Appunti Da Il Matt Di Farmacologia
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Farmacologia Generale Definizioni: •
Farmaco: sostanza in grado di indurre modificazioni delle funzioni biologiche.
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Attività: concetto che esprime la possibilità che la somministrazione del farmaco possa provocare effetti farmacodinamici (variazioni delle funzioni biologiche), non necessariamente benefici.
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Efficacia: (efficacy) capacità del farmaco di indurre l'effetto terapeutico atteso.
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Efficacia reale (effectiveness): dimostrazione dell'effetto terapeutico atteso (endpoint) nelle reali condizioni d'uso e con le conseguenze dell'impiego del farmaco (efficacia nelle reali condizioni cliniche). Questa è una valutazione clinica mentre le precedenti sono valutazioni sperimentali.
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Farmacodinamica: ciò che il farmaco fa sull'organismo – le azioni principali e le azioni indesiderate.
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Farmacocinetica: ciò che l'organismo fa del farmaco – assorbimento, distribuzione, trasformazione, eliminazione.
La natura dei farmaci: I farmaci possono avere caratteristiche diverse rispetto a: •
Natura fisica: solidi, liquidi o gassosi. In ogni caso il farmaco deve essere capace di permeare la cellula.
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Natura chimica: più spesso i farmaci sono delle sostanze organiche, di solito acidi o basi deboli. Comunemente i farmaci sono composti liposolubili (un certo grado di liposolubilità è necessario perché il farmaco possa essere assorbito)
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Dimensioni: sono variabili da ioni (litio) a macromolecole proteiche fino a 60kD.
Farmacodinamica Meccanismi d'azione: La maggioranza dei farmaci ha azioni recettoriali in quanto agiscono su bersagli molecolari che hanno un ruolo regolatore. In pochi casi i farmaci interagiscono con altre sostanze estranee (antidoti) o non contraggono legami con i costituenti cellulari (magnesio solfato con azione osmotica) avendo pertanto un'azione non recettoriale.
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Le interazioni farmaco-recettore possono essere di diverso tipo percui sono distinti i farmaci: •
Agonisti: si legano al recettore attivandolo direttamente (canali ionici) o attivando il meccanismo di trasduzione proprio del recettore (tramite molecole accoppianti). I farmaci agonisti sono capaci di fungere da ligando abituale.
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Antagonisti: bloccano il recettore legato impedendo il legame di altre molecole. Per entrambi i tipi di interazione il legame al recettore dipende dall'affinità del farmaco. Gli antagonisti si dividono in: o
Antagonisti non competitivi: legano stabilmente il recettore indipendentemente dalla presenza delll'agonista abituale.
o
Antagonisti competitivi: hanno un'azione di massa spiazzando gli agonisti abituali in base alla concentrazione. Questi principi necessitano di concentrazioni (dosi) maggiori per essere efficaci e sono quindi meno potenti.
I recettori: Viene definito recettore una molecola bersaglio specializzata in superficie o dentro la cellula che lega il farmaco e media le sue azioni. In pratica l'entità della risposta biologica dipende dal numero di complessi farmaco-recettore formati (relazione doseeffetto). Ci sono diversi tipi di recettori (di superficie e intracellulari): •
Recettori canale: canali ionici (recettori nicotinici per l'acetilcolina per esempio). Sono complessi transmembrana che, legando il farmaco, alterano direttamente i flussi ionici attraverso la membrana e quindi modificano il potenziale di membrana. Esempi: recettori nicotinici, GABA-ergici, recettori per 5-HT3.
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Recettori accoppiati a proteine G: è la famiglia più ampia in cui la trasduzione del segnale avviene tramite l'attività GTPasica della proteina G che inizia una cascata del segnale stimolando la produzione del secondo messsaggero (cAMP). Esempi: recettori α e β adrenergici.
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Recettori con attività Tyr-K intrinseca: sono costituiti da una singola catena polipeptidica transmembrana con un dominio ad attività tirosin-chinasica. Questa famiglia include i recettori per molti fattori di crescita e per alcune citochine.
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Recettori con attività GC intrinseca: guanilil-ciclasi, il secondo messaggero è il cGMP.
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Recettori dell'adesione cellulare
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Recettori per le citochine: composti da due o più subunità e hanno meccanismi di trasduzione diversi.
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Recettori intracellulari: sono attivati da mediatori lipofili (ormoni, vitamine liposolubili, acidi retinoici) e agiscono sul genoma modificando l'espressione proteica della cellula.
