Aproximaciones al Estudio de la Neurociencia del Comportamiento - Guevara.pdf

Aproximaciones al estudio de la neurociencia del comportamiento

Aproximaciones al estudio de la neurociencia del comportamiento

Miguel Ángel Guevara Pérez Marcela Arteaga Silva Arturo Contreras Gómez Marisela Hernández González Herlinda Bonilla Jaime (editores)

50 años Universidad Autónoma Metropolitana

Universidad Autónoma de Guerrero

Bioseñales

Primera edición, 2010 © D.R. 2010, Universidad Autónoma de Guerrero Javier Méndez Aponte #1, Fracc. Servidor Agrario 39070 Chilpancingo, Guerrero ISBN: Impreso y hecho en México Printed and made in Mexico

A la memoria del Dr. León Federico Cintra McGlone, emprendedor y entusiasta experto en electroencefalografía; amigo y maestro que enriqueció al grupo de Bioseñales con su participación y enseñanzas

Contenido

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Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Regulacion hormonal del sueño y de la conducta sexual I. Una perspectiva histórica sobre el estudio científico de la conducta sexual . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Anders Ågmo II. Regulación hormonal y patrón motor copulatorio masculino de los mamíferos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Marcela Arteaga Silva, María de la Asunción Soto Álvarez, Herlinda Bonilla Jaime, Gonzalo Vázquez Palacios y Marisela Hernández González III. Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores . . . . . . . . . . . . . . . . . . Herlinda Bonilla Jaime, Marcela Arteaga Silva, Marisela Hernández González y Gonzalo Vázquez Palacios

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IV. Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada. . . . . . . 107 Gonzalo Vázquez Palacios, Arturo Contreras Gómez, Marcela Arteaga Silva y Herlinda Bonilla Jaime Procesos cognoscitivos V. Cerebelo y cognición . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Lorena Gaytán Tocavén y María Esther Olvera Cortés

VI. La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control de la toma de decisiones. . . . . . . . . . . . . 171 Miguel Ángel López Vázquez y María Esther Olvera Cortés VII. Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas: indagaciones desde el conexionismo . . . . 211 Francisco Abelardo Robles Aguirre, Lucía Ester Rizo Martínez, Marisela Hernández González y Miguel Ángel Guevara Pérez VIII. Envejecimiento, memoria y alteraciones metabólicas. . . . . . 237 Elizabeth Aveleyra Ojeda IX. Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo . . 263 Andrea Cristina Medina Fragoso, Pilar Durán Hernández y Aleyda Rodríguez Ríos Funcionalidad cerebral y comportamiento X. Alcohol y corteza prefrontal . . . . . . . . . . . . Araceli Sanz Martin, Gloria Santana Madrigal, Marisela Hernández González, Miguel Ángel Guevara Pérez, Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez y Emilio Gumá Díaz

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XI. Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos. . . . . . . . . . . . . . . 321 Marina Ruiz Díaz, Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez, Marisela Hernández González y Miguel Ángel Guevara Pérez XII. Cerebro y conducta criminal . . . . . . . . . . . . . . . 347 Humberto Madera Carrillo y Daniel Zarabozo Enríquez de Rivera XIII. Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback . . . Carlos Augusto Novo Olivas, Leticia Chacón Gutiérrez y José Alberto Barradas Bribiesca

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XIV. Modelo para la evaluación de habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales en niños de primaria. . . . Alejandro Zalce Aceves, Sandra Castañeda Figueiras y Juan José Sánchez Sosa

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Colaboradores

M. en C. Alejandro Zalce Aceves. Instituto de Ciencia y Desarrollo S. C., México, D. F. [email protected]. Bióloga Aleyda Rodríguez Ríos. Instituto de Neurobiología, unam, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. [email protected]. Dr. Anders Ågmo. Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Tromsø, Noruega. [email protected]. Dra. Andrea Cristina Medina Fragoso. Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva, Laboratorio de Aprendizaje y Memoria, Instituto de Neurobiología, unam, Campus Juriquilla, Querétaro, Qro. [email protected]. Dra. Araceli Sanz Martin. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. Arturo Contreras Gómez. Universidad Autónoma de Guerrero. [email protected]. Dr. Carlos Augusto Novo Olivas. Departamento de Investigación y Desarrollo de NovoBrain, McAllen, Texas, y Monterrey, N. L. canovo@ gmail.com; [email protected]. Dra. Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. Daniel Zarabozo Enríquez de Rivera. Instituto de Neurociencias, cucba. Universidad de Guadalajara. [email protected]. 11

Colaboradores

Dra. Elizabeth Aveleyra Ojeda. Unidad de Investigaciones y Servicios Psicológicos, Facultad de Psicología, Universidad Autónoma del Estado de Morelos. [email protected]. Dr. Emilio Gumá Díaz. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. Francisco Abelardo Robles Aguirre. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. [email protected]. Bióloga Gloria Santana Madrigal. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. Gonzalo Vázquez Palacios. Colegio de Ciencia y Tecnología, Universidad Autónoma de la Ciudad de México, plantel San Lorenzo Tezonco. [email protected]. Dra. Herlinda Bonilla Jaime. Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, México, D. F. [email protected]. Dr. Humberto Madera Carrillo. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. José Alberto Barradas Bribiesca. Departamento de Psicología, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato Campus León. [email protected]. Dr. Juan José Sánchez Sosa. Facultad de Psicología, Universidad Nacional Autónoma de México. [email protected]. Dra. Leticia Chacón Gutiérrez. Departamento de Psicología, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato Campus León. [email protected]. M. en C. Lorena Gaytán Tocavén. Laboratorio de Neurofisiología Experimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, imss. [email protected]. 12

Colaboradores

M. en C. Lucía Ester Rizo Martínez. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dra. Marcela Arteaga Silva. Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. asm@xanum. uam.mx. Dra. María Esther Olvera Cortés. Laboratorio de Neurofisiología Experimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, imss. [email protected]. M. en C. María de la Asunción Soto Álvarez. Departamento de Biología, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana–Iztapalapa. [email protected]. M. en C. Marina Ruiz Díaz. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dra. Marisela Hernández González. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. Dr. Miguel Ángel Guevara Pérez. Instituto de Neurociencias, cucba, Universidad de Guadalajara. [email protected]. M. en C. Miguel Ángel López Vázquez. Laboratorio de Neuroplasticidad de los Procesos Cognitivos, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, imss. [email protected]. Dra. Pilar Durán Hernández. Instituto de Neurobiología, Universidad Nacional Autónoma de México, Campus Juriquilla, Querétaro. pilis@ unam.mx. Dra. Sandra Castañeda Figueiras. Facultad de Psicología, Universidad Nacional Autónoma de México. [email protected].

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Prólogo

La mayoría de nosotros sabemos que la psicología es la ciencia que estudia el comportamiento humano (en su versión moderna); pero… ¿de dónde se genera el comportamiento: pensar, memorizar, soñar, sentir hambre, manifestar una emoción, etc.? Hemos escuchado a personas que dicen que el comportamiento se genera a partir de lo que nos “dicta” el corazón; otros dicen (tal como Paul Gold, investigador importante en el área de la neurobiología de la memoria) que se genera en el hígado; en fin, seguramente vienen a la mente otras propuestas; sin embargo, en el transcurso del desarrollo científico nos hemos percatado del importante papel que cumple el cerebro, incluyendo a todos los elementos que forman parte del sistema nervioso. Mirando en retrospectiva, nos damos cuenta de que históricamente la ciencia, a grandes rasgos, se ha conducido desde una perspectiva conductual hasta llegar al estudio de los mecanismos moleculares del comportamiento. En este continuo desarrollo de la ciencia, numerosos investigadores a nivel mundial se han agrupado en sociedades y academias tanto internacionales como nacionales, con el fin de reunirse a intervalos regulares de tiempo para escuchar, discutir e intercambiar ideas de sus respectivos campos de interés. Es en este contexto que inició el grupo de bioseñales en 1997, con la reunión de unos cuantos investigadores mexicanos interesados en el estudio de las bioseñales cerebrales. El grupo ha seguido creciendo y evolucionando, incorporándose nuevos integrantes que han enriquecido las temáticas, para llegar con este sexto ejemplar a la conmemoración de su treceavo aniversario en este año 2010, año que además marca el fin de la denominada “década de la conducta”. Las reuniones no se han realizado con la finalidad de conducir nuestra investigación al estudio de algún proceso o función particular, sino para actualizar nuestros conocimientos, ampliar nuestros horizontes e integrar la información generada por otros colegas 15

Andrea Cristina Medina Fragoso

que abordan temas de nuestra área, e incluso darnos la oportunidad de efectuar experimentos conjuntos empleando diferentes metodologías. Esto es lo que constatamos en la lectura de los capítulos que conforman este texto, información actualizada que integra mecanismos fisiológicos tanto neuronales como de otros sistemas, como el hormonal; en los procesos de sueño, la conducta sexual, procesos cognoscitivos, etcétera. Lectores, hoy que por primera vez abren el libro, los invito a que aprovechen, a lo largo de su actividad académica o profesional, la valiosa información que contiene cada uno de los capítulos de este libro titulado Aproximaciones al estudio de la neurociencia del comportamiento. Su contenido nos permitirá actualizar nuestro conocimiento en las áreas de regulación hormonal del sueño y la conducta sexual; de procesos cognoscitivos: como la toma de decisiones, funciones ejecutivas y memoria; y de funcionalidad cerebral y comportamiento: como el alcoholismo, sexualidad, neurorretroalimentación, entre otros. En este libro, la primera sección, denominada Regulación hormonal del sueño y de la conducta sexual, es encabezada por un interesante viaje a través de la historia sobre el estudio científico de la conducta sexual, descrito en una forma breve y amena por el doctor Anders Ågmo, de la Universidad de Tromsø, Noruega. De manera magistral, y fundamentado por una amplia revisión bibliográfica, el doctor Ågmo describe los primeros estudios y las metodologías, burdas e ingeniosas, con que los interesados en la conducta sexual iniciaron sus estudios. En el capítulo dos, Arteaga y colaboradores nos describen detalladamente la conducta sexual en algunas especies de mamíferos, como por ejemplo: ratas, hámsteres, lobos y primates no humanos; así como también el papel que desempeñan las hormonas en este fenómeno y una amplia revisión en la literatura científica que trata de determinar el sustrato neural involucrado en las etapas descritas de la conducta sexual entre las especies. En el capítulo tres, Bonilla y colaboradores, centrándose en el estudio con roedores, describen la conducta sexual en hembras, mostrándonos la importancia que tiene el reflejo de la lordosis y los factores que la desencadenan, como los estímulos sensoriales, los sistemas neuronales que mantienen la conducta y los mecanismos hormonales que participan en este proceso; además nos invitan al análisis y a la reflexión sobre los hallazgos encontrados y su aplicación en la clínica en mujeres que padecen algún trastorno sexual. Para finalizar la primera sección, en el capítulo cuatro los autores describen la interacción entre las hormonas y el sueño; Vázquez y colaboradores realizan una atractiva descripción 16

Prólogo

de la dinámica de las hormonas hipofisiarias: la adrenocorticotrópica, la tiroidea, la de crecimiento, las gonadales, la prolactina, e incluso consideran la dinámica de otras hormonas como la insulina y la melatonina, correlacionándolas con el ciclo de sueño, en las fases de sueño de ondas lentas y de movimientos oculares rápidos. La siguiente sección del libro trata acerca de los Procesos cognoscitivos. Aquí en el capítulo cinco Gaytán y Olvera nos enriquecen con su escrito al hablar sobre el procesamiento temporal regulado por una estructura del sistema nervioso que poco escuchamos: el cerebelo, el cual, junto con otras regiones cerebrales con las que tiene comunicación, permite que podamos tener percepción temporal de las actividades que realizamos. Incluso nos ilustran acerca de la participación de esta estructura en el lenguaje, el aprendizaje de secuencias, la atención y la detección de la duración de estímulos. Continuando con el capítulo seis, López y Olvera nos encaminan a centrarnos en el complejo conocimiento de la funcionalidad de la corteza prefrontal, al escribir sobre la toma de decisiones. Los autores enfatizan, a lo largo de la lectura, las interacciones entre dicha estructura con los ganglios basales y la amígdala, lo cual permite la evaluación precisa y una decisión acertada durante una tarea que requiere de la toma de decisiones. El capítulo siete fue escrito por Robles y colaboradores, mostrándonos en su contenido un modelo neurocientífico o “conexionista” que incluye aspectos fisiológicos, conductuales y anatómicos para el estudio de las funciones ejecutivas desencadenadas por la actividad del circuito que establece la corteza prefrontal con otras estructuras cerebrales. En esta atractiva lectura se describe la aplicación del modelo en la emulación de los resultados de una tarea que incluye la ejecución de Torres de Hanoi en niños, adolescentes y adultos. En el capítulo ocho, Aveleyra desarrolla el tema de la demencia, enfermedad presentada en la etapa de la vejez. A lo largo de un interesante análisis de los factores que desencadenan este padecimiento y del aumento que se ha percibido a lo largo de los años de vida saludables perdidos, la autora subraya la importancia del establecimiento de estrategias neuropsicológicas y neurofisiológicas para la detección temprana de los síntomas. Para finalizar esta sección, en el capítulo nueve, junto con Durán y Rodríguez, escribí una revisión de la actividad de la corteza prefrontal durante la formación de la memoria de largo plazo, abarcando mecanismos neuronales, hormonales y electrofisiológicos; así, también hablamos de la importancia del circuito que establece la corteza prefrontal con el hipocampo. 17

Andrea Cristina Medina Fragoso

La última sección del libro está dedicada a la Funcionalidad cerebral y comportamiento. En el capítulo 10, Sanz y colaboradores abordan el tema del consumo agudo de alcohol, cómo se metaboliza y sus efectos en el sistema nervioso central, tanto a nivel fisiológico como cognoscitivo; después de una amplia revisión y de un trabajo experimental realizado en su laboratorio, nos muestra la importancia de incrementar la tarea científica para enriquecer el conocimiento de los efectos del alcohol en las funciones ejecutivas. En el capítulo 11 Ruiz Díaz y colaboradores, haciendo uso del electroencefalograma, nos muestran interesantes resultados acerca de los efectos de las imágenes eróticas en la actividad eléctrica cerebral y sobre cómo se modifica la correlación cortical durante la estimulación visual erótica. En el capítulo 12, Madera y Zarabozo escriben una amplia revisión sobre las bases neuroanatómicas, neurofisiológicas y neuropsicológicas del comportamiento agresivo definido como conducta criminal, llevándonos a la reflexión acerca de la relación causal cerebro-acción que lleva a la necesidad de crear instrumentos de medición que determinen las características que posee el criminal, para reducir el daño en la sociedad. Una de las herramientas empleadas en los estudios neurocientíficos es el electroencefalograma, y en el capítulo 13 Novo y colaboradores realizan una detallada descripción de esta técnica, así como de lo que se ha derivado de ella, como los estudios de potenciales relacionados con eventos y la retroalimentación neurobiológica, citando en el texto una serie de estudios que demuestran la aplicación de estas técnicas en el estudio de diferentes patologías. Por último, en el capítulo 14 Zalce y colaboradores nos describen ampliamente un modelo que han puesto en experimentación con la finalidad de validarlo y evaluar así las habilidades perceptuales: los procesos cognoscitivos y emocionales en niños a nivel escolar. La variedad y riqueza de información contenida en cada uno de estos capítulos pone en evidencia la interdisciplinariedad del grupo de bioseñales, y permite reiterar la invitación al lector para que se introduzca en su lectura y así podamos compartir el placer de conocer e integrarse al fascinante mundo neurocientífico. Agradecemos la colaboración gráfica en cuanto al apoyo brindado en la realización de imágenes: la imagen de la portada es un dibujo original, elaborado por Eliana Barrios De Tomasi expresamente para este libro; los dibujos que marcan el inicio de cada una de las tres secciones fueron elaborados por Juan Carlos Talavera Díaz. 18

Prólogo

Como punto final a esta presentación, sólo me queda agradecer a mis colegas por el gran esfuerzo que han demostrado en este trabajo y exhortarlos a continuar a través de esta ardua labor que es la investigación, con la finalidad de que el conocimiento generado sirva para solventar parte de las problemáticas de la humanidad. Andrea Cristina Medina Fragoso Enero de 2010

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Regulacion hormonal del sueño y de la conducta sexual

I Una perspectiva histórica sobre el estudio científico de la conducta sexual

Anders Ågmo1 La ciencia tiene un solo lenguaje, el de la cantidad; y un solo argumento, el del experimento. Anónimo

El célebre poema proviene de alguna edición olvidada del clásico Handbuch der Experimentellen Pharmakologie, una obra de innumerables tomos publicados en intervalos irregulares durante varias décadas por la editorial Springer. A pesar de los muchos años que indudablemente han transcurrido desde su publicación, el mensaje del poema tiene una inmensa actualidad. Hasta se podría afirmar que resume la esencia de toda la empresa científica. No es éste el contexto adecuado para un análisis extenso de los fundamentos filosóficos de la ciencia, pero algunas nociones son indispensables aun en discusiones sobre algo tan simple como la conducta sexual. Los dos principios expresados por el poema citado arriba, la necesidad absoluta de cuantificación de lo que queremos hablar así como el requisito ineludible de apoyar nuestras afirmaciones con datos experimentales, parecen los más fundamentales. La aplicación de estos dos principios básicos nos obligaría a echar la mayor parte de los escritos sobre la sexualidad a la basura. Asimismo

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Anders Ågmo, Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Noruega. Correo electrónico: [email protected].

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Anders Ågmo

descubriríamos que una buena parte de nuestras propias ideas sobre la sexualidad carecen de fundamento racional. Aunque el experimento es la única forma respetable para establecer relaciones causa-efecto, hay que añadir que descripciones cuantitativas de la conducta sexual (o de cualquier otro fenómeno) pueden tener un gran valor aun cuando no satisfagan los requisitos de un experimento en sentido estricto. Sin embargo, las descripciones no experimentales tienen que basarse en la observación directa del fenómeno bajo estudio. Descripciones indirectas, por ejemplo obtenidas a través de un cuestionario o mediante chismes, carecen completamente de interés científico, aunque con frecuencia aparezcan en la primera plana de Ovaciones o de Vanidades, y de vez en cuando en Science o en Nature. Los comentarios anteriores sirven para limitar y precisar el contenido de este capítulo. Todos sabemos que el humano ha expresado opiniones sobre la conducta sexual desde tiempos remotos. No me sorprendería en lo más mínimo si Platón o Aristóteles se permitieron el lujo de opinar sobre aquello, y es casi seguro que los grandes médicos clásicos Hipócrates (460-370 a. C.) y Avicena (980-1037; su nombre original en árabe era Abū ‘Alī al-Husayn ibn ‘Abd Allāh ibn Sīnā) incluyeron nociones de sexualidad en sus obras. En el tiempo transcurrido desde la época de estos autores clásicos hasta nuestros días, se debe de haber escrito una cantidad brutal sobre la sexualidad. Los historiadores seguramente saben mucho de ello. En nuestro tiempo abundan los libros populares sobre sexualidad, así como artículos en revistas de seriedad variable, y los periodistas científicos llenan los diarios con noticias de los grandes avances en nuestro conocimiento de la función sexual. Hacer una revisión histórica exhaustiva de todo lo que se ha escrito sobre la sexualidad sería un trabajo hercúleo y probablemente no tendría gran sentido. Al limitarse a una descripción histórica del análisis científico de la conducta sexual, el trabajo se facilita inmensamente. Sobre todo cuando la ciencia se entiende tal como fue indicado en las primeras líneas de este capítulo. A pesar de mis grandes esfuerzos no he logrado encontrar ningún estudio experimental sobre la conducta sexual anterior al siglo xviii. Esto limita la perspectiva temporal, pero no podemos hacer más que lamentar la ausencia de interés científico de nuestros antepasados. Pero la limitación temporal no es la única consecuencia de la reticencia para considerar estudios no científicos. Resulta también que el número de estudios fue sumamente escaso durante todo el siglo xviii. Sobran de24

Una perspectiva histórica sobre el estudio científico de la conducta sexual

dos de una mano para contarlos. Es hasta el final del siglo xix que se requieren dos manos para contar este número. La verdadera expansión no empezó hasta bien entrado el siglo xx. Cuando la rana era el rey: primeros estudios sobre la conducta sexual El primer estudio experimental sobre la conducta sexual que he logrado encontrar fue realizado por el gran científico italiano Lazzaro Spallanzani (1729-1799). Considerando el gran esfuerzo que he invertido en la búsqueda histórica, dudo mucho de que existe algún estudio anterior, pero sería arriesgado emitir un juicio definitivo. De inmediato hay que añadir que el estudio de Spallanzani no satisface los criterios que establecí para considerar un estudio como científico. Aunque utilizó un procedimiento experimental, no se reportan datos cuantitativos sino descripciones verbales de los efectos de las manipulaciones experimentales. Esto parece haber sido la costumbre de la época, y por lo tanto tuve que suprimir la exigencia de cuantificación. Este mismo comentario se aplica a casi todos los estudios experimentales de los siglos xviii y xix que se mencionarán. La pregunta que Spallanzani trató de contestar fue bastante simple: ¿cómo se puede interrumpir la conducta sexual de la rana macho? Habrá que saber que la conducta copulatoria de la rana es muy simple. El macho se sube sobre la espalda de la hembra, y se sostiene encima de ella durante varias horas con un fuerte abrazo. Durante todo ese tiempo mantiene su cloaca en contacto con la cloaca de la hembra, de tal suerte que cada óvulo que sale es expuesto al semen que lentamente expulsa. El abrazo ininterrumpido se puede considerar como el elemento fundamental de la conducta copulatoria masculina de la rana. Spallanzani procedió a exponer al macho a una serie de eventos para ver si soltaba a la hembra. Empezó con suspender al macho de un hilo amarrado a la pata izquierda trasera durante 20 minutos. A pesar de que la hembra es más grande y más pesada que el macho, no la soltó. Luego se le ocurrió picarle al macho con una aguja en diferentes partes del cuerpo, sin que surtiera efecto alguno sobre el abrazo. Después se puso a cortar la piel del macho con unas tijeras en diferentes partes del cuerpo, hasta que la sangre escurría. Tampoco soltó a la hembra. Como todos estos maltratos resultaron ineficientes, Spallanzani resolvió cortarle una pierna trasera al macho, pero éste siguió sin soltar a la hembra. Tuvo entonces 25

Anders Ågmo

que recurrir a algo más violento aún, quemar la parte distal de una pata trasera con el fuego de una vela. Tampoco funcionó. Finalmente decapitó a la pobre rana. El macho sin cabeza seguía abrazando a la hembra como si nada hubiera sucedido. La única forma de separar al macho de la hembra fue quemarle una pierna trasera entera con el fuego de una vela. Parece que la pierna asada de algún modo fue capaz de sugerirle al macho que más valía escapar, que terminar enteramente quemado. La conclusión de Spallanzani fue que la rana no es insensible a las estimulaciones nocivas, pero su “ardor” es tan grande que éstas no le importan. Una descripción detallada de este experimento se puede encontrar en Spallanzani (1784). Al relatar este experimento a más de 200 años después de su publicación, es casi imposible evitar tener la impresión de cierto infantilismo en el acercamiento al problema del control sensorial de la conducta sexual de la rana macho. Lo que Spallanzani hizo parece bastante tonto, algo parecido a lo que hacen los niños que arrancan pierna tras pierna de la cucaracha para ver cómo camina. Ni siquiera el problema mismo, cómo interrumpir la conducta copulatoria, parece muy relevante en una situación en donde no se sabía nada acerca de cómo se inicia la conducta. Creo que el experimento de Spallanzani no contribuyó en lo más mínimo a nuestro entendimiento de la conducta copulatoria de la rana. Sin embargo, su elección de sujeto experimental parece haber tenido cierta influencia en los investigadores posteriores. Por más de 100 años la rana fue la especie preferida entre los estudiosos de la conducta sexual. Con el tiempo, las preguntas que los investigadores se hicieron llegaron a ser más sofisticadas. Mientras que el control sensorial de la conducta pasó al olvido, los fisiólogos se interesaban en conocer los estímulos internos que controlaban el abrazo sexual. Ya en aquellos tiempos se sabía que la rana macho no se pone a abrazar a una hembra atractiva y simpática en cualquier circunstancia. Por ejemplo, esta conducta se presenta únicamente en la primavera. Durante el resto del año una rana macho ni se interesa por las hembras. Era razonable suponer que algo pasaba en el cuerpo de la rana, que determinaba si la hembra sería capaz de incitar al abrazo o no. Más aún, el macho no se queda abrazando a la hembra por el resto de su vida. Después de algunas horas, éste suelta a la hembra y se dedica a otra cosa. Esto significa que hay mecanismos adentro de la rana que controlan la probabilidad momentánea de la ejecución del abrazo sexual. 26

Una perspectiva histórica sobre el estudio científico de la conducta sexual

En el transcurso del siglo xix se habían acumulado conocimientos sobre mecanismos semejantes en otras conductas, y esto, junto con los enormes avances de la fisiología en esa época permitió a los investigadores hacer preguntas mucho más sofisticadas que antes. Esto se puede ilustrar con un estudio brillante hecho en la academia de medicina de San Petersburgo. Un fisiólogo llamado Tarchanoff demostró que la castración de la rana no inhibió el abrazo. Al contrario, después de abrir la vesícula seminal y exprimir el líquido en machos copulando, se observó que soltaron a la hembra. Tarchanoff concluyó que la distensión de la vesícula estimulaba los nervios sensoriales y esta estimulación llegaba a las partes superiores de la médula en donde se localiza el “centro del abrazo” (umklammerungscentrum, en alemán). Al recibir la estimulación sensorial, este centro se excita de tal modo que desencadena el reflejo del abrazo en presencia de una hembra (Tarchanoff, 1887). Al vaciar la vesícula, la estimulación sensorial se reduce y el centro del abrazo se inactiva, teniendo como consecuencia que el macho suelta a la hembra. En otras palabras, la probabilidad de activación del abrazo sexual está determinada por el grado de distensión de la vesícula seminal. La idea de que el estado de las glándulas sexuales accesorias influye en la conducta sexual persistió por mucho tiempo a pesar de que los resultados de Tarchanoff fueron puestos en duda rápidamente. En efecto, pocos años después de la publicación de su trabajo, un ilustre investigador austriaco reportó que la extirpación de la vesícula seminal de la rana no modificaba la conducta copulatoria. Al contrario, la castración redujo la probabilidad del abrazo sexual, pero este efecto no fue inmediato (Steinach, 1894). La causa de los datos contradictorios en cuanto al papel de la vesícula seminal permanece desconocida. Lo que sí sabemos es que Steinach tenía razón al afirmar que no interviene en la regulación de la conducta copulatoria. Al contrario, la contradicción en cuanto a los efectos de la castración se debe a que Tarchanoff no observó sus ranas durante un tiempo suficientemente largo. Como la castración no tiene efecto inmediato en la conducta, no es del todo descabellado concluir que los testículos no son necesarios. De hecho no lo son. La conducta sexual, de cualquier especie, no se ve afectada a corto plazo por la extirpación de los testículos. Ahora sabemos que el inicio de la conducta sexual en machos púberes se debe a la secreción de hormonas testiculares, y el mantenimiento de esta conducta a largo plazo requiere de la presencia de estas hormonas. Sin embargo, las variaciones rápidas en 27

Anders Ågmo

la intensidad de la conducta copulatoria son independientes de ellas. El hecho de que la rana macho tarde o temprano suelta a la hembra no se debe a una reducción de hormonas testiculares. De igual modo, el hecho de que una rata macho queda sexualmente exhausta después de siete eyaculaciones en sucesión rápida, no se debe a una reducción de la concentración sanguínea de hormonas testiculares. Entonces, la conclusión de Tarchanoff de que la intensidad de la conducta sexual no depende de estas hormonas es correcta si se refiere a la regulación rápida de la conducta. Más aún, hay muchos datos que demuestran que las variaciones interindividuales en la intensidad de la conducta sexual son del todo independientes de la concentración sanguínea de las hormonas testiculares, siempre y cuando esta concentración sobrepase un mínimo. Esto demuestra que las hormonas testiculares no determinan la intensidad de la conducta, algo que coincide con la propuesta de Tarchanoff. En resumen, Tarchanoff tenía razón en lo que respecta a la regulación momentánea de la conducta sexual y a las causas de las variaciones interindividuales en su intensidad. Sin embargo, al proponer que el testículo tiene una importancia marginal para la conducta sexual en el animal adulto, Tarchanoff fue demasiado lejos. Tal como demostró Steinach, las hormonas gonadales son esenciales para el mantenimiento de esta conducta a largo plazo. Además de demostrar que los testículos son necesarios para la conducta sexual de la rana macho, y que la vesícula seminal no lo es, Steinach (1894) reportó en el mismo artículo datos idénticos sobre la rata macho. Esto resulta interesante, porque durante los años siguientes la rana perdió popularidad como sujeto en los estudios sobre la conducta sexual, y fue reemplazada por la rata. Durante la siguiente centuria la rata fue el sujeto preferido. Otros roedores, tales como el conejillo de la India, el hámster y el ratón se usaban de manera muy limitada. Esta situación se está modificando actualmente, de tal modo que el ratón se hace cada vez más popular, mientras que la rata está perdiendo su hegemonía. Estudios sobre la función sexual periférica Es interesante observar que varios investigadores del siglo xix se interesaban en los aspectos periféricos de las funciones sexuales. Acabamos de ver cómo Tarchanoff trató de localizar el origen de la motivación 28

Una perspectiva histórica sobre el estudio científico de la conducta sexual

sexual en la vesícula seminal, algo que coincidía con la noción del cerebro como una simple conexión entre impulsos nerviosos aferentes y eferentes. Los órganos sensoriales producían la estimulación aferente, y si esta estimulación llegara a ser lo suficientemente intensa, activaba la estimulación eferente, que causaba contracción de los músculos esqueléticos, es decir conducta. Parece que esta visión del sistema nervioso fue muy importante durante el siglo antepasado y partes del pasado, y entre los neurofisiólogos llegó a su máxima expresión en la reflexología de Sherrington (1906). En los mamíferos machos, un pene erecto es un requisito para varios aspectos de la conducta copulatoria. La erección no es necesaria para la monta, pero la penetración vaginal resulta imposible o difícil en su ausencia. Además de ser prácticamente indispensable para la penetración, la erección es un fenómeno muy vistoso. Circulan muchas historias acerca de cómo los humanos se impresionan por la erección del burro, por ejemplo. De igual modo, entre las atracciones mayores de Pompeya se encuentra un fresco de Príapo, el dios de la erección. En este fresco se retrata un personaje con una erección enorme, y esta erección impresionante se ha transformado en un motivo favorito para las fotos de innumerables turistas japoneses y estadounidenses. Una leyenda cuenta que Príapo tuvo una gran pelea con un burro (al que Dioniso había concedido el don de la palabra) sobre el tamaño de sus respectivos miembros viriles. Príapo ganó y mató al burro. No solamente la gente vulgar y los artistas se han dejado impresionar por la erección, sino también los científicos. El cambio brutal de tamaño del pene entre el estado de flacidez total y el de erección completa es, además de vistoso, un fenómeno de gran importancia biológica. Sin erección no hay penetración, y sin penetración no hay reproducción. Como consecuencia, no es sorprendente que los investigadores se interesaran en ella. Parece que Galeno (130-200 d. C.) había expresado algunas opiniones sobre la erección, pero fue hasta el siglo xv que un italiano, Costanzo Varolio, describió la anatomía del pene y de paso sugirió que la erección se debía a una contracción de los músculos esqueléticos peneanos, que poéticamente llamó musculi erectores penis, actualmente conocidos como los músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso (véase Schulteiss, Musitelli, Stief & Jonas, 2004) para un recuento bastante completo de la historia del estudio de la erección y de su ausencia). La idea de que los músculos peneanos eran los responsables de la erección sobrevivió unos 100 años, hasta que un ana29

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tomista holandés, Reigner de Graaf, en 1668 propuso que la erección es un fenómeno vascular. Basó su propuesta en dos observaciones. La primera provino de cadáveres, en donde inyectó agua en una arteria peneana y vio cómo se producía una erección. La segunda provino del estudio de un perro vivo, en el cual encontró que el flujo sanguíneo de las venas peneanas era muy reducido durante el coito. Concluyó que una compresión de las venas peneanas era la causante de la erección, mientras que un aumento de flujo sanguíneo en las arterias no era necesario, aunque podría contribuir (de Graaf, 1668). Como de Graaf tuvo la costumbre desagradable de escribir en latín, no puedo describir los detalles de sus estudios, pero me parece que sus observaciones fueron del todo impresionantes, a pesar de que su fama histórica no se debe a sus contribuciones al conocimiento de la erección; de Graaf es mucho más conocido por sus estudios de la anatomía de los ovarios. Todavía se acostumbra llamar al folículo maduro, el folículo graafiano, en honor del ilustre anatomista. Sin embargo, nadie habla de una erección graafiana. En el siglo xviii había una serie de investigadores que proponían que de Graaf se había equivocado, y que el evento fundamental de la erección es un aumento en el flujo sanguíneo en las arterias peneanas. Hasta se llegó a proponer que este aumento se debía a una actividad en el sistema nervioso. Basándose en la propuesta de de Graaf y en las propuestas contrarias, un fisiólogo alemán, Conrad Eckhard, profesor de anatomía y fisiología de la Universidad de Giessen, volvió a analizar la erección en el perro (Eckhard, 1863). Primero efectuó una descripción bastante detallada de la inervación y de los vasos sanguíneos peneanos. Luego procedió a estimular los nervios pélvicos, lo que produjo una inmediata y fuerte erección. Después de una larga serie de observaciones llegó a la conclusión de que la erección se debe a un aumento considerable del flujo sanguíneo peneano y de una retención de sangre en el cuerpo cavernoso. Fue un compromiso muy diplomático entre las opiniones contradictorias de la época. Además, concluyó que la erección está bajo el control del sistema nervioso, y que los impulsos nerviosos van desde la médula hacia la periferia. Parece que este trabajo resultó tan convincente, que las propuestas de Eckhard llegaron a ser aceptadas por la gran mayoría de los investigadores. Se puede bien afirmar que Eckhard puso los fundamentos para los inmensos avances en nuestro conocimiento sobre la erección ocurridos durante el final del siglo xix y durante todo lo largo del siglo pasado. Para darse cuenta de 30

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la magnitud de estos avances conviene leer una revisión del tema publicada al final del siglo xx (Andersson & Wagner, 1995). Es interesante saber que los conocimientos sobre la erección se han ido acumulando durante milenios. No sabemos si existen trabajos anteriores a Galeno. Tal vez hay algunos perdidos desde hace muchos siglos. Lo que sí sabemos es que el avance del conocimiento se detuvo durante la Edad Media. No hay huella de alguna contribución importante entre el siglo ii, el tiempo de Galeno, y el Renacimiento, cuando Varolio volvió a demostrar lo que Galeno ya había demostrado más de 1,000 años atrás. El siguiente evento importante fueron los estudios de de Graaf realizados en el siglo xvii, unos 100 años después de Varolio. Entre de Graaf y Eckhard hubo un gran número de investigadores que lanzaron varias hipótesis sobre la erección, pero resolví no mencionar a ninguno de ellos. La razón es simplemente la dificultad, o más bien la imposibilidad, de conseguir las publicaciones originales, combinado con un rechazo al uso de fuentes secundarias. Existen innumerables ejemplos de cómo los resultados y conclusiones originales se transforman hasta lo irreconocible en las publicaciones secundarias, y basarse en ellas contribuiría únicamente a la difusión de mitos. En todo caso conviene acordarse de que no hay un vacío entre de Graaf y Eckhard, pero al mismo tiempo parece justificado decir que no sucedió nada trascendental durante ese intervalo. A pesar de ello, creo que este breve recuento histórico del estudio de la erección nos ofrece una moraleja de importancia: el progreso científico es paulatino y gradual, por lo menos en las ciencias de la vida. Además, al iniciar el estudio sobre un problema específico, por ejemplo la erección, parece que unos pocos individuos hacen los primeros descubrimientos. En nuestro caso fueron Galeno y Varolio. Curiosamente, los dos estaban equivocados al mantener que los músculos peneanos son los responsables de la erección. Como sabemos, de Graaf lanzó la hipótesis correcta, es decir que la erección del humano es un proceso vascular. A partir de de Graaf, la gran empresa de la fisiología de la erección se transformó en un esfuerzo colectivo, en donde intervinieron muchos investigadores. Un ejemplo de ellos es Eckhard. Después de él, el número de investigadores participantes aumentó en forma exponencial. De esta etapa resulta muy difícil identificar contribuciones mayores individuales. El avance del conocimiento ya no se basa en uno o unos pocos investigadores, sino en una lenta y tediosa acumulación de datos provenientes de un gran número de individuos. 31

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Aunque la erección sea una parte esencial de la conducta copulatoria, por lo menos del macho, habrá muchos que opinen que la erección no forma parte de lo que se entiende como conducta sexual. Semejante opinión está obviamente muy equivocada, pero el mundo está plagado de opiniones equivocadas. Seguramente hay también quienes mantienen que la eyaculación, y sobre todo la fisiología de la eyaculación, no forman parte del campo llamado conducta sexual. Otra vez nos enfrentamos a una opinión desinformada. En lugar de ser diplomático y lanzar argumentos convincentes por mi opinión y en contra de otras, simplemente voy a dar un breve ejemplo de un estudio bellísimo sobre el control nervioso de la eyaculación del conejillo de la India (Rémy, 1886). Al estimular eléctricamente un nervio proveniente del ganglio mesentérico inferior, Rémy observó una inmediata emisión de semen, sin que hubiera erección. Con estimulaciones repetidas la emisión de semen llegó a acompañarse de una erección completa y la fuerza de la emisión aumentó a tal grado que salió un chorro volando. Al cortar este nervio y dejar al animal recuperarse, se observaron drásticos cambios en la conducta sexual. Los machos perseguían a la hembra con gran entusiasmo, pero jamás lograron hacer una monta con intromisión. Esto se atribuyó a una ausencia total de erección. El autor insiste en que el nervio que había estimulado y cortado no era el nervio descrito por Eckhard (1868) en el perro, que por cierto llamó nervus erigens, sino un nervio diferente del que Rémy llamó el nervio eyaculador. El estudio de Rémy es, según lo que he podido determinar, el primero en donde se evaluó el efecto de una denervación sobre la conducta sexual. Por lo tanto debemos considerar a Rémy como uno de los pioneros olvidados de la investigación sobre la conducta sexual. Los procedimientos de denervación genital han proporcionado información invaluable sobre el control periférico de la conducta sexual, y siguen usándose con gran éxito en nuestros días (véanse, por ejemplo: Lucio, Manzo, Mártinez Gómez, Sachs & Pacheco, 1994; Lucio, Flores Rojas, Aguilar, Zempoalteca, Pacheco & Velazquez Moctezuma, 2001). El control endocrino de la conducta sexual en el macho En cualquier libro de texto sobre hormonas y conducta, y en muchos libros introductorios de psicobiología, se presenta con lujo de detalle un experimento en gallos, que se considera como el primer estudio sobre el 32

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control hormonal de conducta sexual (Berthold, 1849). Para no parecer excéntrico o subversivo, no me queda más remedio que hacer lo mismo. Mi única reserva sería que en realidad no se trata de una demostración del papel de una hormona en la conducta sexual, sino de la importancia de los testículos. Esto quedará más claro después de la obligatoria descripción del experimento. Berthold, ilustre profesor de la Universidad de Göttingen, Alemania, tenía tres grupos de gallos. Se procedió a castrar a los gallos del primer grupo. Al segundo grupo también se le castró, pero los testículos fueron inmediatamente implantados en la cavidad abdominal del mismo gallo. El tercer grupo fue castrado y sometido a un tratamiento curioso: uno de los testículos de un gallo fue implantado en la cavidad abdominal de otro. Los gallos del primer grupo no demostraban conducta copulatoria alguna en presencia de una gallina guapa, mientras que los gallos en los otros dos grupos copulaban tal como los gallos acostumbran. Las conclusiones del autor de este experimento fueron que el testículo puede ser trasplantado de un lugar a otro dentro del cuerpo de un mismo individuo y entre individuos, y que la conducta sexual depende de alguna sustancia producida por el testículo (Berthold, 1849). Esta última propuesta es una extrapolación de los resultados, ya que la función del testículo muy bien podría consistir en quitar una sustancia inhibitoria. Para afirmar que los testículos producen y segregan una sustancia que estimula la conducta sexual, se tendría que determinar si un extracto del testículo podría activar la conducta copulatoria en animales castrados, algo que Berthold no hizo. Lo que demostró el famoso Berthold no fue nada sorprendente. Durante milenios se ha acostumbrado castrar a humanos con la finalidad de reducir su capacidad reproductiva, e incluso sus deseos sexuales. De hecho, durante algún tiempo hombres religiosos se castraban conforme a la recomendación de la sagrada Biblia: Hay eunucos que nacieron así del vientre de su madre, y hay eunucos que son hechos eunucos por los hombres, y hay eunucos que a sí mismos se hicieron eunucos por causa del reino de los cielos. El que sea capaz de recibir esto, que lo reciba (Evangelio según San Mateo, 19:12, en la traducción llamada Reina-Valera de 1995).

Uno de los teólogos más ilustres de la Iglesia católica romana, Origen (182- ca. 251 d. C), se autocastró can la finalidad explícita de evitar 33

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tentaciones sexuales. Por alguna razón la Iglesia católica condenó la castración con fines religiosos en el concilio de Nicea (325 d. C.). De igual modo que los hombres se castraban o fueron castrados por diversos fines, los campesinos castraban a sus cerdos y toros, no solamente para mejorar el sabor de la carne sino también para obtener los cambios conductuales producidos por la castración. Lo mismo se hacía con los gallos. Parece que la costumbre de castrar gallos surgió durante el Imperio romano en el siglo ii d. C., y hasta nuestros días el capón (gallo castrado prepuberalmente) se considera una delicia. Como los campesinos no eran ciegos, observaron las conductas particulares del capón comparado con un gallo intacto. Se puede bien afirmar que los efectos conductuales de la castración del gallo eran bien conocidos por lo menos 1,500 años antes del estudio de Berthold. Por lo tanto no se puede decir que su experimento ofreció un conocimiento nuevo. Simplemente proporcionó una confirmación experimental de algo bien conocido. Lo mismo hizo el ya mencionado Steinach (1894), con la novedad de estudiar la conducta sexual de la rata castrada. El estudio de Steinach es probablemente el primer reporte sobre los efectos de manipulaciones experimentales en la conducta sexual de esta especie, y representa por lo tanto algo innovador. Sin embargo, no se puede decir que los estudios sobre los efectos de la castración de mamíferos o aves ofrecieron mucha información sorprendente. Al contrario, los estudios de la rana mencionados hace rato sí fueron novedosos, ya que no existía ninguna costumbre de castrar a los anfibios. Fue hasta 1929 que se demostró que un extracto testicular estimulaba la conducta sexual en la rata macho castrada (Nissen, 1929). Esta prueba fue lo que faltaba para confirmar la propuesta de Berthold acerca de que el testículo produce alguna sustancia que estimula esta conducta. En 1935 se identificó la sustancia crítica producida por los testículos, a la cual se le dio el nombre de testosterona (Butenandt & Hanisch, 1935; David, Dingemanse, Freud & Lanquer, 1935). Poco después se demostró que la testosterona sintética sí activa conducta copulatoria en ratas castradas (Moore & Price, 1938; Shapiro, 1937; Steinach, Kun & Peczenik, 1936; Stone, 1939). Aquí vale la pena mencionar que el primero en demostrar la acción activadora de testosterona sintética fue Steinach, aunque casi nunca se cita en los libros de texto producidos al oeste del Atlántico. Con las observaciones mencionadas se tenía la prueba definitiva de que la testosterona es el producto testicular que activa y mantiene la conducta copulatoria de la rata macho. 34

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En los años siguientes se obtuvieron evidencias semejantes en muchas otras especies, y ahora la testosterona se considera como la sustancia crítica en todos los mamíferos y en la inmensa mayoría de los demás vertebrados. Aparte de demostrar que la testosterona activa la conducta copulatoria en ratas castradas, Steinach (1936) presentó datos sugiriendo que los estrógenos podían facilitar la acción estimuladora de testosterona a través de una acción en el sistema nervioso central. Esta sugerencia fue ignorada durante muchos años. Empero, entre 1960 y 1970 sucedieron cosas que llegarían a actualizar la noción de una interacción entre andrógenos y estrógenos. Se descubrió que algunos andrógenos, como la testosterona, se aromatizaban a estradiol con la ayuda de una enzima, la aromatasa. De igual modo algunos andrógenos, como la testosterona, se podían reducir a 5α-dihydrotestosterona con la asistencia de una deshidrogenasa (Wilson & Gloyna, 1970). Más aún, se demostró que tanto la deshidrogenasa como la aromatasa están presentes en el sistema nervioso central (Rommerts & Vandermo, 1971; Ryan, Naftolin, Reddy, Flores y Petro, 1972). Con estos conocimientos resultó bastante lógico proponer que la testosterona es una prehormona, inactiva por sí misma pero que actúa a través de sus dos metabolitos, estradiol y dihidrotestosterona. En las glándulas sexuales accesorias la testosterona es activa en su forma reducida. Sin embargo, andrógenos no aromatizables no tienen efecto en la conducta sexual en la rata macho castrada (McDonald et al., 1970). Asimismo, los estrógenos activan una conducta copulatoria incompleta en las ratas macho castradas (Pfaff, 1970). Teniendo estos datos fue bastante simple preguntarse si la conducta sexual de la rata macho no se debía a la activación simultánea de los receptores androgénicos y estrogénicos. En efecto, en 1973 se demostró que la combinación de un andrógeno con un estrógeno era necesaria para la activación completa de la conducta copulatoria en la rata macho (Baum & Vreeburg, 1973; Larsson, Södersten & Beyer, 1973). Obviamente, en ninguna de estas dos publicaciones se hace referencia a Steinach, porque su propuesta ya había desaparecido en el olvido de la historia. Aquí tenemos un bello ejemplo de cómo una sugerencia informada, hecha por un personaje visionario, resulta completamente ignorada al efectuarse antes de que los tiempos estén maduros para ella. Cuando Steinach propuso una interacción testosterona-estradiol, los demás investigadores estaban fascinados por los recientes descubrimientos de estas hormonas. Su preocupación era entender cómo cada una de ellas 35

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actúan en machos (testosterona) y en hembras (estradiol), y ni se les pasó por la cabeza que podían interactuar en un mismo sexo. Al contrario, con los antecedentes de los años sesenta y principios de los setenta era casi inevitable imaginarse una interacción entre andrógenos y estrógenos. Esto se ilustra por el hecho de que dos laboratorios independientes se lanzaron a realizar estudios prácticamente al mismo tiempo. El control endocrino de la conducta sexual en la hembra Los ovarios son mucho menos visibles que los testículos, y son de difícil acceso. A causa de ello, la castración de mujeres o de hembras no humanas no se ha practicado durante mucho tiempo. La necesidad de penetrar en la cavidad abdominal hizo que la castración femenina fuera prácticamente imposible (por lo menos si se quería mantener al sujeto en vida) hasta la llegada de las técnicas quirúrgicas modernas. Una consecuencia de ello es que no tenemos anécdotas sobre mujeres castradas en la Antigüedad. Otra razón para esta ausencia de castración de hembras puede consistir en que nadie se imaginaba que el ovario tuviese alguna importancia aparte de la producción de huevos. Fue hasta la segunda década del siglo xx que los investigadores empezaron a interesarse por la conducta sexual femenina. En 1922 se publicó la primera descripción de los cambios en conducta sexual durante el ciclo estral de la rata hembra (Long & Evans, 1922). De inmediato se vio que los cambios brutales de conducta, desde un rechazo completo a los acercamientos del macho hasta la búsqueda activa de contacto íntimo, coincidían con modificaciones de citología vaginal. Pronto se demostró que ambos fenómenos dependían de secreciones del ovario (Allen & Doisy, 1923), y después de unos pocos años se llegó a determinar la estructura de las hormonas ováricas. La primera hormona que se purificó y cristalizó fue la estrona (Butenandt, 1929), obtenida de la orina de mujeres encintas. La identificación de estradiol y estriol se realizó poco después, y en 1934 se identificó la sustancia producida por el cuerpo lúteo, la progesterona (Butenandt & Westphal, 1934). Cabe mencionar que Adolf Butenandt recibió el Premio Nobel de química en 1939 justamente por haber aislado y determinado la estructura de la estrona y progesterona, además de la de la testosterona. Como detalle curioso se puede también mencionar que el gobierno nacional-socialista de Alemania lo obligó a rechazar el premio, a pesar de que Butenandt era miembro del Partido. 36

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Después de la caída de su gobierno cambió de opinión y recuperó el premio en 1949. Mientras los químicos se esforzaban para identificar las hormonas producidas por el ovario, había muy pocos estudios sobre los efectos conductuales de las sustancias ováricas. En realidad hubo uno solo (Hemmingsen, 1933), realizado por un endocrinólogo danés, quien efectuó una descripción muy detallada de la conducta sexual en ratas y ratones hembras ovariectomizadas y tratadas con diferentes dosis de extractos foliculares. Hemmingsen utilizó cinematografía para poder observar los detalles más exquisitos de la conducta femenina, y describió en un lenguaje muy poético los elementos de esta conducta, tal como el orejeo y los saltos, que ahora reciben la etiqueta de conductas proceptivas. Desarrolló asimismo una escala de la intensidad de la conducta sexual femenina de la rata. Parece que el trabajo de Hemmingsen no tuvo gran influencia, y su escala no fue utilizada por nadie más. Una vez que las hormonas ováricas estaban disponibles en forma sintética, se realizaron una serie de estudios en el conejillo de la India, y rápidamente se descubrió que los estrógenos por sí solos eran incapaces de activar la conducta sexual femenina. Cuando un estrógeno se combinaba con la progesterona se obtenía una conducta completa (Boling, Young & Dempsey, 1938; Collins, Boling, Dempsey & Young, 1938). Estudios en ratas hembras se hicieron poco después, y aunque se confirmó la observación de Hemmingsen (1933) de que los estrógenos en altas dosis activan todos los componentes de la conducta sexual, se vio que también en la rata la progesterona refuerza la acción de los estrógenos (Boling et al., 1938; Boling & Blandau, 1939). A partir de estas observaciones fundamentales se hicieron estudios cada vez más elaborados sobre el control endocrino y nervioso de la conducta sexual de la rata hembra. Durante largo tiempo un extraordinario investigador estadounidense, Donald Pfaff, profesor en la Universidad Rockefeller en Nueva York, se dedicó a la descripción detallada del control sensorial de la lordosis, las vías que transmitían la información táctil de los receptores cutáneos hasta el cerebro, el sitio central de acción de los estrógenos, así como las vías motoras que producen la lordosis. Incluso describió algunas de las acciones intracelulares de los estrógenos en un intento de elucidar las bases moleculares de los eventos conductuales activadas por ellas. Sus trabajos se han resumido en dos excelentes libros (Pfaff, 1980, 1999). El resultado de sus esfuerzos es que la lordosis de la rata hembra es la conducta mejor conocida en todos los aspectos. 37

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Origen de la distinción entre estímulos proximales y distales en el control de las conductas sexuales Las ideas básicas de la reflexología de Sherrington habían penetrado hasta las ciencias de la conducta a finales del siglo xix, y tuvieron una importancia difícil de sobrestimar. Fueron básicas para los trabajos de condicionamiento clásico de Pavlov y para los principios fundamentales del conductismo de Watson (1913), dos eventos entrelazados que revolucionaron las ciencias de la conducta. Como una curiosidad, puedo mencionar que el primer reporte sobre el condicionamiento clásico fue presentado por un colaborador de Pavlov, Ivan Fillipovich Tolochinov (o Tolotschinoff, dependiendo de cómo se transcriben los caracteres cirílicos) en un congreso en Helsinki en el verano de 1902. La ponencia de Tolotschinoff fue publicada en las memorias del congreso, con un año de retraso (Tolotschinoff, 1903). Ésta es la primera publicación conocida sobre el reflejo condicionado. Un detalle de sumo interés es el término que Tolotschinoff usó en lugar de reflejo condicionado, que fue una creación posterior por Pavlov. Tolotschinoff llamó al fenómeno “reflejo a distancia”, porque la conducta de salivación, que inicialmente se activaba por la comida en la boca, de repente se activó por la comida en la mesa. Después de algún tiempo, los perros de Tolotschinoff empezaron a salivar cuando les enseñó un trozo de pan, lo que Tolotschinoff siempre hacía antes de dejarlos empezar a comer. Inicialmente fue la estimulación táctil y/o gustativa producida por el pan en la boca que activaba la salivación, es decir estímulos proximales. Después del condicionamiento, fue la vista del pan lo que activaba la salivación, es decir un estímulo distante. El término “reflejo a distancia” describe este hecho de una manera muy elegante. También hay que observar que la modalidad sensorial varía entre el estímulo proximal (incondicionado en la terminología de Pavlov) y el estímulo distante (condicionado en la terminología de Pavlov). La distinción entre estímulos proximales y distantes llega a ser fundamental cuando hablamos de las conductas sexuales. Toda la conducta copulatoria depende de estímulos proximales y consiste de una serie de reflejos incondicionados (por lo menos en los animales no humanos), mientras que la conducta que precede la cópula, el acercamiento sexual, depende de estímulos distantes y en buena parte condicionados. El hecho de que las conductas de acercamiento no sean reflejas lo podemos olvidar por el momento. Lo interesante aquí es la distinción 38

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entre estímulos proximales, activando reflejos incondicionados, y estímulos distantes activando conductas (incluso reflejos) condicionados. Frecuentemente, si no siempre, los estímulos proximales actúan sobre receptores sensoriales diferentes a los que participan en la acción de estímulos distantes. En cuanto a la conducta sexual, son los estímulos táctiles los que activan los reflejos incondicionados de lordosis y monta, mientras que estímulos olfativos son fundamentales para las conductas de acercamiento sexual. La inmensa utilidad de la distinción entre estímulos proximales y distantes para la comprensión de las conductas sexuales ha sido objeto de una extensa discusión en otro contexto (Ågmo, 2007). El hecho de que Tolotschinoff, hace más de 100 años, encontró esta distinción útil también para la comprensión de las conductas condicionadas e incondicionadas, hace pensar que se trata de un principio general. Una breve nota sobre los métodos En los estudios más antiguos mencionados aquí, el método era muy sencillo. Consistía en manipular a los animales de alguna forma, por ejemplo cortando la cabeza de la rana o castrando al gallo, para luego observar su conducta en el contexto considerado como adecuado. Los resultados nunca se expresaban de manera numérica, sino en forma de una descripción verbal de lo que se observó. De vez en cuando se menciona el número de sujetos, y cuando esto sucede uno se sorprende de las cifras tan bajas. Por ejemplo, el gran clásico Bethold (1849) se limitó a utilizar dos gallos por grupo. Como prácticamente no había datos numéricos, era imposible utilizar procedimientos estadísticos. Parece que la ausencia de evaluación estadística de los resultados no tenía gran consecuencia. Observaciones contradictorias no eran más comunes en la época preestadística que ahora. Más bien parece lo contrario. La descripción de la conducta sexual era también muy precaria. Nadie se tomaba la molestia de distinguir montas e intromisiones, por ejemplo. Esta desafortunada costumbre sobrevive hasta nuestros días en algunos círculos. No se medían latencias de ningún tipo, raras veces se especificaba la duración de la observación conductual, y el ambiente físico en donde se observaba tampoco merecía mención, con algunas excepciones. La impresión general es que los métodos eran precarios, y mucha información útil que se hubiera podido obtener, fue simplemente ignorada. Este último desperfecto persiste hasta nuestros días. 39

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En algunas publicaciones contemporáneas se reportan únicamente los datos que el investigador considera convenientes, mientras que los demás datos se suprimen. No es raro encontrar artículos en donde se menciona que el número de intromisiones preeyaculatorias de la rata se reduce después de algún tratamiento, esta observación la mencionan muchas veces cuando llegan a la discusión. Sin embargo, el dato en sí no significa absolutamente nada si no sabemos cómo fueron afectados el número de montas y la latencia de eyaculación. Tal vez se podría sospechar que los reportes que no contienen datos conductuales completos fueron escritos por alguien que todavía vive en la historia remota, sin darse cuenta de los avances del último siglo. En cuanto a la conducta sexual masculina, se empezó con descripciones más razonables desde los años veinte del siglo pasado (Stone, 1922). Sin embargo, los procedimientos que ahora son estándares en los laboratorios serios, se desarrollaron un poco más tarde. Las contribuciones de Frank Beach (p. e. Beach, 1942a, 1942b) y de André Soulairac (p. e. Soulairac, 1952) fueron seminales en este sentido. Una descripción normativa de la conducta sexual de la rata macho no fue presentada hasta 1956, en un trabajo espléndido (de hecho su tesis doctoral) de Knut Larsson (Larsson, 1956). En cuanto a la rata hembra, tenemos una descripción excelente de la conducta sexual en el trabajo ya mencionado de Hemmingsen (1933). Su escala para cuantificar la intensidad de la conducta no tuvo eco, al igual que ocurrió con una escala semejante propuesta por Josephine Ball (Ball, 1937), pero en lugar de ello tenemos una medida cuantitativa sencillísima introducida por Frank Beach, el cociente de lordosis (Kuehn & Beach, 1963). Un trabajo sobre conducta sexual femenina sin este cociente es casi impensable en nuestros días. El procedimiento de conducta sexual regulada por la hembra introducido por Peirce y Nuttall (1961) y hecho popular por Mary Erskine (p. e. Erskine, 1989; Erskine & Baum, 1982) ofrece una serie de medidas adicionales, pero no es del todo seguro que ofrezca alguna información útil que no se obtenga con el simple cociente de lordosis (Ågmo, Turi, Ellingse & Karspersen, 2004). El hecho de que se pueda registrar y analizar un sinnúmero de aspectos conductuales con la asistencia de una computadora, no garantiza que estos aspectos contengan información útil. Lo que sí es seguro es que cuando aumenta el número de variables registradas, también aumenta la probabilidad de que se tenga un efecto significativo en por lo menos una de ellas; y, conforme al pensar estadounidense, un efecto 40

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significativo facilita la publicación, independientemente de si tiene algún significado o no.

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Figura 1. A. Número de publicaciones por periodos de 10 años (1890-1899, etc.) periodo; el número®indicado en la ordenada tiene que multiplicarse por 100. obtenidos deregistradas la baseendeel datos PsycLIT :  = número total de publicaciones regis„ = númeroeldenúmero publicaciones obtenidas el término tiene de búsqueda “sexual behavior”.por B. tradas en el periodo; indicado enallausar ordenada que multiplicarse Número publicaciones por periodos de 10 años etc): † = al cruzar los 100.  = número dede publicaciones obtenidas al usar el (1950-1959, término de búsqueda “sexual behavior”. B. Número de publicaciones por periodos de 10 años (1950-1959, etc):  = al cruzar los términos de búsqueda “sexual behavior” y “human”,  = al cruzar “sexual behavior” y “rat”. Los puntos se localizan sobre el último año de la década, es decir 1899, 1969, etc. (reproducida de Ågmo & Pfaff, 1999).

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Conclusión He tratado de ofrecer una visión sumaria y simplista de los orígenes de la investigación sobre la conducta sexual, y mencionar algunos pocos ejemplos de estudios que han contribuido en alguna forma u otra a este tema. Mencioné que la investigación sobre esta conducta fue muy limitada hasta bien entrado el siglo xx. Lo mismo se podría afirmar de cualquier conducta, porque las ciencias conductuales son de creación reciente. En la figura 1 se ilustra el número de publicaciones sobre la conducta sexual y el mismo número para la totalidad de publicaciones registradas en la base de datos de la apa. Se observa que el aumento del número de publicaciones a través de todo el siglo pasado fue paralelo. En la parte B de la figura se puede constatar que el número de publicaciones en donde se utilizan sujetos no humanos, han dejado de aumentar. Como estas publicaciones esencialmente representan la investigación básica, podemos concluir que la expansión ha terminado. Al contrario, vemos un crecimiento exponencial de publicaciones sobre conducta sexual del humano. Por desgracia, únicamente una pequeñísima proporción de estas publicaciones tiene valor científico. La mayoría trata de problemas vulgares, como si usas condón o no cuando copulas con desconocidos, y si la respuesta es positiva, de qué sabor. Desafortunadamente es muy improbable que la investigación sobre sexualidad humana se modifique en forma sustancial en un futuro cercano. A pesar de que el número de estudios básicos de conducta sexual permanece estable, se puede bien afirmar que los experimentos se hacen cada vez más elegantes y que las preguntas que se estudian de vez en cuando tienen gran significado. La expansión del conocimiento no ha terminado y la historia sigue haciéndose. Referencias bibliográficas Ågmo, A. (2007). Functional and dysfunctional sexual behavior. A synthesis of neuroscience and comparative psychology. Academic Press, San Diego. Ågmo, A. & Pfaff, D.W. (1999). Research on the neurobiology of sexual behavior at the turn of the millenium, Behavioural Brain Research, 105, 1-4. Ågmo, A., Turi, A.L., Ellingsen, E. & Kaspersen, H. (2004). Preclinical models of sexual desire: Conceptual and behavioral analyses, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 78, 379-404. 42

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II Regulación hormonal y patrón motor copulatorio masculino de los mamíferos

Marcela Arteaga Silva1 María de la Asunción Soto Álvarez Herlinda Bonilla Jaime Gonzalo Vázquez-Palacios Marisela Hernández González La reproducción, como todas las funciones de los organismos, ha presentado una larga evolución ya que las diferentes condiciones ecológicas han generado una gran diversidad de pautas y estrategias reproductivas. En los primeros organismos vivos la reproducción se realizó de forma asexual; esta reproducción es la que conservan hasta el día de hoy formas unicelulares como protozoarios, esponjas, cnidarios y bacterias (Maier, 2001). Sin embargo, la reproducción sexual es la que predomina hoy en el reino animal, presentándose en moluscos, artrópodos y en todos los vertebrados. Este tipo de reproducción presenta una gran diversidad de patrones reproductivos. Desde el punto de vista evolutivo, la reproducción y particularmente la conducta sexual involucra el estudio de muchas generaciones de animales y de los cambios en cada una de las conductas específicas durante el curso de la selección natural. Las bases evolutivas de la conducta sexual permiten aprender el porqué de la variación entre especies muy cercanas y entender cambios conductuales

1.

Departamento de Biología, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

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Marcela Arteaga Silva et al.

específicos que ocurren durante la evolución de nuevas especies. De tal forma, la conducta sexual es en sí misma un mecanismo de especiación que ayuda a la separación de grupos cercanos (Maier, 2001). Por otro lado, el cerebro es el órgano que más se ha diversificado y avanzado dentro del proceso evolutivo; esto ha dado lugar a que entre las especies animales exista una amplia variedad de conductas (Bullock, 1984). Entre éstas, la conducta reproductiva representa un modelo adecuado para poder estudiar la interacción del sistema nervioso con otros sistemas, como el endocrino y los sistemas motores. Al parecer el desarrollo cerebral tiene una relación directa con la forma en que se ejecuta la cópula en los mamíferos. La mayoría de los animales copulan de forma estereotipada, y Beach (1970) sugiere que los cerebros relativamente grandes y diferenciados se asocian a la capacidad de variar la postura en que se practica el coito; además, los mamíferos con mayor desarrollo cerebral presentan un incremento en las funciones asociadas al apareamiento, esto es, que en especies con cerebros relativamente pequeños la cópula es exclusivamente reproductora, y en primates que ya presentan mayor encefalización, la cópula ha adquirido funciones que no son únicamente reproductoras. Por ejemplo, es común que los monos bonobos (Pan paniscus) copulen cuando la hembra no es fértil y además las hembras presentan interacciones sexuales que incluyen conductas homosexuales, como la estimulación sexual mutua. Estas conductas sirven al parecer como modo de reducir las tensiones sexuales y afianzar los vínculos afiliativos entre los participantes (Maier, 2001). Al observar la gran variedad de formas reproductivas de los mamíferos se debe tomar en cuenta cómo pueden haber evolucionado estos procesos: en un principio, los gametos eran idénticos y la evolución permitió su diferenciación en óvulos y espermatozoides, lo cual ocurrió en forma gradual, dando lugar a un gameto pequeño poco costoso y que utilizara su energía en desplazarse, y un gameto de mayor tamaño, con suficiente cantidad de nutrientes para alimentar al cigoto. También se presentó una evolución de los órganos sexuales: desde especies muy primitivas se observa el desarrollo de un pene en los machos, y en las hembras de una cavidad especializada en la que el pene pudiera depositar su esperma (Maier, 2001). En algunos casos los órganos sexuales masculinos y femeninos han evolucionado de tal modo que el órgano masculino permanece dentro de la cavidad sexual femenina durante más tiempo que en el resto de los animales y la pareja sigue acoplada incluso después de que el macho 48

Regulación hormonal y patrón motor copulatorio de los mamíferos

haya eyaculado; así dan tiempo suficiente para que el semen penetre en los órganos reproductores y para que sea el esperma de ese macho el que fertilice a la hembra y no el de otro macho que llegue más tarde. Este sistema, llamado candado copulatorio, se ha descrito en algunos roedores como el ratón dorado (Ochrotomys nutalli), en perros (Canis familiaris) y en lobos (Canis lupus) (Dewsbury 1979). Además, la evolución hacia una ovulación refleja o inducida se presenta en varias especies de lagomorfos como el conejo y la liebre, y en algunos carnívoros como el gato (Felis catus) (Ramírez & Beyer, 1988). Así, cuando ocurre la estimulación olfativa, visual, auditiva y principalmente la estimulación vaginocervical durante la cópula, se provoca la liberación de la hormona luteinizante (lh), que a su vez induce la ovulación (Ramírez & Beyer, 1988). Esto asegura que la hembra quede gestante después de la cópula (Maier, 2001; Concannon, 1991). De tal forma, todos los procesos evolutivos presentados en la reproducción han permitido a las diferentes especies asegurar la reproducción y perpetuación de la especie a lo largo del tiempo. Conducta sexual en diversas especies En esta sección se describe la conducta sexual en algunos mamíferos que pertenecen a diferentes órdenes, pero siguiendo un orden filogenético: desde los roedores y lagomorfos, hasta los primates. Hay diferencias importantes, como el desarrollo de conductas más elaboradas y una menor dependencia de la conducta sexual respecto a las hormonas gonadales. Así, veremos que las conductas copulatorias involucran la interacción funcional de tres componentes: un componente motor que determina la actividad coordinada de los músculos que participan en la monta y en la ejecución de los movimientos pélvicos copulatorios rítmicos; un componente genital externo que incluye respuestas vasculares y musculares que determinan la erección y la inserción peneana intravaginal; y un componente genital interno que incluye la actividad secretora y contráctil de los diversos órganos que participan en la emisión seminal y en la eyaculación (Moralí & Beyer, 1992); de la coordinación entre estos componentes depende el éxito en la reproducción por parte del macho. El análisis detallado de estos componentes permite conocer los mecanismos de regulación y de integración de las respuestas moto49

Marcela Arteaga Silva et al.

ras involucradas en el comportamiento sexual de diferentes especies de mamíferos. La conducta sexual tiene dos componentes: uno motivacional que corresponde al cortejo, y otro consumatorio que incluye las respuestas que constituyen la cópula. En la rata (Rattus norvegicus), durante el estro la hembra se acerca al macho y presenta movimientos rápidos de las orejas; luego se aleja de él, vuelve a acercarse dando saltos y vuelve a alejarse; ejecuta carreras zigzagueantes y mueve la cabeza rápidamente (Moralí & Beyer, 1979). Ésta es una conducta proceptiva que estimula al macho. Cuando el macho monta a la hembra, ésta presenta la posición de lordosis, que es un arqueamiento de la columna vertebral, con desviación de la cola para facilitar la intromisión del pene (Beach, 1976). El macho presenta, al igual que en otras especies de roedores, conductas o respuestas de: a) montas; b) intromisiones, y c) eyaculación (véase figura 1). Poco después de que la pareja se encuentra reunida, el macho es estimulado por la hembra y él responde persiguiéndola, investigándola, oliendo la región anogenital, y entonces la monta; puede presentarse como monta sin intromisión, con una serie de movimientos pélvicos rítmicos, estimulando en la hembra la conducta de lordosis; el macho la desmonta lentamente, la persigue por unos segundos y vuelve a montarla. En algunas montas se observa que luego de una serie de movimientos pélvicos rítmicos, se presenta un solo movimiento pélvico más profundo que significa que hubo inserción del pene, patrón conductual conocido como “intromisión”, durante el cual no hay transferencia de semen; el macho desmonta rápidamente por detrás a la hembra y presenta acicalamiento de los genitales. Después de una o varias intromisiones el macho eyacula, con un movimiento pélvico más profundo y prolongado que los demás. Posteriormente el macho emite vocalizaciones ultrasónicas características, presenta de nuevo acicalamiento de genitales y se queda inactivo por varios minutos (Dewsbury, 1979). El hámster (Mesocricetus auratus), durante las conductas precopulatorias emite vocalizaciones ultrasónicas (Floody & Pfaff, 1977), olfatea la cabeza y explora la región anogenital de la hembra, además de realizar un acicalamiento dirigido a la pareja y movimientos que tienden a estimular en la hembra la adopción de una adecuada postura de lordosis (Kow et al., 1976). En la conducta copulatoria se observan conductas motoras estereotipadas o patrones motores, como son: la monta, la intromisión, la eyaculación y la intromisión larga (Bunnell et al., 1976) (figura 2). 50

Regulación hormonal y patrón motor copulatorio de los mamíferos

Figura 1. Esquema que muestra los ajustes posturales característicos de la hembra DEdurante FOTO =laFigura 1. Esquema quetípicas muestrarespuestas los ajustes posturales característicos de y el @PIE macho ejecución de las copulatorias de monta, intromisión y de la hembra y eleyaculación. macho durante la ejecución de las típicas respuestas copulatorias de monta, intromisión y de eyaculación.

5 

Figura 2.@PIE Esquema que representa las conductas precopulatorias (a, precopulatorias b y c) y la con-(a, b y DE FOTO = Figura 2. Esquema que representa las conductas ducta copulatoria de intromisión (d) realizadas por el hámster macho y la conducta c) y la conducta copulatoria de intromisión (d) realizadas por el hámster macho y la conducta de lordosis que la hembra despliega durante la conducta de apareamiento. Tomada de lordosis que la hembra despliega durante la conducta de apareamiento. Tomada y y modificada de: http//:www.sinnesphysiologye.de/hvsinne/phero/hem.htm. modificada de:

51 http//:www.sinnesphysiologye.de/hvsinne/phero/hem.htm. Al igual que en la rata, el patrón motor de la conducta de monta en el hámster se caracteriza por la realización de movimientos pélvicos repetitivos sobre la grupa de la hembra, seguidos

Marcela Arteaga Silva et al.

Al igual que en la rata, el patrón motor de la conducta de monta en el hámster se caracteriza por la realización de movimientos pélvicos repetitivos sobre la grupa de la hembra, seguidos por una desmonta lenta. Sin embargo, a diferencia de la rata hembra, durante las montas la hembra hámster en posición de lordosis realiza movimientos de orientación de su región perineal hacia los genitales masculinos (Noble, 1979a); sin estos movimientos, la posibilidad del macho para llevar a cabo la intromisión se reduce de forma considerable (Noble, 1979b). La conducta de intromisión se inicia como la monta, pero la serie de movimientos pélvicos extravaginales termina con la inserción del pene. La respuesta de eyaculación es una monta con inserción peneana intravaginal, que se mantiene y que en general culmina con la expulsión seminal (Bunnell et al., 1976). Conforme el macho realiza varias eyaculaciones y se acerca a la extenuación sexual, se presenta un cambio en el patrón de intromisión, prolongándose la inserción peneana intravaginal por un periodo mayor que en las otras respuestas de intromisión. Este patrón de intromisión se ha denominado intromisión larga (il) (Bunnell et al., 1976; Arteaga & Moralí, 1997). En el caso de los ratones, se presentan las mismas conductas copulatorias que se han descrito anteriormente para la rata y el hámster. De tal forma que el ratón realiza varias montas e intromisiones previas a la conducta de eyaculación, y la hembra por su parte realiza la conducta de lordosis durante estas conductas copulatorias. La expresión de la cópula en el ratón depende de la cepa de ratón que se trate; así, puede presentar una sola eyaculación o varias eyaculaciones en una sesión de conducta sexual (Dewsbury, 1979; Moralí et al., 2003). La cópula en el conejo está caracterizada por presentar conductas de monta con movimientos pélvicos rítmicos muy vigorosos por parte del macho sobre la grupa de la hembra. La hembra permanece en conducta de lordosis durante la realización de estas conductas copulatorias; si estas montas realizadas por los machos están bien orientadas, pueden culminar con la inserción peneana intravaginal, conducta copulatoria conocida como intromisión. Una vez que la conducta de intromisión ocurre, el conejo inmediatamente eyaculará (Moralí et al., 2003). La actividad copulatoria del cobayo involucra un número variable de respuestas de montas y de respuestas de intromisión, las cuales preceden a la conducta de eyaculación y, al igual que el conejo, los cobayos son capaces de presentar la conducta de eyaculación inmediatamente después de la respuesta de intromisión, o bien realizar varias conductas 52

Regulación hormonal y patrón motor copulatorio de los mamíferos

de intromisión antes de presentarse la conducta de eyaculación; al igual que en los otros casos, la hembra durante las respuestas copulatorias realiza la conducta de lordosis (Moralí et al., 2003). Durante la cópula los gatos emiten vocalizaciones sexuales, que son maullidos muy prolongados. El macho se aproxima a la hembra y ella adopta una postura estereotipada que consiste en bajar las patas delanteras y la cabeza, curvar la espalda, presentar la lordosis y levantar el perineo desviando la cola para exponer la región genital (Whalen, 1963). Al montarla, el macho sujeta a la hembra del cuello con los dientes y efectúa una serie de movimientos pélvicos extravaginales. Cuando logra llevar a cabo la intromisión presenta un solo movimiento pélvico y es cuando el gato eyacula. Durante la intromisión la hembra profiere un maullido estruendoso, se levanta sobre sus patas delanteras y derriba al macho, entonces rueda hacia un lado y otro, se frota y lame su cuerpo (Michael, 1961). En el chimpancé (Pan troglodytus) se ha reportado (Carpenter, 1942) que el inicio de la cópula depende del macho, que busca a la hembra y le hace gestos faciales y adopta posturas determinadas. Si la hembra está en estro, le hace caso de inmediato, corre rápidamente hacia él y se acuesta sobre el piso con las patas flexionadas, dirigiéndole los genitales. La postura de la hembra durante la cópula es altamente estereotipada, encontrándose muy poca variación entre las hembras. En el mono rhesus (Macaca mulatta) la hembra rara vez interacciona con el macho si no es para iniciar el apareamiento. En 1984 el grupo de trabajo del doctor Wallen reportó en un estudio que más del 80% de toda la interacción social entre machos y hembras de una colonia de monos rhesus era iniciada por las hembras antes de la conducta copulatoria (Wallen et al., 1984). Una de las características en esta especie es la presentación de los genitales de la hembra al macho, la ejecución de un patrón de movimientos faciales con movimientos rítmicos de los labios; las hembras elevan las cejas y proyectan el hocico (Carpenter, 1942). Además las hembras emiten vocalizaciones que están solicitando la cópula. El macho y la hembra presentan acicalamiento mutuo entre una serie de montas e intromisiones (Michael & Saayam 1968). Es importante hacer notar que la mona rhesus muestra receptividad al macho durante todo el ciclo menstrual y no sólo durante la etapa periovulatoria, aunque sí incrementa la frecuencia de cópula durante este periodo (Michael & Bonsall, 1979). 53

Marcela Arteaga Silva et al.

En las mujeres también se presenta la cópula a todo lo largo del ciclo menstrual, no específicamente durante la ovulación, aunque hay reportes de que la libido aumenta durante este periodo (Nelson, 1995). Existen numerosos reportes acerca de la conducta sexual en humanos desde los años cuarenta, con Kinsey, quien fue el iniciador de la investigación de este tema basándose en interrogatorios. Posteriormente Masters y Johnson (1978) efectuaron los primeros estudios fisiológicos y postularon una división del ciclo de la respuesta sexual humana, que consta de cuatro fases: a) fase de excitación, de gran importancia para producir un aumento en la tensión sexual durante el ciclo y que se desarrolla a partir de la estimulación somatogénica o psicogénica; b) fase de meseta, sigue a la fase de excitación siempre y cuando se mantenga una estimulación efectiva; en esta fase la tensión sexual llega al máximo y su duración depende de la efectividad del estímulo y el factor de canalización individual para la culminación del incremento de la tensión sexual; c) fase de orgasmo; se presenta cuando la tensión sexual llegó al máximo en la fase de meseta y el estímulo fue el adecuado; esta fase dura unos cuantos segundos y es cuando se liberan la vasocongestión y la miotonía desarrolladas por el estímulo sexual; d) fase de resolución; esta última fase consiste en la pérdida de la tensión sexual y lleva a un estado de inexcitabilidad. Esta fase en el hombre incluye un periodo refractario donde no hay respuesta a la estimulación, pero en la mujer no se presenta este periodo refractario. Al igual que los primates, los cánidos presentan selectividad sexual (Beach & LeBoeuf, 1967). Una hembra en estro no va a aparearse con un macho que no sea el que ella elija, independientemente de su rango dentro de la camada (Beach & LeBoeuf, 1967). Ellas se dirigen al macho que escogieron, que a su vez se va a sentir atraído por la hembra debido a los olores que ella emana durante el estro (Beach & Gilmore, 1949). Las fases del ciclo ovulatorio en las hembras de los cánidos son cuatro: a) proestro, fase que precede al estro; durante este periodo la hembra es atractiva al macho pero no está aún receptiva; las hembras presentan una secreción sanguinolenta en la vulva que se da como resultado del incremento en la concentración de los estrógenos; b) estro, cuando la hembra presenta la receptividad y la ovulación; c) lútea o pseudogestación, fase que se presenta posterior al estro, caracterizada por elevadas concentraciones en la progesterona; en las hembras de los cánidos se considera como una condición de pseudogestación, ya que puede durar la misma cantidad de tiempo que una verdadera gestación, y d) anestro, periodo de quiescencia reproductiva que separa las esta54

Regulación hormonal y patrón motor copulatorio de los mamíferos

ciones de reproducción. Las hembras de los cánidos presentan ciclos monoestrales caracterizados por un solo periodo de estro durante la estación reproductiva, lo que significa que sólo tienen una oportunidad para concebir en este periodo; el estro es seguido por la fase lútea y, si ocurrió la fertilización, estará seguido por la gestación, o si no hubo fertilización, entonces seguirá un periodo de anestro prolongado. El número de periodos reproductivos que las hembras tengan al año va a determinar la duración del anestro en las perras, que tienen dos ciclos ováricos al año, y el anestro es más corto; en cambio, la loba de zonas templadas tiene sólo un ciclo ovárico por año, durante el invierno, con mayor incidencia entre finales de enero y finales de marzo (Asa, 1999; Servín, 1999); por lo tanto presenta un anestro de mayor duración. En el lobo se ha reportado que las parejas comienzan a presentar conductas que operan como “mensajes sexuales” con el objeto de sincronizar sus fisiologías reproductivas, para asegurar su “unión” y para suprimir la reproducción de otros miembros de la manada (Peters, 1980). Desde mediados de octubre, en lobos que habitan en Norteamérica la pareja comienza a ejecutar mensajes sexuales más intensos que el resto del año, empujan hocico con hocico, luchan suavemente con las mandíbulas y se frotan mutuamente con la cabeza y el cuello (figura 3a) (Peters, 1980). Algunas formas afiliativas como el olfateo aumentan en frecuencia, especialmente entre machos y hembras (figura 3b) (Peters, 1980). Durante el proestro la hembra se vuelve muy atractiva al macho pero aún no presenta receptividad. La duración es diferente para las hembras de los cánidos: en el lobo dura seis semanas (Servín, 1997), en el coyote de dos a tres meses (Kenelly & Johns, 1976), y en la perra (Canis familiaris) una semana (Asa, 1999). Durante esta etapa hay un incremento de la conducta de cortejo en la que se observa un marcaje mutuo con orina. La hembra orina primero, el macho olfatea y lame esa orina y luego orina encima de ésta (Servín, 1991). Durante esta etapa es cuando el macho advierte ya un olor en los genitales de la hembra, debido a secreciones de la vulva y a una descarga sanguinolenta de la vagina que anuncia que la llegada del estro está próxima (Asa, 1999). Estos olores hacen a las hembras muy atractivas al macho y lo estimulan de manera muy importante durante la etapa reproductiva (Peters, 1980; Raymer et al., 1984). El macho huele ya intensamente los genitales de la hembra y, si ella es de alto rango, responde a estas investigaciones quedándose parada y desviando la cola (figura 3c). Las hembras de bajo rango se alejan y no permiten las investigaciones del macho (Peters, 1980). 55

Marcela Arteaga Silva et al.

@PIE DEFigura FOTO3. = Diferentes Figura 3. Diferentes etapas de la conducta en pareja una pareja de lobos etapas de la conducta sexualsexual en una de lobos (Servín,

1991). (Servín, 1991).



