Aula-08-06-2010-Antiinflamatórios e antitrombóticos [Modo de Compatibilidade]

Universidade Feder Universidade Federal al do Rio de Janeiro Janeiro – UFRJ Faculdade Faculd ade de Farmácia Farmácia – Depa Departame rtamento nto de Fármacos Fármacos Disciplina: Química Farmacêutica (QF)

 Anti--inflamatórios  Anti -inflamatórios e antitrombóticos

Prof. Pr of. Rodolfo do Couto Maia

 Junho de 2010

A Inflamação Inflamação

Inflamação Aguda Mediadores: Histamina, Bradicinina, PGE2, TXA2, LTB4 e etc.

Reparo tecidual

Resolução

Inflamação Crônica

Figura 1: Sinais Clínicos Clássicos da Inflamação Inflamação.. (Adaptado de Lawrence, 2002 2002))

Perda de Função Tecidual

Mediadores: Lipoxinas, Resolvinas e etc.

Doenças Inflamatórias Crônicas Lawrence, T. et al , Nat. Rev Immunol., 2, 787-795, 2002.

O Ínicio da era dos anti-inflamatórios...

(1899) Ácido Acetil Salicílico (Aspirina®)

John Vane (1971)

Ciclo-oxigenase (COX)

A cascata do ácido araquidônico

Classificação dos AINEs • Salicilatos • Ácidos aril- e/ou heteroarilaromáticos • Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos • Ácidos arilantranílicos • Oxicams • Coxibes

Salicilatos O

O

OH

OH

OH

O

O

CH

Ácido Acetil Salicílico

Os salicilatos atuam inibindo a biossíntese de prostaglandinas ao nível de atuação das ciclo-oxigenases, principalmente a COX-1. O AAS é o único AINE que modifica a COX através da formação de uma ligação covalente, acetilando a Ser-530 da COX-1 e a Ser-516 da COX-2.

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos: Indometacina CO 2 H H 3CO CH3 N

O

Orientação espacial adotada: “cis-like”

Cl

Indometacina

A Indometacina é um dos AINEs mais potentes em uso até hoje. É mais potente como antipirético que o acetoaminofeno e o AAS e apresenta uma potência analgésica 10 vezes mais potente que a do AAS.

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos: Diclofenaco Na CO 2

NH

Cl

Cl

Diclofenaco O Diclofenaco está disponível em 120 países diferentes, sendo talvez o AINE mais usado no mundo. Em modelos animais de inflamação se mostrou 2 vezes mais potente que a indometacina e 450 vezes mais potente que o AAS. Na analgesia é 6 vezes mais potente que a indometacina e 40 vezes mais potente que o AAS. Como antipirético é 2 e 350 vezes mais eficaz que a indometacina e o ASS, respectivamente.

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos: Sulindaco CO 2H CO 2H

F F

CH 3

CH3

H

CH3 H

S O

H 3C

S O

E-Sulindaco

Z-Sulindaco (mais potente que E) O Sulindaco é um pró-fármaco. Seu metabólito ativo (sulfeto) inibe o sistema COX com uma potência 8 vezes maior que o AAS, comparado à indometacina é equipotente na analgesia, porém menos potente na ação antipirética e antiinflamatória.

Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos “profenos” CH 3 CH 3

CO 2H

CO 2 H

F 3

3

(R,S)-Flurbiprofeno (S como eutômero)

(R,S)-Ibuprofeno (S como eutômero) CH3

CO2 H

H3 CO

S-(+)-Naproxeno

Ácidos arilantranílicos (ácidos fenâmicos) Posição orto do grupo carbóxi é imprescindível para a atividade CO2 H

CO 2H

NH

NH

CH3

CH3

Ácido Mefenâmico

Cl

Cl

CH3

Ácido Meclofenâmico Atividade anti-inflamatória 25 vezes maior que a do ácido mefenâmico

Oxicams CH3

OH

O

OH

N

O

N H

N H N

N S O

S

S

CH3 O

O

CH3 O

Meloxicam

Piroxicam Faixa de pka: 4 – 6 Enolato muito estável

N

Efeitos adversos dos AINEs AINEs (ácidos orgânicos)

Dano primário (direto)

Dano secundário (indireto)

Duplo dano

Lesão Gástrica

Ciclo-oxigenases: funções e diferenças CH3

CH3

O

O

H3C

CH3

OH

OH NH2

H 2N

H

Valina

H

Isoleucina

COX-1: Duas Isoleucinas no sítio ativo COX-2: Duas Valinas no sítio ativo

Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2 H2 NO 2S

H3 CO 2 S

N N CF 3

O

H3 C

Celecoxibe

Rofecoxibe H 3 CO 2S

H2 NO 2 S CH3

Cl

O N

N

Valdecoxibe

H 3C

N

Etoricoxibe

Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2, fim dos efeitos adversos???

Efeitos Gastro-irritantes

Risco de ataque cardíaco

Foi descoberto que os inibidores seletivos de COX-2 estavam suprimindo a formação de PGI2 (prostaciclina), que pode resultar em elevada pressão arterial e formação de trombos. Isto foi atribuído ao fato de a COX-1 mediar a produção de TxA2 (tromboxana), um agregante plaquetário e vasoconstritor, e a COX-2 mediar a produção de PGI2, um anti-agregante plaquetário e vasodilatador.

Inflamação crônica: Perspectivas contemporâneas

Fármacos Biotecnológicos: Bloqueadores do TNF- α (Fator de Necrose Tumoral alfa) Etanercept e Infliximab

Analgésicos antipiréticos NHCOCH3

NHCOCH3

OH

OEt

Acetoaminofeno

Fenacetina

NHCOCH3

Acetanilida

Os analgésicos antipiréticos são desprovidos de atividade anti-inflamatória. É sugerido que atuam inibindo a COX-3 no SNC, pois não apresentam afinidade pelas COX-1 e 2, embora os níveis de PGE 2 apresentem-se elevados no SNC.

Antitrombóticos Ácido Araquidônico Ciclo-oxigenase PGG2

PGH2 Tromboxana sintase TxA2

Prostaciclina sintase PGI2