Apostila2011

FARMACOTÉCNICA

Profa. EMELI  A  A R A ÚJO

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BIBLIOGRAFIA  TECNOLOGIA FARMACÊUTICA. Nogueira Prista. Vol 1,2,3. 6ª. Ed. Fundação           

Calouste Gulbenkian FARMACOPEIA Brasileira Brasileira 3 ed, 4 ed. (fascículos 6). São Paulo: Andrei, 2004. MANUAL DE CÁLCULOS FARMACÊUTICOS. Howard Ansel. Artmed Editora. 200 5 A TEORIA E PRÁTICA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA. Lachmann, L; Lieberman, H.A.; Kaning, J.L. Fundação Calouste Gulbenkian/Lisboa. Vol. 1 e 2 . 2001. REMINGTON: CIÊNCIA E PRÁTICA NA FARMÁCIA. Genaro, A. 20 ed. Guanabara, 2000. NOÇÕES DE FARMÁCIA GALÊNICA. Le Hir, A. 6 a ed. São Paulo: Organização Andrei, 1997. DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS. Michael E. Aulton. Artmed editora. 2a. edição. FARMACOTÉCNICA FARMACOTÉCNICA COMPACTA. Eric S. Gil. Ed.Pharmabooks INCOMPATIBILIDADES FARMACOTÉCNICAS NA FARMÁCIA MAGISTRAL. 1ª. Ed. 2006. Luiz Carlos Cavalcanti. Pharmabooks. PRÁTICA FARMACÊUTICA NA MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS. Judith Thompson. 1ª. Ed. Artmed. 2006. GUIA PRÁTICO NA FARMÁCIA MAGISTRAL. Ferreira, Ferreira, Anderson de Oliveira. FARMACOTÉCNICA - FORMAS FARMACÊUTICAS & SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS. Ansel, Howard C. 8 a ed. 2007 São Paulo: Artmed

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FARMACOTÉCNICA POSIÇÃO DA FARMACOTÉCNICA FARMACOTÉCNICA ENTRE AS CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Farmacognosia – Farmacognosia  – estuda a conservação e identificação de substâncias originadas do • reino vegetal. Quimica farmacêutica  – estuda as substâncias químicas de emprego na área de • saúde. • Farmacologia – Farmacologia – estuda a ação dos fármacos no organismo. • FARMACOTÉCNICA – FARMACOTÉCNICA  – a disciplina que trata de preparação do medicamento, dando uma forma farmacêutica definida .

 FÁRMACO Deriva do grego PHARMAKON PHARMAKON = medicamento ou veneno - depende da dose FARMACOTÉCNICA FARMACOTÉCNICA : FÁRMACO – FÁRMACO – Fórmula farmacêutica + OPERAÇÕES FARMACÊUTICAS = Forma farmacêutica MEDICAMENTO x REMÉDIO MEDICAMENTO: toda preparação farmacêutica contendo um ou mais fármacos, destinada ao diagnóstico, prevenção ou tratamento das doenças e seus sintomas. Atendem a especificações técnicas. REMÉDIO: emprego mais amplo e geral, sendo aplicado para todos os meios usados com o fim de prevenir ou de curar doenças. Medicamento - Classificação: •

Alopáticos X Homeopáticos Medicamento homeopático: toda preparação farmacêutica preparada segundo os compêndios homeopáticos reconhecidos internacionalmente, obtida pelo método de diluições seguidas de sucussões e/ou triturações sucessivas, para ser usada segundo a lei dos semelhantes de forma preventiva e/ou terapêutica. terapêutica. Podemos resumir a homeopatia homeopatia como a "cura pelo semelhante", semelhante", Medicamento alopático: Medicamento feito de acordo com as técnicas farmacotécnicas. Podemos resumir a alopatia como a "cura "cura pelo contrário", ou seja, o medicamento causa um efeito contrário à doença, melhorando-a ou curando-a. É um medicamento de ação contrária à homeopatia. •

•

•



Especialidade Farmacêutica Produto oriundo da indústria farmacêutica com registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária e disponível no mercado. Medicamento Extemporâneo

Reconstituição

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PÓ

PÓ

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LÍQUIDO

LÍQUIDO

SOLUÇÃO

SUSPENSÃO

Oficinais X Magistrais Preparação magistral: é aquela preparada na farmácia, a partir de uma prescrição de profissional habilitado, destinada a um paciente individualizado, e que estabeleça em detalhes sua composição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar. Preparação oficinal: é aquela preparada na farmácia, cuja fórmula esteja inscrita no Formulário Nacional ou em Formulários Internacionais reconhecidos pela ANVISA.