Bisogna ricordare tuttavia che di solito ogni farmaco ha più di un bersaglio recettoriale, da esempio: •
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Antidepressivi: questi farmaci hanno o
Effetto sull'uptake di neurotrasmettitori
o
Effetto su canali ionici
o
Effetto anticolinergico
Eritromicina: o
Attività antibatterica
o
Agonista del recettore della motilina
o
Blocco del canale del K+
o
Inibitore del CYP3A4
Cisapride: o
Agonista 5-HT4
o
Antagonista 5-HT3
o
Blocco di canale del K+
Relazione concentrazione-risposta: Utilizzando una curva dell'effetto del farmaco nel tempo si può notare come l'effetto sia equivalente alla concentrazione del farmaco. In effetti la relazione concentrazione-effetto è quasi lineare, salvo a concentrazioni estreme del farmaco (molto basse o molto alte) e ciò è riferibile al numero di legami farmaco-recettore formati. Nella curva concentrazione effetto notiamo questo andamento sigmoideo con una porzione lineare (esprimendo la concentrazione in una scala logaritmica). In questa curva possiamo definire alcuni parametri legati all'effetto del farmaco: •
Pendenza (slope): la pendenza della porzione lineare esprime il
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cambiamento dell'effetto al cambiare della dose. Più ripida è la pendenza più ampie saranno le variazioni dell'effetto anche con piccole variazioni della dose (della concentrazione). •
Efficacia massima: il massimo effetto raggiungibile.
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Potenza: la potenza del farmaco è ricavata dal valore assoluto di concentrazione del farmaco capace a produrre un effetto del 50% del massimo (ED50 –
effective dose 50%). Più piccola è la dose necessaria più potente è il farmaco.
Variabilità della risposta: Esiste una grande variabilità individuale nella risposta ai farmaci e la distribuzione nella popolazione dei vari tipi di risposta è gaussiana. Nel complesso possiamo affermare che più alta è la dose del farmaco più persone della popolazione risponde ad esso con una curva ad andamento sigmoideo. Una curva identica viene descritta per la dose letale, ma è ovviamente spostata a dosi più alte. La distanza tra le due curve, o meglio la differenza tra ED50 e TD50 (toxic dose 50%) viene definita indice terapeutico – rapporto tra la dose tossica e la dose che provoca l'effetto desiderato. IT=TD50/ED50: l'indice terapeutico (IT) esprime quindi la sicurezza del farmaco – quanto più grande è l'indice terapeutico tanto più sicuro è il farmaco.
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Farmacocinetica La farmacocinetica studia le fasi di: •
Assorbimento
•
Distribuzione
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Metabolismo
•
Eliminazione
del farmaco nell'organismo.
Assorbimento: Ci sono due condizioni essenziali che possono ottimizzare l'assorbimento di un farmaco: •
Il farmaco deve avere un minimo grado di liposolubilità (ma anche un certo grado di idrofilia), farmaci troppo lipofili non vengono assorbiti – olio di vaselina ad esempio è una paraffina usata a scopo lassativo.
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Il pKa della molecola deve essere adatto in quanto l'assorbimento è condizionato dal grado di dissociazione del farmaco (i farmaci sono perlopiù acidi o basi deboli). Nell'esempio di acido acetilsalicilico (aspirina) questo viene meglio assorbito in ambiente gastrico quando non è dissociato. Dal momento che ha degli effetti gastrolesivi diretti (in quanto acido) va assunto dopo i pasti quando il pH gastrico è relativamente alto (attorno a 4) per minimizzare l'assorbimento gastrico. A pH basso l'aspirina si trova perlopiù in forma non dissociata e quindi maggiormente assorbibile.