La receptividad de la hembra se presenta en la etapa del estro, que en la mayoría de los cánidos dura alrededor de una semana (Asa, 1999). En los perros y en los lobos hay reportes de que cuando se encuentran 11 un macho y una hembra en estro y hay atracción, la hembra orienta sus cuartos traseros hacia el hocico del macho y desvía la cola. El macho 56

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olfatea y lame su vulva (figura 3d), algunas veces tan vigorosamente que levanta las patas traseras de la hembra del piso (Beach & Leboeuf, 1967). Posteriormente el macho monta a la hembra (figura 3e) y presiona su pene semierecto contra la vagina, la hembra lo auxilia haciéndose para atrás y cambiando ligeramente su posición para facilitar la intromisión. Una vez que el pene está dentro, el macho presenta la erección completa (figura 3f). Entonces ejecuta movimientos pélvicos, eyacula y desmonta. Los dos animales quedan unidos por el pene dentro de la vagina durante el establecimiento de un candado copulatorio (Nelson, 1995). La eyaculación de los perros dura de uno a 20 minutos y se da en tres fracciones. La primera, llamada espermática, es una eyaculación de bajo volumen con pocos espermatozoides y se presenta durante los primeros movimientos pélvicos e intentos de intromisión. La segunda fracción es rica en esperma y se expulsa durante la intromisión. La tercera fracción ocurre en la etapa conductual más prolongada, que puede durar hasta 45 minutos y presenta pocos espermatozoides. Esta última fracción se expulsa durante el candado (Concannon, 1991). Hormonas y conducta sexual Frank A. Beach (1948) y William C. Young (1961), citados en Pfaff et al. (1994), describieron la dependencia de la conducta sexual respecto a las hormonas esteroides. A partir de una serie de trabajos experimentales que incluían la remoción de las gónadas, la restitución hormonal y la observación de reproducción estacional, ellos concluyeron que los esteroides gonadales facilitan la conducta reproductiva en los vertebrados. En animales de laboratorio se ha probado que la presentación y mantenimiento de las conductas motivacional y consumatoria del comportamiento sexual requieren de la presencia de los esteroides sexuales. En la expresión de la conducta sexual participan tres componentes: a) los sistemas sensoriales que llevan la información de los estímulos externos al interior del organismo; b) el sistema nervioso central, que integra esta información con la información del medio interno, y c) los sistemas efectores, encargados de llevar a cabo la respuesta (sistema muscular, sistema glandular y sistema nervioso autónomo). Las hormonas sexuales influyen sobre estos tres sistemas básicos para que una conducta particular sea emitida en la situación apropiada (Nelson, 1995). 57

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Dentro del sistema nervioso central existen receptores a los esteroides sexuales, que son proteínas sintetizadas en respuesta al aumento en las concentraciones de los esteroides gonadales. En las hembras, a partir de la pubertad la adenohipófisis comienza a secretar en mayor concentración unas hormonas proteicas conocidas como gonadotrofínas, que incluyen a la fsh y a la lh. La fsh actúa sobre el ovario; ahí estimula el desarrollo folicular y la secreción de esteroides sexuales, principalmente estrógenos y en menor proporción progesterona. La lh también está involucrada en la producción de esteroides foliculares y además provoca la ruptura del folículo de modo que se libere el óvulo y se secreten entonces concentraciones elevadas de progesterona, la responsable de mantener la gestación al menos en sus etapas iníciales. Dentro de los mamíferos no primates, los andrógenos son los principales responsables de la conducta sexual masculina, incluyendo tanto la motivación como la consumación, como en el caso de la rata (Beach & Holtz-Tucker 1949; Hart, 1974). En los primates hay una relación muy importante entre la conducta sexual y la socialización y el aprendizaje; la dependencia estricta de la conducta copulatoria a los esteroides sexuales ya ha disminuido de manera importante en estos grupos (Nelson, 1995). Por otro lado, diversos hallazgos confirman que los andrógenos también están relacionados con la aparición de la conducta agresiva relacionada con la defensa del territorio para la reproducción y la defensa de la pareja, lo cual ha sido comprobado en diversas especies como el murciélago noctule (Nyctalus noctulá) (Racey, 1974), el mono rhesus (Macaca mulatta) (Gordon et al., 1976), el elefante asiático (Elephas maximus) (Jainudeen et al., 1972), la oveja (Ovis aríes) (Mickelsen et al., 1981) y el venado cola blanca (Qdocoileus virginianus) (McMillan et al., 1974), entre otros. Algunas especies de cánidos presentan reproducción estacional, como en los casos del lobo gris (Canis lupus) (Mech, 2000) y del coyote (Canis latrans) (Kenelly & Johns, 1976). Entre otras, estas especies presentan desarrollo testicular, espermatogénesis y secreción de testosterona con un patrón estacional; esto es, que las concentraciones de testosterona en sangre y la concentración de espermatozoides varían durante el año, presentando un aumento durante la etapa reproductiva y una disminución fuera de ella. Los perros y los dingos australianos no comparten esta característica; son reproductivamente competentes durante todo el año y esto coincide con que las hembras de estas especies pueden presentar el estro durante cualquier periodo del año (Asa, 1999; Feldman & Nelson, 1987). 58

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Sustrato neural de la conducta sexual en mamíferos La conducta sexual de los machos es activada por un incremento en las concentraciones de los andrógenos de origen testicular; en las hembras, los estrógenos y la progesterona, producidos por los ovarios, regulan los periodos de receptividad sexual (Crews & Silver, 1992; Sachs & Meisel, 1988). Tales esteroides van a actuar sobre diversas áreas del sistema nervioso central, donde las neuronas contienen receptores específicos para cada una de estas hormonas; en tales áreas están los mecanismos celulares necesarios para integrar los estímulos endocrinos, sociales y ambientales. Se han propuesto dos tipos de efectos de las hormonas sobre el sistema nervioso central: un efecto organizacional, que se ejerce por la presencia de esteroides sexuales en la etapa perinatal sobre el sustrato neural organizando zonas cerebrales específicas, de modo que, tiempo después, durante la pubertad, cuando las gónadas entran en actividad, estas zonas respondan a la presencia de los esteroides sexuales, lo que correspondería al efecto activacional (Phoenix et al., 1959). Además, se ha propuesto la existencia de un mecanismo neural doble para el control de la conducta sexual (Beach, 1967): por una parte, un mecanismo motivacional en el cual a través del funcionamiento de las estructuras antes mencionadas se da lugar al inicio de la actividad sexual, permitiendo el reconocimiento de la pareja a través de olfateo e investigación ano-genital y, por otra parte, un mecanismo copulatorio, el cual involucra en parte estructuras espinales y encefálicas que controlan la ejecución de los fenómenos copulatorios; la ejecución de la cópula incluye las respuestas de erección y movimientos peneanos, movimientos pélvicos y diversos ajustes posturales. Son numerosos los estudios que han dado evidencia de la participación de diferentes estructuras cerebrales en la conducta sexual masculina, entre ellas el bulbo olfatorio, la amígdala, el núcleo de la base de la stria terminalis, el área preóptica medial, diversos núcleos del hipotálamo (paraventricular, ventromedial y lateral), la sustancia gris periacueductal mesencefálica, el núcleo paragigantocelularis de la médula, entre otros, donde el área preóptica medial cumple un papel fundamental en los aspectos tanto motivacionales como de ejecución sexual. En estudios posteriores, Mogenson et al. (1980) han postulado para otras conductas motivadas, que la información sensorial exteroceptiva y propioceptiva necesaria para la ejecución de las conductas motoras se integra en las estructuras del cerebro anterior y de ahí es transmitida 59

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la información por vías nerviosas hasta los ganglios basales mediante conexiones que hacen relevo en el núcleo accumbens, el cual recibe conexiones directas provenientes de estructuras límbicas como la amígdala, el hipocampo y conexiones indirectas de otras zonas a través del área tegmental ventral, siendo estas interacciones importantes para la transición de la motivación hacia la ejecución de respuestas motoras de la conducta (Mogenson et al., 1980). El núcleo accumbens proyecta hacia el área subpálida y el núcleo pálido ventral, de donde se proyectan fibras hacia el tallo cerebral a un área denominada región locomotora mesencefálica y en particular al núcleo pedúnculopontino. La región locomotora mesencefálica está involucrada en la ejecución de los movimientos rítmicos de las extremidades durante la locomoción (Shik et al., 1966). El núcleo pedúnculopontino parece ser la vía final común de las señales que descienden del cerebro anterior, para el movimiento; aunque las proyecciones corticales y límbicas hacia este núcleo determinan la respuesta motora, las características temporales de la misma son integradas a este nivel y posteriormente la información desciende a los circuitos espinales motores para su ejecución (Mogenson & Yong, 1991). Regulación neural de las respuestas genitales Como parte de las respuestas consumatorias de la actividad copulatoria, se hallan las respuestas peneanas de erección y flexiones asociadas a la conducta de intromisión y las respuestas viscerales y peneanas de emisión seminal y eyaculación asociadas a la conducta de eyaculación. La erección peneana es definida como la rigidez o tumescencia del pene; la emisión seminal, como la deposición del fluido seminal del vaso deferente, de las vesículas seminales y de la glándula prostática, dentro de la uretra posterior; la eyaculación se refiere al paso del fluido seminal a través de la uretra y la expulsión de éste a través del meato urinario, que depende principalmente de contracciones clónicas de la musculatura perineal estriada de los músculos bulboesponjoso e isquiocavernoso (Sachs, 1982; Benson, 1988). Las respuestas antes mencionadas son consideradas como esenciales para la ejecución de la actividad copulatoria. El tejido eréctil del pene se compone de numerosos espacios cavernosos separados por trabéculas, constituidas por fibras de coláge60

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no, fibras elásticas, fibroblastos y músculo liso. Este tejido se encuentra contenido dentro de tres cuerpos: dos cuerpos cavernosos situados en posición dorsolateral, y el cuerpo esponjoso en posición ventromedial, dentro del cual está contenida la uretra. Cada uno de los cuerpos se encuentra rodeado por una delgada capa de tejido fibroso, llamada túnica albugínea, la cual separa a cada uno de los cuerpos. La crura o raíz y el cuerpo del pene forman parte de los cuerpos cavernosos, que se conectan al isquion de la pelvis. El músculo isquiocavernoso rodea a la crura, la que descansa a cada lado de la raíz del pene y se continúa con los cuerpos cavernosos; este músculo se inserta por un extremo en el isquion y por el otro en la cápsula del cuerpo cavernoso, o bien puede insertarse en el os penis, que es un hueso que se encuentra en el centro del cuerpo del pene en algunos roedores. El cuerpo esponjoso presenta varias partes: el bulbo situado en la base del pene y dentro del cual se encuentra el divertículo de la uretra, un delgado y alargado cuerpo que rodea a la uretra peneana, y el glande. El bulbo de este cuerpo esponjoso está rodeado por el músculo bulboesponjoso (Hart & Melesed’Hospital, 1983). Al momento en que se presenta la erección, los cuerpos cavernosos del pene son llenados con sangre; sin embargo, no se expande el diámetro del cuerpo sino que se torna rígido del hueso pélvico a la punta cartilaginosa, originándose a su vez la expansión del bulbo en la base del pene y en el cuerpo esponjoso que rodea a la uretra y el glande, el cual se extiende sobre el os penis. Por otro lado, la uretra presenta una expansión en su volumen dentro del divertículo uretral, en el punto en donde la uretra entra a la cavidad pélvica. La erección ha sido considerada principalmente como resultado de un proceso hemodinámico, debido al incremento del flujo arterial hacia los cuerpos eréctiles del pene. Sin embargo, la relajación activa y la posterior expansión del músculo liso de las trabéculas de los cuerpos cavernosos y el incremento del flujo venoso que llena los intersticios corporales, forman parte de este proceso (Dorr & Brody, 1967; Shirai e Ishii, 1981). Por otra parte, las relaciones de los músculos peneanos estriados con los cuerpos eréctiles sugieren que éstos tienen efectos mecánicos sobre la erección cuando se contraen (Hart & Melese-d’ Hospital, 1983). Las erecciones siempre se acompañan de contracciones del músculo bulboesponjoso y se pueden presentar también contracciones en el músculo isquiocavernoso (Hart & Melese-d’ Hospital, 1983), observándose que durante la monta sin inserción peneana, la actividad del 61

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isquiocavernoso precede a la del bulboesponjoso proximal, y la de este último se incrementa gradualmente hasta obtener la máxima respuesta durante la eyaculación (Leipheimer & Sachs, 1988). Además, se ha sugerido que el bulboesponjoso puede estar involucrado en el proceso de eyaculación y su contracción puede forzar la salida del semen contenido en el divertículo uretral (Hart & Melese-d’ Hospital, 1983). Para que estas respuestas ocurran se requiere de la información sensorial proveniente de los mecanorreceptores del pene (Johnson et al., 1986), los cuales son de dos tipos: los primeros presentan un bajo umbral a la estimulación y han sido llamados receptores de adaptación lenta, y los segundos, que presentan altas frecuencias de descarga en proporción a la intensidad del estímulo, han sido llamados receptores de adaptación rápida (Calaresu & Mitchell, 1969). Los mecanorreceptores de adaptación lenta se localizan en la parte distal del glande, y los mecanorreceptores de adaptación rápida en la región proximal del glande. Se ha propuesto que los mecanorreceptores de adaptación lenta pueden proveer al macho de la información necesaria para poder orientar el pene hacia la región perineal de la hembra, para lograr la inserción peneana (Hart, 1978), además de la información sobre los movimientos lentos, presión y el estado de erección del pene, mientras que los mecanorreceptores de adaptación rápida proveen información para mantener la excitabilidad sexual y dan información acerca de la profundidad de la penetración durante la inserción peneana (Johnson et al., 1986). Ambos mecanorreceptores presentan un patrón de descarga de inicio y final típico; esta información es integrada en la médula espinal a niveles de L5 y L6 en los núcleos dorso medial y lateral (Collins et al., 1991) y a niveles supraespinales. La inervación sensorial del pene es provista a través de una rama del nervio pudendo, conocida como nervio dorsal del pene (npd). La importancia de este nervio en el proceso de erección depende de la especie en estudio, observándose que la sección de este nervio en gatos no interfiere con la erección pero provoca desorientación durante las conductas de monta, dando como resultado inserciones fallidas, provocando una reducción en la entrada de información aferente ocasionada por la ausencia de intromisiones, y finalmente una disminución en la motivación sexual (Aronson & Cooper, 1968). En los monos rhesus la sección progresiva del nervio peneano dorsal provoca la alteración de las características espacio-temporales de los movimientos pélvicos intravaginales (Herbert, 1973). La reducción del número de las conductas 62

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de monta, a pesar de que se retiene el potencial de intromisión y de eyaculación, sugiere que en los monos rhesus las aferencias peneanas contribuyen más a la motivación sexual que a la actividad neural que lleva a la ejecución de la conducta. En las ratas, la sección del npd afecta la erección pero no en su totalidad; las erecciones que se presentan son de menor intensidad que las de los machos controles. Sin embargo, a pesar de que las montas están bien orientadas, los sujetos presentan pocas conductas de intromisión, así como de eyaculación (Larsson & Sodersten, 1973). Las vías eferentes para la erección involucran la inervación de los efectores peneanos por los nervios pudendo, hipogástrico y pélvico. En la rata, las fibras de los segmentos lumbar 6 y sacra 1 de la médula espinal constituyen el tronco L6-S1, del cual se forman los nervios pudendo y pélvico (McKenna & Nadelhaft, 1986). Los axones motores del nervio pudendo inervan y regulan parte de la musculatura estriada de la pelvis; entre estos músculos se hallan el bulboesponjoso y el isquiocavernoso, los cuales rodean al bulbo peneano y a la crura, respectivamente, el elevador del ano (Sato et al., 1978), que se inserta en ambos lados del bulbo peneano y rodea al recto (Greene, 1968), el coccígeo (Pacheco et al., 1989) y los esfínteres externos de la uretra y el ano (Mackel, 1979; McKenna & Nadelhaft, 1986). La inervación de estos músculos es importante para la ejecución de los reflejos peneanos. En el perro se ha observado que la erección es precedida por la actividad de la musculatura estriada, además de presentarse actividad en el músculo isquiocavernoso durante la conducta de monta, la cual continúa durante la inserción peneana. Anestesiando este músculo se pierde la rigidez peneana y no se presenta la inserción, concluyendo que en esta especie el músculo isquiocavernoso participa en la erección y el músculo bulboesponjoso en la eyaculación (Purohit & Beckett, 1976). En la rata, al remover quirúrgicamente los músculos peneanos se ha observado que la falta del músculo isquiocavernoso no permite la ejecución de las flexiones peneanas necesarias para que el cuerpo del pene se extienda y se oriente hacia el orificio vaginal, disminuyendo la incidencia de las intromisiones. El músculo bulboesponjoso participa en la ejecución de las erecciones intensas, y la remoción de éste altera además el depósito normal del tapón seminal expelido durante la eyaculación (Sachs, 1982). En cuanto al músculo elevador del ano, se desconoce aún su función, pero parece actuar junto con el bulboesponjoso aumentando la tumescencia del glande. 63

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En cuanto al nervio hipogástrico, se ha planteado que participa en la erección (Root & Bard, 1947) y también como vasodilatador, actuando en forma sinérgica con el nervio pélvico para inducir la erección (Sjostrand & Klinge, 1979). De las fibras de los segmentos espinales lumbar 6 y sacra 1, que constituyen el tronco L6-S1, se origina el nervio pélvico (McKenna & Nadeihaft, 1986; Pacheco et al., 1989). Este nervio está implicado en la erección, además de inhibir al músculo retractor del pene, lo que facilita la salida del glande erecto del prepucio. Con el uso de técnicas electrofisiológicas y de cirugía explorativa se ha mostrado que el nervio pélvico en la rata se divide en dos ramas, una que lleva eferencias somáticas, llamada rama somatomotora, y una rama que lleva eferencias autónomas simpáticas y parasimpáticas, llamada rama viscerocutánea. La rama somatomotora inerva a los músculos ileococcígeo y pubococcígeo (Pacheco et al., 1989), mientras que la rama viscerocutánea provee inervación autónoma a las vísceras pélvicas (De Groat & Booth, 1984) y sensorial a la piel perianal y a la punta de la piel escrotal (Manzo, 1992). Regulación neural de los movimientos pélvicos copulatorios La ritmicidad es una propiedad esencial de los sistemas biológicos, y se manifiesta en funciones tales como la alimentación, la migración, los ciclos sueño-vigilia y los ciclos reproductivos; aunque estos ritmos están influenciados por estímulos externos, se generan de manera endógena. Otra perspectiva de ritmicidad en los sistemas biológicos está enfocada hacia los actos motores específicos como componentes elementales de conjuntos de movimientos rítmicos integrados a nivel superior. En ellos se incluyen algunos procesos vegetativos tales como la respiración, la masticación, la deglución, así como los movimientos necesarios para la locomoción. Para que estos ritmos se susciten, interaccionan una serie de señales provenientes tanto del ambiente como de los propios actos motores rítmicos. En la actividad copulatoria masculina de los mamíferos, uno de los fenómenos motores más característicos es la ejecución de movimientos pélvicos rítmicos y alternantes que realiza el macho sobre la grupa de la hembra, los cuales estimulan o intensifican la adopción de la postura de receptividad por parte de la hembra y hacen posible la inserción peneana intravaginal y eventualmente la eyaculación. 64

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Pese a que se han realizado numerosos estudios para determinar la localización del sustrato neural a nivel supraespinal que participa en el inicio y en la expresión global de la conducta copulatoria, existen pocos estudios dirigidos a analizar los mecanismos neurales que controlan los aspectos motores de la ejecución de las respuestas copulatorias; estos aspectos incluyen la forma, la intensidad y la duración de las contracciones musculares llevadas a cabo durante las respuestas copulatorias. Algunos estudios sugieren que la corteza cerebral no es esencial para la integración de las respuestas copulatorias, observándose que la decorticación en ratas infantiles no altera la ejecución de las conductas de monta, intromisión y eyaculación en la edad adulta (Whishaw & Kolb, 1985). Además, el hecho de que se hayan observado movimientos parecidos a los movimientos pélvicos en respuesta a la estimulación genital en ratas con sección espinal (Hart, 1967) y erecciones en humanos con la misma lesión (Bors & Comarr, 1960; Comarr & Gunderson, 1975), sugiere que estos fenómenos motores son integrados en la médula espinal. Se han propuesto varios modelos con el fin de explicar el mecanismo neural que genera los movimientos pélvicos, basados en datos obtenidos de otros sistemas que generan movimientos rítmicos repetitivos, como la locomoción, el nado, el vuelo, el rascado y algunas formas de temblor (Von Holtz, 1954; Wilson & Waldson, 1968; Grillner & Kashin, 1976). El primer modelo propuesto para la locomoción considera la existencia de dos hemicentros, uno para los músculos extensores y otro para los músculos flexores de cada miembro. Las conexiones entre los hemicentros consisten en vías colaterales inhibidoras, de tal manera que durante la excitación de un hemicentro (flexor) se provoca simultáneamente la inhibición en el hemicentro antagonista (extensor). La oscilación que permite la actividad alternante de flexión-extensión se explica por una propiedad no definida de fatiga en las colaterales inhibitorias. Posteriormente se elaboró un modelo en donde las neuronas espinales involucradas en los fenómenos de la marcha presentan ciclos alternantes de excitación-inhibición durante ésta (Miller & Scott, 1977). Este modelo se basa en la participación de seis grupos de neuronas: dos grupos de motoneuronas alfa, dos grupos de interneuronas inhibidoras Ia, y dos grupos de células de Renshaw asociadas respectivamente a la actividad de los músculos flexores y extensores. En este modelo se propone que tanto las motoneuronas como las interneuronas Ia de ambos hemicentros se activan inicialmente en forma tónica, en respuesta a un estímulo continuo. Así, el hemicentro con activación predominante 65

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provoca la inhibición del hemicentro antagonista vía la interneurona Ia. Asimismo, la activación de las motoneuronas flexoras activaría a las células de Renshaw correspondientes, con la subsiguiente inhibición recurrente de las interneuronas la flexoras, perdiéndose la inhibición del hemicentro extensor y por lo tanto activándose este último como respuesta al estimulo original. Así, al activarse el hemicentro extensor se inhibiría el flexor hasta que la activación de las células de Renshaw frenase la actividad de las interneuronas Ia del hemicentro extensor, activándose nuevamente el hemicentro flexor para reiniciarse un nuevo ciclo, manteniéndose así la actividad alternante de ambos hemicentros mientras continúa la actividad tónica. Al ser las células de Renshaw importantes para la generación de alternancia en la actividad, y dado que las células de Renshaw de un hemicentro tienen influencia inhibitoria sobre las células de Renshaw del hemicentro antagonista, se prevendría la depresión simultánea de la actividad de las interneuronas inhibitorias de la vía Ia (Interneuronas flexoras) para músculos flexores y para músculos extensores, con la consecuente excitación de la actividad oscilatoria alternante (Miller & Scott, 1977). Sin embargo, en un estudio acerca de los mecanismos espinales de la locomoción ficticia en gatos (Pratt & Jordan, 1987), se descarta la idea de que las células de Renshaw y las interneuronas Ia sean los componentes más importantes del mecanismo motor, sino que se sugiere que sólo contribuyen a la modulación de la descarga neuronal de las motoneuronas. La posibilidad de que los circuitos neuronales de la médula espinal sean capaces de generar los fenómenos rítmicos y alternantes característicos de las conductas de locomoción, ha sido mostrada en animales espinales agudos y crónicos mediante el registro de la actividad neuronal de motoneuronas, de la descarga eferente en los nervios correspondientes a músculos flexores y extensores, así como el electromiograma de dichos músculos, proponiéndose que grupos de interneuronas premotoras que están conectadas entre sí y con los grupos de motoneuronas espinales, participan en los mecanismos neurales del movimiento, dando lugar a un sinergismo locomotor entre los diferentes músculos de las extremidades (Armstrong, 1988). A estas agrupaciones de neuronas se les ha llamado generadores centrales de patrones (gcp), constituidos por un oscilador, la coordinación de un grupo de motoneuronas y un ordenador o disparador de neuronas (Grillner, 1975; Grillner & Dubuc, 1988). La existencia de estos generadores admite la posibilidad de 66

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que las vías neurales descendentes desde estructuras supraespinales a la médula espinal modulen la actividad motora a través de sus conexiones con las motoneuronas alfa o con los componentes neurales de los gcp, proponiéndose que las conexiones directas con las motoneuronas permitirán la influencia supraespinal selectiva sobre músculos individuales o grupos de músculos funcionalmente relacionados, mientras que las conexiones con componentes neurales de los gcp proporcionarían control descendente sobre los mecanismos locomotores en su conjunto (Armstrong, 1988). En un principio se consideró que las diversas estructuras supraespinales capaces de influir, a través de vías nerviosas descendentes, en el funcionamiento de los gcp de la médula espinal sólo ejercían una acción de encendido o apagado sobre los gcp; sin embargo, las relaciones anatomofuncionales de las estructuras del sistema nervioso central involucradas en la actividad motora son complejas y admiten vías nerviosas paralelas y en serie hacia las motoneuronas, además de conexiones de retroalimentación importantes a todos los niveles. Se ha propuesto que diversas estructuras supraespinales pueden adquirir gradualmente un control más específico sobre elementos de los gcp ubicados en la médula espinal y así adquirir un papel importante para determinar las características de las conductas motoras (Harris-Wanik & Johnson, 1978). Debido a la complejidad de la organización neural de los circuitos motores responsables de los movimientos rítmicos, el concepto de generadores centrales de patrones se redefinió como redes de patrones neurales (Harris-Wanik & Johson, 1978), incluyendo tanto a los gcp como a circuitos sensoriales que pueden modificar o regular algunas de las relaciones de fase en el ciclo de actividad de las motoneuronas que inervan a los músculos, las cuales constituyen la vía final común del movimiento, y al conjunto de estructuras y vías nerviosas moduladoras descendentes y ascendentes. A partir de los trabajos realizados sobre movimientos rítmicos en las conductas antes mencionadas y debido a las características que se comparten con los movimientos pélvicos copulatorios, se ha planteado la posibilidad de que un circuito neural semejante genere estos movimientos. Existen estudios que sugieren que las neuronas de comando pudieran estar localizadas en el área preóptica media (apom) e iniciar los eventos motores y viscerales involucrados en la conducta copulatoria de la rata macho, observándose que la lesión y la estimulación eléctrica 67

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del apom suprime e inicia, respectivamente, la conducta copulatoria en la rata y en otros mamíferos como el mono rhesus (Malsbury, 1971; Van Dis & Larsson, 1970; Larsson, 1979). En estudios posteriores se registró la actividad del apom en el inicio de la actividad copulatoria del mono rhesus, encontrando cambios claros en la actividad de esta área: durante el inicio de la conducta de monta las neuronas del apom muestran el máximo nivel de actividad, y éste persiste al realizarse la monta, disminuyendo su actividad drásticamente conforme se lleva a cabo la cópula. Esto ha sugerido que la actividad de las neuronas del apom participa en el inicio de la actividad copulatoria pero no en el mantenimiento de los mecanismos espinales involucrados en las conductas motoras de la cópula (Oomura et al., 1983). Las respuestas motoras y peneanas realizadas durante la actividad copulatoria de la rata han sido estudiadas también mediante video grabación, con la posibilidad de realizar el análisis cuadro por cuadro de las imágenes registradas (Sachs & Barfield, 1976). Morfología del patrón motor copulatorio en mamíferos Si bien existe una gran cantidad de estudios dirigidos al estudio de la descripción del comportamiento reproductivo, que permiten evaluar tanto la motivación como la ejecución o cópula, así como la regulación neural, endocrina, social o incluso ontogenética, además de los factores ambientales involucrados en la expresión de estas conductas, pocos estudios están dirigidos a establecer la morfología del patrón motor copulatorio, los cuales han proporcionado una valiosa información detallada y cuantitativa sobre algunas características de las respuestas copulatorias motoras e incluso de las repuestas genitales y la presión de las vesículas seminales durante la actividad copulatoria, en particular sobre los aspectos dinámicos de las mismas. Un importante adelanto en el estudio de estos aspectos fue el desarrollo de la técnica acelerométrica y poligráfica descrita por Contreras y Beyer en 1979, en la cual, mediante un transductor de aceleración colocado en la región pélvica del macho, es posible transducir la energía mecánica de los movimientos pélvicos en energía eléctrica que puede ser registrada mediante un polígrafo (el cual amplifica y filtra la señal eléctrica) en papel o en un medio digital (Hernández González et al., 1993); así esta técnica permite la descripción simultánea de varios fenómenos, caracterizándolos y 68

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correlacionándolos con el registro exacto en que hacen contacto el pene con la vagina, así como la ocurrencia exacta de la inserción peneana y de la expulsión seminal en los patrones copulatorios de intromisión y de eyaculación. Además, permite un análisis detallado y accesible de las diversas características temporales y dinámicas de las mismas, tales como la duración de los trenes de movimientos pélvicos rítmicos realizados en las diferentes respuestas copulatorias, la frecuencia de estos movimientos, o sea el número de movimientos pélvicos realizados por unidad de tiempo, el vigor o fuerza con la que se realizan los movimientos y la ritmicidad o periodicidad de estos movimientos. Cuando esta técnica se conjunta con un análisis de espectro, provee información acerca de la periodicidad con que se presentan los movimientos pélvicos, además de que se puede seleccionar el rango de frecuencias en que se presentan estos movimientos. Utilizando esta técnica se han descrito las características de las respuestas motoras copulatorias de diferentes especies de vertebrados, los cuales se describen a continuación. El patrón motor copulatorio que realiza la rata macho durante la respuesta de monta se caracteriza por una serie de movimientos pélvicos rítmicos y alternantes, que tienen una forma de huso característico conformado por seis a 12 movimientos pélvicos; los movimientos iníciales y finales tienen una menor amplitud que la que se presenta en los movimientos intermedios, y la duración de estos movimientos pélvicos es variable. De tal forma que se pueden presentar montas de un segundo o más, e incluso de menor tiempo. La respuesta de intromisión consiste de trenes de seis a siete movimientos pélvicos; la forma de huso es súbitamente interrumpida por el movimiento brusco que acompaña a la inserción peneana, con una duración de la inserción peneana de 410 ± 150 ms (x ± ds), detectada con el circuito para la detección de la inserción peneana. Además se sabe que el aumento de las vesículas seminales se presenta durante la inserción peneana. En la conducta de eyaculación, los trenes de movimientos pélvicos son más largos que en las respuestas de monta y de intromisión. Con esta técnica acelerométrica se sabe que la rata puede realizar dos tipos de patrones motores en las conductas de eyaculación, una con una duración de 0.68 segundos en promedio, denominada eyaculación corta, y otra de aproximadamente 1.04 segundos, denominada eyaculación larga (Moralí et al., 2003; Guevara y Hernández González, 2006) en la cual se presentan dos fases, la primera correspondiente a los movimientos pélvicos intravaginales y la segunda a los movimientos pélvicos extravaginales (figura 4). 69

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Figura 4. Trazos poligráficos representativos de los trenes de movimientos pélvicos establecidos durante las respuestas de monta, intromisión y eyaculación larga en la rata. @PIE DE FOTO = Figura 4. Trazos poligráficos representativos de los trenes de movimientos pélvicos establecidos durante las respuestas de monta, intromisión y eyaculación larga en regulación la rata. Respecto a la hormonal de estos patrones motores y genitales realizados en las conductas copulatorias, se sabe que la castración en la rata aumenta la duración de de losestos trenes de motores movimientos Respecto a la regulación hormonal patrones y genitalespélvicos realizados en las extravaginales (Beyer et al., 1982), resultado que ha sido interpretado conductas copulatorias, se sabe que la castración en la rata aumenta la duración de los trenes como una consecuencia de alteraciones en la erección y/o en la inserción de movimientos pélvicos extravaginales (Beyer et al., 1982), resultado que ha sido peneana intravaginal, pues la duración del contacto disminuye, o bien interpretado como una consecuencia de alteraciones en la erección y/o en la inserción no se presenta (Meisel & Sachs, 1994). En cuanto a la frecuencia de los peneana intravaginal, puesno la duración del contacto disminuye, o bien no se presenta movimientos pélvicos, ésta se ve modificada por la castración, lo que (Meisel y Sachs, 1994). En cuanto a la frecuencia de los movimientos pélvicos, ésta no se ve sugiere que la duración del ciclo de contracción y relajación alternante modificada pélvicos por la castración, lo que sugiere la duraciónsino del ciclo contracción y de los músculos no se altera por laque castración, que de parece ser una relajación característica intrínseca de los circuitos neuronales implicados alternante de los músculos pélvicos no se altera por la castración, sino que parece en la generación de esteintrínseca tipo de de movimientos rítmicos, independientes ser una característica los circuitos neuronales implicados en la generación de de hormonas gonadales. este tipo de movimientos rítmicos, independientes de hormonas gonadales. En cambio, el vigor de los movimientos pélvicos, el cual depende de la activación sincrónica de un grupo numeroso de motoneuronas que 25 inervan a los músculos de la pelvis, parece requerir parcialmente de la  acción de las hormonas gonadales, ya que los sujetos castrados presentan algunos trenes de movimientos pélvicos con menor vigor que los de

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la condición de sujetos con gónadas intactas, en forma similar a lo descrito en el conejo (Contreras & Beyer, 1979). Se ha propuesto recientemente (Beyer & González Mariscal, 1994) que la sincronización en el disparo de los grupos de motoneuronas responsables de la ejecución de los movimientos pélvicos pudiera estar dada por un reordenamiento de las entradas sinápticas aferentes, así como por las interconexiones que se establecen entre motoneuronas espinales por medio de uniones gap similares a las que se establecen en otros núcleos lumbosacros en la médula espinal de la rata y que dependen de la acción de andrógenos (Matsumoto et al., 1988). Por otro lado, la restitución de la duración del tren de movimientos pélvicos en todas las respuestas copulatorias posteriores al tratamiento hormonal, sugiere que la acción de los andrógenos en las estructuras periféricas determina la duración del tren de movimientos pélvicos, ya que se restablecen los mecanismos neuronales implicados en el proceso de erección y detección del orificio vaginal, lo que coincide con el restablecimiento de la duración de los contactos genitales. En cuanto a los movimientos pélvicos que realiza el conejo durante las diferentes conductas copulatorias, se sabe que la frecuencia con la que realiza estos movimientos es de alrededor de 14 movimientos pélvicos por segundo, que son altamente regulares y periódicos hasta que se presenta la inserción peneana; en este momento sucede la interrupción de los movimientos pélvicos extravaginales. Si la monta culmina con la inserción peneana y la eyaculación, el tren de movimientos pélvicos de estas conductas tiende a ser más corto, regular y rítmico que las montas que no culminan con la eyaculación. Esto sugiere que es necesaria una estimulación adecuada para inducir la respuesta de lordosis en la hembra (Contreras & Beyer, 1979). Por otro lado, se sabe que la coneja hembra puede presentar conductas masculinas o de “pseudo macho”; esta conducta incluye todos los componentes de la cópula del macho e incluso uno podría decir que es exactamente igual que la que realizan los machos. Sin embargo, usando la técnica acelerométrica se pueden observar claras diferencias sexuales en el vigor, la frecuencia y la periodicidad con que se presentan los movimientos pélvicos. Así, se observa que el tren de movimientos pélvicos realizados por las hembras durante las conductas de monta presenta una menor duración que las realizadas por los machos, además de que se generan señales irregulares y de menor amplitud en las hembras que en los machos (Soto et al., 1984). Pese a estas diferencias encontradas 71

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en los conejos, cuando la coneja es castrada y tratada con propionato de testosterona, la hembra realiza los trenes de movimientos pélvicos con el vigor y la ritmicidad con la que los machos las realizan (Moralí et al., 2003). En el hámster, el registro poligráfico de las respuestas copulatorias de monta, de intromisión, de eyaculación y de intromisión larga permitió obtener los trazos correspondientes a los trenes o series de movimientos pélvicos y a los contactos genitales establecidos durante estas respuestas. Como se observa en la figura 5, los movimientos pélvicos copulatorios se presentaron en todas las respuestas como series de oscilaciones rítmicas y regulares, cuya duración varió de una respuesta a otra; así, los trenes de movimientos pélvicos en las respuestas de monta tuvieron una duración mayor que los de las demás respuestas. En las respuestas de monta, al no presentarse la inserción peneana intravaginal, no se generó la señal correspondiente al contacto genital, pero en algunos casos, ya sea en las respuestas de monta o durante la realización de los movimientos pélvicos extravaginales en las respuestas conductuales de intromisión o de eyaculación, se presentaron deflexiones breves a partir de la línea basal, correspondientes a contactos ocasionales entre el glande y el orificio vaginal, como se observa en la figura 5. En cambio, la inserción peneana intravaginal establecida en los dos tipos de conductas de intromisión y en las de eyaculación, generó una señal en forma de meseta cuya duración fue diferente para cada una de estas conductas. Una vez que se estableció el contacto genital por la inserción peneana en estas respuestas, el tren de movimientos pélvicos extravaginales se suspendió. En las respuestas de eyaculación la inserción peneana fue seguida por la interrupción de la serie de movimientos pélvicos extravaginales y por la presentación de un periodo breve de movimientos pélvicos intravaginales de menor vigor que los movimientos extravaginales, como lo muestra la amplitud de las señales generadas por el acelerómetro. Las respuestas de intromisión larga se caracterizaron por presentar un periodo prolongado de inserción peneana intravaginal durante el cual se realizaron movimientos pélvicos intravaginales de menor vigor y de menor frecuencia que los movimientos pélvicos extravaginales (uno a dos por segundo) (Arteaga & Moralí, 1997). Con la utilización de esta misma técnica se han determinado los efectos de la castración y de la restitución hormonal sobre las respuestas motoras copulatorias, observándose que al igual que en la rata, se 72

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Figura 5. Trazos representativos de los trenes de movimientos pélvicos (MP) y de los contactos genitales (CG) establecidos durante una respuesta de monta, de intromisión, de eyaculación y de intromisión larga, realizadas por un hámster. Obsérvese @PIE DE FOTO = Figura 5. Trazos representativos de los trenes de movimientos pélvicos cómo los trenes de movimientos pélvicos en todas las respuestas se presentaron (MP) y de los contactos genitales (CG) establecidos durante una respuesta de monta, de como series de oscilaciones rítmicas y regulares; ocasionalmente se presentaron intromisión, de eyaculación y una de intromisión larga realizadas por un hámster. Obsérvese contactos genitales breves durante la realización de los movimientos pélvicos, que cómo los trenes de movimientos pélvicos en todas las respuestas se presentaron como series generaron deflexiones breves a partir de la línea basal. En las respuestas de introde oscilaciones rítmicas regulares; ocasionalmente se presentaron genitales misión, de eyaculación y de yintromisión larga, se presentócontactos una señal debreves contacto genital en forma de meseta, con duración diferente entre ellas. 28 

presenta un aumento en la duración de los trenes de movimientos pélvicos extravaginales en las diferentes respuestas copulatorias provocadas por la castración, en tanto que la duración de la fase intravaginal en las conductas de eyaculación no se modificó; además, no se presentan cambios en la ritmicidad y en la frecuencia (figura 6). Al analizar la duración de los contactos genitales establecidos durante las diferentes respuestas de intromisión antes y después de la conducta de eyaculación, en cada serie copulatoria se observó que las conductas de intromisión que precedieron a la eyaculación presentaron un contacto genital con valores 73

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de 2.33 ± 0.26 min (x ± ee), mientras que la primera conducta de intromisión después de la eyaculación presentó un contacto genital de menor duración, con valores de 1.77 ± 0.16 min (x ± ee); este mismo fenómeno se observó después de cada conducta de eyaculación. Sin embargo, en la castración se observó la disminución de los contactos genitales en las respuestas de intromisión y de eyaculación, mismas que se recuperaron luego del tratamiento hormonal con propionato de testosterona y propionato de dihidrotestosterona (figura 6) (Arteaga Silva, 1995).

Figura 6. Trazos representativos de los trenes de movimientos pélvicos (mp) y de los contactos genitales (cg) establecidos durante las respuestas de monta, de intromisión y de eyaculación realizadas por uno de los hámsteres bajo la condición de: castración y durante el tratamiento hormonal con propionato de testosterona y propionato de dihidrotestosterona. La castración provocó un aumento, aunque variable, de la duración de los trenes de movimientos pélvicos en las respuestas de monta e intromisión, así como una disminución, también variable, del vigor de los movimientos (amplitud de las señales). Se observa también la disminución de la duración de los contactos genitales en las respuestas de intromisión y de eyaculación como resultado de la castración y de la recuperación de estas características luego del tratamiento hormonal.

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En cuanto a la actividad copulatoria del cobayo, éste puede presentar un número variable de respuestas de montas y de intromisiones antes de presentarse la conducta de eyaculación. Sin embargo, al igual que el conejo, el cobayo es capaz de eyacular en una única inserción peneana (Deswbury, 1979). Utilizando la técnica poligráfica, se sabe que antes de que el cobayo realice la inserción peneana se presentan los trenes de movimientos pélvicos con frecuencias de 11 a 12 movimientos pélvicos por segundo. La inserción peneana se logra en un movimiento más rápido; durante este contacto genital el cobayo lleva a cabo movimientos pélvicos intravaginales más lentos, con una frecuencia de 1.5 movimientos por segundo y una menor amplitud (Moralí et al., 2003). De manera similar a las ratas y a los hámsteres, el ratón durante la cópula realiza varias conductas de montas y de intromisiones antes de realizar la respuesta de eyaculación. Los datos sobre su patrón motor copulatorio también se han obtenido con el análisis poligráfico y acelerométrico; de esta manera se sabe que las montas se caracterizan por trenes de movimientos pélvicos rítmicos con duraciones variables y con una frecuencia de 22 a 25 movimientos por segundo. Si el macho realiza la inserción peneana, los movimientos pélvicos rápidos cesan y se presentan movimientos pélvicos intravaginales más lentos de dos movimientos por segundo, de manera similar a lo que sucede en el cobayo y en las respuestas de intromisión larga en el hámster. Si el contacto genital se pierde durante la respuesta de intromisión, los trenes de movimientos pélvicos extravaginales vuelven a presentarse de manera rápida, hasta que el macho logre nuevamente la inserción peneana, la cual puede durar en promedio 20 segundos; esta conducta puede estar precedida por una desmonta o bien por una conducta de eyaculación. Durante esta conducta de eyaculación los movimientos pélvicos intravaginales se presentan más rápidos. Después de presentarse la conducta de eyaculación, el macho puede mantener el contacto genital con la hembra por varios segundos antes de desmontarla (Moralí et al., 2003). A través de las distintas técnicas se han encontrado diferencias importantes entre las especies estudiadas, no solo en la duración de las respuestas motoras y viscerales y en la frecuencia de los movimientos pélvicos, sino también en cuanto a los mecanismos neurofisiológicos y hormonales que regulan la expresión de las respuestas copulatorias aun a pesar de la cercanía filogenética; así, en el conejo la castración altera la ritmicidad y el vigor de los trenes de movimientos pélvicos (Beyer et al., 1980), en tanto que en la rata no se observan tales efectos y los movi75

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mientos pélvicos copulatorios se expresan con características similares a las del animal intacto varias semanas después de la castración (Beyer & Contreras, 1981). En el hámster ocurre algo similar, aunque en éste la castración evita las respuestas copulatorias a las dos semanas posteriores a tal cirugía. Por lo tanto, si bien existen ciertas similitudes en la regulación hormonal y en el patrón motor copulatorio entre especies con cercanía filogenética, también se presentan mecanismos de regulación específicos en las diferentes especies de vertebrados. Referencias bibliográficas Armstrong, D.M. (1988). The supraespinal control of mammalian locomotion. Journal of Physiology, 405, 1-37. Aronson, L. R. y Cooper, M. L. (1968). Desensitization of the glans penis and sexual behavior in cats. En Reproduction and sexual behavior (pp. 51-82). USA: University Press. Arteaga, M. & Moralí, G. (1997). Characteristics of motor and genital copulatory responses of the male hamster. Journal. Physiology, (Paris) 91, 311316. Arteaga-Silva, M. (1995). Descripción de las características copulatorias motoras y genitales del hámster macho (Mesocricetus auratus). Tesis Maestría en Ciencias Fisiológicas, UNAM. Asa, Ch. (1999). Dogs (Canidae). En Encyclopedia of Reproduction (pp.80-87). New York: Academic Press. Beach, F.A. (1967). Cerebral ad hormonal control of reflexive mechanism involved in copulatory behavior. Physiology Reviews, 4, 289-316. Beach, F.A. & Gilmore, R. W. (1949). Response of male dogs to urine from females in heal. Journal of Mammalian, 30, 391-392. Beach, F.A. & Ho1z-Tucker, A.M. (1949). Effects of different concentrations of androgen upon sexual behavior in castrated male rats. Journal of Comparative Physiology and Psychology, 421, 433­453. Beach, F.A. & Leboeuf, B.J. (1967). Coital behavior in dogs. I. Preferential mating in the Bitch. Animal Behavior, 15, 546-558. Beach, F.A. (1970). Sexo y conducta. México: Siglo XXI, S.A. Beach, F.A. (1976). Sexual attractivity, proceptivity, and receptivity in female mammals. Hormones and Behavior, 7, 105-138. Benson, G.S. (1988). Male sexual fuction: erection, emission and ejaculation. En The physiology of reproduction (pp.1121-1139). New York: Raven Press.

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III Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores

Herlinda Bonilla Jaime1 Marcela Arteaga Silva Marisela Hernández González Gonzalo Vázquez Palacios La conducta sexual femenina se ha estudiado en una variedad de campos. Comprender la conducta sexual femenina, los mecanismos neuroendocrinos, celulares y moleculares ha sido de gran relevancia para el conocimiento básico y su aplicación en aspectos reproductivos. La regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina se ha utilizado como modelo para investigar los procesos celulares mediante los cuales las hormonas actúan en el cerebro para producir cambios en la conducta. Hay varias razones por las que esta conducta en particular se presta especialmente bien para este análisis. La conducta sexual femenina tiene componentes que son fácilmente estudiados y cuantificados, como los componentes motivacionales dependientes de la regulación hormonal y los aspectos sensoriales y motores. La conducta está influenciada por la integración de factores hormonales y ambientales. En esta revisión nos centraremos en las investigaciones que han contribuido a la comprensión de los aspectos neuroendocrinos que regulan la conducta sexual femenina en roedores.

1.

Laboratorio de Farmacología Conductual, Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

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Herlinda Bonilla Jaime et al.

Introducción Una variedad de términos han sido utilizados para describir los distintos componentes de la conducta sexual femenina. En 1976, Beach propuso que la conducta sexual femenina tiene tres tipos básicos de comportamiento: proceptividad, receptividad y atractividad. Se denominan conductas proceptivas a las conductas cuya finalidad es atraer la atención del macho y facilitar su orientación hacia la zona anogenital de la hembra. Habitualmente se identifican tres conductas proceptivas, las cuales pueden o no aparecer juntas: un rápido movimiento de las orejas, cortas carreras frente al macho y saltos súbitos con las cuatro patas a la vez. La receptividad en los roedores consiste en una respuesta postural refleja de la hembra al contacto sexual; esta postura estereotipada, llamada lordosis, consiste en el retiramiento de la cola, el arqueo de la espalda y el levantamiento de la grupa exponiendo la zona genital, postura que las hembras adoptan cuando son montadas por un macho. Normalmente es suficiente que un macho coloque sus patas anteriores sobre los flancos de la hembra para que, si está suficientemente receptiva, muestre lordosis (Blaustein, 2008). En muchas especies, incluyendo ratas y ratones, la lordosis es la respuesta a la monta de un macho sexualmente vigoroso y es evaluado como un índice de receptividad o comportamiento copulatorio (Blaustein, 2008). Finalmente, la atractividad incluye todos aquellos elementos o características de la hembra que resultan atractivas al macho, y está formada por aspectos tanto conductuales como no conductuales, tales como las señales olfativas, auditivas o visuales. Recientemente Blaustein y Erskine (2002) propusieron otra serie de parámetros que destacan la contribución activa de la hembra en la interacción sexual. Éstos incluyen conductas copulatorias, paracopulatorias y progestativas. Las conductas copulatorias se componen de aquellos actos motores que permiten la transferencia exitosa del esperma del macho a la hembra, y es análoga al término de receptividad de Beach. Aunque, como la receptividad, implica principalmente a la lordosis, este término hace hincapié en la participación activa de la hembra al realizar ajustes posturales necesarios para facilitar la penetración peneana por parte del macho (Adler, Davis & Komisaruk, 1977). Las conductas paracopulatorias son típicas de cada especie que despliegan las hembras y que presumiblemente activan al macho para realizar la monta. Este término es análogo al de proceptividad descrito por Beach, (1976); y a la conducta precopulatoria o conducta de solicitud (Erskine, 1985, 1989). Finalmente, 84

Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores

la conducta progestativa incluye a aquéllas que aumentan la probabilidad de ocurrencia de la preñez (Blaustein & Erskine, 2002). La hembra selecciona al macho (por ejemplo, que esté listo para eyacular) (Blaustein, 2008) y determina el ritmo de interacción sexual con él (Erskine, 1985). Descripción de la conducta de lordosis En roedores, la lordosis implica un arqueo de la espalda y la elevación de la pelvis, que es frecuentemente acompañada por la desviación de la cola. En la rata, la postura de lordosis es intensa y muy estereotipada (para una revisión véase Pfaff, 1980), la cual se desencadena de forma refleja en menos de 200 milisegundos después de que el macho toca los flancos traseros y estimula el perineo de la hembra receptiva (figura 1) (Beyer, Hoffman & González, 2007). En muchas especies, incluyendo ratas y ratones, la conducta de lordosis como respuesta a la monta por un macho sexualmente vigoroso, se evalúa como un índice de conducta copulatoria o de receptividad. El coeficiente de lordosis y el porcentaje de montas que resultan en lordosis son las medidas que se evalúan en la conducta sexual femenina. En ratas, a menudo se evalúa la intensidad de la respuesta de lordosis en una escala que va de 0 a 3 (figura 1). A diferencia de la rata, la hembra del cobayo y la del hámster presentan una postura de lordosis sostenida y evidente, por lo que normalmente se evalúa la duración de la lordosis. Esta respuesta refleja de lordosis puede ser también inducida como respuesta a la palpación manual o con un cepillo suave en el caso de la hámster (Young, 1969; Noble, 1973). En un caso típico, al final de la secuencia de actividad locomotora, que incluye saltos rápidos, la rata hembra en estro da un salto abrupto, usualmente con una postura de arqueo. La rata macho monta a la hembra; el primer contacto con sus patas posteriores es en la región de los flancos y en el dorso de la espalda, con la nariz y la barbilla. A veces los brazos tocan el borde anterior de la hembra, sus cuatro patas presionan ventralmente sobre sus flancos tocando la piel. Mientras se mantiene en sus flancos, el macho da al menos un paso adelante con cada pata trasera, usualmente logra una posición tal que la parte inferior de su abdomen y la región pélvica presionan sobre la piel en la parte dorsal y lateral de la base de la cola de la hembra. Así, la estimulación inicial del macho sobre la piel de los flancos, espalda media, cadera y la región 85



Herlinda Bonilla Jaime et al.

@PIE DE FOTO = Figura 1. Expresión de la conducta de lordosis e intensidad de la misma

Figura 1. Expresión de la conducta de lordosis e intensidad de la misma en la rata en la rata hembra. La intensidad de la lordosis va desde el nivel 0 (no receptiva) hasta el nivel hembra. La intensidad de la lordosis va desde el nivel 0 (no receptiva) hasta el nivel 3 (lordosis completa). 3 (lordosis completa). En un caso típico, al final de la secuencia de actividad locomotora, que incluye saltos rápidos,

rata hembra en estro da un salto abrupto, usualmente con una arqueo. La rata de la base de lalacola de la hembra precede al inicio depostura los de movimientos monta a la hembra; el primer contacto con sus patas posteriores es en la región de los pélvicos (Pfaff,macho 1980). flancos y en el dorso de la espalda, con la nariz y la barbilla. A veces los brazos tocan el borde Después del primer contacto, pero antes de los movimientos pélanterior de la hembra, sus cuatro patas presionan ventralmente sobre sus flancos tocando la vicos del macho, la hembra desplaza su tronco, por lo general acompiel. Mientras se mantiene en sus flancos, el macho da al menos un paso adelante con cada pañado de unapataextensión hacia adelante de las patas anteriores. Las trasera, usualmente logra una posición tal que la parte inferior de su abdomen y la región patas traseras de la hembra se contraen pélvica presionan sobre lacon piel enfrecuencia la parte dorsal y lateral de la base de la parcialmente cola de la hembra. y la elevación de la grupa se acentúa cuando los movimientos pélvicos del macho inician. En algunos casos ocurre también la elevación de la  cabeza de la rata hembra en esta etapa (figura 2) (Pfaff, 1980). El macho inicia los movimientos pélvicos empujando, rápido y repetidamente, la región pélvica contra la parte trasera de la hembra. Rara vez el movimiento inicial es dentro de la vagina y más frecuentemente el pene tiene contacto con la piel de la hembra ligeramente en la parte lateral o posterior de la vagina. El intervalo entre cada movimiento pélvico es de aproximadamente 40 a 80 milisegundos (figura 2). Durante los movimientos pélvicos la hembra extiende sus patas traseras y levanta la grupa y la región de la base de la cola. Si el pene localiza el orificio vaginal, se activa la inserción peneana y los movimientos pélvicos se hacen más profundos, resultando en una respuesta de intromisión. La

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Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores

hembra, por su parte, mantiene la postura de lordosis con el perineo elevado, las cuatro patas extendidas en una posición inclinada y la cabeza elevada. Después de la intromisión, el macho se retira rápidamente de la hembra con un salto brusco, dando dos o tres pasos hacia atrás, dejando a la hembra en la postura de lordosis: flexión dorsal de la columna vertebral, con la cabeza, la grupa y la base de la cola elevadas y el tórax hacia abajo (figura 2) (Pfaff, 1980).

@PIE DE FOTO = Figura 2. Representación del ángulo de la cabeza y la grupa durante el

Figura 2. Representación del ángulo de la cabeza y la grupa durante el reflejo de reflejo de lordosis en la rata hembra, en correspondencia a los cambios en los cuartos traseros lordosis en la rata hembra, en correspondencia a los cambios en los cuartos trasedel macho durante la cópula. La elevación de la grupa y la cabeza consiste en un cambio hacia ros del macho durante la cópula. La elevación de la grupa y la cabeza consiste en un número positivo respecto al eje de las Y. En machos el ángulo de los cuartos traseros se un cambio hacia un número positivo respecto al eje de las Y. En machos el ángulo presenta hacia grados mayores. de los cuartos traseros se presenta hacia grados mayores. @SUBTÍTULO = Estímulos necesarios para el reflejo de lordosis = Estímulos sensoriales Estímulos @INCISO necesarios para el reflejo de lordosis

Estímulos sensoriales 

Durante el encuentro sexual que resulta en la conducta de lordosis, la rata hembra percibe los estímulos olfatorios, visuales, auditivos y soma87

Herlinda Bonilla Jaime et al.

tosensoriales del macho. A partir de experimentos en ratas se intentó determinar cuáles eran los estímulos sensoriales más importantes para que la rata hembra desplegara el reflejo de lordosis. Se observó que las ratas cegadas, sordas y anósmicas desplegaban normalmente el reflejo de lordosis al ser montadas por el macho, así como en respuesta a la estimulación manual. Además, cuando se les denervaron los flancos, el perineo y la grupa, presentaron una gran disminución del reflejo de lordosis y una supresión de tal respuesta a la estimulación manual. Este efecto es similar al observado después de la administración de anestesia local. Así, los estudios anteriores demostraron que los estímulos olfatorios, visuales y auditivos por parte del macho no son necesarios para que ocurra la conducta de lordosis en la hembra, mientras que los estímulos somatosensoriales son suficientes para disparar tal reflejo (Pfaff, 1980). Mediante la tinción de las partes de la piel y el pelo de un macho que tuvo contacto con una hembra durante el apareamiento, se pudieron determinar con exactitud las regiones involucradas en la inducción de la conducta de lordosis: los flancos traseros (localizados enfrente de las patas traseras del lado de la pared del cuerpo), la grupa (partes posterior, dorsal y dorsolateral del cuerpo y dorsal a la superficie lateral de las patas traseras) y las regiones de la base de la cola. En la superficie ventral del cuerpo de la hembra, un denso depósito de tinta se encontró en la abertura vaginal y en las regiones inmediatas perivaginales (Pfaff, 1980). Los mismos resultados se obtuvieron reduciendo selectivamente los estímulos inducidos por la rata macho o al controlar la estimulación manual, concluyendo que las regiones sujetas a la estimulación por el macho: la grupa posterior, la base de la cola y el perineo son los más importantes para inducir el reflejo de lordosis. Para inducir la aparición del reflejo de lordosis en hembras tratadas con estradiol y progesterona, es necesaria la estimulación combinada y secuencial de los flancos, seguida de la presión sobre la grupa, la base de la cola y el perineo de la hembra (llamada estimulación fork) (Pfaff, 1980). La estimulación individual de los flancos, la grupa o el perineo no induce el reflejo de lordosis, por lo que el orden de la estimulación es importante. En el caso de la hembra hámster, la estimulación en las mismas regiones induce el reflejo de lordosis. Así, tanto en la rata como en la hámster, la suma de las aferencias de los mecanorreceptores en diferentes regiones dispara el reflejo de lordosis. Sin embargo, mientras la rata requiere una estimulación más fuerte en las tres áreas de la piel, en 88

Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores

el hámster la estimulación, incluso débil, en cualquiera de estas áreas puede inducir tal reflejo de receptividad (Pfaff, 1980). La estimulación cutánea necesaria para el reflejo de lordosis induce el disparo de potenciales de acción de muchos de los receptores cutáneos hacia la raíz dorsal del ganglio de la médula espinal; por ejemplo, el estímulo en la zona del perineo excita las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal a nivel lumbar seis. Sin embargo, entre todos los tipos de neuronas primarias, sólo las unidades de presión y las unidades de tipo I proporcionan una respuesta sostenida de la presión cutánea requerida para la lordosis. La activación de las unidades de presión (mecanorreceptores) es importante para que ocurra el reflejo de lordosis. Así, la presión de las áreas importantes de la piel deforma las terminales de Ruffini, activando las neuronas primarias sensibles a la presión. La respuesta a la presión de las unidades de presión converge sobre interneuronas en la materia gris de la médula espinal lumbar de la rata hembra. La activación de estas interneuronas en los segmentos de la médula espinal es la principal vía por la cual los estímulos adecuados disparan la conducta de lordosis. La convergencia sobre las interneuronas permite que la suma e integración apropiada de los estímulos pueda inducir y regular tal conducta (Pfaff, 1980). Estructuras cerebrales Además de la estimulación sensorial, la inducción del reflejo de lordosis requiere de un apropiado ambiente hormonal: el estradiol y la progesterona en la hembra, y la estimulación de los mecanorreceptores en el perineo, flanco y alrededor de la cola por un macho. Aunque éste es un reflejo global, se requiere un gran número de áreas del cerebro para inducir esta conducta, los sitios críticos para la integración de la información hormonal junto con las aferencias y eferencias que abarcan un circuito del sistema límbico y el hipotálamo (véase Micevych & Ulibarri, 1992 para su revisión). El circuito que regula el reflejo de lordosis incluye la amígdala medial posterodorsal (MeApd), el núcleo de la cama de la estría terminal (bst), el núcleo preóptico medial (npm), el núcleo arcuato (arq) y el núcleo ventromedial (nvm). El nvm se considera el origen de la vía final común de la integración del diencéfalo hacia el núcleo gris periaqueductal (pag), la formación reticular y los núcleos vestibulares. Estas regiones proyectan vías descendentes hacia la médula espinal y activan motoneuronas del asta dorsal que inervan 89

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la musculatura dorsal e inducen la postura de lordosis (figura 3) (Pfaff, Schwartz, McCarthy & Kow, 1994). Si bien al nvm se le ha señalado como un sitio crítico de la regulación hormonal de la conducta sexual femenina (Blaustein & Erskine, 2002), algunos autores consideran que este núcleo no debería ser considerado como tal. Aunque pequeñas lesiones en el nvm suprimen la conducta sexual inducida por el estradiol, tienen poco efecto en la conducta sexual facilitada por progesterona (Mathews & Edward, 1977). De hecho, cuando en las ratas se lesiona el nvm, la conducta sexual (al menos la inducida por la aplicación repetida de estrógenos) no disminuye luego de 48 horas (Pfaff & Sakuma, 1979), lo que sugiere que existe una subpoblación de células localizadas en el hipotálamo ventromedial (hvm), que es fundamental para la regulación de la conducta sexual (Blaustein, 2008). Algunos investigadores distinguen al nvm del hvm, aunque tal distinción no es aceptada por todos. Ésta es una distinción útil porque muchas de las células, con las cualidades que se esperan de las neuronas implicadas en la mediación de los efectos de las hormonas femeninas sobre la conducta sexual, se localizan en el exterior del nvm pero dentro del hvm, en la región ventrolateral del núcleo ventromedial del hipotálamo (vmnvl) (figura 4). De hecho, lesiones en el hvm disminuyen la lordosis en las cobayas tratadas con estradiol más progesterona (Delville & Blaustein, 1988), por lo que se ha sugerido al hvm como un sitio importante en la conducta sexual (Blaustein, 2008). Estimulación hormonal Entre los roedores la conducta de lordosis en la hembra es esencial para que ocurra la fertilización. La lordosis se encuentra bajo un fuerte control hormonal a través de los estrógenos y la progesterona (Pfaff, 1970). Aunque tomó varias décadas y una multitud de experimentos comprender las bases hormonales de la conducta sexual femenina en ratas y cobayas, es evidente que durante el ciclo estral la secreción de estradiol y progesterona por los ovarios resulta en un periodo de calor o estro conductual (Barfield & Lisk, 1974). Después de que termina el estro conductual, la receptividad sexual no se refleja hasta la siguiente fase de proestro, con el siguiente episodio de secreción de estradiol seguido de progesterona (figura 5). La extirpación de los ovarios causa una disminución inmediata en las hormonas ováricas circulantes, y por consiguiente el cese de la expresión de la conducta de lordosis (Blaustein, 90

Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores 

@PIE DE FOTO = Figura 3. Circuito neuronal del reflejo de lordosis. El estradiol actúa sobre varias estructuras y en varios niveles dentro del circuito, para permitir la entrada Figura 3. Circuito neuronal del reflejo de lordosis. El estradiol actúa sobre varias estructuras y en varios nivelesolfatorio dentro del circuito,y para permitir la táctil entrada sensorial sensorial del sistema accesorio la estimulación desde el perineo y los flancos del sistema olfatorio accesorio y la estimulación táctil desde el perineo y los flanpara inducir la conducta sexual. La integración sensorial primaria, así como los estados cos para inducir la conducta sexual. La integración sensorial primaria, así como los estados hormonales el hipotálamo (sombreado). La La integración hormonales yymetabólicos metabólicosseseproducen producenenen el hipotálamo (sombreado). integración secundaria de la información olfativa y hormonal se produce en la Mesecundaria de la información olfativa y hormonal se produce en la MeApd y el BST, y en la Apd y el bst, y en la pag, que recibe estimulación ascendente táctil periférica de la medula espinal, la recibe información hormonal y la salida positiva de ladenvm . La informaPAG, que estimulación ascendente táctil periférica la medula espinal, la información ción descendente se transmite a través de los núcleos vestibulares y la formación hormonal y la salida positiva de la NVM. La información descendente se transmite a través de reticular. MeApd = amígdala medial posterodorsal; bst = núcleo de la cama de la estría terminal; npm = núcleo preóptico medial; arq = núcleo arqueado; nvm =medial nú- posterodorsal; los núcleos vestibulares y la formación reticular. MeApd = amígdala cleo ventromedial; pag = núcleo gris periacueductal. BST = núcleo de la cama de la estría terminal; NPM = núcleo preóptico medial; ARQ = núcleo arqueado; NVM = núcleo ventromedial; PAG = núcleo gris periacueductal.

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@PIE DE FOTO = Figura 4. Fotomicrografia del área del hipotálamo ventromedial rostral

Figura 4. Fotomicrografia del área del hipotálamo ventromedial rostral de una rata de una rata hembra ovariectomizada. Se observa que muchas de las células inmunorreactivas hembra ovariectomizada. Se observa que muchas de las células inmunorreactivas a receptores a estrógenos no se localizan dentro del núcleo ventromedial del hipotálamo a receptores a estrógenos no se localizan dentro del núcleo ventromedial del hipotá), sino alrededor del núcleo. = núcleo ventromedial; = aspecto lamo (nvm), sino(NVM alrededor del núcleo. nvm = NVM núcleo ventromedial; nvmNVM vl =vl aspecto IIIV =ventrículo; tercer ventrículo; ARQ núcleo arqueado. del núcleo ventromedial; ventrolateral del ventrolateral núcleo ventromedial; iiiv = tercer arq == núcleo arqueado.

2008). Los resultados experimentos en los cuales las ratas y cobayos @INCISO = de Estimulación hormonal hembras son ovariectomizadas (ovx) demuestran que se requiere de la Entreestrógenos los roedores la yconducta lordosis en la hembra esencial para que ocurra presencia de los de la de progesterona paraes la inducción de lala fertilización. La lordosis se encuentra bajo un fuerte control hormonal a través conducta de lordosis (Joslyn & Feder, 1971). Aunque pocos trabajodeselos progesterona (Pfaff, 1970). Aunque varias décadas y difiere una multitud han hecho enestrógenos ratón, ylala conducta de lordosis entomó esta especie dede experimentos comprender las bases hormonales de la conducta sexual femenina en ratas y las hembras de la rata, cobayo y hámster de manera fundamental. cobayas, es evidente que durante el ciclo estral la secreción de estradiol y progesterona por los En ratas intactas, la receptividad sexual ocurre como respuesta a ovarios resulta en un periodo de calor o estro conductual (Barfield y Lisk, 1974). Después de la liberación secuencial de estradiol y de progesterona por el ovario termina el estro conductual, la receptividad sexual no se refleja hasta la siguiente fase de ovx, la receptividad sexual puede ser inducida sólo (figura 5). Enque ratas proestro, con el siguiente episodio de secreción de estradiol seguido de progesterona (figura por estradiol, pero presentan una mejor respuesta con estrógenos, se5). La extirpación de los ovarios causa una disminución inmediata en las hormonas ováricas guido del tratamiento con progesterona o el tratamiento secuencial con estradiol más progesterona. Aunque el tratamiento con ambos esteroides induce la receptividad sexual, varias características resultan de la conducta, sugiriendo que los mecanismos son diferentes: a) la dosis de estradiol necesaria para inducir la receptividad sexual es más alta que la necesaria cuando el estradiol se complementa con la progesterona; b) el tratamiento repetitivo con estradiol necesario para una máxima receptividad sexual, medido por el coeficiente de lordosis, induce una respuesta de lordosis variable, mientras que el tratamiento con estradiol y progesterona induce un nivel constante de lordosis (Bloch, Babcock, Gorski & Micevych , 1987); c) los receptores de progesterona no son necesarios para la facilitación de la lordosis sólo con estradiol (Mani, 92

ovariectomizadas (OVX) demuestran que se requiere de la presencia de los estrógenos y de la progesterona para la inducción de la conducta de lordosis (Joslyn y Feder, 1971). Aunque pocos trabajo se han hecho en ratón, la conducta de lordosis en esta especie difiere de las hembras de la rata, cobayo y hámster manera fundamental. Regulación neuroendocrina de de la conducta sexual femenina en roedores

@PIE DE FOTO = Figura 5.de Patrón de secreción de estradiol y de progesterona Figura 5. Patrón de secreción estradiol y de progesterona durante el ciclodurante estral el en ratas, su relación la ocurrencia de la conducta sexualsexual y la yovulación. ciclo yestral en ratas, ycon su relación con la ocurrencia de la conducta la ovulación. En ratas& intactas, la receptividad ocurre a la liberación Blaustein O’Malley, 1997),sexual dado quecomo se respuesta demostró que los secuencial antago-de OVX, la receptividad sexual y de progesterona por el ovario (figura 4). En ratas nistasestradiol del receptor de progesterona no alteran la receptividad sexual puede por ser inducida sólo por estradiol, presentan una(Blaustein, mejor respuesta con estrógenos, inducida la administración de pero estradiol solo Finkbohner & Delville, 1987); d) el con tratamiento y tieseguido del tratamiento progesteronacon o el estradiol tratamiento induce secuenciallordosis con estradiol más ne unprogesterona. inicio más tardío y una mayor ventana de receptividad sexual en Aunque el tratamiento con ambos esteroides induce la receptividad sexual, comparación con la respuesta la progesterona más varias características resultan de laaconducta, sugiriendo que los estradiol mecanismos (Clemens son diferentes: & Weaver, 1985). En resumen, el tratamiento con progesterona postea) la dosis de estradiol necesaria para inducir la receptividad sexual es más alta que la rior al estradiol aumenta de forma transitoria la inducción estrogénica necesaria cuando el estradiol se complementa con la progesterona; b) el tratamiento de la lordosis e inhibe muchos de los efectos inducidos por el estradiol para finalizar la conducta y restablecer el estado conductual de la rata hembra (Sódersten & Eneroth, 1981b).  Tras el tratamiento con estradiol, la receptividad sexual no se facilita por la progesterona. Para que eso ocurra deben transcurrir al menos 20 horas desde el tratamiento inicial con estradiol, o 24 horas desde el tratamiento inicial con estradiol más progesterona (Sinchak & Micevych, 2001). En animales a los que se les administra sólo estradiol, se requiere una mayor dosis para facilitar la receptividad posterior a la progesterona, o bien una dosis alta de estradiol o pequeñas cantidades repetidas se utilizan para facilitar la receptividad sexual. Sin embargo, el inicio de la receptividad sexual se retrasa aproximadamente 48 horas después del tratamiento inicial.

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Las hembras de rata, cobayo y hámster tienden a responder al tratamiento hormonal en la primera exposición después de la ovx; sin embargo, las ratonas generalmente no lo hacen (Mani et al., 1997). De hecho, las ratonas a menudo requieren numerosas exposiciones a estradiol y progesterona antes de que expresen altos niveles de receptividad sexual; esto puede variar, dependiendo de la cepa del ratón y de las condiciones del bioterio (Thompson & Edwards, 1971). Es interesante que los tratamientos hormonales no sean eficaces si no se acompañan por la experiencia en la conducta sexual (Thompson & Edwards, 1971). En las ratonas, además de evaluar la receptividad sexual a través de la expresión de la lordosis, se ha sugerido como presencia de conducta paracopulatoria la ejecución de otras acciones, como el salto después de la monta (Garey, Kow, Huynh, Ogawa & Pfaff, 2002). Asimismo, después de ser montadas, las hembras de ratón saltan a otra parte de la arena y luego regresan de manera similar a las ratas hembras para estimular al macho. Los niveles óptimos de estradiol y de progesterona son necesarios y suficientes para la actividad sexual femenina. Las hembras de rata (Davidson, Rodgers, Smith & Bloch, 1968), cobayo (Crowley, Nock & Feder, 1978), hámster (Carter, Landauer, Tierney & Jones, 1976) y ratón (Mani et al., 1997) responden al tratamiento con estradiol bajo ciertas condiciones. Sin embargo, el tratamiento secuencial con estradiol más progesterona resulta en la expresión de la conducta sexual femenina (lordosis) similar a la que se expresa en el ciclo estral (Etgen, 1984; Tennent, Smith & Davidson, 1980). El aumento de la dosis de estradiol permite reducir los niveles de progesterona utilizados para facilitar la conducta de lordosis, y dosis crecientes de progesterona permiten disminuir las dosis de estradiol (Whalen, 1974). A menudo, después de la exposición a la progesterona, las hembras de rata, hámster, cobayo y ratón son refractarias a la estimulación adicional de la conducta sexual por parte de la administración de progesterona sola o, en algunos casos, de estradiol más progesterona. Aunque la progesterona desensibiliza la respuesta por sí misma en roedores ovariectomizados, ha sido generalmente aceptado que la progesterona inhibe la conducta sexual (Sódersten & Eneroth, 1981a). Sin embargo, se ha sugerido que la progesterona por sí misma no es la causa inmediata de que termine el calor o estro conductual, sino la influencia de los efectos de la progesterona sobre la regulación de los receptores de progesterona neuronales (rp), que parecen ser críticos para el calor, y el fin del periodo refractario subsiguiente a la estimulación por más progesterona (Blaustein, 1982ª, 1982b). 94

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El estudio de los mecanismos de acción celular de la progesterona dio lugar a la hipótesis de que la progesterona puede inhibir los efectos del estradiol sobre la inducción de la receptividad sexual. Tal, que el papel facilitador de la progesterona sobre la conducta sexual es a través de desensibilizar la respuesta posterior a sí misma (Blaustein & Brown, 1985) debido a una disminución de los rp. También se ha propuesto que esta regulación a la baja de rp en neuronas importantes es la base para la terminación del periodo de receptividad sexual (Blaustein & Brown, 1985). Recientes trabajos sobre el proceso celular por el cual los rp son regulados a la baja, demuestran que el bloqueo de la degradación de los rp bloquea la desensibilización de la progesterona en una segunda inyección (González, Camacho, Domínguez, Ramírez & Beyer, 2004), apoyando la hipótesis de que la regulación a la baja de los rp es el mecanismo responsable de esta inhibición secuencial y de la desensibilización a la progesterona. Mecanismo celular de la acción hormonal Si bien el estradiol es esencial para el reflejo de lordosis, la acción de esta hormona en el cerebro aumenta la probabilidad de conducta reproductiva. Tradicionalmente, la acción del estradiol de inducir la receptividad sexual se había pensado que se producía a través de un receptor nuclear que altera la síntesis de proteínas en el cerebro. De hecho, se demostró que la inducción de la receptividad sexual era dependiente de la síntesis de proteínas. Sin embargo, recientemente se ha implicado a receptores intracelulares, tanto nucleares como membranales, en la regulación de la lordosis (Vasudevan, Kow & Pfaff, 2001). Independientemente de si se produce una señal genómica o no genómica, los receptores a estrógenos median la receptividad sexual (Micevych et al., 2003). Debido a la aparente discrepancia en el tiempo que tardan el estradiol y la progesterona en influir sobre la conducta sexual, se había especulado que los estrógenos actúan a través del llamado mecanismo nuclear involucrando a los receptores a estrógenos (re), mientras que la progesterona influía en la conducta sexual por medio de un mecanismo de membrana no específico. Sin embargo, el descubrimiento de los receptores de progestina (rp) (MacLusky & McEwen, 1980) sugirió que el rp podría mediar los efectos de la progesterona en el comportamiento sexual. 95

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Los receptores de esteroides son proteínas con sitios de unión a hormonas y se cree que median los efectos de tales hormonas sobre la respuesta particular en una variedad de tejidos. Aunque los receptores intracelulares de estrógeno (re), proteínas que se unen a los estrógenos con alta afinidad y especificidad, se descubrieron por primera vez y se caracterizaron en tejidos periféricos, éstos también han sido encontrados en el cerebro (Blaustein, 2008). Después de descubrir a los re en el cerebro, se consideró que podrían estar implicados en los mecanismos celulares por los cuales los estrógenos actúan en el cerebro e influyen en la conducta sexual. Los primeros estudios sobre el mecanismo de acción del estradiol en la conducta determinaron que sus receptores se encuentran ampliamente distribuidos en sitios neuroanatómicos que regulan la conducta sexual femenina. En tales estructuras cerebrales los implantes de estradiol activan la conducta sexual, mientras que el bloqueo de los re inhibe los efectos del estradiol (Roy & Wade, 1977). También se ha encontrado una alta densidad de células que concentran estradiol en el hipotálamo, sistema límbico y, en menor medida, en las estructuras del cerebro medio. Los receptores a estrógenos α y β tienen distintos patrones de expresión a través del cerebro, y cada uno está presente en abundancia en una variedad de regiones del cerebro (Osterlund, Kuiper, Gustafsson & Hurd, 1998). El rnam o las proteínas del reα se expresan con mayor densidad en el núcleo de la cama de la estría terminal, en la parte posterodorsal, en el núcleo cortical de la amígdala, en el área preóptica media y periventricular, en el núcleo arqueado, en el hipotálamo ventromedial y periventricular, en la parte ventral del septum lateral y en el mesencéfalo central gris (Merchenthaler, Lane, Numan & Dellovade, 2004). Mientras que el rnam o las proteínas del reβ se han reportado en regiones del hipotálamo y en el sistema límbico que contienen también altas concentraciones de reα y rp, así como en otras regiones que expresan poco o nada de reα o rp. Algunas de las más notables diferencias en la distribución entre reα y reβ se encuentran en los núcleos paraventricular y supraóptico, que son ricos principalmente en reβ, así como la circunvolución dentada, el núcleo olfatorio accesorio, parte del núcleo preóptico anterodorsal y el cerebelo. Los reβ son abundantes en el área preóptica medial, en el núcleo de la cama de la estría terminal, en la amígdala medial y en el núcleo ventromedial del hipotálamo tanto en ratas (Merchenthaler et al., 2004) como en ratonas (Mitra, Hoskin, Yudkovitz, Pear & Wilkinson, 2003). 96

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Los re pueden existir como homodímeros (subunidades proteicas iguales) o heterodímeros (subunidades diferentes). Es esencial conocer los patrones de coexpresión de los dos receptores a nivel celular, y no sólo a nivel de las zonas de todo el cerebro. La mayor proporción de células que coexpresan reα y reβ están dentro del núcleo principal de la estría terminal, la amígdala media y posterodorsal, y el núcleo preóptico periventricular (Greco, Allegretto, Tetel & Blaustein, 2001). Debido a que los genes pueden ser diferencialmente regulados por las combinaciones particulares de los dímeros de re, los cambios en los niveles de coexpresión intracelular pueden influir momento a momento en la respuesta de los genes dependientes del re. Dependiendo del ligando y de los elementos de respuesta al estrógeno presentes en las células, los re α y β pueden tener diferente actividad de transcripción (Zou, Marschke, Arnold, Berger & Fitzgerald, 1999). Además, los homodímeros y heterodímeros de los reα y reβ se unen a los elementos de respuesta al estrógeno y tienen diferente actividad de transcripción, dependiendo del dímero particular (Pettersson, Grandien, Kuiper & Gustafsson, 1997). Ahora se sabe que la regulación de la transcripción por re constituye un proceso complejo más allá de la simple unión de la hormona al receptor para inducir una respuesta celular. Se han descubierto y caracterizado numerosos correguladores que influyen en la actividad transcripciónal de los re o de los rp capaces de aumentar la actividad transcripcional (figura 6) (O’Malley, 2007). Tres coactivadores, como el coactivador de receptores a esteroides-1 (src-1), src-2 y la proteína de unión de ampc (creb) tienen un papel modulador en el mecanismo de acción de ambos re (Molenda, Griffin, Auger, McCarthy, & Tetel, 2002; Molenda, Williams, Griffin, Rutledge, Blaustein & Tetel, 2006) en la conducta sexual femenina. Del mismo modo, consistente con su participación en la conducta sexual femenina, estos correguladores se coexpresan con los re y rp en las regiones cerebrales implicadas en la conducta (Tetel, Siegal & Murphy, 2007). ¿Es necesario que el estradiol permanezca unido a los re en las neuronas durante todo el periodo de la conducta sexual femenina, o es suficiente una exposición corta? Aunque originalmente se propuso que el estradiol es necesario sólo para desencadenar los primeros acontecimientos necesarios para la posterior respuesta a la progesterona (para revisión véase Blaustein, 2008), más tarde se demostró que una pequeña cantidad de estradiol se 97

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mantenía unida al re in vivo, un día después de la inyección de estradiol (Blaustein, 2008), momento en que los animales expresan actividad sexual en respuesta al tratamiento con progesterona. El tratamiento con antagonistas de estrógenos, mucho después de la inyección de estradiol, inhibe la expresión de la conducta sexual (Blaustein, 2008). Por lo tanto, parece que el estradiol debe permanecer unido a los re activados e interactuar con los elementos de respuesta al re en genes particulares, durante el tiempo en que se expresa la conducta sexual. Los receptores a esteroides son referidos como proteínas activadas por ligando. El Atlas of Nuclear Receptor Signaling (nursa) todavía refiere a los re como “una superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción”. Sin embargo, los re y los rp se pueden activar por mecanismos que no requieren de unión a su ligando (Power, Mani, Codina, Conneely & O’Malley, 1991). Varios receptores de esteroides pueden ser activados por la dopamina, que actúa indirectamente a través de la señalización intracelular ampc/adenilato ciclasa, así como por una multitud de receptores de membrana y otras vías de señalización (figura 6) (Blaustein, 2004). Es esencial considerar estas vías alternativas de activación, independientes de hormonas, tomando en cuenta los posibles mecanismos por los que los receptores de esteroides son activados para influir en los comportamientos sexuales. Aunque la mayoría de los trabajos en el campo de las hormonas sexuales femeninas y de la conducta se han centrado en los mecanismos de cómo el estradiol y la progesterona actúan a nivel celular en el cerebro para influir en el comportamiento, trabajos recientes han demostrado que las hormonas ováricas no siempre son necesarias. Una variedad de neurotransmisores y vías de señalización, incluyendo la hormona liberadora de gonadotropinas, receptores opiáceos delta, ampc y gmpc han demostrado su capacitad para facilitar la conducta sexual femenina por este mecanismo (Acosta, González & Etgen, 2006). En este contexto de facilitación de la conducta sexual femenina, independiente de la activación del ligando (Foreman & Moss, 1977), se ha demostrado la activación de los rp independientes de las hormonas (Auger, 2001). Los intentos de cópula por la rata macho, que se sabe aumentan los niveles de receptividad sexual en ratas hembras no receptivas y ratas tratadas con estradiol, inducen la liberación de dopamina en una variedad de sitios del encéfalo anterior (Etgen & Morales, 2002). Sitios en donde la estimulación de la cópula induce una respuesta genómica (expresión del gen temprano, Fos) en las neuronas que contienen 98

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tanto re (Tetel, Celentano & Blaustein, 1994) como rp (Auger, Moffatt & Blaustein, 1996). Se ha propuesto que la estimulación de la cópula activa rp indirectamente vía liberación de dopamina y activación independiente de hormonas (Meredith, Moffatt, Auger, Snyder, Greengard & Blaustein, 1998). Por lo tanto, aunque los re pueden ser activados por sus ligando hormonales afines (por ejemplo, estradiol y progesterona), también pueden ser activados por mecanismos no hormonales después de una estimulación neuronal apropiada (figura 6). ¿Se aplican a humanos los principios hormonales en ratas y otros roedores? La evidencia de una variedad de estudios apoya la idea de la influencia de las hormonas sexuales en la conducta de primates, incluidas las que influyen en el deseo sexual y/o la motivación en los seres humanos (revisión: Blaustein, 2008). Aunque las hormonas específicas implicadas en la motivación y en la conducta sexual de roedores y primates, incluidos los seres humanos, pueden diferir (Ågmo & Ellingsen, 2003), las hormonas están involucradas en todas las especies de mamíferos. Por tanto, es razonable considerar la aplicación a los humanos de los conceptos endocrinos básicos obtenidos en trabajos con roedores. A la fecha, se cuenta ya con abundante información sobre los mecanismos celulares y hormonales implicados en la regulación de la conducta sexual en ratas y otros mamíferos. La cuestión es si el tratamiento de los trastornos sexuales femeninos en los seres humanos puede ser sustentado con base en la información obtenida del trabajo realizado en ratas y en otras especies inferiores. Pfaus y sus colegas (Pfaus, Kippin & Coria, 2003) han sugerido que, aunque la lordosis no tiene una postura o comportamiento equivalente en la función sexual femenina humana, las conductas de solicitud (conductas paracopulatorias: conductas especie-específicas que despliegan las hembras para activar al macho a montarlas) son análogas a las del deseo sexual en las mujeres. En contraste, Ågmo y colaboradores (Ågmo, Turi, Ellingsen & Kaspersen, 2004) han sugerido que las conductas de solicitud no son isomorfas con elementos de la conducta sexual humana. Sugieren, sin embargo, que el despliegue de la conducta de lordosis puede ser útil para el estudio y la comprensión de los fundamentos neurobiológicos de la conducta sexual femenina. Las conductas paracopulatorias en ratas a veces han sido utilizadas como un modelo de deseo sexual en seres humanos (Pfaus, Shadiack, Van Soest, Tse & Molinoff, 2004). 99



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Expresión de Genes

Figura 6. Mecanismo de acción de los receptores de hormonas esteroides. En la @PIE DE FOTO = Figura 6. Mecanismo de acción de los receptores de hormonas vía de activación del receptor dependiente del ligando, la unión entre el receptor de esteroides. Enlalahormona vía de activación delcambios receptor conformacionales, dependiente del ligando, unión entre el esteroides con resulta en en laladimerización del receptor receptordey unión al adn . El complejo ligando receptor induce la activación esteroides con la hormona resulta en cambios conformacionales, endela coactivadores como la creb, src y cbp, produciendo un complejo transcripcional dimerización del receptor y unión al ADN. El complejo ligando receptor induce la activación activo que dirige la transcripción de genes diana. Neurotransmisores, progesterona CREB, SRC y CBP,segundos produciendo un complejocomo transcripcional de coactivadores como la pueden y factores de crecimiento activar mensajeros el ampc yactivo las víasque dedirige la proteína cinasa de una manera rápida para activar a los receptores la transcripción de genes diana. Neurotransmisores, progesterona y factoresdede hormonas y/o coactivadores en una vía independiente del ligando. adn = ácido descrecimiento pueden activar segundos mensajeros como el AMPc y las vías de la proteína cinasa oxirribonucleico; creb = elemento de respuesta al ampc; cbp = proteína de unión a de; una rápida para a los receptores de hormonas y/o coactivadores en una vía creb srcmanera = coactivador de activar receptores a esteroides; da = dopamina. independiente del ligando. ADN = ácido desoxirribonucleico; CREB = elemento de respuesta al AMPc; CBP = proteína de unión a CREB; SRC = coactivador de receptores a esteroides; DA

Si las hormonas influyen en el deseo sexual de los seres humanos y = dopamina. la evidencia científica sugiere qué procesos y mecanismos están implicados, entonces es fundamental considerar tales principios endocrinos aplican a humanosylos hormonales en ratas y otros roedores? en ¿Se la comprensión elprincipios tratamiento de los trastornos reproductivos. Los trastornos reproductivos en mujeres pueden deberse a un déficit en las hormonas ováricas; así, modelos animales o con déficits hormonales (p. e. después de la ovariectomía) son herramientas útiles para el cono cimiento de los trastornos reproductivos o, en su caso, el modelo de las ratas tratadas con estradiol más progesterona podría ser un modelo 100

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más apropiado para trastornos hormonales que ocurren durante etapas particulares del ciclo menstrual. Si bien ha sido ampliamente aceptado que las hormonas influencian el deseo sexual o la motivación en los seres humanos, en la actualidad existe un debate acerca de si el deseo sexual en la mujer es más dependiente de los estrógenos o de los andrógenos. El incremento en los andrógenos aumenta el deseo sexual o la motivación (Blaustein, 2008). Sin embargo, se ha sugerido que el mecanismo de este efecto podría producirse a través de un aumento de los estrógenos circulantes secundario a la liberación de los estrógenos por las globulinas, sus proteínas transportadoras en sangre (Wallen & Parsons, 1998). En contraste con los andrógenos, el papel de los estrógenos y de la progesterona, que tienen una robusta influencia en la conducta sexual de hembras de rata, cobayo, hámster y ratón, ha sido en gran parte inexplorada en las mujeres. La conclusión de si la investigación de la conducta sexual en los roedores tiene validez predictiva para el desarrollo de terapias en mujeres hipoactivas con trastornos sexuales, se postergará por algún tiempo. Sin embargo, muchos de los principios básicos y de los factores deben ser considerados en el diseño y la interpretación de los estudios hormonales y el deseo sexual en seres humanos. A través de los años numerosas investigaciones han dilucidado los mecanismos neuroendocrinos básicos que pueden apoyar estudios sobre otros procesos tales como las funciones cognoscitivas, la regulación de la ovulación y otras funciones relacionadas con el cerebro y las hormonas esteroides, independientemente de si los modelos de roedores tienen validez predictiva para los trastornos sexuales en humanos. Referencias bibliográficas Acosta-Martínez, M., González-Flores, O., & Etgen, A.M. (2006). The role of progestin receptors and the mitogen-activated protein kinase pathway in delta opioid receptor facilitation of female reproductive behaviors. Hormone and Behavior, 49, 458–462. Adler, N.T., Davis, P.G., & Komisaruk, B.R. (1977). Variation in the size and sensitivity of a genital sensory field in relation to the estrous cycle in rats. Hormone and Behavior, 9, 334-344.

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Regulación neuroendocrina de la conducta sexual femenina en roedores

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IV Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

Gonzalo Vázquez Palacios1 Arturo Contreras Gómez Marcela Arteaga Silva Herlinda Bonilla Jaime El sueño se ha definido como un estado natural y reversible de quietud conductual, acompañado de una postura de inmovilidad o reposo propia de cada especie y de una disminución en la capacidad para responder ante estímulos externos. Los estados y las fases del dormir humano se definen según los patrones característicos que se observan mediante el electroencefalograma (eeg, actividad cerebral), el electrooculograma (eog, medición de los movimientos oculares) y el electromiograma (emg, medición de la actividad muscular). Cada fase tiene un conjunto distinto de características fisiológicas, neurológicas y psicológicas asociadas. Estos perfiles generan básicamente dos estados del sueño que se alternan cíclicamente a lo largo de la noche: 1. El sueño de movimientos oculares rápidos (mor o rem por sus siglas en inglés), conocido también como sueño paradójico. 2. El sueño sin movimientos oculares rápidos o sueño de ondas lentas, de ondas delta o profundo (nrem, sol o snmor). Este último a la

1.

Gonzalo Vázquez Palacios. Colegio de Ciencia y Tecnología, Universidad Autónoma de la Ciudad de México, plantel San Lorenzo Tezonco. Correo electrónico: [email protected].

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Gonzalo Vázquez Palacios et al.

vez se subclasifica en cuatro estados, cada uno con sus propias características del eeg. Hay una mayor cantidad de sueño profundo (sol) en la primera mitad de la noche, mientras que el sueño mor predomina en la segunda mitad y justo antes del despertar. En promedio, la mayoría de los adultos necesitan dormir cada noche entre siete y ocho horas para sentirse alertas y bien descansados durante el día. Los recién nacidos duermen entre 16 y 18 horas al día. Los niños en edad preescolar entre 10 y 11 horas, mientras que los adolescentes y niños en edad escolar requieren al menos de nueve horas. Experimentalmente, el sueño insuficiente puede deberse a una privación total del dormir, es decir dejar de dormir totalmente durante 24 horas. No conciliar el sueño de manera continua o dormir menos horas de las habituales es considerada una privación parcial, mientras que cuando se evita que el sujeto presente alguna de las etapas de sueño descritas arriba, comúnmente la fase de sueño de mor, se define como privación selectiva, y en el caso del sueño mor, privación selectiva de sueño mor. Aunque las funciones fisiológicas precisas del dormir son desconocidas, el sueño es esencial para la vida y es la base de numerosas funciones fisiológicas y psicológicas, como la reparación de los tejidos, el crecimiento, la consolidación de la memoria y el aprendizaje. En este sentido, la secreción de diversas hormonas relacionadas con el sueño muestra distintos patrones. Durante la primera mitad de la noche, por ejemplo, se libera la hormona del crecimiento (gh), mientras que la corticotropina (acth) y el cortisol alcanzan sus niveles más bajos. Por el contrario, durante la segunda mitad de la noche la acth y el cortisol alcanzan su mayor concentración, mientras que los niveles de la gh son los más bajos. Este patrón sugiere: a) una interacción recíproca entre los ejes hipotálamo-hipófisis-gh e hipotálamo-hipófisissuprarrenal, y b) la existencia de factores reguladores comunes para el sueño y para la secreción hormonal nocturna. Parece probable que una interacción recíproca de éstas y otras hormonas y péptidos liberados desempeña un papel importante en el metabolismo y en la regulación del sueño. Existen además diferencias de género en la actividad endocrina y el sueño. Por ejemplo, en sujetos jóvenes la secreción de cortisol es mayor en mujeres que en hombres. La mayoría de los hombres muestran un solo pico de gh cerca del inicio de la noche, en tanto que en mujeres se ha determinado un pico antes del dormir y uno o más picos 108

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

adicionales posteriormente (Antonijevic, Murck, Frieboes, Holsboer & Steiger, 1999). Por otro lado, también existen diferencias entre el sueño y la secreción nocturna de hormonas a lo largo del desarrollo. Un ejemplo importante es la menopausia, un momento crucial en las mujeres para la aparición de alteraciones del dormir (Ehlers & Kupfer, 1997); en cambio, en varones la calidad del sueño declina progresivamente a lo largo de la vida. Ya durante la tercera década de la vida aparecen reducciones paralelas de sol y del inicio de la secreción de gh. Al examinar la relación existente entre el sueño y las hormonas, es difícil determinar si ciertas circunstancias metabólicas, reguladas por el sistema endocrino, conducen al sueño, o si es la calidad y duración del mismo lo que impulsa el metabolismo. Por ejemplo, los periodos más prolongados de sueño profundo se observan en personas físicamente activas y en aquéllas con una glándula tiroides hiperactiva; ambos casos están asociados con metabolismos más rápidos. Por el contrario, las personas con una glándula tiroides hipoactiva y, como consecuencia, un metabolismo más lento, suelen disfrutar de menos horas de sueño profundo. Inversamente, la privación de sueño está relacionada con diversos cambios adversos de la actividad metabólica, que se manifiestan en alteraciones hormonales. Este tipo de cambios puede observarse en personas cuyo patrón de sueño está perturbado debido, por ejemplo, al cuidado de un bebé o a algún trastorno del dormir. El resultado final es que el funcionamiento normal del cuerpo se ve perturbado por la falta de sueño, y esto repercute en ciertas funciones endocrinas y en consecuencia metabólicas, por ejemplo en la obesidad o la diabetes. La comunicación endocrina y sus mensajeros La comunicación celular es la capacidad que tienen todas las células de intercambiar información fisicoquímica con el medio que las rodea y con otras células. Los organismos multicelulares requieren de la comunicación celular para llevar a cabo todas sus funciones de manera adecuada. Durante la evolución han surgido dos sistemas de comunicación que satisfacen esas necesidades: el sistema nervioso y el sistema endocrino. Estos dos sistemas se relacionan íntimamente y sus funciones pueden superponerse puesto que coordinan las actividades de diversos sistemas celulares. El cerebro envía instrucciones continuamente al sistema endocrino y, en respuesta a ello, recibe retroalimentación a 109

Gonzalo Vázquez Palacios et al.

través de las secreciones glandulares que conforman al sistema endocrino. De hecho, el sistema nervioso es el principal órgano blanco del sistema endocrino y a su vez el cerebro también funciona como una gran glándula endocrina. Debido a esta íntima relación, la integración del sistema endocrino con el sistema nervioso se conoce como sistema neuroendocrino. La interacción recíproca de estos sistemas se coordina en el hipotálamo, que es uno de los principales centros de control del sistema nervioso. El sistema endocrino se comunica por medio de compuestos químicos llamados hormonas, que viajan largas distancias por la circulación sanguínea hasta alcanzar a sus “células blanco” o “células diana”. Las hormonas son sustancias secretadas por células especializadas localizadas en glándulas de secreción interna o glándulas endocrinas (carentes de conductos), o por células epiteliales e intersticiales con el fin de afectar la función de otras células, tejidos u órganos diana o blanco (Kronenberg, Melmed, Polonsky & Larsen, 2008). Cada célula blanco presenta receptores que, al unirse con su hormona específica, desencadenan una respuesta celular, de ahí su nombre, pues son blancos de la acción de una hormona determinada. Cada célula diana puede responder a la influencia de más de una hormona, dependiendo del tipo de receptores que expresen. Se sabe que las hormonas afectan a los tejidos diana de tres formas básicas: 1. Regulan la permeabilidad de la membrana celular y de las membranas intracelulares. La insulina, por ejemplo, aumenta la permeabilidad de las membranas de las células del músculo esquelético, permitiéndoles transportar glucosa con rapidez. 2. Modifican la actividad de enzimas intracelulares. Por ejemplo, la adrenalina, liberada de la médula adrenal, induce la hidrólisis de glucógeno en glucosa en las células del hígado y del músculo mediante la activación de la adenilato-ciclasa, una enzima unida a la membrana de la célula. Este proceso está mediado por moléculas intracelulares que reciben el nombre de segundos mensajeros. Cuando los receptores celulares se unen a las hormonas del torrente circulatorio, se altera el nivel de actividad de los segundos mensajeros, los cuales estimulan o inhiben al tejido diana (Spiegel, Carter-Su, & Taylor, 2008). 3. Modifican la transcripción de los genes de las células diana. Se ha demostrado por ejemplo que las hormonas regulan la actividad de ciertos genes en determinados cromosomas, de un modo directo al 110

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

entrar en las células diana, o con mayor probabilidad, actuando de forma indirecta a través de segundos mensajeros. Esto indica que los genes están implicados de forma activa en la síntesis de moléculas de ácido ribonucleico mensajero (arnm). Las moléculas de arnm son traducidas a proteínas específicas necesarias para procesos, controlados por hormonas, tan diversos como la muda en los insectos o el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios en los vertebrados (Lazar, 2008). Las glándulas endocrinas producen y secretan tres tipos de hormonas según su estructura química: esteroides, peptídicas y monoamínicas (Kronenberg et al., 2008): 1. Hormonas esteroides: derivan de una molécula común, el colesterol, por lo que todas comparten un núcleo ciclo-pentanoperhidrofenantreno o esterano característico que se compone de 17 átomos de carbono e hidrógenos complementarios, formando cuatro anillos fusionados, tres hexagonales y uno pentagonal. Son hormonas lipófilas solubles en la membrana plasmática, se unen a un receptor citoplasmático, y este complejo receptor-hormona tiene su lugar de acción en el adn del núcleo celular, activando genes o modulando la transcripción del adn. Se incluyen en este grupo las hormonas procedentes de la corteza adrenal y de las gónadas (Kronenberg et al., 2008). 2. Hormonas peptídicas: están formadas por cadenas de aminoácidos y son hidrosolubles, lo que les permite circular libremente en el plasma sanguíneo, por lo que son rápidamente degradadas (vida media < 15 minutos). Interactúan con receptores de membrana, activando de ese modo sistemas de segundos mensajeros intracelulares. Se incluyen en esta categoría las hormonas del hipotálamo, las hormonas tróficas de la hipófisis anterior, las hormonas de la hipófisis posterior, las hormonas que intervienen en la regulación del calcio (hormona paratiroidea y calcitonina), las hormonas gastrointestinales y las hormonas pancreáticas (insulina y glucagón) (Kronenberg et al., 2008). 3. Hormonas monoamínicas: son aminoácidos modificados que se derivan del aminoácido tirosina e incluyen a las hormonas de la médula adrenal y a las hormonas tiroideas. 111

Gonzalo Vázquez Palacios et al.