FARMACOPÉIA BRASILEIRA Histórico da Farmacopéia Brasileira 1ª ed. Publicada em 1926. Equiparava-se às farmacopéias dos países tecnologicamente desenvolvidos, Diferenciava-se das demais por já conter descrições de mais de 200 plantas medicinais, a maioria delas de origem brasileira. 2ª ed. Publicada em 1959. 3ª ed. Publicada em 1976. 4ª ed. Publicada em 1988 Atualizada por vários fascículos até 2005. 5ª ed. Publicada em dezembro de 2010. •

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LEGISLAÇÃO Boas Práticas de Manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácia. RDC 67/2007 e Alguns itens RDC 87/2008 Revogou: RDC 214/2006 RE 354/2003 RDC 33/2000 Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. RDC 17/2010 Revogou: RDC 210/2003 FÓRMULA FARMACÊUTICA É relação dos componentes componentes que entram na composição composição dos medicamentos, medicamentos, com seu peso e volume definido.

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COMPONENTES  Princípio ativo Ou base medicamentosa. Que promove a ação terapêutica  Coadjuvante técnico Adicionado ao medicamento para dar estabilidade ao mesmo.  Corretivos São utilizados para melhorar o sabor, visual.  Veículo Substância, geralmente líquida, na qual estão dissolvidos, emulsionados ou suspensos os princípios ativos da fórmula farmacêutica.  Excipiente Substâncias inertes adicionadas para dar tamanho e peso a forma farmacêutica (ex: comprimidos, cápsulas). FORMA FARMACÊUTICA É o estado final que os fármacos apresentam depois de submetidos às operações farmacêuticas, necessárias a fim de facilitar a sua administração no organismo. CRITÉRIO DE ESCOLHA: Deve assegurar ao medicamento o máximo de efeito terapêutico com o mínimo de efeitos colaterais de acordo com o tipo de paciente. CLASSIFICAÇÃO Líquidas Sólidas Gasosos Semi sólidos

FORMAS FARMACÊUTICAS:  Hidróleos (soluções)  Alcoóleos  Sacaróleos (xaropes)  Dispersões coloidais  Suspensões  Gel  Emulsões  Pomadas  Supositórios  Pós

 Granulados  Comprimidos  Comprimidos revestidos  Drágeas  Cápsulas.  Aerossóis 

Produtos estéreis: Injetáveis Oftálmicos

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SOLUÇÕES MEDICAMENTOSAS Sistema homogêneo = SOLUÇÕES VERDADEIRAS Sistema heterogêneo = SISTEMA BIFÁSICO

Sólido

Líquido

Líquido

Solução

Líquido

Solução

Soluto + solvente = afinidade “Semelhante dissolve semelhante” •

Ligação dipolo-dipolo ou de Van der Waals

•

Íon dipolo Pontes de H (O, N, F)

•

Dissolver: Soluto-soluto

 – 

•

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soluto-solvente

A velocidade de dissolução depende de:  –  Tamanho das partículas  –  Grau de agitação  –  Temperatura Vantagens do uso de soluções como forma farmacêutica oral Líquidos são mais facilmente deglutidos Resposta terapêutica mais rápida – fármaco já solubilizado Sistema homogêneo – fármaco uniformemente distribuído • •

•

•

Desvantagens do uso de soluções como forma farmacêutica oral Líquidos são volumosos – transporte e estocagem Instabilidade em solução Meio propício para o crescimento de microorganismos Imprecisão da dose (gotas, colher...) Sabor desagradável •

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Tipos de soluções: Alcoóleos Hidróleos •

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

ALCOÓLEOS Preparações líquidas cujo veículo, único e principal, é o álcool etílico de graduação diversa. Obtidos por dissolução simples ou dissolução extrativa de produtos sintéticos ou naturais. Obtidos por dissolução simples Alcoolitos • Dissolução simples e total das substâncias. Ex: sol. alcoólica de • cânfora •



Sacaróleos

Elixires Edulcoradas com açúcar ou sacarina ou glicerol. • Dissolução do P. A. no álcool (15° a 50°) + xarope ou sol sacarose + • glicerina (viscosidade). • Ex: Elixir simplesTinturas

Obtidos por dissolução extrativa • Tinturas • Alcoolaturas

HIDRÓLEOS •

•

Água Como aumentar a solubilidade em água? Co-solvente Controle de pH Tensoativos Inclusão do fármaco em sistemas de liberação – Lipossoma, Ciclodextrina Modificações químicas Tamanho da partícula •

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Ácidos e bases fracas não são muito solúveis em água.  –  Bases fracas: solúvel em solução diluída de ácidos. Ex: alcalóides (atropina, codeína, morfina), anti-histamínicos (difenilhidramina), anestésico local (procaína)  –  Ácidos fracos: barbituratos (fenobarbital), sulfonamidas (sulfadiazina). Em pH baixo precipitam.