I meccanismi di assorbimento dei farmaci possono essere diversi, ma la maggioranza dei farmaci è assorbita per diffusione passiva e solo poche sostanze beneficiano di trasporto
carrier-mediato. I siti di assorbimento possono essere altrettanto vari in base alla via di somministrazione: •
Enterale: attraverso l'apparato gastroenterico o
Orale: per os. Questa via di somministrazione è soggetta all'effetto del primo passaggio (first pass) attraverso il circolo portale che riduce la biodisponibilità del farmaco. I vantaggi della somministrazione per bocca sono l'alta compliance, l'economicità, e la maggiore sicurezza rispetto alle iniezioni. Gli svantaggi sono la ridotta biodisponibilità, la necessità di collaborazione del paziente e la problematica palatabilità (specie nei bambini). Con la via orale ci sono alcuni fattori che modulano l'assorbimento del farmaco e sono:
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Fattori legati al farmaco: •
Tempo di solubilizzazione
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Presenza di eccipienti
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Lipofilia del farmaco
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pKa
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Interazioni con altri farmaci
Fattori legati al paziente: •
pH
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Presenza di enzimi digestivi
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Presenza di cibo nell'intestino
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Presenza di malattie del tratto gastrointestinale
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Attività farmaco-metabolizzante della mucosa e della flora intestinale
o
Sottolinguale: bypassa il circolo portale (nitroglicerina ad esempio)
o
Buccale: come la sottolinguale ma la compressa è posta nel vestibolo della bocca (tra la guancia e la gengiva).
o
Rettale: bypassa in parte il circolo portale ma la biodisponibilità del farmaco è variabile.
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Pareneterale: tutte le altre modalità, possono essere iniettive o non iniettive: o
Non iniettive:
Cutanea: topica o transdermica. I sistemi transdermici hanno lo scopo di effetti sistemici e hanno la caratteristica di avere una cinetica di ordine zero, cioé un rilascio di quantità costanti di farmaco in unità di tempo.
o
Inalatoria
Mucosa
Iniettive:
Endovena (e.v.)
Intramuscolo (i.m.)
Sottocutanea (s/c)
Intraarteriosa:
Intradermica:
Intratecale:
Epidurale:
La somministrazione endovenosa è caratterizzata da 100% di biodisponibilità del farmaco che raggiunge direttamente il compartimento centrale (il circolo sistemico). Al contrario, la somministrazione per bocca raggiunge in media solo il 50% circa di biodisponibilità a causa del dovuto passaggio del farmaco attraverso il circolo portale e il
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filtro epatico dove viene parzialmente metabolizzato (inattivato) e preparato all'escrezione – questo fenomeno prende il nome di effetto del primo passaggio (first
pass effect) caratteristico della somministrazione per os. La via intramuscolare ha effetto rapido e biodisponibilità quasi del 100%, con la via sottocutanea si ha un effetto più lento per la minore vascolarizzazione del tessuto sottocutaneo rispetto al muscolo.
Distribuzione: Arrivato nel compartimento centrale il farmaco subisce la distribuzione in periferia dove esplica la sua funzione. Nel compartimento centrale il farmaco si trova in due forme: •
Forma libera: questa quota è la quota attiva ed eliminabile
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Forma legata a proteine: non filtrabile e non attiva o
Albumina
o
α1-glicoproteina acida: lega farmaci basici
Le due frazioni (libera e legata a proteine) sono in equilibrio tra di loro. Eventuali variazioni del legame farmaco-proteina possono modificare la quantità del farmaco libero e determinare effetti maggiori o minori del farmaco fino alla sua tossicità. La distribuzione del farmaco in periferia non è uguale per tutti i tessuti e vanno riconosciuti alcuni "santuari": •
SNC: essendo protetto dalla barriera ematoencefalica permette la penetrazione solo dei farmaci altamente lipofili. Ad esempio nel morbo di Parkinson la dopamina non può essere somministrata in quanto idrofila e non penetra la barriera, pertanto si impiega il suo precursore – levodopa - che viene decarbossilata a dopamina nel tessuto nervoso.
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Placenta: la barriera placentare ostacola il passaggio di molecole idrofile come eparina (con molte cariche negative), permettendo invece il passaggio di molecole lipofile come il warfarin. L'eparina inoltre avendo molte cariche negative ha difficoltà nell'uscire dal circolo ai tessuti e pertanto ha un basso volume di distribuzione essendo confinata quasi esclusivamente al circolo sanguigno (compartimento centrale).
Eliminazione: L'eliminazione dei farmaci coinvolge molti organi tra cui i più importanti sono il rene e il fegato, anche se cute, intestino, polmone (importante nell'eliminazione degli anestetici generali) e altri contribuiscono al processo. Il fegato interviene nel metabolismo
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dei farmaci lipofili rendendoli maggiormente idrofili e adatti pertanto all'escrezione renale. Altri farmaci sono escreti nella bile dopo i passaggi delle due fasi di reazioni metaboliche epatiche: •
Reazioni di fase I: modificazioni chimiche di riduzione, ossidazione, idrossilazione etc.
