Aula-22-06-2010-Antitrombóticos [Modo de Compatibilidade]

Universidade Universidade Federal Federal do Rio de Janeiro Janeiro – UFRJ Faculdade Faculdade de Farmácia Farmácia – Departame Departamento nto de Fármacos Fármacos Disciplina: Química Farmacêutica (QF)

 Antitrombóticos

Prof. Prof. Rodolfo do Couto Maia

 Junho de 2010

Doenças associadas com a formação de trombos • Infarto do miocárdio • Angina • Fibrilação atrial • Desordens vasculares • Tromboembolismo venoso e arterial

• Desordens vasculares periféricas

• Embolismo pulmonar • Acidente vascular cerebral

Estima-se que dentro de 20 anos estas desordens serão as principais causas de morte no mundo inteiro.

A cascata da coagulação

O

Fibrina

NH2

glutamina + Fibrina H 3N

Lisina

Antitrombóticos: Derivados cumarínicos NO2

OH

O

OH

O

CH3 O

O

Warfarina

CH3 O

O

Acenocumarol

OH

OH

OH

H2 C

CH3 O O

O

Fenprocumarol

O

O

O Dicumarol

Derivados cumarínicos: Mecanismo de ação OH

O CH 3

CH3 Carboxilase Vitamina K-dependente

R

O R

OH Vitamina K (hydroquinona, KH2)

ETAPAS BLOQUEADAS POR CUMARÍNICOS

Vitamina K 2,3 quinona redutase

Vitamina K O 2,3 epóxido

Vitamina K 2,3 epóxido redutase

O CH3

R O Vitamina K (Quinona) CH3

R=

CH2CHC

CH3

CH3

CH3 CH 3

Antitrombóticos: Derivados indanodiônicos

OH

OH OCH 3

O

O

Fenindiona

Anisindiona

OH Cl O O

Clorofacinona

O Mecanismo de ação dos derivados indanodiônicos é derivados cumarínicos. No entanto, não são muito utilizados na clínica pois são mais hepato- e nefrotóxicos.

Inibidores diretos da trombina (IDTs) O Mecanismo de ação: Os IDT se ligam e inativam tanto a trombina livre quanto a trombina ligada à fibrina. COOH O N H 3C

O

NH

HN

N H SO2

Argatrobano

NH2

R 1O

H N

O

O N

N H

NH2

H N

N

CH3

Ximelagatrano R1 = Et, R2 = OH

R2

Pró-fármaco

Melagatrano R 1 = H, R 2 = H

! Em 2006 a AstraZeneca retirou o Ximelatragano do mercado devido a hepatotoxicidade associada ao uso continuado por mais de 11 dias ! A trombina possui 3 sítios de ligação, i.e. o sítio ativo (catalítico), e os exosítios 1 e 2. Os IDTs bivalentes se ligam no sítio ativo e no exosítio 1 (lepirudina e desirudina), enquanto que os IDTs univalentes se ligam apenas no sítio ativo (argatrobano).

Anti-agregante plaquetários Lesão do endotélio vascular

Ativação de plaquetas

Degranulação plaquetária e liberação de TXA2, 5-HT e ADP

Recrutamento de mais plaquetas para o local da lesão

Ampliação da agregação plaquetária

Anti-agregante plaquetários: Inibidores de COX-1 COOH O

Ácido Araquidônico

O

Ciclo-oxigenase

CH3

Ácido acetil salicílico

PGG2

COOH O

Prostaciclina sintase F3 C

PGH2 Tromboxana sintase

PGI2

O

CH3

Triflusal O Et

TxA2

N COOH

Indobufeno

Anti-agregante plaquetários: Inibidores de fosfodiesterase PDE3 AMPc

N

AMP

N

N HO

Inibi ão da a re a ão plaquetária e vasodilatação

N HO

OH N

OH

N

N

Dipiridamol

N

O

N N

Estes compostos ainda estimulam a ação da adenilato ciclase nas plaquetas via inibição da recaptação de adenosina pelas mesmas.

N

N

N H

Cilostazol

O

Anti-agregante plaquetários: Antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y P2Y1

Exerce seus efeitos através da ativação de receptores purinérgicos P2Y acoplados à proteína G.

ADP

P2Y12

Ativa ão deste rece tor pelo ADP leva à inibição da adenilato ciclase

P2Y12

a xos n ve s e AMPc

SH

Cl

Cl

S R

N COOCH 3

COOH

(S)-Clopidogrel

S

N

Metabólito ativo

N

Ticlopidina

Anti-agregante plaquetários: Perspectivas

PGH2 Tromboxana sintase TxA2

Receptor de tromboxana