Bài Tập Tổng Hợp Dược Động Học- Mô Hình DĐH Cơ Bản

BÀI TẬP CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN Bài 1 Một thuốc có S= 0,85 , F= 0,9 được hấp thu nhanh.Nồng độ điều trị từ 2-10 ug/ml. Theo mô hình dược động 1 ngăn và có hệ số thanh thải là 3,2l/h. Thể tích phân bố là 48l. Cho biết liều gây tác dụng của thuốc này( liều khởi phát ). Biết ta có viên nén 250mg để điều chế. Bài giải: Ta có :

Thể tić h phân bố Vd = 48l

Đô ̣ thanh thải hê ̣ thố ng: Cl = 3,2 l/h Hằ ng số tố c đô ̣ thải trừ Ke = Cl/Vd = 3,2/48 = 0.067 (h) T = (lnCmax – lnCmin)/Ke = ln(10/2)/0.067 = 24 (h) Ta có: nồ ng đô ̣ ổ n đinh ̣ (Cssmax = (D.S.F)/ Vd. (1 – e-ke.t)  D = Cssmax. Vd. (1 – e-ke.t)/S.F = 10.48.(1- e-0.067.24)/0.85.0.9 = 500mg Vâ ̣y liề u dùng đố i với thuố c này là: 500/250 = 2 (viên nén mỗi ngày). Nhóm : 1

Lý Hiế u Bya Nông Thi ̣Bin ̀ h Nguyễn An Đa ̣t

Bài 2 Một bệnh nhân trưởng thành (70kg) có nồng độ theophylline dưới ngưỡng điều trị (5µg/mL) được nhận vào khoa Hồi sức cấp cứu. Dựa vào các tham số dược động học bình quân ( Vd= 0.5L/kg, t1/2=8h), tính liều tải bolus tĩnh mạch và liều duy trì (truyền tĩnh mạch) để nâng nồng độ thuốc lên 15µg/mL.

Thể tích phân bố của cơ thể:

Vd = 0.5(L/kg) x 70(kg) = 35(L)

Liều tải để nâng nồng độ lên 15µg/mL khi cơ thể đã có sẵn nồng độ 5µg: LD = Css.Vd = (15-5(µg/mL))x35(L) = 350mg Độ thanh thải của thuốc: Cl = ke x Vd = ln2/t1/2 x Vd =

𝑙𝑛2 8(ℎ)

x 35(L) = 3 (L/h)

Liều duy trì : MD = Css x Cl = 15 (µg/mL) x 3 (L/h) =45 (mg/h) = 1080 (mg/ngày) Nhóm 2:

Lưu Mỹ Duyên Lê Nữ Khải Hà Phạm Thị Hà

Bài 3 Một thuốc dạng viên nén có S= 0,62 với sinh khả dụng F= 0,7 tuân theo mô hình Dược động học một ngăn có hệ số thanh thải toàn phần Cl = 2,5 l/h và thể tích phân bố Vd= 50l. Hằng số tốc độ hấp thu đường uống Ka= 0,4/h. Tính Tmax, Cmax, AUC trong trường hợp viên nén 250mg được uống? Tóm tắt: S=0,62

F=0,7

Cl= 2,5l/h

Vd= 50l

Ka=0.4/h

D=250mg

Tìm Tmax, Cmax, AUC? Bài giải: # Lưu ý: Chú thích các đại lượng: Ka: Hằng số hấp thu Ke: Hằng số thải trừ Cpo: Nồng độ thuốc ban đầu trong máu tại thời điểm to Cp: Nồng độ thuốc trong máu ở thời điểm t Vd: Thể tích phân bố Cl: Hệ số thanh thải AUC: Diện tích dưới đường cong

Ta có: Ke là Hằng số tốc độ thải trừ và được tính theo công thức: Ke =

𝐶𝑙𝑠 𝑉𝑑

=

2,5 𝑙/ℎ 50 𝑙

= 0,05/h

 Thời gian để nồng độ thuốc đạt cực đại Tmax: Tmax =

ln(

𝑘𝑎 ) 𝑘𝑒

𝑘𝑎−𝑘𝑒

=

0,4 ) 0,05

ln(

= 5,94 (h)