 Adjuvantes da formulação de soluções 

Tampões

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       

Agentes modificadores de densidade – anestesia raquidiana Agentes isotonizantes – injetáveis, oftálmicos Aumento da viscosidade Conservantes Antioxidantes Agentes edulcorantes Aromatizantes e essências Corantes

PAPILAS GUSTATIVAS

Sabor Ácido Salgado

Química do sabor Propriedade química H+ Presença simultanea de cations e anions (kcl, nacl)

Amargo

Sais de elevado peso molecular (orgânicos e inorgânicos) – sulfato de sódio é salgado também

Doce Picante Gelado

Compostos polihidroxilados Insaturações (vit A) Energia de dissolução negativa, baixo ponto de fusão, compostos fenólicos hidroxilados

Quente Irritantes locais Adstringente Coagulação de proteínas (taninos, alúmen, sais de zinco – fitoterápicos, extratos fluidos e tinturas)

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Química do odor Propriedade química Ésteres, lactonas Cetonas (“preenchimento”: sorbitol, manitol Carbono terciário (mentol, cânfora, terpenos)

Odor Frutado Agradável Canforáceo

Gosto do produto Adocicado

Aromas básicos Aromatizante adequado Baunilha, frutas, uva, tuti-fruti, frutas silvestres

Ácido

Frutas cítricas, cereja, framboesa

Salgado

Amêndoas, creme, creme de licor

Amargo

Anis, café, chocolate, menta, cereja, pêssego, laranja, limão, frutas silvestres Menta, anis, hortelã Frutas silvestres, menta, uva, creme

Oleoso Metálico

Recomendação para aroma e sabor Antibióticos Cereja, laranja, framboesa, banana, abacaxi, banana+baunilha, coco, morango (+baunilha), cítricos Anti-histamínicos

•

Barbitúricos

Damasco, groselha, cereja, uva, mel, lima, pêssego, laranja Banana (+baunilha), abacaxi (+baunilha)

Expectorantes, descongestionantes Eletrólitos

Anis, damasco, cassis, groselha, cereja, coco, framboesa, tangerina Cereja, uva, lima-limão, framboesa

Produtos geriátricos

Cassis, morango, lima, morango silvestre

XAROPES São preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, que contém açúcar, como a sacarose, em concentração próxima a saturação.

•

Farmacopéia Brasileira IV ed: “São soluções aquosas concentradas de sac arose ou outros açúcares. Quando não se destinam ao uso imediato, deverão ser adicionados de conservantes antimicrobianos autorizados.”

•

Vantagens dos Xaropes  Forma Farmacêutica de fácil aceitação e administração;  Baixo custo;

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 Boa conservação: meio hipertônico;  Viscosidade;  Desempenha função edulcorante (disfarça o sabor de s.a  – iodetos,

brometos, cloretos) e conservante •

•

Desvantagens  Meio nutritivo: diluição – propagação de m.o.  Indução de resposta insulínica (glicogênicos)  Aporte calórico;  Cariogênico;  Instabilidade peculiar de uma solução saturada. Componentes: Sacarose Cana-de-açúcar Beterraba Na forma pura apresenta-se em cristais doces e higroscópicos Sacarose grau USP = 40% mais cara Solubilidade Em água 1g para 0,5mL (frio) Em álcool: 1g para 170mL Outros  – açúcar cristalino (95% - produtos da cana), refinado (99,5% - farinha de osso de boi, carbonatos de cálcio)  –

 –

•

•

•

 –

 –

 –

Substâncias mais doces que a sacarose: Glicirrizina (heterosídeo) Sorbitol Frutose (1,73x) Outras substâncias glicogênicas: dextrose, sorbitol, glicerina, propilenoglicol. Edulcorantes artificiais: Sacarina, ciclamato, aspartame (200x) Produto natural: Stevia rebandiana (300x) – diabéticos •