Control hipotalámico de la glándula hipófisis El hipotálamo y la hipófisis constituyen dos elementos indispensables en la regulación de un número elevado de hormonas. Esta dependencia hormonal de la interacción hipotálamo-hipófisis se observa en la presencia de tres ejes neuroendocrinos. Estos tres ejes se encuentran regulados jerárquicamente y presentan tres niveles de control en la selección hormonal: hipotálamo, hipófisis y glándula periférica (figura 1). De este modo, la liberación de una hormona por una de estas glándulas periféricas se encuentra bajo el control estimulatorio de la hipófisis y ésta, a su vez, del hipocampo. A su vez, el hipotálamo se halla bajo la influencia/control de proyecciones nerviosas procedentes de diferentes lugares del cerebro y de la influencia de numerosas hormonas secretadas por diferentes glándulas periféricas, unas y otras secretadas por la hipófisis. La hipófisis, también conocida como glándula pituitaria, deriva de la raíz griega moco. Los primeros anatomistas creían erróneamente que esta glándula recogía productos de deshecho procedentes del cerebro y los excretaba a través de la nariz. Posteriormente, se consideró como la glándula maestra, debido a su importancia en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, como la regulación de la reproducción o de los fluidos corporales. A pesar de esa importancia, la pequeña glándula hipofisiaria no funciona de forma autónoma y no constituye el lugar de integración que permita la liberación hormonal y la regulación de diversas funciones. Hoy en día sabemos que su función se encuentra controlada principalmente por diferentes núcleos cerebrales localizados en el hipotálamo (figura 2) (Low, 2008). Algunas respuestas dependen casi por entero de la integración a nivel hipotalámico y son el resultado de la actividad de núcleos hipotalámicos (ingesta de comida relacionada con necesidades energéticas, o de agua relacionada con la sed osmótica e hipovolémica). No obstante, en otras ocasiones los núcleos hipotalámicos constituyen instrumentos de control, conductual y fisiológico, cuya actividad es coordinada y sincronizada por centros cerebrales superiores. En este segundo caso, la función hipotalámica depende de una interacción/evaluación a nivel superior. Los núcleos hipotalámicos, además de resultar cruciales en el control autonómico y conductual, son cruciales en el control/regulación hormonal a través del control de la función de la hipófisis.

112

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

Figura 1. Componentes del eje sistemacentral-sistema nervioso central-sistema endocrino. Figura 1. Componentes del eje sistema nervioso endocrino. Existe una Existe relación una relación evidente entre el sistema endocrino y el nervioso; de hecho, se habla evidente entre el eje sistema endocrinoformado y el nervioso, de hecho, se habla un ejeendocrino. de regulación de un de regulación por el sistema nervioso y el de sistema La regulación sistema neuroendocrino es por o bucles retroalimentación, formado por el sistemadel nervioso y el sistema endocrino. La asas regulación del de sistema neuroendocrino en general negativa: algunos de los factores u hormonas liberadas durante la aces por asas tivación o buclesdel de eje retroalimentación, general negativa: algunos de glándulas los factoresendocrinas u hormonas formado por elenhipotálamo, la hipófisis y las puedenlainhibir la liberación alguno de u hormonas que yparticipan en liberadas durante activación del ejedeformado porlos el factores hipotálamo, la hipófisis las glándulas su secreción. endocrinas pueden inhibir la liberación de alguno de los factores u hormonas que participan en su

secreción.

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Gonzalo Vázquez Palacios et al.

@PIE DE FOTO = Figura 2. Diagrama de la anatomía del eje hipotálamo-hipófisis

Figuramostrando 2. Diagrama de la anatomía eje hipotálamo-hipófisis mostrando los prinlos principales núcleos del hipotalámicos y su relación con la hipófisis. cipalesAbreviaturas:ԛ núcleos hipotalámicos y su relación con la hipófisis. Abreviaturas: aha = área AHA = área hipotalámica anterior; AR = núcleo arcuato; DMN = núcleo hipotalámica anterior; ar = núcleo arcuato; dmn = núcleo dorsomedial; mb = cuerpos dorsomedial; MB = cuerpos mamilares; ME = eminencia media; MN = núcleo medial; OC = mamilares; me = eminencia media; mn = núcleo medial; oc = quiasma óptico; phn = = núcleo poa hipotalámico POA = área preóptica; PVN = núcleo quiasma óptico; PHN núcleo hipotalámico posterior; = área posterior; preóptica; pvn = núcleo paraventricular; scn SCN = núcleo SO = núcleo supraóptico; = núcleo paraventricular; = núcleo supraquiasmático; sosupraquiasmático; = núcleo supraóptico; vmn = núcleoVMN ventromedial. ventromedial.

No obstante, no todos los núcleos hipotalámicos participan del mismo modo en el control de la función hipofisiaria y son principalmente los núcleos situados en torno al tercer ventrículo los más relevantes en la regulación de la función hipofisiaria. Las regiones laterales y mediales son menos importantes en esta regulación (con excepción de los núcleos supraópticos localizados lateralmente a la cintilla óptica). A mediados del siglo xx el matrimonio Scharrer (Ernst & Berta Scharrer) demostró que desde una terminación nerviosa (hipotalámica) se podían liberar hormonas a la circulación general, desarrollando el concepto de 114

No obstante, no todos los núcleos hipotalámicos participan del mismo modo en el control de la función hipofisiaria y son principalmente los núcleos situados en torno al tercer ventrículo los más relevantes en la regulación de la función hipofisiaria. Las regiones laterales y mediales

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

son menos importantes en esta regulación (con excepción de los núcleos supraópticos localizados lateralmente a la cintilla óptica). A mediados del siglo XX el matrimonio Scharrer neurosecreción. En aquella época se sabía que las glándulas endocrinas (Ernst y Berta Scharrer) demostró que desde una terminación nerviosa (hipotalámica) se liberaban sus hormonas al torrente circulatorio, pero considerar que podían liberar hormonas a la circulación general, desarrollando el concepto de algunas neuronas podían funcionar como glándulas liberando su conteEn aquella época se sabía que las glándulas endocrinas liberaban sus nidoneurosecreción. hacia el torrente circulatorio, era algo totalmente novedoso y revohormonas al torrente circulatorio, pero considerar que algunas neuronas podían funcionar lucionario. Las hormonas liberadas por neuronas hipotalámicas reciben como glándulas liberando su contenido hacia el torrente circulatorio, era algo totalmente el nombre de neurohormonas, ya que son sintetizadas en neuronas que novedoso y revolucionario. Las hormonas liberadas por neuronas hipotalámicas reciben el se denominan células neurosecretoras o neuroendocrinas (Low, 2008). nombre de neurohormonas, ya que son sintetizadas en neuronas que se denominan células De este modo, desde diferentes núcleos hipotalámicos se liberan neuroneurosecretoras o neuroendocrinas (Low, 2008). De este modo, desde diferentes núcleos hormonas a la sangre; no obstante, a nivel hipotalámico podemos difehipotalámicos liberan neurohormonas a la sangre; obstante, del a nivel hipotalámico renciar entre sedos grupos de neuronas en nofunción tipo de relación podemos diferenciar entre dos grupos de neuronas en función del tipo de relación que tienen con que tienen con la hipófisis. Un conjunto de neuronas se relacionan con la hipófisis. Un conjunto se relacionan con la porción anterior de la con hipófisis la porción anterior de de laneuronas hipófisis (adenohipófisis), y otro la pory otro la porción posterior de la mismacada (neurohipófisis), unasintetiza de ción(adenohipófisis), posterior de la con misma (neurohipófisis), una de cada ellas ellas sintetiza y secreta diferentes hormonas (figura 3). y secreta diferentes hormonas (figura 3).

@PIE DE FOTO = Figura 3. Componentes anatómicos de la hipófisis y las hormonas que

Figura 3. Componentes anatómicos de la hipófisis y las hormonas que sintetizan y sintetizan y secretan. secretan.

Cuadro 1 Algunas hormonas, sitios de origen y algunas de sus funciones Lugar en donde se produce la hormona Glándulas adrenales Glándulas adrenales

Hormona(s) secretadas

Funciones fisiológicas importantes

Aldosterona

Regulan el balance de sal y agua.

Corticosteroides

Controlan las funciones básicas del cuerpo; actúan como antiinflamatorio; mantienen el nivel de azúcar en la sangre, la presión sanguínea y la fuerza muscular; regulan el balance de sal y agua.

115

Gonzalo Vázquez Palacios et al. Lugar en donde se produce la hormona Neurohipófisis

Neurohipófisis

Hormona(s) secretadas

Funciones fisiológicas importantes

Vasopresina (hormona antidiurética) Oxitocina

Afecta la retención de agua en los riñones; controla la presión sanguínea.

Adenohipófisis

Corticotropina (acth)

Estimula las contracciones uterinas y los conductos lácteos en los senos. Controla la producción y secreción de las hormonas de la corteza adrenal.

Adenohipófisis

Hormona del crecimiento

Afecta el crecimiento y desarrollo; estimula la producción de proteínas.

Adenohipófisis

Adenohipófisis

Hormona Controla las funciones reproductoras y las luteinizante (lh) y características sexuales. hormona estimulante de los folículos (fsh) Prolactina Inicia y mantiene la producción láctea en las glándulas mamarias.

Adenohipófisis

Hormona estimulante Estimula la producción y secreción de de tiroides (tsh) hormonas de la tiroides.

Riñones

Renina y angiotensina Controlan la presión sanguínea.

Riñones

Eritropoyetina

Afectan la producción de glóbulos rojos.

Páncreas

Glucagón

Páncreas

Insulina

Ovarios

Estrógenos

Ovarios

Progesterona

Testículos

Testosterona

Glándulas paratiroideas

Hormona paratiroidea

Aumenta el nivel de azúcar en la sangre. Disminuye el nivel de azúcar en la sangre; estimula el metabolismo de la glucosa, las proteínas y las grasas. Afectan el desarrollo de las características sexuales femeninas y el desarrollo reproductor. Estimulan el revestimiento uterino para la fecundación; preparan las glándulas mamarias para la producción láctea. Estimulan la espermatogénesis en los túbulos seminíferos y la maduración de la espermátida en los espermatozoides. Afectan la formación ósea y la excreción de calcio y fósforo.

Glándula tiroides

Tiroxinas

Afecta el crecimiento, la madurez y el metabolismo.

Fuente: elaboración propia.

116

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

Hormonas y sueño Hormonas producidas en la adenohipófisis, sus factores de liberación y sueño Las neurohormonas procedentes del hipotálamo alcanzan la hipófisis anterior o adenohipófisis a través del sistema porta, un circuito sanguíneo especial cerrado en el que dos lechos capilares, uno del hipocampo y otro de la hipófisis anterior están conectados por una vena. El sistema porta-hipofisiario asegura que la sangre fluya principalmente en una dirección, desde el hipotálamo hacia la adenohipófisis, y también garantiza que más que diluirse en la circulación sanguínea general, las señales hormonales procedentes del hipotálamo lleguen e influyan en la adenohipófisis. En comparación con la neurohipófisis, la adenohipófisis es una verdadera glándula endocrina que a su vez está bajo un estricto control hormonal hipotalámico. Las neurohormonas hipotalámicas se denominan factores liberadores, hormonas liberadoras y factores inhibidores u hormonas inhibidoras, dependiendo de su función estimuladora o inhibidora sobre la secreción hormonal de las células de la hipófisis anterior (Melmed & Kleinberg, 2008). Las seis principales hormonas producidas por la hipófisis anterior son: acth, gh, prolactina y las hormonas glicoproteícas que corresponden a lh, fsh y tsh (cuadro 1 y figura 3). Su relación con sus factores liberadores y con el ciclo sueño-vigilia se describe en los siguientes apartados. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, factores de liberación y sueño El sistema hipotálamo-hipófisis-adrenal (hha) media la reacción al estrés físico y psicológico agudo. Inicia con la liberación de la crh de las neuronas del núcleo parvocelular al núcleo paraventricular hipotalámico. La crh es una hormona peptídica constituida por 41 aminoácidos y un neurotransmisor involucrado en la respuesta al estrés. Es sintetizada en el hipotálamo y llega a las células productoras de acth de la hipófisis anterior a través del sistema portahipofisiario. En respuesta a la crh, las células corticotróficas de la hipófisis anterior sintetizan y secretan acth y otras sustancias con actividad biológica como las betaendorfinas. La acth es un polipéptido formado por 39 aminoácidos (figura 4). La acth circula y se une en forma específica a receptores con alta afinidad en la superficie de células adrenocorticales para estimular 117

aminoácidos y un neurotransmisor involucrado en la respuesta al estrés. Es sintetizada en el hipotálamo y llega a las células productoras de ACTH de la hipófisis anterior a través del sistema portahipofisiario. En respuesta a la CRH, las células corticotróficas de la hipófisis anterior sintetizan y secretan ACTH y otras sustancias con actividad biológica como las beta-

Gonzalo Vázquez Palacios et al.

endorfinas. La ACTH es un polipéptido formado por 39 aminoácidos (figura 4). La ACTH

la síntesis y forma liberación deahormonas dealta la afinidad cortezaensuprarrenal, circula y se une en específica receptores con la superficie de cortisol células en humanos corticosterona ratas (Stewart, 2008). A lo suprarrenal, largo de un adrenocorticales paraoestimular la síntesis yen liberación de hormonas de la corteza

día, los niveles de crh, acth y de esteroides suprarrenales muestran un ritmo notable (Watts, Tanimura, Sánchez, & Watts, 2004). En humanos, de CRH, ACTH y de esteroides suprarrenales muestran un ritmo notable (Watts, Tanimura, durante las primeras horas de la noche se establece el periodo quiesSánchez, y Watts, 2004).yEn humanos,Entre durantelas las2:00 primeras horashoras de la noche se establece el cortisol. y 3:00 aparece el primer cente de acth pulso de cortisol, seguido por otros pulsos despertar (para y cortisol. Entre las 2:00 y 3:00hasta horas el aparece el primer pulsorevide periodo quiescente de ACTH sión: Antonijevic, 2008). cortisol, seguido por otros pulsos hasta el despertar (para revisión: Antonijevic, 2008). cortisol en humanos o corticosterona en ratas (Stewart, 2008). A lo largo de un día, los niveles

@PIE DE FOTO = Figura. de 4. Estructura Figura. 4. Estructura la acth. de la ACTH.

Enseres los humanos seres humanos hay una estrecha y sólida temporal En los hay una estrecha y sólida asociación temporalasociación entre la estructura del (Antonijevic, entre la estructura del sueño y la 2008). actividad del eje (Antonijevic, La primera fase hha del sueño nocturno, sueño y la actividad del eje HHA

2008). La primera fase del sueño nocturno, dominado por largas épocas de sol, es el único momento del día en que la actividad secretora del eje hha está sujeta a una inhibición pronunciada y persistente, resultando en mínimas concentraciones de acth y cortisol, concomitante con los altos niveles de la hormona del crecimiento. En contraste, durante el sueño tardío en donde predomina el sueño mor, la actividad secretora del eje hha aumenta su actividad hasta alcanzar un máximo diurno poco después del despertar. También, los despertares durante el sol ligero están asociados con ráfagas de actividad simpática; durante el sol profundo la actividad del sistema nervioso simpático se reduce en comparación con el estado de vigilia. Las actividades del eje hha y del sistema simpático se correlacionan positivamente con la cantidad total de sueño mor. La implicación de las fluctuaciones diarias de acth en la regulación del sueño ha sido recientemente descrita en un estudio que muestra un incremento matutino de acth que parece desempeñar un papel crítico en el momento final del sueño nocturno (Steiger, 2007). Por otra parte, las transiciones sueño-vigilia (es decir, el paso de la vigilia al sueño o del sueño a la vigilia) afecta el funcionamiento del eje hha. El inicio del sueño está asociado a la disminución o a los bajos niveles de cortisol. Esto podría estar relacionado ya sea a la gran cantidad de sol durante las primeras horas de sueño, o de mecanismos preparatorios que faciliten el inicio del sueño, ya que se ha demostrado

dominado por largas épocas de SOL, es el único momento del día en que la actividad secretora

118

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

que la secreción de cortisol tiene una relación inversa con el sol, con secreciones de cortisol que preceden a las variaciones de sol por cerca de 10 minutos. Por el contrario, los despertares durante o al final del periodo de sueño son constantemente seguidos por un pulso de cortisol. La reciente demostración de un acoplamiento temporal entre la secreción de cortisol y la actividad beta del eeg (es decir, un índice del estado de alerta central) durante la vigilia es consistente con esta observación (Antojinevic, 2008). Por otro lado, la administración exógena de cada uno de los principales mediadores del eje hha (crh, acth cortisol o corticosterona) ha demostrado efectos sobre la arquitectura del sueño. La administración pulsátil de crh produce diversos cambios hormonales y del sueño (reducción de sol, reducción del sueño mor durante la segunda parte de la noche) que se asemejan a los que se encuentran en la depresión (Steiger, 2007). Con la administración intravenosa de acth se observó un retraso para el inicio del sueño, reducción del sol e inducción de sueño fragmentado. Una dosis única, o la infusión continua o pulsátil de cortisol, aumentan el sol y disminuye el sueño mor. Por otra parte, la administración de glucocorticoides en animales incrementa e induce una clara reducción del sueño mor, mientras que los efectos sobre el sol son contradictorios y probablemente dependan de la dosis y de la ruta de administración (Vázquez Palacios, Retana Márquez, Bonilla Jaime, & Velázquez Moctezuma, 2001; Vázquez Palacios y Velázquez Moctezuma, 2000). Los efectos de diferentes corticoides sobre el sueño podrían afectar la activación de los diferentes tipos de receptores de corticosteroides (Vázquez Palacios et al., 2001). La activación de los receptores de mineralocorticoides aumenta el tiempo de permanencia en sueño mor, mientras que la unión a los receptores de glucocorticoides aumenta el tiempo total de vigilia o de sueño mor (Vázquez Palacios et al., 2001; para revisión: Buckley y Schatzberg, 2005). En la enfermedad de Addison, la capacidad de la glándula adrenal para producir corticosteroides se encuentra severamente reducida (Gillin, Jacobs, Snyder & Henkin, 1974). Los pacientes con Addison fueron comparados dentro de dos condiciones, una con reemplazo continuo de hidrocortisona, o un corto plazo después del abandono del tratamiento. Luego del reemplazo declina la latencia y el tiempo de sueño mor e incrementa la vigilia intermitente en comparación con el abandono (Gillin et al., 1974). Por lo tanto el cortisol puede ser necesario para iniciar y mantener el sueño mor (García Borreguero, Wehr, Larrosa, Granizo, Hardwick & Chrousos, 2000). Por contraste, el hipercortisolismo y los 119

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trastornos del sueño son síntomas frecuentes en la enfermedad de Cushing y en la depresión. Los niveles excesivos de cortisol son producidos en la enfermedad de Cushing, ya sea de origen central o periférico. En estos pacientes se han observado una disminución de sol, trastornos en la continuidad del sueño y una desinhibición del sueño mor (Shipley, Schteingart, Tandon & Starkman, 1992). El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, factores de liberación y sueño Este eje está formado por las neuronas hipotalámicas de la región parvocelular que secretan trh. La secreción de hormonas tiroideas depende de la acción que sobre la glándula tiroides ejerce la hormona estimulante del tiroides (tsh) liberada desde la adenohipófisis. La tsh es una glicoproteína que aumenta todas las actividades de secreción que tienen lugar en las células glandulares de la tiroides, por ejemplo: tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). La secreción de tsh está en función tanto del nivel circulante de hormonas tiroideas, como de la acción estimulante ejercida por la hormona liberadora de tirotropina (trh o tshrh) producida por el hipotálamo. Esta hormona es un tripéptido (Pglu-his-pro-NH2) sintetizado y secretado por la parte medial del núcleo paraventricular y en la eminencia media por las terminaciones nerviosas del hipotálamo anterior, que posteriormente es transportado hasta las células glandulares de la hipófisis anterior, donde actúa directamente sobre ellas aumentando la síntesis y liberación de tsh. La trh también se encuentra en la hipófisis posterior, en otras zonas del cerebro, la médula espinal y en el aparato gastrointestinal, lo que apoya su potencial papel como neuromodulador o neurotransmisor fuera de su tradicional papel de factor de liberación. La trh estimula la liberación de tsh mediante el incremento del calcio citoplasmático libre, y los fosfolípidos de la membrana participan en la secreción de tsh mediada por la trh, estimulando también la secreción de prolactina (prl) (Melmed y Kleinberg, 2008). La T4 y la T3 son las hormonas liberadas por la glándula tiroides. La glándula tiroides constituye uno de los órganos endocrinos más grandes, formada por dos lóbulos unidos por una banda de tejido y fuertemente adheridos a la tráquea. Está constituida por unas estructuras esféricas, densamente agrupadas y rodeadas de una pared de capilares denominadas folículos donde se sintetizan, almacenan y segregan las hormonas tiroideas. Además, contiene otra población de células, llamadas parafo120

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

liculares o células C, que producen la hormona calcitonina, que interviene en el metabolismo del calcio. Las hormonas tiroideas T3 y T4 provienen de una molécula glicoproteica denominada tiroglobulina, que es el componente principal del interior del folículo. La síntesis comienza con la yodación de algunos residuos de tirosina de la molécula de tiroglobulina, y modificaciones posteriores de estos residuos dan lugar a las hormonas tiroideas. El yodo necesario para sintetizar hormonas tiroideas se obtiene en la dieta y es transportado a través del flujo sanguíneo hasta la glándula tiroides. La glándula tiroides es única entre las glándulas endocrinas porque almacena grandes cantidades de hormonas y las libera lentamente (provisión de hormonas para aproximadamente 100 días). Aunque las hormonas tiroideas son amínicas (derivadas de aminoácidos), se comportan como esteroides. Se unen a receptores especializados (parte de la superfamilia de receptores de esteroides) que se hallan en el interior de las células. Entonces el complejo hormona tiroidea-receptor se une al adn y regula la expresión genética. Además, la glándula tiroides está inervada por las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo. Estas hormonas se unen a un receptor intracelular; el complejo hormona-receptor activa algunos genes que codifican enzimas que intervienen en la producción de energía, incrementándose su síntesis y, como consecuencia, aumentando la tasa metabólica basal. El incremento de los ritmos de oxidación de la glucosa en los tejidos producido por acción de las hormonas tiroideas ayuda a mantener la temperatura corporal. La exposición de los humanos al frío por varios días produce un aumento de la concentración sérica de T4, observándose que los valores tanto de T3 como de T4 son inversamente proporcionales a la temperatura ambiental. También las hormonas tiroideas afectan al metabolismo de los lípidos y las proteínas, intensificando los efectos de otras hormonas. Las hormonas tiroideas contribuyen a regular los procesos de crecimiento celular y diferenciación de los tejidos. Intervienen en la secreción de gh, pero además los efectos de esta última no pueden producirse si no actúa de una forma sinérgica con las hormonas tiroideas ya que, entre otras funciones, estimula la producción de somatomedinas, sustancias que median los efectos de la gh. La tsh se libera de manera circádica, presentándose altos niveles durante las últimas horas de la tarde, antes de iniciar el sueño. La máxima concentración de tsh aparece en la noche. La administración sistémica y central de trh incrementa el tiempo de vigilia y disminuye el 121

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tiempo de dormir en múltiples especies (Steiger, 2007). Los cambios en los estados de vigilia son síntomas frecuentes de desórdenes de la glándula tiroides, como el hipertiroidismo, que se relaciona con insomnio; mientras que el hipotiroidismo está ligado con una reducción del sol. Estos cambios se normalizan después del tratamiento. Por ello es sorprendente que existan pocos datos sobre el dormir en estas enfermedades. Gonadotropinas (lh, fsh) y sueño Otras dos hormonas tróficas de la hipófisis anterior influyen en las gónadas (cuadro 1). En las mujeres, la hormona luteinizante (lh) es una hormona gonadotrópica de naturaleza glicoproteica dimérica, es decir, con dos unidades polipeptídicas, en la que cada unidad es una molécula de proteína con un azúcar unida a ella. La subunidad alfa está formada por 116 aminoácidos y es la misma para fsh y tsh, mientras que la subunidad beta, que define su función endocrina, está formada por 129 aminoácidos. Cada una de sus subunidades es codificada por genes separados en diferentes cromosomas. La lh estimula la liberación de óvulos desde los ovarios y prepara la pared uterina para la implantación de un óvulo fecundado. En los hombres, la lh estimula las células intersticiales de los testículos para producir testosterona, la cual ejerce funciones endocrinas e intratesticulares tales como la espermatogénesis (Melmed & Kleinberg, 2008). La hormona estimulante del folículo (fsh) estimula la secreción de estrógenos en las mujeres, y de testosterona en los hombres. También influye en la producción tanto de espermatozoides como de óvulos. En la hipófisis, la hormona liberadora de gonadotrofinas (gnrh) estimula la síntesis y secreción de las gonadotrofinas fsh y lh. La gnrh es un decapéptido lineal (H-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH) y una neurohormona cuya mayor área de producción se encuentra en el área preóptica del hipotálamo, es secretada en la vía porta en la eminencia media (Ciccone & Kaiser, 2009). La relación entre la lh y la fsh sobre el patrón sueño-vigilia depende de la edad de los individuos. En adultos y durante la pubertad de ambos sexos parece no haber relación entre la secreción de lh y las diferentes etapas del sueño. Por otra parte, la privación de sueño reduce las concentraciones nocturnas de lh, aunque este efecto es inconsistente y no se ha identificado si tiene relación con alguna fase del sueño 122

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en específico. Por otra parte, los estudios en mujeres durante las diferentes fases del ciclo menstrual han demostrado ciertas asociaciones entre la secreción y concentración de lh y el sueño. En comparación con el periodo de transición a la pubertad, el sueño también ejerce profundos efectos sobre la secreción episódica de gonadotropinas en mujeres adultas. Durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual, se induce sueño por la desaceleración de la secreción de lh, la secreción se produce simultáneamente con un aumento de la amplitud de pulsos de lh. Un incremento selectivo de la actividad del sistema opiodérgico, pero no del dopaminérgico o del serotoninérgico es responsable de la disminución en la pulsatilidad de la lh. Además, diversos estudios han confirmado que la presencia de sueño es esencial para la expresión de esta función neuroendocrina. Dado que la capacidad de respuesta de la gonadotropina pituitaria a la gnrh se presenta prácticamente sin cambios durante el sueño, las razones para el incremento de la amplitud del pulso de lh siguen sin resolverse. Este incremento en la actividad opiodérgica asociado al sueño podría estar restringido a un sitio hipotalámico, ya que el bloqueo de la liberación de opiáceos no modifica la respuesta de la gonadotropina ante la estimulación de la gnrh. Además, la variabilidad circadiana se muestra en términos de la secreción de gonadotrofinas en mujeres con ciclos regulares, lo que puede representar otra vez efectos sobre la liberación de gonadotrofinas asociadas al sueño. A pesar de que la importancia fisiológica de fenómenos neuroendocrinos asociados al sueño se mantienen básicamente sin explicación, los cambios observados en los perfiles de secreción de lh durante el sueño en las mujeres adultas sugieren una estrecha conexión funcional entre la secreción endocrina y el ciclo de actividad-reposo del cerebro. Prolactina, su factor liberador y sueño El péptido liberador de prolactina (prrp) estimula la secreción y liberación de prolactina adenohipofisaria in vitro e in vivo. Es producida por los cuerpos celulares presentes principalmente en el núcleo del tracto solitario, en el núcleo reticular lateral de la medula oblonga y en la porción ventral y caudal del núcleo dorsomedial del hipotálamo, así como en sus proyecciones hacia múltiples áreas cerebrales (Lin, 2008). Por otra parte, la prolactina se sintetiza en las células lactotropas de la adenohipófisis. Es un polipéptido de cadena simple formado por 199 aminoácidos y por tres puentes disulfuro con estructura similar 123

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a la hormona del crecimiento. También es producida en otros tejidos, incluyendo el tejido mamario, la decidua, partes del sistema nervioso central, el encéfalo y el sistema inmune (Mancini, 2008). La principal acción de la prolactina es estimular la lactancia en el periodo posparto, aunque también participa en la síntesis de progesterona en el cuerpo lúteo. Actúa sobre el tejido mamario ya preparado por la acción de los estrógenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secreción de leche. La regulación de la prolactina tiene un mecanismo algo diferente de las otras hormonas adenohipofisiarias. Esta hormona está sometida a un control negativo tónico permanente de la dopamina proveniente de la región hipotalámica. Por el otro lado, la secreción de prolactina es estimulada por la secreción de trh. Diversos hechos inducen al hipotálamo a disminuir la secreción de dopamina, aumentando consecuentemente la producción de prolactina. Entre éstos se encuentran el estímulo de succión y cualquier otro estímulo a nivel del pezón y situaciones que ocasionan estrés (cirugía, enfermedades graves e incluso una punción venosa para tomar el examen). Existen múltiples agentes farmacológicos que pueden influir en la secreción de prolactina, ya sea por inhibir la síntesis de dopamina (lo que lleva a un aumento de la secreción de prolactina) o por ser agonistas dopaminérgicos, como ocurre con la L-Dopa o bromocriptina. Estos últimos disminuyen la secreción de prolactina (Melmed & Kleinberg, 2008). En ratas y en dosis de 0.1 nmol vía intracerebroventricular (icv), la prrp sólo incrementa el sueño mor, mientras que 1.0 nmol incrementa tanto el sol como el sueño mor, mientras que una dosis de 10.0 nmol incrementa solamente sol con una respuesta febril. Durante la infusión, las dosis de 0.1 y 1.0 nmol incrementan la liberación de prolactina sólo cuando se incrementa el sueño mor, pero no cuando aumenta el sol (Lin, 2008). Por otra parte, en humanos la prolactina se incrementa después de iniciado el sueño y alcanza su pico máximo durante la segunda y tercera parte de la noche. En contraste con la mayoría de las hormonas, la secreción de prolactina no se ve afectada por el envejecimiento ni por episodios depresivos. Durante la noche de recuperación después de la privación de sueño, la prolactina aumenta tanto en sujetos jóvenes como en ancianos. La administración sistémica e intrahipotálamica de prolactina promueve el sueño mor en gatos, conejos y ratas. Por el contrario, la inyección de antisuero contra prolactina reduce el sueño mor en ratas. Los pacientes con hiperprolactinoma presentan un aumento de sol, mientras que el sueño rem no muestra cambios 124

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en comparación con los controles normales (Frieboes, Murck, Stalla, Antonijevic & Steiger, 1998). Hormona del crecimiento, factores liberadores, secretagogos y sueño La hormona de crecimiento (gh) o somatotropina es una glicoproteína sintetizada por los somatotrofos de la adenohipófisis. La gh contiene 191 aminoácidos con dos puentes disulfuro y una amplia variedad de actividades biológicas, siendo la principal la promoción del crecimiento. Sus efectos biológicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento, especialmente los factores de crecimiento similares a la insulina (igf) producidos en el hígado y otros tejidos (Kronenberg et al., 2008). El factor de crecimiento más importante es el igf1. Los efectos directos de la gh son: • Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a través de una reducción de los receptores de insulina. • Aumenta la lipólisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberación de ácidos grasos libres para servir de sustrato en los músculos. • Aumenta el transporte de aminoácidos hacia el músculo hígado y células adiposas. • Aumenta la síntesis de proteínas a nivel de diferentes órganos. • Aumenta la producción de igf a nivel hepático y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos, donde tienen una acción local. • Aumenta la diferenciación fibroblástica, favoreciendo la formación de tejido adiposo y cartilaginoso. El efecto indirecto más importante es la promoción del crecimiento y de otros efectos endocrinos mediados por factores de crecimiento a nivel del hueso, tejidos blandos, gónadas y vísceras. La regulación de la secreción de gh es compleja y depende del estímulo hipotalámico de la hormona liberadora de la gh (ghrh), de la inhibición hipotalámica a través de la somatostatina y de la retroalimentación negativa producida por igf1. Existen otros estímulos, como el sueño profundo, que inducen la secreción de gh. El ejercicio y el estrés también son secretagogos para ghrh y a su vez gh. La ghrh es un péptido de 44 aminoácidos producida y liberada en las terminaciones nerviosas de las neuronas 125

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neurosecretoras del núcleo arcuato hipotalámico, y es acarreado por el sistema porta-hipofisario a la glándula pituitaria anterior, donde estimula la secreción de gh al estimular receptores para ghrh. La ghrh se libera de forma pulsátil, estimulando de modo similar la liberación pulsátil de gh (Melmed & Kleinberg, 2008). La mayor cantidad de gh durante el día es liberada cerca del inicio del dormir, en asociación temporal con el primer episodio de sol (Quabbe, Schilling & Helge, 1966; Steiger, Herth & Holsboer, 1987). El aumento de la gh parece ser muy dependiente del sueño y se suprime durante la privación de sueño (Sassin et al., 1969). Sin embargo, la liberación de la hormona antes del inicio del sueño puede presentarse en sujetos normales (Steiger et al., 1987). Además, varones menores de 25 años, privados de sueño pero relajados no muestran cambios en el pico nocturno de gh. A partir de los 25 años el pico de gh se aplana (Mullington, Hermann, Holsboer & Pollmächer, 1996). Obviamente la supresión de la gh durante la privación de sueño depende de la edad, mientras que el estar relajado parece ser suficiente para provocar su aumento nocturno. En pacientes con una limitada deficiencia de gh, la cantidad de sol y la actividad de ondas lentas son menores que en los controles normales (Aström & Lindholm, 1990; Aström & Jochumsen, 1989). Por otra parte, la ghrh es una importante sustancia endógena promotora del dormir (Steiger, 2007). El rnam hipotalámico para ghrh se produce de manera circádica. En ratas se presenta un pico al inicio del periodo de luz, cuando la propensión al sueño alcanza su máximo (Bredow, Taishi, Obál, Guha-Thakurta & Krueger, 1996). Además, los niveles de ghrh son bajos en la mañana, se incrementan en la tarde y decrecen en la noche (Gardi, Obál, Fang, Zhang & Krueger, 1999). La administración icv de ghrh en ratas y conejos aumenta el sol (Ehlers, Reed & Henriksen, 1986; Obál y Krueger, 2004), también después de su inyección en el área preóptica medial y después de su administración intravenosa (iv) en ratas (Obál, Floyd, Kapás, Bodosi & Krueger, 1996; Zhang, Obál, Zheng, Fang, Taishi y Krueger, 1999). De manera similar, después de repetidas inyecciones iv de ghrh entre las 22:00 y las 01:00 horas (Steiger, 2007). La cantidad de sol y los niveles de gh se incrementan en varones jóvenes (Steiger, Guldner, Hemmeter, Rothe, Wiedemann & Holsboer, 1992). Este dato ha sido confirmado a través de la administración iv e intranasal de ghrh (Kerkhofs et al., 1993; Marshall, Derad, Strasburger, Fehm & Born, 1999; Perras, Marshall, Köhler, Born & Fehm, 1999). El 126

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disminuye luego de la inyección de antagonistas y anticuerpos contra el receptor para ghrh (Obál et al., 1992). La privación de sueño es el mayor estimulo para dormir y la ghrh parece mediar este efecto (Borbély, Baumann, Brandeis, Strauch & Lehmann, 1981). En ratas, los anticuerpos contra ghrh y las microinyecciones de ghrh en el área preóptica inhiben la promoción del sueño después de la privación (Obál et al., 1992; Zhang et al., 1999). La privación de sueño provoca una depleción y bajos niveles de ghrh hipotalámico (Gardi et al., 1999). En general, la ghrh promueve sol en varias especies, incluidos los seres humanos, machos humanos o animales. La alta actividad de ghrh se asocia con altas cantidades de sol, mientras que la reducción de la actividad de ghrh (por ejemplo, durante el envejecimiento en experimentos con animales con antagonistas o anticuerpos para ghrh) lleva a una disminución de sol o nrems. La ghrh participa en la promoción del sueño luego de su privación. Además de la edad, el tiempo de administración y el género modulan los efectos de la ghrh sobre el eeg de sueño. Los experimentos con animales no han explorado los mecanismos del dimorfismo sexual sobre los efectos endocrinos y el sueño de la ghrh. La somatostatina icv selectivamente incrementa el sueño mor en ratas (Danguir, 1986). Todos los datos sugieren una interacción recíproca entre ghrh y somatostatina en la regulación del dormir, de manera similar a sus efectos opuestos sobre la liberación de gh. La grelina (de la raíz proto-indo-europea ghre que significa crecimiento) es una hormona peptídica de 28 aminoácidos que interviene en el control de la ingesta de alimentos, balance energético y crecimiento. Esta hormona es sintetizada fundamentalmente por ciertas células del fundus, la parte proximal del estómago, y por las células épsilon, de los islotes de Langerhans pancreáticos, pero también en núcleo arcuato hipotalámico, hipófisis y pulmón. La grelina se une a dos receptores secretagogos específicos acoplados a proteínas G, conocidos formalmente como receptores ghs. El ghs-1Ra estimula la secreción de la gh en la hipófisis y es un buen marcador del estado nutricional. Los niveles de grelina aumentan bruscamente antes de comer, estimulando el apetito, y disminuyen poco después de hacerlo. Es considerada la contraparte de la leptina, producida por el tejido adiposo y secretada a la circulación sanguínea, por donde viaja hasta el cerebro y otros tejidos causando pérdida de grasa e induciendo saciedad. Por otra parte, los niveles de grelina hipotalámica muestran un claro ritmo diurno que es afectado por la privación de sueño. La administración icv o las microinnrems

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yecciones locales de grelina en el área preóptica medial y en el núcleo paraventricular hipotalámico inducen vigilia y estimulan la ingesta de alimentos. Recientemente se ha observado que la carencia congénita de este neuropéptido involucrado en la vigilia, podría también alterar el patrón de sueño. Se ha reportado que ratones knock-out para grelina, esto es que carecen del gen para su síntesis, muestran menor cantidad de sol y mayor cantidad de vigilia y sueño mor acompañada por una arquitectura de sueño más fragmentada, comparado con sus controles intactos (Szentirmai, Kapás, Sun, Smith & Krueger, 2007). Por otra parte, la administración aguda de leptina produce disminución del sueño mor e incremento del tiempo de sol en ratas. En ratones ob/ob, un modelo genético de obesidad severa por deficiencias en la producción de leptina, se han encontrado diversas alteraciones en el patrón basal de sueño en relación con sus controles (Szentirmai et al., 2007). La fragmentación del sueño es notablemente elevada en los ratones ob/ob, lo que se refleja en un mayor número de activaciones durante el sueño con frecuentes cambios de etapa, y un mayor número de episodios de sueño con una menor duración de los mismos (Szentirmai et al., 2007). Por lo tanto, los ratones ob/ob se despiertan y vuelven a dormir con mayor frecuencia y son incapaces de mantener ciclos de sueño-vigilia continuos durante una extensión normal de tiempo. Sumado a eso, los ratones ob/ob tienen mayor cantidad de sol en las 12 horas de la fase de oscuridad, dando como resultado global un incremento del tiempo total de sueño, comparado con sus controles (Szentirmai et al., 2007). En conjunto estos resultados indican que la deficiencia en leptina perturba la regulación de la arquitectura del sueño y su ritmicidad diurna. Ha sido de gran interés que los cambios en la interacción entre estas hormonas reguladores del hambre se asocien con una reducida duración del sueño. Por ejemplo, cuando la duración del sueño es inferior a ocho horas, los niveles de leptina son bajos, mientras que los niveles de grelina son altos (Taheri, Austin, Young & Mignot, 2004). Esta constatación sugiere que la privación de sueño es un factor de riesgo de padecer obesidad (Knutson, 2007; Van Cauter, Holmback, Knutson & Leproult, 2007). En un estudio controlado realizado en una población masculina y sana, se descubrió que una media de cuatro horas de sueño se asociaba a un deseo significativamente mayor de alimentos calóricos con un contenido elevado de carbohidratos (alimentos dulces, salados y ricos en fécula) (Knutson, 2007; Van Cauter et al., 2007). 128

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Hormonas secretadas por la neurohipófisis, sus factores de liberación y sueño La secreción de la hipófisis posterior consiste principalmente en la liberación de dos hormonas, la oxitocina y la vasopresina, producidas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, respectivamente, y transportada por estos núcleos a lo largo de sus axones hasta los botones terminales por sus respectivas proteínas acarreadoras, llamadas neurofisinas (Robinson & Versalis, 2008). Impulsos nerviosos de estas células neurosecretoras hipotalámicas se desplazan por los axones del tallo hipofisiario y alcanzan los botones terminales de los axones de la hipófisis posterior, lo que provoca la liberación de la hormona desde las terminales al rico cauce vascular de la neurohipófisis. Los botones terminales lindan con capilares, lo que permite a la hormona entrar inmediatamente en circulación. Tanto la oxitocina como la vasopresina son nonapéptidos con residuos de cisteína formando puentes disulfuro y que difieren sólo en dos aminoácidos, el tercero y el octavo (figura 5). Las neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina, son adyacentes a las neuronas magnocelulares que sintetizan oxitocina y son similares en muchos aspectos (Robinson & Versalis, 2008). Oxitocina y sueño La oxitocina está implicada en muchos aspectos de la conducta reproductora y parental. El aumento de la secreción de oxitocina estimula las contracciones de los músculos uterinos, ayudando, de esta manera, tanto en el proceso de fertilización (al propulsar el esperma hacia las trompas de Falopio), como en la aceleración del alumbramiento. La oxitocina también desencadena el reflejo de eyección de la leche, la contracción de las células de las glándulas mamarias. La estimulación del pezón activa receptores de la piel, que transmiten esta información a través de una cadena de neuronas y sinapsis, a células hipotalámicas que contienen oxitocina. Una vez que estas células han sido suficientemente estimuladas, la hormona es liberada por la hipófisis posterior y se desplaza por el sistema vascular hasta las glándulas mamarias, donde produce una contracción de las células que rodean los lugares de almacenamiento de la leche, de lo que resulta la disponibilidad de ésta en el pezón. Las últimas investigaciones demuestran que la oxitocina es activa en ambos sexos y parece formar parte del mecanismo que inter129

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viene tanto en el arousal sexual como en las respuestas afectivas. La oxitocina también funciona como neurotransmisor desde las células hipotalámicas, papel que se refleja en la amplia distribución de receptores para esta hormona, que existen en el cerebro (Robinson & Versalis, 2008). A pesar de que no existen reportes acerca de los efectos de la administración de oxitocina sobre el ciclo sueño-vigilia, se ha observado que su administración en el ventrículo lateral de ratas incrementa la vigilia y disminuye el sueño mor. Como la administración de oxitocina en el núcleo paraventricular facilita la liberación de acth en respuesta al estrés, se ha sugerido que la oxitocina podría tener una función dual sobre el sueño, al menos en animales. En condiciones de falta de estrés la oxitocina puede promover sueño, mientras que en condiciones de estrés puede incrementar la vigilia. Vasopresina y sueño A la vasopresina se le conoce también como hormona antidiurética (adh) o como arginina-vasopresina (avp). Su principal efecto es inducir el descenso en la producción de orina o, lo que es lo mismo, aumentar la cantidad de agua que se retiene. Esto se debe a que produce un aumento en la permeabilidad para el agua en las membranas celulares de los túbulos colectores del riñón, lo que permite que el agua y electrolitos se reabsorban y no se eliminen en la orina. De esta manera la vasopresina es uno de los factores que intervienen en la regulación del volumen sanguíneo, el balance electrolítico y la presión arterial, contribuyendo así al mantenimiento de la constancia del medio interno u homeostasis. Sin esta hormona, el riñón produce grandes cantidades de orina muy diluida, alteración que se conoce con el nombre de diabetes insípida. La liberación de vasopresina en la circulación sanguínea por parte de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo está influida por varios sistemas de retroalimentación que controlan el ritmo de descarga de estas neuronas. Reciben aferencias desde los órganos circunventriculares (órganos subfornical y vasculoso) que están en las paredes de los ventrículos encefálicos y desempeñan un papel fundamental en la detección de cambios en los fluidos intra y extracelular. Además reciben información periférica desde los barorreceptores arteriales localizados en el arco de la aorta y el seno carotídeo, cuyas señales llegan hasta el hipotálamo desde el núcleo del tracto solitario a través del haz prosencefálico 130

desempeñan un papel fundamental en la detección de cambios en los fluidos intra y extracelular. Además reciben información periférica desde los barorreceptores arteriales localizados en el arco de la aorta y el seno carotídeo, cuyas señales llegan hasta el hipotálamo desde el núcleo del tracto solitario auna través del íntima haz prosencefálico Sueño y hormonas: relación y apasionada medial. Estos receptores de presión son esenciales para la detección de cambios en el volumen sanguíneo, el cual debe

medial. Estos receptores de presión son esenciales para la detección

mantenerse unos límites bastanteelestrictos paramantenerse el correcto funcionamiento del de cambiosdentro en el de volumen sanguíneo, cual debe dentro

de unos(Robinson límites bastante corazón y Versalis,estrictos 2008). para el correcto funcionamiento del

corazón (Robinson & Versalis, 2008). La administración icv de vasopresina incrementa la vigilia en ratas Meynard, y Vincent, 1989), mientras que su administración intranasal (Arnauld,Rodríguez Bibene, Meynard, Rodríguez & Vincent, 1989), mientras que crónica y su administración crónicasanos y subcrónica mejora el sueño ende sueño, e subcrónica mejora el intranasal sueño en ancianos al incrementar el tiempo total ancianos sanos al incrementar el tiempo total de sueño, e incrementa el incrementa el SOL y el sueño MOR sin afectar otras características neuroendocrinas del sueño sol y el sueño mor sin afectar otras características neuroendocrinas del (Perras, Wagner, Born y Fehm, 2003). sueño (Perras, Wagner, Born & Fehm, 2003). La administración icv de vasopresina incrementa la vigilia en ratas (Arnauld, Bibene,

Figura 5. Estructura de las hormonas neurohipofisiarias.

El eje hipotálamo-hipófisis-gónada, factores de liberación y sueño Las gónadas tienen dos funciones: la producción de gametos (espermatozoides y óvulos) y la producción de hormonas. Las hormonas producidas por las gónadas, principalmente esteroides, son necesarias para el desarrollo de los gametos y de las características sexuales secundarias. Estas hormonas también intervienen en las conductas necesarias para la reproducción. Las funciones de las gónadas están reguladas por hormonas tróficas procedentes de la hipófisis anterior. Los testículos son glándulas bilaterales que en la mayoría de los mamíferos están situadas en un saco externo denominado escroto, y en la mayor parte del resto de vertebrados en el abdomen. En ellos existen varios tipos de células. Cuando se examina al microscopio óptico una sección transversal de testículo, se pueden identificar claramente unas estructuras denominadas túbulos seminíferos, largos y enrollados, en los que las células espermáticas se someten a diversas fases de maduración, es decir, en ellos se produce la espermatogénesis. Las cabezas de los espermatozoides casi maduros están incrustadas en células especializadas, localizadas a lo largo de la membrana basilar de los túbulos, llamadas células 131

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de Sertoli. Estas células proporcionan los nutrientes necesarios para el desarrollo de los espermatozoides, produciendo asimismo una hormona peptídica, la inhibina, importante en la regulación de una de las hormonas tróficas procedentes de la hipófisis anterior. Las principales células productoras de hormonas en los testículos están entremezcladas y se conocen como células de Leydig o células intersticiales. Estas otras células producen esteroides bajo la influencia de hormonas tróficas procedentes de la adenohipófisis. Los andrógenos son el principal tipo de hormonas esteroides segregadas por los testículos, y entre ellos se encuentra la testosterona. En los mamíferos los ovarios son un par de glándulas localizadas en la parte dorsal de la cavidad abdominal, normalmente debajo de los riñones. Al igual que los testículos, los ovarios producen gametos y hormonas, y ambas funciones están compartamentalizadas. Sin embargo, los ovarios activos muestran cambios cíclicos en muchas funciones, mientras que los testículos son tónicos en su producción de esperma y en sus actividades secretoras durante la época de reproducción. El ovario presenta tres subunidades funcionales: los folículos, cada uno conteniendo un huevo que se está desarrollando, u óvulo; cuerpos lúteos, estructuras que evolucionan a partir de los folículos cuando el óvulo es liberado; y tejido de sostén o estroma. Los dos ovarios de una niña pueden contener medio millón de folículos primarios o inmaduros. Después del nacimiento no se forman gametos adicionales y tiene lugar una degeneración continua de folículos durante toda la vida a través de un proceso llamado atresia. Entre la pubertad y la menopausia una mujer ovula aproximadamente 400 óvulos. Cada folículo primario consta de un ovocito (huevo inmaduro) rodeado de una monocapa de células epiteliales o aplanadas llamadas células granulosas. Un cierto número de ovocitos maduran durante cada ciclo ovárico bajo la influencia de las gonadotropinas segregadas por la adenohipófisis. A medida que un ovocito madura, el folículo tiende a desplazarse más hacia dentro del estroma y las células foliculares aumentan en número mediante división mitótica. En torno a las células foliculares, pero separadas de ellas por una membrana basilar, están las células de la teca interna y de la teca externa, las cuales segregan estrógenos, tipo principal de esteroides sexuales en las hembras. Al tiempo que el óvulo sigue madurando, su membrana celular se rodea de una capa exterior llamada zona pelúcida, y una capa de células epiteliales circunda el folículo. En esta etapa de maduración se conoce a la célula como folículo secundario. Se 132

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desarrolla un espacio entre el óvulo y las células epiteliales circundantes, conocido como antrum (habitación) que se llena de líquido antes de la ovulación. A medida que el antrum se dilata, el folículo recibe el nombre de folículo terciario. El fluido del antrum se conoce como líquido de los folículos o fluido folicular, y es rico en hormonas esteroides. Justo antes de la ovulación, el folículo alcanza su tamaño máximo y se denomina folículo graafiano (folículo de Graaf). Cuando el óvulo está inmaduro, erupciona y se desplaza hasta la boca del oviducto, a través del cual es transportado al útero. Después de que el óvulo ha sido liberado, tanto las células granulosas del folículo que ha hecho erupción como las células tecales circundantes experimentan una rápida mitosis y los capilares generados en el teca vascularizan las células granulosas. De esta manera, el folículo se convierte en el cuerpo lúteo (cuerpo amarillo, ya que en el microscopio óptico aparece de color marrón-rojizo). Aunque existe una gran variabilidad en las especies en lo referente a los tejidos componentes de los cuerpos lúteos, en humanos y en muchos otros mamíferos éstos proceden tanto de las células granulosas como de las células de la teca interna. El cuerpo lúteo permanece durante algún tiempo en la superficie del ovario y produce otro tipo de importantes esteroides sexuales, las progestinas. A la larga, el cuerpo lúteo degenera, dejando una cicatriz llamada corpus albicans (cuerpo blanco) que no produce ningún tipo de hormona. El estroma para el ovario consiste en tejido conectivo y células intersticiales, las células granulosas. Las células intersticiales de los ovarios dan lugar a los esteroides sexuales. Durante la fase folicular (cuando incrementa su tamaño el folículo primario) la teca interna desarrolla receptores para una hormona de la hipófisis anterior llamada hormona luteinizante (lh) y produce andrógenos a partir del colesterol en respuesta a la estimulación de estos receptores por parte de la lh. Las células granulosas desarrollan receptores de hormona folículo-estimulante (fsh) y, en respuesta a las mismas procedentes de la hipófisis anterior, los andrógenos se convierten en estrógenos. Los receptores de lh se desarrollan en las células granulosas al acercarse la ovulación en respuesta a la estimulación de fsh y estrógenos. La estimulación por la lh de estos receptores da lugar a que las células granulosas produzcan progesterona. En los hombres la testosterona aumenta constantemente a lo largo de la noche (Andersen & Tufik, 2008). Estos cambios nocturnos en los niveles de testosterona están relacionados con el ciclo sueño-vigilia, con aumento de los niveles durante el sueño y una caída en la vigilia. Los 133

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niveles máximos de testosterona coinciden con el inicio del sueño mor. El decremento en la eficiencia del sueño y en el número de episodios de sueño mor con una alterada latencia del sueño mor han sido observados en los hombres mayores y se han asociado con menores concentraciones de testosterona circulante (Andersen & Tufik, 2008). En las mujeres el ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia reflejan diferentes cambios en la actividad endocrina e impactan en la regulación del sueño. Sólo algunos estudios han abordado estas cuestiones hasta ahora (para revisión: Regal, Amigo & Cebrián, 2009). La mayoría de los estudios sobre la regulación del sueño se han realizado selectivamente en los hombres o en animales machos. Una de las razones de porqué las mujeres no están incluidas en estos estudios es la variabilidad del ciclo menstrual. En las mujeres normales el porcentaje de sueño mor tiende a ser mayor en los primeros días de la fase folicular temprana que en la fase lútea tardía, y el porcentaje de sol es mayor en la fase lútea en comparación con la fase folicular (Regal et al., 2009). Por otro lado, se ha observado un importante decremento en el sol y un incremento en la densidad del sueño mor en mujeres posmenopáusicas pero no en mujeres premenopáusicas. Se ha encontrado una correlación inversa entre la declinación del sol y en la continuidad del sueño y la secreción de la fsh (Regal et al., 2009). La administración de hormonas gonadales a sujetos adultos produce sólo ligeros efectos en el eeg del sueño. Por ejemplo, la terapia de reemplazo vía parches transdérmicos en mujeres posmenopáusicas incrementa el sueño mor y reduce la vigilia intermitente durante los primeros dos ciclos de sueño; mientras que el decline normal de sol es restaurado. Todos los efectos de los esteroides gonadales sobre el eeg de sueño parecen ser relativamente insignificantes en mujeres antes de la menopausia y en sujetos varones. En general los cambios endocrinos durante la menopausia contribuyen a alterar el eeg de sueño, en tanto que las terapias de reemplazo parecen ayudar a contrarrestar estos cambios (Steiger, 2007; Regal et al., 2009). Ciertos esteroides, llamados neuroactivos, generan efectos directos en las membranas neuronales y por ello rápidamente afectan la excitabilidad del sistema nervioso central. Este tipo de esteroides participan en la regulación de la ansiedad, memoria y sueño y se ha sugerido que estos efectos son mediados por el sistema gabaérgico (Steiger, 2007). La administración oral de pregnenolona en humanos jóvenes y en ratas incrementa el sol. Sin embargo, la administración intraperitoneal de sulfato de pregnenolona en ratas 134

Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

incrementa el sueño mor. Por otra parte, la administración vía oral de progesterona incrementa el sol, en particular la fase 2. En mujeres, el reemplazo por la administración oral subcrónica de progesterona incrementa el sueño mor y disminuye la vigilia intermitente en mujeres posmenopáusicas. La administración intraperitoneal (ip) de tres dosis de progesterona al inicio del periodo de oscuridad en ratas disminuye la latencia de sol, la vigilia y el sueño mor, e incrementa la latencia de sueño mor. Por otra parte, la administración ip de alopregnenolona reduce la latencia de sol (Steiger, 2007; Regal et al., 2009). Insulina y sueño Por todo el páncreas (situado en la cavidad abdominal) hay grupos de células denominados islotes de Langerhans, que secretan hormonas directamente hacia el torrente sanguíneo. Estas células endocrinas están entremezcladas con otras células que ejecutan una función exocrina, segregando enzimas digestivas (como la bilis) en conductos que van al tracto gastrointestinal. Entre las hormonas secretadas por los islotes de Langerhans se incluyen la insulina y el glucagón, los cuales tienen efectos poderosos y frecuentemente recíprocos en la utilización de la glucosa. La insulina se produce en las células beta, un tipo de célula que hay en los islotes, y el glucagón es segregado por células alfa. Factores tanto neurales como no neurales regulan la liberación de insulina. El nivel de glucosa en el torrente sanguíneo, controlado por células de los islotes de Langerhans, es un determinante crucial. Cuando el nivel de azúcar en sangre sube por encima de una concentración determinada, se libera insulina. Entre los efectos de la insulina están un aumento en la absorción de glucosa en algunos tejidos, como los musculares, y una disminución de la producción de glucosa procedente del hígado. Estos efectos reducen los niveles de glucosa en sangre. Esta reacción es un efecto de retroalimentación negativo directo que no implica a una hormona trófica de la hipófisis. Los efectos de la insulina antagonizan directamente con los del glucagón, lo que hace subir los niveles de azúcar en sangre. Además, hay una acción paracrina entre las células alfa y beta adyacentes de los islotes de Langerhans; es decir, el glucagón y la insulina pueden oponerse uno a otro localmente en el páncreas, así como en el recorrido endocrino. La acción recíproca de la insulina y el glucagón ayuda a mantener los niveles de glucosa en sangre 135

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en el rango necesario para el adecuado funcionamiento del cerebro y de otros órganos. La liberación de insulina también está controlada por impulsos neurales que llegan al páncreas a través del nervio vago parasimpático. Cuando una persona come, se libera insulina incluso antes de que la glucosa alcance el torrente sanguíneo. Esta liberación temprana se produce en respuesta a la estimulación del gusto en la boca (otros estímulos que están normalmente asociados a la acción de comer también pueden provocar la liberación de insulina). Diversos estudios han documentado la interacción entre la homeostasis y el sueño. En ratas, la administración de la insulina incrementa la cantidad de sol, mientras que la deficiencia de insulina inducida por estreptozocina (agente inductor de diabetes experimental en animales) produce ligeros déficits de sueño mor y sol (Steiger, 2007). En humanos normales la hipoglucemia produce activación durante el sueño pero no en pacientes con diabetes mellitus tipo I. Datos similares han sido reportados en ratas, en las cuales la hipoglucemia inducida por la insulina incrementa la vigilia, reduce fuertemente el sueño mor y fragmenta el sol (Tkacs, Pan, Sawhney, Mann & Morrison, 2007). Melatonina La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona encontrada en animales superiores y en algunas algas, en concentraciones que varían de acuerdo con el ciclo diurno/nocturno. La melatonina es sintetizada a partir del neurotransmisor serotonina. Se produce principalmente en la glándula pineal y participa en una gran variedad de procesos celulares, neuroendocrinos y neurofisiológicos. Una de las características más sobresalientes respecto a la biosíntesis pineal de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo de 24 horas y su respuesta precisa a cambios en la iluminación ambiental. Por ello, la melatonina se considera una neurohormona con función pertinente en la fisiología circadiana. Muchos de sus efectos biológicos se deben a su acción sobre receptores de melatonina y, otros más, a su potente acción como antioxidante, el cual cumple un papel muy especial en la protección del adn nuclear y mitocondrial. La relación temporal entre el pico nocturno de secreción de melatonina y el incremento en la propensión de sueño al comienzo de la noche, acoplados con los efectos promotores de sueño de la melatonina 136

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exógena sugieren que esta indolamina participa en la regulación del dormir (Para revisión: Srinivasan et al., 2009). Estos efectos promotores de sueño y reguladores del ritmo sueño-vigilia se atribuyen a su acción sobre receptores mt1 y mt2 presentes en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Experimentos en animales (ratas, gatos y monos) han revelado que la melatonina tiene la capacidad de reducir la latencia de inicio de sueño e incrementar la duración del mismo (Srinivasan et al., 2009). Sin embargo, los estudios clínicos muestran resultados inconsistentes con algunos de ellos que documentan efectos benéficos sobre el dormir, mientras que otros sólo muestran efectos marginales. Recientemente la Agencia Europea de Medicamentos aprobó una preparación de liberación prolongada como tratamiento a corto plazo del insomnio primario en pacientes mayores de 55 años. Varios derivados de la melatonina aumentan la cantidad de sol en ratas y son de potencial importancia farmacológica. Sin embargo sólo uno de ellos, el ramelton, ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos para ser usado como promotor de sueño. El ramelton es un nuevo agonista melatonérgico mt1 y mt2, que en estudios clínicos reduce la latencia de sueño y promueve el sueño en pacientes con insomnio crónico (Miyamoto, 2009). Este mecanismo de acción es único y diferente de otros hipnóticos, sin producir dependencia o efectos de abstinencia como las benzodiazepinas. La agomelatina, otro nuevo melatonérgico en fase final de aprobación, mejora el sueño en pacientes deprimidos (Srinivasan et al., 2009). En conclusión, los ritmos circadianos de sustancias hormonales acompañan al ciclo sueño-vigilia. Así, los niveles de varias hormonas presentan variaciones diurnas en función del sueño-vigilia. De manera reciproca, muchas hormonas y factores liberadores modulan el sueño, posiblemente porque todos ellos interactúan con sistemas de neurotransmisión y/o con otros sistemas endocrinos para iniciar una cascada de respuestas que subsecuentemente alterarán el ciclo sueño-vigilia. El conocimiento de esta intima relación podría ser fundamental para la comprensión de las alteraciones endocrinas y metabólicas presentes en los trastornos del dormir, y en las alteraciones del dormir presentes en enfermedades endocrinas como la diabetes, la obesidad o el síndrome metabólico, o en condiciones de estrés.

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Sueño y hormonas: una relación íntima y apasionada

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Procesos cognoscitivos

V Cerebelo y cognición

Lorena Gaytán Tocavén María Esther Olvera Cortés1 El cerebelo es un centro nervioso impar de mucha importancia en el sistema nervioso central, ocupa la mayor parte de la fosa craneal posterior y contiene un número mayor de neuronas que cualquier otra subdivisión del encéfalo. Está situado sobre la protuberancia, apoyado en tres pedúnculos cerebelosos (superior, medio e inferior) mediante los cuales se conecta con el resto del cerebro. El cerebelo está compuesto de una capa externa de sustancia gris, que posee una estructura sencilla de tres capas constituida por cuerpos celulares de cinco tipos de neuronas: estrelladas, de canasta, de Purkinje y de Golgi, de naturaleza inhibidora, y las células granulares de naturaleza excitadora. La capa más externa de la corteza cerebelosa se denomina capa molecular, donde se encuentran las células de canasta y estrelladas, las cuales se encuentran dispersas entre los axones excitadores de las células granulares; los axones de las células granulares en esta capa discurren paralelos a lo largo de las folias, por lo que reciben el nombre de fibras paralelas. En esta capa también se encuentran las dendritas de las células de Purkinje, ya que sus cuerpos celulares constituyen la capa subsiguiente inferior, denominada capa de células de Purkinje, las cuales forman una única hilera y se caracterizan por presentar un amplio árbol dendrítico, y constituyen la única vía de salida de la información de la corteza. La

1.

Laboratorio de Neurofisiología Experimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, imss. Correo electrónico: [email protected].

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Lorena Gaytán Tocavén y María Esther Olvera Cortés

capa más interna o capa granular, contiene un gran número de neuronas pequeñas, densamente agrupadas (alrededor de 1010 neuronas), denominadas células granulares; en el borde más externo hay células de Golgi (Kandel, 1996). El cerebelo cuenta además con una capa de sustancia blanca en el interior, constituida por axones mielinizados, y bajo ésta tres pares bilaterales de núcleos profundos (fastigial, interpuesto y dentado) de los cuales parten la mayoría de las salidas del cerebelo; éstos proyectan directa o indirectamente vía tálamo a sus células diana, principalmente ubicadas en regiones motoras de la corteza cerebral y del tronco del encéfalo y, recientemente descubierto, envían también proyecciones a corteza prefrontal vía tálamo dorso medial y ventro-lateral (Middleton & Strick, 2001). Neurotransmisión cerebelar Dentro del circuito cerebelar, las fibras trepadoras y las fibras musgosas efectúan su acción excitadora mediante la liberación de glutamato sobre las células de Purkinje; y las células de Purkinje, las interneuronas en canasta y las de Golgi liberan gaba sobre sus blancos; mientras que las células estrelladas realizan su acción inhibidora a través de la liberación de taurina (Frederickson, Neuss, Morzorati & McBride, 1978). Además de la inhibición producida dentro de los circuitos locales, los elementos de la corteza cerebelar (en particular las células de Purkinje) pueden ser inhibidos por medio de la acción de la norepinefrina liberada desde el locus coeruleus, de manera que la activación de este núcleo puede deprimir la excitabilidad de las células de Purkinje (Siggins, Hoffer & Bloom, 1971). Las terminales del locus coeruleus no hacen sinapsis sobre las dendritas de las células de Purkinje, sino que se encuentran como terminaciones libres que ejercen un efecto extendido sobre la corteza cerebelar (Siggins, Hoffer, et al., 1971; Siggins, Oliver, Hoffer & Bloom, 1971). La norepinefrina modula los procesos de aprendizaje motor mediada por el cerebelo, como el condicionamiento de parpadeo y la adaptación de los reflejos vestíbulo-oculares (Bickford, 1995; Pompeiano, Van Neerven, Collewijn & Van der Steen, 1991), entre otros. Existen también proyecciones dopaminérgicas hacia los núcleos profundos, a las células de Purkinje y a las células granulares. Estas proyecciones se originan en el área tegmental ventral (Simon, Le Moal & Calas, 1979). La corteza cerebelar de rata expresa todos los tipos de 146

Cerebelo y cognición

receptores a dopamina conocidos hasta ahora. Las células de Purkinje son las que mayor inmunorreactividad a proteínas receptoras presentan; sin embargo, la mayoría de los receptores se han observado localizados sobre la capa de sustancia blanca, presumiblemente como receptores presinápticos, lo que sugiere que la neurotransmisión dopaminérgica puede modular la información aferente al cerebelo (Barili, Bronzetti, Ricci, Zaccheo & Amenta, 2000). El cerebelo recibe densa inervación serotoninérgica desde los núcleos de la formación reticular. La aplicación local de serotonina modula la frecuencia de disparo de las células de Purkinje tanto in vivo como in vitro. La serotonina modula específicamente la actividad de las células de Lugaro, una clase de interneuronas inhibidoras de la corteza cerebelar, y se ha propuesto que es a través de este efecto que modula la actividad del circuito cerebelar (Dieudonne, 2001). Los aferentes colinérgicos son relativamente escasos sobre el cerebelo, en comparación con otras partes del cerebro (Schafer, Eiden & Weihe, 1998); sin embargo, diversos estudios demostraron la presencia de receptores muscarínicos y nicotínicos en regiones específicas del cerebelo (Spencer, Horvath & Traber, 1986; Wada et al., 1989). Aunque la mayoría de las fibras musgosas que arriban al cerebelo son glutamatérgicas, las fibras musgosas originadas en el sistema vestibular (núcleos vestibulares medial, lateral y descendente) que envían sus axones al vestíbulo-cerebelo (constituido por el nódulo, floculo, uvula, floculo lingual y ventral así como el parafloculo) liberan acetilcolina como neurotransmisor (Barmack, Baughman & Eckenstein, 1992; Ojima, Kawajiri y Yamasaki, 1989). Se ha reportado que el efecto de la acetilcolina en las células cerebelares consiste en una excitación de las células granulares a través de receptores muscarínicos; las células granulares responden con un incremento en la frecuencia de disparo para incrementar a su vez la actividad de las células de Purkinje de manera indirecta (Takayasu, Lino, Furuya & Ozawa, 2003). Otro blanco de las fibras musgosas colinérgicas lo constituyen las células en cepillo, en las que se ha reportado la existencia de receptores nicotínicos (Jaarsma et al., 1997). Además de las fibras colinérgicas musgosas, se ha demostrado la existencia de aferentes colinérgicos al cerebelo originados en el núcleo tegmental pedúnculo-pontino y en el núcleo paragigantocelular. Estas fibras hacen contactos asimétricos con prolongaciones dendríticas tanto en la corteza cerebelar como en los núcleos profundos (Jaarsma et al., 1997). 147

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Los núcleos profundos constan de tres tipos de neuronas: pequeñas neuronas gabaérgicas de proyección, grandes neuronas glutamatérgicas de proyección, y por último interneuronas locales (Aizenman, Huang & Linden, 2003; Pedroarena & Schwarz, 2003). Se piensa que las interneuronas locales colocalizan gaba y glicina y se ha reportado que las neuronas de los núcleos profundos poseen receptores a glicina que es liberada de estas interneuronas (Baurle, Kleine, Grusser & Guldin, 1997; Kawa, 2003). Cerebelo: más allá del control motor El estudio del cerebelo resulta apasionante por el interesante papel que ejerce en el control motor y en procesos cognoscitivos. Luigi Rolando en 1809 fue el primer investigador en demostrar que una lesión cerebelar ocasiona alteraciones en la postura y en el movimiento voluntario. Marie Jean Pierre en 1824 demostró que el cerebelo es el responsable de la coordinación motora y de la marcha, por lo que desde esa época al cerebelo se le ha relacionado con tareas motoras, descartando inicialmente la posibilidad de su participación en funciones no motoras o cognoscitivas (Prats, 2000). En los últimos años se ha cuestionado repetidamente la idea de que la función del cerebelo se remite al ajuste y al aprendizaje de respuestas motoras; la base de estas dudas surge de la observación de la actividad del cerebelo de voluntarios humanos sanos mediante técnicas de neuroimagen funcional en el transcurso de la realización de diversas tareas cognoscitivas (Allen, Buxton, Wong & Courchesne, 1997; Gao, et al., 1996), así como de los resultados publicados sobre las deficiencias intelectuales en pacientes que sufren lesiones en el cerebelo (Tucker et al., 1996). Se han propuesto diversas teorías para explicar la participación del cerebelo en la modulación de capacidades cognoscitivas; entre ellas se encuentran algunas que argumentan que el cerebelo interviene en el ajuste y aprendizaje de las respuestas cognoscitivas de la misma manera que lo hace en el ajuste y aprendizaje de las respuestas motoras (Schmahmann & Pandya, 1995). Para entender dicha propuesta es necesario considerar la estructura de la circuitería cerebelar. La circuitería del cerebelo ha sido bien caracterizada tanto anatómica como fisiológicamente. El cerebelo presenta distintas conexiones neuroanatómicas que forman subregiones cerebelares llamadas micro148

Cerebelo y cognición

complejos que se conectan con estructuras extracerebelares específicas; estas áreas incluyen al núcleo rojo, al núcleo reticular lateral y tegmental, al núcleo reticular paramediano, a los núcleos vestibulares, a la oliva inferior, y a los núcleos pontinos (Brodal & Brodal, 1981; Ebner & Bloedel, 1981; Hames, Ebner & Bloedel, 1981; Saint-Cyr & Courville, 1981). Además, el cerebelo posee conexiones con regiones corticales frontales y parietales, con el sistema límbico y con los colículos superiores, áreas cuya participación en la organización de capacidades visuoespaciales y de alto orden cognoscitivo es ampliamente conocida (Schmahmann & Pandya, 1995). Los microcomplejos cerebelares son el sistema básico funcional de conectividad durante el procesamiento cognoscitivo y perceptual (Ito, 1997). Dichos microcomplejos se encuentran en reptiles, aves y mamíferos (Llinas, 1981). Si bien esta disposición parece compleja a nivel neuronal, la verdad es que el cerebelo opera de forma muy simple a través de un solo circuito básico que se repite a lo largo de toda su corteza. El circuito cerebelar está formado por dos entradas excitadoras hacia el cerebelo, las fibras musgosas y las fibras trepadoras, y un sistema de salida que incluye a los núcleos cerebelares profundos y al sistema vestibular (Schmahmann & Pandya, 1995). Las fibras musgosas relevan información de un amplio rango de fuentes, incluyendo aquella proveniente de receptores sensoriales centrales y periféricos, y emiten colaterales hacia los núcleos cerebelares profundos, formando un circuito de retroalimentación, además de que también establecen contacto directo con las células granulares. Por otro lado, las fibras trepadoras llevan información tanto de la corteza cerebral como de la médula espinal, hacen sinapsis sobre las células de Purkinje y envían colaterales a los núcleos cerebelares profundos, estableciendo un microcomplejo denominado fibras trepadoras-células de Purkinje-núcleos profundos (Schmahmann & Pandya, 1995). Otro componente importante dentro de los complejos funcionales se establece con el contacto excitador de las fibras paralelas (axones de las células granulares) sobre las células de Purkinje. Debido al carácter inhibitorio de las células de Purkinje, transmiten dicha información inhibitoria a los núcleos cerebelares profundos o a los núcleos vestibulares. Ito (1984) llamó a este circuito funcional cerebelar cortico-nuclear (núcleos profundos), y observó que este patrón básico de conectividad era constante a través de todo el cerebelo y que cada módulo está formado por muchas neuronas operando en paralelo y estableciendo ade149

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más contactos entre ellas. Por ejemplo, cada fibra paralela contacta con miles de células de Purkinje, de manera que existe una convergencia de cerca de 60,000 fibras paralelas con una única célula de Purkinje, y cerca de 860 células de Purkinje hacen contacto sobre cada neurona nuclear; si muchas fibras paralelas reciben información similar de la misma fuente, la convergencia y el procesamiento paralelo puede sin duda promediar la información, lo cual permite una salida nuclear de calidad. El componente principal de los microcomplejos cerebelares son las células de Purkinje, debido a que ellas producen y propagan dos tipos de potenciales de acción: espigas simples ante el contacto con las fibras paralelas, y espigas complejas producidas por el contacto con las fibras trepadoras. Durante la optimización de un movimiento, la frecuencia de las espigas complejas aumenta, lo cual provoca la disminución en la eficacia sináptica entre las células de Purkinje y las fibras paralelas, disminuyendo la frecuencia de las espigas simples (depresión a largo plazo, dlp) lo que, se ha propuesto, da lugar a la corrección de errores (figura 1). Respecto a la plasticidad en los circuitos cerebelares, se han buscado fenómenos celulares que ocurren en las células de Purkinje durante el aprendizaje asociativo. En diferentes investigaciones sobre el tema se observó que la coactivación de las sinapsis de la fibra trepadora y las fibras paralelas sobre una célula de Purkinje produce una reducción de larga duración de la eficacia sináptica dlp de la sinapsis entre la fibra paralela y la célula de Purkinje durante el aprendizaje de asociación de dos estímulos (Dietrichs, Haines, Roste & Roste, 1994), o durante el ajuste de un peso inesperado (Ito, 1984). Es decir que las células de Purkinje aprenden nuevas respuestas a sus aferencias sinápticas. Dichos cambios plásticos proveen de un dispositivo de memoria al circuito cerebelar en comunicación con los núcleos cerebelares profundos (es decir al microcomplejo cortico-nuclear). Se ha propuesto que estos microcomplejos constituyen unidades funcionales en la organización de distintas capacidades, como la coordinación motora, la predicción motora y el pensamiento que se requiere para realizar adecuadamente una acción, así como en la adaptación a cambios en el ambiente, es decir durante el aprendizaje (Ito, 1984).

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Cerebelo y cognición

Figura 1. Disminución en la eficacia sináptica entre el contacto de una fibra paralela DE Figura por 1. Disminución en concurrente la eficaciadesináptica con@PIE la célula de FOTO Purkinje, = provocada la despolarización una fibra trepadora sobre una célula de Purkinje.

entre el contact

fibra paralela con la célula de Purkinje, provocada por la despolarización concurren

trepadora sobre es unauncélula de Purkinje. Lafibra célula de Purkinje componente clave en el procesamiento cerebelar, ésta proyecta su axón directamente hacia los núcleos profundos cerebelares (núcleo fastigial, interpuesto y dentado) y, dada su érgica, determina qué tantoclave se inhiben los núcleos pro-cerebelar, ésta pr naturaleza La célulagaba de Purkinje es un componente en el procesamiento fundos y, por consiguiente, determina qué tanto se activan o inhiben las axón directamente hacia los núcleos profundos cerebelares (núcleo fastigial, inte estructuras con las que el cerebelo establece contactos sinápticos. Es decir, de acuerdo consu la excitación que recibe la célula de PurGABAérgica, determina qué tanto se inhiben lo dentado) y, dada naturalezaaferente kinje, ésta descargará más o descargará menos. Si la célula de Purkinje por consiguiente, determina se activan o inhiben las estructur y por lo qué tantotanto inhibirá a los núcleos se profundos excita más,y,descargará más gaba profundos, lo que establece a su vez disminuye tono excitador sobre los siste-con la excitación que el cerebelo contactos el sinápticos. Es decir, de acuerdo mas motores descendentes, así como hacia la corteza prefrontal (vía que recibe la célula de inhiben Purkinje, ésta más o descargará tálamo); en cambio, si se más las descargará células de Purkinje, liberan menos. Si la gaba lo más, que tiende a predominar excitador de los a los núcleos p menos por lo tanto inhibirá Purkinje se, por excita descargará más GABAelytono

lo que a su vez disminuye el tono excitador sobre los sistemas motores descendentes, 151 hacia la corteza prefrontal (vía tálamo); en cambio, si se inhiben más las células de

liberan menos GABA, por lo que tiende a predominar el tono excitador de los

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núcleos profundos, es decir aumenta su tono y aumentará la descarga sobre las estructuras extracerebelares, de manera que ésta es la integración que resulta del procesamiento de la información (Volpe, 2009). Fisiología cerebelar Anatómicamente hay un cerebelo, pero en términos fisiológicos hablamos de tres sistemas cerebelosos, fundamentalmente relacionados con tres capacidades; estos sistemas funcionales se forman por la conexión que se establece entre la corteza cerebelar hacia los núcleos profundos, y de éstos hacia diversas estructuras extracerebelares. Entendemos entonces el porqué de la amplia gama de funciones en las que el cerebelo participa. 1. El sistema vestíbulo-cerebelo se forma con la conexión entre el floculo nodular y el sistema vestibular a través del núcleo interpuesto; se encarga fundamentalmente del equilibrio y movimientos oculares, los cuales se vuelven indispensables a la hora de observar a nuestro alrededor; este tipo de movimiento reflejo evita ver imágenes borrosas en la retina, ya que se tiene que coordinar el movimiento ocular con el movimiento de la cabeza y del cuerpo. 2. El espino-cerebelo se establece con la conexión recíproca de la corteza cerebelar medial hacia los núcleos fastigial e interpuesto, y de éstos hacia la médula espinal. Se encuentra relacionado fundamentalmente con la ejecución motora, de manera que permite el movimiento adecuado de los músculos correspondientes, dependiendo de la tarea que se esté realizando en un momento dado. 3. El cerebro-cerebelo se forma con el establecimiento de las conexiones entre la corteza cerebelar lateral y el núcleo dentado que releva información hacia corteza premotora y prefrontal; este sistema se encuentra relacionado con la planificación de movimientos, así como en la planificación de funciones superiores (Kandel, 1996). Es decir, durante un movimiento este sistema permite la ejecución del movimiento en el tiempo preciso, y con la exactitud requerida, de manera que para que un movimiento se realice óptimamente se requiere de la convergencia de la información cognoscitiva durante el movimiento, es decir este sistema trabaja en línea (durante la ejecución) incorporando información sensorial, para corregir los errores que se presenten. 152

Cerebelo y cognición

Como se mencionó anteriormente, el cerebro-cerebelo está formado por la conexión que establece la corteza cerebelar lateral por medio de las células de Purkinje con el núcleo dentado y por medio del tálamo dorso-medial con la corteza prefrontal; así, se encuentra involucrado con funciones mucho más complejas, como la planificación motora, iniciación del movimiento, movimientos que involucren la planeación de una secuencia en forma coordinada; en el aprendizaje, en la toma de decisiones en el tiempo preciso; es decir es netamente la parte más compleja del movimiento así como de los mecanismos necesarios para el pensamiento y procesos cognoscitivos (Ito, 1984). En la figura 2 se observan las estructuras en las que se producen los niveles de control, planificación y programación en la corteza motora, premotora y de asociación: en este caso el cerebro-cerebelo funciona integrando información somatosensorial externa e interna, así como motora, para generar los patrones de movimiento, planificación e iniciación de una conducta. La corteza motora da la orden para la ejecución de un movimiento codificado en la corteza motora primaria a través de la vía cortico-espinal, y se realiza el movimiento. La propiocepción informa al espino-cerebelo lo que está ocurriendo a nivel muscular y lo compara con el programa original de la corteza motora (lo que está ocurriendo en la corteza motora); si existe algún error, incorpora señales para la corrección del movimiento sobre la marcha, entonces el espino-cerebelo se activa durante la ejecución; por otro lado, el cerebro-cerebelo se activa durante la planificación y la programación de dicho movimiento (Kandel; 1996), se activa en mayor proporción durante fases iniciales del aprendizaje, al corregir los errores, y va disminuyendo su actividad durante fases finales del aprendizaje (Hikosaka, Miyashita, Miyachi, Sakai & Lu, 1998; Hikosaka, et al., 1999; Hikosaka, Nakamura, Sakai & Nakahara, 2002). La complejidad de la función del sistema cerebelar nos conduce a considerar las características del control motor, más allá del simple movimiento, en la adaptación de la conducta del animal ya que para esto se requiere de un sistema hábil para modular movimientos reflejos, para programar tanto la velocidad como la exactitud de un movimiento dirigido hacia un blanco, o para redirigirlo si hubiera un cambio en el ambiente, percibiendo características durante la exploración sensorial. Por ejemplo, la predicción cerebelar en el movimiento puede ser aplicada gracias a la entrada de señales exterorreceptivas y propioceptivas, volviendo a esta estructura hábil para interpretar y anticipar los movi153

Lorena Gaytán Tocavén y María Esther Olvera Cortés

@PIE DE FOTO = Figura 2. Estructuras cerebelares involucradas en la planeación y en la

Figura 2. Estructuras cerebelares involucradas en la planeación y en la ejecución ejecución de un movimiento; estas mismas estructuras son las que participan en los procesos de un movimiento; estas mismas estructuras son las que participan en los procesos cognoscitivos. cognoscitivos. La complejidad de la función del sistema cerebelar nos conduce a considerar las

mientos, asídelcomo predecir señales sensoriales (Bower, características controlpara motor, más allá ydelestimar simple movimiento, en la adaptación de la 1997b), ya que se ha propuesto que la entrada sensorial hacia el cerebeconducta del animal ya que para esto se requiere de un sistema hábil para modular lo le permite establecer circuitos de retroalimentación que le capacitan movimientos reflejos, para programar tanto la velocidad como la exactitud de un movimiento para actuar en línea y con exactitud (Salman, 2002). Con base en lo dirigido hacia blanco, o básico para redirigirlo si hubiera un cambio enlo el ambiente, anterior, elun carácter de la función cerebelar describepercibiendo como un características durante la exploración sensorial. Por ejemplo, la predicción cerebelar en el modulador o controlador adaptativo del movimiento, así como en el control autonómico del mismo (Schmahmann & señales Pandya, 1995). movimiento puede ser aplicada gracias a la entrada de exterorreceptivas y Por otro lado se ha observado que el cerebelo es el principal sitio propioceptivas, volviendo a esta estructura hábil para interpretar y anticipar los movimientos, de plasticidad durante el aprendizaje motor (Gilbert & Thach, 1977; así como para predecir y estimar señales sensoriales (Bower, 1997b), ya que se ha propuesto Ito, 1984; Watanabe, 1985), ya que la retroalimentación de información que la entrada sensorial hacia el cerebelo le permite establecer circuitos de retroalimentación durante el control motor implica el procesamiento de señales sensoriaque le capacitan para actuar en línea y con exactitud (Salman, 2002). Con base en lo anterior, les (integración sensorimotora interna), mientras que el procesamiento el carácter básico de la función cerebelar solamente lo describe como un modulador o controlador cerebelar en tareas perceptuales involucra la adquisición de adaptativo del movimiento, así como en el control autonómico del mismo (Schmahmann y información externa (Gao et al., 1996). En este sentido Ito (1997) enfatizó idea de que los microcomplejos funcionales cerebelares son el Pandya, la 1995). sustento del y perceptual. Además, se ha Por otro lado se procesamiento ha observado que el cognoscitivo cerebelo es el principal sitio de plasticidad durante el observado la participación del cerebelo como regulador de la integraaprendizaje motor (Gilbert y Thach, 1977; Ito, 1984; Watanabe, 1985), ya que la ción temporal (Xu, Liu, Ashe & Bushara, 2006).

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Cerebelo y cognición

Cerebelo y percepción temporal Una de las funciones que se han visto alteradas por la disfunción cerebelar es el timing o percepción temporal. Éste se define como la habilidad de producir intervalos consistentes entre movimientos basados en una representación interna del tiempo. Se ha hipotetizado que la percepción temporal es una función cerebelar que se logra a través de la experiencia (es decir, del aprendizaje), prediciendo el tiempo ya sea en un contexto sensorial o motor. Se sugiere que el cerebelo opera como un sistema interno de predicción de tiempo, haciendo que el sujeto se forme una representación interna del tiempo durante una tarea. La hipótesis de la percepción temporal coincide con propuestas en las que se menciona que el cerebelo es una estructura que predice eventos sensoriales (Picard, Amado, Mouchet Mages, Olie & Krebs, 2008). Además, se ha propuesto que la percepción temporal ocurre como una función básica subyacente tras el sistema de fibras trepadoras-corteza cerebelar (Xu et al., 2006). Estudios sobre la percepción de la duración, usualmente reportan la activación de un circuito que incluye corteza frontal y parietal, área motora suplementaria, ganglios basales y cerebelo. Respecto a esto, Meegan et al. (2000) sometieron a dos grupos de participantes a un entrenamiento de discriminación temporal, un grupo con lesión cerebelar y otro grupo control. Los sujetos tenían que discriminar intervalos de 300 ó 500 milsegundos, y presionar un botón a la orden del intervalo correcto; se encontró que los sujetos con lesiones cerebelares tuvieron dificultad para identificar los intervalos. En estas tareas el comando motor depende de una representación central del tiempo (Ivry, 1996). En cuanto a lo anterior, conductas que parecen depender de un procesamiento temporal son frecuentemente alteradas después del daño cerebelar. Al explorar la deficiencia del procesamiento temporal, la percepción y reproducción de intervalos se ha correlacionado con mediciones de la atención, memoria de trabajo, discriminación sensorial y velocidad del procesamiento. Las deficiencias en la memoria de trabajo se reflejan en las tareas de reproducción de intervalos como un incremento en la variabilidad de la reproducción, mientras que, en contraste, la rapidez en el procesamiento se ha correlacionado con la percepción temporal alterada (Harrington, Lee, Boyd, Rapcsak & Knight, 2004). Entonces, una deficiencia en la percepción temporal de un movimiento o de un plan puede estar relacionada con la deficiencia 155

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al adquirir información sensorial e información cognoscitiva, acoplada con un deterioro adicional en el sistema de salida motora, es decir por una deficiencia en el papel sensori-motor clásicamente atribuido al cerebelo. Respecto a lo anterior, se sugiere que al cerebelo le concierne un amplio rango de procesos cerebrales, por ejemplo el control cognoscitivo durante la incorporación de información sensorial para realizar un movimiento sin errores; es decir, al utilizar alguna estrategia de aprendizaje, ya que integra muchos tipos de información, incluyendo datos sensoriales primarios y señales internas del contexto en el cual el sujeto se está desenvolviendo (Leggio, Chiricozzi, Clausi, Tedesco & Molinari, en prensa). En los estudios sobre la percepción de la duración, usualmente se ha encontrado la activación de un circuito que incluye corteza frontal y parietal, área motora suplementaria, ganglios basales y cerebelo. Los pacientes esquizofrénicos son menos exactos en tareas de generalización temporal, reconocimiento y duración del tiempo, también presentan dificultades en categorizar periodos largos de cortos, tanto en modalidades visuales como auditivas (BrackeTolkmitt et al., 1989). Diversos estudios indican que individuos con este trastorno manifiestan anormalidades cerebelares, así como en el sistema de neurotransmisión dopaminérgica que se han ligado al sistema de percepción temporal interno. El estudio consistió en un paradigma de condicionamiento entre un tono y un parpadeo aplicado a 13 pacientes medicados y a 13 voluntarios sanos; el entrenamiento incluyó 50 ensayos de extinción y 100 de aprendizaje. Los pacientes esquizofrénicos mostraron deficiencias en el aprendizaje de la respuesta condicionada respecto a los controles, tanto por grupo como por sujeto; dichas deficiencias se caracterizan por presentarse en pacientes con este desorden (Bracke Tolkmitt et al., 1989). Por otro lado, estudios de neuroimagen han mostrado un incremento en la activación cerebelar durante tareas auditivas (Petacchi, Laird, Fox & Bower, 2005) en las que se deben discriminar la frecuencia, la intensidad y la duración del sonido (Belin et al., 2002), así como en la percepción de estructuras musicales (Parsons, 2001; Tillmann, Janata & Bharucha, 2003). Para ejecutar dichas tareas se necesitan distintas fuentes de información, como la adquisición sensorial (Bower, 1997a), el procesamiento temporal (Inhoff, Diener, Rafal & Ivry, 1989), la predicción basada en la experiencia previa (Wolpert & Kawato, 1998) y el aprendizaje secuencial asociativo (Shin & Ivry, 2003; Timmann et 156

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al., 2002). Como hemos mencionado, estas habilidades requieren de la participación cerebelar. La participación del cerebelo en procesos cognoscitivos tiene fuerte sustento en condiciones patológicas de los seres humanos. Los pacientes con alteraciones epigenéticas, como atrofia o agenesia cerebelar, presentan disminución del intelecto así como deficiencias en la planeación motora, lo que se ha reportado como un síndrome producido por estas alteraciones o por lesiones cerebelares. Este síndrome se caracteriza por presentar deficiencias en la capacidad de concentración y memoria reciente, abstracción pobre, labilidad afectiva, juicio social erróneo y vulnerabilidad a la estimulación ambiental (Hamilton & Grafe, 1994). También se ha encontrado una relación entre el autismo infantil y la patología cerebelar (Bauman & Kemper, 1985; Kemper & Bauman, 1993). En este sentido, en niños y adultos con patología cerebelar causada por autismo infantil se observaron deficiencias en tareas que requerían una alternancia de atención rápida entre estímulos de diferente dimensión (Akshoomoff, 2005; Akshoomoff & Courchesne, 1992; Courchesne et al., 2001). Una de las teorías más recientes de la función cerebelosa, tanto en procesos motores como cognoscitivos, establece que el cerebelo supervisa y ajusta la información sensitiva recibida por el snc, y que aporta a los sistemas efectores cerebrales información que les capacita para realizar su trabajo con mayor eficiencia durante el ensayo mental de un movimiento (Bower, 1997b). En el movimiento mental, las conexiones cerebelosas con la corteza prefrontal intervienen en la planeación de una secuencia de movimientos que, en la realidad, nunca se han realizado; esta teoría señala que el evidente papel del cerebelo en el proceso cognoscitivo proviene de la detección de errores en el proceso mental relacionado con el movimiento (Schmahmann & Pandya, 1997b). La teoría anterior también plantea que el cerebelo proporciona una señal temporal que se puede usar tanto en los centros motores como en los no motores (Schmahmann & Pandya, 1997b). A este respecto, Ito (1997) ha propuesto que el cerebelo es un regulador de la función neural que actúa como un sistema de control adaptativo, dirigido por un error, independientemente de la función, en concierto con la activación neocortical; de esta manera los patrones conductuales se aprenden o ajustan sin importar su modalidad (Schmahmann & Pandya, 1997b). La salida cerebelar hacia la corteza prefrontal, particularmente del núcleo dentado, se ha involucrado en el procesamiento cognoscitivo; dicha conexión, se sugiere, es la responsable de la participación del ce157

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rebelo durante la adquisición y la retención de conductas aprendidas tanto en movimientos como en pensamientos; el cerebelo realiza una corrección de la información no coincidente entre la salida percibida e intentada; así, los errores se monitorean y se corrigen en los dos tipos de procesos, es decir tanto en procesos motores como en cognoscitivos (Ito, 1993; Schmahmann, 2004). Cerebelo y procesamiento espacial Entre estos últimos se encuentran también las funciones de navegación espacial. Experimentalmente, la destrucción selectiva de neuronas de Purkinje tras la aplicación de OX7-saporina, produce deficiencias en la búsqueda de una plataforma sumergida (aprendizaje espacial) en el laberinto acuático de Morris (Gandhi, Kelly, Wiley & Walsh, 2000). Deficiencias semejantes se han observado en ratones mutantes que sufren la pérdida de las células de Purkinje (Goodlett, Hamre & West, 1992) y en ratas luego de la remoción completa del cerebelo (Dahhaoui, Lannou, Stelz, Caston & Guastavino, 1992), o tras lesiones del cerebelo lateral (Joyal et al., 1996). En este sentido, aquellas regiones que sustentan el aprendizaje y la memoria de procedimiento, como las áreas neocorticales prefrontales, corteza parietal posterior, surco temporal superior y regiones motoras y premotoras envían proyecciones al cerebelo lateral (vía neocorteza-puente-cerebelo) (Petrosini, Leggio & Molinari, 1998). Mientras que vías de información cerebelar procesada que alcanzan áreas neocorticales, principalmente prefrontales, frontales y parietales proceden del núcleo dentado (vía tálamo) (Petrosini et al., 1998). Así, el cerebelo lateral y particularmente el núcleo dentado se encuentran anatomo-funcionalmente situados dentro de los circuitos que se han propuesto como soporte de las funciones cognoscitivas por parte del cerebelo. Coincidentemente, existen evidencias clínicas y experimentales de que el núcleo dentado está involucrado en el almacenamiento y recuperación a largo plazo de la memoria de procedimiento (Hikosaka et al., 1998; Pascual Leone et al., 1993). Además, las conexiones con regiones corticales frontales y parietales, con el sistema límbico y con los colículos superiores, áreas cuya participación en la organización de capacidades visuoespaciales es ampliamente conocida (Bracke Tolkmitt et al., 1989; Schmahmann & Pandya, 1997a), permiten la relación del cerebelo con funciones vi158

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suoespaciales. De acuerdo con lo anterior, estudios en pacientes con lesiones cerebelares han reportado deficiencias severas en el recuerdo visuoespacial y en el desempeño de manipulaciones del espacio tridimensional (Wallesch & Horn, 1990). En otros reportes se han descrito deficiencias de la navegación espacial luego de la degeneración cerebelar, particularmente en pacientes que sufren de ataxia de Friedereich que realizan deficientemente tareas espaciales como el doblado mental (Fehrenbach, Wallesch & Claus, 1984). Además, pacientes con lesiones cerebelares focales muestran una prevalencia de deficiencias espaciales luego de la lesión cerebelar izquierda (Leggio et al., 1999). Aunado a lo anterior, se ha encontrado que el cerebelo es muy importante para la adquisición de estrategias de exploración que están relacionadas con el dominio del espacio, ya que la habilidad de navegación espacial requiere la interacción estrecha entre la información ambiental (sensorial) y las acciones exploratorias (motoras), lo que encaja en la función de integración sensorial-motora clásicamente atribuida al cerebelo (Molinari et al., 2008; Molinari et al., 1997). Como podemos observar, se ha acumulado evidencia que relaciona al cerebelo con funciones cognoscitivas de alto orden, entre las que se encuentran la generación del lenguaje, el aprendizaje de secuencias, la atención y la detección de la duración de estímulos (Leggio et al., 1999; Petrosini, 2007). Un mecanismo potencialmente involucrado con muchas de las deficiencias cerebelares cognoscitivas observadas en seres humanos se genera por alteraciones en los procesos de migración de precursores cerebelares, lo cual trae como consecuencia alteraciones transinápticas, es decir alteraciones de estructuras con las cuales el cerebelo establece conexiones. Estas alteraciones pueden producirse por factores como estrés, malnutrición o disminución de oxígeno durante el nacimiento (Volpe, 2009). De manera que las alteraciones que involucran a las conexiones neuronales cerebro-cerebelo dan como resultado alteraciones en las funciones cognoscitivas que se encuentran sustentadas por la adecuada conexión entre el cerebelo y la corteza prefrontal, como lo son, entre otras, la percepción temporal, el aprendizaje de procedimiento y la atención.