0,4−0,05

 Do tồn tại công thức: Cp= Cpo . e-ke.t nên ta có công thức tính Nồng độ cực đại Cmax là: Cmax = Cpo . e-ke.Tmax =

𝐷 𝑉𝑑

. e-ke.Tmax ( Đường tĩnh mạch)

-Trường hợp bài này là đường uống nên: Cmax =

𝐷.𝐹.𝑆 𝑉𝑑

. e-ke.Tmax =

250𝑚𝑔 . 0,7. 0,62 50𝑙

. e-0,05. 5,49 = 1,6 mg/l

 Diện tích dưới đường cong: Cl=

𝐷 𝐴𝑈𝐶

=> AUC=

𝐷 𝐶𝑙

( Đường tĩnh mạch)

-Với đường uống có sinh khả dụng F, hệ số muối S: AUC= Nhóm 3:

𝐷. 𝐹. 𝑆 𝐶𝑙

Đào Thị Hằng Lâm Thị Hậu Nguyễn Thị Hiền

=

250𝑚𝑔. 0,7. 0,62 2,5𝑙/ℎ

=43,4 (mg.l/h)

Bài 4 Một bệnh nhân nặng 80kg được tiêm bolus tĩnh mạch liều 500mg aminophylline dihydrate (tỷ lệ muối theophylline là S=0,8) mỗi 8h. Giả sử rằng bệnh nhân có các thông số dược động học trung bình của theophylline (Vd= 0,5 L/kg và t1/2 =8h).Hãy dự đoán nồng độ đỉnh và đáy ở trạng thái ổn định. Tóm tắt: Bệnh nhân, m=80kg Tiêm iv bolus, liều D=500mg, Khoảng cách đưa liều  =8h. Vd=0,5L/kg; t1/2= 8h. Tính Css_max=?; Css_min=? Giải:-Thể tích phân bố trên 80kg thể trọng bệnh nhân: Vd = 0,5x80 = 40 (L) -Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm liều bolus 500mg aminophylline dihydrate với tỷ lệ muối theophylline S là:

SxD C0 = Vd = 10 mg/L -Nồng độ đỉnh ở trạng thái ổn định :

Css _ max 

C0 ln 2  kel * , với hằng số tốc độ thải trừ Kel= 1 e t1/2

Thay các giá trị cụ thể vào công thức trên, ta được : Css_max=

10 1 e



ln 2 x8 8

 20 mg/L

-Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định: Css_min= Css _ max .e Nhóm 4:

Lê Văn Hòa Hiệp Ngô Chí Hiếu Nguyễn Thị Thanh Hòa

 kel *

 20.e



ln 2 x8 8

 10 mg/L

Bài 6 Bảng 1 cho thấy nồng độ huyết thanh của một thuốc đã biết ở bệnh nhân X. Hãy ghi rõ đơn vị của thông số Pk. a) Xác định quá trình thải trừ là phương trình bậc 1 hay bậc 0? Vẽ đồ thì dựa trên dữ liệu đã có. b) Tính Ke, hằng số tốc độ thải trừ bậc 1. c) Tính AUC từ thời điểm ban đầu (t0) đến thời điểm cuối cùng (tcuối) và AUC từ t0 đến t∞ d) Tính nồng độ thuốc X trong huyết thanh tại thời điểm t=5 (giờ). Thời Gian t (giờ) 0 1 1,5 2 4 6 8 10 12

Nồng Độ C (ng/ml) 20 16,37 14,82 13,41 8,99 6,02 4,04 2,71 1,81

Giải: a) Ta có Thời Gian t (giờ) 0 1 1,5 2 4 6 8 10

Nồng Độ C (ng/ml) 20 16,37 14,82 13,41 8,99 6,02 4,04 2,71

lnC 2,995 2,795 2,695 2,596 2,196 1,795 1,396 0,996

12

1,81

0,5933

Quá trình thải trừ là quá trình dược động học bậc 1 ( đồ thì của lnC theo thời gian là một đường thẳng).