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 –

 –

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 –

•

Pode conter: água purificada flavorizantes (vanilina, óleo de laranja) corantes aromatizantes antioxidante Conservantes (ác. Sórbico, benzoato de sódio, parabenos  – metil, propil, etil, butil, benzil -, ácido benzóico, glicerina 30%) Substâncias ativas hidrossolúveis.  Possui pouco ou nenhuma quantidade de álcool  Xarope não é um solvente  –

 –

 –

 –

 –

 –

 –

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Classificação Simples - veículo – oficinal. • Compostos - são preparados em sua maioria usando o xarope simples como veículo. • Contém uma ou várias substâncias ativas. Preparação dos Xaropes Operações: dissolução, filtração.  –  A frio  –  A quente •

•

A frio Agitação – misturar açúcar e água. Agitador mecânico. • Vantagens:  –  Xarope claro  –  Hidrólise da sacarose reduzida. Desvantagens: •  –  Não elimina CO2, microorganismos ( aspergillus e penicilium);  –  Processo lento. A quente o  –  80 C (balão fechado, banho-maria)  – 



•

Vantagens:  –  Elimina CO2, microorganismos  –  Processo rápido.  –  Aumenta a velocidade de dissolução.

•

Desvantagens:  –  Xaropes amarelados  –  Hidrólise da sacarose • Sacarose é um dissacarídeo, e pode ser hidrolisada em dextrose (glicose) e frutose (levulose). A hidrólise chama-se inversão, e a combinação dos dois monossacarídeos é o açúcar invertido. Este é mais doce que a sacarose, e o xarope escurece. Quando o xarope é superaquecido, tornase âmbar, devido à caramelização da sacarose. Estes são mais susceptíveis aos microorganismos. O XAROPE SIMPLES Farm. Bras. II ed. Sacarose------------------------ Água destilada-----qsp-------

850 g 1000 ml

d = 1,32 g/mL 15-20oC (1,31 - 1,33) d=m/v

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Viscosidade: 190 cps a 20oC Aerômetro de Baumé Ajuste da densidade: Diluição A = 0,033 x S x D A = quantidade de água a adicionar S = peso do xrp aquecido D = número de graus Baumé em excesso, sobre 35 oBe (densidade igual a 1,32) Concentração – cozedura Xarope muito saturado (sem pequeno excesso de água)  – em condições frias de armazenagem uma parte da sacarose se cristalizaria – desenvolvimento m.o. •

Filtração final – papel chardin, filtros de taylor, algodão, resinas poliacrílicas Filtros millipore (sob pressão) - esterelizar Embalagem: Vidro, plástico Frasco âmbar – depende da s.a. Contaminação – causas: Frasco mal fechado (evaporação da água) Variação da temperatura.  –

•

 –

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•

•

Xaropes artificiais •

Não glicogênicos Uso por diabéticos Componentes: Sacarina sódica, arpartame, frutose, ciclamato. Hidrogéis (dispersões coloidais) de polímeros como metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, alginato de sódio, goma arábica, goma adraganta, glicerina •

•

•

•

Xarope com CMC sódica CMC Na ................1g H2O purif. Qsp .....100,0mL Xarope com Metilcelulose Metilcelulose .................1g H2O purif. Qsp .....100,0mL

• •

Xarope de sucos Melito (d= 1,32 a 15 oC)

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DISPERSÃO COLOIDAL

Sólido + Líquido

Sistema homogêneo (Soluções verdadeiras) Sistema heterogêneo (2 fases: dispersa e dispersante)

Suspensões Tipo

disp. Coloidais

solução

Dim ens ões d e p art í cu la 

Solução verdadeira  0,001 m (10-7 cm) Solução coloidal 0,1 m a 0,001 m (100 nm a 1 nm) Emulsão > 0,1 m Suspensão > 0,1 m Tabela 1: Sistemas dispersos (adaptado de Prista, L.N. et al ., 4 ªed., p.1010) Colóide = do grego "kolla" (goma) + "eidos" (forma)  Graham (1861)  estudou as propriedades e dividiu as substâncias em "colóides" e "cristalóides"  Hoje sabemos que não existe essa distinção já que a mesma substância pode apresentar-se no estado coloidal ou cristalizado

Solução (verdadeira): misturas homogêneas soluto (menor quantidade) X solvente (maior quantidade) Características dos solutos numa solução:  São átomos, íons ou moléculas pequenas.  Possuem diâmetro menor que 1 nm.  Não sofrem sedimentação.  Não podem ser separadas do solvente por filtração ou ser observadas em solução por nenhum aparelho conhecido. Exemplo: sal de cozinha em água. Dispersão Grosseira (ou Suspensões): misturas heterogêneas disperso (menor quantidade) X dispergente (maior quantidade) Características das partículas do disperso na suspensão:  São grandes agregados de átomos, íons ou moléculas ou até agregados de macromoléculas ou macroíons.