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Cerebelo y aprendizaje de procedimiento En este sentido se ha propuesto que el cerebelo se encuentra involucrado en el aprendizaje de las habilidades que implican una retroalimentación continua de información interna y externa acerca de los errores efectuados durante un procedimiento asociativo (Morgado, 2005), por tanto está implicado en el aprendizaje de distintos tipos de habilidades o estrategias, es decir, ante las demandas de una tarea, se desencadena una serie de repertorios motores o estrategias cognoscitivas que se llevan a cabo de modo automático. Este tipo de aprendizaje se logra de manera gradual y su grado de adquisición depende de la cantidad de tiempo empleado en practicarlo (Morgado, 2005). La adquisición de una habilidad lleva consigo que ésta se realice lenta y conscientemente para que al final del aprendizaje, sin demandar demasiados recursos de atención, se lleve a cabo de manera automática o inconsciente. De modo que la unidad que organiza la información almacenada en la memoria de procedimiento es la regla de producción que se establece en términos de condición-acción, siendo la condición una estimulación externa o una representación de ésta en la memoria de corto plazo (Clark & Squire, 1998; Tulving & Schacter, 1990), lo cual desencadenaría la acción. A este respecto, existe una teoría que postula que el cerebelo enlaza o liga el contexto sensorial y propioceptivo durante la realización de una secuencia motora ejerciendo el control sobre ésta con base en el manejo de información sensorial de alta calidad; del mismo modo se sugiere que tiene un papel en la preparación y anticipación de respuestas motoras experimentadas con anterioridad en función de la información recibida del medio. En resumen, el cerebelo se encuentra involucrado en todas las tareas donde se requiera de una percepción temporal bastante precisa. En apoyo a lo anterior, se ha reportado que la lesión cerebelar completa o del núcleo dentado cerebelar específicamente, produce la desorganización de los elementos de procedimiento durante la navegación espacial (Mandolesi, Leggio, Spirito & Petrosini, 2003). Dentro de estos elementos están incluidos el desarrollo de estrategias egocéntricas (praxis), que consisten en la localización de un punto en el espacio a partir de información propioceptiva (Backes, 1999) y constituyen un tipo de asociación sensorial-motora; así, la navegación egocéntrica constituye un tipo de aprendizaje de procedimiento el cual se sabe es 160

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fuertemente dependiente de la función cerebelar (Hikosaka et al., 1999; Lu, Hikosaka & Miyachi, 1998). El daño cerebelar focal afecta la detección de una secuencia (aprendizaje de procedimiento implícito) y la adquisición de conocimiento declarativo acerca de ella (aprendizaje de procedimiento explícito), sin importar el lado de la lesión cerebelar (Leggio et al., 2008). Además, en estudios con niños y adolescentes con autismo se encontraron deficiencias en el aprendizaje de procedimiento (Mostofsky, Bunoski, Morton, Goldberg & Bastian, 2004). Mientras que experimentalmente se ha reportado que el daño cerebelar induce la inflexibilidad en el uso de procedimientos para resolver un laberinto radial con base en información propioceptiva o egocéntrica (Gaytán Tocaven & Olvera Cortés, 2004) y en información espacial (Mandolesi, Leggio, Spirito, Federico & Petrosini, 2007). Respecto a esto, sugerimos que la desorganización del aprendizaje de procedimiento con base en información propioceptiva, provocada por una lesión en el núcleo dentado cerebelar, se debe no sólo a la mala conexión cerebro-cerebelar, sino a la desorganización intracerebelar ocasionada por la lesión; es decir, pensamos que el núcleo dentado lesionado establece una inadecuada retroalimentación de información entre las fibras trepadoras, las cuales llevan la información propioceptiva hacia todas las células de Purkinje, y de regreso establecen contactos con los núcleos cerebelares profundos, los cuales envían esta información no bien procesada hacia estructuras extracerebelares; esto, en conjunto con el vestíbulo cerebelo, evita el poder discriminar entre información de izquierda y de derecha al momento de enlazar una secuencia, ya que al comparar dos grupos de ratas, uno control y otro con lesión bilateral dentada en una prueba de discriminación izquierda-derecha en el laberinto en “cruz”, observamos un adecuado manejo de información discriminativa sólo del grupo control, no así en el grupo experimental, ya que estos animales mostraron una conducta poco flexible, es decir perseverante hacia el error. Por ello, concluimos que una lesión bilateral en el núcleo dentado cerebelar evita la adecuada discriminación de información entre la izquierda y la derecha, lo cual provoca la deficiencia al momento de enlazar secuencias en el laberinto radial (Hernández Alberto, 2009). De esta manera es claro que el cerebelo también participa en el establecimiento del aprendizaje implícito (aprendizaje en el cual la información requerida es traída a la conciencia de forma automática 161

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e inconsciente); dicho mecanismo puede dar un sustrato mental (inconsciente) ajustándolo al procesamiento consciente. Por otro lado, el cerebelo participa en la formación de estrategias predictivas de tiempo, más que para la exactitud motora, es decir participa en el procesamiento perceptual durante el aprendizaje sensorimotor (Graf & Schacter, 1985; Morgado, 2005). El procesamiento perceptual constituye una de las habilidades que permiten establecer al aprendizaje implícito, también llamado no declarativo, durante la adquisición de un procedimiento, el cual se establece con la exposición repetitiva de la tarea (Graf & Schacter, 1985; Squire, Shimamura y Graf, 1985). El aprendizaje de procedimiento se ha relacionado con la función cerebelar; este aprendizaje abarca subsistemas de memoria de procedimiento, los cuales permiten el establecimiento de la acción conductual o cognoscitiva que son expresados en forma de habilidades conductuales o cognoscitivas aprendidas, ejecutadas en ausencia de la recolección consciente de las experiencias previas que lo generaron (es decir, memoria implícita). Existe una herramienta que facilita a la memoria de procedimiento, es el priming perceptual; la información previa a un estímulo facilita la percepción del estímulo en una ocasión ulterior, puesto que el sujeto no necesariamente retiene una representación consciente de la experiencia pasada; el priming también cae dentro de la memoria implícita (Graf, Shimamura & Squire, 1985; Rains & Milner, 1994b). La memoria implícita es una herramienta necesaria durante el establecimiento de la memoria de trabajo, ya que ésta tiene componentes tanto explícitos como implícitos, los cuales son importantes para la regulación y guía de la conducta y de los procesos mentales en curso (en línea) (Cohen et al., 1997; Cohen, Poldrack y Eichenbaum, 1997). Por lo general se considera que tiene dos componentes. El primero es un almacén temporal y procesos aplicados a dichos contenidos en un momento dado; en conjunto a esto se le ha llamado “espacio de trabajo”. El segundo componente es la “función ejecutiva”, la cual coordina de manera global qué contenidos y procesos deberán ser desplazados hacia el interior y el exterior del “espacio de trabajo” (Cohen et al., 1997). Supongamos que a alguien se le da un problema: construir cuatro triángulos equiláteros con seis cerillos; los seis cerillos entran al “espacio de trabajo” al igual que el conocimiento de la apariencia de los cerillos, y desde la memoria de largo plazo el conocimiento de las características de los triángulos equiláteros entran también; después la persona realiza una configuración mental y manipula los cerillos en tres dimensiones, lo 162

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cual es regulado por la “función ejecutiva”. Por lo tanto, la memoria de trabajo es una confluencia de sistemas de memoria explícita y de sistemas de memoria implícita (procesamiento de información en el espacio de trabajo y función ejecutiva). Muchos estudios han demostrado que los pacientes amnésicos son capaces de desarrollar habilidades cognoscitivas, son capaces de aprender procedimientos y estrategias que les conduzcan a la solución exitosa de serios problemas, aun cuando no tengan el recuerdo explícito de haber realizado la tarea, ya que existe evidencia de que los dominios de la memoria implícita y la memoria de procedimiento implican la integridad de los ganglios basales y el cerebelo (Rains & Milner, 1994a). En otros estudios se ha sugerido la participación tanto de los ganglios basales como de los lóbulos frontales y la del cerebelo en el procesamiento y utilización de la información temporal. Niños con adhd (desorden por déficit de atención) presentan dificultades en la percepción de lapsos largos de tiempo (cuatro segundos) respecto a lapsos cortos de 550 milisegundos, lo cual se observa también en pacientes con lesión en el lóbulo frontal; esto se ha discutido con base en una deficiencia en la memoria de trabajo o una mala decisión al momento de elegir una estrategia, más que en un problema que involucra mecanismos de procesamiento temporal (Radonovich & Mostofsky, 2004). Por otro lado, Tulving y Schacter (1990) han sugerido que el orden de arreglo de los cinco grandes sistemas de memoria refleja su orden de surgimiento, tanto en términos de evolución como de desarrollo individual. De acuerdo con esta visión, los sistemas de procedimiento y los sistemas de habilidades perceptuales (habilidades inconscientes que permiten realizar de manera adecuada una tarea) son esenciales para interacciones simples e inmediatas con el ambiente, evolucionaron primero y se desarrollan más temprano en los infantes humanos (Nyberg et al., 1995). De esta manera es evidente la amplia participación del cerebelo en la estructuración de respuestas de aprendizaje y memoria que van más allá de su papel como coordinador del movimiento. La gran relevancia del procesamiento de información por parte del cerebelo en los ámbitos motor y cognoscitivo, y aun emotivo, es evidente tanto desde el acercamiento experimental a la función cerebelar como desde la perspectiva de la clínica de las patologías cerebelares. Es en el último punto, el del cerebelo y la emoción, en el que se ha realizado menos trabajo experimental; sin embargo, siguen ampliándose las perspectivas de la concepción de la función cerebelar. 163

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VI La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control de la toma de decisiones

Miguel Ángel López Vázquez1 María Esther Olvera Cortés Los seres humanos tenemos la capacidad para tomar decisiones que conducen a ganancias en el largo plazo, aun a pesar de que se tengan pérdidas en el corto plazo. Tales habilidades en la toma de decisiones se basan en procesos de selección de acciones (elegir entre una de varias respuestas posibles) y en el aprendizaje de reforzamiento mediante el cual se modifica la probabilidad de seleccionar una respuesta con base en consecuencias experimentadas (Frank & Claus, 2006). Todos los mamíferos pueden aprender a asociar sus acciones con las consecuencias de éstas, pero los seres humanos poseemos una mayor habilidad para modificar flexiblemente los valores relativos de reforzamiento de elecciones alternativas, lo que nos permite seleccionar la conducta más adaptativa en un contexto particular (definido éste respecto a sus componentes conductual, espacial y temporal) (Frank & Claus, 2006). Como se mencionó previamente, esta habilidad surge de la interacción de diferentes sistemas cerebrales. La relevancia de las cortezas orbitofrontal y ventromedial en la toma de decisiones en humanos y las áreas homólogas a éstas, que organizan formas más primitivas de habilidades de toma 1.

Miguel Ángel López Vázquez. Laboratorio de Neuroplasticidad, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, imss. Correo electrónico: [email protected].

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Miguel Ángel López Vázquez y María Esther Olvera Cortés

de decisiones, presentes en animales, está bien establecida (Kringelbach & Rolls, 2004; Schoenbaum & Roesch, 2005). Desde la perspectiva neural, la corteza prefrontal es una región cerebral clave en muchos aspectos de la toma de decisiones en los seres humanos, pues de acuerdo con la historia neurológica se observan desórdenes en la toma de decisiones en pacientes con lesión frontal. Adicionalmente, los estudios de la función cerebral con las técnicas de neuroimagen, en correlación con los procesos de toma de decisión, han encontrando actividad prefrontal prominente a través de numerosos estudios que incluyen aquellos que investigan el procesamiento abstracto de la recompensa, la planeación, el razonamiento inductivo y la manipulación compleja de información en la memoria de trabajo. Además de la participación de la corteza prefrontal en la toma de decisiones, también se ha argumentado que diferentes regiones de esta área cortical sustentan diferentes subprocesos de la toma de decisión. Sin embargo, este fraccionamiento no es indicador de que las subdivisiones de los lóbulos frontales realizan funciones aisladas del resto del cerebro, sino que las diferentes áreas de la corteza prefrontral parecen ser empleadas en diversos sistemas de multicomponentes involucrados con los procesos cognoscitivos. De esta manera, la corteza orbitofrontal (cof) participa en situaciones en las que se debe evaluar la ganancia o valor de un incentivo (Breiter, Aharon, Kahneman, Dale & Shizgal, 2001; Elliott, Rees & Dolan, 1999; Knutson, Westdorp, Kaiser & Hommer, 2000), y determinar la mejor estimación (Berns, McClure, Pagnoni & Montague, 2001). De acuerdo con estudios de la cof en primates humanos y no humanos con daño cerebral, así como con estudios de neuroimagen, dicha región está involucrada en el procesamiento de muchos tipos de recompensa y en la realización de cambios rápidos en la conducta para adaptarla a los cambios ambientales (Rolls, 2000). Por su parte, la corteza prefrontal dorsolateral (cpfdl) muestra estar más involucrada en la manipulación de la decisión relevante a la información en línea, y en la deliberación consciente durante las decisiones. Además, diversos estudios han implicado a la cpfdl en la memoria de trabajo (Goldman Rakic, 1992); este tipo de memoria implica un proceso cognoscitivo para el mantenimiento de la decisión dirigida a la meta, un proceso cognoscitivo para la consideración de diversas opciones, y un mecanismo que permite la integración de ambos procesos para predecir resultados. Hay también evidencia de que la cpfdl está involucrada en la toma de decisiones 172

La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control

bajo circunstancias ambiguas que no tienen una respuesta objetivamente correcta (Goel & Dolan, 2000). Otra importante área prefrontal incluye el cíngulo anterior (ac), involucrado en el procesamiento de conflictos (Botvinick, Nystrom, Fissell, Carter & Cohen, 1999; Carter et al., 1998) y el procesamiento relevante de resultados (Critchley, Mathias & Dolan, 2001; North & O’Carroll, 2001). Dos áreas adicionales que parecen particularmente relevantes en la toma de decisiones cuando el incentivo de la recompensa está involucrado, son los ganglios basales y la amígdala. Estas áreas están estrechamente relacionadas con las regiones prefrontales a través de su conectividad y participan en diversas funciones de manera común. Los ganglios basales han sido particularmente relacionados con el control y ejecución de movimientos, además de la organización de la memoria implícita (Knowlton, Mangels & Squire, 1996) y el aprendizaje motor. Los ganglios basales están constituidos por el caudado-putamen (estriado), el globo pálido, el núcleo subtalámico y la sustancia negra. Entradas de la región prefrontal y otras regiones inicialmente alcanzan el estriado, el cual consiste del caudado y putamen. Estas subregiones proyectan al segmento interno y externo del globo pálido, el cual envía fibras al tegmento del cerebro medio, tálamo y sustancia negra. Algunas de estas entradas talámicas regresan a las regiones pefrontales, completando así el asa tálamo-cortical (Cummings, 1995). La corteza prefrontal y la toma de decisiones La toma de decisiones se refiere al proceso cognoscitivo mediante el cual los animales eligen, de un grupo de dos o más opciones, una respuesta particular con base en la evaluación del potencial costo-beneficio asociado a las acciones alternativas. Este proceso de toma de decisiones es dinámico y continuamente se ajusta para reflejar la experiencia del animal (Von Newmann & Morgenstern, 1944). De acuerdo con la teoría del aprendizaje por reforzamiento (Sutton & Barto, 1998), la discrepancia entre los resultados esperados por el animal y el resultado final obtenido de acuerdo con su elección, influirá las estrategias de toma de decisión futuras del animal. También es a través de este proceso interactivo que los animales (o sujetos) toman en consideración la posibilidad de que la relación entre las acciones elegidas y sus resultados pueden cambiar, dependiendo del contexto ambiental. Además, la 173

Miguel Ángel López Vázquez y María Esther Olvera Cortés

conveniencia de un resultado particular es dependiente de las necesidades biológicas actuales del animal (Lee, Rushworth, Walton, Watanabe & Sakagami, 2007). Dada la naturaleza compleja del proceso de toma de decisiones y la necesidad de integrar información acerca del ambiente externo y del medio interno del animal, la corteza frontal del primate, junto con sus conexiones anatómicas con áreas corticales sensori-motoras de orden superior (Petrides & Pandya, 1999, 2002) y el sistema límbico subcortical (Ongur & Price, 2000), están probablemente involucrados con varios aspectos de la toma de decisiones. La corteza prefrontal lateral y la representación de las condiciones ambientales Una acción óptima, es decir una acción que probablemente rendirá el resultado más deseable, frecuentemente cambia de acuerdo con las condiciones del ambiente del animal. Por lo tanto, si un estímulo sensorial informa al animal de un cambio en las condiciones ambientales, el animal necesita almacenar tal información hasta poder realizar una acción apropiada o hasta que esta información pueda ser combinada con otro estímulo para determinar el nuevo estado del ambiente. Por ejemplo, una tarea de memoria de trabajo clásica requiere que el animal recuerde un estado particular del ambiente, el cual es frecuentemente indicado por un breve estímulo sensorial. El animal es recompensado solamente cuando produce una acción correspondiente a este estado después de un intervalo de retraso. Se ha sugerido que la actividad neural observada en la corteza prefrontal lateral, que subyace a la memoria de trabajo del animal (Funahashi, Bruce & Goldman Rakic, 1989; Fuster & Alexander, 1971) puede ser el correlato de la representación del ambiente. De manera similar, muchos otros tipos de señales neuronales encontradas en la corteza prefrontal, en respuesta al procesamiento de las propiedades abstractas de estímulos sensoriales (Freedman, Riesenhuber, Poggio & Miller, 2001; Nieder, Freedman & Miller, 2002) y las reglas de la tarea que especifican cómo se determina una acción correcta con base en el estímulo sensorial (Hoshi, Shima & Tanji, 2000; Sakagami & Niki, 1994; Wallis, Anderson & Miller, 2001; Wise & Murray, 2000) pueden ser consideradas como la codificación del estado actual del ambiente. Además, las neuronas en la corteza prefrontal late174

La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control

ral están también involucradas en la acumulación de evidencia sensorial (Kim & Shadlen, 1999) o en la transformación de la información perceptual en ejecuciones motoras (Takeda & Funahashi, 2004). En resumen, las neuronas en la corteza prefrontal lateral codifican estados específicos del ambiente necesarios para determinar una acción inequívocamente óptima (Lee et al., 2007). Por otro lado, se ha manipulado el contexto motivacional durante tareas de memoria de trabajo. En estas tareas el animal es informado de la acción correcta y de su resultado inmediato. Los resultados de estos experimentos han mostrado que la actividad durante el periodo de retraso es frecuentemente modulada por los resultados esperados de las acciones correctas e incorrectas (Amemori & Sawaguchi, 2006; Kobayashi et al., 2006; Leon & Shadlen, 1999; Watanabe, 1996), indicando que la corteza prefrontral lateral puede codificar de manera conjunta el estado ambiental y las propiedades de la recompensa esperada (Watanabe & Sakagami, 2007). Además, con el aumento en el valor de la recompensa esperada, con frecuencia se aumentó la confiabilidad en la representación del estado externo por la corteza prefrontal lateral (Kobayashi, Lauwereyns, Koizumi, Sakagami & Hikosaka, 2002). Por lo tanto, además de codificar el estado ambiental, la corteza prefrontal lateral también puede representar las utilidades o los valores asociados con varios estados ambientales (Lee et al., 2007). La corteza orbitofrontal y la representación del valor del incentivo Pacientes con lesiones cerebrales que incluyen a la corteza orbitofrontal, con frecuencia presentan alterada su capacidad para ajustar sus estrategias de toma de decisión cuando las elecciones previamente exitosas dejaron de serlo (Bechara, Damasio & Damasio, 2000; Rolls, 2000), pues tienen deficiencias en la elección de un nuevo juicio acorde con la reciente situación (Fellows & Farah, 2007). Similarmente, se han observado deficiencias en las habilidades de toma de decisión en pacientes con condiciones psiquiátricas resultado del abuso de sustancias y en pacientes con demencia frontotemporal, lo que sugiere que esta disfunción puede también resultar del daño a la corteza orbitofrontal (Rahman, Sahakia, Cardinal, Rogers & Robbins, 2001). De acuerdo con lo anterior, la lesión orbitofrontal en monos daña su habilidad para modificar la conducta cuando los resultados de las decisiones cambian 175

Miguel Ángel López Vázquez y María Esther Olvera Cortés

de manera dinámica (Izquierdo, Suda & Murray, 2004) y también se altera su habilidad para asignar valores apropiados a diferentes objetos en el ambiente (Izquierdo, Suda & Murray, 2005). De acuerdo con una nueva propuesta, derivada del aprendizaje de reforzamiento, esta facultad puede depender de la habilidad para representar la interdependencia estadística entre los valores de opciones alternativas (Hampton, Bossaerts & O’Doherty, 2006). El conocimiento de tal interdependencia puede permitir la toma de decisiones para cambiar a una mejor elección inmediatamente, tan pronto como ellos experimenten la reducción de valores de una elección particular (Lee et al., 2007). Señales relacionadas con la recompensa esperada también se han identificado en la corteza orbitofrontal del primate. Sin embargo, en contraste con las neuronas en la corteza prefrontal lateral, las neuronas en la corteza orbitofrontal rara vez codifican diferentes estados del ambiente en conjunto con las acciones óptimas asociadas a éstos. De hecho su actividad es determinada fuertemente por el resultado esperado (Roesch & Olson, 2004; Tremblay & Schultz, 2000; Wallis & Miller, 2003), aun cuando el resultado es determinado por la elección propia del animal (Padoa Schioppa & Assad, 2006). Estos resultados demuestran que es posible diseñar experimentos que determinan cómo las áreas frontales difieren en el procesamiento de las señales relacionadas con los estados del ambiente y con el procesamiento de los resultados que puedan ser esperados de aquellos estados. Aunque es ampliamente asumido que varias áreas frontales hacen distintas contribuciones a la toma de decisiones y a la cognición, pocos estudios han probado directamente esta suposición y comparado las contribuciones de diferentes áreas frontales en la misma tarea (Lee et al., 2007). Corteza cingular anterior y la evaluación de resultados Varias líneas de evidencia sugieren que la corteza del cíngulo anterior de primates puede participar en la elección apropiada de acciones cuando el ambiente es incierto o dinámico. De acuerdo con lo anterior, los estudios de registro de neuronas individuales han encontrado que las neuronas en la corteza del cíngulo anterior modulan su actividad de acuerdo con los resultados de la acción del animal (Ito, Stuphorn, Brown & Schall, 2003; Matsumoto, Suzuki & Tanaka, 2003; Matsumoto, Matsumoto, Abe & Tanaka, 2007; Niki & Watanabe, 1979). Además, esta 176

La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control

actividad relacionada con el resultado de la acción puede ser requerida para que los animales actualicen sus estrategias en la toma de decisiones después de cometer un error (Procyk, Tanaka & Joseph, 2000; Shima & Tanji, 1998). Por otro lado, una lesión en la corteza del cíngulo anterior daña la capacidad de los animales para integrar señales relacionadas con los resultados de las elecciones previas del animal, para tomar las decisiones óptimas (Kennerley, Walton, Behrens, Buckley & Rushworth, 2006). Finalmente, los resultados de estudios con roedores sugieren que la corteza del cíngulo anterior puede también estar involucrada en la combinación de la información acerca de los costos y beneficios asociados con acciones alternativas (Rudebeck, Walton, Smyth, Bannerman & Rushworth, 2006). Por otro lado, en combinación con los resultados anatómicos de que gran parte de la corteza del cíngulo anterior proyecta a áreas con funciones motoras (Dum & Strick, 1991), como el área premotora suplementaria (Luppino, Rozzi, Calzavara & Matelli, 2003; Wang, Shima, Sawamura & Tanji, 2001), se ha sugerido que las utilidades asociadas con diferentes acciones (referidas como el valor de la acción en la teoría del aprendizaje por reforzamiento) pueden ser codificadas y actualizadas en la corteza cingular anterior (Rushworth, Behrens, Rudebeck & Walton, 2007). La corteza prefrontal y la interacción social Durante la interacción social el resultado de una acción individual puede cambiar la dinámica grupal, dependiendo de las acciones de otros individuos productores de decisiones. Aunque la conducta de elección en humanos y animales en un ambiente social frecuentemente deriva de las estrategias óptimas descritas por la teoría del aprendizaje por reforzamiento (Camerer, 2003; Lee, Conroy, McGreevy & Barraclough, 2004). Dado que las diferentes áreas de la corteza prefrontal del primate están íntimamente involucradas en el aprendizaje por reforzamiento, esto sugiere que dicha corteza también puede participar de manera importante en la toma de decisiones socialmente interactivas. Por ejemplo, lesiones en la corteza orbitofrontal inducen a una pérdida de la dominancia social con aumento en la aversión y reducida agresión en situaciones amenazantes (Butter & Snyder, 1972). En interacciones sociales complejas, tales como las acciones de cooperación entre los individuos de una comunidad, los procesos para 177

Miguel Ángel López Vázquez y María Esther Olvera Cortés

identificar estrategias exitosas de toma de decisión pueden depender de algunas áreas corticales especializadas para procesar el significado social del estímulo y, por ello, inferir acciones esperadas de otros animales. Por ejemplo, la dirección de la mirada en otros animales puede proveer información acerca de sus probables acciones durante la interacción social (Deaner, Khera & Platt, 2005; Flombaum & Santos, 2005). De hecho una lesión en el giro del cíngulo anterior del primate causa que los animales se vuelvan menos interesados en reunir información del estímulo social, tal como los rostros (Rudebeck et al., 2006); este resultado involucra a esta área frontal en la percepción social (Lee et al., 2007). De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la corteza prefrontal, además de sustentar diferentes subprocesos de la toma de decisión, mantiene una posición jerárquica en la manifestación exitosa de dicho proceso cognitivo (figura 1).

@PIE DE FOTO = Figura 1. Esquema de la participación de la corteza prefrontal en la toma

Figura 1. Esquema de la participación de la corteza prefrontal en la toma de decide decisiones. siones. @SUBTÍTULO = La corteza prefrontal y los procesos de toma de decisiones

La corteza prefrontal y los procesos de toma de decisiones Se piensa que la corteza prefrontal participa en la supervisión de las funciones de atención del

Se piensa quepara la corteza prefrontal participa en que la supervisión de las para funcerebro humano seleccionar una estrategia cognoscitiva resulte más apropiada ciones de atención del cerebro humano para seleccionar una estrategia manipular y monitorear la ejecución de una tarea (Fuster, 1989). Sin embargo, ¿cómo es que las neuronas prefrontales evalúan la estrategia más apropiada? Para tratar de responder a

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esta pregunta, se han desarrollado modelos de redes neurales que involucran la organización de los procesos de decisión y sus supuestas bases cerebrales y moleculares (Dehaene y Changeux, 1995; Dehaene, Kerszberg y Changeux, 1998). Estos modelos emplean dos

La corteza prefrontal y los ganglios basales en la regulación y control

cognoscitiva que resulte más apropiada para manipular y monitorear la ejecución de una tarea (Fuster, 1989). Sin embargo, ¿cómo es que las neuronas prefrontales evalúan la estrategia más apropiada? Para tratar de responder a esta pregunta, se han desarrollado modelos de redes neurales que involucran la organización de los procesos de decisión y sus supuestas bases cerebrales y moleculares (Dehaene & Changeux, 1995; Dehaene, Kerszberg & Changeux, 1998). Estos modelos emplean dos hipótesis básicas; una de ellas involucra las estrategias de conducta generadas a través de la activación de ensambles neuronales en la corteza prefrontal, la cual actúa como un “generador de diversidad” (de estrategias). La otra hipótesis en cuestión evalúa las señales de recompensa implicadas en la selección del ensamble neuronal activo que representa una estrategia y que se adaptan mejor al ambiente actual. De esta manera, el modelo implementa un esquema generalizado de variación/selección (Dehaene & Changeux, 2000), el cual fue inicialmente explorado bajo el nombre de “aprendizaje por reforzamiento” (Sutton & Barto, 1998) y también ha sido llamado “darwinismo neural” por algunos neurobiólogos (Changeux & Dehaene, 1989; Edelman, 1993). Como en otros modelos de aprendizaje en redes neurales, este modelo atribuye un papel importante a los procesos de recompensa, que repercuten sobre el control de las modificaciones sinápticas, la anticipación a recompensas futuras, y el control de los procesos de decisión (Dehaene & Changeux, 2000). La mayoría de las simulaciones de redes neurales son enmarcadas en un paradigma de aprendizaje supervisado, es decir, un maestro externo provee el instructivo de señales que deben ser aprendidas por la red para especificar el patrón de respuesta neuronal. En cambio, una manera más realista, desde un punto de vista biológico, son las simulaciones que descansan en el aprendizaje por reforzamiento. En esta situación, la única señal que el organismo simulado recibe por retroalimentación está representada por una recompensa ocasional, la cual indica el resultado correcto o incorrecto de acciones pasadas. En función de ello, el organismo debe generar estrategias conductuales usando las señales de recompensa para optimizar la estrategia que adaptará a la situación presente. El primer uso de las señales de recompensa es en el control de los cambios de la eficiencia sináptica que sustentan el aprendizaje. Durante el aprendizaje hebbiano solamente se utiliza la información localizada en una sinapsis para alterar la eficiencia sináptica. En el aprendizaje 179

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por reforzamiento, sin embargo, una señal global adicional que codifica la recompensa previa se utiliza para controlar la amplitud y frecuentemente la dirección del cambio sináptico, con el propósito de adaptar la siguiente conducta y optimizar la cantidad de recompensa recibida. Esta simulación también es sensible a la correlación de la actividad pre y postsináptica como en la regla de Hebb, pero la dirección de la modificación sináptica se determina por el signo de la señal de recompensa recibida, es decir: Δw = εSpre (2Spost - 1) R Donde w es el peso sináptico, Spre y Spost son las recientes actividades presináptica y postsináptica (entre 0 y 1), y R es la recompensa (entre -1 y +1); por lo tanto cuando la recompensa es positiva, esta ecuación implica que la regla clásica de Hebb se ha seguido, la cual tiende a estabilizar la activación en curso. En cambio, cuando la recompensa es negativa se utiliza una regla antihebbiana, la cual disminuye la probabilidad de reproducir una conducta similar en el futuro (Dehaene & Changeux, 1991, 1997; Dehaene et al., 1998). Dos propiedades que caracterizan el uso de señales de recompensa para la modificación sináptica pueden ser relevantes para los sistemas de recompensa biológicos. La primera propiedad sugiere que la información acerca de las recompensas debe estar disponible en todos los sitios sinápticos en los cuales la plasticidad dependiente de la recompensa es necesaria; esto sugiere que la recompensa debe ser transmitida por una amplia distribución de proyecciones neuromoduladoras, lo que provee una interpretación funcional de la amplia distribución de aferentes corticales de tipo noradrenérgico, serotoninérgico, colinérgico y dopaminérgico. La segunda propiedad establece que el mecanismo de recompensa descrito anteriormente conduce a una lenta adaptación de la conducta, pues se requiere de la acumulación de un gran número de modificaciones sinápticas, y el aprendizaje típicamente toma de cientos a miles de ensayos. Así, este mecanismo es compatible con la escala de tiempo en el curso del condicionamiento operante en animales (Dehaene & Changeux, 2000). Un segundo aspecto del procesamiento de la recompensa que se utiliza en modelos de redes neurales es la anticipación de la recompensa, también llamada “predicción del valor” (Friston, Tononi, Reeke, Sporns & Edelman, 1994; Sutton & Barto, 1998), expectación de 180

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la recompensa (Schultz, Dayan & Montague, 1997) o autoevaluación (Dehaene & Changeux, 1991). Estos modelos neurales incorporan un mecanismo interno que participa en la predicción de recompensas. La salida de este sistema de expectación de la recompensa, más que la recompensa externa actual misma, es entonces usada para adaptar los cambios conductuales. De esta manera se agiliza el aprendizaje, ya que cada acción puede asociarse inmediatamente a la predicción del aumento o la disminución de la recompensa (Sutton & Barto, 1998). De esta manera el modelo permite a un organismo tener acceso a un modo interno de “simulación mental” en la cual varias acciones pueden evaluarse sin el riesgo de ensayarlas en el mundo exterior (Dehaene & Changeux, 1991, 1997). Se ha sugerido que un circuito que involucre neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral y en la sustancia negra implementa la expectación de la recompensa. Las neuronas dopaminérgicas normalmente disparan en respuesta a varios estímulos apetitivos; sin embargo, en el curso del aprendizaje también pueden responder a estímulos tales como la luz o un sonido, que por sí mismos no son recompensas primarias pero que de manera fidedigna señalan la entrega de la recompensa futura (Schultz, Apicella & Ljungberg, 1993; Schultz et al., 1997). En un esquema más general, no hay duda de que el sistema nervioso incorpora mecanismos de autoevaluación que se ven reflejados en las propiedades de disparo de las neuronas dopaminérgicas, además de las neuronas de la corteza prefrontal y parietal (Platt & Glimcher, 1999; Watanabe, 1996). Una tercera señal de recompensa se encuentra en el control directo de la actividad neural. Es con frecuencia necesario para un organismo reaccionar inmediatamente a la ocurrencia de una recompensa positiva o negativa; por ejemplo, una abeja que evalúa el potencial valor de recompensa de varias flores, debe rápidamente decidir a favor de una o de otra (Montague, Dayan, Person & Sejnowski, 1995). Los mecanismos que modifican la fuerza sináptica, discutidos anteriormente, son demasiado lentos para soportar la toma de decisiones con base en la recompensa; por ello los modelos de redes neurales han incorporado hipótesis adicionales acerca de cómo la recompensa conduce a un cambio explícito en la conducta en curso. Por lo tanto se ha postulado un mecanismo definido como la “selección de la acción”, el cual permite a un organismo simulado seleccionar la acción que está asociada a la mayor recompensa esperada (Dehaene & Changeux, 2000). 181

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En este modelo la conectividad prefrontal es representada de manera burda, pues se postula que varios conjuntos de neuronas prefrontales, con un alto nivel de actividad espontánea, codifican un repertorio de reglas cuya activación modula una red sensorial-motora. Estos conjuntos de neuronas con una fuerte conectividad recurrente tienen dos modos estables de actividad, uno en el cual un conjunto está inactivado (actividad cercana a cero) y otro en el cual la actividad permanece en un alto nivel (actividad cercana a 1). Una vez activados, los conjuntos pueden por lo tanto permanecer en un estado de activación autosostenida por un largo tiempo a través de sus circuitos reverberantes locales (Dehaene & Changeux, 2000). De esta manera, la selección de la acción se implementa sólo a través de un mecanismo de desestabilización. Así, un reforzamiento negativo, cuando impacta sobre una sinapsis excitadora entre dos neuronas corrientemente activas, causa una rápida desensibilización sináptica con una escala temporal de unas pocas décimas de milisegundo; más tarde, la sinapsis espontáneamente recupera su fuerza original en una escala de tiempo de unos pocos segundos (Dehaene & Changeux, 2000). El resultado neto de este mecanismo es que, una vez recibido el reforzamiento negativo, las conexiones recurrentes en el grupo activo rápidamente disminuyen su fuerza sináptica; esto despoja a las neuronas en este grupo de sus entradas recurrentes autosostenidas. Una vez que el grupo ha perdido la mayor parte de su soporte reverberante, su actividad desaparece; así libera los grupos vecinos de la inhibición lateral. La actividad espontánea puede entonces variar nuevamente de un grupo a otro, dando al organismo la ventaja de poner a prueba una diferente opción conductual; así, las señales de recompensa funcionan como una señal efectiva de recompensa que mantiene o suprime representaciones prefrontales corrientemente activas, para permitir su adaptación a nuevas condiciones (Dehaene & Changeux, 2000). En el nivel molecular las señales de recompensa estarían representadas por un neurotransmisor tal como la dopamina, la acetilcolina, o un mensajero coexistente ejerciendo una acción moduladora global ya sea vía transmisión por volumen o vía triada sináptica. Así la depresión sináptica puede alcanzarse a través de una reacción de desensibilización, en la cual moléculas del receptor postsináptico cambian a un estado desensibilizado. Por otra parte, se ha observado que las entradas dopaminérgicas a la corteza prefrontal participan en la triada sináptica (Williams & Goldman Rakic, 1993); muchas de ellas están precisamen182

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te haciendo contacto con espinas dendríticas sobre las cuales una sinapsis glutamatérgica de otra neurona prefrontal está ya presente; así, las pone en una posición ideal para modular la eficacia de conexiones corticales excitadoras entre neuronas prefrontales como las requeridas por dicho modelo. Ganglios basales y toma de decisiones Además de la corteza prefrontal, los ganglios basales (gb) y su neuromodulador principal, la dopamina (da), tienen un papel preponderante en la toma de decisiones que, se ha propuesto, surge de su participación tanto en la selección de la acción como en el aprendizaje reforzado (Beiser & Houk, 1998; O’Reilly & Frank, 2006). Los gb son un conjunto de núcleos localizados en la base de la corteza cerebral y son las estructuras subcorticales más prominentes del telencéfalo, están constituidos por el estriado como componente primario y, además, por el globo pálido (dividido en segmento interno y externo), la sustancia nigra (pars compacta y pars reticulada) y el núcleo subtalámico (Parent, 1990). Respecto a cómo se entiende el papel de los gb en la toma de decisiones, existen dos teorías principales. La primera sostiene que el papel principal de los gb se encuentra en la selección de la acción, definida como la selección de una acción específica entre múltiples acciones posibles, que son representadas por la información cortical (Brown, Bullock & Grossberg, 2004), para posteriormente relevar la información de la acción seleccionada a las estructuras motoras (Mink, 1996). Más específicamente, dos principales vías de proyección del estriado proceden a través de diferentes estructuras de salida de los gb hacia el tálamo y la corteza (Alexander & Crutcher, 1990). De modo que la actividad de la vía directa envía una señal de emisión de una respuesta (para facilitar la ejecución de la respuesta cortical más apropiada), mientras que la actividad en la vía indirecta envía una señal de supresión de la respuesta (para suprimir respuestas competitivas) (Frank & Claus, 2006). Esta teoría fue actualizada recientemente y se ha propuesto que los gb contribuyen a la selección de la acción favoreciendo la realización de una acción asociada al resultado más deseable (Hikosaka, Nakamura & Nakahara, 2006; Hollerman & Schultz, 1998; Samejima, Ueda, Doya & Kimura, 2005). 183

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La segunda teoría subraya el papel de los gb en la evaluación de los resultados de la acción (Kim, Sul, Huh, Lee & Jung, 2009); se basa en la influencia de la dopamina (da) sobre el estriado, la cual se ha propuesto constituye señales de recompensa y de predicción de error (Schultz, 1998b), y en las señales recibidas de la corteza frontal que acarrean al estriado información relacionada con las acciones elegidas por el animal y sus valores (Barraclough, Conroy & Lee, 2004; Watanabe, 1996). De este modo, las señales necesarias para evaluar las consecuencias de las acciones realizadas, y la actualización de los valores de la acción, convergen en el estriado (Kim et al., 2009). Con base en modelos computacionales construidos simulando fielmente el sustrato biológico, se ha propuesto que el sistema gb-da puede sustentar el aprendizaje necesario para realizar elecciones adaptativas (Frank, Woroch & Curran, 2005). De acuerdo con la idea de que el sistema gb-da se especializa en integrar lentamente resultados negativos y positivos, con base en múltiples experiencias, lo que da como resultado el engranaje de hábitos motores (Jog, Kubota, Connolly, Hillegaart & Graybiel, 1999), se ha propuesto que esto se logra porque el sistema aprende que la emisión de una respuesta conduce generalmente a resultados positivos, mientras que en forma concurrente suprime respuestas inapropiadas (Frank & Claus, 2006; Frank et al., 2005). La manera en que los gb aprenden la distinción entre respuestas adaptativas e inadaptadas fue propuesta a partir de las evidencias de que los cambios transitorios de liberación de da están críticamente involucrados en el aprendizaje de reforzamiento, y que podrían entrenar a los gb para funcionar adaptativamente (Schultz, 1998a, 1998b). Diferentes teorías acerca de la función del sistema dopaminérgico han establecido como punto común que las señales dopaminérgicas actúan universalmente como codificadoras del valor gratificante y la probabilidad de obtención de una recompensa (Montague & Berns, 2002; Tobler, Fiorillo & Schultz, 2005). Bajo condiciones normales las células dopaminérgicas disparan con niveles basales cuando los animales (primates y roedores) realizan elecciones que conducen a recompensas inesperadas (por ejemplo aquellas que no son previstas con base en experiencia previa), las células dopaminérgicas disparan ráfagas que producen un incremento transitorio de da; por el contrario, las elecciones que no conducen a una recompensa cuando ésta era esperada, están asociadas a la disminución en el disparo de las neuronas dopaminérgicas que caen por debajo de la actividad 184

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basal (Hollerman & Schultz, 1998; Pan, Schmidt, Wickens & Hyland, 2005). Los modelos computacionales han sugerido que el efecto primario de la da en los gb consiste en aumentar el disparo relacionado con la emisión de la respuesta y suprimir el disparo relacionado con la supresión de tal respuesta (Brown et al., 2004; Frank et al., 2005); de acuerdo con ello, las células que se activan diferencialmente cuando la respuesta se emite o se suprime expresan también diferencialmente receptores D1 y D2 de manera principal, respectivamente (Aubert, Ghorayeb, Normand & Bloch, 2000). Dado que la actividad de la da es excitadora sobre los receptores D1 (Hernández López, Bargas, Surmeier, Reyes & Galarraga, 1997), su efecto sería incrementar la respuesta al disparo de células que propician la emisión de la respuesta, llamado disparo go (Frank & Claus, 2006); en concordancia con esto, la da aumenta la plasticidad sináptica y promueve la potenciación de largo plazo a través de estos receptores (Centonze, Picconi, Gubellini, Bernardi & Calabresi, 2001). En el mismo sentido, el efecto inhibitorio de la dopamina sobre los receptores D2 (Hernández López et al., 2000) suprimiría la actividad de neuronas tendentes a suprimir la respuesta, llamada disparo no-go (Frank y Claus, 2006), al tiempo que puede promover la depresión de largo plazo (Nishi, Snyder & Greengard, 1997). Por el otro lado, la reducción en el disparo de neuronas dopaminérgicas puede ser adaptativo también, en el sentido de que puede conducir al aprendizaje no-go, es decir, al aprendizaje que evita seleccionar respuestas no recompensadas en el futuro (Frank et al., 2005). Esto se lograría básicamente a través de la liberación de las células no-go de acción inhibidora con concentraciones bajas de da (ya que perderían la unión al receptor D2), permitiéndoles estar más excitadas que su contraparte (las células go) y conducir el aprendizaje hebbiano en la dirección opuesta (Frank & Claus, 2006). De acuerdo con ello, el bloqueo de los receptores D2 está asociado a incremento de la actividad no-go y a un incremento en la potenciación de larga duración (pld) (Calabresi et al., 1997; Finch, 1999). De este modo, las neuronas dopaminérgicas han sido involucradas en los modelos de toma de decisión a partir del aprendizaje reforzado, al codificar señales de predicción de errores durante el condicionamiento clásico e instrumental (Morris, Nevet, Arkadir, Vaadia & Bergman, 2006). En el aprendizaje reforzado la predicción de errores se usa para actualizar las expectativas de futuras recompensas asociadas a un grupo de estímulos o acciones que son utilizadas subsecuentemente para guiar 185

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la selección de la acción (Daw & Doya, 2006). En estudios de neuroimagen en humanos se ha observado actividad en áreas blanco de la inervación dopaminérgica, más prominentemente en el estriado dorsal y ventral, que parecen constituir señales de predicción de error en el aprendizaje de reforzamiento (Rodríguez, Aron & Poldrack, 2006). Las señales de error del estriado ventral han sido reportadas tanto durante condicionamiento instrumental como clásico, por lo que se propuso que esta estructura participa en el aprendizaje de expectativa de recompensas en general, mientras que el estriado dorsal se ha visto comprometido predominantemente durante tareas de condicionamiento instrumental (Tricomi, Delgado & Fiez, 2004). Schönberg, Daw y O’Doherty (2007) utilizaron las diferencias espontáneas en la habilidad para la toma de decisiones (Stanovich & West, 2000) de voluntarios sanos sin tratamiento, para estudiar las relaciones entre el aprendizaje recompensado y la toma de decisiones en humanos a través de técnicas de neuroimagen funcional. En una prueba los sujetos tenían que elegir una de cuatro opciones, cada una con probabilidad diferente pero fija (0.75 a 0.25) de obtener una recompensa (Friedland, 1998). El desempeño óptimo de esta tarea requiere que los sujetos aprendan a elegir las acciones asociadas a la más alta probabilidad de recompensa. Aun cuando se trata de una tarea relativamente simple, alrededor de 50% de los sujetos fallan en sus elecciones aun después de 100 ensayos (Joel et al., 2005). La hipótesis de Schönberg y colaboradores fue que los individuos con mejor desempeño presentarían una activación más robusta, ya sea del estriado dorsal o del ventral. Los autores encontraron que aquellos sujetos que aprendieron a decidir óptimamente, presentaron activaciones prominentes del estriado ventral y dorsal durante el aprendizaje; mientras que en los sujetos con desempeño por debajo del nivel óptimo hubo una marcada ausencia de cambios. La magnitud de las señales (llamadas por los autores “de predicción de error”) se correlacionó positivamente con una medición del desempeño conductual de todos los sujetos (Schonberg et al., 2007). El estriado y la toma de decisiones Como se ha descrito previamente, el estriado en sus componentes dorsal y ventral se encuentra involucrado en los procesos que habilitan a los individuos para la toma de decisiones. El estriado constituye la vía de 186

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entrada de información procedente de la corteza cerebral a los ganglios basales. Puede dividirse en tres partes con base en su heterogeneidad neuroquímica y en su conectividad con otras estructuras corticales y subcorticales: el putamen, el núcleo caudado, y el estriado ventral (Wilson, 1998). Esta división corresponde aproximadamente a una división funcional de sus circuitos en territorios sensorimotor, asociativo y límbico (Heimer, Zahm & Alheid, 1994; Parent, 1990). De esta heterogeneidad funcional se deriva la participación de los ganglios basales en diversas funciones, además del control motor, como son procesos de aprendizaje y memoria, principalmente en asociaciones estímulo-respuesta y los que nos ocupan en esta revisión inherentes a la toma de decisiones. La investigación en las últimas dos décadas ha identificado en roedores formas de aprendizaje homólogas al aprendizaje dirigido a metas, habitual en el humano. Gran cantidad de evidencias sugieren que la elección entre diferentes acciones (por ejemplo presionar una palanca o jalar una cadena cuando estas acciones tienen diferentes recompensas de alimento), está determinada por la codificación que realizan los animales, de la asociación entre una acción específica, el resultado de la acción y el valor del resultado. La elección es sensible tanto a la degradación de la contingencia acción-resultado como a tratamientos que reevalúan el resultado de la acción (Balleine & Dickinson, 1998). Evidencia reciente ha establecido la participación del estriado dorsomedial en el aprendizaje dirigido a metas (Balleine, 2005). Se ha observado que las lesiones tanto preentrenamiento como postentrenamiento de esta región, la inactivación inducida por la aplicación de mucimol (Yin, Ostlund, Knowlton & Balleine, 2005), y la infusión del antagonista nmda ap5 dentro de una región posterior del estriado dorsomedial en la rata (Yin, Knowlton & Balleine, 2005) producen la incapacidad de realizar aprendizaje dirigido a metas y además insensibilizan tanto la degradación de la contingencia como a tratamientos de devaluación del resultado, de manera que la elección de los animales se vuelve rígida y basada en el hábito (Yin, Knowlton & Balleine, 2006). El sobreentrenamiento lleva a la realización de respuestas basadas en la formación de hábito y causa que el desempeño en estas pruebas se vuelva insensible a la devaluación del resultado, mientras que las lesiones del estriado dorsolateral revierten este efecto y los animales nuevamente realizan una conducta dirigida a metas, que es sensible a la devaluación (Yin, Knowlton & Balleine, 2004). De manera que se ha sugerido que la selección de acciones guiadas por estímulos (aprendiza187

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je de hábitos) es mediada por un circuito cortico-estriatal dorsolateral, mientras que la ejecución más flexible de selección de acciones guiadas por el resultado de la acción, que sustentan la acción dirigida a una meta, es mediada por un circuito cortico-estriatal más medial (Balleine, Delgado & Hikosaka, 2007). Estudios en primates también ofrecen indicios de que el estriado puede ser importante en la toma de decisiones. Registros de la actividad unitaria en animales entrenados en tareas que involucran la toma de decisiones muestran que hay neuronas que responden a eventos sensoriales relacionados con la tarea, que están activas antes de la conducta motora relacionada con la tarea, y que se mantienen activas de manera tónica hasta que la recompensa esperada es recibida por el animal. Estas neuronas han sido localizadas en una región circunscrita del estriado dorsal (Hikosaka, Sakamoto & Usui, 1989). La actividad de estas neuronas es modulada por la presencia (esperada), cantidad o probabilidad de recompensa, o por la magnitud de la atención o memoria requerida para ejecutar la tarea (Cromwell & Schultz, 2003). Así pues, esta evidencia sugiere que el estriado dorsal codifica aspectos importantes de la toma de decisiones, particularmente a través de la codificación de asociaciones específicas de acción y resultados de la acción, en la acción dirigida a metas y en la selección de acciones con base en el valor actual de recompensa esperado (Balleine et al., 2007). Se ha propuesto que durante una tarea motora guiada visualmente, la toma de decisiones constituye un proceso neural distribuido que involucra a los ganglios basales actuando como un sistema auxiliar (Opris & Bruce, 2005). Estudios enfocados en la vía de entrada de información de los gb, el cuerpo estriado, han observado que éste se modula por actividad relacionada con la recompensa de neuronas dopaminérgicas mesencefálicas (Fiorillo, Tobler & Schultz, 2003; Hollerman, Tremblay & Schultz, 1998) y que, basado en esas señales, el estriado es capaz de determinar la probabilidad de gratificación y la magnitud de la recompensa asociada con un estímulo específico (Cromwell, Hassani & Schultz, 2005). Toda esta información puede entonces usarse para ayudar a seleccionar una respuesta conductual apropiada. Sin embargo, en lo que respecta al valor de recompensa específico de una acción conductual, Semejima y colaboradores (2005) han mostrado que éste puede ser codificado por neuronas estriatales y propusieron que el estriado podría guiar la selección de una acción en el circuito de gb. Pasquereau y colaboradores (2007) probaron esta hipótesis al investigar si la repre188

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sentación del valor de recompensa se transmite al resto de los gb y si esta información cognoscitiva interactúa con representaciones de parámetros motores, ya que proponen que la representación combinada de parámetros de acción (motora) y cognoscitivos (valor de recompensa) pueden contribuir al proceso de la toma de decisiones. Para probar tal hipótesis registraron neuronas del estriado (putamen dorsolateral) y del globo pálido interno en monos mientras ejecutaban una tarea visuomotora en la que los blancos estaban asociados a diferente probabilidad de recompensa. Las neuronas se registraron tanto durante la exposición al estímulo blanco como durante la ejecución de la respuesta motora. Se observó que la actividad de las neuronas relacionadas con la respuesta motora fue modulada también por el valor incentivo de la acción antes de la iniciación del movimiento en ambas estructuras, pero además se observó que se incrementó el número de neuronas en el globo pálido que codificaron la elección del blanco al inicio del movimiento. Esto último implica que el globo pálido interno no sólo transmite la información que recibe del putamen, sino que realiza el cómputo de datos requeridos para asistir la elección de la acción. La codificación del valor de la acción en el estriado se ha propuesto como una característica central del proceso de información de los gb (Cromwell et al., 2005; Samejima et al., 2005). Junto a éste, otros estudios han demostrado la codificación de la recompensa en el estriado durante la presentación de estímulos blanco (Cromwell et al., 2005; Morris, Arkadir, Nevet, Vaadia & Bergman, 2004) y en la parte externa del globo pálido durante periodos relacionados con el movimiento (Arkadir, Morris, Vaadia & Bergman, 2004). El estriado ventral recibe inervación de la formación hipocampal a través del subículo (Finch, 1996), lo que habilita al hipocampo para influir en la actividad del estriado ventral (Martin, 2001). Desde un punto de vista integral, el estriado ventral se ha propuesto como un intermediario de la influencia de estímulos motivacionalmente relevantes sobre la conducta (Cardinal, Parkinson, Hall & Everitt, 2002). De acuerdo con ello, lesiones del estriado ventral impiden la respuesta a señales predictivas de recompensa (Corbit, Muir & Balleine, 2001). Además, el estriado ventral presenta una prominente población de células responsivas a la recepción de la recompensa (Apicella, Ljungberg, Scarnati & Schultz, 1991), y otras células muestran respuestas anticipatorias crecientes (Miyazaki, Mogi, Araki & Matsumoto, 1998). Se piensa que tales respuestas evocadas por las señales subyacen al impacto motivacional de señales predictivas de recompensa sobre la conducta 189

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(Van der Meer & Redish, 2009). Sin embargo, respecto a la participación del estriado ventral en la representación subyacente al aprendizaje instrumental (es decir a la asociación no con estímulos asociados a recompensa sino a la asociación con el resultado de la acción), existe poca evidencia. Meer y Redish (2009) registraron neuronas del estriado ventral durante el entrenamiento de ratas en una tarea de decisión espacial y encontraron una señal de expectativa de la recompensa no sólo en los sitios donde se localizaba ésta, sino también en puntos de decisión en el laberinto; esta señal desapareció con la automatización conductual. Los autores concluyeron que las representaciones de recompensa en el estriado ventral son más dinámicas y pueden constituir la señal necesaria para la evaluación de posibilidades generadas internamente consideradas durante la toma flexible de decisiones. Kim y colaboradores (2009) registraron la actividad de células del estriado dorsal y ventral durante la realización de una tarea dinámica de elección izquierda derecha, y analizaron las señales neurales en relación con la elección del animal, el resultado de la acción (recompensa o no recompensa) y el valor de la acción. Encontraron señales neurales relacionadas con el valor de la acción tanto en el estriado dorsal como en el estriado ventral antes de la realización de ésta, mientras que señales neurales relacionadas con la actualización de la elección fueron relativamente débiles y comenzaron a emerger sólo en el estriado dorsal aproximadamente 200 milisegundos antes de la manifestación conductual de la elección del animal (Kim et al., 2009). En este sentido existe evidencia, obtenida mediante técnicas de neuroimagen en seres humanos, que muestra la existencia de señales de aprendizaje de reforzamiento en aquellos sujetos que aprenden una tarea de toma de decisiones basada en la recompensa (Schonberg et al., 2007). Otra evidencia de la participación del estriado en la toma de decisiones se ha obtenido a partir de pruebas de recompensa inmediata o retrasada, tanto en roedores como en humanos. Las personas naturalmente prefieren recompensas grandes respecto a las pequeñas, y recompensas prontas que recompensas tardías. Pero las preferencias difieren apreciablemente cuando se trata de elegir entre recompensas menores pero inmediatas y grandes pero retrasadas. En los seres humanos el fenómeno de devaluación discounting de futuras elecciones se encuentra implicado en la mayoría de las decisiones y en constructos psicológicos como la autorregulación, el control de impulsos, la gratificación retrasada y la elección intertemporal. Individuos que prefieren 190

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recompensas inmediatas sobre recompensas demoradas de mayor valor son con frecuencia impulsivos en general, o pierden el autocontrol y presentan mayor probabilidad que otros sujetos para desarrollar conductas adictivas como juego patológico, fumar, beber y consumir drogas (Alessi & Petry, 2003; Bickel, Odum & Madden, 1999; Kirby, Petry & Bickel, 1999). En la investigación experimental sobre elección intertemporal, la devaluación de recompensas futuras o devaluación de retraso es una medición conductual bien caracterizada de la preferencia de las recompensas inmediatas sobre las retrasadas, y se constituye en un índice de impulsividad en humanos (Green & Myerson, 2004). Las pruebas conductuales para realizar la estimación de la devaluación del retraso, con frecuencia requieren de los participantes la elección entre múltiples recompensas inmediatas que tienen diferente valor, y una recompensa retrasada constante de valor mayor que será administrada después de intervalos de retrasos variables. En tales tareas la taza de devaluación difiere apreciable y consistentemente entre sujetos (Vuchinich & Simpson, 1998). McClure, Laibson, Loewenstein y Cohen (2004) reportaron que la actividad del estriado ventral es significativamente mayor cuando los sujetos eligen una recompensa monetaria pequeña e inmediata, en comparación con la elección de una recompensa mayor pero retrasada. Hariri y colaboradores (2006) exploraron la relación entre diferencias individuales en la devaluación de retraso y la actividad del estriado ventral, medida como nivel de oxigenación sanguínea mediante imágenes de resonancia magnética funcional. La variabilidad de la activación del estriado ventral en respuesta a una recompensa cambió de manera relativa y significativa con las diferencias individuales en la devaluación de retraso evaluada independientemente. De manera que los individuos que presentaron mayor preferencia por recompensas inmediatas respecto a las retrasadas, mostraron mayor activación del estriado ventral tanto durante eventos de retroalimentación positiva como negativa, en una tarea de recompensa monetaria; pero además la activación diferencial durante la retroalimentación positiva y negativa (mayor durante la positiva) se asoció a la variabilidad en la devaluación del retraso. Experimentalmente se ha observado que las neuronas del estriado ventral de rata muestran disparo relacionado con la interacción de la dirección del movimiento (acción) y el valor de la recompensa (Roesch, Singh, Brown, Mullins & Schoenbaum, 2009). Roesch y colaboradores (2009) entrenaron a las ratas en una tarea en la que tenían que elegir entre recompensas inmediatas y retrasadas, o grandes y pequeñas. 191

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Durante las pruebas registraron la actividad de las neuronas del estriado ventral y encontraron que en mayor proporción reaccionaban con disparos relativos a la contingencia de dirección del movimiento (izquierda o derecha) y el valor de la recompensa (mayor activación con recompensas inmediatas sobre tardías y grandes sobre pequeñas). Ito y Doya (2009) registraron la actividad de neuronas del núcleo accumbens (nac) y del pálido ventral durante la realización de una tarea de elección libre con recompensa estocástica. Encontraron que el disparo de las neuronas de ambas regiones mostró cambios en relación con el tipo de tonos usados como estímulo discriminativo (neuronas codificadores de estado), la diferencia en la recompensa esperada (ensayos sin elección en que recibían un pellet de sucrosa, y ensayos en los que debieron elegir una respuesta que podría resultar recompensada o no) y la conducta después del tono (elección derecha o izquierda). Observaron que la actividad relacionada con la acción realizada por el animal, persistió más allá del tiempo de administración de la recompensa después de realizada la elección. Esto es consistente con evidencias de que ocurren representaciones de larga duración de elecciones pasadas, codificadas en el estriado ventral incluyendo el nac (Kim et al., 2007). La actividad neuronal (información relacionada con la recompensa) en el nac mostró un pico inmediatamente después de la presentación del tono asociado con la disponibilidad de la recompensa. Esta actividad disminuyó gradualmente pero persistió hasta el siguiente evento. Existen otros reportes de la existencia de respuestas de neuronas del nac a estímulos predictivos de la recompensa y a la conducta consumatoria misma (Nicola, Yun, Wakabayashi & Fields, 2004; Setlow, Schoenbaum & Gallagher, 2003). La información relacionada con el estado, la acción y la recompensa es indispensable para actualizar la elección conductual. Estas representaciones, encontradas en la actividad de neuronas del nac y pv, pueden resumirse como aquellas necesarias para actualizar la elección de la acción conductual. En particular, mostraron que la representación de la información respecto a la acción persiste más allá del pico de información correspondiente a la disposición de la recompensa. Tal representación simultánea de la acción realizada y de la recompensa obtenida puede ser necesaria para modular los circuitos neuronales relacionados con la selección de la acción (Ito & Doya, 2009). Las representaciones del valor de la acción, del valor del estado, de la acción y de la recompensa han sido observadas también en el estriado dorsal (Lau & Glimcher, 2007; Pasquereau et al., 2007; Samejima et al., 192

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2005) y el globo pálido (Pasquereau et al., 2007). Lau y Glimcher (2008) encontraron neuronas que codifican el valor de la acción en el núcleo caudado de monos, que se manifestó en un incremento gradual en la velocidad de disparo promedio y en el tamaño de la población de tales neuronas que ocurrió hacia el inicio de la ejecución de la acción. La representación del valor de la acción observada en nac fue muy pequeña, por lo que es poco probable que se trate de una participación primordial en este proceso por parte del nac, que más bien estaría participando en la codificación separada de información del estado, acción y recompensa (Ito & Doya, 2009). Mientras que el estriado dorsal tendría una participación predominante respecto al valor de la acción, ya que además se ha observado en estudios de lesión que el estriado dorsal es necesario para aprender sobre el resultado de las acciones (Yin, Knowlton et al., 2005). De esta manera, la activación del nac se ha relacionado con un gran número de paradigmas de toma de decisiones (Kuhnen & Knutson, 2005; Tom, Fox, Trepel & Poldrack, 2007). Esta región del estriado ventral recibe inervación de la corteza prefrontal medial (cpm) y de las regiones ventromedial y lateral de la cof (Reynolds & Zahm, 2005). Estos resultados indican que en situaciones ambiguas que requieren juicios acerca de diferentes costos y magnitudes de recompensas asociadas con diferentes acciones, la selección de una acción particular está mediada por circuitos neurales distribuidos que incorporan diferentes regiones de los lóbulos frontales y del estriado ventral (Floresco, St Onge, Ghods-Sharifi & Winstanley, 2008). Todas ellas recibiendo una entrada moduladora dopaminérgica del área tegmental ventral. De este modo es claro que tanto el estriado dorsal como el ventral participan de manera relevante en los procesos de toma de decisiones a partir del procesamiento de información relativa al estado, a la acción, y al valor de la acción (figura 2). Los trabajos experimentales que usan modelos animales para el estudio de la toma de decisiones con la consideración costo-beneficio han proporcionado información acerca de la contribución de cada región cerebral específica en las operaciones cognoscitivas relacionadas con este proceso (Floresco, St Onge et al., 2008). En los paradigmas de toma de decisiones en humanos, el castigo se define típicamente como la pérdida de una recompensa monetaria obtenida previamente, mientras que en los modelos con roedores se usa un reforzador primario como recompensa (usualmente alimento o agua). Un componente clave en la toma de decisiones, que es posible evaluar en roedores, es el efecto 193

del área tegmental ventral. De este modo es claro que tanto el estriado dorsal como el ventral participan de manera relevante en los procesos de toma de decisiones a partir del procesamiento de información relativa al estado, a la acción, al valor de laVázquez acción (figura 2). Esther Olvera Cortés MiguelyÁngel López y María

@PIE Figura DE FOTO = Figura 2. Representación esquemática de la contribución del estriado en 2. Representación esquemática de la contribución del estriado en el proceso

de toma de de decisiones. el proceso de toma decisiones.

de costos asociados diferentes candidatas comparación Los trabajos experimentales queausan modelos acciones animales para el estudio en de la toma de

con la recompensa potencial que puede ser obtenida al desplegar estas acciones. En estos estudios de costo-beneficio los animales eligen entre contribución de cada región cerebral específica en las operaciones cognoscitivas relacionadas opciones de respuestas que conducen ya sea a recompensas más pequecon este proceso St Onge et al., 2008). En los paradigmas de toma decisiones en ñas que (Floresco, vienen con un costo de respuesta nominal, o a de una recompensa humanos, castigo seodefine pérdidacon de una recompensa másel grande más típicamente apeteciblecomo quelaviene un costo alto.monetaria El costo es definido como una manipulación experimental asociada a una opción obtenida previamente, mientras que en los modelos con roedores se usa un reforzador de respuesta que de alguna manera impide el acceso a la recompensa más grande o preferida. Los animales eligen usualmente recompensas mayores respecto a las más pequeñas; sin embargo, la imposición de ciertos “costos” produce una devaluación de estas recompensas mayores. Tres de tales costos son particularmente efectivos en la modulación de la conducta de los animales: el retraso en la administración de la recompensa, el requerimiento de mayor esfuerzo físico para obtener la recompensa, y hacer que la administración de la recompensa sea probabilística (incierta/riesgosa) (Floresco, St Onge et al., 2008). Como fue mencionado previamente, la lesiones excitotóxicas del centro del nac producen un dramático incremento en la elección de recompensas pequeñas e inmediatas, usando una tarea de devaluación decisiones con la consideración costo-beneficio han proporcionado información acerca de la

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temporal que empleó cambios intrasesión en el periodo de retraso para la obtención de la recompensa mayor (Cardinal, Pennicott, Sugathapala, Robbins & Everitt, 2001). La mayoría de los psicoestimulantes influyen la toma de decisiones, sesgándola hacia la elección de recompensas retrasadas pero mayores (Floresco, Tse & Ghods Sharifi, 2008), y se ha propuesto que esto se debe a su efecto potenciador sobre la transmisión dopaminérgica. La administración del antagonista a receptores D2 eticlopride atenúa el efecto de las anfetaminas sobre la devaluación del retraso (Van Gaalen, van Koten, Schoffelmeer & Vanderschuren, 2006), pero el bloqueo de estos receptores no tiene efecto en la impulsividad de la elección. Sin embargo, el antagonista a receptores D1 sch23390 incrementa la impulsividad de la elección pero no modifica los efectos de las anfetaminas en la tarea. Sin embargo, este efecto no parece depender de los gb, ya que la infusión local de 6-ohda en el nac no cambia la conducta de elección ni previene los efectos de la anfetamina sobre la tarea (Van Gaalen et al., 2006). Mientras que la infusión de la corteza ofc con 6-ohda disminuye la elección impulsiva (Kheramin et al., 2004) y se ha observado que las concentraciones de dopac se incrementan dentro de ofc cuando las ratas están realizando una tarea de descuento de retraso que no fue observado en ratas control que realizaron elecciones forzadas (Winstanley, Theobald, Dalley, Cardinal & Robbins, 2006). Sin embargo, cuando se evaluó el mecanismo de devaluación de la recompensa con base en el mayor esfuerzo físico, los trabajos pioneros de Salamone y colaboradores (1991) y de Salamone, Cousins y Butcher (1994) mostraron un papel relevante del nac. La tarea consistió en entrenar a las ratas para obtener una de dos recompensas en un laberinto Y: con un brazo fue marcado como de recompensa grande (rg) que contenía cuatro pellets de alimento, y el otro brazo de recompensa pequeña (rp), que contenía dos pellets. Para obtener la rg los animales deben pasar una barrera escalable de manera que el esfuerzo físico requerido para obtenerla es mayor, mientras que no hay obstáculos para la obtención de la rp, por lo que el esfuerzo es mínimo. En condiciones control las ratas tienden a ejercer el esfuerzo más grande para obtener la recompensa mayor en la mayoría de los ensayos libres, mientras que la administración sistémica de antagonistas a dopamina y la destrucción de terminales dopaminérgicas en el nac disminuye severamente la preferencia por la rg (o más apetitosa). El tratamiento con dosis bajas de haloperidol (antagonista de receptores D2) en ratas forzadas a realizar un esfuerzo alto por el alimento, ocasionó una deva195

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luación pronunciada del valor del brazo rg (Salamone, Cousins & Bucher, 1994), mientras que no tiene efecto sobre la discriminación entre recompensas de diferentes magnitudes. Estas estrategias también reducen la preferencia de las ratas por la comida en mayor cantidad o más apetitosa obtenida mediante la presión de una palanca, a favor de una comida en mayor cantidad obtenida libremente pero menos apetitosa para el animal (Cousins, Wei & Salamone, 1994). El efecto se produjo a través de ambos tipos de receptores (D1 y D2), como fue verificado por los mismos autores (Nowend, Arizzi, Carlson & Salamone, 2001), y no estuvo mediado por alteraciones en la motivación, ya que la reducción de la motivación permitiendo el acceso ad libitum a la comida no altera el patrón de elección, aunque sí incrementa la latencia de la respuesta (Cardinal, Robbins & Everitt, 2000; Floresco, Tse et al., 2008). De manera que la interferencia con la actividad dopaminérgica no parece producir anhedonia sino más bien anergia en este tipo de pruebas. En las pruebas de toma de decisiones, cuando el animal realiza la respuesta con mayor esfuerzo físico tarda un mayor tiempo en conseguir la recompensa, por lo que estas pruebas tienen inherente un retraso en la obtención de la recompensa. Ya que como se mencionó previamente, la administración sistémica de antagonistas a dopamina reduce la preferencia por recompensas mayores pero retrasadas (Cardinal et al., 2000; van Gaalen et al., 2006); el efecto observado en las pruebas en que se requiere mayor esfuerzo físico puede deberse a este retraso inherente a la consecución de la recompensa. Cabe la posibilidad de que el efecto sobre las recompensas con mayores costos se deba a efectos sobre evaluaciones costo-beneficio acerca de la cantidad de esfuerzo que se requiere para obtener una mejor recompensa, o bien a una tolerancia al retraso de la recompensa, reducida (Floresco, St Onge et al., 2008). Para responder a esta interrogante Floresco y colaboradores (2008) desarrollaron un procedimiento de evaluación con el cual disociaron ambos componentes. En una cámara de condicionamiento las ratas debían responder presionando una palanca de recompensa pequeña (rp) que administraba dos pellets de alimento, y una de recompensa grande (rg) que administraba cuatro pellets; pero para esta última se requería la presión de la palanca por dos, cinco, 10 y 20 veces de manera incrementada en cuatro bloques de ensayos discretos. Con este procedimiento, tanto el bloqueo sistémico de receptores dopaminérgicos con flupentixol, como la administración de anfetamina en dosis altas, incrementaron la devaluación por el esfuerzo, ya que las ratas redujeron la prefe196

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rencia por la rg, mientras que la anfetamina en bajas dosis produjo un aumento en la preferencia por la rg. Para discriminar el componente del retraso, las ratas fueron evaluadas con la administración de dos pellets luego de presionar la palanca de baja recompensa, pero los pellets fueron administrados luego de un tiempo de retraso; la recompensa fue administrada con el retraso equivalente al tiempo que la rata tardaría en emitir dos, cinco, 10 y 20 respuestas en la palanca de recompensa grande; de este modo se eliminó el factor de la devaluación por el retraso y se pudo contrastar el efecto sobre la devaluación debida al esfuerzo físico. El bloqueo de los receptores dopaminérgicos nuevamente produjo reducción en la preferencia por la rg a un mayor costo, a favor de la recompensa de menor costo (esfuerzo físico), aun cuando el retraso fue el mismo para ambas palancas, a diferencia de los animales control, que prefirieron la rg con mayor costo. Esto indicó que los antagonistas a dopamina afectan las decisiones relacionadas con esfuerzos (costo) independientemente del efecto de devaluación en el retraso inherente al esfuerzo mayor (Floresco, St Onge et al., 2008). Cuando se administró anfetamina a las ratas y fueron evaluadas con este mismo paradigma, no se presentaron diferencias entre los grupos, lo que indica que el efecto de la anfetamina consiste en aumentar la tolerancia a retrasos mayores. Este grupo de investigadores ha mostrado además que la inactivación del centro del nac produce efectos similares a los de la aplicación de antagonistas sistémicos a dopamina sobre esta tarea (Floresco & Ghods Sharifi, 2007). De este modo estos estudios muestran que el nac y la Da actuando sobre él, participan de manera crítica capacitando a los animales para superar o asumir costos (relacionados con esfuerzos) asociados a recompensas mayores o más apetitosas de manera independiente de su papel en la toma de decisiones basadas en el retraso. Respecto a la capacidad de toma de decisiones que implican riesgo, ésta se ha evaluado en humanos y ratas mediante la elección entre recompensas pequeñas pero ciertas, y recompensas grandes pero con probabilidad menor a 1 de ser obtenidas (riesgo). En experimentos con roedores en los que se utiliza una caja operante con una palanca que otorga alimento cada vez que es presionada (poco alimento), y otra palanca en la que la probabilidad de recompensa varía de 100 a 6.5%, se ha observado que la proporción de elecciones de alto riesgo disminuye monotónicamente en animales controles cuando la probabilidad de la recompensa disminuye a través de una sesión. La lesión del centro del nac en la rata produce un patrón de aversión al riesgo en la conducta 197

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de elección, de manera que los animales eligen con menor frecuencia (significativamente menor respecto a controles) el reforzador mayor pero incierto (Cardinal & Howes, 2005). De manera semejante se ha observado una activación mayor del estriado ventral en humanos que eligen opciones de riesgo (Kuhnen & Knutson, 2005). De las evidencias experimentales expuestas anteriormente, es posible concluir que el proceso de toma de decisiones requiere la coordinación de estructuras corticales y subcorticales que permiten la evaluación acertada y flexible de las condiciones ambientales que, en asociación con la experiencia previa, permiten prever un posible resultado a partir de la elección de una acción específica. La corteza prefrontal y los ganglios basales actúan de manera indisoluble en la organización de tales capacidades. Referencias bibliográficas Alessi, S.M., & Petry, N.M. (2003). Pathological gambling severity is associated with impulsivity in a delay discounting procedure. Behavioral Processes, 64(3), 345-354. Alexander, G.E., & Crutcher, M.D. (1990). Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends in Neurosciences, 13(7), 266-271. Amemori, K., & Sawaguchi, T. (2006). Contrasting effects of reward expectation on sensory and motor memories in primate prefrontal neurons. Cerebral Cortex, 16(7), 1002-1015. Apicella, P., Ljungberg, T., Scarnati, E., & Schultz, W. (1991). Responses to reward in monkey dorsal and ventral striatum. Experimental Brain Research, 85(3), 491-500. Arkadir, D., Morris, G., Vaadia, E., & Bergman, H. (2004). Independent coding of movement direction and reward prediction by single pallidal neurons. Journal of Neuroscience, 24(45), 10047-10056. Aubert, I., Ghorayeb, I., Normand, E., & Bloch, B. (2000). Phenotypical characterization of the neurons expressing the D1 and D2 dopamine receptors in the monkey striatum. Journal of Comparative Neurology, 418(1), 22-32. Balleine, B.W. (2005). Neural bases of food-seeking: affect, arousal and reward in corticostriatolimbic circuits. Physiology and Behavior, 86(5), 717-730. Balleine, B.W., Delgado, M.R., & Hikosaka, O. (2007). The role of the dorsal striatum in reward and decision-making. Journal of Neuroscience, 27(31), 8161-8165. 198

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VII Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas: indagaciones desde el conexionismo

Francisco Abelardo Robles Aguirre1 Lucía Ester Rizo Martínez Marisela Hernández González Miguel Ángel Guevara Pérez En el cerebro de los mamíferos la corteza prefrontal (cpf) ha sido definida con base en dos criterios básicos: la citoarquitectura y su conectividad. Tales criterios delimitan aproximadamente el mismo territorio, caracterizado en todas las especies de mamíferos por una prominente capa iv celular, o capa granular (Fuster, 2002) y una firme conectividad con el núcleo mediodorsal del tálamo (Rose & Woolsey, 1948). Tanto en primates como en humanos, la cpf puede subdividirse en tres regiones principales: orbitofrontal, medial y dorsolateral (Fuster, 2001). La región orbitofrontal (también llamada prefrontal ventral) contiene las áreas 10-15, 25 y 47 de Brodmann. Esta región se divide, a su vez, en área lateral (área 11) y área medial (área 13). Las funciones del área lateral están relacionadas con las emociones y la conducta social, mien-

1.

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, México, df. Correo electrónico: [email protected].

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Francisco Abelardo Robles Aguirre et al.

tras que el área medial está implicada en el procesamiento apetitivo y en el control del estado interno del organismo (Tekin & Cummings, 2002). La región medial de la cpf incluye las áreas 9-13, 24 y 32 de Brodmann, además de la corteza anterior del cíngulo. Esta región medial parece involucrada en la motilidad general, en la motivación, en la atención y en la emoción (Tekin & Cummings, 2002). Finalmente, la región dorsolateral de la cpf incluye las áreas 8-12, 46 y 47 de Brodmann. Provee el soporte cognitivo a la organización temporal del comportamiento, el habla y el razonamiento, y se ha asociado a funciones ejecutivas como la memoria de trabajo y la planeación (Tekin & Cummings, 2002) (véase figura 1).

Figura 1. Las tres zonas en que se puede dividir a la corteza prefrontal humana: orbitofrontal (arriba a la izquierda), dorsolateral (en medio), y medial (a la derecha). @PIE DE = corresponden Figura 1. Las zonas en que se a la corteza LosFOTO números a latres clasificación regional de puede acuerdodividir con Brodmann.

prefrontal humana: orbitofrontal (arriba a la izquierda), dorsolateral (en medio), y medial

Estudios recientes han considerado la región frontal polar de la cpf (área 10 de Brodmann) como un área funcionalmente distinta de las mencionaBrodmann. das anteriormente, concluyendo, sin embargo, que es una de las regiones del cerebro humano menos entendidas. No obstante, algunos resultados indican que esta región tiene un papel específico en la integración de CPF (área 10 de Estudios resultados recientes han considerado la región cognitivas frontal polar de la en de dos o más operaciones separadas la búsqueda de como una meta conductual más alta distinta (Ramnani 2004). anteriormente, Brodmann) un área funcionalmente de & lasOwen, mencionadas En lo concerniente a las relaciones que guarda con el resto del enconcluyendo, sin embargo, que es una de las regiones del cerebro humano menos céfalo, se ha argüido que la cpf es la mejor conectada de todas las esentendidas. No obstante, algunos resultados indican que modo, esta región tiene uncorpapel tructuras corticales (Goldberg, 2002). De este la actividad cpf parece regulada por varios circuitos frontosubcorticales tical de la específico en la integración de resultados de dos o más operaciones cognitivas separadas paralelos, aunque suficientemente delimitados (Alexander, De Long & (a la derecha). Los números corresponden a la clasificación regional de acuerdo con

en la búsqueda de una meta conductual más alta (Ramnani y Owen, 2004).

En lo concerniente a las relaciones que guarda 212 con el resto del encéfalo, se ha argüido que la CPF es la mejor conectada de todas las estructuras corticales (Goldberg, 2002). De este modo, la actividad cortical de la CPF parece regulada por varios circuitos

Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

Sttrick, 1986). Tradicionalmente se han descrito cuatro circuitos prefrontosubcorticales: el prefrontal dorsolateral, que se origina en las áreas 9 y 10 de la región prefrontal; el del cíngulo anterior, que se origina en el área 24 de Brodmann (corteza anterior del cíngulo); y dos circuitos orbitofrontales, uno lateral y otro medial (figura 2) (Tekin & Cummings, 2002). Asimismo, las conexiones recíprocas de la cpf lateral con el hipocampo y con la corteza de asociación posterior son de especial importancia para los aspectos cognitivos de las formas de conducta reguladas por esta área cerebral (Fuster, 2002). Una forma de entender lo anterior en términos fisiológicos, es considerando las poblaciones neuronales de la cpf estructura la conducta y lascelulares asociaciones loscorticales elementos que la integran. Esto comodeconstituyentes deentre redes ampliamente la distribuidas, representando la estructura de la conducta y las asocia-es el puede implicar que la ejecución de la conducta estructurada temporalmente ciones entre los elementos que la integran. Esto puede implicar que la resultado de la activación de esas redes ejecutivas y la activación temporal de sus ejecución de la conducta estructurada temporalmente es el resultado componentes neurales. Debido a lo ejecutivas anterior, se ha hipotetizado que las neuronas de la activación de esas redes y la activación temporal de de susla CPF componentes neurales. lo anterior, sealha hipotetizado las responden de forma similar Debido (es decir, acorrelacionadas) estímulo asociado yque contingente cpf responden de forma similar (es decir, correlacionaneuronas de la de una tarea temporalmente estructurada (Fuster, 2002). das) al estímulo asociado y contingente de una tarea temporalmente estructurada (Fuster, 2002).

Figura 2. Representación esquemática de los circuitos fronto-subcorticales prefron@PIE = Figura 2. Representación esquemática de los circuitos fronto-subcorticales tales.

prefrontales.