LnC theo T (giờ) 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0

lnC

0

5

10

15

Nồng Độ Thuốc C (mg/l) theo Thời Gian T (giờ) 25 20 15 Nồng Độ C (mg/ml)

10 5 0 0

5

10

15

b) Ta có công thức: lnC1 - lnC2 2,795 - 2,695 = t2 - t1 1 - 1.5 Suy ra phương trình: lnC = 2,995 - 0,2*t ke =

= -0,2

c) Theo quy tắc tính diện tích hình thang, ta có bảng tính AUC sau:

Thời Gian T (giờ) 0 1 1,5 2 4 6 8 10 12

Nồng Độ C (ng/ml) 20 16,37 14,82 13,41 8,99 6,02 4,04 2,71 1,81

AUC một phần 18,19 7,8 7,06 22,39 15,01 10,06 6,74 4,52

AUC (t0 -> cuối) = ∑ AUC = 91,77 ng*h/ml AUC (tcuối -> ∞) = Ct=12 /ke = 9,05 ng*h/ml AUC (t0 -> ∞) = 91,77 + 9,05 = 100,82 ng*h/ml d) t = 5h : lnC = 2,995 - 0,2*t Vậy Ct =5 = 7,352 ng/ml Nhóm 6 :

Nguyễn Thu Hường Lê Hoàng Công Huy Triệu Bích Kim

Bài 7 Một bệnh nhân suy gan và một bênh nhân suy thận cần được điều trị với một thuốc chống loạn nhịp tim mới. Theo nghiên cứu tìm được theo dõi thông tin từ Stopabeat trên nhóm bệnh nhân giống nhau qua xử lý được: ở người bình thường: hệ số thanh thải= 45l/h, thể tích phân bố= 175l; người suy gan: hệ số thanh thải= 15l/h, thể tich phân bố= 300l; người suy tim: hệ số thanh thải= 30l/h, thể tích phân bố= 100l. Tính liều tấn công bằng đường tĩnh mạch( LD) và liều duy trì bằng đường tĩnh mạch( MD) để đạt được nồng độ là 10mg/l từ hai bệnh nhân dựa trên số liệu đã cho trên và ước lượng thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định. Lời giải: Ở bệnh nhân suy gan: Cl= 15 l/h, Vd= 300l Liều tấn công: LD= Css* Vd= 10(mg/l)*300(l)= 3000( mg) Liều duy trì:

MD= Css*Cl= 10(mg/l)*15(l/h)= 150( mg/h)

Thời gian bán thải: t1/2=

0,693∗𝑣𝑑 𝐶𝑙

=

0,693∗300(𝑙) 𝑙 ℎ

15( )

= 13,9( h)

Thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định: 3-5t1/2= 42- 70(h) Ở bệnh nhân suy tim: Cl=30l/h, Vd= 100l Liều tấn công: LD= Css* Vd= 10(mg/l)*100(l)= 1000( mg) Liều duy trì: LD= Css* Cl= 10(mg/l)*30(l/h)= 300( mg/h) Thời gian bán thải: t1/2=

0,693∗𝑣𝑑 𝐶𝑙

=

0,693∗100(𝑙) 𝑙 ℎ

30( )

= 2,3(h)

Thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định: 3-5 t1/2= 7- 12(h ) Nhóm 7:

Nguyễn Thị Lệ Võ Mạnh Linh Hà Thị Loan

Bài 9 EV là một bệnh nhân nam 42 tuổi, nặng 84kg bị một cơn hen cấp tính. Sử dụng phương trình mô hình một ngăn, tính toán một liều tấn công tiêm bolus theophyllin IV (được tiến hành hơn 20 phút) và tốc độ truyền liên tục để đạt được một nồng độ ổn định Css=12mg/L. Cho rằng V=40L, t1/2=5h. Bài giải: a) Liều tấn công: LD=Cp.Vd =Css.Vd =12(mg/L).40(L)=480(mg) → Khoảng 500mg truyền tĩnh mạch trong 20 phút b) Tốc độ truyền thuốc = Css.Cl Cl=ke.Vd =

0,693 𝑡1/2

. Vd =

0,693 5(ℎ)

. 40(L) = 5,56(L/h)

→ Tốc độ truyền thuốc=Css.Cl =12(mg/L).5,56(L/h) = 67(mg/h) ( khoảng 70mg/g) Nhóm 9:

Nguyễn Hồng Nga Nguyễn Thị Thanh Nga Lăng Thị Ngân

Bài 10 JB, nam, 78 tuổi, nặng 100kg, bị suy tim và đang được điều trị bằng Digoxin. Liều dùng Digoxin của người này là 125µ g/ngày, nồng độ Digoxin đạt được ở trạng thái ổn định bằng 0.6 µg/l. a) Khi F= 0.7, tính độ thanh thải của thuốc là bao nhiêu khi nồng độ trung bình của thuốc đạt trạng thái cân bằng ? b) Tính liều tấn công mới của Digoxin dùng cho bệnh nhân khi nồng dộ tại trạng thái cân bằng Css= 1.2 µg/l ? Bài giải : a) Ta có: Nồng độ trung bình tại trạng thái cân bằng : Css = F(D/τ)/Cl => Hệ số thanh thải : Cl = F(D/τ)/Css =[0,7(125µg/1d]/0.6 (µg/l) = 146 l/d

b) Ta có : Nồng độ ổn định mới Cssnew=> Liều tấn công mới Dnew Nồng độ ổn định cũ Cssold => Liều tấn công cũ Dold

=> Liều tấn công mới cho bệnh nhân khi Css = 1,2µg/l là: Dnew= Dold(Cssnew/Cssold ) = 1.25µg [(1,2µg/l) /0,6(µg/l) = 250µg Liều dùng là 250µg Nhóm 10:

Nguyễn Ngọc Kim Ngân Hà Thị Bích Ngọc Đinh Tố Nhi

Bài 11 QJ là một bệnh nhân nam 67 tuổi, cân nặng 80kg. Đang được điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Sử dụng theophylline phóng thích kéo dài (đường miệng) trong phác đồ điều trị. Giả sử F = 1.0, V = 40 L, và t1/2 = 5h. Hãy tính liều theophylline đường miệng cần dùng mỗi 12 giờ để đạt Css = 8 mg/L (nồng độ ở trạng thái cân bằng) Bài làm

1/ Dựa bảng trên, ta có:

vào 𝐷 𝜏 𝐶𝑠𝑠 = 𝐶𝑙 𝐹.

Với Css = 8 mg/L, 𝜏 = 12h, F = 1, nên ta cần tìm Cl. Vì 𝑘e =

𝐶𝑙 𝑉d

nên đầu tiên cần tìm ke : 𝑡1/2 =

ln 2 ln 2 0.693 => 𝑘e = = = 0.139 ℎ-1 𝑘e 𝑡1/2 5

2/ 𝑘e =

𝐶𝑙 => 𝐶𝑙s = 𝑘e .𝑉d = 0.139 ℎ-1 .40 𝐿 = 5.56 𝐿/ℎ 𝑉d

3/ 𝐷=

𝐶𝑠𝑠 . 𝐶𝑙 . 𝜏 𝐹

Suy ra: 𝐷=

8 𝑚𝑔⁄𝐿 𝑥 5.56 𝐿⁄ℎ 𝑥 12ℎ = 534 𝑚𝑔 ≈ 500𝑚𝑔 1.0

Vậy liều nên dùng là 500mg theophylline. Nhóm 11:

Hàn Bảo Nhi Phạm Thị Hồng Nhung Trần Tuấn Phong

Bài 12 Một bệnh nhân mắc bệnh suy tim được điều trị bằng digoxin và sau đó phải thêm furosemid do suy tim sung huyết. Độ thanh thải là 1l/phút. Trước khi dùng furosemid, Vd là 130l, sau khi dùng furosemid, Vd giảm còn 87l. Hãy cho biết thời gian bán thải t1/2 và thời gian thuốc đạt Css thay đổi như thế nào trong thời gian trước và sau khi bệnh nhân dùng furosemid? Bài giải Ta có : Độ thanh thải : Cl = Vd.0,693/t1/2 Suy ra : t1/2 = Vd.0,693/Cl Ta tính được : t1/2 trước = 90,09 phút t1/2 sau = 60,291 phút

Từ trước và sau khi dung thuốc thì thể tích phân bố giảm

Vd = Vd tr - Vd sau = 43l

Mà độ thanh thải là 1l/phút Suy ra thời gian thuốc đạt Css là Nhóm 12:

Nguyễn Hữu Thành Phú Nguyễn Quang Phú Trần Thị Nhật Phương

t=

Vd / Cl = 43 phút .