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Reazioni di fase II: coniugazione, nell'uomo sono sostanzialmente reazioni di glucuronazione. Le sostanze glucuronate subiscono le tappe metaboliche analoghe alla bilirubina (inclusa la possibilità di riassorbimento enterico dopo deconiugazione da parte della flora intestinale e quindi il ricircolo enteroepatico).
Nel rene la quota libera del farmaco viene filtrata a livello del glomerulo in modo passivo (ammettendo che sia idrosolubile o reso tale dalle reazioni metaboliche epatiche), nel tubulo renale il farmaco può essere riassorbito o secreto attivamente nel lume tubulare determinando la clearance (Cl) della sostanza.
Biodisponibilità: La biodisponibilità (F) è ricavata dall'area della curva di concentrazione nel tempo, ed è del 100% per somministrazioni endovenose. Le differenze nella biodisponibilità dello stesso farmaco possono essere dovute a differenti eccipienti (diverse forme farmaceutiche). Due formulazioni dello stesso farmaco possono avere la stessa biodisponibilità (la stessa area sotto la curva – AUC: Area Under the Curve) ma non essere bioequivalenti perche uno dei due non raggiunge concentrazioni soglia per essere efficace. Viene definita come intervallo terapeutico la differenza tra la soglia di concentrazione plasmatica capace di dare effetti tossici (soglia tossica) e la soglia di efficacia.
Volume di distribuzione: Il volume di distribuzione (Vd) è definito come volume teorico in cui la quantità di farmaco presente si dovrebbe distribuire per dare luogo alla concentrazione presente nel plasma. Una definizione più immediata: volume teorico in cui sarebbe disciolto il farmaco se in tutto l'organismo avesse la stessa concentrazione che è misurata nel plasma.
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Più alto è il volume di distribuzione più alta è la presenza del farmaco nei tessuti. In altre parole il Vd è un indice dell'affinità del farmaco per il compartimento periferico. Vd=dose/C0 dove C0 sta per concentrazione del farmaco a tempo zero estrapolata dalla porzione discendente della curva. È da notare che per concentrazione del farmaco si intende la concentrazione totale che include sia il farmaco libero sia la quota legata a proteine. Pertanto per farmaci che rimangono confinati al plasma il Vd sarà pari a 3L mentre per farmaci che si distribuiscono facilmente nelle cellule il Vd supererà i 100L. Bisogna tener presente che farmaci lipofili con alta affinità alle proteine plasmatiche possono ugualmente avere un grande volume di distribuzione (se la loro affinità per i tessuti è ancora più alta di quella per le proteine plasmatiche). Con l'età il volume di distribuzione può crescere (per la prevalenza della massa grassa) e questo è evidente nelle benzodiazepine (lipofili) percui nell'anziano bisogna prestare attenzione a questi farmaci che possono dare effetti tossici più facilmente che nel giovane.
Clearance : La clearance (Cl) è definita come volume di plasma depurato dal farmaco in unità di tempo. Il valore totale di clearance deriva da una somma delle clearance renale, polmonare, epatica etc. Nella maggioranza dei casi la clearance totale è pressocché uguale a quella renale. Il valore di clearance è l'indice più fedele dell'efficacia dei processi di eliminazione. Mettendo la clearance in relazione ad altri parametri farmacocinetici possiamo affermare che la clearance di un farmaco è la frazione del volume di distribuzione da cui il farmaco è rimosso in unità di tempo, e questa dipende dal tempo di dimezzamento del farmaco: Cl=k×Vd, Cl=0,693Vd/t1/2 dove k è la costante di eliminazione (t-1) e t1/2 è il tempo di dimezzamento o tempo di emivita definito come il tempo necessario perché il farmaco dimezzi la propria concentrazione plasmatica. Dal punto di vista dei meccanismi di eliminazione, la clearance renale deriva da una somma di effetti della velocità di filtrazione, la velocità di escrezione e la velocità di riassorbomento:
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Il valore di clearance del farmaco è anche un indice dei meccanismi di escrezione renali: considerando una clearance di creatinina normale di 125-130ml/min: •
Clfarmaco di 125-130ml/min: il farmaco non è né riassorbito né secreto nel tubulo
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Cl < 130ml/min : il farmaco è riassorbito nel tubulo
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Cl > 130ml/min : il farmaco è secreto nel lume tubulare
La clearance può subire modificazioni in terapia. I salicilati ad esempio hanno un comportamento paradosso: a bassi dosi (
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