213 @SUBTÍTULO = Funciones de la corteza prefrontal Se ha demostrado que la función primordial de la CPF es la organización temporal de las

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Funciones de la corteza prefrontal Se ha demostrado que la función primordial de la cpf es la organización temporal de las acciones hacia metas biológicas y cognitivas (Fuster 1997; Luria, 1966), incluyendo la ejecución de todas las formas de acción (movimientos somáticos, movimientos oculares, conducta emocional, realización intelectual, discurso, etcétera). En particular, la región dorsolateral se especializa en la estructuración temporal de nuevas y más complejas series de acciones dirigidas a metas, así como en la forma de conducta, discurso o razonamiento (Fuster, 2002). La cpf también ha sido vista como el centro para la integración entre las emociones y la cognición (Mitchell & Phillips, 2007). Por otro lado, de acuerdo con su tardía maduración y su expansión masiva durante la evolución en los primates, se ha visto que la cpf es fundamental en las habilidades cognitivas mas sofisticadas, comúnmente llamadas “funciones ejecutivas”, tales como razonamiento, planeación, solución de problemas y coordinación de la ejecución de múltiples tareas (Goldman-Rakic, 1987; Shallice, 1988; Pennington & Ozonoff, 1996), principalmente con una de las subdivisiones de la cpf: la corteza prefrontal dorsolateral. La corteza prefrontal dorsolateral La corteza prefrontal dorsolateral (cpfd) —áreas 9, 46 y 9/46 de Brodmann— incluye la mitad de la sección del giro frontal superior y medio, extendiéndose desde del polo frontal (área 10) al área 8 (Petrides & Pandya, 1999), presentando un incremento sustancial de su tamaño durante la evolución comparada con las otras regiones corticales, además de un aumento significativo de las conexiones que guarda con el resto de la cpf. Pandya y Yeterian (1996), por ejemplo, encontraron que las áreas 9 y 9/46 de Brodmann tienen conexiones de forma significativa con varias regiones orbitofrontales y mediales. La cpfd, a través de sus conexiones recíprocas con la corteza temporal superior (Seltzer & Pandya, 1989), la corteza parietal posterior (área 7; Goldman-Rakic & Schwartz, 1982; Petrides & Pandya, 1984), el cíngulo posterior y anterior (Vogt & Pandya, 1987), la corteza premotora (Barbas & Mesulam, 1985), la corteza motora suplementaria (Wiesendanger, 1981), la corteza retrosplenial (Petrides & Pandya, 1999) y 214

Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

el neocerebelo (Sasaki, Jinnay, Gemba, Hashimoto & Mizuno, 1979), modula la actividad de esas regiones y recibe información de ellas, por lo que también es modulada por éstas. Además, la cpfd envía una densa proyección al núcleo caudado (Kemp & Powell, 1970). Las proyecciones de la cpfd, la corteza parietal posterior, y la corteza temporal superior están intrínsecamente relacionadas, incluyendo al núcleo caudado, previendo múltiples oportunidades a esas regiones neurales para comunicarse e influir una a otra (Goldman-Rakic & Schwartz, 1982). En cuanto a su desarrollo ontológico, la corteza cpfd tiene un periodo extremadamente prolongado de maduración, extendiéndose hasta la adultez (Huttenlocher, 1990; Yakovlev & Lecours, 1967). En algunos estudios se afirma que ciertos avances cognitivos observados en el primer año de vida (6-12 meses) son posibles, en parte, por cambios tempranos en la cpfd (e. g. Diamond, 1991; Fox & Bell, 1990). Funciones de la cpf dorsolateral El papel ejecutivo de la cpfd depende sin duda de la actividad integrada de diversas regiones corticales y subcorticales en la arquitectura de circuitos cerebrales diversos. La cpfd es crítica para el monitoreo y la manipulación de la información que ha sido recuperada y es necesaria para la planeación y la ejecución de la conducta (Fuster, 2002; Petrides & Pandya, 1999). Debido a esto, Petrides y Pandya (1999) consideran que debe ser la combinación de estos procesos la que subyace a la completa función ejecutiva atribuida a la cpfd. Por otro lado, la función ejecutiva más general de la cpfd es la organización temporal de acciones dirigidas a metas en el dominio de la conducta, la cognición y el lenguaje. Estos tres dominios constituyen la aportación principal de la cpfd, sustentada en la integración temporal, esto es, en la integración de percepciones discontinuas temporalmente y de entradas neurales dentro de estructuras coherentes de acción. La integración temporal se sirve de al menos tres funciones cognitivas de topografía prefrontal distintas: la memoria de trabajo (mantenimiento transitorio de representaciones en estado activado o accesible mientras que está ocurriendo el razonamiento), la preparación de acciones o planeación (identificación y organización de los pasos y elementos necesarios para llevar a cabo una intención o lograr una meta), y el control inhibitorio (habilidad para ignorar respuestas o estímulos automáticos 215

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o preponderantes irrelevantes para la tarea actual). Estas funciones cognitivas comprometen a la cpfd en una cooperación interactiva con otras regiones neocorticales. El uso del lenguaje sintetiza el desarrollo de las funciones cognitivas temporales integrativas en su sustrato neural fundamental: notablemente la cpfd y otras regiones corticales desarrolladas en forma tardía (Fuster, 2002). La cpfd (área 9/46 de Brodmann) ha sido implicada en muchas funciones cognitivas, incluyendo la información espacial sostenida “en línea”, el monitoreo y la manipulación dentro de la memoria de trabajo, la selección de respuestas, la implementación de estrategias para facilitar la memoria, la organización de material antes de la codificación, así como la verificación y la evaluación de representaciones que han sido recuperadas de la memoria a largo plazo (Ramnani & Owen, 2004). De este modo, aunque muchas de las capacidades de razonamiento que típicamente se han considerado como específicas de los seres humanos, tienen su base neural en regiones no frontales del cerebro, todas ellas requieren la participación de la memoria de trabajo. Y la cpfd parece ser determinante para la emergencia de la memoria de trabajo y, por tanto, para la ejecución de tareas que impliquen un puente temporal de elementos separados, además de la comparación o manipulación de varios segmentos de información (Fuster, 1995; GoldmanRakic, 1984). En humanos, las lesiones en la porción de la cpfd están asociadas al deterioro de altas habilidades cognitivas que facilitan la extracción de significados de experiencias prolongadas, la organización de contenidos mentales que controlan el pensamiento creativo y el lenguaje, la expresión artística y la planeación de acciones futuras (Damasio, 1985). Así por ejemplo, se ha reportado que los daños a la cpfd, aunque no causan amnesia, pueden interrumpir aspectos del aprendizaje y de la memoria en distintas etapas de estos procesos y de la asignación básica de la atención a habilidades en la metamemoria. Los pacientes con lesiones en la cpfd muestran creciente vulnerabilidad para distraerse ante estímulos de diversas modalidades, así como evidencia electrofisiológica de desinhibición en regiones sensoriales (Anderson & Tranel, 2002). Algunos estudios de neuroimagen en seres humanos normales han sugerido que la parte anterior de la cpfd cumple un papel específico en metas que requieren de memoria de trabajo mientras se procesan submetas (Koechlin, Basso, Petrini, Panzer & Grafman, 1999). 216

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Holmes (1938) afirmó que una tarea crucial de los lóbulos frontales era la supresión del comportamiento ocular reflexivo, y recientemente el daño a la corteza inferior de la cpfd se ha asociado a deterioro en la realización de tareas correspondientes al paradigma anti-saccade (el cual se refiere a los movimientos oculares necesarios y automáticos ante ciertos estímulos visuales y cognitivos, y que requieren la inhibición de vistazos reflexivos a estímulos periféricos) (Walker, Husain, Hodgson, Harrison & Kennard, 1998). Este tipo de tareas requieren la actividad coordinada tanto anatómica como funcional de la cpf dorsolateral y de la corteza parietal posterior, por lo que se ha comprobado que estas dos áreas cerebrales se interconectan y funcionan de manera coordinada en el funcionamiento de muchas tareas visoespaciales y visomotoras (Quintana & Fuster, 1999). Respecto a la facultad lingüística, los daños a la porción posterior izquierda de la cpfd pueden dar lugar a una variedad de defectos del discurso hablado (Anderson & Tranel, 2002). A este respecto, se ha demostrado que la cpfd izquierda y las áreas premotoras se activan durante la recuperación léxica, con las demandas de la búsqueda mental y diversas categorías léxicas que contribuyen a la activación de varias subregiones prefrontales (Grabowski, Damasio & Damasio, 1998). Los daños a esta área parecen no sólo afectar la expresión del lenguaje, sino también la comprensión y la lectura auditiva (Alexander, Benson & Stuss, 1989). Por otra parte, los daños a la cpfd derecha pueden dar lugar a restricciones del discurso prosódico (Anderson & Tranel, 2002). Otro de los efectos que se presentan ante daños en la cpfd es la disminución en la inhibición de la repetición de respuestas ineficaces, lo cual afecta el funcionamiento en una variedad de tareas. Es posible que las variaciones en el control inhibitorio pueden ser la base de diferencias cognoscitivas importantes entre los seres humanos y las otras especies, así como de las diferencias que se presentan durante el curso del desarrollo del ser humano (Hauser, 1999). Por ejemplo, Chao y Knight (1995) encontraron que los pacientes con lesiones generadas en la cpfd presentaron potenciales relacionados con eventos en la corteza auditiva primaria en respuesta a ruidos distractores, mismos que se hallaban significativamente disminuidos en sujetos normales. Se ha propuesto que la dependencia a señales ambientales presentadas inmediatamente en algunos pacientes con daño en la cpfd, debe resultar de la liberación de la actividad de los lóbulos parietales resultante de la pérdida de inhibición de los lóbulos frontales (Lhermitte, 1986). Más aún, Días, Robbins 217

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y Roberts (1997) sugieren que el daño a la cpfd en primates debe tener un gran efecto en la inhibición relacionada con el afecto. El deterioro del control inhibitorio como consecuencia del daño a la cpfd parece ser un mecanismo común que afecta no sólo a la asignación de la atención, sino también a muchos aspectos de la cognición y de la conducta (Anderson & Tranel, 2002). Se ha mostrado además, que la lesión de la cpfd deteriora significativamente la vida afectiva de los pacientes. Por ejemplo, aunque se ha reportado la aparición de cuadros depresivos de modo concomitante a eventos cerebrovasculares, el daño a la cpfd se ha correlacionado de manera más preponderante y con mayor frecuencia con la sintomatología depresiva. Blumer y Benson (1975) introdujeron el término síndrome pseudodepresivo, el cual se caracteriza por una autoiniciación disminuida después de daño a la cpfd. En tanto que Cummings (1985) adicionó además la apatía, la indiferencia y el retraso psicomotor como características frecuentes en este daño. Aunque se sabe que los deterioros más dramáticos de la conducta social parecen ser consecuencia del daño en la región prefrontal ventromedial, y ocurren en el contexto de emoción alterada y deterioros del juicio y toma de decisiones (por ejemplo: Anderson, Bechara, Damasio, Granel & Damasio, 1999), el daño a cualquier parte de la cpfd derecha o izquierda puede afectar aspectos de la emoción y de la conducta social (Anderson & Tranel, 2002). Asimismo, la comprensión de información emocional también parece estar alterada en algunos pacientes con daño en la cpfd. Las familias de pacientes con lesiones en los lóbulos frontales comúnmente se quejan de que los pacientes tienen deterioro en la empatía, pero se conoce poco respecto a la correlación anatómicofuncional de esta deficiencia. A pesar de que se conoce que el daño a la corteza somatosensorial derecha contribuye al deterioro en el reconocimiento de expresiones faciales emocionales (Adolphs, Damasio, Granel, Cooper & Damasio, 2000), se ha identificado además que el daño a la cpf también interrumpe el procesamiento de la empatía durante el reconocimiento de caras. En este respecto, Eslinger (1998) ha resaltado la posibilidad de que el daño en la cpfd puede deteriorar ciertos aspectos cognitivos de la empatía, mientras el daño en la región orbitofrontal debe impactar más en aspectos emocionales de la empatía. La evidencia científica recabada hasta nuestros días permite concluir que la cpfd resulta crítica para la adecuada ejecución de las tareas 218

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que requieren de funciones ejecutivas tanto en la esfera cognitiva como en la afectiva del comportamiento. De acuerdo con lo anterior, se ha propuesto un nombre para el deterioro del conjunto de funciones afectadas tras una lesión en la cpfd: síndrome disejecutivo, considerándose que las lesiones prefrontales dorsolaterales con frecuencia están asociadas a una disminución de la excitación general (Rains, 2004). De esta manera, la estrategia más utilizada para detectar el deterioro en las funciones ejecutivas, como consecuencia del daño en la cpfd o su implicación a partir de la alteración de alguno de los circuitos cerebrales en los que se encuentra, es la disminución en la capacidad de planeación apreciada en tareas tipo “torres” (e. g. torres de Hanoi, torres de Londres). Este tipo de tareas requieren movimientos de un juego de discos a la posición meta, siguiendo ciertas reglas que demandan la planeación de una serie de pasos (Shallice, 1982). Con base en lo anterior, se realizó un estudio en nuestro laboratorio con el objetivo de investigar la correlación electroencefalográfica entre la cpfd y la corteza parietal, y su relación con la maduración de los procesos ejecutivos (Rizo, 2009). Se utilizó una de las pruebas consideradas típicas para evaluar las funciones ejecutivas y la funcionalidad de la cpfd: las “torres de Hanoi”. Se midió el número total de movimientos, el número de errores y de aciertos y el tiempo de resolución de la tarea mientras se registraba la actividad eléctrica de ambas regiones del cerebro. Se evaluaron niños, adolescentes y adultos jóvenes de sexo masculino. Participaron 51 sujetos sanos clasificados en tres grupos (17 en cada grupo): grupo 1, de 11-13 años; grupo 2, de 18-20 años, y grupo 3, de 26-30 años. El registro electroencefalográfico se llevó a cabo en las derivaciones F3, F4, P3 y P4 (de acuerdo con el Sistema Internacional 10-20 de Jasper, 1958), en dos condiciones: basal (cinco minutos de eeg con ojos abiertos) y Hanoi (registro eeg durante la ejecución de torres de Hanoi, en versión computarizada durante siete minutos). Luego de la obtención de los datos, se comparó la correlación interhemisférica (entre zonas frontales y parietales) e intrahemisférica (derecha e izquierda) para las siguientes bandas: delta, theta, alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Los resultados de dicho estudio mostraron que la ejecución de las torres de Hanoi no fue significativamente distinta entre los grupos. Sin embargo, la mayoría de los sujetos del grupo 1 (13 de 17) no terminaron la tarea en comparación con los sujetos de mayor edad (grupos 2 y 3), que sí llegaron a completar la tarea en el tiempo asignado (siete minutos). En términos generales, los sujetos de mayor edad (grupos 2 y 219

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3) presentaron una mayor correlación en todas las derivaciones y bandas respecto al grupo 1. En tanto que en la comparación entre condiciones, se encontró un patrón de acoplamiento tanto ínter como intrahemisférico característico para cada edad durante la ejecución de Hanoi: el grupo 1 sólo mostró una mayor correlación interparietal (P3-P4) en theta y alfa 2; el grupo 2 presentó una alta correlación interhemisférica frontal (F3-F4) en delta y theta, y una mayor correlación en todas las bandas en la correlación parietal (P3-P4) y en la correlación intrahemisférica izquierda (F3-P3) y derecha (F4-P4). El grupo 3 presentó un incremento de la correlación interparietal (P3-P4) en delta, theta, y beta 1 y un incremento de la correlación intrahemisférica izquierda (F3-P3) y derecha (F4-P4) en theta y alfa 2. Los resultados de ese estudio permiten considerar que los datos de los resultados de la ejecución de torres de Hanoi, así como los patrones de correlación de eeg característicos de cada edad, están relacionados con la eficacia de la ejecución de esta prueba y, por lo tanto, con el grado de madurez cerebral subyacente a dicha ejecución. Representación del circuito prefrontal dorsolateral De acuerdo con el análisis de sistemas o teoría de control que se ha utilizado en el modelado de fenómenos fisiológicos y conductuales, como la motivación por sed (Toates, 1986), el control de la ingesta (Davis & Levine, 1977), o la conducta sexual (McFarland, 1971), pretendemos bosquejar aquí un modelo anatómico-conceptual a partir de la descripción que la evidencia científica ha aportado sobre el circuito prefrontal dorsolateral. Intentamos generar una descripción que permita enmarcar el desarrollo de un modelo neurocientífico o “conexionista” más plausible tanto fisiológica como conductual y anatómicamente. Aunque todavía no es posible construir un modelo de control suficientemente exacto de las funciones ejecutivas implicadas en la actividad de dicho circuito cerebral, puesto que aún existen una gran cantidad de variables difíciles de situar en magnitudes, elementos como las conexiones entre estructuras y el tipo de neurotransmisor utilizado han sido ampliamente investigados en la literatura. De modo que consideramos que estos elementos anatómicos y fisiológicos pueden ser articulados en un modelo primario de las funciones ejecutivas. 220

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Se ha descrito que el circuito prefrontal dorsolateral se origina en las áreas 9 y 10 de Brodmann de la cpfd, enviando sus proyecciones hacia la región dorsolateral de la cabeza del caudado (Selemon & Goldman-Rakic, 1985). Desde esta región las conexiones alcanzan, a través de la vía estriopalidal directa, la porción lateral de la parte mediodorsal del globus pallidus interno (gpi) y rostrolateral de la substantia nigra pars reticularis (snpr) (Parent, Bouchard & Smith, 1984). Empero, por medio de la vía estriopalidal indirecta, la parte dorsolateral de la cabeza del caudado proyecta de manera consecutiva hacia la región dorsal del globus pallidus externo (gpe), la parte lateral del núcleo subtalámico (nst) y finalmente de nuevo hacia el gpi y la snpr. Las eferencias desde el gpi se dirigen hacia la porción parvocelular de los núcleos talámicos anterior ventral y dorsomedial, los cuales cierran el circuito con proyecciones de nuevo hacia las áreas 9 y 10 de Brodmann (Giguere & Goldman-Rakic, 1988; Ilinsky, Jouandet & Goldman-Rakic, 1985) (figura 3). Proyecciones eferentes procedentes del tálamo llegan también en menor número hacia el área dorsolateral prefrontal 46, el área 8 frontal anterior y el área motora suplementaria (Giguere, Goldman-Rakic, 1988). Otras áreas corticales como el área 46 de Brodmann y el área 7a de la porción caudal del lóbulo parietal superior también envían proyecciones a la región dorsolateral del núcleo caudado (Yeterian & Pandya, 1993; Selemon & Goldman-Rakic, 1985). De menor importancia son las proyecciones que se originan en el tálamo dorsal parafascicular, la porción medial de la substantia nigra pars compacta (snpc), el núcleo dorsal del rafe y la porción central del tegmento mesencefálico (tm) (Hedreen & DeLong, 1991; Parent, Mackey & De Bellefeuille, 1983; Russchen, Amaral & Price, 1985; Sadikot, Parent, Smith & Bolam, 1992). En la figura 3 se muestran algunas de las relaciones que consideramos deben ser tomadas en cuenta para un modelo de control de las funciones ejecutivas. El diagrama está organizado verticalmente para mostrar los diversos mecanismos fisiológicos y las estructuras anatómicas que intervienen en el procesamiento de algunas de las variables consideradas elementales para la adecuada respuesta del sujeto. La dirección del flujo de información se representa entre los distintos módulos, indicando circuitos de procesamiento hacia adelante y de retroalimentación como el encontrado entre el “control motor inhibitorio” y el “control atentivo”. 221

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Consideramos pues, que la estimulación visoespacial proveniente de la ubicación de una tarea de planeación como las de tipo “torres” representa la fuente de estímulos determinantes de la secuencia adaptada de respuestas que orientarán la dirección de la conducta. En particular, en los sujetos de nuestro estudio con las torres de Hanoi, la estimulación proveniente de la posición de los discos en las estacas que especifica la jugada actual. Visual y espacialmente, la jugada actual en las torres de Hanoi presenta los estímulos necesarios para desencadenar una secuencia planeada de jugadas que, al ejecutarse, habrán de asociarse al refuerzo para generar una respuesta adaptada que permita la solución de la prueba. Así, el primer aspecto en el que confluye la información sobre la posición actual de los elementos del juego y las posibles jugadas siguientes deducidas a partir de ésta, ocurre en el tálamo, presentando el control inhibitorio requerido para descartar las jugadas imposibles y centrarse en las posibles. Luego de adquirir la regla fundamental, el sistema deberá además inhibir aquellas respuestas posibles pero que sean irrelevantes para la resolución de la tarea, es decir, que aumenten el número de movimientos. La evaluación en este marco conceptual constituye básicamente el proceso mediante el cual se determina el grado de relevancia de un determinado movimiento y viene codificada a partir de las etapas posteriores de procesamiento en este modelo. La salida de este control atentivo evaluativo como procesamiento de bajo nivel para la identificación de movimientos posibles, sería una señal neural enviada hacia el nst, por un lado, determinando una respuesta preponderante, y hacia el procesamiento perceptual de mayor nivel de esta información hacia la corteza cerebral para la identificación de la relevancia de un movimiento. En esta propuesta, el punto más alto de integración visoespacial de la información procesada ocurriría en la corteza parietal. Y esta integración confluye junto al procesamiento de la siguiente jugada relevante, enviando para ello una señal neural hacia el núcleo caudado, que a su vez interpondrá una inhibición en la salida motora del sistema para prevenir la respuesta preponderante, siempre que ésta sea inadecuada. La corteza parietal envía además eferencias hacia la cpfd, constituyendo junto con ésta el módulo de secuenciación motora. La evidencia de múltiples estudios apunta a que la secuenciación de movimientos (o jugadas, en este caso) ocurre en la cpfd a partir de la integración perceptual de la información proveniente de los lóbulos anteriores del encéfalo quedaría satisfecha al ocurrir específicamente en 222

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el circuito formado entre la corteza paerietal y la cpfd. El procesamiento efectuado en la cpfd constituiría la piedra de toque de la planeación a partir de la información proveniente de la corteza parietal, y enviaría proyecciones hacia el caudado, donde pondría en marcha también el control inhibitorio de la respuesta preponderante cuando ésa fuera imposible e irrelevante. El módulo de “control inhibitorio”, que representa la salida del circuito, es entonces el encargado de integrar, a partir de una sumatoria algebraica de sus aferencias, la información de bajo nivel de procesamiento proveniente de tálamo, con la información un poco más procesada de parietal y altamente definida desde la cpfd. Este módulo de salida estaría formado por dos secciones, es decir, dos estructuras, una que recabaría toda la inhibición proveniente de las etapas posteriores del procesamiento, que es el caudado, y otra que es típicamente la salida motora del sistema, representada por el globus pallidus (gp). Gp envía una señal de retroalimentación de tipo inhibitorio hacia el nst y hacia las etapas más tempranas del procesamiento a través de sus eferencias hacia tálamo. Finalmente, el circuito interacciona con el sistema modulador dopaminérgico (da) en dos sentidos. Primero, a través de la importante función de la activación motora generada por la señal desde la sn, que tiene un efecto diferenciado al permitir una sobreactivación de la señal inhibitoria desde caudado y, por otro, una señal activadora hacia la cpfd. Segundo, al recibir la señal da identificada con la expectativa o valor de expectancia de la presentación del refuerzo como consecuencia del movimiento ejecutado por el sujeto o de la serie de jugadas planeadas y dispuestas a ser ejecutadas. En concreto, las vías da en este circuito contribuyen a la modulación de la actividad motora con base en la elección de las respuestas más adaptadas a partir tanto de las representaciones motoras formadas durante las jugadas, como en la potenciación o aprendizaje de éstas a partir del refuerzo. Modelo de red neural del circuito prefrontal dorsolateral Con la finalidad de indagar la plausibilidad de las hipótesis esbozadas sobre la participación de la cpfd en la secuenciación motora, así como 223

la señal desde la SN, que tiene un efecto diferenciado al permitir una sobreactivación de la señal inhibitoria desde caudado y, por otro, una señal activadora hacia la CPFd.

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@PIE = Figura 3. Modelo de control a partir de las conexiones entre las estructuras cerebrales del circuito prefrontal dorsolateral. La facilitación del movimiento viene dada pasalas porestructuras caudado y cerebrales llega al por la vía3.estriado-pálido directa que se en la SN,entre Figura Modelo de control a partir de origina las conexiones

del circuito prefrontal dorsolateral. La facilitación del movimiento viene dada por la vía estriado-pálido directa que se origina en la sn, pasa por caudado y llega al núcleo interno lateral del gp. La inhibición motora propia de la vía estriado-palido indirecta aparece en las conexiones desde el caudado hacia el núcleo externo lateral del gp. sn: substatia nigra; nst: núcleo subtalámico; atv: área tegmental ventral; gp: goblus pallidus; cpfd: corteza prefrontal corsolateral; exc: conexiones glutamatérgicas; inh: conexiones gabaérgicas; modul: conexiones modulatorias dopaminérgicas.

núcleo interno lateral del GP. La inhibición motora propia de la vía estriado-palido

224

Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

de sus relaciones con los módulos de control motor inhibitorio y excitatorio en el contexto anatómico del circuito prefrontal dorsolateral, es que surge esta propuesta de modelo computacional conexionista que intenta simular la compleja conjunción de funciones del circuito a partir de sus constituyentes: la cpfd, la corteza parietal, el caudado, el gp, el nst, el tálamo, la sn y el área tegmental ventral (atv). Ello a través de la emulación de la respuesta motora manifestada por los sujetos del estudio con torres de Hanoi descrito. Consideramos que la localización estratégica y las conexiones anatomo-funcionales de la cpfd en la circuitería funcional del circuito prefrontal dorsolateral y su interacción con los circuitos nigro-estriado y meso-prefrontal, le permiten participar en una compleja interacción para la modulación de la activación secuencial de estructuras del estriado relacionadas con el control motor con base en la información proveniente del procesamiento visoespacial. A pesar de que a la fecha se tienen amplios conocimientos sobre la citoarquitectura y la fisiología de las diferentes estructuras del circuito prefrontal dorsolateral y de los sistemas meso-prefrontal y nigro-estriado (Goldman-Rakic & Nauta, 1976; Illinsky et al., 1985; Tekin & Cummings, 2002), creemos que plantear hipótesis sobre el funcionamiento coordinado de éstas durante un procesamiento cognitivo de alto orden constituye una tarea crucial para el entendimiento de cómo esas características anatomo-funcionales son capaces de elicitar dichos procesos. La red neural artificial propuesta para este estudio puede observarse en la arquitectura mostrada en la figura 4. Respecto a los nodos neurales, se planteó la posibilidad de una serie de nueve nodos de entrada para la detección de la posición de tres distintos discos en cada una de las tres estacas de las torres de Hanoi, siguiendo el paradigma experimental utilizado (Rizo, 2009). Se plantea además una vía reforzante de tipo da, desde el atv, reducida a sólo dos nodos neurales, capaz de lograr el efecto computacional requerido en el circuito evitando una mayor complejidad de la red. Esta unidad representaría las vías de entrada sensorial capaces de generar una representación del movimiento correcto distribuida hacia la cpfd y el estriado. Asimismo, se proponen nueve nodos de salida denominados gp. Estos elementos estarían proveyendo de información visoespacial acerca de la elección tomada por la red en nuestra tarea virtual, cerrando así nuestra simulación en el inicio de la eferencia motora desencadenado por la activación de las neuronas del gp. 225

Francisco Abelardo Robles Aguirre et al.

Por último, se propone un número determinado de nodos ocultos, distribuidos en las diferentes estructuras simuladas (cpfd, tálamo, caudado, corteza parietal, nst y sn) del siguiente modo: 1. Seis nodos instalados en el tálamo. Éstos constituirían el inicio de la señal de entrada hacia la red. Las conexiones entre los nodos de tálamo serían inhibitorias para favorecer la competencia recíproca, que se ha planteado como propiedad de las neuronas talámicas con la propiedad de codificar un control atentivo a través del filtrado de la información visoespacial recibida. 2. Seis nodos en la corteza parietal dispuestos en dos capas, una de entrada y otra de salida, con conexiones anterógradas entre ellas. Esta distribución intentaría simular la arquitectura en capas del procesamiento cortical. 3. Seis nodos en caudado distribuidos también en dos capas, con conexiones excitatorias anterógradas. 4. Veinticinco nodos dispuestos en cinco capas de cinco nodos cada una, dispuestos como cpfd. Cada capa con conexiones anterógradas y sin conexiones entre los nodos de cada capa. 5. Por último, se proponen tres nodos en el nst ubicados como una sola capa de entrada y de salida, simulando la posibilidad de ser un núcleo de relevo. En lo concerniente a la arquitectura de las conexiones, se programó una conectividad total excitatoria y modificable desde tálamo hacia los nodos del nst y la corteza parietal, y de ésta hacia la cpfd y el caudado. Además, una conectividad total anterógrada desde la cpfd hacia los nodos de caudado y, finalmente, del nst hacia el gp y la sn. Del mismo modo se establecieron una serie de conexiones inhibitorias entre los nodos de tálamo, entre los de atv y entre los del gp, así como desde caudado hacia gp. Los valores de las conexiones inhibitorias fueron fijados en -0.25, en tanto que las conexiones da se fijaron en 1.0. La función de aprendizaje aplicada a las conexiones modificables de la red puede observarse en (1):

ωij(t) = (βωij(t-1))+ [δ(αj(t) αi(t))]

226

(1)

Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

donde: ωij = peso de la conexión entre las unidades i y j; β = coeficiente de sostenimiento de la actividad, igual a 0.95 (parámetro arbitrario como en Donahoe, Burgos y Palmer, 1993); δ = coeficiente de adquisición para las conexiones, y será igual a 0.1; αj(t) = activación del nodo j en un tiempo determinado t. La activación basal de los pesos se asignaría aletatoriamente a través de una curva de probabilidad gaussiana con parámetros µ = 0.05 y σ = 0.025. Los valores de activación de los nodos de entrada del modelo se proponen como codificación binaria (0, 1) (como en Robles Aguirre, Hernández González & Guevara, 2009) y su asignación realizada con base en la posición del disco en determinada estaca virtual, como se muestra en (2). Si xn = sn, entonces αx(t) = 1 (2) αx(t) Si xn sn, entonces αx(t) = 0 donde : s1 = {1..3}, s2 = {1..3}, s3 = {1..3}, indicando qué discos se encuentran ubicados en cada una de las estacas; x1 = {1..3}, x2 = {1..3}, x3 = {1..3} es el indicador del nodo de entrada que se corresponde con las posiciones de los discos en las estacas. Ahora bien, respecto a los nodos ocultos, la función de activación propuesta puede verse en (3), seguida de las ecuaciones que definen la función sigmoide de la entrada neta (4) y su valor bruto en cada nodo (5). Si netj(t) < θ, entonces αj(t) = ψ (3) αj(t) Si netj(t) >= θ, entonces αj(t) = [αj(t-1)(1- a)] + a[(fnetj(t))] fnetj(t) = 1/[1 + exp[(-1)(netj(t)-0)]] netj(t) = Σ (ωij αi(t))

(4) (5)

donde: θ = umbral del nodo neural asignado aleatoriamente a través de una curva gaussiana con parámetros µ = 0.05 y σ = 0.025 (asignado arbitrariamente, como en Donahoe et al., 1993); ψ = estado de activación basal de los nodos asignado aleatoriamente a través de una curva

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Francisco Abelardo Robles Aguirre et al.

de probabilidad gaussiana con parámetros iguales a los de θ; a = tasa de decremento de 0.75; ωij = peso de la conexión entre las unidades i y j. Procedimiento y resultados preliminares El modelo propuesto fue programado en una computadora Dell Inspiron con procesador amd a una velocidad de procesamiento de 1 Ghz, con 60 gb de memoria en disco duro y 512 mb de memoria ram. El sistema operativo Windows xp y el software de programación utilizado fue Borland Delphi versión 5, en el cual se escribió el sistema de ecuaciones del modelo para obtener las simulaciones (figura 5). Se llevaron a cabo cinco simulaciones en una red neural de la resolución experimental de las torres de Hanoi con tres discos y tres estacas. Al igual que en el experimento descrito (Rizo, 2009), la configuración inicial contenía los tres discos en la estaca izquierda, y la final consistía en colocarlos del mismo modo en la estaca derecha, pasando sólo un disco por vez y únicamente a la estaca contigua. Las simulaciones consistieron en una sola sesión, utilizando como tiempo límite 100 iteraciones o momentos (time steps). La simulación permitía que en cada una de esas iteraciones la red neural pudiera ejecutar una jugada correcta o incorrecta a partir de la última jugada, de acuerdo con las posiciones de los discos, y que no existiera la posibilidad de que no reemitiera respuesta. Es decir, la respuesta emitida siempre dependía del estado de activación de los nodos de gp que mapeaban las posiciones de los discos en las estacas. Los resultados preliminares de la ejecución durante estas simulaciones en las cinco redes pueden observarse en la figura 6. Se contabilizaron el número de movimientos correctos e incorrectos, partiendo siempre de la misma posición inicial para cada red. Como puede verse, ninguna de las redes completó la tarea atravesando por los 27 movimientos requeridos para la resolución de las torres de Hanoi. Más aún, se evidencia un alto número de respuestas repetidas tanto correctas como incorrectas, es decir, del tipo de errores perseverativos.

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Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

@PIE =4.Figura 4. Arquitectura del modelo propuesto. SN: substatia NST: núcleo Figura Arquitectura del modelo propuesto. sn: substatia nigra;nigra; nst: núcleo subtalámico; atvATV : área tegmental ventral; : goblus prefrontal : área tegmental ventral;gpGP : gobluspallidus; pallidus; cpf CPFd: d: corteza corteza prefrontal subtalámico; corsolateral; exc: conexiones glutamatérgicas; inh: conexiones gabaérgicas; mocorsolateral; EXC: conexiones glutamatérgicas; INH: conexiones gabaérgicas; MODUL: dul: conexiones modulatorias dopaminérgicas. conexiones modulatorias dopaminérgicas. Se llevaron a cabo cinco simulaciones en una red neural de la resolución experimental de las torres de Hanoi con tres discos y tres estacas. Al igual que en el experimento descrito

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(Rizo, 2009), la configuración inicial contenía los tres discos en la estaca izquierda, y la final consistía en colocarlos del mismo modo en la estaca derecha, pasando sólo un disco por vez y únicamente a la estaca contigua. Francisco Abelardo Robles Aguirre et al.

número de respuestas repetidas tanto correctas como incorrectas, es decir, del tipo de

Figura 5. Interfase gráfica del programa durante la simulación del modelo. Se oberrores perseverativos. serva la inicialgráfica del juego para todas las simulaciones, en modelo. la ventana @PIE = configuración Figura 5. Interfase del programa durante la simulacióny del Se inferior derecha las instrucciones para el guardado de los datos de la ejecución. observa la configuración inicial del juego para todas las simulaciones, y en la ventana inferior derecha las instrucciones para el en guardado deHanoi los datos de la ejecución. Ejecución Torres de 100

Las simulaciones consistieron en una sola sesión, utilizando como tiempo límite 100 90

iteraciones80o momentos (time steps). La simulación permitía que en cada una de esas Movimientos

iteraciones70la red neural pudiera ejecutar una jugada correcta o incorrecta a partir de la 60 de acuerdo con las posiciones de los discos, y que no existiera la Corr última jugada, posibilidad Incorr

50 de que no reemitiera respuesta. Es decir, la respuesta emitida siempre dependíaRep del estado 40

Pers estacas. de activación de los nodos de GP que mapeaban las posiciones de los discos en las 30

Los resultados preliminares de la ejecución durante estas simulaciones en las cinco redes 20

pueden observarse en la figura 6. Se contabilizaron el número de movimientos correctos e 10 incorrectos,0partiendo siempre de la misma posición inicial para cada red. Como puede RN4 RN5 verse, ninguna deRN1 las redes RN2 completó laRN3 tarea atravesando por los 27 movimientos Redes

requeridos para la resolución de las torres de Hanoi. Más aún, se evidencia un alto Figura 6. Gráfica de ejecución de las cinco primeras simulaciones del modelo del @PIE = Figura 6. Gráfica de ejecución de las cinco primeras simulaciones del modelo del circuito prefrontal dorsolateral durante la ejecución de las torres de Hanoi. Corr: circuito prefrontal dorsolateral durante la ejecución de las Rep: torresrepetición de Hanoi. de Corr: movimientos correctos; Incorr: movimientos incorrectos; movimientos correctos; Pers: perseveración de movimientos incorrectos. movimientos correctos; Incorr: movimientos incorrectos; Rep: repetición de movimientos correctos; Pers: perseveración de movimientos incorrectos.

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@SUBTÍTULO = Consideraciones finales La implementación del modelo del circuito dorsolateral prefrontal y su contraste con la

Funcionalidad de la corteza prefrontal dorsolateral durante las funciones ejecutivas

Consideraciones finales La implementación del modelo del circuito dorsolateral prefrontal y su contraste con la evidencia experimental hallada en nuestro laboratorio, es un indicador alentador de la plausibilidad de la empresa por sistematizar el estudio de las funciones ejecutivas y las estructuras cerebrales subyacentes implicadas en la cognición. Lo que los datos preliminares nos permiten concluir, es que el procesamiento requerido para la ejecución de tareas cognitivas de alto orden puede ser llevado a cabo dentro de una arquitectura suficientemente sencilla y con reglas simples de activación y modificación de conexiones. Este modelo, aun a pesar de su simplificación, especifica ese procesamiento como una función cerebral emergente de la actividad conjunta de las estructuras del circuito prefrontal y de los sistemas nigro-estriado y meso-prefrontal. El modelo propuesto, a pesar de la incapacidad de las redes para completar la tarea, parece plausible, conductualmente al menos, puesto que le es posible generar un nivel de ejecución similar al de los menores de entre 13-17 años de nuestro experimento, quienes en su mayoría no terminaron la tarea en el tiempo límite de siete minutos (Rizo, 2009). Estos resultados apuntan hacia la necesidad de buscar cómo modelar las hipótesis sobre los efectos de la maduración cerebral en este tipo de tareas, para poder generar un nivel de ejecución más enriquecido como el mostrado por los sujetos mayores de 17 años en el experimento. La siguiente etapa de este proyecto consistirá en la valoración de una serie de aspectos relacionados con la funcionalidad de las estructuras del modelo, al compararles con los datos electrofisiológicos recabados en nuestro laboratorio que permitan, primero, implementar, y posteriormente evaluar las hipótesis sobre el papel de la maduración cerebral en la ejecución de las torres de Hanoi. Además de verificar la correcta emulación de los tipos de respuesta conductual de ambos grupos, es imprescindible dar cuenta de la plausibilidad de la red para modelar los aspectos básicos de la respuesta fisiológica del circuito cerebral simulado de acuerdo con la ejecución de los sujetos de ambos grupos. Será, para ello, inevitable realizar ajustes en los valores tanto del estado basal de activación de los nodos y de los pesos de las conexiones, como en los parámetros que definen tanto el incremento como el decremento del aprendizaje o la ganancia de los pesos en las conexiones del circuito en el transcurso de la simulación del experimento. Esto con la finalidad de intentar optimizar el flujo de 231

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información que la red utiliza, privilegiando la adquisición de vías de procesamiento que permitan el aprendizaje rule-like o de tipo adquisición de reglas, típico de los procesos cognitivos de alto orden involucrados en esta tarea. Referencias bibliográficas Adolphs, R., Damasio, H., Granel, D., Cooper, G. & Damasio, A. R. (2000). A role for somatosensory cortices in the visual recogntion of emotion as revealed by three-dimensional lesion mapping. The Journal of Neuroscience, 20, 2683-2690. Alexander, G. E., De Long, M. R. & Strick, P. L. (1986). Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annual Review in Neuroscience, 9, 357-381. Alexander, M. P., Benson, F. D. & Stuss, D. T. (1989). Frontal lobes and language. Brain & Language, 37, 656-691. Anderson, S. & Tranel, D. (2002). Neuropsychological consequences of dysfunction in human dorsolateral prefrontal cortex. En J. Grafman (Ed.). Handbook of Neuropsychology, Second Edition, Vol. 7. (Pp. 145-156). Nueva York: Elsevier Science. Anderson, S. W., Bechara, A., Damasio, H., Tranel, D., Damasio, A. (1999). Impairment of social and moral behavior related to early damage in human prefrontal cortex. Nature Neuroscience, 2, 1032-1037. Barbas, H. & Mesulam, M. M. (1985). Cortical afferent input to the principalis region of the rhesus monkey. Neuroscience, 15 (3), 619-637. Blumer, D. & Benson, D. (1975). Personality changes with frontal and temporal lesions. En D. F. Benson & F. Blumer, F. (Eds.). Psychiatric Aspects of Neurologic Disease. (Pp. 151-170). Nueva York: Grune y Stratton. Chao, L. L. & Knight, R. T. (1995). Human prefrontal lesions increase distractibility to irrelevant sensory inputs. Neuroreport, 6, 1605-1610. Cummings, J. L. (1985). Clinical Neuropsychiatry. Boston: Allyn and Bacon. Damasio, A. R. (1985). The frontal lobes. En K. Heilman & E. Valenstein (Eds.). Clinical neuropsychology. Nueva York: Oxford University Press. Davis, J. D. & Levine, M. W. (1977). A model for the control of ingestion. Psychological Review, 84(4), 379-412. Diamond, A. (1991). Frontal lobe involvement in cognitive changes during the first year of life. En K. R. Gibson & A. C. Peterson (Eds.). Brain maduration and cognitive development: Comparative and cross-cultural perspectives. (Pp. 127-180). Nueva York: Aldine de Gruytier.

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VIII Envejecimiento, memoria y alteraciones metabólicas

Elizabeth Aveleyra Ojeda1 En la actualidad el tema del adulto mayor es ineludible. La relevancia que ha adquirido en las últimas décadas es tal, que su presencia es un tema obligado en los medios de comunicación, en el discurso político y, más importante aún, en las estadísticas de los indicadores de salud. A nivel nacional y mundial las necesidades prioritarias de salud de las personas de edad adulta parecen encontrarse ubicadas en particular en dos grupos de patologías: a) las que tradicionalmente ocurren con elevada frecuencia en estas edades, como la diabetes, la cardiopatía isquémica y las enfermedades cerebrovasculares, y b) las enfermedades más discapacitantes como las demencias, las artropatías y las consecuencias de las caídas. La presencia de ambas obliga a prestar especial atención a los padecimientos que no conducen a la muerte de una manera inmediata pero que son generadores de incapacidad, dependencia y de un elevado consumo de recursos asistenciales (Gutiérrez, 2003). Una de las alteraciones con alta incidencia en la población que rebasa los 65 años de edad son los procesos demenciales, los cuales están relacionados, por su etiología, con las enfermedades de la llamada transición epidemiológica del siglo xxi, donde las alteraciones metabólicas como la diabetes, hipertensión, obesidad central, dispidilemias, hiper-

1.

Facultad de Psicología, Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Correo electrónico: [email protected].

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Elizabeth Aveleyra Ojeda

colesterolemia e hipertrigliceridemia se encuentran entre las primeras causas de los principales trastornos cardio y cerebrovasculares de morbi-mortalidad de la población adulta. La prevalencia de las alteraciones metabólicas se incrementa significativamente con la edad, de forma similar que los trastornos cognoscitivos (Yaffe, 2007). Diversas evidencias sugieren que la hipertensión, la diabetes y prediabetes, la dispidilemia y la obesidad son un factor de riesgo para desarrollar demencia vascular, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognoscitivo leve (Dik, Jonker, Comijs, Deeg, Kok, Yaffe & Pennix, 2007; Kanaya, Barrett-Connor, Gildengorin & Yaffe, 2004; Qui, Winblad & Fratiglioni, 2005; Yaffe, Haan, Blackwell, Whitmer & West, 2006). Estudios clínicos y experimentales han demostrado que alrededor de la sexta y séptima década de la vida, la corteza cerebral presenta cambios que deterioran las funciones cognoscitivas. Los efectos de la pérdida neuronal durante el envejecimiento normal se presentan de forma diferencial entre estructuras y funciones complejas del sistema nervioso central (snc). De esta forma, algunos autores han planteado que con el envejecimiento las funciones cognoscitivas más afectadas son las ejecutivas (por ejemplo: inhibición, control mental), la atención dividida, el razonamiento abstracto, la inteligencia fluida, la extensión de memoria, la evocación y la memoria de trabajo (Cabeza, Anderson, Houle, Mangels & Nyberg, 2000); funciones necesarias para llevar a cabo las actividades básicas de la vida diaria (bañarse, vestirse o desvestirse, alimentarse, etcétera); al igual que para la realización de las actividades instrumentales donde se requieren de habilidades de mayor complejidad para su ejecución, como tomar medicamentos, llamar por teléfono, manejar dinero y tomar decisiones. Es por ello que en el presente capítulo se muestran y analizan algunos de los principales hallazgos derivados de las investigaciones realizadas en los años recientes respecto a la estrecha relación que guardan el envejecimiento, las alteraciones metabólicas y los déficit cognoscitivos más comunes de la edad adulta, como son los relacionados con los procesos de atención, memoria y funciones ejecutivas. Trastornos que con frecuencia desencadenan un manejo inadecuado en los criterios diagnósticos entre el envejecimiento normal y patológico.

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Envejecimiento, memoria y alteraciones metabólicas

El fenómeno del envejecimiento poblacional Debido a la reducción del ritmo de crecimiento demográfico mundial, se estima que la población alcanzará su máximo tamaño algunos años después de 2050. Mientras que en la década 1950-1960 se integraron al grupo de 60 años cuatro millones de personas por año, en la primera década de este siglo esta cifra ascenderá a más de 15 millones, esperando que aumente a 1,348.3 millones en 2030 y a 1,907.3 millones en 2050 (onu, 2002). Este incremento es resultado de múltiples factores, entre los que destacan los avances científicos y tecnológicos, así como los programas sociales de educación para la salud. Desde el punto de vista gubernamental, a partir del año 2000 se han fortalecido las medidas encaminadas a proveer al mayor número de personas posible a los servicios de salud. En este año se estableció el programa “Salud para todos”, donde adicional a las prioridades de salud ya existentes como los índices de muerte, discapacidad y prevalencia de enfermedades crónicas-degenerativas, se estableció una nueva perspectiva en las prioridades de los programas de salud: la calidad de vida. La salud en general está íntimamente ligada a la calidad de vida. En general, quienes están satisfechos de la vida gozan de una mejor salud y de una mejor calidad de vida. En la década de los noventa en México se realizó la Encuesta Sociodemográfica del Envejecimiento, que nos aproxima al entendimiento de esta problemática (Gutiérrez, 2003). La satisfacción vital se definió como la percepción global de bienestar que tiene el individuo y es también un reflejo de la salud global. El 75% de la población adulta mayor se dijo satisfecha de la vida. El resto se declaró insatisfecha o muy insatisfecha. Las preocupaciones que prevalecen como causas de insatisfacción son, en primer lugar, las económicas (38%), seguidas por las relativas a la salud (33.8%) y a la familia (8.5%). Sin embargo, entre los más ancianos (mayores de 80 años) las preocupaciones de salud ocupan el primer plano y las económicas pasan a un segundo lugar como un reflejo del deterioro progresivo del estado de salud al avanzar en edad. Tanto en los países en vías de desarrollo como en los desarrollados, las enfermedades crónicas son una costosa e importante causa de discapacidad y de una calidad de vida inferior. En la actualidad existen numerosas evidencias que demuestran la relevancia que tienen afecciones como la obesidad; particularmente el exceso de la grasa truncal e intrabdominal que incrementa el riesgo para enfermedad cardiovascular, 239

Elizabeth Aveleyra Ojeda

conocido como: obesidad central, la diabetes, la hipertensión arterial y dispidilemias como causas de morbi-mortalidad entre los adultos mayores. No obstante, poca atención se ha prestado a estas enfermedades que repercuten significativamente en la funcionalidad y la autonomía de los adultos mayores. La edad confiere al adulto mayor diversos cambios: el deterioro del estado funcional, la salud mental, el estado nutricional, los dificultades en la marcha y las caídas, las alteraciones metabólicas, los padecimientos demenciales, los trastornos del afecto y de la cognición; afecciones todas que merman considerablemente la calidad de vida y que tienen en común una repercusión desfavorable en la funcionalidad y la autonomía. Un aspecto fundamental en cualquier estado de deterioro es el nivel de funcionalidad con que se enfrenta aquel que lo ha padecido. En este sentido, numerosos estudios plantean que es evidente que a mayor edad, mayor limitación funcional. Estudios realizados en población mexicana en cuanto al estado de funcionalidad en población de edad adulta, concuerdan con los hallazgos que evidencian que los adultos mayores son las personas con mayor limitación funcional y mayor dependencia (Barrantes Montes, García Mayo, Gutiérrez Robledo & Miguel Jaimes, 2007). Alrededor de 10% de los mayores tienen necesidad de ayuda en al menos una de las actividades básicas de la vida diaria (la necesidad de ayuda para bañarse, vestirse o desvestirse, alimentarse o permanecer solo en la noche), se ven con frecuencia comprometidos y dependen en consecuencia de una tercera persona para subsistir. Más aún para la realización de las actividades instrumentales donde se requiere de habilidades de mayor complejidad para su ejecución, como tomar sus medicamentos, utilizar aparatos de comunicación y manejar dinero; son actividades que sólo la mitad de los más ancianos aún son capaces de hacerlo. Los cambios característicos de la edad, como el deterioro del estado funcional, la salud mental, el estado nutricional, las dificultades en la marcha y las caídas, las alteraciones metabólicas, los padecimientos demenciales, los trastornos del afecto y de la cognición son afecciones que tienen en común una repercusión desfavorable en la funcionalidad y autonomía, disminuyendo considerablemente la calidad de vida. Las alteraciones metabólicas, los síndromes demenciales, los déficit en la cognición son un conjunto de afecciones que con la edad elevan su prevalencia. De manera particular, las enfermedades demenciales son 240

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una de las alteraciones con alta incidencia en la población que rebasa los 65 años. La demencia se ha definido como deterioro o pérdida del funcionamiento intelectual. De acuerdo con el Manual de diagnóstico y estadístico de desórdenes mentales dsm-iv (American Psychiatric Association, 1994), la demencia es considerada un síndrome en el cual se desarrollan múltiples déficit cognoscitivos que incluyen alteraciones cognoscitivas como afasia, apraxia, agnosia o alteración de las funciones ejecutivas. Estos déficit deben ser lo suficientemente severos como para causar deterioro en el funcionamiento social y laboral, y deben representar una disminución del funcionamiento previo de la persona. Estas anormalidades no deben ocurrir durante el curso de delirios y deben existir evidencias de una etiología orgánica o evidencia de que la alteración no es atribuible a un desorden mental no orgánico, como depresión. Los esfuerzos por esclarecer la causa de la demencia como una entidad progresiva de carácter irreversible, que confiere a quien la padece la pérdida de la funcionalidad y autonomía, favoreciendo la discapacidad, se han centrado en la búsqueda del conocimiento de la etiología que pueda determinar la administración de un tratamiento que de manera oportuna desacelere, o bien revierta el proceso demencial. Desde el punto de vista neuropsicológico y neurofisiológico se ha descrito que los cambios cognoscitivos y conductuales asociados al envejecimiento pueden sobrepasar cierto umbral e incluso pueden estar presentes en un rango de edad inferior, lo cual puede indicar un proceso patológicamente acelerado del mismo, similar a lo que sucede en un cuadro demencial. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud y con el Banco Mundial, se ha propuesto un indicador que mide con mayor claridad el peso de la enfermedad, denominado “años de vida saludable” (Avisa) perdidos. Este indicador ofrece una imagen más integral acerca de la calidad de vida durante el envejecimiento, ya que combina las pérdidas de salud debidas a la muerte prematura y a la discapacidad. En relación con el peso de la enfermedad de los adultos mayores, en 1994 se perdieron en México alrededor de 1.8 millones de Avisa, lo cual equivale a 13.8% del total para ese año. Al comparar la dimensión de las pérdidas con otras regiones del mundo, se observa que en los países más desarrollados la proporción es mayor y México queda en una situación intermedia, próxima al promedio mundial. Sin embargo, al comparar la razón de Avisa per cápita, los países menos desarrollados 241

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son los que presentan mayor peso de la enfermedad (Lozano, Franco Marina & Solís, 2005). La composición de los Avisa perdidos fue la siguiente: 59% relacionados con años perdidos por muerte prematura (apmp) y 41% por años vividos en discapacidad (avd). En términos generales, la principal causa de Avisa perdidos son las enfermedades crónicas y/o degenerativas y, dentro de ellas, las más importantes son: cardiopatía isquémica, diabetes, enfermedad cerebrovascular y demencias. En este contexto, uno de los mayores retos para los estudios clínicos es contar con un diagnóstico diferencial entre el proceso normal y patológico de envejecimiento, por lo que es necesario conocer y analizar los cambios neurofisiológicos, cognoscitivos y neuroendocrinos que caracterizan al proceso de envejecimiento normal, así como las diferentes causas que pueden alterar dicho proceso favoreciendo la presencia de cuadros patológicos que no sólo incrementan el riesgo de muerte, sino que decrementan la calidad de vida de la población adulta. Envejecimiento y funciones cognoscitivas Los cambios de las funciones cognoscitivas derivados del envejecimiento normal están relacionados con los cambios neurofisiológicos y neuroanatómicos en la corteza cerebral. El deterioro cognoscitivo comienza en la adultez, después de los 50 años. Por otra parte, la integridad de algunas áreas del cerebro es más vulnerable que otras. Tales cambios tienden a ocurrir más probablemente en el hipocampo y en la corteza frontal, las mismas áreas del cerebro que sirven a las funciones cognoscitivas específicas que declinan con el envejecimiento normal, incluyendo a la memoria verbal y a la memoria de trabajo, respectivamente (Esiri, 2007). Los problemas de envejecimiento cerebral y la pérdida de funciones cognoscitivas pueden iniciar a partir de los 30 años de edad con la pérdida diaria de neuronas, que se acentúan en la tercera edad, entre otras razones por la falta de estimulación y por la pérdida continuada de interés y de dinámica socioambiental (Buckner, Head & Lustig, 2006). Los cambios estructurales en el cerebro no son lineales, pero se hacen más evidentes en la vejez; la corteza declina en un promedio de 0.12% por año en adultos a partir de los 30 años, y en un promedio de 0.35% por año en mayores de 52 años; los ventrículos se expanden en 242

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un promedio de 0.43% en los adultos de 30 años, y en mayores de 70 años es de 4.25%; además se observa una pérdida de 30% del volumen cortical debido a la presencia de atrofia, más que a muerte neuronal (Escobar, 2004). La atrofia cortical difiere entre las diferentes regiones cerebrales. La región frontal es la más afectada, en un promedio anual de 0.9 a 1.5%, seguido de la región parietal con un promedio anual entre 0.34 y 0.90%; el lóbulo occipital es el menos afectado en comparación con el lóbulo frontal. Las regiones del lóbulo temporal manifiestan diferentes grados de declive; el hipocampo muestra mayor atrofia, 0.86% por año, 1.18% si se mide en personas mayores de 50 años, llegando a 1.85% a los 70 años, principalmente en áreas ca1, ca2, ca3, ca4; en cambio, la amígdala mantiene su volumen y la región entorrinal no presenta cambios significativos (Casey, Giedd & Thomas, 2000). La disminución de la masa cerebral no ocurre simultáneamente; mientras que la sustancia gris comienza a disminuir hacia la tercera década de vida, la disminución de la sustancia blanca comienza entre la sexta y séptima década de vida, esto como consecuencia de reducción del número de neuronas y atrofia neuronal. La sustancia blanca presenta una disminución en volumen e integridad de 26%, siguiendo un gradiente anteroposterior, siendo más evidente en las regiones anteriores, donde se observa una disminución de 40% de células de Purkinje y células granulares; esta disminución en la región anterior ha sido asociada principalmente a la disminución en la velocidad de procesamiento, razonamiento y memoria (Escobar, 2004). El concepto de envejecimiento normal se refiere a los adultos mayores que a edades muy avanzadas (alrededor de los 80 años) conservan intactas sus facultades mentales y un alto rendimiento profesional. En cuanto al envejecimiento patológico, el déficit cognoscitivo inicia con un abrupto y progresivo proceso de alteraciones denominado procesos demenciales. No obstante la existencia de estos dos polos opuestos, no siempre es fácil distinguir entre uno y otro (Zarranz, Digon, Atares, Arteagoitia, Carrera & Fernández Manchola 2004). Durante el envejecimiento, nuestras experiencias y comportamientos son determinados e influenciados por los procesos psicológicos, es decir, por los cambios sensoriales y perceptuales (memoria, inteligencia, creatividad y metacognición (conciencia que tienen los sujetos de sus funciones mentales), procesos que forman parte de las funciones cognoscitivas. 243

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Los cambios a nivel cognoscitivo pueden ser atribuidos a múltiples factores vinculados al envejecimiento que pueden considerarse extrínsecos, tales como enfermedades edad-dependientes con repercusión cerebral (enfermedad cerebrovascular, hipertensión, diabetes, endocrinopatías), patología psiquiátrica, aislamiento sociocultural, alteraciones sensoriales y el propio proceso de envejecimiento. No menos importantes son los factores intrínsecos del individuo que influyen sobre el devenir de la enfermedad, tales como la reserva funcional y estructura cerebral, la dotación genética, así como el grado de adaptación a los cambios durante su vida. En ausencia de enfermedad neurológica o sistémica, el adulto mayor sano presenta un leve deterioro del área cognoscitiva, afectándose primero las habilidades visuoespaciales, de cálculo y de aprendizaje, mientras que se conservan mejor las habilidades verbales y los conocimientos generales. El envejecimiento conduce a una reducción en la cantidad de uno o más recursos cognoscitivos fundamentales tales como el control atencional, el control inhibitorio, la velocidad de procesamiento, algunos aspectos del lenguaje y la memoria de trabajo. Además, con la edad los adultos mayores utilizan estrategias menos efectivas para manipular información que las que se empleaban cuando eran jóvenes (Papazian, Alfonso & Luzondo, 2006). Sin embargo, niveles altos de educación en los adultos mayores influyen significativamente en la resolución de tareas cognoscitivas (Everson-Rose, Mendes de León, Bienias, Wilson & Evans, 2003). Control atencional (flexibilidad) Algunas de las pruebas que se han empleado para evaluar, entre otros aspectos, el control atencional o la flexibilidad de una persona al realizar una tarea, son las pruebas de fluidez verbal y no verbal. La fluidez verbal se mide por la cantidad de palabras producidas dentro de un tiempo límite. Cuando se pide la generación de palabras de acuerdo con una letra inicial, hablamos de pruebas de fluidez verbal fonológica, mientras que cuando se pide la generación de palabras dentro de una categoría (por ejemplo animales), hablamos de pruebas de fluidez verbal semántica. Se considera que las agrupaciones dependen del almacén individual de palabras disponibles en la memoria y de los cambios de procesos de búsqueda efectivos (Troyer, 2000). 244

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Una variante de las pruebas de fluidez verbal son las pruebas de fluidez no verbal, las cuales consisten en la generación de figuras o diseños no fácilmente verbalizables (Lezak, 1995; Troyer, 2000). Existen estudios realizados en adultos mayores que encuentran efectos significativos de la edad; los adultos jóvenes (20 a 35 años) tienen una producción más alta de diseños (Mittenberg, Seidenberg, O’Leary & DiGiulio, 1989). Parece haber un consenso relativo en el deterioro en pruebas de fluidez verbal semántica, relacionado con la edad (Kozora & Cullum, 1995; Troyer, 2000). Se ha encontrado, además, que los adultos mayores generan menos palabras que los adultos jóvenes y menos cambios de una categoría a otra (Troyer, 2000). Persson y colaboradores (2004) utilizaron una tarea de generación de verbos en un grupo de adultos jóvenes y otro de adultos mayores, en la cual presentaron un sustantivo y la tarea fue mencionar todos los verbos que podrían estar asociados con él. Ambos grupos tuvieron una ejecución similar; sin embargo, los adultos mayores tuvieron menor activación en el giro frontal inferior izquierdo, en el giro temporal inferior izquierdo y en el cíngulo anterior, y una mayor activación del giro frontal inferior derecho. Estos resultados indican que varias regiones cerebrales muestran una activación diferencial entre adultos jóvenes y adultos mayores cuando los requisitos de selección para generar información semántica son altos. La ejecución en pruebas de fluidez fonológica, al igual que otras pruebas de habilidad verbal, pueden mantenerse hasta el envejecimiento. En comparación con los jóvenes, los adultos mayores parecen incluso producir agrupaciones más largas en la fluidez fonológica, lo cual refleja posiblemente un mayor vocabulario (Troyer, 2000). La escolaridad cumple un papel importante en la ejecución de pruebas de fluidez fonológica. Se ha encontrado que ésta se deteriora en la quinta década de la vida en individuos con un nivel educativo bajo, mientras que para individuos con 13 años o más de escolaridad permanece relativamente estable hasta los 75 años, con un leve deterioro aparentemente no significativo (Spreen & Strauss, 1998). Control inhibitorio Diversas investigaciones donde se compara la habilidad para inhibir información o control inhibitorio entre grupos de jóvenes y grupos de adultos mayores, plantean que ambos grupos muestran activación en 245

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las mismas regiones cerebrales, pero los adultos mayores exhiben una mayor activación en múltiples áreas frontales, incluyendo el giro frontal inferior izquierdo (Marshuetz & Smith, 2006; Langenecker, Nielson & Rao, 2004). Estos resultados en los adultos mayores podrían indicar un proceso de compensación mediante el reclutamiento de regiones que durante la juventud no participaban en la función analizada. Por su parte, Milham y colaboradores (2002) compararon a un grupo de adultos jóvenes y mayores durante la ejecución de la prueba de Stroop; encontraron que los adultos mayores tuvieron menor activación de estructuras que se considera apoyan al control atencional (corteza prefrontal dorsolateral y corteza parietal), y una mayor activación de regiones ventrales de procesamiento visual (corteza temporal), de la corteza prefrontal anterior e inferior y de la corteza anterior del cíngulo. Ello refuerza la hipótesis de que este tipo de diferencias en la actividad cerebral podrían reflejarse en el deterioro del funcionamiento del control atencional, la disminución de la habilidad para inhibir información irrelevante y para diferenciar entre condiciones de interferencia y de no interferencia observados en el envejecimiento. Memoria La queja de falta de memoria aparece en la mayoría de los sujetos con edad avanzada; aunque éstos son llamados “olvidos benignos de la edad”, son olvidos de parte de una situación total, los hechos olvidados pueden ser recordados con ayuda externa (claves) o aparecen espontáneamente más tarde. Durante el envejecimiento normal los adultos mayores suelen preocuparse por sus olvidos, aunque éstos no afectan significativamente sus actividades cotidianas ni su desempeño social o laboral. Numerosas investigaciones han propuesto que durante el envejecimiento la disminución de las funciones cognoscitivas se debe esencialmente a un lento procesamiento de la información. Se reduce la capacidad para almacenar temporalmente y manipular la información en la memoria, particularmente en la memoria de trabajo. Estudios que han analizado el desarrollo de la memoria han mostrado de manera general un decremento paulatino durante el envejecimiento. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones se han enfocado en evaluar el efecto de la edad en un solo tipo de memoria, la memoria a corto plazo. 246

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Al igual que el concepto de memoria, se ha planteado que la ejecución de la memoria a corto plazo no depende de un sistema único, sino de un grupo de distintos sistemas que conforman este almacén, entre ellos la memoria de trabajo propuesta por Baddeley y Hitch (1974). Mientras que la memoria a corto plazo es utilizada para sostener o mantener brevemente la información, la memoria de trabajo es un sistema de capacidad limitada que permite crear un almacén temporal a corto plazo y manipular en línea la información necesaria para realizar otras funciones cognitivas, como el lenguaje, el aprendizaje, la planeación y el razonamiento (Baddeley, 2000, 2003). La forma en cómo estas etapas se relacionan se fundamenta en que la información almacenada en la memoria a corto plazo puede ser fácilmente olvidada si no se ensaya continuamente, pero si la información se repasa y se utiliza, perdura en la memoria de trabajo por minutos u horas y, dependiendo de la extensión del ensayo y/o uso de la información, ésta puede olvidarse o, en el mejor de los casos, almacenarse dentro de la memoria a largo plazo. En términos generales, en aquellos casos en los que la información que se recibe se almacena temporalmente de una manera pasiva, se considera que se evalúa la extensión de la memoria a corto plazo o la capacidad de atención. En el caso en el que la tarea requiere tanto de almacenamiento como de un procesamiento activo de la información que se recibe, se considera que la tarea evalúa la memoria de trabajo. Por ejemplo, la tarea de retención de dígitos en orden inverso requiere que la persona, al escuchar una serie de dígitos, los almacene brevemente y los manipule mentalmente para después reportarlos desde el último hasta el primero (Lezak, 1995). Se ha tratado de determinar si el problema de memoria observado en población geriátrica se debe a una falla en la codificación, almacenamiento o evocación. Asumiendo que el porcentaje de recuerdo entre la codificación y la evocación, así como la ejecución en tareas de reconocimiento son indicativos del almacenamiento de información, se ha propuesto no sólo evaluar la codificación y evocación, sino también calcular el porcentaje de recuerdo (Gómez-Pérez & Ostrosky-Solís, 2006). Las evidencias de que los adultos jóvenes tienen una mejor ejecución que los adultos mayores en pruebas de recuerdo libre y que esta diferencia se minimiza cuando se presenta una tarea de reconocimiento, ha hecho suponer que las diferencias entre jóvenes y ancianos en las pruebas de recuerdo libre se deben a un problema de evocación y no 247

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de adquisición de información (Cummings & Benson, 1992; OstroskySolís, Jaime & Ardila, 1998). Los deterioros de la codificación y evocación en los adultos mayores se han observado tanto en la modalidad verbal como en la visoespacial. Hallazgos reportados por Jenkins y colaboradores (2000) en población adulta, muestran evidencia a favor de una mayor sensibilidad de las tareas visoespaciales, en comparación con las verbales. Diversas investigaciones han encontrado que el porcentaje de recuerdo permanece relativamente alto entre los adultos clínicamente normales, incluso en los grupos mayores, lo cual apoya la interpretación de que las diferencias de edad observadas en la recuperación demorada pueden reflejar diferencias en la codificación y en la evocación durante la fase de adquisición, más que una tasa acelerada de olvido en la vejez (Spreen & Strauss, 1998). Este descubrimiento sugiere que aun si se mejora la codificación al mismo nivel de los sujetos jóvenes, los ancianos no muestran evidencia de un olvido más rápido en tareas de reconocimiento. Esto es, el envejecimiento normal comúnmente no produce un olvido más rápido, y la mayoría de la información que inicialmente se codifica, se recuerda después de una demora. De igual forma, la memoria de trabajo parece verse afectada durante el envejecimiento. Algunos estudios reportan que cuando se iguala la demanda de la extensión de memoria, la memoria de trabajo no se deteriora en los adultos mayores (Belleville, Rouleau & Caza, 1998). Otros estudios señalan que aunque los adultos mayores tienen una habilidad conservada en tareas que requieren de almacenamiento pasivo y breve de cantidades pequeñas de información en las tareas que requieren realizar algún tipo de procesamiento, mientras se almacena simultáneamente información muestran un deterioro en la ejecución en comparación con los adultos jóvenes (Van der Linden, Brédart & Beerten, 1994). Además, se ha sugerido que un factor importante a tomar en cuenta durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo es la modalidad del material empleado. La memoria a corto plazo permite sostener o mantener brevemente la información, mientras que la memoria de trabajo es un sistema de capacidad limitada que permite crear un almacén temporal a corto plazo y manipular en línea la información necesaria para realizar otras funciones cognoscitivas, como el lenguaje, el aprendizaje, la planeación y el razonamiento (Baddeley, 2003). 248

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La memoria de trabajo involucra tres componentes principales: el ejecutivo central o sistema de control atencional, el boceto fonológico y el boceto visoespacial. El ejecutivo central es el sistema en donde se lleva a cabo la ejecución de un rango de funciones de alto nivel que incluyen la atención, la recuperación de información de almacenes de memoria a largo plazo más permanentes, la aplicación de estrategias para la recuperación de la información, el razonamiento lógico, los cálculos aritméticos mentales, el ordenamiento temporal y, en especial, la coordinación del flujo de información entre el lazo fonológico y el boceto visoespacial; ambos considerados como “sistemas esclavos” del ejecutivo central. El boceto fonológico es un sistema que conserva la información verbal y acústica por medio de un almacén temporal y un sistema de ensayo articulatorio, mientras que el boceto visoespacial tiene la capacidad de mantener las propiedades espaciales, visuales y posiblemente los componentes cinestésicos. Un reciente elemento añadido a este modelo es el “búfer episódico”, que es el responsable de mantener el almacén temporal en un código multidimensional; es decir, es un sistema de almacén de capacidad limitada que permite la integración de la información que proviene de una variedad de fuentes de distintas modalidades, convirtiéndose en una interfaz temporal entre ambos sistemas esclavos (el boceto fonológico y el visoespacial) y la memoria a largo plazo (Baddeley, 2000). Aunque existen controversias en cuanto a si la memoria de trabajo se afecta durante el envejecimiento, se ha reportado que la modalidad auditivo-verbal (prueba de retención de dígitos en regresión) puede no afectarse durante el envejecimiento (hasta los 75 años), mientras que en la modalidad visoespacial no verbal (cubos de Corsi en regresión) se observa un deterioro durante la sexta y séptima décadas de la vida (Gómez-Pérez, 2005). Estos cambios observados en la memoria de trabajo pueden deberse a modificaciones anatomo-funcionales que acompañan al envejecimiento normal. Las regiones del cerebro más susceptibles de ser afectadas son la corteza prefrontal, el lóbulo parietal y el lóbulo temporal (Banich, 1997). La mayoría de los estudios sobre el desarrollo de la memoria han estado enfocados principalmente en medidas con componentes importantes de la memoria verbal, y menos estudios han examinado el desarrollo de la capacidad o extensión de la memoria de tipo visoespacial. De Luca y colaboradores (2003) estudiaron los efectos de la edad en la memoria de trabajo visoespacial; para ello utilizaron una tarea 249

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que requirió la búsqueda de fichas escondidas en un número cada vez mayor de cajas. En la investigación participaron personas de entre ocho y 64 años de edad. Encontraron que el grupo más joven (ocho a 10 años) tuvo la peor ejecución en la tarea. Estos resultados podrían sugerir que en los adultos parece haber una conservación de la extensión de memoria. Ostrosky Solís y colaboradores (1998) compararon en un estudio con adultos mayores la relación directa entre la extensión de la memoria y la memoria de trabajo con estímulos auditivo-verbales y visoespaciales no verbales, utilizando las pruebas de retención de dígitos y cubos de Corsi. Dichos autores encontraron que las ejecuciones en estas pruebas disminuyeron entre los 20 y los 89 años. La extensión de memoria verbal se conservó en 80% entre los 80 y 89 años, en comparación con el rango de los 20 a 29 años. La extensión de memoria visoespacial se conservó en 71%. La memoria de trabajo verbal se conservó en 64% y la visoespacial en 68%. Estos resultados indican una mayor afectación de la memoria de trabajo en comparación con la extensión de memoria o capacidad de atención, y una mayor discrepancia entre la memoria de trabajo y la extensión de memoria en la modalidad auditivo-verbal. Los cambios neuroanatómicos y cognoscitivos son eventos que por su naturaleza funcional ocurren simultáneamente, mientras que las estructuras de la corteza cerebral se atrofian, de forma significativa, siguiendo un gradiente anteroposterior hacia la sexta y séptima década de vida, siendo más evidente en las regiones anteriores, donde se observa un decremento de 40% de células de Purkinje y células granulares; en el funcionamiento cognoscitivo esta disminución en la región anterior se ha asociado principalmente a la disminución en la velocidad de procesamiento, razonamiento y memoria (Escobar, 2004). Estos hallazgos son los que han llevado a postular que durante el envejecimiento la disminución de las funciones cognoscitivas se debe esencialmente a un lento procesamiento de la información derivado de la atrofia cerebral de circuitos neuronales encargados de dar sustento anatómico y funcional a los procesos de: velocidad de procesamiento, flexibilidad mental, control inhibitorio, atención, recuperación de información de almacenes de memoria a largo plazo, aplicación de estrategias, razonamiento lógico, cálculos aritméticos y ordenamiento temporal; es decir, la memoria de trabajo.

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Alteraciones metabólicas Se ha descrito que los cambios cognoscitivos y conductuales que se observan durante el envejecimiento normal son muy parecidos a los que ocurren en las fases iniciales de algunas enfermedades neurodegenerativas, como las demencias. Se ha planteado que la base de estos cambios se debe específicamente al deterioro de aquellos procesos que involucran funciones bioquímicas y moleculares. La relación entre alteraciones neuroendocrinas, metabólicas y deficiencias en el desempeño cognoscitivo durante el envejecimiento, es ampliamente reconocida e investigada. El endocrino es un sistema altamente sensible a los cambios relacionados con la edad. El envejecimiento confiere al sistema hormonal un decremento abrupto y gradual en la circulación hormonal. Los tres principales sistemas hormonales que sufren estos cambios son: los estrógenos y progesterona en la menopausia, la testosterona y andrógenos en la deficiencia androgénica de los varones de edad avanzada (adam) o andropausia, y el eje hormonal de crecimiento (gh) y factor de crecimiento similar a la insulina (igf-1) en la somatopausia. Estos sistemas disminuyen su actividad biológica, y en paralelo se presentan los cambios característicos en los órganos de las personas adultas, incluyendo el cerebro (Lamberts, 2002). En investigaciones relacionadas con los cambios hormonales se han estudiado los efectos de las terapias hormonales de estos cambios en la actividad cerebral y en los procesos cognoscitivos, particularmente en las alteraciones hormonales más comunes de edad adulta: menopausia, andropausia y somatopausia. La menopausia se caracteriza por lo menos de un periodo de 12 meses sin menstruación, síntomas vasomotores recurrentes (bochornos y sudoración nocturna), niveles superiores a los 30 U/L en las gonadotrofinas, como la hormona folículo estimulante (fsh), y una disminución en los esteroides sexuales, particularmente en los estrógenos (niveles de estradiol de 30 pg/ml) y la progesterona (niveles menores de 0.4 ng/ ml) (Prior, 1998). Estudios experimentales han planteado que los estrógenos participan en la integridad neuronal y en la plasticidad del snc (Díaz, 2001). Evidencias biológicas muestran que los efectos positivos de los estrógenos en el cerebro incluyen efectos neurotróficos, reducción en la acumulación de la apoliproteína E (ApoE) y la proteína Beta-amiloide 251

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(β-amiloide), regulación en la acción de neurotransmisores (acetilcolina, noradrenalina, serotonina, dopamina y gaba) y protección contra el daño oxidativo (Nilsen & Brinton, 2003). Los receptores a estrógenos (er) incluyen er-[alpha] y er-[beta]; estos receptores están localizados dentro del cerebro, en regiones específicas tales como el hipocampo y la amígdala, estructuras que involucran los procesos de aprendizaje y memoria (Friedrich, 2002). En algunos estudios se ha encontrado que el uso de las terapias hormonales (th) tiene efectos benéficos en el funcionamiento cognoscitivo global; otros estudios revelan efectos benéficos en diferentes procesos cognoscitivos, particularmente: en atención, memoria de trabajo, memoria verbal y razonamiento. Algunos estudios plantean que la th puede prevenir o retrasar el deterioro cognoscitivo y disminuir el riesgo de desarrollar un proceso demencial (Aveleyra, Carranza-Lira, Ulloa & Ostrosky-Solís, 2005; File, Heard & Rymer, 2002; Maki, Zonderman & Resnick, 2001; Rapp et al., 2003). La andropausia o adam se define como los cambios biológicos en los varones de edad adulta. Los principales cambios en esta etapa del envejecimiento se presentan en la actividad sexual, la mineralización esquelética, la fuerza y masa muscular, todos ellos relacionados con la disminución de los niveles de testosterona. Estudios realizados en varones jóvenes han demostrado que niveles bajos de testosterona se asocian con un estado de ánimo deprimido y un pobre desempeño en tareas cognoscitivas, afectándose el control inhibitorio, la capacidad de memoria de trabajo visoespacial y la fluidez verbal (Lamberts, 2002). La somatopausia se relaciona con el descenso en la actividad del eje somatotrópico que acompaña al envejecimiento, que puede explicar la aparición de una disminución tanto de la masa como de la fuerza muscular, osteoporosis, aumento de la grasa corporal, debilidad generalizada y fragilidad inmunológica (Lamberts, 2002). En este proceso se lleva a cabo la síntesis y secreción de hormona de crecimiento (gh) y de hormona de crecimiento similar a la insulina. La disminución de las hormonas gh e igh-1 tanto en jóvenes como en adultos se ha asociado a deficiencias en el funcionamiento cognoscitivo, las cuales son más evidentes en los procesos de memoria y atención, particularmente la velocidad del procesamiento de la información. Ha resultado interesante que mujeres menopáusicas que reciben reemplazo hormonal sustitutivo con estrógeno muestran una recuperación 252

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en los niveles circulantes de las hormonas del eje somatotrópico, y ello se podría interpretar como un efecto indirecto de los estrógenos (Lamberts, 2002). El factor de crecimiento neuronal es producido por las células betapancreáticas, las únicas productoras de insulina, hormona secretada predominantemente cuando aumenta la concentración de glucosa en la sangre. La insulina promueve la entrada de glucosa, especialmente en las células musculares y del tejido graso, el almacenamiento de ésta en el hí­gado e inhibe la liberación de la “almacenada”. Asimismo, es una hormona importante en el metabolismo de otros nutrientes, pues interviene durante el almacenamiento de proteí­nas y grasas (Greenwood & Winocur, 2005). Dentro de las alteraciones que se asocian directamente a esta hormona y a la igf-1, la hiperinsulinemia y la diabetes tipo 2 (del adulto) son las más frecuentes, pues 90% de los casos corresponden a éstas. La manifestación primaria consiste en que las células del hí­gado, del tejido graso y de los músculos, entre otros, dejan de responder apropiadamente a la insulina, lo cual se conoce como resistencia a la insulina. En los última década se han incrementado las evidencias que señalan que como resultado de la modernidad y al incremento en la esperanza de vida, el siglo xxi nos ha conducido a una transición epidemiológica donde las alteraciones metabólicas como la diabetes, hipertensión, obesidad central, dispidilemias, hipercolesterolemía e hipertrigliceridemia se han convertido, después de los traumatismos craneoencefálicos por accidentes automovilísticos, en las primeras causas de morbi-mortalidad de la población adulta, debido a la asociación directa que estas alteraciones tienen con las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, así como con el deterioro cognoscitivo y el riesgo de desarrollar un proceso demencial (Van den Berg, Kessels, Kappelle, de Haan & Biessels, 2006). En los últimos 30 años la gran variedad de evidencias clínicas señalaban que el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares se asociaban a la presencia de dispidilemias, obesidad central, hipertensión arterial y diabetes. Ante estos hallazgos, en 1988 Reaven introdujo el término síndrome X, actualmente conocido como síndrome metabólico, el cual agrupa un conjunto de factores de riesgo que tienen en común la resistencia a la insulina. En 1998 la Organización Mundial de la Salud (oms) introdujo el término síndrome metabólico como entidad diagnóstica con criterios 253

Elizabeth Aveleyra Ojeda

definidos que agrupa las alteraciones más comunes. El National Cholesterol Education Program (ncep) Adult Treatment Panel iii (atp iii) usó este término en su informe de 2001, y se convirtió en la definición más utilizada. Los criterios que estableció circunscriben la presencia de tres de cinco factores. En el cuadro 1 se muestran los valores de referencia clínica que establece este programa, que actualmente norma a nivel internacional los criterios de las principales alteraciones que conforman el síndrome metabólico. Estos criterios incluyen obesidad abdominal o central (medida por el perímetro abdominal), hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia (disminución de hdl: lípidos de alta densidad), hipertensión arterial, presión arterial elevada pa > 130/85mm Hg (no necesariamente en el rango de hta) y glicemia elevada 100-110 mg/dl o glucemia en ayunas, incluyendo diabetes (ncep, 2002). Cuadro 1 Alteraciones metabólicas que integran el síndrome metabólico y sus criterios de referencia clínica de acuerdo con Cholesterol Education Program (ncep) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (2002) Alteraciones metabólicas Obesidad central (pc: perímetro cintura) Hipertrigliceridemia/triglicéridos Hipercolesterolemia (disminución del chdl: colesterol unido a proteínas de alta densidad) Hipertensión Glucemia en ayunas

Valores de referencia Varones Mujeres pc ≥ 102 cm pc ≥ 88 cm ≥ 1.7 mmol/l ≤ 1.0 mmol/l 130/85 mmHg o tratamiento medicamentoso ≥ 6.1 mmol/l

Fuente: elaboración propia.

La prevalencia de las alteraciones metabólicas se incrementa significativamente con la edad, de forma similar que los trastornos cognoscitivos (Yaffe et al., 2004; Yaffe, 2007). Numerosos estudios muestran que la hipertensión, la diabetes y prediabetes, la dispidilemia y la obesidad constituyen un factor de riesgo para desarrollar demencia vascular, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognoscitivo leve (Dik et al., 2007; Gatto et al., 2008; Grodstein, 254

Envejecimiento, memoria y alteraciones metabólicas

Chen, Wilson & Manson, 2001; Kanaya et al., 2004; Qui et al., 2005; Taylor & MacQueen, 2007; Yaffe, 2007).

Figura 1. Alteraciones metabólicas como factores de riesgo de alteraciones cog@PIE = Figura 1. Alteraciones metabólicas como factores de riesgo de alteraciones noscitivas. cognoscitivas.

Existen diversas razones que involucran a las alteraciones metabólicas como factores deque riesgo paraa desarrollar o riesgo Existen diversas razones involucran las alteracionesdeterioro metabólicascognoscitivo como factores de demencia. Algunos adultos que presentan más de una alteración metapara desarrollar deterioro cognoscitivo o demencia. Algunos adultos que presentan más de bólica son más susceptibles a presentar enfermedades cardiovasculares alteración metabólica son más a presentar yuna cerebrovasculares (Gatto et susceptibles al., 2008) (figura 1).enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares et al., 2008) (figura 1). De manera (Gatto particular, algunas alteraciones metabólicas como la hipertensión se han señalado como factores de riesgo para desarrollar De manera particular, algunas alteraciones metabólicas como la hipertensión se han señalado como factores de riesgo para desarrollar demencia vascular y enfermedad de Alzheimer. Los

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demencia vascular y enfermedad de Alzheimer. Los efectos de la hipertensión y los eventos cerebrovasculares se presentan como una deficiente ejecución en pruebas que evalúan atención, memoria, funciones ejecutivas, habilidades visoespaciales y psicomotoras (Grundy, 2003). Diversos estudios realizados en personas con problemas de hipertensión arterial han mostrado un funcionamiento deficiente en la memoria semántica y en habilidades verbales (Gatto et al., 2008; Komulainen et al., 2007). Por su parte, Gatto y colaboradores (2008) encontraron que la hipertensión disminuye en un 50% las habilidades verbales de los pacientes adultos (edad promedio de 60 años) con síndrome metabólico. Adultos con alteraciones metabólicas tienen una mayor respuesta inflamatoria del tejido neuronal, alteración que se ha relacionado como un importante factor etiológico de los procesos demenciales y del deterioro cognoscitivo (Yaffe et al., 2004). Asimismo, niveles elevados de la respuesta inflamatoria incrementan el riesgo de desarrollar diabetes y arteriosclerosis (Grundy, 2003). El síndrome metabólico contribuye a acelerar la arteriosclerosis que está asociada a la respuesta inflamatoria; de esta forma, la arteriosclerosis y una mayor respuesta inflamatoria neuronal contribuyen al deterioro cognoscitivo (Ridker, Buring, Cook & Rifai, 2003). Por su parte, la obesidad es un serio problema de salud pública al ser el principal factor de riesgo para desarrollar alguna de las enfermedades crónicas y degenerativas más frecuentes como diabetes, hipertensión arterial, osteoporosis, cáncer. Así por ejemplo, mientras que sólo 13.9% de personas normales tienen hipertensión, 47% de los obesos tienen ese problema. Las alteraciones de adiposidad que se desencadenan con la obesidad se relacionan con la secreción de factores inflamatorios denominados adipositokinas. Las adipositokinas, como la leptina, atraviesan la barrera hematoencéfalica y pueden estar involucradas en vías neurodegenerativas (Holden, Lindquist, Rosano, Tylavsky, Harris & Yaffe, 2006). La leptina es una hormona que mantiene y regula el peso corporal y se ha correlacionado con niveles altos de grasa en el cuerpo. Existen receptores de leptina en la neocorteza y en el hipocampo. Algunos estudios han encontrado una asociación entre la leptina y la producción y acumulación de la proteína β-amiloide (Harvey, 2003), proteína asociada a las placas seniles de los adultos mayores de 65 años, cuya acumulación desproporcionada favorece el desarrollo de algunas demencias, 256

Envejecimiento, memoria y alteraciones metabólicas

entre las que destaca la enfermedad de Alzheimer (Vanhanen et al., 2006). Jagust, Harvey, Mungas y Haan en 2005 compararon la actividad y el volumen cerebral mediante la técnica de resonancia magnética entre un grupo de adultos jóvenes con peso normal, y un grupo de adultos jóvenes obesos, y encontraron que los adultos jóvenes obesos tienen un decremento en el volumen cerebral. Respecto al desempeño cognoscitivo en adultos obesos, algunos estudios han encontrado reducción en los tiempos de reacción, una pobre ejecución en tareas de vigilancia y en la memoria de trabajo (Cukierman-Yaffe et al., 2009). Otras alteraciones asociadas al riesgo de desarrollar demencia y deterioro cognoscitivo son la diabetes y la hiperinsulemia. Estudios recientes han demostrado que la enzima que degrada la insulina metaboliza la proteína ß-amiloide, por lo que el hipofuncionamiento de esta enzima puede favorecer el riesgo de enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognoscitivo (Kulstad et al., 2006). Conclusiones Los hallazgos presentados a lo largo de este capítulo ponen en evidencia que la diversidad de cambios estructurales, moleculares y conductuales que conllevan a lograr un envejecimiento normal, también llamado envejecimiento óptimo o exitoso, depende en gran parte de la detección oportuna de alteraciones metabólicas y, más aún, de las medidas de prevención que de manera individual y colectiva se apliquen en una sociedad donde los avances científicos y tecnológicos proporcionan una esperanza de vida mayor, nuevas alternativas contra las enfermedades y al mismo tiempo estilos de vida con mayor estrés, con nuevas alternativas de alimentación y de movilización que favorecen el desequilibrio entre la ingesta y el gasto calórico diario. Los nuevos estilos de vida traen consigo consecuencias negativas en el metabolismo normal del organismo, como lo son: la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes, las dispidilemias, hipertrigliceridemia y hipercolesterolemia. Alteraciones metabólicas que, asociadas a los cambios de la edad adulta, se convierten en factores de riesgo de deterioro cognoscitivo o demencia, condenando al adulto mayor a la disfuncionalidad y a la dependencia. 257

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Organismos internacionales están de acuerdo en que el envejecimiento debe verse como un fenómeno del ciclo vital donde se reconozca la diversidad individual que tiende a aumentar con la edad, y que las personas mayores no son un grupo homogéneo. Las nuevas perspectivas en el crecimiento en la esperanza de vida deberán enfatizar las actividades de los primeros años de la vida, orientadas a mejorar el crecimiento y el desarrollo, evitar las enfermedades y garantizar el mejor rendimiento posible. En la vida adulta las medidas tienen que estimular un funcionamiento óptimo y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad. En los adultos mayores las actividades deben centrarse en conservar la autonomía, evitar y retrasar la enfermedad, y mejorar la calidad de vida de las personas mayores que vivan con algún grado de enfermedad o discapacidad. En este sentido, son necesarios estudios sistemáticos en población adulta joven que determinen si la reducción de las alteraciones metabólicas, como factores de riesgo, pueden disminuir las posibilidades de desarrollar deterioro cognoscitivo y/o un proceso demencial durante el envejecimiento. Referencias bibliográficas American Psychiatric Association (1994). Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales : DSM-IV, Barcelona: Masson. Aveleyra, E., Carranza-Lira, S. Ulloa-Aguirre, A. & Ostrosky-Solís, F. (2005). Cognitive effects of hormone therapy in early postmenopausal women. International Journal of Psychology, 40(5): 314-323. Baddeley, A.D. (2000). The episodic buffer: A new component of working memory. Trends in Cognitive Science, 4(11): 417-423. Baddeley, A.D. (2003). Working memory and language: An overview. Journal of Communication Disorders, 36, 189-208. Baddeley, A.D. & Hitch, G.J. (1974). Working memory, en G.A. Bower (ed.), The Psychology of Learning and Motivation, 47-89, Nueva York: Academic Press. Banich, M.T. (1997). Neuropyschology. The neuronal bases of mental function. Nueva York: Houghton Mifflin Company. Barrantes-Montes, M., García-Mayo, J.E., Gutiérrez-Robledo, L.M. & MiguelJaimes, A. (2007). Dependencia funcional y enfermedades crónicas en ancianos mexicanos. Salud Pública de México. 49(4): S459-466.

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IX Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

Andrea Cristina Medina Fragoso1 Pilar Durán Hernández Aleyda Rodríguez Ríos Gran parte de los seres vivos poseen la habilidad de modificar las respuestas conductuales durante las diferentes circunstancias que se presentan en su vida, lo cual ha permitido su adaptación y supervivencia en el medio ambiente que los rodea. Esta habilidad está ligada al procesamiento de información llevado a cabo por el sistema nervioso central, el cual implica, de manera básica, recibir la información, codificarla, procesarla, integrarla, retenerla y generar una respuesta. En este procesamiento emergen los procesos cognoscitivos de orden superior como lo son el aprendizaje y la memoria. El proceso de aprendizaje ha sido definido como una serie de modificaciones de las respuestas que se producen a partir de la experiencia (Thompson, 1991; Aguado-Aguilar, 2001). Se ha considerado que las características de la modificación de la conducta no pueden explicarse con fundamento en las tendencias innatas de respuesta, en la maduración o en los estados transitorios del organismo como la fatiga, las drogas y la enfermedad (Hilgard & Bower, 1983; Prado-Alcalá, 1991).

1.

Instituto de Neurobiología, Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Campus unam-Juriquilla, Querétaro, Qro. Correo electrónico: [email protected].

263

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez Ríos

La memoria ha sido definida como un proceso para retener (o almacenar) las experiencias pasadas (Bower & Hilgard, 1981); es definida también como la persistencia del aprendizaje en un “estado” que puede ser revelado en otro momento. La memoria es la consecuencia usual del aprendizaje (Squire, 1987) y es un proceso que permite consolidar, almacenar, acceder y recuperar la información (Estévez-González, GarcíaSánchez & Barraquer-Bordas, 1997; Kandel, Schwartz & Jessell, 2000). Ambos procesos permiten al organismo dar continuidad a la serie de experiencias que tiene en su vida pasada y presente, obteniendo como consecuencia mayor éxito en su capacidad de adaptación al entorno al que pertenece (Aguado-Aguilar, 2001). Para que la información nueva y relevante se almacene, se requiere de un proceso denominado consolidación, el cual se presenta durante la adquisición de la información y persiste por unos segundos, minutos o pocas horas, dependiendo de las demandas de la experiencia (Duncan, 1949; McGaugh, 1966; Shadmehr & Holcomb, 1997; Izquierdo et al., 2006). En 1900 Müller y Pilzecker determinaron que el proceso de consolidación es frágil mientras se inicia, y con el transcurso del tiempo se estabiliza tornándose menos vulnerable a la interferencia, lo que permite que la información sea almacenada en la memoria de largo plazo (citado en Lechner, Squire& Byrne, 1999; McGaugh, 2000, 2005). El establecimiento de la memoria se ha estudiado dentro del marco experimental desde finales del siglo xix y principios del xx. Algunos de los estudios pioneros se enfocaron en buscar el sitio donde podría residir o almacenarse la memoria, el cual se sospechaba se encontraba en la corteza cerebral, debido a que desde finales del siglo xix se identificaron las áreas corticales asociadas con la información sensorial, motora y de asociación. Los trabajos de Karl Lashley son pioneros en el estudio de los mecanismos de aprendizaje y memoria. Lashley planteó que era posible localizar a la memoria en algún sitio de la corteza cerebral, al cual denominó como “el engrama” (sitio en el que se lleva a cabo el trazo de la memoria). Incluso esta hipótesis coincidió con el punto de vista de Pavlov, quien consideraba que el aprendizaje era codificado en la corteza cerebral. Así, de manera sistemática realizó experimentos empleando laberintos de diferente complejidad y lesionó diferentes regiones de la corteza cerebral; sus resultados lo llevaron a concluir que el deterioro en estos procesos se debía al tamaño de la lesión y no al sitio de la corteza cerebral donde ésta se localizaba, desarrollando así su teoría 264

Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

sobre la acción de masas: a mayor lesión cortical mayor deterioro en la memoria (Kandel et al., 2000). Esta afirmación ha sido válida hasta la fecha y dio la pauta para establecer que la memoria es parte integral de un procesamiento general de información de la actividad de diversas regiones cerebrales, entre las que se encuentra incluida la corteza cerebral (Killackey, 1990). El primer trabajo reportado en donde se propuso la participación específicamente de la corteza prefrontal en la memoria fue el de Jacobsen (1936), efectuado en monos con lesión en este sitio. En sus estudios observó que se presentaba un deterioro en una variedad de tareas de alternancia y de respuesta retardada; en ambas tareas se pone a prueba la habilidad para recordar eventos específicos. Además, observó que la lesión del mismo sitio en humanos no producía problemas de memoria muy evidentes, como en otras áreas corticales. Algunas observaciones y descripciones de casos clínicos promovieron el interés por el estudio del papel de la corteza cerebral en los procesos de memoria, ya que por ejemplo en el caso de la enfermedad de Alzheimer, el daño cortical repercute principalmente en la memoria. Así, se desarrollaron modelos animales que han permitido dilucidar la participación de la corteza en los procesos mnémicos (Killackey, 1990). Paralelamente, Scoville y Milner (1957) dieron seguimiento a otro caso clínico, el del paciente H. M., a quien se le extirpó parte de la corteza temporal y del hipocampo como tratamiento para eliminar los síntomas epilépticos que padecía. Después de la remoción del tejido cerebral y de aplicar una serie de pruebas, los investigadores observaron efectivamente la disminución de los síntomas epilépticos, pero también la pérdida en la capacidad de almacenar nuevas memorias de tipo declarativo (almacén que contiene información de tipo biográfico, semántico y del conocimiento del mundo); mientras que la capacidad para formar memorias de tipo procedimiento (almacén que contiene información de hábitos y habilidades motoras) no se vio afectada (Kandel, 2006). A partir de estas observaciones surgieron diferentes trabajos experimentales, de los cuales derivaron varios planteamientos teóricos, entre ellos la teoría de sistemas múltiples de memoria (McDonald & White, 1993; Packard, 1998; Poldrack & Packard, 2003). La hipótesis de sistemas múltiples de memoria surgió a partir del debate acerca de que la memoria, formada a partir del entrenamiento en laberintos, estaba siendo procesada por la construcción de una re265

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez Ríos

presentación interna establecida por los hábitos o por el establecimiento de un mapa cognoscitivo y la espera de encontrar el reforzador en un lugar específico. Para corroborar estos fenómenos, Packard y McGaugh (1996) entrenaron grupos de ratas a recorrer hacia la derecha en el laberinto en “T” para obtener un reforzador; una vez que aprendieron la tarea, los investigadores giraron el laberinto 180 grados y realizaron la prueba de retención en un solo ensayo, en donde el giro hacia la derecha indicaba que la respuesta se había memorizado, mientras que si se daba hacia la izquierda, era indicador de que se había generado un mapa espacial en su registro de memoria. Los resultados mostraron que ambos tipos de representación fueron manifestados por las ratas. Además, observaron que cuando se incrementaron los estímulos externos se favorecía la memoria espacial, y cuando eran escasos estos estímulos prevalecía la memoria de respuesta de girar hacia la derecha. Con la finalidad de explorar cuáles sistemas cerebrales sustentaban la memoria, una semana después del mismo entrenamiento administraron lidocaína en el estriado o en el hipocampo de las ratas, encontrando que si la administración se daba en el hipocampo, la respuesta de giro hacia la derecha predominaba, mientras que si la administración se hacía en el estriado, dominaba la respuesta basada en la información espacial. En una segunda prueba de retención (dos semanas después del entrenamiento) las ratas control mostraron la estrategia de respuesta, mientras que las ratas a las que se les administró lidocaína en el estriado no presentaron esta conducta; por lo tanto, concluyeron que el estriado es una estructura importante para la formación de memorias de tipo estímulo-respuesta o de hábito. Las ratas a las que se les administró lidocaína en el hipocampo presentaron la estrategia de respuesta, sugiriendo que el hipocampo es una estructura importante para la memoria espacial (Packard & McGaugh, 1996; Eichenbaum, 2002). A partir de estos estudios se estableció un diseño experimental denominado de “la doble disociación”: la finalidad es demostrar que la alteración en la estructura A, pero no en la B, anula la respuesta conductual relacionada con la tarea X, pero no con la tarea Y; mientras que la interferencia en la estructura B, pero no en la A, anula la respuesta conductual relacionada con la tarea Y pero no con la tarea X, logrando así una participación selectiva en las estructuras cerebrales (figura 1). Incluso McDonald y White propusieron la triple disociación entre el hipocampo, el estriado y la amígdala; empleando tres diferentes modificaciones en el laberinto radial de ocho brazos, encontraron tres diferen266

Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

tes formas de representación de la memoria, las dos antes mencionadas y la memoria emocional establecida por la actividad de la amígdala; por lo tanto, a partir de las demandas de la experiencia de aprendizaje, un sistema en particular adquiere un control primario sobre el resto de los sistemas (McDonald & White, 1993; Eichenbaum, 2002). Es importante mencionar que el uso de tareas que permitieron la diferenciación y separación de los componentes (espacial, emocional o de asociación estímulo-respuesta) durante la experiencia de aprendizaje fueron de gran utilidad para determinar cuál estructura cerebral regulaba uno u otro sistema de memoria (McDonald, Ergis & Winocur, 1999).