Bài 13 Một bệnh nhân nữ 55 tuổi được truyền 80mg gentamicin, cách 8 giờ một lần. Sau 30 phút ngừng đưa thuốc, lấy mẫu máu xác định nồng độ thuốc là 5,2mcg/ml. 7h sau ngừng truyền, đo được nồng độ thuốc là 1,7mcg/ml. Tính các giá trị sau: a. t1/2 b. Nồng độ thuốc ở giờ thứ 8 sau khi ngừng đưa thuốc c. Tính thời gian cần thiết nồng độ thuốc giảm từ 5,5mcg/ml tới 0,5mcg/ml Ta có LnC1=Ln Co- ket1 LnC2=Ln Co-ket2  LnC1-LnC2=-ke (t1+t2)  Ke= (LnC2-LnC1)/ (t1+t2) Suy ra T 0.5 = ln2/ Ke = 4.65 (h) Câu b: C8= C2 * e ^ (-ke(t2+t8)) Đáp số: 0.1817 ( mcg/ml) Câu c: Ta có delta T= (ln ( 5.5)- ln (0.5) )/ ke Đáp số: 16.08 (giờ) Nhóm 13:

Lương Mạnh Quang Phạm Văn Qúy Lê Thị Quỳnh

Bài 14 Một bệnh nhân nhi nam bị động kinh tự phát và điều trị bằng phenytoin, 200mg hàng ngày, dùng liều đơn buổi tối. Sau một tuần, nồng độ phenytoin trong huyết thanh của bệnh nhân là 25μmol/l. Khoảng liều điều trị trong huyết thanh là 40-80μmol/l. Liều được tăng lên 300mg/ngày. Một tuần sau, bệnh nhân phàn nàn bị loạng choạng, chứng giật cầu mắt, nồng độ phenytoin trong huyết tương là 125μmol/l. Liều được giảm xuống 250mg/ngày. Triệu chứng tiến triển từ từ và nồng độ phenytoin trong huyết tương giảm xuống 60μmol/l (trong khoảng điều trị). Giải thích mối liên hệ giữa liều dùng, nồng độ thuốc trong huyết tương và triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân này? Bài làm Đối với phenytoin, điều quan trọng cần lưu ý là phenytoin tuân theo dược động học không tuyến tính. Khoảng điều trị của nồng độ phenytoin trong huyết tương hay huyết thanh là 40-80umol/L. Phenytoin gắn chủ yếu với albumin trong huyết tương. Tỷ lệ gắn giảm ở trẻ nhỏ.Thời gian để đào thải 50% liều thuốc tăng khi tăng liều( thời gian bán thải không phải không đổi với một thuốc mà phụ thuộc vào liều dùng ban đầu của thuốc).Và tăng liều thuốc không tăng tỷ lệ với lượng thuốc trong cơ thể một khi quá trình đào thải được bảo hòa .(vì vậy trên lâm sàng phenytoin dùng nồng độ huyết tương để điều chỉnh thuốc.) Khi liều dùng 200mg hàng ngày,sau một tuần nồng độ phenytoin trong huyết tương của bệnh nhân là 25 umol/l ,nồng độ thấp và không nằm trong khoảng điều trị nên không có tác dụng điều trị Khi liều dùng tăng lên 300mg hàng ngày ,sau một tuần nồng độ phenytoin trong huyết tương của bệnh nhân quá lớn hơn khoảng điều trị,nồng độ quá lớn gây ngộ độc thuốc do dùng quá liều dẫn đến loạng choạng và chứng giật cầu mắt.(Không có thuốc đặc hiệu cho việc sử dụng quá liều phenytoin mà phải giảm liều từ từ,không được ngừng thuốc đột ngột) Khi giảm liều xuống 250mg thì nồng độ trong huyết tương đã nằm trong khoảng điều trị nên có tác dụng và các triệu chứng do ngộ độc thuốc giảm mất từ từ.