Figura 1. El diseño experimental usado estudio la doble disociación. @PIE = Figura 1. El diseño experimental usado para para elelestudio de de la doble disociación.

Apoyándose en el paradigma de la doble disociación, diversos investigadores han propuesto que la corteza temporal tiene una participación que la corteza temporal tiene una participación predominante en el procesamiento de la predominante en el procesamiento de la memoria declarativa, la cormemoria declarativa, la corteza frontal en la memoria de procedimiento de hábitos y teza frontal en la memoria de procedimiento de hábitos y habilidades, y habilidades, y la neocorteza en la memoria procedimiento de tipo priming (memoria(memoque la neocorteza en la memoria dedeprocedimiento de tipo priming almacena vista previamente a la tareapreviamente por aprender y memorizar) (Squire y Zola, ria queinformación almacena información vista a la tarea por aprender 1997). Por su parte, Rosenblum, Berman, Hazvi, Lamprecht y Dudai (1997) propusieron que y memorizar) (Squire & Zola, 1997). Por su parte, Rosenblum, Berman, Lamprecht y Dudai que la corteza insular es laHazvi, corteza insular es importante para la(1997) memoria propusieron de sabores. importante para la memoria de sabores. En fechas más recientes se ha reforzado el planteamiento de la participación cortical en la En fechas más recientes se ha reforzado el planteamiento de lacon partiformación de la memoria. Touzani, Puthanveettil y Kandel (2007) han contribuido cipación cortical en la formación de la memoria. Touzani, Puthanveettil evidencia experimental que apoya dicho planteamiento. Estos autores han reportado que la Apoyándose en el paradigma de la doble disociación, diversos investigadores han propuesto

integridad de la corteza prefrontal es indispensable para ejecutar con eficiencia una tarea de

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laberinto radial que demanda almacenar constantemente nueva información. Si se impide la síntesis de proteínas de novo utilizando la anisomicina en la corteza prefrontal, entonces esta tarea no puede ejecutarse en forma adecuada, lo cual apunta a la corteza prefrontal como una

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez Ríos

y Kandel (2007) han contribuido con evidencia experimental que apoya dicho planteamiento. Estos autores han reportado que la integridad de la corteza prefrontal es indispensable para ejecutar con eficiencia una tarea de laberinto radial que demanda almacenar constantemente nueva información. Si se impide la síntesis de proteínas de novo utilizando la anisomicina en la corteza prefrontal, entonces esta tarea no puede ejecutarse en forma adecuada, lo cual apunta a la corteza prefrontal como una estructura fundamental para la consolidación de la memoria en este tipo de tareas. Por su parte, Eichenbaum sugirió que dentro del modelo de sistema de memoria de tipo declarativo, el circuito hipocámpico tiene un peso importante al interactuar con la organización de las representaciones corticales. Sin embargo, señala que las principales vías del procesamiento de información dentro del sistema múltiple de memoria implica conexiones bidireccionales entre las áreas corticales de asociación (en corteza temporal, parietal, cingulada, olfatoria y prefrontal) y las otras estructuras cerebrales (cerebelo, estriado, amígdala e hipocampo) implicadas en los tres diferentes tipos de memoria (memoria declarativa, de procedimiento y emocional). Estas conexiones paralelas en cada sistema desencadenan un mecanismo funcional en el que emerge la memoria (figura 2). Por lo tanto, la corteza cerebral es un componente central en todos los tipos de memoria y ejecuta distintas funciones dentro del procesamiento de ésta, a través de las interacciones con sus propias áreas funcionalmente específicas. Estas vías forman parte de la entrada principal de información de orden superior para cada sistema y al mismo tiempo el mayor sitio de convergencia de los sistemas de memoria (Eichenbaum, 2002). Dentro de los sistemas de memoria, una de las interacciones más estudiadas ha sido la que se presenta entre la corteza prefrontal y el hipocampo; uno de los trabajos pioneros es el de Rosene y Van Hoesen (1977), quienes describieron en monos una proyección directa desde la formación hipocámpica hacia la corteza prefrontal. En este trabajo los autores reportaron que el subículum proyecta a regiones de la corteza frontal medial; por otro lado, Goldman Rakic y colaboradores (1984) describieron conexiones recíprocas entre la porción caudal del presubículum y la corteza prefrontal dorsolateral, y Barbas y Blatt (1995) observaron en cerebros de primates la existencia de proyecciones entre la región ca1 del hipocampo y la corteza prefrontal (región medial y orbital). 268

la corteza cerebral es un componente central en todos los tipos de memoria y ejecuta distintas funciones dentro del procesamiento de ésta, a través de las interacciones con sus propias áreas funcionalmente específicas. Estas vías forman parte de la entrada principal de información de orden superior para cada sistema y al mismo tiempo el mayor sitio de convergencia de los

Participación de la corteza sistemas de memoria (Eichenbaum, 2002). prefrontal en la memoria de largo plazo

@PIE 2. Circuitos neuronales con proyecciones bilaterales la corteza Figura=2.Figura Circuitos neuronales con proyecciones bilaterales entreentre la corteza prefron-

prefrontal estructuras cerebrales.Se Se ha queque la activación de losde sistemas de tal y otrasy otras estructuras cerebrales. hapropuesto propuesto la activación los sistemas

de memoria permite el almacenamiento de lascondicionadas respuestas aprendidas condicionadas memoria permite el almacenamiento de las respuestas duranteaprendila das durante la experiencia de aprendizaje.

experiencia de aprendizaje.

A partir de estos antecedentes Jay, Burette y Laroche (1996) demostraron, en el cerebro de ratas, la existencia de vías directas excitatorias glutamatérgicas que van desde la región ca1 del hipocampo y el 6 subículum hacia la corteza prefrontal, mediante el análisis de la potenciación de largo plazo (ltp). Los autores propusieron que las estructuras mencionadas formarían parte de un circuito común que puede ser importante para transferir la información dentro de esta red hipocámpico-cortical durante la formación de un trazo de memoria. En una revisión, Thierry, Gioanni, Degenetais y Glowinski (2000) propusieron la existencia de conexiones directas entre el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, las cuales son mediadas por una monosinapsis glutamatérgica en donde la activación de la vía hipocampo-cortical ejerce una influencia sináptica compleja sobre la mayoría de las células piramidales de las capas ii-vi de la corteza prefrontal (figura 3). Esta influencia sináptica consiste en una excitación monosináptica seguida de potenciales postsinápticos excitatorios tardíos en algunos casos, y potenciales postsinápticos inhibitorios rápidos o lentos, quizá debidos a la subsiguiente activación de la red cortical local. Como se ha descrito, el hipocampo y la corteza prefrontal tienen conexiones recíprocas con el núcleo accumbens, por lo que se propone que estas estructuras operan como una sola entidad ante una experiencia de aprendizaje en ratas. La existencia de estas conexiones directas 269

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez Ríos

entre el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens sugiere que estas estructuras operan como un circuito integrado, el cual ya ha sido probado electrofisiológicamente como tal, en donde las células piramidales de la corteza disparan en sincronización con el ritmo theta hipocámpico (Hartwich, Pollak & Klausberger, 2009). También se ha descrito que el área tegmental ventral y la sustancia nigra compacta proyectan hacia el circuito hipocampo-cortical, por lo que se sugiere que la dopamina (sintetizada por las neuronas de estas También se ha descrito que el área tegmental ventral y la sustancia nigra compacta proyectan estructuras) puede modular la información en este circuito. Floresco, hacia el circuito hipocampo-cortical, por lo que se sugiere que la dopamina (sintetizada por Seamans y Phillips (1997) sugirieron que en su conjunto este circuito las neuronas de estas estructuras) puede modular la información en este circuito. Floresco, neural proporciona una vía esencial para las tareas de tipo espacial. Seamans y Phillips (1997) sugirieron que en su conjunto este circuito neural proporciona una Cada componente de dicho circuito integra funciones cognoscitivas y vía esencial para las tareas de tipo espacial. Cada componente de dicho circuito integra de planeación motora, que finalmente son mediados por la corteza prefunciones cognoscitivas y de planeación motora, que finalmente son mediados por la corteza frontal. prefrontal. Se ha propuesto que la actividad neural en la vía hipocámpica y corSe ha propuesto que la actividad neural en la vía hipocámpica y cortical influye en el proceso tical influye en el proceso de consolidación de la memoria y la memoria de consolidación de la memoria y la memoria de trabajo (Davis et al., 1998), siendo este de trabajo (Davis et al., 1998), siendo este circuito dependiente de la circuito dependiente de la activación de los receptores de NMDA (Laroche, Davis y Jay, 2000). activación de los receptores de nmda (Laroche, Davis & Jay, 2000).

Figura 3. Proyecciones aferentes y eferentes entre la corteza prefrontal y el hipocampo. La activación de este circuito permite el almacenamiento de las respuestas condicionadas aprendidas durante la experiencia de aprendizaje.

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Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

A través del uso de marcadores de genes de expresión temprana, como zif268 y la expresión de la proteína gap-43 en las neuronas hipocámpicas y corticales, se ha fortalecido el conocimiento de la participación de este circuito en la formación de la memoria. Como es sabido, los genes de expresión temprana se utilizan como un índice de activación neuronal y se ha propuesto que su actividad desencadena eventos requeridos para la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. La proteína gap-43 se ha asociado al crecimiento axonal en las terminales presinápticas, siendo un marcador de nuevos contactos sinápticos. Maviel, Durkin, Menzaghi y Bontempi (2004), al emplear ambas técnicas en el cerebro del ratón, sugieren que los cambios observados en la expresión de genes no solamente están relacionados con el nivel del desempeño de la tarea, sino que reflejan el aumento de la actividad neuronal sobre regiones neocorticales específicas implicadas en el almacenamiento de la memoria a largo plazo y la evocación, sugiriendo que el hipocampo, la corteza prefrontal, el cíngulo anterior y la corteza parietal reflejan un proceso integrativo entre lo cognoscitivo y lo conductual. La tarea de discriminación entre tres olores es de las más utilizadas en el estudio de la consolidación de la memoria y la participación de la corteza prefrontal. En la rata el aprendizaje de esta tarea es sencillo porque se basa en la conducta de exploración espontánea y se asocia un olor a un reforzador (alimento), ya que las ratas se encuentran motivadas en lo referente al apetito. El entrenamiento se desarrolla en una sesión con tres ensayos; la adquisición de la tarea se realiza en pocos minutos y la memoria se mantiene sin cambios hasta por una semana (Sara, Roullet & Przybyslawski, 1999). Entre los primeros estudios que utilizaron esta tarea se encuentran los de Tronel y Sara (2002), quienes con el empleo de la técnica de inmunorreacción para el gen temprano c-fos, encontraron un aumento en su expresión en diversas regiones cerebrales durante los procesos de aprendizaje y de memoria, lo cual sugiere la activación de la red neuronal activada por dichos procesos cognoscitivos. Además, durante la fase de consolidación estos autores observaron el aumento de la expresión de c-fos dos horas después del entrenamiento de la tarea de discriminación de olores, particularmente en la corteza prefrontal y en el núcleo de la amígdala basolateral; mientras que durante la fase de evocación la expresión de c-fos aumentó en la habénula lateral. Estos hallazgos sugirieron que diferentes circuitos neuronales se activan durante el establecimiento y la evocación de esta tarea. 271

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez Ríos

Por otro lado, los sistemas de neurotransmisión relacionados con los procesos cognoscitivos superiores han sido estudiados utilizando este mismo paradigma conductual. Así, el sistema glutamatérgico se ha relacionado con el circuito monosináptico hipocampo-cortical (Jay et al., 1996; Laroche et al., 2000; Thierry et al., 2000; Hasselmo, 2005). Se ha reportado que la interferencia del sistema glutamatérgico con el ácido fosfonoeptanoico 2-amino-5 (apv, antagonista para los receptores nmda) administrado en los ventrículos o en la corteza prefrontal (cinco minutos o dos horas después del entrenamiento) produce amnesia en las ratas entrenadas en la tarea de discriminación de olores 48 horas después del entrenamiento, cuando se realiza la prueba de retención. Se sugiere entonces que la activación de los receptores glutamatérgicos en la corteza prefrontal es importante para el proceso de consolidación de la memoria (Tronel & Sara, 2003). Otro sistema de neurotransmisión que se ha estudiado es el noradrenérgico. Se sabe que el locus coeruleus está formado por neuronas noradrenérgicas que proyectan hacia toda la corteza frontal (Morrison, Grzanna, Molliver & Coyle, 1978; Sakaguchi & Nakamura, 1987) y se ha reportado la participación de estas vías en los procesos cognoscitivos (para revisión véase Arnsten, 1997). En otro estudio se reportó que el timolol (antagonista a receptores β-adrenérgicos) administrado intracerebroventricularmente dos horas después de un entrenamiento en la tarea de discriminación de olores, produce en la rata un efecto amnésico en la prueba de retención realizada 48 horas después (Sara et al., 1999). Apoyándose en estos antecedentes y siguiendo el mismo paradigma conductual, Tronel, Feenstra y Sara (2004) administraron timolol en la corteza prefrontal y encontraron que el tratamiento deterioró la memoria de las ratas cuando se realizó la prueba de retención 48 horas después. Además, en este mismo estudio, usando una técnica de microdiálisis se reportó el aumento en la liberación de noradrenalina en la corteza prefrontal cerca de las dos horas siguientes al entrenamiento, por lo que estos autores propusieron que esta liberación y activación del sistema noradrenérgico en la corteza prefrontal tiene una participación importante en el proceso de consolidación de la memoria, dentro de una ventana temporal alrededor de dos horas de iniciada la experiencia de aprendizaje, lo cual motiva a cuestionarnos cuál es el mecanismo fisiológico que desencadena esta activación tardía observada en esta fase de consolidación. 272

Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

Se sabe que el sistema colinérgico también participa en el proceso de memoria. Se ha reportado que las neuronas de la neocorteza incrementan la liberación de acetilcolina ante las demandas del ambiente de alertamiento, ante la actividad motora (Day, Damsma & Fibiger, 1991), ante una situación de estrés (Rosenblad & Nilsson, 1993) o por la estimulación auditiva, visual y gustativa (Inglis & Fibiger, 1995; Shimura & Yamamoto, 1995). Además, el condicionamiento de la discriminación táctil induce el incremento de este neurotransmisor en la corteza somatosensorial (Butt, Testtyler & Dykes, 1997) y se han asociado los cambios en la concentración de acetilcolina en la corteza insular con el condicionamiento de aversión al sabor (López-García, Fernández-Ruiz, Bermúdez-Rattoni & Tapia, 1990; Naor & Dudai, 1996) y con la experiencia de aprendizaje de identificar entre un sabor novedoso y uno familiar. Cuando la rata identifica un sabor novedoso incrementa la concentración de este neurotransmisor, y cuando el sabor es familiar disminuye la concentración (Miranda, Ramírez-Lugo & Bermúdez-Rattoni, 2000). Basándose en estos datos, Carballo Márquez y colaboradores (2007) entrenaron a ratas en la tarea de discriminación de olores y administraron escopolamina (antagonista a receptores colinérgicos de tipo muscarínicos) en la corteza prefrontal, antes o inmediatamente después del entrenamiento. La administración previa al entrenamiento no produjo efectos en el aprendizaje, pero sí produjo amnesia, e incluso la administración después del entrenamiento produjo un efecto amnésico en la prueba de retención realizada 24 horas después. Los autores propusieron que el sistema colinérgico, a través de la activación de los receptores de acetilcolina de tipo muscarínicos en la corteza prefrontal, es importante para la consolidación de la información en este tipo de tarea. Briand, Gritton, Howe, Young y Sarter (2007) proponen que el sistema dopaminérgico forma parte de los sistemas neuromoduladores que interactúan con la actividad de la corteza prefrontal, y que es probable que este neurotransmisor también participe en los mecanismos de los procesos cognoscitivos. Se ha reportado que durante la consolidación de la memoria de ratas entrenadas en una tarea de evitación inhibitoria participan diversos sistemas de neurotransmisión tales como los sistemas gabaérgico, dopaminérgico y glutamatérgico. Cuando Mello e Souza y colaboradores (2000) administraron un antagonista a receptores dopaminérgicos tipo D1, un antagonista para receptores glutamatérgicos tipo nmda o un agonista gabaérgico para receptores tipo gabaA, inmediatamente, a los 90 ó 180 minutos después del entre273

Fragoso, Durán y Rodríguez Ríos dopaminérgicos tipo Medina D1, un antagonista para Hernández receptores glutamatérgicos tipo NMDA o un agonista GABAérgico para receptores tipo GABAA, inmediatamente, a los 90 ó 180 minutos

namiento encontraron efectos amnésicos en las ratas cuando realizaron la prueba de retención 24 horas después. Estos hallazgos los llevaron prueba de retención 24 horas después. Estos hallazgos los llevaron a proponer que durante el a proponer que durante el procesamiento cognoscitivo los sistemas de procesamiento cognoscitivo los sistemasentre de neurotransmisión interactúan entre sí, de neurotransmisión interactúan sí, favoreciendo la integración favoreciendo la integración de los mecanismos llevan a generar la actividad neural los mecanismos que llevan a generarque la actividad neural correspondiencorrespondiente a las demandas la tarea. te a las demandas de ladetarea. Es interesante recalcar que de la los activación los sistemascitados de neuEs interesante recalcar que la activación sistemas dede neurotransmisión rotransmisión citados anteriormente desempeña, dentro de la corteza anteriormente desempeña, dentro de la corteza prefrontal, un papel importante en el prefrontal, un papel importante en el mecanismo de consolidación mecanismo de consolidación de la memoria (figura 4). Una amplia variedad de estudios hande la memoria (figura 4). Una amplia variedad de estudios han demostrado demostrado la consistente participación de estos sistemas en otras estructuras cerebrales la consistente participación de estos sistemas en otras estructuras cereinvolucradas en la memoria, como por ejemplo el hipocampo, la amígdala, el núcleo caudado brales involucradas en la memoria, como por ejemplo el hipocampo, la (estriado), de tal manera que si se interfiere con el funcionamiento de alguno de ellos en amígdala, el núcleo caudado (estriado), de tal manera que si se interfiealguna de las estructuras, la memoria se deteriora en todos los casos (Kandel et al., 2000). re con el funcionamiento de alguno de ellos en alguna de las estructuras, la memoria se deteriora en todos los casos (Kandel et al., 2000). después del entrenamiento encontraron efectos amnésicos en las ratas cuando realizaron la

@PIE = Figura 4. Proyecciones aferentes y eferentes entre la corteza prefrontal y otras

Figura 4. Proyecciones aferentes y eferentes entre la corteza prefrontal y otras

estructuras cerebrales. La interferencia de algún sistema de neurotransmisión en alguna de las en estructuras cerebrales. La interferencia de algún sistema de neurotransmisión estructuras la corteza prefrontal) en produce la memoria de largoen la alguna de(incluyendo las estructuras (incluyendo la produce corteza deterioro prefrontal) deterioro

memoria de largo plazo. plazo.

También hay estudios que demuestran la participación del sistema endocrino en los procesos cognoscitivos (Applezweig & Baudry, 1955; 12 Murphy & Miller, 1955; Gold & McGaugh, 1977). Los corticosteroides (mineralocorticoides y glucocorticoides) sintetizados en la glándula adrenal son transportados por la transcortina (una globulina localizada en el plasma) hacia los sitios blanco para activar los receptores 274

Participación de la corteza prefrontal en la memoria de largo plazo

intracelulares correspondientes y desencadenar funciones fisiológicas importantes en el metabolismo del organismo (Buckingham, 2000). Estas hormonas, por sus características lipofílicas atraviesan la barrera hematoencefálica y se unen a sus receptores (tipo I o tipo II, respectivamente) en diversas partes del cerebro. Se sabe que los receptores a mineralocorticoides se encuentran distribuidos en el sistema límbico, mientras que los receptores a glucocorticoides se encuentran distribuidos ampliamente en el cerebro (Bohus, 1970; Cintra et al., 1994; Morimoto, Morita, Ozawa, Yokoyama & Kawata, 1996). Se ha reportado que la activación de estos últimos receptores, inmediatamente después de la experiencia de aprendizaje, en la amígdala, hipocampo, núcleo accumbens y el estriado produce mejoría en la retención de ratas entrenadas en tareas aversivas (Roozendaal, 2002; 2003; Medina, et al., 2007). Roozendaal, McReynolds y McGaugh (2004) administraron ru 28362 (agonista a los receptores a glucocorticoides) inmediatamente después del entrenamiento en una tarea de evitación inhibitoria y 48 horas después, en la prueba de retención, en la corteza prefrontal de la rata y observaron nuevamente el efecto antes mencionado. En este trabajo también reportaron que la mejoría en la memoria es bloqueada por la administración de antagonistas adrenérgicos en la amígdala basolateral, lo cual muestra una interacción entre la corteza prefrontal y la amígdala. Los autores concluyeron que esta interacción es importante en la formación de la memoria y que los mecanismos desencadenados por las hormonas durante este proceso permiten un mejor almacenamiento de la información a largo plazo. Estos hechos relevantes descritos en los estudios anteriores nos llevan a pensar que los sistemas de neurotransmisión y el sistema hormonal (los corticosteroides, en este caso) forman parte de los mecanismos que llevan a dar origen al almacenamiento de largo plazo de la información generada por la experiencia, destacando nuevamente la interacción entre las estructuras corticales y subcorticales (figura 5). Por otro lado, las técnicas electrofisiológicas han sido de gran utilidad para estudiar las oscilaciones neurales y sus implicaciones funcionales; históricamente se ha relacionado al ritmo theta hipocámpico en dos funciones conductuales principales; a saber, en los movimientos voluntarios y en los procesos cognoscitivos. Los movimientos incluyen el movimiento libre, la rueda de ejercicio, el husmeo, los movimientos de los bigotes en roedores, etc. También se ha asociado la presencia de ritmo theta en otras respuestas conductuales, como la interfase senso275

ritmo theta hipocámpico en dos funciones conductuales principales; a saber, en los movimientos voluntarios y en los procesos cognoscitivos. Los movimientos incluyen el movimiento libre, la rueda de ejercicio, el husmeo, los movimientos de los bigotes en

Medina Fragoso, Durán Hernández y Rodríguez roedores, etc. También se ha asociado la presencia de ritmo theta en Ríos otras respuestas conductuales, como la interfase sensorio-motora, la inmovilidad en roedores debido al

rio-motora, la inmovilidad en roedores debido al condicionamiento al condicionamiento al miedo o la atención a los predadores. miedo o la atención a los predadores.

@PIE = Figura 5. El sistema endocrino interactúa con los mecanismos intrínsecos de los

Figura 5. El sistema endocrino interactúa con los mecanismos intrínsecos de los sistemas de durantedurante la formación de la memoria plazo. de largo plazo. sistemas deneurotransmisión neurotransmisión la formación dede lalargo memoria Existe también innumerable evidencia científica que correlaciona ritmo correlaciona theta con el Existe también innumerable evidencia científicael que el aprendizaje y la memoria. Se ha documentado que las lesiones en el septum medial, además ritmo theta con el aprendizaje y la memoria. Se ha documentado que de afectar la memoria en diversas tareas en las cuales hay el componente espacialla o episódico, las lesiones en el septum medial, además de afectar memoria en se disminuye la potencia y la cantidad ritmo (para una revisión véase Hasselmo, diversas tareas en las cualesdel hay el theta componente espacial o episódico, se2005). disminuye la hipocámpico potencia también y la cantidad del ritmo theta de (para una El ritmo theta se ha correlacionado con procesos atención y revisión véaseenHasselmo, 2005).la El ritmo theta hipocámpico también se ha aprendizaje, los cuales se aumenta potencia de dicho ritmo y, cuando se ha sincronizado correlacionado con procesos de atención y aprendizaje, en los cuales se aumenta la potencia de dicho ritmo y, cuando se ha sincronizado14el estímulo condicionado con la actividad theta, la tasa de condicionamiento al estímulo se aumenta. Se ha sugerido entonces que el desempeño de respuestas conductuales guiadas por la memoria precisan de la interacción entre la selección de los procesos motores y la recuperación de la memoria, que requieren de ritmo theta para la sincronización e integración de estos dos procesos aparentemente independientes. La función de las oscilaciones hipocámpicas theta se ha asociado con a) la codificación del aprendizaje y la recuperación de la memoria; b) la recuperación de secuencias dependientes del contexto; c) el filtrado de

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información en la corteza entorrinal, y d) la sincronización de interacciones con la corteza prefrontal. En cuanto al interés en este escrito sobre las interacciones entre la corteza prefrontal y el hipocampo, existe suficiente evidencia experimental que indica una clara relación de fase entre los disparos de potenciales de acción en la corteza prefrontal y el ritmo theta hipocámpico. Por otro lado, las lesiones que alteran este ritmo no afectan directamente el comportamiento o el aprendizaje inicial, sino la consolidación de esta información, interfiriendo con la memoria y con su recuperación a largo plazo. Por esto se ha propuesto que los procesos de la selección de la respuesta conductual están localizados fuera del hipocampo, pero deben interactuar fuertemente con la función hipocámpica, por lo que se sugiere que la corteza prefrontal codificaría las nuevas asociaciones entre los estados y las acciones, promoviendo la respuesta conductual adecuada a través de las asociaciones configuradas previamente a la recuperación de la memoria. En un estudio preliminar llevado a cabo por Durán y Rodríguez, al estudiar las oscilaciones electrofisiológicas que modulan el circuito hipocampo-cortical antes, durante y después del entrenamiento en una tarea de memoria espacial en un grupo de ratas adultas que fueron sometidas al entrenamiento en el laberinto acuático de Morris durante dos días consecutivos, se observó que la correlación electroencefalográfica ipsilateral se incrementó entre la corteza prefrontal y el hipocampo, y que éste aumentó; en los índices de correlación fue mucho mayor durante la retención o evocación, la cual se realizó ocho días después del entrenamiento. Esto sugiere una plasticidad funcional en el circuito hipocampo-cortical promovida por la experiencia de aprendizaje y el procesamiento de la memoria, es decir, el procesamiento y la codificación de la información se hace más eficiente o armónico como consecuencia de un aprendizaje. Este experimento aporta evidencias acerca de que el aprendizaje promueve modificaciones que sincronizan la actividad neural en la comunicación de los circuitos hipocampo-corticales relacionados con los procesos cognoscitivos superiores. Este hallazgo, así como los de otros grupos de investigación ya mencionados, sustentan la hipótesis de que las redes neuronales asociadas a los procesos de memoria y aprendizaje promueven una plasticidad cerebral, que a su vez modula la integración fisiológica y la respuesta conductual de un organismo (figura 6). 277

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Como hemos venido señalando, la corteza prefrontal participa en la formación de la memoria a través de la red neuronal que establece por sus conexiones con otras estructuras cerebrales; aunque también se ha propuesto la existencia de circuitos cortico-corticales implicados en la formación de la memoria de largo plazo (figura 7). Fuster propone un modelo en el cual las memorias y el conocimiento obtenido están constituidos en redes corticales organizadas y distribuidas jerárquicamente, lo que incluye módulos fisiológicos corticales (columnas microscópicas con un arreglo geométrico especializado en una función motora o sensorial), señalando un procesamiento cortical, cognoscitivo y asociativo con el ambiente o con la experiencia de aprendizaje. En este modelo los módulos funcionales constituyen la base y sucesivamente se incluyen otras áreas para formar una red de memoria especializada, interactiva y con múltiples intersecciones entre los módulos. Así, la neocorteza alberga un inmenso arreglo de distintas redes neurales dedicadas a la representación y evocación del conocimiento almacenado por el organismo.

Figura Promedio (+/- ee) dedelalaactividad electroencefalográfica @PIE =6.Figura 6. Promedio (+/-de ee)ladecorrelación la correlación actividad electroencefalográfica (3-20 Hz) del circuito hipocámpico-cortical del hemisferio derecho (Der) e izquierdo (3-20 Hz) del circuito hipocámpico-cortical del hemisferio derecho (Der) e izquierdo (Izq) en (Izq) en ratas adultas sometidas al aprendizaje espacial en el laberinto acuático de ratas adultas sometidas aprendizaje espacial en else laberinto de Morris. Seen obtuvo Morris. Se obtuvo un al registro basal, después realizóacuático el entrenamiento dos días consecutivos (sesión de aprendizaje y de consolidación) y se realizó la prueba un registro basal, después se realizó el entrenamiento en dos días consecutivos (sesión de de retención ocho días después (registro de la evocación de la memoria). Obsérvese el aprendizaje y de consolidación) y se realizó la prueba de retención ocho días después (registro aumento del índice de correlación en el entrenamiento y la retención. de la evocación de la memoria). Obsérvese el aumento del índice de correlación en el entrenamiento y la retención.

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Además, se sugiere que la memoria emerge a través de una amplia red de conexiones formada a partir de la experiencia. Las poblaciones celulares que participan representan la percepción

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Además, se sugiere que la memoria emerge a través de una amplia red de conexiones formada a partir de la experiencia. Las poblaciones celulares que participan representan la percepción sensorial y la actividad motora asociadas a la experiencia y que en conjunto generan la memoria, participando módulos dispersos y distribuidos en la corteza; incluso esta red de memoria es interregional y forma uniones en regiones continuas y alejadas entre sí. Debido al gran número de neuronas que interactúan en las redes de memoria, éstas pueden diferir de otras por su complejidad, contenido, origen y temporalidad, de tal manera que hay una individualidad entre ellas a pesar de que se encuentran empalmadas, pudiendo compartir nodos comunes en las múltiples redes de memorias (Fuster, 2009). En relación con la interacción entre estas redes cortico-corticales y las estructuras subcorticales, el autor propone que, por ejemplo, el hipocampo que almacena información declarativa interactúa con la neocorteza, fortaleciendo así el trazo de memoria y la consolidación de la información en esta región, abarcando las zonas de asociación en cada uno de los lóbulos cerebrales. Sugiere que la información que va siendo adquirida activa redes de memoria que van desde el nivel sensorial y el motor culminando en las redes más complejas que integran las áreas de asociación, en donde la conectividad es recíproca y favorece mecanismos de retroalimentación entre ellas. El tipo de conectividad que se propone en el modelo y que se establece entre las redes puede estar basado a través de los gradientes anatómicos descritos por otros autores: a) un gradiente filogenético dado por el aumento del volumen cortical, la neocorteza (Rockel, Hiorns & Powel, 1980; Northcutt & Kaas, 1995); b) un gradiente ontogenético dado por la maduración del sistema nervioso y el aumento en la mielinización (Barkovich, 1995), y c) un gradiente de conectividad a lo largo de la jerarquía cortical ascendente entre las área sensoriales y motoras (Petrides, Alivisatos, Evans & Meyer, 1993). Este modelo fue propuesto a partir de datos obtenidos a través de registros con microelectrodos, del análisis computacional de potenciales corticales y de técnicas de imagenología funcional llevados a cabo en primates y humanos. Por ejemplo, en un estudio en monos que fueron entrenados para realizar tres secuencias de movimientos diferentes con sus manos (presionar, empujar y rotar) y que fueron asociadas a estímulos auditivos o visuales, se encontró que la actividad eléctrica de un grupo de neuronas en la corteza prefrontal, registradas antes y durante 279

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la ejecución de la tarea aumentaron la tasa de disparo neural poco antes de generar la respuesta planeada de una de las secuencias de respuesta dada (Shima, Isoda, Mushiake & Tanji, 2007). En otro estudio se observó la aceleración en la descarga de disparos en la actividad de las neuronas de la corteza prefrontal durante una ejecución de predictibilidad de la respuesta, reforzada ante la presencia de estímulos visuales (Quintana & Fuster, 1999). En humanos, empleando la técnica de resonancia magnética funcional, se realizaron estudios durante una tarea de memoria visual, espacial y verbal en donde las personas tenían que responder si un estímulo dado había o no sido presentado con anterioridad (apareamiento), con retardos tempranos y tardíos entre los estímulos. Encontraron que en el transcurso de la ejecución estímulo dado había o no sido presentado con anterioridad (apareamiento), con retardos de las tempranos tareas, ydiferentes zonas corticales incrementan su actividad neutardíos entre los estímulos. Encontraron que en el transcurso de la ejecución de ronal, las lotareas, cualdiferentes muestra en conjunto el mecanismo de percepción y de la zonas corticales incrementan su actividad neuronal, lo cual muestra en respuesta dada (Courtney, Ungerleider, & Haxby, 1997;Keil Pollmann conjunto el mecanismo de percepción y de la respuestaKeil dada (Courtney, Ungerleider, y & VonHaxby, Cramon, 2000; Crottaz-Herbette, Anagnoson & Menon, 1997; Pollmann y Von Cramon, 2000; Crottaz-Herbette, Anagnoson y Menon, 2004; 2004; Buchsbaum, Olsen, Koch & Berman, 2005; Goldstein et al., 2005). Buchsbaum, Olsen, Koch y Berman, 2005; Goldstein et al., 2005).

= Figura cortico-corticales 7. Circuitos cortico-corticales forman a a partir unauna experiencia de Figura @PIE 7. Circuitos que que se se forman partirdede experiencia de aprendizaje. Los óvalos muestran los los grupos grupos dedeneuronas de diferente tamaño,tamaño, que aprendizaje. Los óvalos muestran neuronas de diferente que interactúan parapara dardar una correcta. interactúan unarespuesta respuesta correcta. proponeque que ante las demandas de la tarea, se regiones FusterFuster propone ante las demandas devanlaensamblando tarea, sediferentes van ensamblando corticales que son activadas durante laque percepción los estímulos,durante la discriminación entre diferentes regiones corticales son de activadas la percepción ellos, el aprendizaje, la memoria y la respuesta emitida; así, sucesivamente se va formando una red de memoria amplia que ensambla las áreas corticales asociadas con la experiencia (figura 7).

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de los estímulos, la discriminación entre ellos, el aprendizaje, la memoria y la respuesta emitida; así, sucesivamente se va formando una red de memoria amplia que ensambla las áreas corticales asociadas con la experiencia (figura 7). Corolario Como puede concluirse en este texto, existe una organización cerebral muy compleja en la que diferentes estructuras pueden estar implicadas en aspectos específicos del aprendizaje y la memoria, y que con el uso de técnicas adecuadas y paradigmas conductuales que permiten disecar los componentes implícitos (espacio, información sensorial, habilidades motoras, etc.) se ha podido asociar la actividad específica de alguna estructura cerebral con uno de los componentes. Este fenómeno no es característico de una especie animal, sino que es consistente a lo largo de la escala filogenética en mamíferos. Es importante señalar que las estructuras subcorticales se han asociado a funciones más específicas, mientras que la corteza prefrontal está asociada a funciones menos específicas o más integrativas, teniendo así una amplia participación en los diferentes tipos de tareas. Esto ha permitido visualizar que la memoria no es un proceso unitario, sino más bien uno que incluye múltiples componentes mediados por regiones cerebrales distintas, lo cual finalmente lleva a la formación de circuitos o redes neuronales que emergen dependiendo de las características de una experiencia. Como hemos visto a lo largo de esta lectura, hay suficiente evidencia que muestra la participación de la corteza prefrontal en el proceso de consolidación de la memoria, lo cual no descarta su participación durante la memoria de trabajo. Este tipo de memoria es un almacén relevante sólo por un periodo limitado, generalmente de segundos a minutos, y es una fuente común única con capacidad reducida que puede ser empleada en tareas de aprendizaje, lectura, comprensión, etc. Incluso la memoria de trabajo es considerada como un sistema ejecutivo central encargado de la solución de problemas (Goldman-Rakic 1990; Baddeley 1995; Squire, 1987). Por otro lado, las conexiones sinápticas y eléctricas entre la corteza prefrontal y el hipocampo sugieren en gran medida que estas estructuras forman un circuito integrativo que puede ser fundamental para la 281

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transferencia de la información entre el hipocampo y las redes corticales, no sólo para la formación de trazos de memoria, sino para permitirle al individuo modular y decidir sus respuestas conductuales asociando el aprendizaje previo, en lo que podría denominarse plasticidad funcional. Agradecimientos Agradecemos el apoyo técnico de Arturo Martínez, al M. V. Z. Martín García Servín, y especialmente a la M. V. Z. Norma Serafín por su valioso apoyo en la revisión bibliográfica y en el formato de las referencias para este texto. Así como también por el financiamiento otorgado por los proyectos inb-ur304 y dgapa-papiit in215107. Referencias bibliográficas Aguado-Aguilar, L. (2001). Aprendizaje y memoria. Revista de Neurología, 32, 373-381. Arnsten, A.F. (1997). Catecholamine regulation of the prefrontal cortex. Journal of Psychopharmacology, 11(2), 151-162. Applezweig, M.H. & Baudry, F.D. (1955). The pituitary adrenocortical system in avoidance learning. Psychology Reports, 1, 417-420. Baddeley, A.D. (1995). Working memory. En G.A. Bower (Ed.), The Psychology of learning and motivation: Advances in research and theory (pp. 47-90). New York: Academic Press. Barbas, H., & Blatt, G.J. (1995). Topographically specific hippocampal projections target functionally distinct prefrontal areas in the rhesus monkey. Hippocampus, 5(6), 511-533. Barkovich, A.J. (1995). Pediatric Neuroimaging (2nd ed.). New York: Raven Press Bohus, B. (1970). The medial thalamus and the opposite effect of corticosteroids and adrenocorticotrophic hormone on avoidance extinction in the rat. Acta Physiological of Academic Science of Hungry, 38, 217-223. Bower, G.H., & Hilgard, E.R. (1981). Theories of Learning. (pp. 10-12). New Jersey: Prentice Hall. Briand, L.A., Gritton, H., Howe, W.M., Young, D. A., & Sarter, M. (2007). Modulators in concert for cognition: modulator interactions in the prefrontal cortex. Progress in Neurobiology, 83(2), 69-91.

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Funcionalidad cerebral y comportamiento

X Alcohol y corteza prefrontal

Araceli Sanz Martin1 Gloria Santana Madrigal Marisela Hernández González Miguel Ángel Guevara Pérez Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez Emilio Gumá Díaz El consumo de alcohol constituye un grave problema de salud en México. De acuerdo con datos del gobierno federal (Becerra-Acosta, 2008), en nuestro país más de 32 millones de personas entre los 12 y los 65 años de edad ingieren alcohol. El consumo de esta sustancia se asocia con 44% de los intentos de suicidio, 77% de los suicidios consumados, 60% de los casos de violencia en contra de la mujer, 50% de los homicidios y 60% de los accidentes de tráfico mortales. Uno de cada 10 mexicanos afirma haber tenido problemas laborales debido al consumo de alcohol, y en 10% de las muertes por accidentes industriales los afectados habían ingerido esta sustancia. Aunque el alcohol es un depresor del sistema nervioso central, su ingestión moderada, al igual que la de otros depresores, puede reducir la ansiedad y producir una desinhibición del comportamiento. Los signos individuales de intoxicación varían desde el afecto expansivo y vivaz hasta variaciones del estado de ánimo y arrebatos emocionales no controlados, que pueden tener componentes violentos. Cuando la intoxica-

1.

Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

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ción es grave, puede haber un deterioro general del funcionamiento del sistema nervioso central (snc), e incluso un estado de anestesia general (Fleming, Mihic & Harris, 2006). Metabolismo del alcohol Para poder comprender cómo es que el alcohol ejerce estas acciones sobre el sistema nervioso central, es necesario analizar la serie de procesos implicados en su metabolismo. El metabolismo del alcohol contiene cuatro fases: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. En la primera fase, después de ingerido el alcohol es absorbido rápidamente dentro del torrente sanguíneo desde el tracto gastrointestinal. La absorción ocurre tanto en el estómago como en el intestino delgado, aunque en este último se efectúa con mayor rapidez (Fleming et al., 2006). La velocidad de absorción depende de factores tales como la cantidad de alcohol ingerido, los grados de alcohol de la bebida, la rapidez de la ingestión, y de la cantidad y composición de la comida en el estómago (Fleming et al., 2006). Enseguida de la absorción, el alcohol que circula por la sangre se distribuye en forma homogénea por todo el organismo, llegando a órganos de alta vascularización como el cerebro, los pulmones y el hígado. El hígado metaboliza al alcohol a partir de una serie de procesos enzimáticos que se describirán más tarde. La velocidad con que se efectúa dicho metabolismo depende de la velocidad de absorción del alcohol desde el tracto gastrointestinal; si la absorción es rápida, la cantidad de alcohol almacenada en el hígado puede exceder la capacidad metabólica de la enzima alcohol deshidrogenasa (adh), permitiendo que una gran cantidad de alcohol escape y alcance la circulación sistémica, dando como resultado grandes picos de concentración de alcohol en la sangre (bac). En el hígado el alcohol es convertido en acetaldehído por acción de la enzima alcohol deshidrogenasa (adh), y después en acetato por la enzima aldehído deshidrogenasa (aldh). Grandes cantidades de acetato se liberan a la circulación sistémica y después son oxidadas en bióxido de carbono (CO2) y agua (H2O) en los tejidos extrahepáticos. La enzima cyp2e1, que forma parte del citocromo P450 del hígado, también contribuye al metabolismo en concentraciones altas de alcohol. La catalasa también genera acetaldehído a partir del alcohol (figura 1). En 292

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los individuos con función hepática normal, se metabolizan aproximadamente 10 ml de alcohol por hora (Brailowsky, 1995). Aunque el alcohol es metabolizado en gran medida por oxidación seriada en el hígado, pueden estar involucrados otros tejidos. Por ejemplo, 20% del alcohol ingerido se metaboliza en la mucosa digestiva antes de alcanzar la circulación sistémica; mientras que el 80% restante penetra en la circulación y subsecuentemente es metabolizado en el hígado. El alcohol también se metaboliza en tejidos que no contienen adh por medio de las enzimas citocromo P450 y la catalasa (figura 1). La isoenzima P4502E1, que forma parte del citocromo P450, participa en oxidación del alcohol en el en cerebro tanto nerviosas como P450, la participa en la oxidación del alcohol el cerebro tantoen encélulas células nerviosas como en en células gliales; dicha enzima se encuentra presente en la corteza células gliales; dicha enzima se encuentra presente en la corteza cerebral, el cerebelo, el cerebral, el cerebelo, el tálamo y el hipocampo (Hansson, Tindberg, tálamoIngelman-Sundberg y el hipocampo (Hansson, Tindberg, 1990; Ingelman-Sundberg y Kohler,Kamimura 1990; Sohda,& & Kohler, Sohda, Shimizu, Shimizu, Kamimura1993; y Okumura, 1993;&Warner y Gustafsson, 1994). Okumura, Warner Gustafsson, 1994).

@PIE = Figura 1. Metabolismo del alcohol. H2O2 Peróxido; H2O Agua; NADPH nicotinamina

Figura 1. Metabolismo del alcohol. H2O2 Peróxido; H2O Agua; nadph nicotinamina

+ nicotinamina adenina adenina dinucleótido (sin fosforilar); P4502E1 citocromocitocromo P450; NADP adenina dinucleótido (sin fosforilar); P4502E1 P450; nadp+ nicotinamina

adenina (fosforilada); dinucleótido (fosforilada); nad nicotinamina dinucleótido; alcoNAD+ nicotinamina adenina adenina dinucleótido; ADH adh alcohol dinucleótido +

hol deshidrogenasa; aldh aldehído deshidrogenasa.

deshidrogenasa; ALDH aldehído deshidrogenasa.

Finalmente el alcohol es eliminado de acuerdo con dos mecanismos: es Finalmente el alcohol eliminado acuerdo conpor dos mecanismos: es lágrimas excretado por la orina o excretado poresla orina odeeliminado exhalación, o sudor; o eliminado por exhalación, lágrimas o sudor; o es metabolizado por oxidación seriada. La

293 con el individuo y con la influencia de velocidad de eliminación del alcohol varía de acuerdo factores como el consumo crónico de alcohol, la dieta y la edad (Bennion y Li, 1976; Kopun y Propping, 1977).

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es metabolizado por oxidación seriada. La velocidad de eliminación del alcohol varía de acuerdo con el individuo y con la influencia de factores como el consumo crónico de alcohol, la dieta y la edad (Bennion & Li, 1976; Kopun & Propping, 1977). Efectos del alcohol en el sistema nervioso central Sistemas de neurotransmisión El alcohol, al igual que el resto de las drogas de abuso, se caracteriza por presentar propiedades reforzantes al actuar sobre el sistema límbico. Tal sistema está constituido por el núcleo accumbens (nac), el hipotálamo lateral, el área tegmental ventral (atv), la amígdala, el hipocampo, los núcleos septales, la corteza entorrinal y la corteza prefrontal (cpf) (Navarro & Rodríguez, 2000). En el sistema límbico el alcohol estimula la transmisión de dopamina (da) desde el área tegmental ventral (atv) y aumenta el funcionamiento de los receptores gaba-a en el núcleo accumbens (nac) y la corteza prefrontal (cpf), lo que a su vez regula la actividad dopaminérgica procedente del atv. Además, esta droga activa a los receptores de serotonina, lo que a su vez estimula la actividad dopaminérgica en el nac, potenciando su efecto reforzante. El alcohol es también un antagonista funcional de los receptores glutamatérgicos nmda y es un coagonista de los receptores nicotínicos y 5-ht3. Por último, el alcohol actúa en el sistema de los opioides endógenos, específicamente en el de las endorfinas (Feldman, Meyer & Quenzer, 1997; Fernández-Espejo, 2002) de dos formas: a través de la modulación de la síntesis y la liberación de los opioides endógenos, y a través de la alteración de la afinidad de los receptores opioides o su densidad en distintas regiones cerebrales (Gianoulakis, 2001). El alcohol potencia la actividad de los receptores gaba-a (Deitrich, Dunwiddie, Harris & Erwin, 1989; Frye, et al., 1981), lo que determina sus efectos ansiolíticos, anticonvulsivos e hipnótico-sedativos. El alcohol induce cambios en regiones específicas del receptor gaba-a (α1 y α4), en la expresión peptídica y en la función de los receptores en la amígdala, en el nac, el atv (McCool, Frye, Pulido & Botting, 2003), el giro dentado, la región ca1 hipocampal (Matthews, Devaud, Fritschy, 294

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Sieghart & Morrow, 1998) y la corteza cerebral (Mhatre, Pena, Sieghart & Ticku, 1993). Además del efecto directo que el alcohol tiene sobre el snc, puede actuar de manera indirecta a través de sus metabolitos. Diversos estudios han demostrado que el acetaldehído en concentraciones elevadas puede inducir sedación, pérdida de la conciencia y deterioro en la motricidad (Deitrich, Zimatkin & Pronko, 2006) y en la memoria (Quertemont, Tambour & Tirelli, 2005). Sin embargo, los efectos de este metabolito parecen depender del sitio donde es administrado, pues mientras que cuando es inyectado en la periferia produce sedación, cuando es administrado directamente en el cerebro (sustancia negra pars reticulata) estimula la actividad locomotora, es decir, funge como estimulante (Arizzi-LaFrance, Correa, Aragon & Salamone, 2006). Se ha descrito que el acetaldehído actúa tanto sobre el sistema adrenérgico (Aragon, Abitbol & Amit, 1991), como sobre los opioides endógenos, modulando con ello la acción de otros neurotransmisores. Finalmente, modifica los canales neuronales de calcio, alterando la excitabilidad de las neuronas (Deitrich, et al., 2006). Efecto del alcohol sobre el rendimiento cognoscitivo Está bien documentado que la intoxicación aguda por alcohol puede provocar lentitud y torpeza motriz (Calhoun, Pekar & Pearlson, 2004), así como cambios en la conducta (Hernández, Vogel-Sprott, Huchín-Ramírez & Aké-Estrada, 2006; Hoaken, Giancola & Pihl, 1998; Lau, Pihl & Peterson, 1995; Quillian, Cox, Kovatchev & Phillips, 1999) y el rendimiento cognoscitivo, especialmente en las funciones ejecutivas (Hoaken et al., 1998), la atención (Curtin, Patrick, Lang, Cacioppo & Birbaumer, 2001; Lemon, Chesher, Fox, Greeley & Nabke, 2006) y la memoria (Haut, Beckwith, Petros & Russell, 1989; Weissenborn & Duka, 2000), procesos relacionados con la corteza prefrontal (Fuster, 1997). Una de las regiones corticales afectadas por el consumo del alcohol es la corteza prefrontal (cpf), la cual modula diversas conductas tales como el apetito, la ingesta de comida y la conducta sexual, además de controlar la capacidad para formular y ejecutar planes complejos y movimientos finos. Dicha sustancia también deteriora el funcionamiento de los lóbulos parietal y temporal. El primero participa en funciones como la orientación visoespacial, la habilidad para reconocer objetos 295

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por medio del tacto y la percepción musical. El segundo participa en la memoria, la audición y el lenguaje. Algunos estudios con humanos y roedores han mostrado que el alcohol afecta selectivamente el funcionamiento de cpf y, por ende, las funciones relacionadas con ésta, como las funciones ejecutivas2 (Peterson, Rothfleisch, Zelazo & Pihl, 1990; Tu et al., 2007) y la regulación de la conducta social. Se ha demostrado que el alcohol afecta todos los procesos implicados en el funcionamiento ejecutivo, como son la memoria de trabajo, la inhibición, la atención, la flexibilidad cognoscitiva y la función motora. Además, el alcohol puede propiciar desinhibición conductual, la cual se caracteriza por impulsividad, conductas sociales inapropiadas y agresión (Giancola & Zeichner, 1995; Hecaen & Albert, 1978). A este respecto se ha sugerido que el autocontrol de la conducta depende del balance entre los procesos de inhibición de las respuestas y la activación de la conducta (Arizzi, Correa, Betz, Wisniecki & Salomone, 2003; Fowles, 1987). Se ha demostrado que el alcohol debilita temporalmente el sistema inhibitorio del comportamiento, lo que conduce a que el sistema activador domine el comportamiento (Quay, 1997). Este efecto disruptivo del alcohol en la inhibición de respuestas podría ser resultado tanto de la modulación de las conexiones entre las áreas frontales y estriatales, como del decremento en la actividad del cerebelo y el núcleo caudado (Easdon & Vogel-Sprott, 2000). En la literatura existe un número considerable de investigaciones que, usando paradigmas cognoscitivos denominados go-stop, han evaluado el efecto del alcohol en la capacidad de los individuos para inhibir o suprimir una respuesta prepotente de su conducta. Por ejemplo, Rose y Duka (2008) evaluaron el efecto de una dosis moderada de alcohol (0.6 g/kg) sobre la inhibición de respuesta con la prueba de Stroop y una tarea go/no-go en la que se emplearon imágenes neutras e imágenes relacionadas con el alcohol. En la prueba de Stroop el alcohol incrementó el número de errores y la latencia de respuesta, mientras que en la prueba go/no-go, hubo deterioro de la capacidad de inhibir la

2.

Las funciones ejecutivas están implicadas en la anticipación y el establecimiento de metas, el diseño de planes, la inhibición de respuestas inapropiadas, la adecuada selección de conductas y su organización en el espacio y en el tiempo, la flexibilidad cognitiva en la monitorización de estrategias, la supervisión de las conductas en función de estados motivacionales y afectivos, y la toma de decisiones (Stuss y Alexander, 2000).

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respuesta prepotente sólo ante estímulos neutros, no ante los estímulos relacionados con el alcohol. Como hemos mencionado, el alcohol deteriora la capacidad de los individuos para inhibir su comportamiento; sin embargo, no todos somos igualmente susceptibles de padecer dicho efecto, por lo menos con dosis moderadas. Se han propuesto dos mecanismos por los cuales el alcohol desinhibe la conducta: el primero considera que las diferencias individuales en la respuesta al alcohol están mediadas por algún déficit preexistente en la memoria de trabajo, mientras que el segundo atribuye dichas diferencias a la historia familiar positiva o negativa de alcoholismo (Finn, Justus, Mazas & Steinmetz, 1999). Un estudio que refuerza la primera premisa es el realizado por Finn y colaboradores (1999). Ellos encontraron que aunque el alcohol no afectó el tiempo de reacción ante las señales go, sí produjo falsas alarmas en respuestas de estímulos no-go, pero sólo en individuos con baja capacidad de memoria de trabajo. El alcohol también deteriora la atención. Duka y Townshed (2004) aplicaron una tarea de Stroop modificada y otra de atención (detección visual), donde utilizaron estímulos relacionados con el alcohol. En la tarea de Stroop se observó que ante una dosis alta de alcohol (0.6g/kg) se incrementó el número de errores en las palabras relacionadas con el alcohol. En la tarea de atención hubo un mayor número de errores en las palabras neutras respecto a las relacionadas con el alcohol únicamente con una dosis baja de alcohol (0.3g/kg). Resultados similares fueron reportados por Lyvers y Maltzman (1991), quienes observaron que el alcohol produjo un incremento en el número de errores perseverativos en una tarea de atención durante el cambio de alternativas. Finalmente, Schreckenberger y colaboradores (2004) y Mills y Bisgrove (1983) encontraron con dosis elevadas de alcohol un fuerte deterioro en una prueba de atención dividida. Otro proceso relacionado con las funciones ejecutivas es la detección de errores. A este respecto, Ridderinkhof y colaboradores (2002) y Yeung, Ralph y Nieuwenhuis (2007) evaluaron el efecto de una dosis moderada de alcohol sobre esta habilidad. Ambos grupos de investigación observaron que el alcohol produjo un deterioro significativo en la detección de errores, lo que sugiere que esta sustancia afecta en forma preferencial a la corteza medio-frontal. Por otra parte, se sabe que el alcohol también deteriora la capacidad de planeación. Se ha visto que en las “torres de Londres” (prueba neuropsicológica que evalúa la planeación) el alcohol reduce el tiempo 297

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dedicado a la planeación de la solución de la meta y además aumenta el número de movimientos requeridos para llegar a la misma (Weissenborn & Duka, 2003). Otros estudios han evaluado los efectos del alcohol sobre la memoria de trabajo. Rosetti y colaboradores (2002) estudiaron la memoria de trabajo espacial en roedores con una prueba de alternancia diferida (laberinto en “T”). Ellos encontraron que el alcohol produjo un efecto bidireccional (dosis-dependiente), donde la dosis alta (1gr/kg) redujo la exactitud de elección en la tarea deteriorando la memoria de trabajo, mientras que la dosis baja (0.5g/kg) mejoró la memoria de trabajo, resultado que fue atribuido al efecto excitatorio del alcohol. En humanos no se ha encontrado este efecto benéfico del alcohol sobre la memoria de trabajo; por el contrario, aun con dosis moderadas parece tener un efecto perjudicial (Casbon, Curtin, Lang & Patrick, 2003). Phil y colaboradores (2003) observaron que el alcohol produjo un mayor efecto deletéreo de la memoria de trabajo durante el descenso de los niveles de concentración de alcohol en la sangre (bac). En contraste, Grattan Miscio y Vogel Sprott (2005) observaron un mayor deterioro en la memoria de trabajo durante la fase de ascenso del bac. Como puede apreciarse, numerosas investigaciones han demostrado que el alcohol, aún en dosis bajas y moderadas, puede afectar los distintos procesos relacionados con la corteza prefrontal. Sin embargo, la mayoría de estos trabajos han estudiado el efecto del alcohol en hombres, siendo que existen diferencias sexuales importantes en el metabolismo del alcohol (Dettling, Skopp, Graw & Haffner, 2008; Eriksson, Fukunaga, Sarkola, Lindholm & Ahola, 1996; Jones & Jones, 1976; Sutker, Goist, Allain & Bugg, 1987; Van Thiel, Tarter, Rosenblum & Gavaler, 1988; Vaubourdolle, Guechot, Chazouilleres, Poupon & Giboudeau, 1991; Zeiner & Kegg, 1981). Por tal motivo, nuestro grupo de investigación diseñó un estudio enfocado en evaluar el efecto del alcohol en la planeación y la memoria de trabajo en mujeres jóvenes. En este estudio participaron 29 mujeres de 18 a 30 años de edad, diestras, sin deterioro cognoscitivo ni uso de anticonceptivos. A 16 de las mujeres se les dio vino tinto (equivalente a una dosis de 0.5 g/kg de alcohol puro), mientras que al resto se les dio agua. En cada sesión se administró la bebida y después de 45 minutos se aplicaron versiones computarizadas de la prueba de “torres de Londres” (que evalúa la planeación) y la prueba de “cubos de memoria” (que evalúa la memoria de trabajo visoespacial) de forma contrabalanceada. 298

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En la prueba de torres de Londres se plantean una serie de ejercicios (metas), en donde partiendo de una posición inicial se debe llegar a una nueva colocación de las esferas en los postes. A la persona evaluada se presentan las esferas en la posición inicial y se le permite ver durante todo el ejercicio la imagen que muestra la posición meta. Cada ejercicio se termina cuando se cumple alguna de las siguientes tres condiciones: a) se alcanza la meta; b) se termina el tiempo asignado (normalmente dos minutos), o c) se llega al máximo de movimientos permitidos sin haber alcanzado la meta. La prueba de cubos de memoria está compuesta por una serie de 10 cubos de color azul, ordenados en forma aleatoria, los cuales se encuentran sobre un rectángulo gris. Se presentan en un monitor de computadora sede cubos cambiando de color (dos a 10),de lascolor cuales retenidas enries un monitor de computadora series de cubos cambiando (dos deben a 10), lasser cuales en lasermemoria porla un brevepor periodo deperiodo tiempode para luego deben retenidas en memoria un breve tiempo para ser luegoreproduciser 3 en el das 2 mismo orden en que se presentaron, o en el orden inverso. reproducidas en el mismo orden en que se presentaron, o en el orden inverso. Como se aprecia en la figura 2, en las torres de Londres las mujeres Como se aprecia en la figura 2, en las torres de Londres las mujeres evaluadas bajo el efecto evaluadas bajo el efecto del alcohol presentaron un menor número de del alcohol presentaron un menor número de metas alcanzadas y más errores que aquellas metas alcanzadas y más errores que aquellas que bebieron agua. De igual que bebieron agua. De igual forma, las mujeres que tomaron alcohol presentaron menor forma, las mujeres que tomaron alcohol presentaron menor número de número de aciertos que las que bebieron agua en la tarea de cubos de memoria (figura 3). aciertos que las que bebieron agua en la tarea de cubos de memoria (fiNuestros resultados muestran que aun una dosis moderada de alcohol (0.5 g/kg), ubicada en gura 3). Nuestros resultados muestran que aun una dosis moderada de losalcohol límites legales, puede tener un impacto la memoria de trabajo en impacto la (0.5 g/kg), ubicada en lossustancial límitesenlegales, puede teneryun planeación en las mujeres. sustancial en la memoria de trabajo y en la planeación en las mujeres.

Figura 2. Medias (2 es) del número de metas alcanzadas y errores obtenidos por las mujeres (n = 29) que ingirieron alcohol y agua en la prueba de Torres de Londres. Las = diferencias entre(2ambos son significativas < 0.05). ES) del grupos número de metas alcanzadas y(p errores obtenidos por las @PIE Figura 2. Medias mujeres (n = 29) que ingirieron alcohol y agua en la prueba de Torres de Londres. Las diferencias entre ambos grupos son significativas (p < 0.05). 3. Las participantes reproducían las secuencias oprimiendo los cubos en un monitor sensible al tacto.

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Figura 3. Medias (2 es) del número aciertos obtenidos por las mujeres (n = 29) que ingirieron alcohol y 3.agua la) del prueba de cubos de por memoria. diferencias entre número aciertos obtenidos las mujeres Las (n = 29) que @PIE = Figura Mediasen (2 ES ambos grupos significativas (p < ingirieron son alcohol y agua en la prueba de 0.05). cubos de memoria. Las diferencias entre ambos grupos son significativas (p < 0.05).

Efecto del alcohol sobre el funcionamiento cerebral @INCISO = Efecto del alcohol sobre el funcionamiento cerebral

Se ha demostrado consistentemente a través de estudios con tomograSe ha demostrado consistentemente a través de estudios con tomografía por emisión de fía porpositrones emisión de positrones (tep), resonancia magnética funcional (TEP), resonancia magnética funcional (RMF) y electroencefalograma (EEG) que el electroencefalograma (eeg) que el alcohol puede modificar la (rmf) yalcohol puede modificar la funcionalidad cerebral. funcionalidad RMf son dos técnicas que permiten observar con precisión las estructuras La TEP y la cerebral. corticales que se activan y desactivanque desde permiten la entrada hastaobservar la salida de la con precitep y lay rm f son dos técnicas La subcorticales información. Estas técnicas se basan en el principio de que las células del cerebro y de todoyel desactivan sión las estructuras subcorticales y corticales que se activan cuerpo que están involucradas en el procesamiento de cierto de tipo información, requieren desde la entrada hasta la salida de la información. Estas técnicas se de una mayor cantidad de flujo sanguíneo para obtener mayor cantidad de oxígeno y glucosa, basan en el principio de que las células del cerebro y de todo el cuerpo que sirven como carburantes para permitir un adecuado funcionamiento. Sin embargo, a que están involucradas en el procesamiento de cierto tipo de información, requieren de una mayor cantidad de flujo sanguíneo para obtener mayor cantidad de oxígeno y glucosa, que sirven como carburantes para permitir un adecuado funcionamiento. Sin embargo, a pesar de su buena resolución espacial tienen la desventaja de que no proporcionan información precisa acerca del transcurso del tiempo en que el cerebro responde a cierto estímulo, como lo hace el eeg. Tomografía por emisión de positrones Los estudios con tep han mostrado que el alcohol induce una marcada disminución generalizada en el metabolismo cerebral (Volkow et al., 1988), siendo más drástica en la corteza occipital (Zhu, Volkow, Ma, 300

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Fowler & Wang, 2004). Por ejemplo, Volkow y colaboradores (1990) evaluaron los efectos del alcohol en seis sujetos normales y seis alcohólicos tanto en sobriedad como después de haber ingerido una dosis alta de alcohol (1 g/kg de peso). Se encontró que esta droga inhibió el metabolismo cortical y cerebelar, afectando en menor medida a los ganglios basales; la inhibición fue más pronunciada en los alcohólicos que en los controles. Además, los patrones de inhibición inducidos por el alcohol fueron paralelos respecto a la distribución de los receptores a las benzodiazepinas. En otro estudio Zhu y colaboradores (2004) analizaron la relación entre los cambios inducidos por el alcohol en el metabolismo cerebral y el deterioro cognoscitivo a través de un análisis de componentes principales. Se encontró que la disminución metabólica en la corteza frontal y el cíngulo anterior se correlacionaron con el deterioro del rendimiento en las tareas de Stroop y de símbolo-dígito,4 mientras que los acontecidos en los ganglios basales y en la ínsula se correlacionaron linealmente con la percepción subjetiva de intoxicación, el deterioro en las tareas cognoscitivas antes mencionadas y el rendimiento motriz (equilibrio, ritmo y coordinación). Wang y colaboradores (2003) analizaron las diferencias sexuales en el efecto del alcohol sobre el metabolismo cerebral y encontraron que los hombres tenían una mayor reducción en el metabolismo cerebral que las mujeres, aunque éstas referían estar más intoxicadas. Estas diferencias no se debieron a que las mujeres tuvieran una menor concentración plasmática de alcohol que los hombres, puesto que no hubo diferencias entre sexos en tales niveles. Como puede apreciarse en los párrafos anteriores, los estudios con pet han demostrado en forma consistente que el alcohol puede disminuir el metabolismo de la corteza cerebral y cerebelar, fenómeno que se relaciona con el deterioro cognoscitivo y motriz. Sin embargo, dadas las limitaciones de resolución temporal de éstas técnicas, no es factible conocer los efectos tempranos del alcohol.

4.

La tarea símbolo-dígito es una de las subpruebas que integran las pruebas de inteligencia de Weschler para niños y adultos (wais y wisc).

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Resonancia magnética funcional La resonancia magnética funcional tiene varias ventajas sobre el tep, pues posee una mejor resolución espacial, no es invasiva y su resolución temporal es mayor (en el orden de los segundos). En estudios con rmf se ha observado que en reposo, aunque el alcohol reduce el flujo sanguíneo en la mayoría de las regiones cerebrales, con dosis bajas puede generar un incremento del flujo en las áreas visuales (primarias y secundarias), el área visual frontal, la corteza prefrontal dorsolateral (cpfdl) y el área motora suplementaria. Sin embargo, durante la realización de tareas visuales el alcohol puede generar un decremento de la activación de las áreas implicadas en la percepción visual (i. e. el giro lingual), el cíngulo, el precuneo y el área frontal medial, así como un incremento en la activación en la ínsula, en la cpfdl y en las regiones precentrales (Calhoun, et al., 2004). Hallazgos similares a los anteriores fueron reportados por Van Horn, Yanos, Schmitt y Grafton (2006), quienes examinaron los efectos del alcohol en la ejecución de una tarea viso-motora en la que se recibían distintos tipos de retroalimentación. Se encontró que al realizar la tarea, el alcohol indujo un decremento de la actividad del cerebelo y de las áreas corticales frontales y parietales, las cuales en opinión de los autores contribuyen a la representación interna de la acción motora. En otro interesante estudio, Calhoun y colaboradores (2004) investigaron la relación entre la actividad cerebral (medida con rmf) y los cambios en la conducción de vehículos (simulador) inducidos por dos dosis de alcohol. Se encontró que mientras con la dosis baja los participantes tendieron a reducir su velocidad, con la dosis alta la incrementaron y tuvieron mayor número de colisiones. En cuanto a la activación cerebral, se observó relación entre cambios en la conducción de vehículos y los acaecidos en la activación de las regiones frontal orbital, motora y el cerebelo. A diferencia de los estudios con tep, los realizados con rmf han mostrado que el alcohol afecta más a unas regiones cerebrales que a otras, siendo el cerebelo y las áreas corticales visual, frontal y parietal las más afectadas. Aunque en términos generales el consumo de alcohol induce una disminución de la activación, con dosis bajas puede generar un incremento relativo de la misma en regiones como la cpfdl, la ínsula y regiones precentrales. 302

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Electroencefalograma El electroencefalograma (eeg) es una técnica que provee medidas de la distribución espacial de los campos de voltaje del cerebro, la cual varía en función del tiempo (Gabor, 1979). Esta técnica posee una excelente resolución temporal, del orden de los milisegundos, por lo que puede mostrar el curso temporal de los cambios en el funcionamiento cerebral generados por el consumo de etanol. Generalmente se ha encontrado que el etanol puede generar una disminución en la activación cortical (Ehlers, Wall & Schuckit, 1989; O’Boyle, Van & Hume, 1995). La mayoría de los estudios han reportado un incremento de las bandas alfa1 (Cohen, Porjesz & Begleiter, 1993; Ehlers, et al., 1989; O’Boyle, et al., 1995; Tran, Craig, Bartrop & Nicholson, 2004), theta (Ehlers, et al., 1989; Tran, et al., 2004) y beta (12-20 Hz) (Ehlers, et al., 1989). Sin embargo, la mayoría de estos estudios se han enfocado en los efectos del alcohol después de 40 minutos de la ingesta, a pesar de que la acumulación del alcohol en el cerebro ocurre a los pocos minutos. A este respecto, Schwartz y colaboradores (1981) propusieron que durante la fase de absorción o ascendente del bac (primeros 30 minutos), el alcohol actúa como un estimulante, mientras que durante la fase de eliminación (fase descendente del bac) como un depresor, teniendo por ende un efecto sedativo. Los autores encontraron, durante la fase ascendente del bac, un incremento de la banda alfa y un decremento de las bandas delta y theta. Durante la fase descendente del bac ellos observaron el patrón inverso: incremento de las bandas theta y delta. Desgraciadamente estos hallazgos se limitan a un solo canal con una configuración bipolar (o1/cz). Lukas, Mendelson, Benedikt y Jones (1986) exploraron los cambios en la actividad eeg ante dos dosis de alcohol (0.347 g/kg. and 0.695 g/ kg) tanto durante la fase de absorción como durante la fase de eliminación. Durante la primera fase los autores encontraron que el alcohol produjo un incremento de la actividad alfa (sólo con la dosis alta), la cual se correlacionó positivamente con la sensación de euforia de los bebedores. En la segunda fase ambas dosis de alcohol indujeron un incremento de la actividad theta. Por último, Tran y colaboradores (2004) reportaron un incremento significativo en la potencia de las bandas theta, alfa1 y beta1 en las derivaciones frontales, así como de alfa1 en las derivaciones centrales y 303

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posteriores. Los cambios en alfa fueron muy rápidos, teniendo lugar a los cinco minutos posteriores a la ingesta de alcohol. Es importante señalar que en los estudios antes mencionados se han empleado dosis de alcohol que van de los 0.4 a los 0.8 gr/kg, por lo que se desconoce si dosis menores pueden provocar también cambios en el eeg. Considerando lo anterior, nuestro grupo de trabajo realizó una investigación cuyo objetivo fue analizar el curso temporal del efecto de una dosis baja de alcohol en la actividad eléctrica cerebral de hombres no alcohólicos (Sanz-Martin, Guevara, Amezcua, Santana & Hernández-González, en prensa). En este estudio participaron 38 hombres de 18 a 30 años (X = 22.73, ds = 4.43), diestros, sin abuso de alcohol, tabaco u otras drogas, sin antecedentes de enfermedades psiquiátricas ni neurológicas y con un índice de masa corporal entre 20 y 25. Se empleó un diseño de medidas repetidas en las que cada participante sirvió como su propio control. Cada participante se registró en dos sesiones experimentales contrabalanceadas (separadas por una semana), una en la que consumieron vino tinto (equivalente a 0.32 gr/ kg de alcohol puro) y otra en la que consumieron agua. Se registró el eeg en las derivaciones F3, F4, P3 y P4 referidas a las orejas cortocircuitadas con una frecuencia de muestreo de 512 Hz, un filtraje de 1 a 30 Hz y segmentos de dos segundos (1,024 puntos). Cada sesión experimental inició con un registro basal, seguido por el consumo de la bebida, y cuatro registros de eeg a los 0, 10, 20 y 30 minutos. Además, en la sesión en que se ingirió vino se midió la concentración de alcohol en sangre (bac) después de cada registro de eeg. Fuera de línea, se eliminaron los segmentos de eeg contaminados por artefactos y se calcularon con la “transformada rápida de Fourier” las potencias absoluta y relativa para las bandas delta (1-3.5 Hz), theta (4-7.75 Hz), alfa1 (8-10.5 Hz), alfa2 (11-13.5 Hz), beta1 (14-19.5 Hz) y beta2 (2030.5 Hz) en cada derivación. Los valores de correlación fueron transformados a logaritmos. Encontramos que tras el consumo de alcohol hubo un incremento de la potencia absoluta de alfa1 (F3, P3 y P4), alfa2 (P3 y P4), beta1 (F3) y beta2 (P3 y P4), así como un decremento en la pa de theta (F4). La figura 4 ilustra los cambios a lo largo del tiempo que se presentaron en los participantes cuando bebieron agua y vino en las derivaciones P3 y P4 en las bandas alfa1 y alfa2 (sólo P4).

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Hz), beta1 (14-19.5 Hz) y beta2 (20-30.5 Hz) en cada derivación. Los valores de correlación

Hz), beta1 (14-19.5 Hz) y beta2 (20-30.5 Hz) en cada derivación. Los valores de correlación fueron transformados a logaritmos.

fueron transformados a logaritmos. Alcohol y corteza prefrontal

@PIE = Figura 4. Potencia absoluta (media (en logaritmos) ± ES) de las bandas de frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol y agua a lo largo del tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo de alcohol.

ES) de las bandas de @PIE 4. = Potencia Figura 4.absoluta Potencia (media absoluta(en (media (en logaritmos) ± bandas Figura logaritmos) ± es) de las de frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol y frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol y agua agua aalo que tras *p el consumo alcohol hubo un incremento la potencia absoluta de lo Encontramos largo del tiempo. < 0.05 de respecto al consumo de de alcohol.

largo del tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo de alcohol.

alfa1 (F3, P3 y P4), alfa2 (P3 y P4), beta1 (F3) y beta2 (P3 y P4), así como un decremento en la PA de theta (F4). La figura 4 ilustra los cambios a lo largo del tiempo que se presentaron en

cuanto a labebieron relativa, el un alcohol incremento Encontramos que tras elpotencia consumo alcohol incremento debandas la un potencia los En participantes cuando agua de y vino en las hubo derivaciones P3 y P4indujo en las alfa1 y absoluta de

de alfa1 F4,alfa2 P3,(P3 P4), alfa2 (P3, y beta1 (F3) y un un decremento alfa2 (sólo (F3, P4).y P4), alfa1 (F3, P3 y P4), beta1 (F3)P4) y beta2 (P3 y P4), así como decremento en deEndelta (P3 y P4) y theta (F3, F4, P4 y P4). Las figuras 5 yP4), 6 ilustran cuanto a la potencia relativa, el alcohol indujo un incremento de alfa1 (F3, F4, P3, la PA de theta (F4). La figura 4 ilustra los cambios a lo largo del tiempo que se presentaron en cómo algunos de estos cambios aparecen inmediatamente después de alfa2 (P3, P4) y beta1 (F3) y un decremento de delta (P3 y P4) y theta (F3, F4, P4 y P4). Las los participantes cuando bebieron agua y vino en las derivaciones P3 y P4 en las bandas alfa1 y la figuras ingesta de alcohol y sedemantienen a lo largo de losdespués 40 minutos del 5 y 6 ilustran cómo algunos estos cambios aparecen inmediatamente de la alfa2 (sóloeeg P4).. registro ingesta de alcohol y se mantienen a lo largo de los 40 minutos del registro EEG. En cuanto a la potencia relativa, el alcohol indujo un incremento de alfa1 (F3, F4, P3, P4),

alfa2 (P3, P4) y beta1 (F3) y un decremento de delta (P3 y P4) y theta (F3, F4, P4 y P4). Las figuras 5 y 6 ilustran cómo algunos de estos cambios aparecen inmediatamente después de la ingesta de alcohol y se mantienen a lo largo de los 40 minutos del registro EEG.

Figura 5. Potencia relativa (media —en %— ± es) de las bandas de frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol y agua a lo largo del tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo de alcohol.

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@PIE = Figura 5. Potencia relativa (media —en %— ± ES) de las bandas de frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol y agua a lo largo del tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo deSanz alcohol. Araceli Martin et al.

Figura 6. Potencia relativa (media —en %— ± es) de las bandas de frecuencia don-

) de las bandas deafrecuencia @PIE = diferencias Figura 6. Potencia relativa entre (media %— ± ESde de hubo significativas las—en condiciones alcohol y agua lo largo

del tiempo. *p < 0.05. significativas entre las condiciones de alcohol y agua a lo largo del donde hubo diferencias tiempo. *p < 0.05.

Nuestros resultados muestran que una dosis baja de alcohol puede incrementar la potencia de alfa1 casi de forma inmediata, lo que podría asoNuestros muestran de querelajación una dosis bajaatribuido de alcohol puede incrementar potencia de ciarse alresultados típico estado al alcohol. Sin laembargo, alfa1 de forma inmediata, lo que asociarse al típico de relajación atribuido con casi la dosis administrada sepodría genera también unestado estado de activación cortical por el administrada incremento de la potencia de alfa2, beta1 al alcohol. caracterizado Sin embargo, con la dosis se genera también un estado de activación ycortical beta2caracterizado aunado a por unael disminución de la potencia de theta y delta. Estos incremento de la potencia de alfa2, beta1 y beta2 aunado a una cambios son más evidentes en las áreas parietales. disminución de la potencia de theta y delta. Estos cambios son más evidentes en las áreas parietales.

Sincronización o acoplamiento funcional entre distintas regiones cerebrales

@INCISO = Sincronización o acoplamiento funcional entre distintas regiones cerebrales

Existe evidencia de que el alcohol puede modificar la sincronización o el acoplamiento funcional entre distintas regiones cerebrales. Una manera de estimar tal sincronización es a través del análisis de la coherencia o de la correlación entre las señales eeg provenientes de distintas regiones corticales. Aunque no se ha investigado el efecto del consumo agudo de alcohol sobre el acoplamiento funcional, se sabe que los alcohólicos tienen un incremento de la coherencia. Por ejemplo, Kaplan, Glueck, Hesselbrock y Reed (1985) observaron en alcohólicos un incremento difuso de la coherencia en la banda delta, así como un 306

Alcohol y corteza prefrontal

incremento de la coherencia en beta2 en la región temporal izquierda (F7-T5) y occipital derecha (T6-O2). Resultados congruentes con los anteriores fueron referidos por Michael y colaboradores (1993), quienes observaron un incremento de la coherencia en las bandas delta (en F3-F4) y beta (F3-F4 y C3-C4) y adicionalmente un incremento de la coherencia en theta, alfa y beta2 entre regiones centrales (C3-C4). A diferencia de lo acaecido entre las regiones centrales, entre las parietales (P3-P4) hubo un decremento de la coherencia en las bandas alfa, beta1 y beta2. Finalmente, Winterer y colaboradores (2003) también observaron que los alcohólicos presentaron un incremento de la coherencia en la banda alfa2 entre F7-O1 y de beta2 entre F8-O2, F7-O1 y F8-T6. Aunque los estudios de coherencia en alcohólicos son muy interesantes, hay que tomar en cuenta que esta técnica no brinda información directa sobre la relación “real” entre dos señales, sino que refleja la estabilidad de dicha relación respecto a la amplitud y a la fase. En este análisis se pierde además la polaridad de la relación entre las señales (Guevara & Corsi-Cabrera, 1996). A diferencia de la coherencia, la correlación es sensible a la fase y a la polaridad, independientemente de la amplitud de las señales. Por tal motivo, cuando el interés del investigador se centra en el acoplamiento temporal entre dos regiones cerebrales, la correlación es mejor que la coherencia (Guevara & CorsiCabrera, 1996). Los análisis de correlación se han usado para comparar la sincronía entre distintas regiones cerebrales de individuos con diferentes patrones de consumo de alcohol. En estudiantes universitarios, de Bruin y colaboradores (2004) encontraron que los sujetos que bebían intensamente (21-53 tragos por semana) tenían mayor correlación en las bandas theta y gamma que aquellos que bebían de forma moderada (7-20 bebidas por semana). En una investigación posterior, estos autores (de Bruin, Stam, Bijil, Verbaten & Kenemans, 2006) compararon la sincronización de tres tipos de bebedores: intensos, moderados y ligeros (0.5 a seis tragos por semana). Ellos encontraron que los bebedores intensos, independientemente de su sexo, tenían una menor asimetría hemisférica en las bandas alfa y beta1. Curiosamente, solamente los bebedores intensos y moderados del sexo masculino presentaban menor sincronización en la banda beta2 al ser comparados con los bebedores ligeros. Los estudios antes mencionados han mostrado que el consumo crónico de alcohol puede modificar el acoplamiento funcional entre distin307

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tas regiones cerebrales tanto en alcohólicos como en bebedores sociales intensos y moderados. Sin embargo, existe la interrogante de si el consumo agudo de esta sustancia puede alterar el acoplamiento funcional entre regiones cerebrales. Para contestar esta pregunta, nuestro grupo de trabajo diseñó un estudio con el objetivo de analizar el efecto del alcohol en la correlación ínter e intrahemisféricas de las áreas prefrontales y parietales, estructuras estrechamente relacionadas con procesos como la atención, la memoria de trabajo visoespacial y algunas de las funciones ejecutivas (Sanz-Martin, et al., en prensa). Tanto la muestra experimental como las características del registro eeg son las mismas que en el estudio que se mencionó anteriormente. Así, mediante la aplicación computarizada del análisis de correlación producto-momento de Pearson, se extrajo el espectro de correlación para las bandas delta (1-3.5 Hz), theta (4-7.75 Hz), alfa1 (8-10.5 Hz), alfa2 (11-13.5 Hz), beta1 (14-19.5 Hz) y beta2 (20-30.5 Hz) en cada par de derivaciones: F3-F4, P3-P4, F3-P3 y F4-P4. Los valores de correlación fueron transformados a Z. Encontramos que tras el consumo de alcohol se produjo un decremento de la correlación interhemisférica frontal e intrahemisférica fronto-parietal derecha en las bandas delta, theta, alfa1 y alfa2, e interhemisférica parietal en delta. Como se puede apreciar en la figura 7, la disminución en la correlación de la banda delta entre F3 y F4 y entre F4 y P4 es más notoria entre los 10 y 20 minutos posteriores a la ingesta de alcohol.

@PIE = Figura 7. Correlación (media —en Z de Fisher— ± ES) de las bandas de frecuencia Figura 7. Correlación (media —en Z de Fisher— ± es) de las bandas de frecuencia donde hubo diferencias significativas entre las condiciones de alcohol a lo largo del a lo donde hubo diferencias significativas entre las condiciones dey agua alcohol y agua tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo de alcohol. largo del tiempo. *p < 0.05 respecto al consumo de alcohol. @SUBTÍTULO = Cognición y electroencefalograma

308 para conocer el efecto del alcohol en la El electroencefalograma también se ha empleado funcionalidad cerebral ante la atención y la detección de errores. A diferencia de los estudios de EEG efectuados en reposo, aquéllos realizados ante tareas cognoscitivas emplean una variante del EEG conocida como potenciales relacionados con eventos (PRE). Es dicha técnica

Alcohol y corteza prefrontal

Cognición y electroencefalograma El electroencefalograma también se ha empleado para conocer el efecto del alcohol en la funcionalidad cerebral ante la atención y la detección de errores. A diferencia de los estudios de eeg efectuados en reposo, aquéllos realizados ante tareas cognoscitivas emplean una variante del eeg conocida como potenciales relacionados con eventos (pre’s). Es dicha técnica la señal eeg se promedia para obtener una onda o potencial que se caracteriza por una serie de picos y deflexiones que son clasificados en componentes de acuerdo con su amplitud (positiva o negativa), latencia (el tiempo en que se presenta la máxima amplitud) y su localización a través de toda la corteza cerebral (Swaab, Brown & Hagoort, 1997). Numerosos estudios han mostrado que el alcohol deteriora la atención involuntaria reduciendo la amplitud de los potenciales mmn (mismatch negativity), N100 y P3a (Campbell & Lowick, 1987; Grillon, Sinha & O’Malley, 1995; Jääskeläinen, et al., 1995; Kähkönen, 2005; Kähkönen, Marttinen-Rossi & Yamashita, 2005; Lukas, Mendelson, Kouri, Bolduc & Amass, 1990; Marinkovic, Halgren & Maltzman, 2001; Taylor, McLean, Buttery, Wise & Montgomery, 1993). De igual forma, el alcohol también reduce la amplitud del ern o “negatividad asociada a los errores”, el cual es un componente frontocentral con una latencia alrededor de los 100 milisegundos que aparece ante respuestas incorrectas y cuyo generador se encuentra en la corteza mediofrontal (Ridderinkhof, et al., 2002). Desgraciadamente no existen estudios con eeg (espontáneo o con pre) que hayan evaluado el impacto del alcohol sobre el funcionamiento cerebral ante las funciones ejecutivas, por lo que nuestro grupo de investigación se dio a la tarea de analizar el efecto de una dosis baja de esta sustancia en la ejecución de la prueba “torres de Hanoi” (th) y la actividad eléctrica cerebral subyacente tras la misma. La th evalúa la planeación (Finchman, Carter, Vincent, Adrew & Anderson, 2002), aunque requiere además de la habilidad para solucionar problemas (León, Carrión, Barroso & Martín, 2001), el aprendizaje por procedimientos (Simon, 1975), la memoria de trabajo para la generación y almacenamiento provisional de submetas (Goel & Grafman, 1995; Handley, Capon, Capon & Harper, 2002), la inhibición de los movimientos incorrectos (Krikorian, Bartok & Gay, 1994), el monitoreo de la propia conducta y la revisión de planes cuando es necesario (Welsh, Cicerello, Cuneo & Brennan, 1994). Como toda tarea que mide las funciones eje309

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cutivas, la ejecución de las torres de Hanoi está relacionada con el funcionamiento de la corteza prefrontal dorsolatereal (Finchman, et al., 2002; Goel & Grafman, 1995). En nuestro estudio participaron 47 hombres de 18 a 30 años (md = 22.405, ds = 4.39) diestros, sin abuso de alcohol, tabaco u otras drogas. Se registró el eeg en las derivaciones F3, F4, P3 y P4 referidas a las orejas cortocircuitadas, una frecuencia de muestreo de 512 Hz, un filtraje de 1 a 30 Hz y muestras de 1 segundo (512 puntos). A la mitad de los sujetos se les dio vino tinto (equivalente a 0.32 gr/kg de alcohol puro) y a la otra mitad agua. Cada sesión inició con la ingestión de la bebida y a los 40 minutos posteriores se registró el eeg en reposo con ojos abiertos por cinco minutos (línea base), para después registrar el eeg durante la ejecución computarizada de la prueba torres de Hanoi (th) por un tiempo máximo de siete minutos.5 Esta prueba está formada por tres torres, en una de ellas hay tres anillos de diferentes tamaños organizados de manera que el mayor está debajo de los demás, y así sucesivamente. El objetivo consiste en mover todos los anillos a otra torre, pero con las siguientes condiciones: a) se debe mover sólo un disco a la vez; b) los anillos siempre tienen que estar en una de las torres, y c) nunca se puede colocar un anillo mayor sobre otro menor. En nuestra versión computarizada se añadió la prohibición, al mover los anillos, de saltar postes intermedios, es decir, el movimiento de un disco debe ser de un poste al poste contiguo. Lo anterior incrementa el número mínimo de movimientos que se requieren para realizar la tarea de siete (en la versión original) a 26. Los parámetros de ejecución medidos en la prueba son: latencia del primer movimiento, número de movimientos correctos, número de movimientos incorrectos y tarea completa o incompleta. Una vez capturado el eeg, se eliminaron fuera de línea los segmentos contaminados por artefactos y se calcularon con la transformada rápida de Fourier las potencias absoluta y relativa para las bandas delta (1-3 Hz), theta (4-7 Hz), alfa1 (8-10 Hz), alfa2 (11-13 Hz), beta1 (1419 Hz) y beta2 (20-30 Hz) en cada derivación. Además, se extrajo el espectro de correlación para las bandas antes mencionadas en los pares

5.

El registro eeg durante la ejecución de las torres de Hanoi terminaba cuando los participantes concluían la tarea o cuando pasaban siete minutos, tiempo máximo para realizar la misma.

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de derivaciones F3-F4, P3-P4, F3-P3 y F4-P4. Los valores de potencias fueron transformados a logaritmos, y los de correlación a Z de Fisher antes de someterlos a los análisis estadísticos. Para conocer si había diferencias entre grupos en los parámetros de ejecución de th se realizaron pruebas T de Student para grupos independientes, con excepción del parámetro “tarea completa o incompleta”, en el que se utilizó la Xi cuadrada para contrastar la frecuencia con que los sujetos no terminaron la tarea en cada grupo. Asimismo, con la finalidad de comparar la actividad eeg de los grupos, se efectuaron análisis de varianza (Andevas) de medidas repetidas (grupo X condición). Por último, para conocer el sentido de las diferencias se realizaron comparaciones a posteriori (prueba de Tukey). En los análisis del eeg sólo se incluyeron 34 participantes, pues los 13 restantes presentaron un número insuficiente de segmentos libres de artefactos (menos de 20). Aunque no se encontraron diferencias significativas en los parámetros conductuales entre los grupos en las th, se observó que había una tendencia a que el grupo de alcohol presentara mayor número de movimientos incorrectos (figura 8). Sin embargo, la frecuencia con que los participantes no terminaron la tarea fue mayor en el grupo de alcohol que en el de agua (figura 9).

Figura 8. Número de movimientos incorrectos (media —en Z de Fisher— ± es) realizados por los sujetosdedemovimientos los grupos alcohol (media y agua—en durante la ejecución @PIE = Figura 8. Número incorrectos Z de Fisher— ± ES) de las torres de Hanoi versión (p = durante 0.089).la ejecución de las torres de realizados por losen sujetos de loscomputarizada grupos alcohol y agua Hanoi en versión computarizada (p = 0.089).

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@PIE = Figura 9. Porcentaje de sujetos en los grupos de alcohol y agua que no terminaron la

Figura 9. Porcentaje dedesujetos en los grupos de alcohol y agua que no terminaron prueba torres de Hanoi. la prueba de torres de Hanoi. En el EEG se encontró que los participantes que bebieron alcohol, independientemente de si estaban en reposo o realizando las TH, mostraron una menor potencia absoluta que los que En el eeg se encontró que los participantes que bebieron alcohol, indebebieron agua en todas las bandas, con excepción de beta 1. En la figura 10 se presentan las th, mostraron pendientementebandas de si estaban en esta reposo las y las derivaciones donde tendencia o fuerealizando significativa. No hubo diferencias entre grupos en la potencia relativaque ni en la correlación. una menor potencia absoluta los que bebieron agua en todas las bandas, con excepción de beta 1. En la figura 10 se presentan las bandas y las derivaciones donde esta tendencia fue significativa. No hubo diferencias entre grupos en la potencia relativa ni en la correlación. Los resultados de este estudio muestran cómo el alcohol, incluso en dosis bajas, puede entorpecer la capacidad de planeación, por lo menos en algunas personas. Los participantes que consumieron alcohol mostraron una mayor activación cerebral, tanto en reposo como cuando realizaban la tarea. Es factible que esta activación cerebral difusa se asocie con un deterioro de los procesos inhibitorios necesarios para la óptima realización de la prueba de torres de Hanoi.

Conclusiones En este capítulo revisamos cómo el alcohol es una sustancia capaz de alterar rápidamente el funcionamiento cerebral al actuar sobre diversos sistemas de neurotransmisión. Aunque es un depresor del sistema nervioso central con efectos ansiolíticos y sedativos, también puede desin312

Alcohol y corteza prefrontal

@PIE = Figura 10. Potencia absoluta (media —en logaritmos— ± ES) de los grupos de agua

Figura 10. Potencia absoluta (media —en logaritmos— ± es) de los grupos de agua y alcohol en cada banda de frecuencia y derivación. Los asteriscos señalan las diferencias y alcohol en cada banda de frecuencia y derivación. Los asteriscos señalan las difesignificativas (p < 0.05). rencias significativas (p < 0.05). Loselresultados de este estudio muestran cómo el alcohol,emocionales, incluso en dosis violencia bajas, puedee hibir comportamiento y provocar estallidos entorpecer capacidad de planeación, por lo menos en algunas personas. con Los participantes intentos de lasuicidio. Asimismo, esta sustancia interfiere procesos que consumieron alcohol mostraron una mayor activación cerebral, tanto en reposo como cognoscitivos como la atención, la memoria de trabajo, la detección de errores las funciones todos relacionados precuandoy realizaban la tarea.ejecutivas, Es factible que esta activación cerebral con difusalasecorteza asocie con un frontal. deterioro de los procesos inhibitorios necesarios para la óptima realización de la prueba de La corteza torres de Hanoi. prefrontal es una estructura cerebral particularmente vulnerable al consumo agudo y crónico del alcohol; de hecho, gran parte de los cambios cognoscitivos y conductuales inducidos por el consu@SUBTÍTULO = Conclusiones mo de esta sustancia de abuso pueden explicarse por la afectación de la corteza prefrontal. En este capítulo revisamos cómo el alcohol es una sustancia capaz de alterar rápidamente el En el presente escrito presentamos también diversos estudios reafuncionamiento cerebral al actuar sobre diversos sistemas de neurotransmisión. Aunque es un lizados por nuestro grupo de investigación, encaminados a evaluar los depresor sistema nervioso con efectosejecutivas, ansiolíticos y sedativos, también efectos deldelalcohol sobre central las funciones la memoria depuede trael comportamiento estallidos emocionales, e intentos bajodesinhibir y la actividad eléctricay provocar cerebral. Dichos trabajosviolencia mostraron que deel alcohol, aun en dosis bajas, puede incrementar rápidamente el arousal cortical y reducir drástica y transitoriamente la relación funcional o la simetría entre las regiones frontales y parietales. De igual forma, se presentaron evidencias de cómo esta sustancia deteriora las funciones ejecutivas, especialmente la planeación y la memoria de trabajo.

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XI Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

Marina Ruiz Díaz Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez1 Marisela Hernández González Miguel Ángel Guevara Pérez Se sabe que el sistema nervioso central (snc) consta esencialmente de células nerviosas o neuronas y células gliales; las neuronas producen y conducen impulsos nerviosos mediante fenómenos químicos y eléctricos; estas células se interconectan a través de elaborados circuitos consistentes en redes. De esta manera la información pasa de una célula a otra por puntos de contacto especializados denominados sinapsis, las cuales pueden ser excitatorias o inhibitorias. El potencial de membrana de las células nerviosas generalmente se encuentra entre -60 y -70 mV y está sujeto a fluctuaciones dadas, principalmente, por la actividad sináptica. Estas fluctuaciones de los potenciales de membrana dan lugar a la generación de potenciales postsinápticos excitatorios o inhibitorios (epsp, ipsp) que contribuyen en gran medida a la generación de los potenciales de campo extracelular (Speckmann, 1999) produciendo pequeños dipolos. Cerca de 70% de las células en la neocorteza son neuronas piramidales cuyas dendritas apicales se extienden desde el soma hacia 1.

Instituto de Neurociencias, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: camezcu@ cencar.udg.mx.

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Marina Ruiz Díaz et al.

la superficie. La diferencia del potencial de membrana entre distintos lugares de la misma neurona piramidal (por ejemplo, entre una dendrita apical y una basal) se puede representar matemáticamente como un dipolo (vector), el cual representa el flujo de corriente. Se cree que la suma de cientos de miles de dipolos generados simultáneamente por estas células son la fuente primaria de los registros en el cuero cabelludo de la actividad electroencefalográfica (Kutas, 1966). El electroencefalograma (eeg), como lo llamó Hans Berger en 1929, consiste en el registro de dicha actividad cerebral en aparatos de registro (polígrafos) que describen el potencial eléctrico como una onda sinusoide. Dicha onda es captada a través de electrodos, colocados ya sea en la superficie del cuero cabelludo o directamente en el manto cortical; y por medio de la amplificación de la señal, y de un sistema analógico-digital, es graficada y cuantificada. Se puede definir al eeg como la gráfica de las oscilaciones de voltaje originadas por las corrientes iónicas intra y extraneuronales en una gran población de células dispuestas en forma radial a la superficie, que se activan sincrónicamente. Por su configuración, los candidatos más probables son las neuronas piramidales que no están dispuestas en forma tangencial a la superficie, sino perpendicular a ella. Las corrientes iónicas están dadas principalmente por los potenciales postsinápticos tanto excitatorios como inhibitorios generados por dichas neuronas piramidales sincronizadas. A nivel de redes neuronales, las fluctuaciones de la actividad eléctrica observadas en los registros del eeg son en gran medida el resultado de la actividad neuronal entre el tálamo y la corteza. El tálamo es la estructura subcortical central que releva señales aferentes hacia el nivel cortical y recibe señales de las vías ascendentes y descendentes de múltiples áreas del cerebro. En general, se acepta que la ritmicidad cortical resulta de una compleja interrelación entre circuitos tálamo-corticales y circuitos córtico-corticales locales y globales (Mesulam, 1990; Thatcher et al., 1986). El coeficiente de correlación producto-momento de Pearson es uno de los índices matemáticos con mayor potencia estadística para encontrar posibles relaciones entre dos variables de estudio. Este tipo de análisis también se ha aplicado para el estudio de las señales bioeléctricas cerebrales. Galton fue uno de los iniciadores de la idea de utilizar la pendiente de regresión como índice de relación entre dos variables, pero fue Karl Pearson quien resolvió el problema aplicando 322

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

la fórmula de correlación a la cual se le atribuye su nombre (Pearson & Lee, 1903). Los análisis de correlación y de coherencia electroencefalográfica están entre las técnicas más frecuentemente utilizadas para tratar de determinar el grado de simetría funcional entre diferentes zonas de la corteza cerebral (Shaw, O’Connor & Ongley, 1977). Cuando dos regiones cerebrales están recibiendo información y la están procesando de la misma manera, la actividad electroencefalográfica (eeg) es muy parecida y, por lo tanto, la correlación es alta. Por el contrario, cuando dos zonas están siendo activadas de manera diferente o procesando información de manera diferente, la actividad eeg es muy distinta y la correlación es baja; por lo tanto este tipo de análisis eeg permite conocer el grado de diferenciación funcional entre dos áreas y se utiliza comúnmente para el estudio de la especialización hemisférica (CorsiCabrera, Meneses & Molina, 1987). La aplicación de la correlación al análisis de las señales bioeléctricas cerebrales se ha dado de manera histórica antes que la aplicación de la coherencia a dichas señales; sin embargo, actualmente la coherencia se aplica en mayor número de investigaciones. Las primeras aplicaciones de la correlación al análisis de las señales bioeléctricas fueron a partir del cálculo de la función de correlación entre dos señales, lo que involucra el sucesivo desplazamiento temporal de una de las dos señales (Brazier & Casby, 1952). La función de correlación, también conocida como correlograma, fue principalmente empleada en la búsqueda de componentes periódicos de las señales bioeléctricas (Grindel, 1965). De acuerdo con Corsi Cabrera, Gutiérrez, Ramos y Arce (1988), el nivel de correlación entre dos señales del eeg depende del nivel de similitud entre ellas y refleja una actividad neural compartida. De esta manera, se considera al índice de asimetría de la actividad eléctrica (eeg) como una forma de análisis frecuentemente utilizada para determinar el grado de activación de los dos hemisferios cerebrales, y este índice de asimetría se ha considerado como “la diferencia relativa entre la potencia de dos zonas homólogas de los hemisferios” (Corsi-Cabrera et al., 1987). Un alto grado de correlación o de coherencia indica una relación lineal alta entre la actividad eléctrica de las dos regiones analizadas, debido a la semejanza morfológica, a la fase y al acoplamiento temporal o la sincronía de la actividad que pudiera existir entre ellas, lo que a su vez indica un estado funcional semejante. Tal similitud puede ser 323

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consecuencia de una organización parecida entre las redes neuronales, y de las interconexiones entre ellas, actuando simultáneamente. Estos análisis, por tanto, permiten conocer el grado de diferenciación funcional entre las regiones analizadas (Guevara et al., 1995; Guevara & Hernández, 2006). Diversos estudios en torno a la asimetría cerebral se han realizado ante diferentes estados o condiciones, como por ejemplo ante la realización de diversas tareas cognoscitivas o durante el sueño, mostrando que los hemisferios izquierdo y derecho del cerebro humano funcionan de manera especializada y diferente durante el procesamiento de información (Beaumont, 1978; Corsi-Cabrera et al., 1987). Asimismo, existen estudios que muestran evidencia clínica y experimental sugiriendo que el hemisferio izquierdo participa preferentemente en el procesamiento del lenguaje, así como en tareas que requieren de un análisis matemático, mientras que el hemisferio derecho está involucrado en relaciones espaciales y tareas que requieren síntesis (Gutiérrez & Corsi-Cabrera, 1988; Milner, 1971). Se han realizado diversos estudios en el hombre sobre la conducta sexual, como los primeros registros de eeg realizados durante la autoestimulación hasta el orgasmo (Mosovich & Tallaferro, 1954), donde se ha encontrado que simultáneamente al inicio de la autoestimulación se presenta un incremento gradual en la actividad rápida de bajo voltaje, específicamente en áreas temporales, así como también en ambos sexos; durante la eyaculación se ha presentado un enlentecimiento de la actividad eléctrica con un incremento en el voltaje, presentándose paroxismos de corto tiempo. Uno de los primeros estudios en los cuales se ubicaron estructuras cerebrales que se activaban durante la conducta sexual en el hombre, fue realizado por Heath (1972), en el cual se trabajó con un hombre epiléptico homosexual sujeto a un programa para alterar su orientación sexual; se le registró mediante electrodos superficiales y de profundidad en zonas frontales, parietales y temporales, y en el hipocampo, región septal media, amígdala, hipotálamo, tálamo lateral ventral posterior —todos éstos del lado derecho—, y núcleo caudado izquierdo. Se encontró que durante el periodo de estimulación sexual aparecieron ondas delta en la región septal asociadas con husos de gran amplitud en la amígdala y en el tálamo; en la etapa preorgásmica la actividad septal se hizo parecida a descargas epileptiformes, caracterizadas por complejos de espigas y ondas lentas en una frecuencia de 1.5 a 2 por segundo. Casi 324

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

después del orgasmo se intensificó la actividad delta en la amígdala y en el núcleo caudado. Durante el orgasmo, la actividad del septum y del tálamo se convirtió en espigas y ondas lentas, con frecuencias rápidas superpuestas. Otros estudiosos han registrado la actividad eeg durante la estimulación sexual manual (Cohen et al., 1976), encontrando un incremento significativo en la amplitud del eeg registrado en el hemisferio derecho con relación al registrado en el hemisferio izquierdo. Se encontró un patrón de 10 Hz en el hemisferio izquierdo contra uno de 4 Hz de muy alta amplitud en el hemisferio derecho, mediante el análisis visual. Graber y colaboradores (1985) estudiaron la actividad del eeg sobre los cuatro lóbulos cerebrales en hombres jóvenes durante la masturbación y eyaculación, sin encontrar cambios significativos en los valores de las potencias relativas ni absolutas. Está ampliamente descrito que los estímulos visuales con contenido erótico pueden actuar de manera importante como estímulos motivacionales e impulsores de la excitación sexual o arousal sexual (as) en los humanos (por ejemplo, Bocher, 2001; Sabatinelli, 2004). Generalmente este estado de as contribuye al inicio y al mantenimiento de la motivación y reflejos de erección y eyaculación, asegurando el éxito de la interacción sexual (Coleen, 2004; Redouté, 2000). Los estímulos visuales pueden presentarse con diferentes características: fotos, videos o escenas de películas. Pueden ser también a color o en blanco y negro, y presentarse con sonido o sin éste. Algunos trabajos describen el efecto que pudieran tener estas características en la respuesta emocional o activación sexual. A continuación se describen algunos de estos trabajos. Simons y colaboradores (2003) investigaron el impacto de imágenes con contenido emocional en movimiento sobre la atención. Registraron el eeg como medida de atención y activación cortical en 25 hombres, mientras éstos observaban imágenes neutras o con contenido emocional, ya fueran fijas o en movimiento. Mediante un análisis espectral del eeg encontraron que el reporte subjetivo de activación emocional ante las imágenes tanto con valencia positiva como negativa fue directamente relacionado con activación cortical (reducción en la potencia de alfa de 8-13 Hz), particularmente en zona parietal (pz). La reducción en la potencia de alfa se presentó también ante las imágenes en movimiento en relación con las imágenes fijas, por lo que han relacionado esta reducción en la potencia alfa con un incremento en la activación cortical, 325

Marina Ruiz Díaz et al.

el cual que pudiera estar asociado con un incremento en la atención a los estímulos visuales. La asociación de una mayor activación cortical ante las imágenes que se desplazan en relación con las imágenes fijas, sugiere que el movimiento de la imagen modula la respuesta emocional y la atención sostenida principalmente a través del incremento en la excitación o activación. High y colaboradores (1979) evaluaron la eficacia de la estimulación visual con contenido sexual en color o en blanco y negro para generar activación sexual. Para esto midieron la circunferencia peneana con un transductor de caucho y mercurio a ocho sujetos jóvenes durante 13 minutos de presentación de un video de sexo heterosexual explícito en blanco y negro y en color. Independientemente de las propiedades cromáticas del estímulo, todos los sujetos presentaron erección. No hubo diferencias en la intensidad o patrón de respuesta peneana durante la presentación del video ya sea en blanco y negro o en color. Respecto a la activación sexual generada por la observación de estímulos visuales eróticos y su correlación con la funcionalidad cerebral eeg, sólo existen unos cuantos trabajos. Cohen y colaboradores (1985) registraron el eeg en T3, T4, O1 y O2 de18 hombres diestros (edad promedio 46 años), 12 sexualmente funcionales y seis diagnosticados con disfunción eréctil. Evaluaron la asimetría hemisférica y la tumescencia peneana ante estímulos eróticos, encontrando una mayor asimetría hemisférica (patrón de activación temporal derecha) y mayor tumescencia peneana ante estímulos eróticos en sujetos con un nivel de respuesta sexual dentro de los rangos normales. Dimpfel y colaboradores (2003) reportaron que ante los estímulos sexuales y eróticos en hombres, se observó una disminución en las bandas delta y theta en zonas frontocentrales y en las bandas de alfa y beta en temporo-parietales; mientras que en las mujeres se presentó un aumento en la actividad delta y una disminución de alfa y beta localizados en los temporales y parietales. Simons y colaboradores (2003) investigaron en estudiantes universitarios sanos, cambios en la potencia relativa de alfa en zonas Fz, Cz y Pz y la activación cortical relacionada con la activación emocional subjetiva durante la observación de los estímulos eróticos. En varios estudios se ha descrito que los estímulos visuales con contenido sexual generan un estado de activación sexual (arousal sexual) en humanos, el cual ha sido considerado como una experiencia multidimensional generada por estímulos externos y/o factores endógenos, donde áreas críticas del cerebro desempeñan un papel importante en 326

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

la experiencia del deseo sexual y en la inhibición o facilitación de la subsecuente acción. El proceso de “activación sexual” es difícil de definir; sin embargo, se considera como un estado de sobreactivación general asociado a cambios fisiológicos y autonómicos, así como a la activación de diversos sistemas de neurotransmisión cerebral. Se ha mostrado que la activación sexual generada por la observación de estímulos visuales eróticos se asocia a una alta activación de la corteza prefrontal, la cual, se sabe, está implicada en el procesamiento de estímulos visuales y en la asignación de valor-incentivo a cada estímulo. La corteza prefrontal, gracias a la amplia conectividad que tiene con otras áreas corticales y subcorticales, cumple también un papel muy importante en los procesos cognoscitivos y motivo-emocionales; por tanto, en este capítulo se reportan dos trabajos experimentales que fueron realizados en el Laboratorio de Correlación Electroencefalográfica y Conducta, dentro del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Dichos trabajos abordan el estudio de la activación y asimetría cerebral mediante la evaluación de la correlación electroencefalográfica prefrontal, parietal y temporal ante la activación o excitación sexual provocada por estímulos visuales eróticos de tipo fijo (fotografías) y en movimiento (videos) en varones sanos. Experimento 1 El objetivo de este trabajo fue estudiar los cambios en el eeg asociados a la presentación de un conjunto de estímulos visuales fijos (fotografías) con contenido erótico en hombres jóvenes. Metodología Sujetos. Se evaluaron 34 hombres sanos, quienes fueron divididos en dos grupos homogéneos: 1. Grupo A, imágenes eróticas (N = 17). Consistió en observar 60 imágenes con contenido erótico (figura 1). 2. Grupo B, imágenes neutras (N = 17). Consistió en observar 60 imágenes denominadas “neutras”, las cuales eran simplemente fotos 327

Marina Ruiz Díaz et al.

de mujeres, parejas o grupos de personas caminando o posando de manera natural sin ningún contenido erótico (figura 2). Todos los sujetos asistieron de manera voluntaria (manifestando su consentimiento de participar voluntariamente en el estudio por escrito) al registro de eeg; todos ellos cumplieron con los criterios de inclusión de: edad (entre 18 y 26 años), lateralidad diestra, con una escolaridad a nivel preparatoria o mayor, no fumadores potenciales (no más de 30 cigarros a la semana), sin antecedentes médicos como: daño cerebral, desórdenes psiquiátricos, abuso de alcohol o uso de drogas. Registro electroencefalográfico A cada sujeto se le registró la actividad eléctrica cerebral (eeg) en reposo con ojos abiertos, durante cinco minutos. Posteriormente se tomó el eeg durante la estimulación visual con imágenes con contenido erótico o neutro (cinco minutos). El eeg fue registrado por medio de un polígrafo Grass modelo P-7 (filtros de 0.1 a 30 Hz). Se colocaron electrodos de oro en las derivaciones: F3, F4, T3, T4, P3 y P4, con las orejas cortocircuitadas como referencia, de acuerdo con el sistema internacional 10-20 de colocación de electrodos. La impedancia de los electrodos fue menor de 10 Kohms. Por medio de un convertidor analógico digital de 12 bits de resolución, se capturaron segmentos de 1,024 puntos a una frecuencia de muestreo de 512 Hz. Análisis del eeg Se revisó el eeg fuera de línea para eliminar segmentos contaminados. Por medio de la transformada rápida de Fourier se calcularon espectros de correlación interhemisférica entre zonas homólogas de los hemisferios (F3-F4 y P3-P4) y de correlación intrahemisférica (F3-P3 y F4-P4) para las bandas delta ( de 1 a 3.5 Hz)  Theta ( de 4 a 7.5 Hz)  Alfa1 ( de 8 a 10.5 Hz)  Alfa2 ( de 11 a 13.5 Hz)  Beta1 ( de 14 a 19.5 Hz y Beta2 ( de 20 a 30.5 Hz). Estímulos visuales Los estímulos visuales fueron de carácter fijo (imágenes fijas: fotos). Los utilizados en este estudio constaron de 120 imágenes de dominio público, tomadas principalmente de Internet. 328

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

Los estímulos eróticos (60 fotos, véanse ejemplos en la figura 1) presentaban las siguientes características: mujeres con ropa ligera, sensual, en bikini, así como interacciones sociales entre parejas representando escenas sexuales desde moderadas (besos, caricias) hasta totalmente explícitas. Los estímulos neutros (60 fotos, véanse ejemplos en la figura 2) constaban de fotos de parejas, mujeres o grupos de personas en situaciones cotidianas, como caminando o en bicicleta y con ropa casual. Los estímulos visuales en este estudio fueron presentados en un monitor de una computadora, utilizando un sistema computacional diseñado en el laboratorio, llamado Estimsex; dicho programa permite presentar las imágenes con un tiempo de exposición de cinco segundos por imagen, y solamente requiere quede eltodas formato de todas imagen, y solamente requiere que el formato las imágenes sealas JPGimágenes ; en este trabajo se jpg ; en este trabajo se presentaron en un tamaño de 640 x 480 píxesea presentaron en un tamaño de 640 x 480 píxeles cada imagen. les cada imagen.

Figura 1. Figura Ejemplos de las imágenes fijas utilizadas como estímulos visuales visuales eróticos.eróticos. @PIE = 1. Ejemplos de las imágenes fijas utilizadas como estímulos

329

Marina Ruiz Díaz et al.

@PIE 2. Ejemplos de las imágenes fijas utilizadas como estímulos visuales neutros. Figura=2.Figura Ejemplos de las imágenes fijas utilizadas como estímulos visuales neutros.

Procedimiento. 1. Registro electroencefalográfico basal (lb) (5 min). 1. Registro electroencefalográfico basal (LB) (5 min). 2. Registro electroencefalográfico durante la estimulación visual (ev) min). electroencefalográfico durante la estimulación visual (EV) (5 min). 2. (5Registro 3. Cuestionario final.Este Este cuestionario consta de preguntas ocho preguntas queinformación 3. Cuestionario final. cuestionario consta de ocho que dieron dieron información de la experiencia sexual del sujeto. De igual made lanera, experiencia sexual sujeto. De igual continuo manera, mediante un reactivo escalar mediante undel reactivo escalar (10 cm de longitud) se continuo determinó el nivel de excitación experimentado finalizar la ob(10 cm de longitud) se determinó el nivel de excitación alexperimentado al finalizar la servación de las imágenes (figura 3). Finalmente, con una pregunta observación de las imágenes (figura 3). Finalmente, con una pregunta abierta se les abierta se les preguntaron sus comentarios respecto a las imágenes. Procedimiento.

preguntaron sus comentarios respecto a las imágenes.

Cada experimental tuvotuvo una duración total detotal aproximadamente 35 minutos. Cadasesión sesión experimental una duración de aproximadamente

35 minutos.

330

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

@PIE = Figura 3. Escala intervalar y analógica de 10 centímetros de longitud, en la que los Figura 3. Escala intervalar y analógica de 10 centímetros de longitud, en la que los sujetos señalaron el nivel de excitación sexual que experimentaron ante la estimulación con sujetos señalaron el nivel de excitación sexual que experimentaron ante la estimulación con las imágenes. muestra además el valorde promedio de sexual excitación las imágenes. Se muestraSe además el valor promedio excitación (3.4)sexual referido por los (3.4) referido por los sujetos del estudio. sujetos del estudio.

Resultados @INCISO = Resultados

En cuanto a los resultados obtenidos mediante la evaluación del nivel de excitación sexual ante las imágenes eróticas, se encontró que el En cuanto los resultados obtenidos mediante la evaluación del nivel grado de aerección peneana estaba ligeramente por abajo de de la excitación mitad sexual de la (3.4 en el sereactivo presentado) y por lo tanto ante lasescala imágenes eróticas, encontróescalar que el grado de erección peneana estabaun ligeramente nivel de excitación moderado, cual sugiere que estos estímulos por abajo de la mitad sexual de la escala (3.4 en lo el reactivo escalar presentado) y por lo tanto un visuales eróticos indujeron poca activación sexual. No obstante, a pesar nivel de excitación sexualexcitación moderado, sexual, lo cual ysugiere estímulos visuales eróticos de reportar una baja dado que queestos el interés principal indujeron pocaesactivación sexual. Node obstante, a pesarelectroencefalográfica de reportar una baja excitación del estudio el cambio a nivel la actividad de sexual, cambios significativos caracterísyestos dadosujetos, que el dicha interésactividad principalmostró del estudio es el cambio a nivel de la actividad ticos durante la observación de los estímulos eróticos, cambios que no electroencefalográfica de estos sujetos, dicha actividad mostró cambios significativos fueron observados durante el registro basal. característicos durante la observaciónsedeconsideraron los estímulos tres eróticos, cambios que no fueron Para el análisis estadístico zonas corticales como zonas de interés, debido observados durante el registro basal. a su participación en el proceso de activación y motivación sexual; dichas zonas frontales, parietales y tempoPara el análisis estadístico se consideraron tres zonas corticales como zonas de interés, debido rales fueron analizadas en cuanto a sus valores de correlación interheamisférica su participación en el proceso de activación y motivación sexual; dichas e intrahemisférica. Cabe destacar que la condición basalzonas fue frontales, restada dey latemporales condiciónfueron visual respectivamente, y dichos parietales analizadas en cuanto a susvalores valoresfueron de correlación analizados mediante pruebas t de Student para grupos correlacionados interhemisférica e intrahemisférica. Cabe destacar que la condición basal fue restada de la (neutro y erótico) en todas las bandas       condición visual respectivamente, y dichos valores fueron Se encontraron las siguientes diferencias entreanalizados grupos. mediante pruebas t de 331

Student

para

grupos

correlacionados

(neutro

y

erótico)

e

��������������������� Se encontraron las siguientes diferencias entre grupos. Marina Ruiz Díaz et al.

Como puede observarse en la figura 4, durante la observación de fo Como puede observarse en la figura 4, durante la observación de foeróticoerótico los sujetos manifestaron decremento de la corre tografías con contenido los sujetos manifestaronun un decremento de la correlaciónintertemporal interprefrontal, intertemporal interparietal e interparietal enebandas rápidasen (�ban1 y �2). das rápidas (1 y 2).

@PIE = Figura 4. Media ± 2 errores estándar de la diferencia de la

Figura 4. Media ± 2 errores estándar de la diferencia de la condición estimulación EV ) menos la basal LB)en delos losgrupos valores de la rTER en los grupo visual (ev) menos lavisual basal ((lb ) de los valores de la r(ter de estimulación visual neutra (en) y estimulación visual erótica (ee). Derivaciones (F3-F4, T3-T4 y P3-P4) p ≤ 0.05. neutra (EN) y estimulación visual erótica (EE). Derivaciones (F3-F4, T3

En la correlación intrahemisférica se encontró además una menor la correlación se encontró además una menor cor cortezas prefrontales y temporales. correlación en laEn banda de 2 entreintrahemisférica Un decremento similar fue observado en  y 2 entre cortezas prefron�2 entre cortezas prefrontales y temporales. Un decremento similar f tales y parietales del hemisferio derecho (figura 5). entre cortezas prefrontales y parietales del hemisferio derecho (figura 332

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

@PIE = Figura 5. Media ± 2 errores estándar de la diferencia de la condición estimulación Figura 5. Media ± 2 errores estándar de la diferencia de la condición estimulación vivisual (EV) menos la basal (LB) de los valores de la rTRA en los grupos de estimulación visual sual (ev) menos la basal (lb) de los valores de la rtra en los grupos de estimulación EN)) yy estimulación estimulación visual visual erótica erótica ((ee EE).).Derivaciones Derivaciones fronto-temporal fronto-temporalyy fronto-parietal visual neutra (en fronto-parietal izquierda y derecha p ≤ 0.05. izquierda y derecha p ” 0.05.

Este decremento de la correlación entre derivaciones pudiera estar asociadoEste con decremento el moderado de activación sexual,pudiera que aunque no fuecon el moderado de laestado correlación entre derivaciones estar asociado muy evidente, sí fue mayor respecto a los sujetos que no vieron fotograestado de activación sexual, que aunque no fue muy evidente, sí fue mayor respecto a los fías eróticas. Resultados similares han sido observados en ratas macho sujetos que no vieron fotografías eróticas. Resultados similares han sido observados en ratas durante la inducción de erecciones peneanas en respuesta a los estídurante la inducción de erecciones peneanas en los estímulos sexuales mulosmacho sexuales emitidos por una hembra receptiva a larespuesta que no atienen acceso, donde la correlación interprefrontal de las frecuencias rápidas emitidos por una hembra receptiva a la que no tienen acceso, donde la correlación fue menor que aquélla en ausencia de erección (Romero-Orozco, 2009). interprefrontal de las frecuencias rápidas fue menor que aquélla en ausencia de erección Esta menor correlación entre regiones corticales no indica una menor (Romero-Orozco, correlaciónde entre regiones corticales participación de estas 2009). áreas Esta en elmenor procesamiento los estímulos visua- no indica una les, simplemente indicadeque cada una las áreas frontales, temporales menor participación estas áreas en de el procesamiento de los estímulos visuales, simplemente y parietales está funcionando de forma independiente durante el estado indica que cada una de las áreas frontales, temporales y parietales está funcionando de forma de activación sexual que fue generado en los sujetos por la observación durante el estadoerótico. de activación sexual que fue generado en los sujetos por la de lasindependiente fotografías con contenido observación de las fotografías con contenido erótico.

333

Marina Ruiz Díaz et al.

Experimento 2 Se sabe que las áreas prefrontales son de las principales áreas corticales activadas durante los estados de activación sexual, por ejemplo durante la observación de estímulos eróticos o en relación con estimulación somatosensorial erótica. Se ha reportado que estos cambios funcionales y/o de activación prefrontal prevalecen o perduran por un tiempo mayor que aquél de la estimulación visual o somatosensorial erótica. Se sabe también que la participación de la corteza prefrontal en los procesos motivo-activacionales resulta de las múltiples conexiones que tiene con otras áreas corticales (parietales, temporales y occipitales) de cuya interacción funcional resulta el adecuado procesamiento prefrontal. Ya que se ha mostrado que la activación prefrontal asociada a la observación de estímulos visuales eróticos, ya sean fijos (fotos) o en movimiento (videos) prevalece por varios segundos más después de que se suspendió el estímulo visual. El objetivo de este experimento fue caracterizar el grado de acoplamiento funcional entre las cortezas prefrontal, parietal y temporal durante la estimulación visual erótica en movimiento (videos) en hombres jóvenes. Metodología Sujetos Participaron 45 hombres jóvenes voluntarios sanos, heterosexuales, con nivel de estudios de al menos iniciada la licenciatura, diestros, con edades entre 25 y 35 años. Los participantes fueron aleatoriamente asignados a uno de tres grupos. A uno de estos grupos se le presentó un estímulo visual neutro (un sujeto caminando dentro de una multitud tomado de la película The Long Shadow de Vilmos Zsigmond); a otro grupo se le presentó un estímulo visual agresivo (escenas de mutilación y lesiones físicas de la película Hostal de Eli Roth), y al tercero se le presentó un estímulo visual erótico (escenas eróticas de interacción sexual explícita de la película The Catwoman de John Leslie) (figura 6). Se incluyó el grupo agresivo como un segundo control, con la finalidad de corroborar si el efecto de la estimulación erótica es específico del contenido erótico y no de una activación general ocasionada por la excitación. Dado que se ha considerado que una estimulación visual erótica tiene una valencia positiva, en este trabajo se incluyó un tipo 334

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos erótica tiene una valencia positiva, en este trabajo se incluyó un tipo de estimulación visual

de estimulación visual agresiva que generara un estado de activación general y tuviera una valencia negativa.

agresiva que generara un estado de activación general y tuviera una valencia negativa.

@PIE = Figura 6. Ejemplo de un cuadro de los estímulos visuales (videos) utilizados. De

Figura 6. Ejemplo de un cuadro de los estímulos visuales (videos) utilizados. De

izquierda neutro, agresivo y erótico. izquierdaa derecha: a derecha: neutro, agresivo y erótico.

Todosloslos sujetos manifestaron su consentimiento porvoluntariamente escrito de parTodos sujetos manifestaron su consentimiento por escrito de participar eeg ysiguieron la aplicación ticipar voluntariamente estudio. registro pruebas aplicación de El las diferentes los en el estudio. El registro EEG yenla el

de las diferentes pruebas siguieron losaprobados lineamientos de ladeDeclaración lineamientos de la Declaración de Helsinki y fueron por del comité ética del

de Helsinki y fueron aprobados por del comité de ética del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara.

Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Procedimiento.

Procedimiento Se aplicaron las siguientes escalas para cumplir con los criterios de inclusión y exclusión:

Se aplicaron las siguientes escalas para cumplir con los criterios de inclusión y exclusión: A. Escala Arizona de experiencia sexual (Asex) (McGahuey, et al., 2000).

B. de rangos homosexual-heterosexual de Kinsey, Pomeroy y Martin (1948). A.Escala Escala Arizona de experiencia sexual (Asex) (McGahuey,

et al.,

2000). C. Escala de Manikin modificada (Lang y Bradley, 1994), la cual consta de una serie de cinco

B. Escala degradual rangos homosexual-heterosexual de Kinsey, Pomeroy dibujos en escala de nueve opciones de respuesta, que consiste en la evaluación de Martin (1948). dos niveles (valencia y activación), y se ha agregado un tercer nivel de activación sexual,

y

C. Escala de Manikin modificada (Lang &visual. Bradley, 1994), la cual consevaluando el grado de erección presentada ante el estímulo

ta de una serie de cinco dibujos en escala gradual de nueve opciones de respuesta, que consiste en la evaluación de dos niveles (valencia 1. Valencia. Se consideran estímulos como “desagradables” aquellos que califiquen entre 1 y 3, y activación), y se ha agregado un tercer nivel de activación sexual, entre 4 y 6 como un estímulo “neutro”, y entre 7 y 9 como “agradable”. evaluando el grado de erección presentada ante el estímulo visual. 1. Valencia. Se consideran estímulos como “desagradables” aquellos que califiquen entre 1 y 3, entre 4 y 6 como un estímulo “neutro”, y entre 7 y 9 como “agradable”.

335

Marina Ruiz Díaz et al.

2. Activación general. Se consideran las calificaciones entre 1 a 5 como “no activado”, y de 6 a 9 como “activado”.

3. Activación sexual. A través del grado de erección, de 1 a 5 “no excitado” y de 6 a 9 “excitado”.

La escala de Manikin (Lang & Bradley, 1994) ha sido utilizada para validar diferentes tipos de estímulos visuales en investigación sobre emociones, atención a programas televisivos, comparaciones entre percepción afectiva en adolescentes y adultos, estudios de motivación y diferencias sexuales, entre muchos otros (véanse estudios de: Bradley, Codispoti, Sabatinelly & Lang, 2001; León-Carrión, et al., 2006, 2007a, 2007b; Simons et al., 2003; Stark, et al., 2005).

336

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

D. Test de depresión de Hamilton (Williams, 1988). Registro electroencefalográfico Se realizó el registro de la actividad eléctrica cerebral a los 45 sujetos voluntarios, aunado al registro del electrooculograma y electrocardiograma como medidas periféricas a la actividad central. El electroencefalograma (eeg) se registró en las derivaciones: F3, F4, P3, P4, T3 y T4 de acuerdo con el sistema internacional 10-20 de colocación de electrodos (Jasper, 1958), con orejas cortocircuitadas como referencia y un electrodo en la frente como la tierra, por medio de un polígrafo Grass (filtros de 1 a 35 Hz). Los electrodos que se utilizaron fueron de tipo platillo, con recubrimiento de chapa de oro. La impedancia de los electrodos fue menor de 10 Kohms. Las muestras tomadas fueron de 1,024 puntos a una frecuencia de muestreo de 512 Hz. Se revisó el eeg fuera de línea para eliminar segmentos contaminados, y posteriormente se obtuvieron los valores normalizados de la correlación interhemisférica (rter) y de la correlación intrahemisférica (rtra). El electrooculograma (eog) se registró mediante dos electrodos en los cantos externos de los ojos, con la finalidad de detectar artefactos en el registro del eeg. El electrocardiograma (ekg) se registró como medida periférica de activación fisiológica; se le colocó un electrodo de chapa de oro en la muñeca de la mano izquierda, con pasta electrolítica sujetado con algodón y cinta de microporo, el cual se conectó a un canal del polígrafo de registro marca Grass modelo 7; dicho electrodo fue referenciado a orejas cortocircuitadas, con filtros de 1 hz a 60 hz; para las bandas delta ( de 1 a 3.5 Hz,Theta de 4 a 7.5 Hz,Alfa1 de 8 a 10.5 Hz,Alfa2 de 11 a 13.5 Hz,Beta1 ( de 14 a 19.5 Hz beta2 () de 20 a 30.5 Hz y gamma (γ) de 31 a 50 Hz. El registro electroencefalográfico se efectuó durante dos condiciones (fases): Condición 1 Basal Sin estimulación visual 5 min

Reposo

5 min

Condición 2 Video Durante observación de estímulos visuales 5 min

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Marina Ruiz Díaz et al.

Resultados Se realizaron las evaluaciones correspondientes a 45 participantes, quienes cumplieron al 100% con los criterios de inclusión. Los participantes fueron 45 hombres, diestros, heterosexuales, con un promedio de edad de 29.8 (± 0.45) años, con licenciatura al menos iniciada. Se asignaron 15 sujetos a cada uno de los grupos: neutro, agresivo y erótico. Se demostró, mediante la evaluación de Manikin modificada, que los estímulos visuales mostraron un efecto diferente entre sí, ya que el estímulo erótico del grupo experimental fue capaz de generar una activación sexual, aunque moderada, con una media de 4.33 (± 0.65) en todos los sujetos, siendo ésta mayor que el grupo agresivo y el neutro, ya que éstos no generaron ningún grado de activación sexual. En cuanto a los resultados electroencefalográficos, se realizó el análisis del eeg (basado en los mismos criterios que el experimento anterior) de zonas frontales, parietales y temporales. Se aplicó un análisis de varianza (Andeva) para comparar la correlación interhemisférica e intrahemisférica de los tres grupos independientes (neutro, agresivo y erótico). Cabe mencionar que la condición basal se restó de la condición experimental (observación del video), por lo que en todos los casos se hablará de la diferencia de la correlación electroencafalográfica entre la condición observación del video, menos la condición basal. En la correlación interhemisférica (rter) frontal, el Andeva no presentó diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las bandas estudiadas. En particular se realizaron comparaciones post hoc con una prueba de Duncan p ≤ 0.05 entre los grupos. Durante la observación del estímulo visual, la rter parietal del grupo erótico presentó un decremento de la correlación de delta respecto al grupo neutro, en tanto que la rter temporal, también del grupo erótico, presentó un incremento en la correlación de la banda gamma respecto al grupo agresivo (figura 7). En la correlación intrahemisférica (rtra) tanto prefronto-parietal como prefronto-temporal izquierda y derecha, el Andeva realizado comparando los grupos por todas las bandas, se encontró que no existió diferencia estadísticamente significativa. De la misma manera se realizaron comparaciones post hoc con una prueba de Duncan p ≤ 0.05 entre los grupos. En cuanto a la rtra izquierda entre áreas prefrontoparietales, se encontró que el grupo erótico presentó una menor corre338

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

Figura 7. Medias ± 2 errores estándar de la rter por grupo en las tres zonas corticales de interés durante la observación de los diferentes estímulos visuales. * Diferencias significativas con p ≤ 0.05.

lación en alfa1 respecto al grupo agresivo (figura 8). En tanto que en la rtra derecha en áreas prefronto-temporales, los sujetos del grupo erótico presentaron un incremento en las frecuencias rápidas (alfa2, beta2 y gamma) (figura 9).

339

presentó una menor correlación en alfa1 respecto al grupo agresivo (figura 8). En tanto que en la rTRA derecha en áreas prefronto-temporales, los sujetos del grupo erótico presentaron Marina Ruiz Díaz et(alfa2, al. beta2 y gamma) (figura 9). un incremento en las frecuencias rápidas

fronto-parietal y fronto= Figura 8. Medias ± 2 errores estándar de lafronto-parietal rTRA izquierda Figura 8.@PIE Medias ± 2 errores estándar de la rtra izquierda y frontotemporaltemporal por grupo la observación de los diferentes estímulos visuales. * pordurante grupo durante la observación de los diferentes estímulos visuales. * Diferencias Diferencias significativas con p ≤ 0.05. significativas con p ” 0.05.

En términos generales, se encontró que durante la observación del video erótico la actividad eeg presentó las principales diferencias respecto a la observación de videos neutros o agresivos. Estos cambios se caracterizaron por una menor correlación interparietal en delta, así como una mayor correlación intertemporal en gamma, en tanto que en la correlación intrahemisférica se encontró una disminución fronto-parietal izquierda en alfa1 y un aumento fronto-temporal derecho en alfa2, beta2 y gamma. En conjunto, estos resultados muestran que efectivamente durante la activación sexual generada por la observación de los estímulos eróticos visuales en movimiento, el grado de acoplamiento entre áreas corticales es diferente de aquel presentado durante 340

Acoplamiento funcional cerebral durante la activación sexual en hombres jóvenes adultos

@PIE = Figura 9. Medias ± 2 errores estándar de la rTRA derecha fronto-parietal y fronto-

Figura 9. Medias ± 2 errores estándar la rtra derecha fronto-parietal y frontotemporal por grupo durante de la observación de los diferentes estímulos visuales. * Diferencias temporal por grupo durante la observación de los diferentes estímulos visuales. * significativas con p ” 0.05. Diferencias significativas con p ≤ 0.05. En términos generales, se encontró que durante la observación del video erótico la actividad la observación de estímulos neutros o agresivos, lo que permite sugeEEG presentó diferencias respecto a la observación dede videos neutros o rir que estos cambios enlas la principales correlación pudieran asociarse al estado agresivos. cambios se caracterizaron porun unaestado menor correlación interparietal en delta, activación sexual conEstos valencia positiva y no con de activación generalizadaasí con valencia negativa. como una mayor correlación intertemporal en gamma, en tanto que en la correlación intrahemisférica se encontró una disminución fronto-parietal izquierda en alfa1 y un aumento fronto-temporal derecho en alfa2, beta2 y gamma. En conjunto, estos resultados muestran

Conclusiones

que efectivamente durante la activación sexual generada por la observación de los estímulos

eróticos visuales en movimiento, el gradoesdeque acoplamiento entre áreas corticales es diferente Un aspecto que llama mucho la atención en el primer experimento, durante la estimulación erótica por medio de imágenes fijas, la correlación interprefrontal, intertemporal e interparietal en bandas rápidas (1 y 2) disminuyó, en tanto que en el segundo experimento, durante la estimulación erótica por observación de videos dicha corre-

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Marina Ruiz Díaz et al.

lación disminuyó en las frecuencias bajas pero aumentó en las frecuencias rápidas. Es probable entonces que las cualidades de los estímulos visuales influyan de manera importante en el grado de acoplamiento de las diferentes áreas corticales registradas y, por ende, en la manera en que funcionan al procesar adecuadamente tales estímulos para participar, junto con otras áreas cerebrales, en la generación del estado sexualmente activado de los sujetos. La aplicación del análisis de correlación a la actividad electroencefalográfica ha sido utilizada en diferentes trabajos experimentales. Los datos reportados en este trabajo corroboran su utilidad y permiten efectuar una aproximación al conocimiento de las bases neurales implicadas en los procesos de activación sexual humana. Referencias bibliográficas Beaumont, J.G., Mayers, A.R., & Rugg, M.D. (1978). Asymmetry in EEG Alpha coherence and power: effects of task and sex. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 45, 393-401. Berger, H. (1929). Über das Elektroenkephalogram des Menschen. International Archives of Psychiatry, 87, 527–570. Bocher, M., Chisin, Y., Lester, E., Mishanin & O. Bonnet. (2001). “Cerebral activation associated with sexual arousal in response to a pornographic clip: A 150-H2O PET study in heterosexual men”, Neuroimage, 14, 105117. Bradley, M.M., Codispoti, M., Sabatinelli, D. & Lang, P. J. (2001). Emotion and motivation II: Sex differences in picture processing. Emotion, 3, 300319. Brazier, M.A. & Casby, J.U. (1952). Crosscorrelation and Autocorrelation Studies of Electroencephalographic Potentials. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 4, 201-211. Cohen, A.S., Rosen, R.C. & Goldstein, L. (1985). EEG Hemispheric asymmetry during sexual arousal: Psychophysiological patterns in responsive, unresponsive and dysfunctional men. Journal of Abnormal Psychology, 94, 580-590. Cohen, H.D., Rosen, R.C. & Goldstein, L. (1976). Electroencephalographic Laterality Changes During Human Sexual Orgasm. Archives of Sexual Behavior, Plenum Publishing, 5, 189-199. Coolen, L.M. & Hull, E.M. (2004). Male Sexual Function. Physiology and Behavior, 83 (2), 175-176. 342

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XII Cerebro y conducta criminal

Humberto Madera Carrillo1 Daniel Zarabozo Enríquez de Rivera ¿Qué es la violencia? ¿Qué es un crimen? ¿Cuál es el comportamiento que se define como conducta criminal? ¿Cuál es la relación existente entre el funcionamiento cerebral y la conducta criminal violenta? Éstas son algunas de las preguntas que en diferentes campos, tanto jurídicos como científicos han constituido un tema de gran interés, y que en este capítulo tratarán de ser resueltas. Para ello es importante iniciar con algunas definiciones. Primero ¿cuál es la sutil y no poco ambigua diferencia entre el crimen y el delito? En muchas ocasiones delito y crimen son sinónimos; sin embargo, en este tema es importante establecer la ligera diferencia que hay, debido a que con ello estableceremos la disimilitud entre criminal y delincuente. Al respecto y de acuerdo con el Diccionario de la lengua española (2001), se entiende por criminal “[…] Que ha cometido o procurado cometer un crimen”; y por crimen se entiende “Delito grave [...] Acción indebida o reprensible […] Acción voluntaria de matar o herir gravemente a alguien”. Esta acepción es la que permite distinguir el crimen del delito, ya que por lo segundo se entiende “Culpa, quebrantamiento de la ley [...] Acción o cosa reprobable […] Acción u omisión voluntaria o imprudente penada por la ley”; en este caso se define como delito de sangre a aquel “[…] que causa lesión corporal grave o muerte”, por lo

1.

Instituto de Neurociencias, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: maderahto@ gmail.com.

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cual se puede definir al crimen como un delito de sangre. El crimen se puede considerar como un subtipo de las acciones ilegales que puede cometer un hombre. Este capítulo tiene como objetivo tratar de manera general el vínculo entre el cerebro y la conducta criminal, considerando a ésta como un subconjunto de las conductas ilegales o delictivas y que aquí circunscribiremos a las acciones voluntarias que causan lesiones o muerte a otras personas. Las conductas delictivas en general, y las conductas criminales en particular se consideran antisociales. La conducta antisocial puede definirse como: conducta hostil hacia la organización del grupo social de pertenencia, que se manifiesta con actividades que violan las reglas que presiden el orden vigente. No existen criterios objetivos de evaluación del grado de la conducta antisocial porque la medida depende del nivel moral y cultural de determinado grupo o población (Galimberti, 2002). Hablar del vínculo entre el cerebro y la conducta criminal implica hablar de la violencia y de las conductas violentas. Ciertamente la conducta delictiva puede estar libre de violencia (ya que hay tipos de delitos que no requieren violencia para su consumación, como la estafa), pero, como se estableció antes, no es el caso —por definición— de la conducta criminal. Así, nos enfocaremos principalmente en las acciones ilegales, delictivas, de carácter criminal que conllevan una acción violenta, agresiva y en muchas ocasiones, reiterada. Pero ¿qué es la violencia y cuál es su relación con la agresión? Algunos autores tratan ambos términos de forma tan similar, o éstos se encuentran tan relacionados que en la práctica son sinónimos. Corsini (1999, en Escobar & Gómez, 2006) dice de ambos: violencia, expresión de hostilidad y rabia por medio de fuerza física dirigida contra personas o cosas; agresión, violencia en forma extrema e inaceptable, sin justificación dado que hay otras formas más constructivas y humanas de expresar el enojo. Se suele distinguir una violencia física contra el cuerpo de otro con intención destructiva, y una violencia moral que va del control al condicionamiento, de la influencia a la imposición de creencias o valores. Desde el punto de vista psicológico la violencia se considera como una figura de la agresividad (que se registra como reacción ante verdaderas o presuntas injusticias sufridas), con la consiguiente intolerancia a la frustración. Desde el punto de vista psicoanalítico, Sigmund Freud clasificó la violencia entre las figuras de la pulsión de muerte en perenne 348

Cerebro y conducta criminal

dialéctica con las pulsiones de vida que están en la base de la sexualidad y de la autoconservación (Galimberti, 2002). Una definición un poco más clara y que parece ajustarse a los fines de este texto puede encontrarse fácilmente en Internet: La violencia (del latín violentia) es un comportamiento deliberado, que provoca, o puede provocar, daños físicos o psicológicos a otros seres, y se asocia, aunque no necesariamente, con la agresión física, ya que también puede ser psicológica o emocional, a través de amenazas u ofensas. Algunas formas de violencia son sancionadas por la ley o por la sociedad, otras son crímenes. Todo lo que viola lo razonable es susceptible de ser catalogado como violento si se impone por la fuerza. Distintas sociedades aplican diversos estándares en cuanto a las formas de violencia que son o no aceptadas. Por norma general, se considera violenta a la persona irrazonable, que se niega a dialogar y se obstina en actuar pese a quien pese, y caiga quien caiga. Suele ser de carácter dominantemente egoísta, sin ningún ejercicio de la empatía (Violencia, 2009: 20).

Existen varios tipos de violencia, incluyendo el abuso físico, el abuso psíquico y el abuso sexual. Sus causas pueden variar, las cuales dependen de diferentes condiciones, como las situaciones graves e insoportables en la vida del individuo, la falta de responsabilidad por parte de los padres, la presión del grupo al que pertenece el individuo (lo cual es muy común en las escuelas) y el resultado de no poder distinguir entre la realidad y la fantasía (alteraciones de tipo esquizoide), entre otras muchas causas. En este trabajo trataremos tanto la violencia como la agresión de forma indistinta. En relación con diversos tipos de violencia, autores como Calzada Reyes (2007) sugieren la utilidad práctica de diferenciar la violencia reactiva de la proactiva. La primera está precedida por elevados niveles de alertamiento autonómico (simpático), se caracteriza por emociones intensas de ira o miedo y es una respuesta a algo que se percibe como una amenaza inminente. El objetivo de este tipo de violencia es defenderse adecuadamente contra un peligro percibido, por medio del uso de la agresión. Por otro lado, la violencia proactiva está precedida por un mínimo de alertamiento autonómico, el cual puede incluso estar ausente, y está caracterizada por la ausencia de sensaciones emocionales de manera consciente o incluyendo la sensación de amenaza al individuo, por lo que es cognoscitivamente planeada. Es una conducta dirigida a un objetivo sin que exista una percepción de amenaza inminente.

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Los estudios sobre el tema La agresión es una conducta no aprendida que se encuentra presente en el ser humano desde su nacimiento y que representa potencialmente un importante mecanismo de supervivencia, sin el cual seríamos incapaces de defender a otros o a nosotros mismos de una inminente amenaza. La clave para la aplicación juiciosa de los impulsos agresivos es aprender cuándo usarlos y cuándo suprimirlos. La sociedad humana valora la existencia productiva, intelectual, pacífica y sin perturbaciones, por lo que se espera que con el desarrollo humano saludable se disminuyan las tendencias agresivas y se incremente la habilidad para controlarlas y suprimirlas cuando se presenten. Sin embargo, la habilidad para ser agresivo no desaparece con la maduración cerebral (Blake & Grafman, 2004). Si bien es verdad que una persona normal puede tener algún acceso de violencia incontrolada en circunstancias delimitadas, o que puede ser educada para validar el uso de la violencia como forma de vida o, incluso, vivir en un entorno violento que le modele y obligue a comportarse de manera similar, los individuos violentos de quienes se tratará en este texto son por lo general criminales reincidentes. Éstas son personas que mostraron una falta de control de impulsos desde el inicio de la niñez, que tienen una historia de vida con continuos problemas con la ley que datan desde su edad adolescente, ya que convirtieron los impulsos infantiles en agresiones planeadas en la adolescencia y la vida adulta. Son personas en quienes persisten los patrones de actos antisociales aun cuando los patrones agresivos pueden cambiar durante su vida. La agresión puede tener muchas formas de manifestarse: ya sea de manera verbal, física o sexual; con arma o sin ella; de forma impulsiva o premeditada. Esta diversidad, aunada a la ausencia de una aceptada definición y falta de escalas adecuadamente validadas para medir la severidad de los actos agresivos, han dificultado su abordaje y estudio por los investigadores de la neurobiología de la agresión. Los comportamientos agresivos tienen graves consecuencias para la sociedad. Por ejemplo, en Estados Unidos cada año hay 5.4 millones de crímenes violentos (véanse Gallardo-Pujol, García-Forero, MaydeuOlivares, & Andrés-Pueyo, 2008), con más de 14,000 muertes por arma (en el concepto de arma se incluyen las manos y los pies; en esta cuenta también se consideran los homicidios involuntarios) al año registradas por la policía (U. S. Department of Justice, 2008). Al respecto, autores como Loeber y Pardini (2008) han señalado que a pesar de que en com350

Cerebro y conducta criminal

paración con el periodo 1991-1993 la violencia disminuyó en Estados Unidos, la población de las prisiones en ese país se cuadruplicó entre los años 1980 y 2000. De manera similar en Inglaterra y Gales, donde se observó un decremento de la violencia desde 1995, la población de las prisiones creció en dos terceras partes entre 1993 y 2005. Aunque estos datos podrían parecer contradictorios, los autores consideran que ponen de manifiesto el énfasis que las legislaciones en estos países han puesto en la implementación de políticas y sanciones punitivas sobre los criminales, en lugar de investigar —y corregir— las múltiples causas —neurobiológicas, individuales, sociales, económicas y medioambientales— que se encuentran detrás del comportamiento criminal. En España, pese a que las cifras de crímenes violentos no son tan elevadas como en Estados Unidos, hay una tasa de 0.9 muertes por cien mil habitantes, además de otros delitos violentos contra las personas o las propiedades (Gallardo-Pujol, et al., 2008). En este contexto es que diversos investigadores consideran relevante la investigación sobre las relaciones entre el cerebro y el comportamiento de los sujetos criminales. La búsqueda de relaciones entre la función cerebral y la agresividad o la conducta criminal ha incluido distintos acercamientos. En sujetos no criminales, por ejemplo, se han estudiado respuestas relacionadas con estímulos que se consideran violentos y no violentos, mientras que en investigaciones con criminales dos de las formas más empleadas para seleccionar a los sujetos han consistido en realizar estudios con personas que han sido remitidas para un diagnóstico psiquiátrico previo a su proceso judicial, o con sujetos voluntarios reclutados entre pacientes de hospitales psiquiátricos de alta seguridad. Por otra parte, los enfoques empleados para la investigación son diversos, incluyendo el análisis de la actividad electroencefalográfica (eeg), el análisis de potenciales relacionados con eventos (pre), la medición de indicadores de la función serotoninérgica y la evaluación volumétrica de distintas regiones cerebrales mediante imágenes por resonancia magnética. Una de las propuestas teóricas sobre el crimen y la persona criminal se debe a Ezechia Marco Lombroso (1835-1909), conocido con el pseudónimo Cesare Lombroso. Si bien es considerado hoy en día como un ejemplo de reduccionismo biológico del siglo xix, con bases en las ideas de Ernst Häckel y de Darwin,2 su Antropología criminal representó un

2. Principalmente aquella que postula que la ontogenia reproduce a la filogenia.

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trabajo de gran influencia en el ámbito del derecho penal. El principal supuesto de la teoría de Lombroso es que existe una variedad de criminales; los criminales natos, que son hombres de las cavernas que conviven en sociedades civilizadas, y que dada esta diferencia se los podría distinguir por presentar estigmas morfológicos de su condición atávica,3 constituyendo el “tipo criminal” (Da Re & Maceri, 2008a). Esta teoría tenía un claro sesgo determinista y atribuía “estigmas” a los criminales que permitían su identificación como humanos primitivos: mayor espesor de algunos huesos, mandíbula robusta, orejas en asa, cabello abundante, barba escasa, frente huidiza, prognatismo, zigomas alargados y gesticulación frecuente. Más tarde Lombroso consideró que los factores sociales eran importantes para predisponer a la gente a la conducta criminal, pero siguió creyendo que por lo menos 40% de los criminales eran prisioneros de su herencia (Lara-Tapia, 2005). La escuela fundada por Lombroso fue llamada “positivista”, en contraposición con la escuela clásica del derecho4 representada por Cesare Beccaria. La escuela positivista estimaba que debía individualizarse la pena adaptándola a la peligrosidad del delincuente, y su profundo determinismo biológico negaba la posibilidad de que los criminales tuvieran alguna posibilidad de elegir. Por otra parte, la escuela clásica se ajustaba sólo al delito cometido y sostenía la capacidad de elección del delincuente (Da Re & Maceri, 2008b). Los postulados de Lombroso no establecieron estudios cerebrales sobre los criminales ni los agresores. Los primeros estudios sobre la agresión (en general) establecieron condiciones tales como psicosis o epilepsia del lóbulo temporal como la causa de las conductas violentas (Blake & Grafman, 2004). Se les dio mucho valor a los llamados signos neurológicos blandos, es decir signos de deterioro sin localización estricta en determinadas estructuras cerebrales, como los responsables de la agresión en ciertas personas. Estudios recientes (Raine, 2002; Volavka, 1999) han mostrado que la agresión está generalmente asociada con deterioro en varios sistemas cognoscitivos, típicamente las habilidades para resistir los impulsos, para modular la conducta y para entender las consecuencias de los 3. Relativa al atavismo, que define el Diccionario de la lengua española (rae, 2001) como “la reaparición en los seres vivos de caracteres propios de sus ascendientes más o menos remotos”. 4. Esta diferencia o dualidad es una definición que sólo tiene sentido dentro de la teoría de Lombroso.

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actos, entre otras funciones. Las bases neurales para esas habilidades cognoscitivas se han asociado con varias estructuras nerviosas, particularmente con la corteza prefrontal (Beckman, 2004; Yang, et al., 2005). Estudios neuroanatómicos, neurofisiológicos y neuropsicológicos A partir de los estudios realizados sobre la agresión humana se han identificado las principales áreas implicadas en la facilitación de la agresión: la amígdala, el hipocampo y diversas estructuras tegmentales se consideran facilitadoras porque su estimulación eléctrica o química facilita, mientras que su lesión inhibe la agresión. Por otro lado las supresoras son el tabique (septum pellucidum), la zona ventromedial de los lóbulos frontales y el área central de los lóbulos temporales, ya que su lesión facilita la agresión. El hipotálamo tiene un papel facilitador. Los primeros estudios de estimulación se corroboraron en humanos con estudios de lesiones estereotáxicas o ablaciones. Por ejemplo, las lesiones estereotácticas de la amígdala, centradas fundamentalmente en el núcleo basolateral, parecen tener mayor efectividad para reducir la agresión en humanos; la amigdalectomía y la hipocampectomía disminuyen la agresividad en pacientes epilépticos de gravedad; la cingulectomía reduce la ansiedad y los ataques de ira, agitación y ansiedad, y produce un incremento de la docilidad tanto en los primates como en los seres humanos (véase localización en la figura 1); las lesiones en el hipotálamo disminuyen la agresión en personas con conductas violentas incorregibles; las lesiones en los núcleos intralaminares y dorsomediales del tálamo también reportan resultados positivos en personas altamente agresivas. Por otro lado, las lesiones en la corteza orbitofrontal y en las regiones prefrontales adyacentes producen alteraciones caracterizadas por impulsividad y agresión (Moya-Albiol, 2004). En las figuras 1 y 2 se presenta la localización de las principales estructuras implicadas en la agresión. Estudios realizados con pet (escaneo con tomografía por emisión de positrones, por las siglas en inglés de positron emission tomography) y spect (tomografía computarizada por emisión de fotones individuales; siglas de single photon emission computed tomography) al comparar asesinos en serie contra sujetos no violentos, y al separar los asesinos en los que planificaron el crimen y quienes asesinaron en forma impulsiva, han mostrado que los asesinos seriales presentan un menor consumo de glucosa en la corteza prefrontal (cpf) y la orbitofrontal (figuras 1 y 353

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Figura 1.@PIE Estructuras en la agresión. mayoría La forman parte del siste= Figuraimplicadas 1. Estructuras implicadas enLa la agresión. mayoría forman parte del sistema ma límbico. límbico.

Estudios realizados con PET (escaneo con tomografía por emisión de positrones, por las siglas en inglés de positron emission tomography) y SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotones individuales; siglas de single photon emission computed tomography) al comparar asesinos en serie contra sujetos no violentos, y al separar los asesinos en los que planificaron el crimen y quienes asesinaron en forma impulsiva, han mostrado que los asesinos seriales presentan un menor consumo de glucosa en la corteza prefrontal (CPF) y la orbitofrontal (figuras 1 y 2) para los asesinos seriales, pero únicamente los asesinos impulsivos mostraron disminuciones de metabolismo en la CPF lateral, aunadas a un mayor valor metabólico en el hipocampo, la amígdala, el tálamo y el cerebro medio del hemisferio derecho (Davidson, Putnam y Larson, 2000, citados por Moya-Albiol, 2004).

Figura 2. Estructuras implicadas en la agresión. Ejemplo de localización estructural @PIE = Figura Estructuras implicadasderecho. en la agresión. Ejemplo de localización estructural en un corte coronal que 2. muestra el hemisferio en un corte coronal que muestra el hemisferio derecho.

354 Se han propuesto diversos modelos teóricos para tratar de explicar la violencia humana; entre ellos, destacan el de Rayne y Buchsbaum, y el de Davidson y colaboradores (citados en MoyaAlbiol, 2004). Los primeros autores proponen que la alteración frontal es la base de la

Cerebro y conducta criminal

2) para los asesinos seriales, pero únicamente los asesinos impulsivos mostraron disminuciones de metabolismo en la cpf lateral, aunadas a un mayor valor metabólico en el hipocampo, la amígdala, el tálamo y el cerebro medio del hemisferio derecho (Davidson, Putnam & Larson, 2000, citados por Moya-Albiol, 2004). Se han propuesto diversos modelos teóricos para tratar de explicar la violencia humana; entre ellos, destacan el de Rayne y Buchsbaum, y el de Davidson y colaboradores (citados en Moya-Albiol, 2004). Los primeros autores proponen que la alteración frontal es la base de la agresión y la violencia, que incide sobre estas conductas a través de diferentes vías, mientras que los segundos postulan que las alteraciones funcionales o estructurales en diversas áreas cerebrales o en sus interconexiones, junto con otros factores de diversa índole, disminuyen el umbral para la agresión impulsiva, pero no para la premeditada. Escobar y Gómez (2006) concluyen que la conducta violenta constituye una función normal del encéfalo del hombre y de otros animales en la filogenia, cuya manifestación puede ser regulada e inhibida por la neocorteza, aun cuando el mecanismo de función cognoscitiva neocortical, sin participación de estimulación extrínseca, también pueda generar pensamientos de maldad y de crueldad, que solamente formarían parte de la naturaleza humana. Al respecto, resulta en ocasiones tentador relacionar el trastorno psiquiátrico (hablando de alteraciones cerebrales) con la conducta delictiva, y con ello equiparar la enfermedad mental con la peligrosidad criminal; sin embargo, tal como lo afirma Enrique Esbec (2003), ello constituye una tendencia histórica estadísticamente injustificada, sin base empírica (o científica) suficiente. Si bien las personas que padecen enfermedad mental, es decir, los pacientes psicóticos que presentan episodios de delirios persecutorios o de perjuicio presentan un elevado riesgo de conducta violenta, a nivel global estos graves trastornos actualmente sólo explican un porcentaje muy discreto de criminalidad (más previsible), que tiene como condicionantes esenciales los trastornos de la personalidad (especialmente antisocial), el consumo de drogas psicoactivas y la problemática social. Dolan, Deakin, Roberts y Anderson (2002) investigaron las posibles relaciones entre conducta violenta y aspectos anatómicos y funcionales del cerebro, comparando los datos de 51 sujetos con trastorno de per-

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sonalidad agresiva (tpa)5 recluidos en hospitales psiquiátricos de alta seguridad por haber cometido delitos violentos, con los de un grupo de 24 controles, formado por personal (guardianes, enfermeras, asistentes y técnicos) de ese mismo tipo de instituciones. Los sujetos tpa fueron divididos en dos subgrupos (44 psicópatas y siete no psicópatas) utilizando criterios diagnósticos basados principalmente en el eje II del dsm-iii-r (American Psychiatric Association, 1987). El volumen cerebral de regiones frontales y temporales obtenido a partir de Imágenes de resonancia magnética fue comparado en los tres grupos mencionados, sin encontrar diferencias significativas que apoyaran la hipótesis de diferencias cerebrales de tipo estructural en esos sujetos. En cambio, la comparación de la función serotoninérgica (evaluada mediante la respuesta de prolactina a la D-fenfluramina) arrojó diferencias entre los sujetos clasificados como psicópatas impulsivos y los no psicópatas, aunque ninguno de los dos grupos fue significativamente distinto del control. Otros autores sí han encontrado diferencias neuroanatómicas, como la reducción de 11% de materia gris en áreas prefontales (Raine, Lencz, Bihrle, LaCasse & Colletti, 2000), misma que se ha asociado a casos de trastorno de personalidad antisocial, pacientes agresivos y mentirosos patológicos. Reducciones de hasta 23% de la materia gris prefrontal (Yang et al., 2005) y anomalías en la región anterior del hipocampo (derecha > izquierda) (Raine et al., 2004) se han observado en psicópatas que no han tenido éxito en evadir la detención, a diferencia de quienes no han sido capturados. Sin embargo, las diferencias morfológicas y volumétricas no están necesariamente ligadas a la conducta; este vínculo entre la función cerebral y la conducta puede establecerse de mejor manera por medio del pet. Al utilizar esta técnica se ha detectado una disminución del flujo sanguíneo en los lóbulos frontales de los individuos violentos y criminales convictos (Mobbs, Lau, Jones & Frith, 2007). También se ha postulado que la psicopatía está relacionada con un procesamiento anormal del material verbal afectivo, de tal forma que aunque estos sujetos pueden entender el lenguaje, tienen fallos para precisar el significado emocional del mismo. Esto se ha relacionado con 5. El trastorno de personalidad agresiva estuvo propuesto para su análisis, pero no prosperó en las posteriores publicaciones del manual, versiones iv (American Psychiatric Association, 1995) y iv-tr (American Psychiatric Association, 2002). Actualmente no se encuentra considerado ni listado en los trastornos de personalidad.

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las asimetrías frontales (evidenciadas en el procesamiento emocional de pacientes con daño frontal), que explican la predisposición a responder —bajo condiciones apropiadas— con mayor intensidad de afecto negativo. Por ello la conducta de los psicópatas difiere y a menudo es inconsistente con los reportes verbales que proporcionan y con la reacción emocional que muestran (Valencia, 2007). Otras estructuras asociadas a la conducta considerada criminal son los lóbulos temporales y la amígdala, cuya disfunción provoca una respuesta emocional reducida y la disminución en el reconocimiento de los rostros de miedo y tristeza, tradicionalmente vinculados a la inhibición de la violencia (Mobbs et al., 2007). Aunque desde hace más de 20 años existen en la literatura estudios sobre alteraciones neuroquímicas en sujetos impulsivos agresivos (Coccaro, 1989; Coccaro & Kavoussi, 1997), el establecimiento de relaciones entre conducta criminal y este tipo de alteraciones enfrenta dificultades intrínsecas, como el tiempo transcurrido entre el acto criminal y la evaluación misma, las condiciones ambientales particulares ligadas a la situación en la que se comete el acto violento, etc. Estos elementos podrían explicar porqué no se ha llegado a datos concluyentes en relación con el problema. La agresión patológica parece descansar en deficiencias tanto de áreas que regulan la reactividad emocional como de aquellas que regulan la respuesta a los estímulos del medioambiente. Entre otras cosas, parece contribuir una deficiencia de neurotransmisores como la serotonina, cuya disminución parece asociarse con la impulsividad de los psicópatas agresivos impulsivos, en conjunción con una disminución de funciones neuropsicológicas frontales (Blake & Grafman, 2004; Dolan et al., 2002). Así, es probable que la agresión impulsiva podría estar relacionada con una disfunción de las proyecciones inhibitorias de la corteza prefrontal orbital/medial a la amígdala (Davidson, Putnam & Larson, 2000, citados por Best, et al., 2002). Los resultados encontrados con pruebas que requieren del aprendizaje de los propios errores cometidos durante la tarea (The Iowa Gambling Task), indican que los pacientes con trastorno explosivo intermitente (ied: intermittent explosive disorder) padecen una inhabilidad para aprender de las señales sociales provistas por el medio ambiente, o bien, que el castigo en ellos no es un factor suficientemente relevante como para inhibir la conducta negativa. Los puntajes obtenidos por los pacientes con ied son más bajos que los del grupo control, pero no son 357

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tan extremos como los de los pacientes con lesiones orbitofrontales o en amígdala, lo cual sugiere la hipótesis de que los sujetos con ied padecen una forma más leve de afección cerebral debida a anormalidades genéticas o del desarrollo (Best, Williams & Coccaro, 2002). Dicha afección puede ser neurofisiológica. Los sujetos con ied, además de la dificultad que les representa el aprender de sus errores, tienen dificultad para juzgar adecuadamente el estado de ánimo que los rostros representan, cometiendo un mayor número de errores al identificar las caras de angustia y de enojo, e incluso asignando estas emociones a caras neutras. Ello sugiere una deficiencia en el juicio efectivo de las emociones negativas y una afección negativa al interpretar correctamente las situaciones sociales. Estos sujetos pueden interpretar negativamente las situaciones neutras (Best et al., 2002). Algunos estudios suponen, al explicar la similitud en el rendimiento de tareas con base en el circuito prefrontal orbital/medial, entre pacientes diagnosticados con ied y aquéllos con lesiones en la corteza prefrontal orbital/medial, que existe la posibilidad de que los circuitos fundamentales entre la corteza prefrontal orbital/medial y la amígdala se encuentren intactos, pero no estén modulados adecuadamente por la serotonina (Best et al., 2002). Por otro lado, gran número de delincuentes violentos reincidentes muestran un menor metabolismo en la corteza temporal izquierda, y este hecho puede relacionarse con estudios que indican que cuando los delincuentes muestran poca culpabilidad, arrepentimiento o comprensión del significado de sus actos, hay también menor actividad en la corteza frontal izquierda (Moya-Albiol, 2004). Estudios mediante pet, por ejemplo, han mostrado activación de la corteza prefrontal ventromedial durante tareas que requieren la supresión de impulsos agresivos. Parece que uno de los factores detrás de las conductas violentas es una deficiencia en el funcionamiento del lóbulo frontal; sin embargo, debido a que no todas las personas con una lesión del lóbulo frontal se vuelven agresivas, se especula que existe otro factor asociado. Dicho factor parece ser una reducida reactividad emocional ante los estímulos, con especial relevancia en los estímulos agresivos ante los que la mayoría de la gente presenta repugnancia (Blake & Grafman, 2004). Las observaciones en las que se asocia una disfunción principalmente prefrontal con conductas agresivas han sugerido que el daño 358

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en la corteza prefrontal produce la llamada “sociopatía adquirida” o “pseudopsicopatía” (Mobbs et al., 2007). Lesiones en la corteza orbitofrontal y en las regiones prefrontales adyacentes producen alteraciones caracterizadas por impulsividad y agresión (Hall, 1993). En relación con la atención y el efecto de interferencia, los resultados de un estudio preliminar comparativo sobre funciones ejecutivas6 (evaluadas con la clasificación de tarjetas de Wisconsin, wcst y una tarea de atención visual dividida) realizado con un reducido grupo de homicidas no psicópatas (N = 8) encarcelados, se encontró que los homicidas no psicópatas obtuvieron menores puntuaciones en dicho desempeño cognoscitivo que los controles, lo que se interpreta como signo de una menor capacidad de formación de conceptos, abstracción, secuenciación, planificación, flexibilidad cognoscitiva y distribución de los recursos cognoscitivos durante la acción. Estos resultados se han asociado también a una incapacidad para procesar efectivamente tareas con altas demandas atencionales cuando éstas se presentan muy cercanas en el tiempo; esto es, los sujetos homicidas no psicópatas muestran un efecto mucho mayor a la interferencia en ambientes multitareas que los controles (Parra, Sánchez, Rivera & Arango, 2005). Pese a que podría pensarse que distintas conductas violentas corresponderían a diferentes etiologías (basadas probablemente en distintas topologías neuronales), parece que por el momento sólo puede hablarse de dos grandes divisiones: la agresión afectiva (homicidas emocionales impulsivos) y la predatoria (sujetos que actúan con premeditación).

6. La función ejecutiva (fe) se ha definido como un conjunto de habilidades cognitivas, emocionales y motivacionales que emergen de circuitos y estructuras particulares de los lóbulos frontales, con un gradiente de especialización y jerarquía funcional. De esta manera, el área orbitofrontal tendría una mayor participación en la autorregulación del comportamiento, interpretación de escenarios de acción, toma de decisiones; además, en la adquisición y uso de la teoría de la mente (TdM) o sistema de atribuciones para interpretar las intenciones de los demás. Mientras, las regiones dorsolatelares y algunas estructuras de la corteza del cíngulo favorecen el desarrollo de la anticipación, el establecimiento de metas, el diseño de planes y programas, el inicio de las actividades y de las operaciones mentales, la monitorización de las tareas, la selección precisa de los comportamientos y las conductas, la flexibilidad en el trabajo cognoscitivo y su organización en el tiempo y en el espacio, para obtener resultados eficaces en la solución de problemas (para consultar esta definición y abundante información relativa, véase Trujillo y Pineda, 2008). De forma resumida, se puede decir que este término es usado para abarcar las habilidades cognitivas de alto nivel necesarias para navegar a través de un mundo lleno de estresores y distractores mientras se permanece enfocado en una tarea y se suprimen impulsos que pudieran interferir con los intereses de la persona (Blake & Grafman, 2004).

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Los sujetos que ejercen el primer tipo de violencia parecen tener una reducción bilateral en la activación de la corteza prefrontal, al tiempo que se incrementa la actividad en el sistema límbico. Por otro lado, los sujetos que ejercen la violencia predatoria tienen un funcionamiento prefrontal relativamente normal pero aumenta la actividad subcortical derecha, que incluye la amígdala y el hipocampo. Esto indicaría que mientras los homicidas impulsivos sufren una falla en las estructuras que inhiben la conducta violenta, los predadores psicópatas, en contraste, sí pueden regular sus impulsos. Los estudios sobre la preferencia lateral han arrojado resultados contradictorios (Moya-Albiol, 2004) y aún no se ha logrado alguna clase de consenso en torno a la interpretación de sus hallazgos. Estudios electroencefalográficos Pillman y colaboradores (1999) realizaron un estudio para determinar en qué medida se presentaban anormalidades en el electroencefalograma (eeg) de personas acusadas de delitos violentos (asesinato, violación, asalto o secuestro). De un total de 222 sujetos estudiados, 151 (68%) no presentaron anormalidades en el eeg, mientras que en 20 sujetos (9%) se observaron anormalidades focales (en la mitad de los sujetos en el hemisferio izquierdo y en la otra mitad en el hemisferio derecho), y en 51 sujetos (23%) se observaron otros tipos de anormalidades (enlentecimiento difuso de la actividad basal, presencia intermitente de ondas theta y delta o de actividad paroxística). Los autores compararon la cantidad de delitos violentos cometidos por los sujetos sin anormalidades eeg y los sujetos con anormalidades focales en uno u otro hemisferio, encontrando que la diferencia era significativa sólo entre los sujetos sin anormalidades eeg y los que presentaban anormalidades focales en el hemisferio izquierdo. De hecho, el promedio de delitos violentos en este último grupo fue prácticamente el doble del cometido por los sujetos sin anormalidades eeg. Aunque datos como los anteriores no permiten concluir relaciones directas entre anormalidades electroencefalográficas y conducta violenta, contribuyen a identificar posibles áreas de búsqueda para realizar más investigaciones. Por otra parte, debe tomarse en cuenta que estos estudios fueron realizados con base en la inspección visual del electroencefalograma, excluyendo valoraciones cuantitativas de este tipo de 360

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actividad eléctrica que han tenido un notorio desarrollo en la última década. Estudios con potenciales relacionados con eventos (pre) Otra aproximación al estudio de la relación entre actividad eléctrica cerebral y violencia se ha enfocado en las características de los pre, y uno de los hallazgos más consistentes en esta área ha sido la disminución de la amplitud del componente P300 en sujetos agresivos impulsivos (Barratt, Stanford, Kent & Felthous, 1997; Patrick, 2008). Dicha disminución se ha observado sobre todo en regiones posteriores de adolescentes y frontales de adultos (Lara-Tapia, 2005). Es interesante el hecho de que esta disminución se ha encontrado incluso en sujetos normales, en relación con puntajes obtenidos en pruebas psicológicas que miden hostilidad. Por ejemplo, Surguy y Bond (2006) dividieron a un conjunto de 32 sujetos normales en dos grupos, los que presentaban bajos y los que presentaban altos puntajes en un inventario autoadministrado de hostilidad (Barratt, 1991), y les presentaron auditivamente palabras neutrales de distintas categorías y palabras relacionadas con acciones o situaciones violentas. Aunque los sujetos fueron instruidos para responder ante palabras relacionadas con alimentos, los pre registrados ante las palabras relacionadas con violencia mostraron diferencias en la amplitud del P300, siendo ésta menor en el grupo de los sujetos con puntajes más altos en la dimensión de hostilidad. Estudios medioambientales, infancia y adolescencia Los estudios realizados por Escobar y Gómez (2006) sobre la agresividad humana por género indican que en general los machos son más agresivos que las hembras. Los ratones machos raramente atacan a las hembras; en cambio, en la especie humana las mujeres constituyen el blanco más común de la violencia. En ratones, y también en los seres humanos, los niveles de testosterona y de estrógenos se correlacionan directamente con la intensidad de la agresión, efecto que ha sido corroborado por el hecho de que la castración reduce la violencia y la agresión. En un estudio realizado en México con adolescentes infractores, al menos 17.5% tenían antecedentes psiquiátricos familiares (Lara-Tapia, Aceves & Munguía, 1997), aspecto que ha sido señalado por distintos autores como un posible factor contribuyente a la violencia. 361

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Estudios sobre la actividad electroencefalográfica utilizando técnicas de análisis mejoradas han replicado en forma consistente que la presencia de actividad eeg lenta durante la adolescencia puede asociarse en muchos casos con el desarrollo de conductas antisociales en la edad adulta. Las interpretaciones teóricas de la asociación entre una mayor actividad lenta en el eeg y la conducta criminal, se han centrado en una posible inmadurez cortical que resulta en un control inhibitorio afectado o en un alertamiento disminuido que hace propensos a los sujetos a la búsqueda de estimulación compensatoria (Patrick, 2008). Las conductas asociadas a esta clase de búsqueda se vinculan con aquellas establecidas en el dsm-iv-tr como trastorno disocial (td) o conduct disorder (American Psychiatric Association, 2002), en las cuales los niños o adolescentes con este trastorno suelen iniciar comportamientos agresivos y reaccionar agresivamente ante otros; también es un hecho característico la destrucción deliberada de la propiedad de otras personas, fraudes, robos o irrupciones violentas en casas y autos ajenos y violaciones graves a las normas. Los menores con este trastorno suelen tener escasa empatía y poca preocupación por los sentimientos, los deseos y el bienestar de los otros; también perciben mal las intenciones de los otros y las interpretan más hostiles y amenazadoras de lo que son en realidad. El rendimiento académico, especialmente en lectura y otras habilidades verbales, suele estar por debajo del nivel esperado en función de la edad e inteligencia del menor. El dsm-iv-tr también establece que algunos de los factores predisponentes para el td son rechazo y abandono por parte de los padres, abusos físicos y sexuales, carencia de supervisión y ciertos tipos de psicopatología familiar. Este trastorno se observa al final de la infancia o al inicio de la adolescencia. Es muy raro que comience después de los 16 años. También se ha encontrado que en los niños que padecieron abusos físicos o sexuales (de moderados a severos) durante periodos prolongados en la infancia se observa aumento en la frecuencia de conductas agresivas tanto físicas como verbales, en comparación con niños libres de abusos durante el mismo periodo de vida (véase Connor, et al., 2003, citado por Escobar & Gómez, 2006). Estas afirmaciones van en el sentido de que el cerebro de un menor víctima de estos tratos desarrollaría una disfunción cerebral que se traduciría posteriormente en un comportamiento psicopático (caracterizado por conductas antisociales). Al respecto, Blake y Grafman (2004) afirman que este tipo de trato influye en la reactividad autonómica y también en el desarrollo y la función 362

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prefrontal. Este comportamiento psicopático en la adolescencia se corresponde con lo descrito para el td. Estudios genéticos Los estudios genéticos sobre la expresión de los alelos del transportador de la serotonina 5-htt o la mutación del gen de la monoaminooxidasa A (maoa) establecieron la relación de estos eventos con el comportamiento impulsivo, con la respuesta exagerada al estrés, y con comportamientos agresivos caracterizados por hipersensibilidad emocional en contextos sociales (Gallardo-Pujol, et al., 2008), comportamientos que en general son manifestados por los sujetos con conductas antisociales. Otros estudios parecen fortalecer la hipótesis de la importancia de la herencia en las conductas violentas, sin que con ello se afirme que hay un gen de la violencia, tomando en consideración que la violencia siempre es resultado de la interacción de las disposiciones hereditarias y de la influencia del ambiente. Los estudios en gemelos monocigóticos presentan una concordancia en los niveles de criminalidad que no exhiben los dicigóticos; el promedio de la concordancia de 13 estudios muestra que es de 50% para los primeros y de 20% para los segundos; aun cuando otros estudios muestran porcentajes menores, la proporción mencionada resulta del doble para los estudios con gemelos monocigóticos (Jara & Ferrer, 2005). Tal como lo postulan Gallardo Pujol y colaboradores (2008), la influencia de los genes en el comportamiento antisocial es moderado, y resulta insuficiente para explicar por sí sola la variabilidad en el comportamiento antisocial. Existen otros factores que son muy relevantes para explicar la etiología del comportamiento antisocial. Consideraciones finales Los comportamientos agresivos en los seres humanos representan consecuencias graves para la vida en sociedad debido a que en muchas ocasiones son dirigidos contra otros seres humanos, quienes resultan lesionados o pierden la vida. Con un pensamiento preventivo, los investigadores del área criminal se han esforzado para distinguir a priori a los individuos con tendencias agresivas de corte criminal. Originalmente se pensó que las 363

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características diferenciales de quienes tenían tendencia a la violencia criminal podrían ser identificadas a simple vista; nada más lejos de la realidad. Actualmente se piensa que tales diferencias pueden ser detectadas en las características morfofuncionales del cerebro de dichos individuos. De manera complementaria, las diferencias se comienzan a buscar también en las disparidades de crianza y medioambientales y su consecuencia en el aprendizaje. El estudio de las funciones cerebrales ha podido establecer la diferencia entre dos tipos de agresiones: las de tipo impulsivo y las de tipo premeditado. Las diferencias parecen estar en el lóbulo frontal y en el sistema límbico; mientras que los agresores impulsivos sufren de fallas en las estructuras que permiten inhibir la conducta violenta (activación reducida bilateral en la corteza prefrontal y aumento en el sistema límbico), los de tipo premeditado sí pueden regular sus impulsos (funcionamiento prefrontal relativamente normal con aumento de actividad subcortical derecha, incluyendo la amígdala y el hipocampo). La mayor parte de los estudios se han realizado en individuos con conductas de tipo impulsivo y se ha encontrado la presencia de alteraciones morfofuncionales en el lóbulo frontal asociadas a este tipo de comportamiento. También los porcentajes de antecedentes psiquiátricos familiares son mayores en adolescentes infractores. Al parecer, los factores genéticos se manifiestan con porcentajes más elevados de conductas violentas en sujetos emparentados con personas violentas; además, estudios sobre la expresión de genes específicos indican que los comportamientos impulsivos y la respuesta exagerada al estrés parecen estar relacionados con la enzima mao (monoaminoxidasa) y con el neurotransmisor serotonina (5-ht). Sin embargo, los indicadores de conductas ilegales en general y criminales en particular se relacionan desde la adolescencia con otros factores cerebrales, tales como presencia de actividad eeg lenta, misma que se ha interpretado como una posible inmadurez cerebral que afecta el nivel de alertamiento o el control inhibitorio. Las anormalidades en el eeg —principalmente de tipo focal— en el hemisferio izquierdo parecen ser más comunes en sujetos adultos acusados de delitos violentos7 y en sujetos agresivos e impulsivos, con la presencia de un componente P300 disminuido en relación inversa con la agresión y la impulsividad.

7. Al respecto se requiere mayor investigación.

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El rendimiento académico, especialmente en áreas verbales suele estar afectado en los menores infractores, y en los adultos con psicopatía hay una inadecuada lateralización cerebral que impide un juicio adecuado del contenido emocional de los mensajes. No obstante, estas alteraciones pudieran tener un origen medioambiental, ya que otros estudios en menores que han sido maltratados de forma severa y prolongada asocian dicha experiencia con un aumento de conductas agresivas y aún no se ha definido puntualmente la forma en que dicha experiencia modifica la función cerebral, ni hasta dónde son la primera o la segunda responsables de la deficiencia académica o de un aprendizaje inadecuado sobre la decodificación emocional de la comunicación. Esto se deriva de estudios sobre el trastorno disocial de la personalidad, que establecen como factores predisponentes, entre otros, el maltrato, la carencia de supervisión y ciertos tipo de psicopatología familiar, lo que presupone un ambiente poco propicio para el aprendizaje familiar basado en modelos, y la adecuada introyección de pautas de comunicación. A la fecha existe una abundante cantidad de estudios comparativos de tipo anatómico-funcional con muestras de adolescentes infractores y adultos delincuentes o criminales que establecen diferencias entre los cerebros de quienes utilizan inadecuada e ilegalmente la violencia en comparación con quienes no lo hacen. Sin embargo, igualmente existen estudios sociales, dinámico-familiares y medioambientales con muestras similares que establecen también diferencias entre las dinámicas familiares y los estímulos medioambientales a los que los adolescentes infractores fueron sometidos durante su niñez y en los periodos críticos de su maduración cerebral y su socialización. Múltiples estudios cerebrales permiten suponer que los sujetos antisociales podrían tener un componente hereditario, genético u hormonal que les llevara a comportarse de forma antisocial, como podrían ser padres biológicos antisociales y una producción anormalmente elevada de la hormona testosterona. Asimismo, se ha propuesto también que una alteración en los neurotransmisores asociada con la baja actividad de la corteza prefrontal podría predisponer a la manifestación de conductas antisociales. Neuropsicológicamente, un funcionamiento prefrontal reducido puede traducirse en una pérdida de inhibición o control de las estructuras subcorticales, como la amígdala y el hipocampo, asociadas con impulsos emocionales. Socialmente, la pérdida de flexibilidad intelec365

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tual, el razonamiento y la habilidad para resolver problemas, así como la disminución en la capacidad para usar la información suministrada por indicación o autorregulación verbal, puede deteriorar seriamente las habilidades necesarias para plantear soluciones no agresivas a los conflictos. Todo lo anterior nos lleva a considerar que es muy grande la influencia biológica en la conducta violenta, y en no pocas ocasiones se habla de la predisposición que la genética, la anatomía o la fisiología del delincuente establece sobre su conducta criminal violenta. No obstante, en virtud de que también se ha establecido que la experiencia y los estímulos medioambientales en los primeros años de vida ejercen una influencia modificadora sobre el funcionamiento cerebral, su desarrollo y sus reacciones posteriores, es lícito preguntar ¿cuántos estudios comparativos están midiendo —sin saber— la consecuencia de la exposición cerebral al medio ambiente, asumiendo que dicha diferencia es responsable de la conducta, y no que la conducta es una adaptación que ha modificado la funcionalidad cerebral? Es posible que en la búsqueda de explicaciones de la conducta criminal, la influencia medioambiental y psicológica sea difícil de determinar. También es posible que el término predisposición (el término en general, y relativo al cerebro en particular) se encuentre sobrevalorado, debido principalmente a que aún no se ha establecido el peso que tienen las distintas variables biológicas, psicológicas y sociales en la producción de un ser humano violento y criminal. Aunque falta todavía mucha investigación para dilucidar la responsabilidad de los actos que cada hombre realiza, hasta el presente no existe razón suficiente para creer que toda conducta delincuencial ni mucho menos que toda conducta criminal es resultado de una disfunción orgánica cerebral. Habrá que esperar que en el futuro cercano los conocimientos sobre la supuesta relación causal cerebro-acción modifiquen la forma en la que se considera social y psicológicamente la responsabilidad legal de los individuos. Los estudios en neurociencias han aportado evidencias sobre los posibles determinantes neurales del comportamiento criminal, y el avance en esta área del conocimiento ha sido dramático y sin precedentes. Sin embargo, aun cuando muchas investigaciones pretenden mostrar que la conducta criminal es consecuencia de funciones cerebrales defectuosas, el hecho es que, como señala Daniels (1998), la mayoría de los defectos humanos y las (de sus) insatisfacciones permanecen fuera del alcance de las neurociencias... hasta el momento. 366

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XIII Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

Carlos Augusto Novo Olivas Leticia Chacón Gutiérrez1 José Alberto Barradas Bribiesca La electricidad, un término de finales del siglo xvi (posiblemente creado por William Gilbert, el padre del electromagnetismo), del latín electricus que significa “como amarillo”, ha maravillado al ser humano desde hace siglos, cautivando la atención de personajes como Benjamin Franklin y Marat en el siglo xvi (no por nada los políticos tienen fama de electrizantes y hasta de peligrosos). No fue hasta mediados del siglo xix, con las aportaciones de Faraday y posteriormente con la síntesis de Maxwell en su teoría sobre electromagnetismo, que este campo de la física revolucionó la vida contemporánea. Pero antes de Maxwell, es de justicia nombrar a dos grandes personajes italianos del siglo xviii, Luigi Galvani (médico, fisiólogo y físico) y Alessandro Volta (físico), que llevaron el tema eléctrico a los tejidos vivos y comenzaron el campo del bioelectromagnetismo, que años después llamaríamos neurofisiología gracias a Carlo Matteucci y Emil du Bois Reymond. Del bioelectromagnetismo, Hermann von Helmholtz sería su progenitor y su más grande figura. Fue hasta 1875 que Richard Caton grabó por primera vez (en animales, mas no se sabe con seguridad si también en sujetos humanos)

1.

Departamento de Psicología, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato, Campus León. Correo electrónico: [email protected].

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actividad eléctrica cerebral, colocando dos electrodos y utilizando un galvanómetro, naciendo así la electroencefalografía; sin embargo, tuvo que pasar poco más de medio siglo para que finalmente Hans Berger (figura 1), durante la década de los veinte y finalmente en su clásica publicación de 1929, diera las bases técnicas de la electroencefalografía moderna, convirtiéndose así en su progenitor (Niedermeyer, 2005).

@PIE = Figura 1. Retrato de Hans Berger. @SUBTÍTULO = Electroencefalografía

Figura 1. Retrato de Hans Berger. El electroencefalograma (EEG) es, históricamente, la herramienta más utilizada para medir actividad neuronal (cerebral); esto es posible gracias a sus características técnicas (no invasiva,

Electroencefalografía

simple, económica y fácil de realizar). Hans Berger escribiría sobre su invento que era “una especie de ventana al cerebro”, y actualmente es imposible no hacer eco a dicha idea ante la

El electroencefalograma (eeg) es, históricamente, la herramienta más enorme evolución que ha logrado la electroencefalografía en las últimas dos décadas. utilizada para medir actividad neuronal (cerebral); esto es posible graLas bases celulares cerebrales que generan la actividad eléctrica captada en la piel del cráneo cias a sus características técnicas (no invasiva, simple, económica y fácil han sido ampliamente estudiadas en los últimos 50 años, y aunque aún existen incógnitas y de realizar). Hans Berger escribiría sobre su invento que era “una espemisterios al respecto, podemos asegurar que poseemos un conocimiento aceptablemente claro cie de ventana al cerebro”, y actualmente es imposible no hacer eco a sobre estos procesos. Ya es bien admitido aquello que Bremer hace más de 70 años suponía y dicha idea ante la enorme evolución que ha logrado la electroencefaloque Eccles en los años cincuenta proponía (véase Destexhe y Sejnowski, 2003), esto es, que grafía en las últimas dos décadas. los cambios eléctricos extracraneales son producidos por una gran cantidad de potenciales Las bases celulares cerebrales que generan la actividad eléctrica sinápticos (especialmente postsinápticos, PPS) de neuronas piramidales corticales, organizadas captada en la piel del cráneo han sido ampliamente estudiadas en los perpendicularmente respecto al eje del cráneo, y no a potenciales de acción neuronales últimos 50 años, y aunque aún existen incógnitas y misterios al respecto, (axonales). Así pues el EEG es la suma de los cambios eléctricos en las sinapsis podemos asegurar que poseemos un conocimiento aceptablemente cla(mayoritariamente en las dendritas apicales) de, relativamente, grandes redes (grupos) ro sobre estos procesos. Ya es bien admitido aquello que Bremer hace neuronales corticales que sincrónicamente se activan (intercambio de iones), produciendo más de 70 años suponía y que Eccles en los años cincuenta proponía millones de dipolos que se suman generando una corriente que viaja hasta ser captada por el

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Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

(véase Destexhe & Sejnowski, 2003), esto es, que los cambios eléctricos extracraneales son producidos por una gran cantidad de potenciales sinápticos (especialmente postsinápticos, pps) de neuronas piramidales corticales, organizadas perpendicularmente respecto al eje del cráneo, y no a potenciales de acción neuronales (axonales). Así pues el eeg es la suma de los cambios eléctricos en las sinapsis (mayoritariamente en las dendritas apicales) de, relativamente, grandes redes (grupos) neuronales corticales que sincrónicamente se activan (intercambio de iones), produciendo millones de dipolos que se suman generando una corriente que viaja hasta ser captada por el electrodo (Brandeis, Michel & Amzica, 2009; Kirschstein & Kohling, 2009; Niedermeyer & Lopes da Silva, 2005). El eeg capta actividad eléctrica generada por millones de potenciales sinápticos corticales (figura 2), y toda electricidad posee dos características medibles esenciales, la amplitud y la frecuencia. La frecuencia es una medida de rapidez de la onda, y se mide en Hertz (abreviado Hz, véase más adelante). La amplitud es una medida de poder, medida en voltios, la cual aumenta o disminuye dependiendo del número de pps que son generados al mismo tiempo y con la misma dirección (nos referimos a una dirección eléctrica, excitatoria o inhibitoria, que es dependiente de neurotransmisores y sus receptores de membrana); así pues, entre mayor sea el número de sinapsis que sincrónicamente se activen, mayor será la amplitud registrada en el eeg. Se considera que el número mínimo de neuronas (con sus respectivas sinapsis) que deben despolarizarse sincrónicamente para producir un potencial eléctrico que pueda ser captado extracranealmente es de unos 60 millones de neuronas. Hay que tener en cuenta que en un electrodo convencional, de aproximadamente 0.5 centímetros de diámetro, captará la actividad de alrededor de 6-10cm2 de corteza cerebral, por lo que cada electrodo extracraneal estará registrando la actividad eléctrica de unas 500 millones de neuronas (Nunez, 2009). Esta sincronización neuronal (sináptica) cortical está fuertemente regulada por núcleos talámicos y mesopontinos, por lo que podemos utilizar el eeg como una herramienta que nos permite observar al encéfalo de una manera completa, aunque sea de manera indirecta. Los voltajes normales en el ser humano varían con la edad, siendo mayores en niños (especialmente recién nacidos), con rangos de entre 10-150µV.

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@PIE = Figura 2. Bases celulares del EEG. Simplificación de neuronas piramidales corti

Figura 2. Bases celulares del eeg. Simplificación de neuronas piramidales corticales dipolos entre el árbolydendritico y el soma (cuerpo), producir así actividad formandoformando dipolos entre el árbol dendritico el soma (cuerpo), para producir para así actividad con distinto potencial eléctrico que es captado por electrodos extracraneales.

distinto potencial eléctrico que es captado por electrodos extracraneales.

Uno de los argumentos más comunes contra el eeg es su falta de especificidad referente a la actividad y aellaEEG localización es su faltade de ésta especificidad referente Uno de los argumentos más (frecuencia) comunes contra en relación con funciones cognitivas, emociones y/o comportamientos, actividad (frecuencia) y a la localización de ésta en relación con funciones cogni por lo que muchos han considerado la actividad eléctrica cerebral, simemociones y/o epifenómeno comportamientos, lo que muchos encefálica. han considerado plemente, como un de por la funcionalidad Sin la actividad eléc eeg en humaembargo, después de más de como 80 años la utilización cerebral, simplemente, unde epifenómeno de del la funcionalidad encefálica. Sin emb nos de forma continua y con los avances computacionales actuales, aunaenargumento humanos deya forma continua y co más de 80 años de laeutilización del EEG dos a ladespués ampliade investigación celular intracerebral, este no tiene bases computacionales científicas que actuales, lo puedan soportar. A continuación secelular e intracere avances aunados a la amplia investigación tocarán de manera rápida ciertas generalidades al respecto (para proeste argumento ya no tiene bases científicas que lo puedan soportar. A continuació fundizar véanse Niedermeyer y Lopes da Silva 2005; Sanei y Chambers, tocarán de manera rápida ciertas generalidades al 1990). respecto (para profundizar vé 2007; Steriade, Gloor, Llinás, Lopes de Silva y Mesulam,

Niedermeyer y Lopes da Silva 2005; Sanei y Chambers, 2007; Steriade, Gloor, Llinás, L de Silva y Mesulam, 1990). Banda delta (δ)

Los ritmos eléctricos cerebrales registrados en el eeg han sido desde @SUBTÍTULO = Banda delta (į) sus comienzos correlacionados con diferentes estados de vigilia y de comportamiento. Esta característica cardinal de la actividad eléctrica que llamamos frecuencia, es una medida de rapidezencon cualhan se mide EEG sido desde sus comie Los ritmos eléctricos cerebrales registrados el la

correlacionados con diferentes estados de vigilia y de comportamiento. Esta caracter 374 cardinal de la actividad eléctrica que llamamos frecuencia, es una medida de rapidez c

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

el número de ciclos que cumple dicha actividad en un segundo y se mide en la unidad de frecuencia llamada Hertz (no sobra mencionar que dicha unidad de medida se aplica a cualquier fenómeno cíclico, por ejemplo ondas sonoras) en honor del físico alemán Heinrich Hertz, quien perfeccionó la teoría electromagnética de Maxwell. Es una regla general en muchos sistemas donde la fuente de poder es limitada y, relativamente, constante, que si la frecuencia de cierto fenómeno aumenta, la fuerza de éste disminuye y viceversa; así como también se vuelve más difícil sincronizar actividades entre más rápidas sean éstas. Cabe tan sólo imaginarse un estadio con miles de aficionados a quienes se les pide aplaudir a un ritmo lento (un aplauso cada tres segundos), y poco a poco se va aumentando el ritmo hasta llegar a cinco aplausos por segundo. Esta regla de economía neuronal (con bases metabólicas y neurofisiológicas) donde ritmos lentos pueden ser producidos en amplias regiones corticales (casi de manera universal), mientras frecuencias rápidas sólo pueden ser llevadas a cabo localmente, es una de las características esenciales del funcionamiento cerebral (evidentemente existen excepciones; recordar que toda regla es una sobresimplificación). Incluso la especialización (maduración) cortical se puede medir con ciertos parámetros electroencefalográficos, uno de ellos basado en ondas lentas, lo que Walter llamó ritmo delta (δ) (Niedermeyer, 2005). Es importante mencionar y dejar perfectamente claro que no es admitido adjudicar valores morales (bueno y malo) a ritmos cerebrales, y mucho menos de manera absoluta; existe actividad adecuada o normal, tomando en cuenta circunstancias de localización, estado de vigilia, edad, morfología, frecuencia, duración, amplitud, etcétera. Las bandas o rangos de frecuencia no están claramente delimitadas y es importante siempre saber qué rangos maneja cada autor para cada banda. Definiremos como actividad δ a las frecuencias entre 0.5 y 3.9 Hz. Esta actividad, aunque siempre presente, es de baja amplitud en pacientes mayores de cuatro años de edad en vigilia y no suele ser visible —por lo menos no de manera permanente— en el trazo electroencefalográfico. Las ondas lentas son el rasgo esencial de las etapas del sueño iii y iv, también llamadas etapas de sueño de ondas lentas (por la actividad δ prominente, universal y prácticamente exclusiva) o sueño profundo sin movimiento ocular (nmor). Se considera que la actividad δ se genera prácticamente en su totalidad en la corteza, especialmente entre capas profundas y superficiales de neuronas piramidales; sin embargo existen algunos reportes que 375

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mencionan el registro de esta actividad en tálamo, así como un muy reciente estudio (Crunelli & Hughes, 2010) que reporta la necesidad de la interacción dinámica entre corteza y tálamo, por lo menos en sueño nmor. Por lo anterior, este tipo de actividad suele aumentarse cuando existe una desconexión con regiones subcorticales (tálamo, núcleos mesopontinos), especialmente en tumores o traumas que dañan las fibras axonales córtico-talámicas, tálamo-corticales y córtico-corticales (sustancia blanca), o en trastornos del estado de vigilia, donde las proyecciones mesopontinas de acetilcolina y norepinefrina son esenciales para desorganizar esta actividad. Recordar los estudios clásicos de Moruzzi y Magoun (1949). Por último cabe mencionar la actividad ultra (infra) lenta o de corriente directa (cd). Los potenciales corticales lentos (pcl) son actividad por debajo de 0.5 Hz (y especialmente por debajo de 0.1 Hz) que puede ser medida utilizando equipo especial (amplificadores, electrodos, etc.) de electroencefalografía, y ha sido estudiada desde hace más de 30 años. Actualmente se ha reportado su importancia como un componente esencial del funcionamiento cerebral que se relaciona con oscilaciones rápidas, afectando manifestaciones cognitivas; así como también se le ha correlacionado con actividad dependiente de oxígeno, medida con resonancia magnética funcional, y se piensa que se genera de la interacción neuro-glial (Amzica & Massimini, 2002; Lorincz, Geall, Bao, Crunelli & Hughes, 2009). Banda theta (θ) Comúnmente se define a theta (θ) como el grupo de ondas que oscilan entre 4-7.9 Hz y que fueron nombradas por Walter hace más de 60 años. Usualmente tienen una amplitud de 30-60 µV y junto con delta son usualmente llamadas ondas lentas. Las ondas θ han sido relacionadas particularmente con actividad límbica, especialmente hipocampal, tanto en animales como en humanos. Las estructuras límbicas no están del todo definidas; desde los trabajos de Broca hasta la fecha, diferentes autores han incorporado distintas estructuras dentro del mismo sistema, con múltiples funciones y muy variadas características histológicas (iso, meso y alocorteza) y filogenéticas (tele y diencefálicas). Para fines del presente tema nos enfocaremos en la estructura hipocampal, el septum 376

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

(núcleos septales) y la corteza del cíngulo anterior (cca), como posibles generadores de actividad θ. Los trabajos clásicos de O’Keefe, Vaderwolf, Grastyán y su alumno Buzsaki (quien personalmente dice que el ritmo θ hipocampal se ha convertido en su obsesión en su excelente libro Rhythms of the Brain publicado en 2006, que se puede considerar uno de esos clásicos instantáneos), especialmente en roedores y gatos, han demostrado que la actividad θ está relacionada con funciones espaciales (movimiento, orientación, etc.), cognitivas (memoria, atención, etc.) y emocionales (ansiedad, defensa, etcétera). Se piensa que la estructura esencial generadora de estos ritmos depende del septum, aunque también se ha demostrado que el hipocampo puede producir dicha actividad sin la necesidad del septum, mientras que en la cca, ésta misma premisa sigue en discusión. En los últimos 25 años el ritmo θ ha sido uno de los más estudiados (Basar, Schürmann & Sakowitz, 2001), especialmente la actividad θ frontal media (captada principalmente en Fz, véase figura 3), tratando de relacionarla con el ritmo septo-hipocampal (obtenido con electrodos profundos); sin embargo, las relaciones no han sido del todo claras; de hecho se ha encontrado mayor relación con actividad θ producida en la cca y con las múltiples funciones de esta estructura (Mitchell, McNaughton, Flanagan & Kirk, 2008), así como su relación con resonancia magnética funcional (rmf) en estructuras hipocampales durante actividades cognitivas (Meltezer, Fonzo & Constable, 2009) y en reposo (default mode network), donde se ha encontrado una relación inversa con el metabolismo del oxigeno (bold, por sus siglas en ingles) (Sheeringa et al., 2007), un hallazgo concordante con reportes de correlaciones inversas entre θ frontal y volúmenes hipocampales (Grunwald et al., 2001). También cabe mencionar la relación entre θ y gamma durante procesos cognitivos, tanto en registros intracorticales como extracorticales (Canolty et al., 2006). Por último es importante mencionar que se han realizado intentos de subdividir esta banda en dos (lenta, de 4-6 Hz y rápida, de 6-8 Hz), tratando de darles diferentes valores funcionales; sin embargo, no estamos en la posición de extraer conclusiones al respecto, mientras que nos parece esencial diferenciar entre ritmo alfa lento y actividad θ, pues funcional y estructuralmente tiene importancia clínica (Niedermeyer, 2005). Así pues, la actividad theta no puede ser catalogada per se como indeseable o, mucho menos, patológica, por lo que repetimos la impor377

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@PIE3.=Sistema Figura 3.internacional Sistema internacional 10-20la para la colocación los electrodos Figura 10-20 para colocación de losdeelectrodos extracraneales. Las letras el área (Fp, frontal; central; P, parietal; T, extracraneales. Las señalan letras señalan el área (Fp,prefrontal; prefrontal; F,F,frontal; C, C, central; P, parietal; T, temporal, y O, occipital), mientras que los números designan el hemisferio (pares temporal, y O, occipital), mientras que los números designan el hemisferio (pares del derecho, del derecho, nones del izquierdo) y los electrodos de la línea media se señalan con nones del izquierdo) y los electrodos de la línea media se señalan con una “z”, por lo que Fz una “z”, por lo que Fz se encuentra frontalmente en la línea media. se encuentra frontalmente en la línea media.

Por último es importante mencionar que se han realizado intentos de subdividir esta banda en tancia de las bases de datos para poder discriminar la actividad eléctrica dos (lenta, de 4-6 Hz y rápida, de 6-8 Hz), tratando de darles diferentes valores funcionales; cerebral, así como la inspección visual por un experto. sin embargo, no estamos en la posición de extraer conclusiones al respecto, mientras que nos parece esencial diferenciar entre ritmo alfa lento y actividad T, pues funcional y estructuralmente Banda alfa (α)tiene importancia clínica (Niedermeyer, 2005). Así pues, la actividad theta no puede ser catalogada per se como indeseable o, mucho menos, patológica, por lo que repetimos la importancia de primera las bases de letra datos para poderpor discriminar actividad eléctrica Lleva el nombre de la griega haberlasido la primera en así como inspección visual por experto. sercerebral, descrita. Lala Federación deunSociedades para Electroencefalografía y Neurofisiología Clínica considera a la banda alfa como aquella que agrupa ritmos= de 8-13 Hz, con voltajes mayores que no suelen sobre@SUBTÍTULO Banda alfa (Į) pasar los 50 µV en adultos en vigilia, con ojos cerrados, y que se desincroniza (atenúa) con la apertura ocular (o con actividad cognitiva). Así pues el ritmo α no es sólo un grupo de frecuencias, sino que es un tipo de actividad que se da en circunstancias específicas (bloqueo de estímulo visual, por lo que se le ha llamado ritmo de descanso, es decir es un ritmo funcional). Es importante aclarar que en niños menores de seis años la frecuencia puede ser menor de 8 Hz y se puede considerar

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Federación de Sociedades para Electroencefalografía y Neurofisiología Clínica considera a la banda alfa como aquella que agrupa ritmos de 8-13 Hz, con voltajes mayores que no suelen sobrepasar los 50 —V en adultos en vigilia, con ojos cerrados, y que se desincroniza (atenúa) con la apertura ocular (o con actividad cognitiva). Así pues el ritmo Į no es sólo un grupo de frecuencias, sino que es un tipo de actividad que se da en ycircunstancias específicas (bloqueo Mapeo electroencefalográfico neurofeedback de estímulo visual, por lo que se le ha llamado ritmo de descanso, es decir es un ritmo

normal;Es deimportante hecho es bienquesabido el ritmo va acelerándose funcional). aclarar en niñosque menores de seis posterior años la frecuencia puede ser con la edad, siendo de 4 Hz en recién nacidos (y durante el primer año de vida) y alcanzando los 6 Hz para los 24 meses de edad (inclusive va acelerándose con la edad, siendo de 4 Hz en recién nacidos (y durante el primer año de antes), y 85% de los infantes llegan a un ritmo de 8 Hz para los cuatro vida) y alcanzando los 6 Hz para los 24 meses de edad (inclusive antes), y 85% de los infantes años; sin embargo, sigue aumentando de frecuencia hasta los nueve llegan a un ritmo de 8 Hz para los cuatro años; sin embargo, sigue aumentando de frecuencia años de edad, cuando alcanza su frecuencia máxima de 9.5 Hz (máshasta los nueve años de edad, cuando alcanza su frecuencia máxima de 9.5 Hz (más-menos 1 menos 1 Hz; figura 4). menor de 8 Hz y se puede considerar normal; de hecho es bien sabido que el ritmo posterior

Hz; figura 4).

Figura 4. Trazos eléctricos de 10 segundos captados por 26 electrodos activos, con referencias a mastoides, a una escala de 50 µV de un adulto joven (19 años) masculino, con los ojos cerrados; observar la prominente sincronización del ritmo alfa (9.5 Hz) en regiones posteriores, con cierta frontalización centro-frontal derecha.

Históricamente las oscilaciones en α han sido las más estudiadas, especialmente desde el punto de vista de sus bases celulares, y aun así no existe un consenso absoluto sobre sus fuentes cerebrales; sin embargo, mucho hemos aprendido en las últimas tres décadas sobre las posibles distintas fuentes y subtipos de esta actividad (véase revisión de Nunez, Wingeier & Silberstein, 2001). Fernando Lopes da Silva y Storm van Leeuwen publicaron una carta en la revista Neuroscience en 1977 donde describieron que el ritmo posterior en la corteza occipital de perros tenía 379

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una fase reversa (actividad con una fase de 180 grados) entre las capas iv y V; además reportaron bajas coherencias con la actividad talámica, concluyendo que la implicación del tálamo era mínima en la generación cortical del ritmo α. Esto no quiere decir que el tálamo (y sus conexiones corticales) no sea importante en la generación de α, simplemente que es un fenómeno de origen cortical, aunque también el núcleo geniculado lateral y el pulvinar generan oscilaciones en α, por lo tanto la conclusión general es que existen diferentes generadores (sistemas) de actividad α que interactúan entre sí (Steriade et al., 1990). Cabe aclarar que se han propuesto varios subtipos de oscilaciones α, con diferentes características, bases celulares y correlaciones cognitivas (Angelakis, Lubar, Stathopoulou & Kounios, 2004; Klimesch, 1999; Niedermeyer, 2005; Palva & Palva, 2007). También es importante mencionar las correlaciones negativas que se han encontrado repetidamente con actividad metabólica (de oxígeno) captada con rmf (Feige et al., 2005; Laufs et al., 2006). Por último mencionaremos dos ritmos que a pesar de oscilar con frecuencias y amplitudes similares a las del ritmo alfa, se consideran distintas por su topografía, bases fisiológicas y significado clínico. Ambos tienen una localización mucho más frontal (en regiones centrales) que el ritmo alfa occipital. El primero de ellos es llamado ritmo Mu o ritmo rolándico (central), y fue descrito por primera vez por Jasper en 1938 (citado en Niedermeyer, 2005), quien lo llamó α central; sin embargo, fue Gastaut a principios de los años cincuenta que lo describió con mucho más detalle llamándolo ritmo arqueado rolándico por su morfología; una fase puntiaguda (de alrededor de 20 Hz) y otra redondeada, más lenta (10 Hz, alfoide), que a pesar de ser inseparables parecen tener diferentes fuentes (el componente en beta de la corteza motora y el componente alfa de la corteza sensorial), sin ser actividad resonante (aunque la duda permanece), es decir no son dos ritmos que resuenan (armónicos) sino una actividad mixta única. Usualmente no es visible en el adulto y aún existe confusión sobre sus bases celulares y sus implicaciones clínicas (para una revisión del tema véase Pineda, 2005). Normalmente tiene una duración menor de dos segundos y es bloqueada por movimiento o estímulos somatosensoriales. El segundo es el ritmo sigma (σ) o ritmo de huso o husos de sueño, también llamado salvas en beta (aunque realmente las oscilaciones principales se dan en frecuencias α). Estos ritmos ondulantes (aumentan y disminuyen de amplitud, como prácticamente toda la actividad 380

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

captada por el eeg) van de 11-16 Hz en humanos y se pueden subdividir en dos bandas (lentas por debajo de 13 Hz y rápidas), usualmente aparecen durante las primeras etapas de sueño, duran de 0.3-3 segundos, y al igual que el ritmo Mu tienen mayores amplitudes en regiones centrofrontales, aunque se ha reportado que los dos subtipos tienen distintos orígenes y funciones (Schabus et al., 2007). A un nivel celular estos husos emergen por inhibición cíclica de neuronas tálamo-corticales por el núcleo reticular (nr) del tálamo, que genera un rebote de espigas en salva (o ráfagas) que producen una gran excitación en la corteza, la cual a su vez excita al nr produciendo inhibición en neuronas tálamocorticales, cerrando el ciclo. Es importante mencionar que el ritmo sensorimotor (smr, por sus siglas en inglés), inicialmente descrito por Roth y Sterman (1967), ampliamente conocido en el campo de la neurorretroalimentación (nra) o biorretroalimentación con eeg (br-eeg), por los trabajos de Sterman y Friar (1972), Sterman (1973), Sterman y Macdonald (1978), Sterman (2000) y Lubar y Shouse (1976), se ha asociado a esta actividad (Hoedlmoser et al., 2008). Banda beta (β) Berger nombró estas ondas en su segundo reporte en 1930 (citado en Niedermeyer, 2005). Hoy en día la banda β tiene rangos variados; aquí tomaremos la actividad que oscila entre 13 y 30 Hz. Suele tener amplitudes menores a los 25 µV en el eeg del adulto, y se localiza especialmente en regiones frontales. Por lo regular se le relaciona con actividad cerebral, especialmente durante tareas cognitivas específicas o especializadas. En su generación influyen directamente núcleos mesopontinos colinérgicos y noradrenérgicos (Metherrate, Cox & Ashe, 1992) que activan tálamo y corteza, por lo que se consideran un signo de excitación cortical (recordar los trabajos pioneros de Moruzzi y Magoun, citados anteriormente); sin embargo, cuando se ha intentado correlacionar la actividad del eeg con actividad metabólica utilizando rmf, los hallazgos son inconstantes y muchas veces contradictorios, mientras que se han encontrado correlaciones más lineales entre potenciales locales (lfp, por sus siglas en inglés) en actividad gamma (Logothetis & Goense, 2008; Nir et al., 2007), que con cualquier otra actividad neuronal o electroencefalográfica; así como también se han reportado correlaciones de 381

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gamma en el eeg, anidadas (en fase) con actividad δ (véase más adelante) y actividad neuronal (Whittingstall & Logothetis, 2009). La actividad β se ha correlacionado con una gran variedad de actividades, drogas y estados (de vigilia, emocionales, patológicos, etc.); sin embargo, no existen relaciones lineares y simples; de hecho es importante recalcar que no existen funciones únicas y específicas para ninguna actividad; las oscilaciones, así como las estructuras generadoras operan como sistemas de códigos que interactúan entre sí, por lo que el lugar y la frecuencia de dichos códigos deben ser tomados en cuenta junto con otros parámetros como amplitud, tiempo, fases, con su misma y otras frecuencias, duración, etcétera (Basar, Başar-Eroğlu, Karakaş & Schürmann, 1999). También se ha propuesto una correlación entre el sistema gabaérgico y las oscilaciones en β (Fingelkurts et al., 2004; Porjesz et al., 2002). La grabación de actividades por arriba de los 13 Hz se vuelve más problemática pues existe una mayor probabilidad de contaminación por artefactos musculares, por lo que adquiere relevancia el obtener grabaciones lo más limpias posibles, así como la utilización de electrodos para medir actividad muscular. Banda gamma (γ) En las últimas dos décadas las oscilaciones por arriba de los 30 Hz han tomado, de nuevo, una especial importancia gracias a los avances técnicos que hacen posible una mejor medición de esta actividad. Ampliamente relacionadas con múltiples funciones, en especial actividades cognitivas (Fell, Fernández, Klaver, Elger & Fries, 2003; Herrmann, Munk y Engel, 2004), de percepción y procesamiento (problema de unión) (para una revisión más profunda véase Engel & Singer, 2001) y conciencia (Pockett & Holmes, 2009). Aunque sus bases celulares aún no están del todo claras, con base en grabaciones intracorticales se ha concluido que los circuitos corticotalámicos son necesarios o por lo menos producen oscilaciones en γ, así como también son esenciales las neuronas inhibitorias corticales para modular la excitación de neuronas piramidales y permitir una ordenada re-excitación (Morita, Kalra, Aihara & Robinson, 2008; Steriade & Contreras, 1998); por lo que se pueden distinguir dos subtipos basados en fuentes de generación, uno cortical producido por circuitos locales y otro cortico-talámico y tálamo-cortical. Como ya se mencionó anteriormente, la actividad γ ha sido constantemente 382

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

correlacionada con actividad δ y θ, en diferentes niveles celulares y entre múltiples estructuras y distintas actividades (Canolty et al., 2006; Chrobak y Buzsaki, 1998; Cohen et al., 2009; Jacobs, Kahana, Ekstrom y Fried, 2007; Karakas, Başar-Eroglu, Ozesmi, Kafadar y Erzengin, 2001; Mormann et al., 2005). Cuantificación y cartografía (topografía): medidas La neurofisiología y especialmente el eeg (englobando a los potenciales evocados relacionados con eventos, pere) dieron un paso cuasi ontológico con la digitalización de la información en la década de los sesenta, la cual tuvo un gran crecimiento en el área de investigación en las siguientes dos décadas, volviéndose una práctica habitual hasta los años ochenta (con el abaratamiento y mejoramiento de las computadoras), y se generalizó en la clínica tan sólo hace poco más de una década (en países desarrollados, especialmente europeos), no sin antes pasar por un periodo de críticas (algunas, pocas, continúan hasta la fecha), muchas veces infundadas y exageradas. Estas críticas no han sido dirigidas, como tales, a la digitalización, que trae muchos beneficios (económica, manipulable, portabilidad, almacenamiento, etc.) sino a la cuantificación y normalización de la información digital (Nuwer, 1997). Hoy en día más de 99% de las grabaciones son realizadas digitalmente, e inclusive existen lugares donde no está permitida la impresión del eeg en papel, por lo que ya se puede hablar de una nueva generación de electroencefalógrafos que sólo han conocido el eeg a través de un monitor digital, que puede ser llevado en una pequeña mochila y hasta en el pantalón. La digitalización (traducción a un lenguaje computacional, binario) es un paso necesario para la cuantificación (transformación matemática), la cual a su vez es indispensable para la normalización (proceso estadístico). La cuantificación del eeg permite analizar una gran cantidad de medidas de manera objetiva, así como la detección automática de actividad (monitorización) y localización de fuentes. Toda medida cuantificable es por regla normalizable. Las medidas que pueden ser cuantificables (análisis de la señal eléctrica) son muchas, desde las simples medidas de poder (o amplitud) y frecuencia, las correlaciones de éstas entre diferentes zonas, hasta medidas de conectividad espacio-temporales utilizando diferentes varia383

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bles. Podemos decir que las posibilidades de análisis tienen los mismos límites que las matemáticas y la creatividad de quien las sabe usar, de ahí la importancia de conocer las fórmulas matemáticas que se utilizan para cada medida obtenida. A continuación describimos simple y rápidamente las mediciones más comunes, recordando al lector que cada software puede utilizar diferentes variables y fórmulas matemáticas utilizando un mismo término lingüístico. Amplitud. Medida física de poder eléctrico que se mide en voltios. Usualmente se eleva al cuadrado a lo que se le llama poder. El poder puede ser absoluto o relativo. El poder relativo es una medida comparativa (porcentual) entre frecuencias y/o de la misma frecuencia en diferentes localizaciones (también llamada simetría, véase más adelante), o en diferentes circunstancias (ejemplo: entre ojos cerrados y ojos abiertos). También el grupo de Cook y Leuchter de la Universidad de California en Los Ángeles han descrito una medida de amplitud que correlaciona poder absoluto con poder relativo; la han llamado cordancia y han publicado desde hace más de una década correlaciones significativas con esta medida en cca en frecuencia θ y respuesta con antidepresivos (Cook, Hunter, Abrams, Siegman & Leuchter, 2009; Hunter, Leuchter, Morgan y Cook, 2006; Leuchter et al., 2009). Cuando sólo se comparan dos frecuencias (o bandas de frecuencias) entre sí, matemáticamente se le llama razón, y es una medida ampliamente utilizada y con varias posibles correlaciones clínicas (ejemplo: en tdah, la razón θ/α-β está aumentada). Es importante mencionar que todas las medidas relativas (comparativas) se deben tomar con precaución, y siempre con el conocimiento de los valores absolutos, pues matemáticamente esto es una manipulación de esta información. Asimetría. También llamada asimetría de poder o de amplitud (recordando que el poder no es más que el cuadrado de la amplitud, V2), es la medida de igualdad o desigualdad entre dos electrodos, basada únicamente en la amplitud de cierta frecuencia. Las asimetrías en α posterior al cerrar los ojos son las más fáciles de detectar a simple vista, y suelen ser de mucha utilidad clínica. Por lo común la amplitud de α posterior es ligeramente mayor en O1; sin embargo, para pensar en un proceso patológico la asimetría debe ser mayor de 50% en amplitud, más de 50% del tiempo (de grabación, que por lo menos debe ser de 10 minutos por grabación, y debe permanecer en ambas grabaciones —ojos cerrados y ojos abiertos—). Existe otro dato de “asimetría” del ritmo posterior, el cual se basa en la frecuencia; si la diferencia del pico 384

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(mayor amplitud) de α entre O1 y O2 es mayor de 1 Hz se considera anormal (es decir, si el pico de frecuencia en O1 es de 9 Hz y en O2 de 10 Hz), si cualquiera de estos datos se encuentran es necesario descartar procesos tumorales o vasculares. Por último cabe mencionar las investigaciones que desde hace 30 años han relacionado asimetrías en frecuencias α frontales con síndromes depresivos y/o características afectivas (véase volumen de Biological Psychology de octubre de 2004, que fue dedicado totalmente a este tema). Coherencia. Medida de conectividad entre dos electrodos, basada en la frecuencia. Se puede pensar como una medida de sincronicidad entre dos áreas cerebrales (que pueden ser parte de redes neuronales); sin embargo, no son tan específicas como las medidas de fase (véase más adelante). Es una medida lineal en donde el tiempo no es una variable (es constante, mientras que en la fase es la esencia). Usualmente es contrario al lapso de fase; sin embargo no es regla pues hay que tomar en cuenta que matemáticamente son distintas. Es importante recordar que cada autor puede utilizar una nomenclatura diferente para medidas (matemáticas distintas), por lo que es esencial siempre tener el mínimo de conocimiento de las variables que se están tomando. Fase. Medida de relación muy específica entre una onda en un lugar y la misma frecuencia (onda) en otro lugar simultáneamente. En otras palabras, representa la conducción (conectividad) en tiempo. A diferencia de la coherencia y asimetría, la fase es una medida de tiempo (de vectores, y obviamente ángulos, eléctricos), mientras que la coherencia es una medida de similitud de frecuencia, y asimetría es una medida de igualdad en amplitud (siempre entre dos puntos en el espacio). Las tres son complementarias, aunque existe mayor relación entre coherencia y fase, y por lo tanto son más utilizadas en la práctica clínica. Así, cuando se tiene una fase retardada mayor a lo normal entre dos puntos, se entiende que la actividad en dicha frecuencia (fase) tarda mucho en generarse en el otro punto con el que se está comparando, y por lo tanto suele tener una relación inversa respecto a la coherencia (mayor lapso de fase, menor coherencia). Dentro de las medidas de fase, Thatcher (comunicación personal octubre 2009) ha descrito dos medidas distintas de sincronización, la primera llamada “fase de cambio” (phase shift) que mide el tiempo (duración) que tarda un cambio de actividad, es decir el tiempo que toma a un grupo de neuronas sincronizarse en una misma frecuencia, produciendo así un reajuste de fase (phase reset); este periodo de tiempo de 385

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cambio está íntimamente relacionado y es dependiente de la duración de potenciales postsinápticos inhibitorios, e incluso podría considerarse sinónimo a este fenómeno producido especialmente por interneuronas y neuronas talámicas (su duración va de 45-67 msg). La segunda medida es el tiempo en que la sincronización se mantiene (fase de encerramiento, phase lock), es decir, intervalo temporal en que grupos neuronales permanecen en fase (dura entre 150 y 450 msg), hasta que un nuevo cambio de fase comienza, reajustando la nueva fase, y de esa manera infinitamente. Comodulación. Medida de conectividad propuesta por Sterman y Kaiser, que difiere de la coherencia pues mide las variaciones de amplitud y frecuencia en un tiempo determinado (estático, predeterminado). Es una combinación de medidas de simetría y coherencias, tomando en cuenta sus modulaciones. Es decir, mide qué tanto cambia de amplitud n frecuencia en el tiempo entre dos lugares (Sterman & Kaiser, 2001). Finalmente es importante mencionar que la cuantificación permite la creación de algoritmos matemáticos capaces de localizar fuentes corticales, a lo que se llama análisis de fuentes con eeg y que tiene como fin solucionar el “problema inverso o reverso” (inverse problem), así como el “problema directo” (forward problem); el primero trata de encontrar fuentes cerebrales basadas en potenciales eléctricos (eeg) extracraneales; actualmente existen varios modelos (programas) que son clínicamente útiles (Loreta, Vareta, Focuss, Laura, Electra, etc.) (para una revisión del tema véase Michel, Koenig, Brandeis, Gianotti & Wackermann, 2009). Mientras que el “problema directo” es aquel que basado en actividad intracraneal pretende predecir la actividad captada por el eeg; ambos son compatibles y necesarios para modelos adecuados de localización de fuentes basadas en eeg. Hacemos saber al lector que Loreta (creado por un físico cubano llamado Roberto Pascual Marqui, actualmente trabajando en el Key Institute for Brain-Mind Research de Suiza) ha sido mejorado con ediciones nuevas (sLoerta, eLortea) y es gratuito siempre y cuando sea utilizado para investigación, y no debe confundirse con la base de datos normativa creada por NeuroGuide (Robert Thatcher) basada en este modelo tridimensional de localización de fuentes; es decir, existe un programa de localización (al alcance de todos gratuitamente, por lo que muchas bases de datos lo utilizan; véase adelante) y una base normativa con un costo de casi tres mil dólares (www.appliedneuroscience.com). 386

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Como ya hemos mencionado, las medidas y análisis que se pueden generar son cuasi infinitas; sin embargo sus aplicaciones siguen siendo limitadas, por lo que el siguiente paso es necesario para obtener aún más información del eeg, esto es, la parte estadística, para lo cual son obligatorias las bases de datos normativas y/o valores discriminantes de trastornos (síndromes) específicos. Normativización: bases de datos La ciencia tiene esencialmente una meta, encontrar patrones (leyes) del comportamiento de todo lo existente, para que el humano, utilizando este conocimiento, pueda manipular su entorno a su beneficio; para ello crea herramientas y métodos. Dentro de la ciencia médica, en todos sus campos las bases de datos son indispensables (basta pensar en las bases de datos de componentes químicos y celulares de la sangre) para una adecuada evaluación del paciente. De hecho es bueno pensar en los conceptos ontológicos que nos permiten definir salud, y nos encontraremos que un concepto esencial de salud, como estado bueno (positivo), está íntimamente relacionado con un concepto estadístico (común, normal). Ahora bien, cuando entramos al campo del comportamiento humano (psicología, psiquiatría, etc.) y nos enfocamos en el más complejo órgano, es predecible que el encontrar patrones ha sido y será abrumadoramente complicado; razón por la cual estos campos de la ciencia humana siguen siendo los menos objetivos y más heterogéneos, especialmente cuando se trata de definir patología (para un revisión de este apasionante tema véase Novo-Olivas & Pérez-Solís, 2009), por lo que las bases de datos de la estructura y, especialmente, funcionamiento cerebral, adquieren un valor enorme. La primera base de datos normativa electroencefalográfica fue publicada por Matousek y Petersen en 1973, en la cual se buscan valores discriminatorios en niños (6-16 años) con trastornos de aprendizaje. Unos años después Roy John y colaboradores replicaron y expandieron los hallazgos de Matousek y Petersen, publicando el artículo que dio nacimiento al eeg normativo, donde describen la primera base de datos normativa a la que llamaron Neurometrics (John, et al., 1977). Actualmente existen siete bases de datos que han publicado sus hallazgos y que son utilizadas alrededor del mundo; cada una tiene características específicas que están resumidas en el cuadro 1. Sabemos de la existen387

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cia de otras bases de datos, sin embargo no han sido publicadas por lo que no hay manera de comprobar su calidad; de hecho, orientamos al lector a las únicas tres con aprobación oficial, pues son las que han comprobado ante un organismo federal la calidad requerida por éste. Es importante mencionar que ninguna de éstas es una herramienta diagnóstica per se (todas son herramientas estadísticas paraclínicas con utilidad para realizar un diagnóstico). También es importante subrayar la idea de que entre mayor es el número de sujetos, mayor el valor estadístico de la base de datos, especialmente cuando el sistema en cuestión es tan complejo, aunque existen posiciones encontradas sobre esto (Thatcher, Walker, Biver, North & Curtin, 2003; Gordon, Cooper, Rennie, Hermens & Williams, 2005). A pesar de que la utilidad clínica del eeg cuantitativo (eegc) y normativo (eegn) ha sido cuestionada en innumerables ocasiones en los últimos 30 años (especialmente por un grupo reducido de neurólogos estadounidenses, pero con una gran influencia en las asociaciones de este país) (para una contestación a estos argumentos, en gran parte publicados en Nuwer, 1997, véanse Hoffman et al., 1999; Hughes y John, 1999), consideramos que, como cualquier otra herramienta paraclínica, en manos expertas puede ser sumamente útil (una herramienta no tiene valor moral en sí misma; es el “cómo” y “para qué” se utiliza, lo que le da valor). Especialmente en un campo de la salud donde prácticamente no existe ningún otro método de medición del órgano afectado, por lo menos no de manera práctica en la clínica diaria. Hay que recordar que toda la información arrojada por estos programas de bases normativas son completamente manipulables y es relativamente fácil obtener datos falsos si le damos actividad contaminada, como sucede en un examen general de orina. Teniendo esto presente, nos atrevemos a decir, junto con muchos otros, que el eegn es la mejor herramienta (costo/beneficio) en la actualidad en el área de la neuropsiquiatría para definir un diagnóstico y tratamiento de manera personalizado (un artículo obligado del tema, Gordon et al., 2007), así como para medir la respuesta al tratamiento (John & Prichep, 2006; Saletu, Anderer & Saletu-Zyhlarz, 2006), pronosticar evolución, etc. A continuación veremos algunos ejemplos de su aplicación clínica en los tres trastornos más comunes en el campo de salud cerebral en todo el espectro de la vida (niñez, adultez, vejez).

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Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback @TÍTULO CUADRO Cuadro 1 = Cuadro 1

Principales bases dededatos normativas de eeg Gunkelman y Lunt, EEG (adapatado de Jonhstone, Principales bases de datos normativas (adapatado de Jonhstone, 2005) Gunkelman y Lunt, 2005)

Estas bases bases de de datos datos siguen siguenañadiendo añadiendomás mássujetos sujetosen enlalaactualidad. actualidad. ** Estas σ La base de datos de Brain Resource Company, mejor conocida por sus siglas, brid, ı Lacontiene base deactualmente datos de Brain Company, conocida pordesus (hastaResource octubre de 2009) másmejor de 16,000 sujetos, los siglas, cuales BRID, 5,000actualmente sujetos sanos(hasta están disponibles así como 5,000 con 5,000 contiene octubre de para 2009)comparación, más de 16,000 sujetos, de sujetos los cuales trastornos neuropsiquiátricos (tdah, depresión, Alzheimer, etc.); el resto (más de sujetos sanossiguen están siendo disponibles para comparación, así como sujetosLtd., con2007; trastornos 50,000) procesados para ser incluidos (Brain5,000 Resource Mayflower Action Group, 2009). Alzheimer, etc.); el resto (más de 50,000) siguen siendo , depresión, neuropsiquiátricos (TDAH º También incluye a 500 sujetos (niños) con tdah, y algunos otros con distintos trasprocesados para ser incluidos (Brain Resource Ltd., 2007; Mayflower Action Group, 2009). tornos (epilepsia, toc, depresión, etc.); sin embargo, no están disponibles para comparaciones. º También incluye a 500 sujetos (niños) con TDAH, y algunos otros con distintos trastornos ª Esta base de datos no está disponible al público, actualmente sólo se utiliza para (epilepsia, TOC, depresión, etc.); sin embargo, no están disponibles para comparaciones. investigación en el Brain Research Laboratory de la Universidad de Nueva York.

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Cuadro 1 (continuación) Principales bases de datos normativas de eeg (adapatado de Jonhstone, Gunkelman y Lunt, 2005) Anteriormente se vendía con el nombre comercial de NeuroSearch-24 a través del amplificador Lexicor, y fue el primero en obtener la aprobación de la fda en 1991. Después cambió a NxLink (también llamada Neurometric Analysis System) cuando tomó a Lexicor en 1998. (http://en.wikipedia.org/wiki/Neurometrics). ¶ Estas bases de datos están aprobadas por la fda en Estados Unidos. Fuente: elaboración propia.

El tdah El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es el trastorno neuropsiquiátrico más común en la edad preescolar y en la escolar (4-16 años), afectando entre 3-7% (aunque existen reportes de hasta 16%) de esta población a nivel mundial (Millichap, 2010; McDonagh, Christensen, Peterson & Thakurta, 2009), siendo hasta cinco veces más común en varones y con una alto componente hereditario (60-90%) (Asherson, 2004), acompañado de otros trastornos hasta en un 80% de los casos; suele tener un impacto durante toda la vida (cerca de 50% de los pacientes tendrán mejoría significativas después de los 12 años, aun sin tratamiento; sin embargo, la otra mitad sufrirá las manifestaciones del malfuncionamiento cerebral toda la vida) (Millichap, 2010); cuesta anualmente varios cientos de millones de dólares sólo en tratamientos farmacológicos, por arriba del costo de trastornos epilépticos y comparable con trastornos asmáticos (Wehmeier, Schacht & Rothenberger, 2009). No hablaremos aquí de los muchos problemas diagnósticos, del posible sobre, sub y mal diagnóstico, ni del tratamiento del tdah, simplemente nos enfocaremos en la investigación (ya bastante amplia) que se ha realizado utilizando eegc y normativo, sin intentar realizar una revisión extensa al respecto. Las utilidades tanto en la práctica clínica como en el laboratorio del eegn son múltiples (diagnóstico certero, diferencial y temprano, respuesta al tratamiento, pronóstico, etcétera). En el tdah los primeros reportes publicados fueron realizados por John y colaboradores desde finales de los años setenta; desde entonces hasta la fecha cientos de publicaciones han demostrado anormalidades electroencefalográficas 390

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(eeg, pere) en niños y adultos con este trastorno. Sin embargo, la heterogeneidad electroencefálica es parecida a la clínica, por lo que muchos, desilusionados ante la variedad de anormalidades, desprecian por completo la herramienta. No es ninguna sorpresa que no se hayan encontrado patrones patognomónicos con eeg en este, ni en ningún trastorno neuropsiquiátrico, simplemente hay que observar la gran diversidad clínica con la que se efectúan los diagnósticos actualmente, los cuales, finalmente, son la base para la investigación con cualquier herramienta, por lo que hay que tener extremo cuidado en las variables (representaciones) clínicas de los sujetos; y sin embargo se han encontrado ciertos patrones de gran utilidad diagnóstica que han sido replicados de manera independiente en docenas de ocasiones; y como un buen tratamiento depende de un adecuado diagnóstico, también se han obtenido correlaciones de mejor respuesta al tratamiento guiado con eegn. Se han reportado varios grupos o subtipos (Arns, Gunkelman, Breteler & Spronkm 2008; Chabot, Di Michele & Prichep, 2005; Clarke & Barry, 2004) basados en patrones de eeg (no mencionaremos los hallazgos con pere cognitivos, que han resultado ser muy útiles); el más comúnmente mencionado y recientemente validado en un estudio multicéntrico (Snyder et al., 2008) es el grupo que presenta elevada amplitud de ondas lentas (3-7 Hz) centrales (aunque también han sido reportadas frontales y posteriores) y una disminución de actividad intermedia (10-16 Hz) (Arns et al., 2008; Barry, Clarke, Johnstone, McCarthy y Selikowitz, 2009; Chabot et al., 2005; Monastra et al., 1999); mientras que el segundo subgrupo es aquel que además presenta una elevada amplitud en actividad rápida, principalmente por arriba de los 16 Hz (figura 5), especialmente en regiones frontales, en los cuales es mucho más común encontrar manifestaciones impulsivas (Clarke & Barry, 2004; Arns et al., 2008). Estos estudios han reportado sensibilidades y especificidades diagnósticas arriba del 80%, algunas alcanzando 98%, mientras que no hay reportes que francamente desdigan estos datos; aunque existen discrepancias, sin embargo no son significativas; además de que son más comunes los reportes de validación y replicación. Así como también se han utilizado para predecir respuesta a tratamiento farmacológico (Arns et al., 2008; Chabot, Orgill, Crawford, Harris y Serfontein, 1999; Hermens, Cooper, Kohn, Clarke y Gordon, 2005).

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existen discrepancias, sin embargo no son significativas; además de que son más comunes los reportes de validación y replicación. Así como también se han utilizado para predecir respuesta a tratamiento farmacológico (Arns et al., 2008; Chabot, Orgill, Crawford, Harris y Novo Olivas, Chacón Gutiérrez y Barradas Bribiesca

Serfontein, 1999; Hermens, Cooper, Kohn, Clarke y Gordon, 2005).

@PIE 5. =Figura En estaobtenida imagen,deobtenida demuestra la BRIDun , seejemplo muestra ejemplo de niños de Figura En esta5.imagen, la brid, se deun niños de seis años con diagnóstico de tdah mixto. En la imagen de la izquierda se aprecia el seis años con diagnóstico de TDAH mixto. En la imagen de la izquierda se aprecia el exceso de exceso de theta (5-7 Hz) centro-frontal; en la siguiente se muestra la deficiencia de actividad 10-13 central, y finalmente en la imagen de la derecha se puedede obsertheta (5-7 Hz) Hz centro-frontal; en la siguiente se muestra la deficiencia actividad 10-13 Hz var el exceso de beta (por arriba de 18 Hz) de manera difusa centro-frontal. central, y finalmente en la imagen de la derecha se puede observar el exceso de beta (por

arriba demuchos 18 Hz) de manera centro-frontal. Existen otros tiposdifusa o grupos que han sido reportados (para revisiones extensas véane Hughes y John, 1999; Coburn et al., 2006) tomando, por ejemplo, medidas de conectividad (coherencias y fases) (Murias, Swanson & Srinivasan, 2007), pero no es la meta del presente trabajo nombrarlas todas, sino mostrar un panorama general y propositivo.

Depresión La psiquiatría está hambrienta de bases fisiológicas y de biomarcadores, un tema esencial en los últimos 40 años que finalmente parece se hará realidad en el futuro manual diagnóstico y estadístico (dsm-v), que pretende ser publicado en tan sólo 20 meses (Novo-Olivas & PérezSolís, 2009). En un excelente capítulo de revisión de Cook y colaboradores (2009) sobre la utilización del eeg en psiquiatría, enfocándose en depresión, los autores comentan que a pesar de que el eeg fue descubierto por un psiquiatra (Berger), “varias décadas tuvieron que transcurrir para que la aplicación del eeg en el estudio de padecimientos psiquiátricos ganara aceptación, y su uso aún continúa controvertido en algunos lugares”. Y concluyen que el “eegc tiene mucho que contribuir a la psiquiatría, no sólo para expandir nuestro conocimiento sobre las bases fisiológicas de desórdenes como la depresión, sino mejorando 392

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críticamente nuestra habilidad como clínicos para tratar a nuestros pacientes”. Los primeros reportes de anormalidades captadas con eegc en depresión pueden ser encontrados desde hace casi 25 años (Brenner et al., 1986); sin embargo, se ha registrado un crecimiento exponencial en la última década. Existen dos grupos de investigación que han generado la mayor cantidad y mejor calidad de trabajos en este campo, en los cuales enfocaremos la atención. El primero es el equipo de Richard Davidson y Pizzagalli, que aunque comenzaron separadamente, cada uno con hipótesis diferentes, han trabajado en conjunto en los últimos 15 años; el primero proponiendo una correlación entre asimetrías hemisféricas en lóbulos frontales desde el año 1979 (para una revisión véanse Davidson, 2004, y el volumen de octubre de 2004 de Biological Psychology), y el segundo planteando anormalidades en cca en depresión utilizando eeg Loreta y sus correlaciones funcionales con otras modalidades de neuroimagen (Pizzagalli et al., 2002, 2004, 2006). Este grupo ha reportado en numerosas ocasiones anormalidades en ritmos α frontales, proponiendo índices de negatividad emocional y actividad eeg. Su hallazgo más importante —que ha generado cientos de trabajos publicados en revistas de especialidad y docenas de tesis doctorales— es la medida de asimetría entre lóbulos frontales, más frecuentemente encontrada en mujeres jóvenes (Smit, Posthuma, Boomsma & De Geus, 2007), donde usualmente se encuentra α más elevada (amplitud mayor) en hemisferio izquierdo; sin embargo, se puede encontrar un patrón contrario, especialmente en hombres (figura 6). En un trabajo recientemente publicado por científicos mexicanos del Instituto de Neurobiología de la unam en Juriquilla, Querétaro, a cargo de Thalia Harmony, se reportaron hallazgos semejantes utilizando Vareta (Ricardo-Garcell et al., 2009). El segundo grupo que ha tenido una gran influencia en los últimos años utilizando medidas de eegc para predecir respuesta a tratamiento farmacológico, es el equipo de Cook y Leuchter (ya mencionado anteriormente, recordar la medida de cordancia desarrollada por ellos, que además se ha correlacionado con cambios metabólicos de forma superior a otras medidas de eegc), quienes reportaron que una disminución de la cordancia en la frecuencia θ en la cca en los primeros días después de comenzar el tratamiento pueden predecir la respuesta clínica del paciente, que ocurre usualmente de tres a seis semanas después (Leuchter et al., 2009; Cook et al., 2009). Estos datos son perfectamente compatibles con uno de los modelos fisiopatológicos más atractivos 393

patrón contrario, especialmente en hombres (figura 6). En un tra publicado por científicos mexicanos del Instituto de Neurobiología de la

Querétaro, a cargo de Thalia Harmony, se reportaron hallazgos semejante Novo Olivas, Chacón Gutiérrez y Barradas Bribiesca

(Ricardo-Garcell et al., 2009).

@PIEla=clara Figura 6. Seentre muestra clara easimetría entre derecho e iz Figura 6. Se muestra asimetría lóbulo la derecho izquierdo en 9-10 lóbulo Hz con la base de datos de NeuroGuide-Loreta, en un paciente con depresión secuncon la base de datos de NeuroGuide-Loreta, en un paciente con depres daria tras consumo de marihuana crónico. consumo de marihuana crónico.

sobre síndromes depresivos (Drevets, Savitz & Trimble, 2008) donde la cca, especialmente la región subgenual (ba 25 y 32) parece ejersegundo grupo queexiste ha tenido una gran influencia en los últimos años ut cer un papel El esencial. Ahora bien, una gran cantidad de medidas anormales reportadas en trastornos depresivos, por lo que también se EEGC para predecir respuesta a tratamiento farmacológico, es el equipo pueden agrupar subtipos basados en eeg que suelen correlacionarse (ya mencionado anteriormente, la medida de cordancia desarro con padecimientos comórbidos, especialmenterecordar con trastornos de ansiedad (amplitudes de α disminuidos; un hallazgo que ha sido correlacioademás se ha correlacionado con cambios metabólicos de forma superior nado con rasgos de personalidad y polimorfismos genéticos del factor neurotrófico EEGC derivado de cerebro, en varias ), quienes reportaron que investigaciones; una disminuciónvéase de la excordancia en la fre celente publicación de Gatt et al., 2008), cronicidad (actividad lenta, enfrontal los primeros días después comenzar severidad el tratamiento especialmente y alentamiento de αdeposterior), clíni- pueden predecir ca (actividaddel θ frontal, voltajes bajos generalizados, lenta, etc.), así paciente, que ocurre usualmente deαtres a seis semanas después (Le como diferenciación entre trastorno bipolar (Lieber & Newbury, 1988) Cook et al., 2009). Estos datos compatibles con u y demencia (Deslandes et al., 2004), entre otrosson (Deperfectamente Medeiros-Kanda, Anghinah, Smidth & Silva, 2009). hay quesobre olvidar que se han repor- (Drevets, Sav fisiopatológicos más No atractivos síndromes depresivos tado hipocoherencias, especialmente frontales en diferentes bandas, , especialmente la región subgenual (BA 25 y 32) parec donde especialmente θ, α ylaβCCA (Fingelkurst, Fingelkurts, Rytsälä, Suominen, Isometsä & Kähkönen, 2007). Finalmente, también se han reportado cambios tempranos que resultan de gran utilidad para el tratamiento temprano (Grin-Yatsenko, Baas, Ponomarev & Kropotov, 2009; Roemer, Shagass, Dubin, Jaffe & Siegal, 1992). 394

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

Demencias La degeneración es un proceso, al parecer, natural (esperado, normal) de todo órgano vivo, antes de llegar a la muerte (cese de sus funciones, dinamismo); el cerebro no es la excepción, y con el aumento en la esperanza de vida todo indica que cada vez más frecuentemente seremos testigos de esta decadencia. Sin embargo, sólo una minoría de la población desarrolla manifestaciones que los incapacitan (depende de la edad; menos de 7% a los 70 años es una buena regla, y se va duplicando cada cinco años), por lo que estadísticamente es anormal y los resultados francamente dañinos para la persona. El desorden degenerativo cerebral más común es la enfermedad de Alzheimer (ea), un proceso progresivo que se caracteriza, histológicamente, por el acumulamiento de moléculas (placas) de β-amiloide (un péptido) y enredos de neurofibrillas, ocasionando muerte sináptica y neuronal de la corteza cerebral. La progresión clínica varía, pero una vez comenzados los primeros síntomas y una evaluación cognitiva que indique un deterioro cognitivo leve (dcl), se estima que 15% de ellos cada año progresarán hasta cumplir con criterios para ea, y más de 50% lo harán en 36 meses; sin embargo, un porcentaje no muy bien definido nunca lo harán, e incluso algunos regresarán a sus niveles normales de habilidades cognitivas, por lo que es necesario encontrar valores predictivos más adecuados (Nestor, Scheltens & Hodges, 2004). En los últimos 10 años se ha intentado utilizar varias herramientas de imagen estructural y funcional con resultados conflictivos, por lo que el costo/beneficio de la utilización en la clínica no está del todo claro. Sin embargo, como ha sucedido en casi todos los trastornos neuropsiquiátricos, el eegc ha sido ignorado a pesar de existir cantidad y calidad de publicaciones. La utilidad del eegc en demencias es probablemente el área de mayor futuro, como herramienta de diagnóstico temprano y discriminativo, lo cual han reportado diferentes grupos encontrando patrones con alta sensibilidad y especificad, así como valor pronóstico. Entre los hallazgos tempranos más importantes se encuentra la disminución de voltajes en frecuencias en β, el alentamiento del pico posterior (figura 7), aumento de actividad θ y cambios en medidas de conectividad con valores predictivos por encima de 80% (Babiloni et al., 2007; Cichocki et al., 2005; Dauwels, Vialatte, Musha y Cichocki, 2010; Sneddon et al., 2005), correlaciones con volumen hipocampal (Alexander et al., 2006; Babiloni et al., 2009; Grunwald et al., 2001; Lidell et al., 395

Novo Olivas, Chacón Gutiérrez y Barradas Bribiesca

2007), aunque hay reportes más modestos (Knott, Mohr, Mahoney & Ilivitsky, 2001), muy posiblemente por los métodos y variables utilizados. Por otra parte, se han reportado correlaciones entre conectividad interhemisférica y volumen del cuerpo calloso (Pogarell et al., 2005). También se ha reportado su utilidad para distinguir entre subtipos de demencias con certezas por arriba de 90%, tanto frontotemporales (De Haan et al., 2009; Lindau et al., 2003) como vasculares (Gawel, Zalewska, Szmidt-Salkowska & Kowalski, 2009); así como con trastornos depresivos (Deslandes et al., 2004). Existen reportes que correlacionan polimorfismos genéticos, especialmente con ApoE, y medidas eegc (Jelic et al., 1997; Brain Resource Ltd., 2007). Por último, se ha utilizado para medir respuesta a la farmacoterapia (Lanctot, Herrmann & LouLou, 2003; Rodríguez et al., 2002). Z Scored FFT Absolute Power

Figura=7.Figura Imagen7.adquirida la base con de datos NeuroGuide, un paciente mas@PIE Imagen con adquirida la base de datos de NeuroGuide, de un paciente culino de 64 años con diagnóstico de dcl. Se puede observar claramente el exceso

puede observarde claramente el exceso de masculino de 64entre años5-8 conHzdiagnóstico de DCL. Seun de frecuencias occipital, considerado alentamiento ritmo posterior (pico de alfa).

frecuencias entre 5-8 Hz occipital, considerado un alentamiento de ritmo posterior (pico de alfa). Existen más aplicaciones clínicas que, por cuestiones de espacio, no

podemos tocar en este capítulo, por lo que referimos al lector a la bibliografía mencionada (especialmente a Coburn et al., 2006; De MedeirosExisten más aplicaciones clínicas que, por cuestiones de espacio, no podemos tocar en este capítulo, por lo que referimos al lector a la bibliografía mencionada (especialmente a Coburn 396 et al., 2006; De Medeiros-Kanda et al., 2009; Johnston, et al., 2005; Hoffman et al., 1999; Hughes y John, 1999).

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

Kanda et al., 2009; Johnston, et al., 2005; Hoffman et al., 1999; Hughes y John, 1999). Biorretroalimentación con eeg (bra-eeg) o neurofeedback El lector puede estar algo sorprendido de que después de más de 20 páginas finalmente lleguemos a la segunda parte del capítulo, y le sorprenderá aún más la brevedad con que trataremos este tema. Por ello consideramos necesario dar una breve explicación al respecto. Todo lo anteriormente dicho es una introducción al eeg (en el sentido amplio del término) como herramienta diagnóstica, y estas mismas bases y conceptos aplican totalmente a su aplicación terapéutica, que es el tema que nos ocupa a continuación. Estos conocimientos no son indispensables para aplicar de manera técnica una sesión de bra-eeg; sin embargo, consideramos que el mínimo conocimiento es esencial para una práctica adecuada y profesional. Este tipo de retroalimentación (feedback) es una terapia en tiempo real, basada en ondas electroencefálicas, con la que se busca que la persona aprenda por medio de condicionamiento operante a cambiar (regular o normalizar) sus patrones eléctricos cerebrales (amplitud, coherencia, etc.), con la finalidad de mejorar la funcionalidad cortical y con esto sus habilidades (y manifestaciones de comportamiento) de forma personalizada con el apoyo del eegn, por lo que los protocolos universales no están recomendados como regla general; la excepción, parcial, son los trastornos epilépticos (véase adelante). Comúnmente es llamada neuroretroalimentación (nra, neurofeedback), término que consideramos no es el más adecuado, pues pueden existir varias formas de nra utilizando herramientas de medición distintas del eeg (ejemplo: rmf), pero en el presente nos referiremos a ésta simplemente como nra. Los primeros reportes publicados de manera oficial del uso de esta técnica en humanos son de finales de los sesenta (Kamiya, 1971; Kaplan, 1975; Rosenfeld, Rudell & Fox 1969; Seifert & Lubar, 1975; Sterman, 1973); gran parte de estos estudios fueron realizados en pacientes epilépticos. Sin embargo, cabe mencionar que se había reportado poco antes aprendizaje por condicionamiento a nivel celular (Fox & Rudell, 1968) y en animales (chimpancés: Delgado, Johnston, Wallace & Bradley, 1969; y la ya bien conocida historia de Barry Sterman en el laboratorio de neurobiología de la ucla y sus experimentos en gatos). Para 397

Novo Olivas, Chacón Gutiérrez y Barradas Bribiesca

una excelente revisión de la historia de la nra, y en general del tema, se refiere al lector al capítulo 23 del reciente libro de Juri Kropotov (2009), donde cabe resaltar que por primera vez, y con total justicia, se menciona a Arturo Rosenblueth Stearns como uno de los precursores en el campo de la fisiología aplicada y cibernética (junto con Wiener) desde los años cuarenta, y aunque no lo menciona Kropotov, Rosenblueth colaboró en la construcción de la primera máquina de bra que se fabricó en los años cincuenta para pacientes con enfermedad de Parkinson. Existen ciertas ideas base y, podríamos decir a priori, sobre el cerebro y sus funciones, así como del significado del eeg, que son necesarias para que la bra-eeg tenga fundamento lógico. La principal es que el eeg efectivamente da medidas que reflejan objetivamente el funcionamiento cerebral, por lo que es absolutamente necesario el uso del eegn para una adecuada práctica de nra. Una segunda aseveración es que el cerebro tiene la capacidad de cambiar su modus operandi, es plástico; y por último, que esa plasticidad aplica para aprender correlaciones entre un estímulo externo y su propia actividad, con una carga de valor (premio/castigo). Actualmente existen publicados más de 350 artículos en revistas de especialidad aceptadas y registradas en la librería pública de Estados Unidos (PubMed); la revista de la International Society for Neurofeedback and Research, asociación de nra estadounidense, no está incluida como revista oficial, aunque se espera que en el futuro próximo lo esté. Teniendo esto presente, tocaremos las generalidades del uso de la nra en las dos únicas indicaciones (trastornos neuropsiquiátricos) en las que se ha probado eficacia clínica basada en evidencia (Yucha & Montgomery, 2008). Aplicaciones clínicas: epilepsia Durante la década de 1960 Barry Sterman encontró por casualidad una relación entre resistencia a químicos causantes de ataques epilépticos y el entrenamiento con nra aumentando un ritmo entre 12-14 Hz, que él y Roth, Sterman y Clemente (1967) habían llamado smr (sensorimotor rhythm), pues se generaba en la corteza motora y sensorial (ba 4, 1, 2 y 3) cuando el animal inhibía movimiento mientras esperaba atento, el alimento; por lo que fue aplicado en humanos con buenos resultados (Sterman & Friar, 1972; Sterman, 2000; Sterman & Egner, 2006). A 398

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

partir de ese momento, a principios de la década de los setenta surgieron más de una decena de trabajos reportando utilidad en pacientes epilépticos resistentes a tratamiento farmacológico. Recientemente se publicó el primer metaanálisis sobre el tema (Tan et al., 2009), concluyendo que la nra tiene un efecto significativo en la reducción de crisis convulsivas, con especial valor por el grupo de pacientes incluidos en las investigaciones realizadas. Aunque el protocolo más utilizado con pacientes epilépticos es el reforzar ritmo smr (12-16 Hz, este rango es el más utilizado), también se ha comprobado la eficacia con diferentes métodos. En la Universidad de Tubingen, Alemania, Niels Birbaumer y su equipo (Kotchoubey et al., 2001) están trabajando con ritmos electroencefalográficos ultralentos (véase líneas atrás) o pcl (scp por sus siglas en inglés). Se han reportado correlaciones entre actividad epileptogénica y oscilaciones negativas justo antes de una crisis. Por lo tanto, la meta del uso del nra es que los pacientes reconozcan estos cambios en su cerebro y modifiquen dicha actividad en la dirección correcta, logrando de esta manera suprimir ataques epilépticos (Strehl et al., 2006). Tdah La nra comenzó a utilizarse en niños con tdah a mediados de los setenta; Lubar fue el pionero en esta área (Seifert & Lubar, 1975; Shouse & Lubar, 1979). Desde entonces, éste ha sido el trastorno en el cual más se ha aplicado e investigado, especialmente en los últimos 15 años; para finalmente publicarse el primer metaanálisis (Arns, de Ridder, Strehl, Breteler & Coenen, 2009), demostrando su utilidad en tdah, especialmente en el subtipo mixto e impulsivo. Se han utilizado básicamente tres protocolos de entrenamiento en estos pacientes conforme a los hallazgos más comunes (inhibir θ, aumentar smr y disminuir frecuencias por arriba de los 20 Hz); sin embargo, volvemos a recordar al lector que no se recomienda entrenar con protocolos predeterminados, sino basados en una evaluación con eegn. En estos pacientes también se ha utilizado el entrenamiento con pcl con buenos resultados (Heinrich, Gevensleben & Strehl, 2007). De acuerdo con la Asociación de Psicofisiología Aplicada y Biorretroalimentación de Estados Unidos (aapb), existen más de 700 grupos (o personas) que están utilizando nra para tratar el tdah. 399

Novo Olivas, Chacón Gutiérrez y Barradas Bribiesca

Finalmente, sólo nos queda comentar que existen otras aplicaciones neuropsiquiátricas donde se ha reportado beneficio (Yucha & Montgomery, 2008), y otras que, aunque útiles, no cumplen con la calidad o con el número de investigaciones que permitan considerarlas efectivas médicamente (basadas en evidencia). Por lo que los siguientes años auguran ser sumamente interesantes en este campo, especialmente en trastornos como depresión y ansiedad. También es muy emocionante pensar en las nuevas técnicas, con la utilización de Loreta (y otros métodos de localización de fuentes, como ica, independent component analysis) (Cannon et al., 2007; Congedo, Lubar & Joffe, 2004), así como entrenamiento basado en medidas estadísticas, personalizadas (nra con valores z) que se espera estén al alcance del público en la primera mitad del año 2010 (Thatcher, comunicación personal octubre de 2009). Esperamos que la estrechez de información que nos fue posible ofrecer en estas pocas líneas sobre un tema tan amplio, sea un motivante para que el lector se dirija a la lectura de los numerosos reportes y revisiones que acerca del tema se han publicado en los últimos años. Referencias bibliográficas Alexander, D.M., Arns, M.W., Paul, R.H., Rowe, D.L., Cooper, N., Esser, A.H., Fallahpour, K., Stephan, B.C., Heesen, E., Breteler, R., Williams, L.M. & Gordon, E. (2006). EEG markers for cognitive decline in elderly subjects with subjective memory complaints. Journal of Integrated Neuroscience, 5(1), 49-74. Amzica, F. & Massimini, M. (2002). Glial and neuronal interactions during slow wave and paroxysmal activities in the neocortex. Cerebral Cortex, 12(10),1101-13. Angelakis, E., Lubar, J.F., Stathopoulou, S. & Kounios, J. (2004). Peak alpha frequency: an electroencephalographic measure of cognitive preparedness. Clinical Neurophysiology, 115(4), 887-97. Arns, M., de Ridder, S., Strehl, U., Breteler, M. & Coenen, A. (2009). Efficacy of neurofeedback treatment in ADHD: the effects on inattention, impulsivity and hyperactivity: a meta-analysis. Clinical EEG & Neuroscience Journal, 40(3), 180-9. Arns, M., Gunkelman, J., Breteler, M. & Spronk, D. (2008). EEG phenotypes predict treatment outcome to stimulants in children with ADHD. Journal of Integrative Neuroscience, 7(3), 421-38.

400

Mapeo electroencefalográfico y neurofeedback

Asherson, P. (2004). Attention-deficit hyperactivity disorder in the post-genomic era. IMAGE Consortium. European Child & Adolescent Psychiatry, 13 Suppl 1, 150-70. Babiloni, C., Cassetta, E., Binetti, G., Tombini, M., Del Percio, C., Ferreri, F., Ferri, R., Frisoni, G., Lanuzza, B., Nobili, F., Parisi, L., Rodriguez, G., Frigerio, L., Gurzì, M., Prestia, A., Vernieri, F., Eusebi, F. & Rossini, P.M. (2007). Resting EEG sources correlate with attentional span in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. European Journal of Neuroscience, 25(12), 3742-57. Babiloni, C., Frisoni, G.B., Pievani, M., Vecchio, F., Lizio, R., Buttiglione, M., Geroldi, C., Fracassi, C, Eusebi, F., Ferri, R. & Rossini, P.M. (2009). Hippocampal volume and cortical sources of EEG alpha rhythms in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Neuroimage, 1;44(1), 12335. Barry, R.J., Clarke, A.R., Johnstone, S. J., McCarthy, R., & Selikowitz, M. (2009). Electroencephalogram theta/beta ratio and arousal in attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence of independent processes. Biological Psychiatry, 15;66(4), 398-401. Başar, E., Başar-Eroğlu, C., Karakaş, S. & Schürmann, M. (1999). Are cognitive processes manifested in event-related gamma, alpha, theta and delta oscillations in the EEG? Neuroscience Letters, 15;259(3), 165-8. Başar, E., Schürmann, M. & Sakowitz, O. (2001) The selectively distributed theta system: functions, 39(2-3), 197-212. Brain Resource Ltd. (2007). Brain Resource International Database. Tomado em diciembre Del 200 de: http://www.brainresource.com/about_us/index. php?id=25. Brandeis, D., Michel, C.M. & Amzica, F. (2009). From neural activity to scalp potential fields. En Michel, C. M., Koenig, T., Brandeis, D., Gianotti, L.R. & Wackermann, J. Electrical Neuroimaging. Cap. 1. New York: Cambridge University Press. Brenner, R.P., Ulrich, R.F., Spiker, D.G., Sclabassi, R.J., Reynolds, C.F., Marin, R.S. & Boller, F. (1986). Computerized EEG spectral analysis in elderly normal, demented and depressed subjects. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 64(6), 483-92. Buzsáki, G. (2006). Rhythms of the Brain. Oxford University Press. New York, pp: 465. Cannon, R., Lubar, J., Congedo, M., Thornton, K., Towler, K. & Hutchens, T. (2007). The effects of neurofeedback training in the cognitive division of the anterior cingulate gyrus. International Journal of Neuroscience, 117(3), 337-57. Canolty. R,T., Edwards, E., Dalal, S.S., Soltani, M., Nagarajan, S.S., Kirsch, H.E., Berger, M.S., Barbaro, N.M. & Knight, R.T. (2006). High gamma 401

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> 0.35 18 9 3 5 7 4 9 2 14 6

> 0.35 28 9 4 7 9 4 16 5 18 6

0.888 0.568 0.210 0.390 0.714 0.864 0.847 0.305 0.778 0.917

1 0 1 0 0 0 2 0 1 0

30 10

26 10

21 10

25 10

0.906 0.811

4 0

Total de reactivos

Proporción de respuestas correctas

Habilidad

Atención perceptual Agrupamiento Estabilidad de la forma Continuación de la forma Simetría de la forma Forma dominante Cierre visual Secuencia perceptual Memoria perceptual Reconocimiento de la información Discriminación perceptual Descripción perceptual Fuente: elaboración propia.

434

Modelo para la evaluación de habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales

Cuadro 4 Resultados del análisis Rasch de la teoría de la respuesta al ítem de las 12 habilidades propuestas para construir la inteligencia perceptual en el nivel de operación básico Frecuencia de reactivos que se encuentran en un rango de - 2.5 a 2.5

Ji-cuadrada Frecuencia de reactivos con valor menor a 25

gl

R

Reactivos para revisar

Atención perceptual Agrupamiento Estabilidad de la forma Continuación de la forma Simetría de la forma Forma dominante Cierre visual Secuencia perceptual Memoria perceptual Reconocimiento de la Información Discriminación perceptual Descripción perceptual

Total de reactivos

Habilidad

37 12 6 8 11 4 22 5 20 6 30 10

- 2.5 a 2.5 4 0 0 0 0 0 4 0 2 0 3 0

< 25 24 12 5 8 10 4 22 5 17 6 27 10

19 7 3 5 7 1 9 3 12 3 15 7

0.834 0.686 0.457 0.587 0.628 0.404 0.720 0.474 0.768 0.526 0.827 0.642

10 0 1 0 3 0 6 0 3 0 5 0

Fuente: elaboración propia.

435

Zalce Aceves, Castañeda Figueiras y Sánchez Sosa

Fuente: elaboración propia.

436

Reactivos para revisar

> 0.35 > 0.35 20 20 9 13 12 12 7 8 8 9 67 67 4 5 2 5 21 25 11 18 25 25 9 11 8 8 2 5

Alpha

24 24 12 8 12 80 8 9 25 18 37 13 10 5

> 0.16 22 18 12 8 6 77 6 4 25 18 31 8 9 2

Punto biserial Rb

Índice de discriminación

Atención cognoscitiva Descripción Discriminación Memoria para detalles Reconocimiento Clasificación Organización Jerarquización Asociación Secuencia Vocabulario Conceptualización Seguimiento de instrucciones Ejecución

Proporción de respuestas correctas

Habilidad

Total de reactivos

Cuadro 5 Resultados del análisis psicométrico clásico de las 14 habilidades propuestas para construir la inteligencia cognitiva en nivel de operación básico

0.883 0.629 0.813 0.702 0.694 0.972 0.388 0.191 0.928 0.865 0.908 0.717 0.368 0.761

0 2 0 0 2 10 0 0 0 0 6 4 2 0

Modelo para la evaluación de habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales

Fuente: elaboración propia.

437

Reactivos para revisar

- 2.5 a 2.5 3 0 1 0 1 2 0 0 1 2 0 0 0 1

R

24 24 12 8 12 80 8 9 25 18 37 13 10 5

gl

Frecuencia de reactivos que se encuentran en un rango de - 2.5 a 2.5

Atención cognoscitiva Descripción Discriminación Memoria para detalles Reconocimiento Clasificación Organización Jerarquización Asociación Secuencia Vocabulario Conceptualización Seguimiento de instrucciones Ejecución

Total de reactivos

Habilidad

Ji-cuadrada Frecuencia de reactivos con valor menor a 25

Cuadro 6 Resultados del análisis Rasch de la teoría de la respuesta al ítem de las 14 habilidades propuestas para construir la inteligencia cognitiva en nivel de operación básico

13 14 8 6 6 19 6 5 10 9 19 6 6 3

0.793 0.803 0.679 0.588 0.673 0.932 0.576 0.587 0.811 0.744 0.860 0.701 0.625 0.440

6 3 1 0 0 24 0 1 1 3 21 0 2 1

25 17 21 11 8 12 69 8 9 25 17 25 13 12 4

Zalce Aceves, Castañeda Figueiras y Sánchez Sosa

14 45 66 24 23 39 28 26 18 29 13

> 0.16 13 43 55 24 18 39 28 26 18 26 13

Fuente: elaboración propia.

438

> 0.35 1 10 9 8 12 27 20 23 13 7 10

> 0.35 8 12 11 11 19 27 22 25 14 4 11

0.279 0.587 0.534 0.599 0.794 0.879 0.842 0.927 0.788 0.149 0.723

Reactivos para revisar

Alpha

Percepción Reconocimiento Diferenciación Memoria sensorial-emocional Relacionar Empatía Flexibilidad en el sentimiento Tolerancia Recuperación del estado emocional Concepto social Percepción afectiva social

Punto biserial Rb

Total de reactivos

Proporción de respuestas correctas

Habilidad

Índice de discriminación

Cuadro 7 Resultados del análisis psicométrico clásico de las 11 habilidades propuestas para construir la inteligencia emocional en nivel de operación básico

0 9 21 0 0 0 0 0 0 8 0

Modelo para la evaluación de habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales

Percepción Reconocimiento Diferenciación Memoria sensorial-emocional Relacionar Empatía Flexibilidad en el sentimiento Tolerancia Recuperación del estado emocional Concepto social Percepción afectiva social

14 45 66 24 23 39 28 26 18 29 13

- 2.5 a 2.5 2 2 2 0 1 1 2 8 2 0 1

25 14 44 63 22 22 39 28 28 18 25 12

6 13 14 12 12 10 12 8 8 10 7

0.609 0.884 0.765 0.814 0.916 0.868 0.833 0.802 0.735 0.824 0.691

Reactivos para revisar

R

gl

Ji-cuadrada Frecuencia de reactivos con valor menor a 25

Total de reactivos

Habilidad

Frecuencia de reactivos que se encuentran en un rango de - 2.5 a 2.5

Cuadro 8 Resultados del análisis Rasch de la teoría de la respuesta al ítem de las 11 habilidades propuestas para construir la inteligencia emocional en nivel de operación básico

6 4 8 2 6 1 2 8 6 4 2

Fuente: elaboración propia.

Conclusiones Los resultados de las 12 habilidades propuestas para evaluar la inteligencia perceptual básica en lo que respecta al análisis psicométrico clásico, evidenció que en seis habilidades los sujetos eligieron exactamente las mismas opciones de respuestas propuestas para cada reactivo; en otras tres habilidades únicamente presentaron dificultades entre uno y tres ítems, y en otras tres habilidades los errores se presentaron en cuatro reactivos; además, los ítems tuvieron la capacidad de diferenciar 439

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entre la puntuaciones altas y bajas, así como también en un porcentaje elevado presentaron relación entre las respuestas correctas y los valores totales. Asimismo, el valor de Ac evidenció homogeneidad entre los reactivos propuestos, con excepción de los ítems de las habilidades estabilidad de la forma, continuación de la forma y secuencia perceptual, las cuales cabe destacar que contienen un número bajo de reactivos y esto puede incrementar la probabilidad de que se presente variabilidad (véase cuadro 3). En lo que se refiere al análisis de Rasch, de 171 reactivos que conforman las 12 habilidades, 13 ítems, pertenecientes a las habilidades de atención perceptual, cierre visual, memoria perceptual y discriminación perceptual obtuvieron un valor de theta, que representa el nivel de dificultad en el que se ubican los ítems, fuera del rango esperado de entre + 2.0 y + 2.5; de tal manera que 158 de los reactivos presentan una complejidad ubicada dentro de la curva característica del ítem. La Ji-cuadrada mostró que 21 reactivos, de los 171 de toda la escala, obtuvieron valores que distan del modelo pronosticado. Asimismo, en las habilidades de estabilidad de la forma, forma dominante y secuencia perceptual se encontró un valor de R por debajo de 0.5 (cuadro 4), y por consiguiente nueve habilidades cuentan con una elevada estabilidad. Por lo anterior, se puede decir que la escala que mide la inteligencia perceptual básica, en 90% cuenta con las características de construcción adecuadas que facilitan su valoración en sujetos de tercero y quinto años de primaria, evidenciando su confiabilidad. En lo que se refiere a los 285 reactivos que se diseñaron para la escala de la inteligencia cognoscitiva en su nivel básico, únicamente en 37 los sujetos no lograron el porcentaje de respuestas esperadas. Los ítems que lograron diferenciar entre las puntuaciones altas y bajas fueron 205, y el porcentaje de reactivos que presentaron relación entre las respuestas correctas y los valores totales fue también elevado. En tres, que son organización, jerarquización y seguimiento de instrucciones, de 14 indicadores se encontró un valor de r por debajo de 0.5 (cuadro 5), probablemente porque el nivel de complejidad de estos reactivos es bajo, es decir, todos son igualmente sencillos de responder; por consiguiente, los otros reactivos propuestos muestran homogeneidad. En lo que se refiere al análisis de Rasch, de esta misma escala 10 ítems pertenecientes a seis distintas habilidades obtuvieron un valor de theta fuera del rango esperado, evidenciando que la complejidad general de los 275 reactivos (de los 285) se encuentra ubicada dentro de la curva característica del ítem. La Ji-cuadrada mostró que 34 ítems de toda la escala 440

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obtuvieron valores que distan del modelo pronosticado. Solamente en una de las 14 habilidades se encontró una R por debajo de 0.5 (cuadro 6), lo que muestra una elevada estabilidad de los reactivos y por lo tanto de la escala. Los resultados del análisis de los ítems de la inteligencia emocional en su nivel básico, únicamente en 48 de 325 reactivos los sujetos no lograron el porcentaje de respuestas correctas esperadas. Los ítems que diferenciaron entre las puntuaciones altas y bajas fueron 140, de 325, y el porcentaje de reactivos que presentaron relación entre las respuestas correctas y los valores totales fue de 50%. El valor de r por debajo de 0.5 solamente se encontró en dos indicadores (percepción y concepto social) de 11, lo cual evidencia la homogeneidad entre los reactivos propuestos (cuadro 7). El análisis de Rasch de esta escala muestra que 21 ítems (de 325) presentan un valor de theta fuera del rango de entre + 2.0 y + 2.5, mostrando que la complejidad general de los 325 reactivos se encuentra ubicada dentro de la curva característica del ítem. La Jicuadrada mostró que 10 ítems obtuvieron valores que distan del modelo pronosticado; y ningún indicador obtuvo valores de R por debajo de 0.5 (cuadro 8), lo cual confirma la elevada estabilidad de los reactivos de la escala. Estos datos son evidencia suficiente de la presencia de interacción entre las habilidades de cada escala dentro de un proceso que implica un continuo de éstas para que se pueda generar una respuesta determinada, y que en esta ocasión se refiere a un nivel básico, con el que se fundamentará el siguiente nivel, el global. Asimismo, la precisión con las que los participantes emitieron sus respuestas, que en un alto porcentaje fue cercano al propuesto, dentro de la escala de complejidad creciente permiten evaluar los tipos de habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales en su nivel básico en población infantil de tercero y quinto de primaria. De tal manera, el presente estudio es evidencia significativa de la eficacia del modelo de evaluación propuesto, además de que sirve como fundamento para continuar con la investigación, ampliando la generación de instrumentos de medición de los siguientes niveles, así como su constatación a través de los correlatos electrofisiológicos cerebrales. El análisis cognoscitivo de tareas demuestra ser una herramienta poderosa para la construcción de instrumentos, pues los resultados generales han evidenciado que cada indicador ha sido cercano a lo que los participantes muestran como desempeño. Esto se ha podido constatar 441

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en los análisis realizados a los instrumentos, tanto al clásico como al de la teoría del ítem. Esto probablemente se deba a que los pasos que propone el act parten de la observación detallada de la ejecución de los individuos, además de su constancia a través de los productos, como pueden ser la lectura y la escritura, entre otros. Otro aspecto relevante es que los resultados muestran que sí existe una diferenciación clara entre las habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales en el nivel reportado; esto podría constituir una contribución importante en términos de la dominancia o preferencia de la mente por cierto tipo de información, y con ello se determinaría la conducta de una persona, o cuando menos la facilidad que tiene para ejecutar cierto tipo de tareas. Si bien en la literatura se han descrito distintos tipos de inteligencia, un aspecto novedoso de la presente investigación es el hecho de colocar a la percepción como un tipo de Inteligencia, lo que al parecer ha sido un acierto pues los resultados demuestran que se puede medir en esos términos. Además, cabe destacar que numerosos estudios sobre inteligencia han evidenciado la presencia de distintas habilidades perceptuales, pero al parecer se les ha considerado como parte de la estructura general; sin embargo, la percepción es un acto fisiológico y cognoscitivo complejo que afecta el desempeño emocional, cognoscitivo y conductual de cualquier individuo, por lo que medir la eficacia adaptativa de estas habilidades es de gran utilidad para conocer la estructura general de las estrategias mentales. Por otro lado, en distintas publicaciones de divulgación y en algunas científicas se ha descrito la presencia de un tipo de inteligencia emocional, la cual al parecer existe; sin embargo, su medición ha quedado a nivel de descripción (pues se han utilizado en su mayoría cuestionarios autodescriptivos) y por consiguiente se carece del conocimiento suficiente sobre el producto tangible que genera. Este tipo de habilidades producen una paradoja para su investigación, ya que por un lado es claro que todos los seres humanos cuentan con un sistema responsable de las emociones y que existen personas que se desenvuelven con gran facilidad en su expresión y manejo general, pero al parecer no se ha podido crear el medio para su medición, así que se sabe mucho de algo que se vive día a día, pero no se puede medir con facilidad, de ahí que el haber generado tareas-problema que faciliten su medición, es en sí un avance relevante, y si a esto se le suman los resultados obtenidos, se ha dado un 442

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paso relevante para conocer objetivamente las estrategias emocionales que utilizan las personas en distintos ámbitos de su vida cotidiana. En el caso de la inteligencia cognoscitiva, existe, a diferencia de las anteriores, abundante información al respecto; sin embargo, la aportación de la escala propuesta radica en el tipo de reactivos, que se diseñaron a manera de problemas a resolver y que van de lo sencillo a lo complejo, por lo que este instrumento permite conocer la forma en la que se estructuran las estrategias mentales y el nivel que pueden alcanzar. Por otro lado, también es importante comentar que los resultados de las tres escalas (perceptual, cognoscitiva y emocional) muestran que existe una relación estrecha entre los indicadores de las habilidades propuestos y las respuestas de los participantes, lo que significa que los reactivos son sensibles para detectar el grado de eficacia de ejecución de una persona, así como que el poder de descripción y predicción de cada escala es elevado. Respecto a los resultados de los reactivos que no lograron los valores esperados, es importante mencionar que esto se pudo deber a los siguientes factores: a) que la complejidad de la respuesta esperada se encontraba en niveles fuera de los parámetros adecuados para la población; b) que para ciertos indicadores se diseñaron pocos reactivos (por debajo de cinco), lo cual implica que un número limitado de ítems desestabiliza el indicador, y c) que tanto la instrucción como la redacción del ítem y de algunas imágenes no fueron del todo claras para los niños, por lo que el siguiente paso es revisarlas para su modificación. Para finalizar, se puede decir que una contribución de este estudio a la articulación de la teoría de la inteligencia se da en tres vertientes: el modelo de medición, a través del gradiente de complejidad, y dentro de un continuo de procesos que en este caso en particular se realiza entre las habilidades perceptuales, cognoscitivas y emocionales. Así como la evidencia sobre los niveles en los que se puede expresar la inteligencia: básico, global, complejo y específico, sin importar su tipo. Además, los resultados aquí presentados conducen a una reflexión importante sobre las teorías contemporáneas acerca de las habilidades intelectuales, al encontrar evidencia estadísticamente significativa del modelo propuesto, pues se están mostrando estructuras intelectuales estables que cruzan en forma ascendente en complejidad la variedad de tipos de inteligencia, así que probablemente los atributos buscados por medio de este tipo de instrumentos sean obtenidos en la complejidad de los niveles. 443

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Aproximaciones al estudio de la neurociencia del comportamiento se terminó de imprimir en febrero de 2010 en los talleres de Ediciones de la Noche. Guadalajara, Jalisco. El tiraje fue de 500 ejemplares. www.edicionesdelanoche.com