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 Possuem diâmetro maior que 100 nm.  Sofrem sedimentação pela ação da gravidade ou pelo uso de uma centrífuga

comum.  Podem ser separadas do dispergente por filtração comum.  Podem ser vistas a olho nu ou através de um microscópio óptico. Exemplo: Suspensões farmacêuticas. Dispersão Coloidal: misturas heterogêneas disperso (menor quantidade) X dispergente (maior quantidade) Características das partículas do disperso numa dispersão coloidal:  São agregados de átomos, íons ou moléculas, ou ainda macromoléculas ou macroíons.  O diâmetro das partículas do disperso fica entre 1 - 100 nm.  Podem sofrer sedimentação pela ação de uma ultracentrífuga.  Podem ser separadas do dispergente através de um ultrafiltro.  Podem ser observadas em um ultramicroscópio. Exemplo: gelatina em água Propriedades de uma dispersão coloidal 1. Movimento Browniano: É resultante dos choques das partículas da fase externa (líquido ou gasoso) com as partículas da fase interna (disperso). As partículas dispersas adquirem um movimento ininterrupto que pode ser observado ao ultramicroscópio. 2. Efeito Tyndall: É um efeito óptico de espalhamento ou dispersão da luz, provocado pelas partículas de uma dispersão coloidal. O efeito Tyndall é o que torna possível, por exemplo, observar as partículas de poeira suspensas no ar através de uma réstia de luz, ou, ainda, observar as gotículas de água que formam a neblina através do farol do carro.

3. Carga Elétrica Como normalmente todas as partículas do disperso de uma dispersão coloidal apresentam a mesma carga elétrica, elas ficam em suspensão, devido à repulsão elétrica contínua. A carga elétrica das partículas do disperso depende diretamente da quantidade de cátions ou de ânions presentes no sistema.

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Classificação dos colóides De acordo com o estado físico dos componentes: Disperso Dispersante Nome Particular Exemplo (fase interna) (fase externa) Sólido Sólido Pedras preciosas Sólido Sólido

Líquido Gás

SOL Aerossol

Gelatina, goma-arábica Fumaças em geral.

Líquido

Sólido

GEL

Geléias em geral

Líquido Líquido

Líquido Gás

emulsão Aerossol

leite Neblina, nuvens, spray de inseticida ou perfume no ar.

Gás

Sólido

Gás

Líquido

Gás

Gás

Ar no interior de pedrapomes. Espuma

espuma de sabão, chantilly

Não existe solução coloidal

De acordo com a afinidade entre as fases: Dispersão coloidal liofílica:  lyo (dissolver) e philo (amigo) = grande afinidade entre as fases.  Quando o dispergente for a água, a dispersão coloidal é denominada hidrófila.

Devido à afinidade entre as partículas do disperso e a do dispergente, ocorre uma adsorção ou fixação das partículas do dispergente na superfície das partículas do disperso, formando uma película protetora que é denominada camada de solvatação. A camada de solvatação permite que as partículas do disperso fiquem isoladas umas das outras. Com isso é possível transformar a dispersão coloidal em sol ou em gel, conforme se adicione ou se retire dispergente. É por isso que esses colóides são ditos reversíveis.

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Dispersão coloidal liófoba:  lyo (dissolver) e phóbos (aversão) = praticamente não existe afinidade  Se a fase dispergente for a água, a dispersão coloidal é denominada hidrófoba.

A passagem de gel a sol é muito difícil e esse tipo de colóide é mais instável à adição de uma das fases. Exemplos: Al(OH)3 em água, AgCl em água.

Estabilidade dos colóides  Uma solução coloidal é um tanto mais estável quanto mais demorada for a precipitação das partículas coloidais.

 As partículas coloidais têm dimensões muito reduzidas e, por isso, a ação gravitacional exercida sobre elas não é suficiente para provocar, por si só, a separação das fases.

 A adsorção do dispersante à leva a formação de uma película de moléculas do dispersante em torno da partícula coloidal, que é denominada camada de solvatação, a qual evita contato direto entre as partículas coloidais e, consequentemente, sua aglomeração e precipitação.

1. Estabilidade dos soles liofílicos  Os colóides liofílicos possuem cargas positiva, negativa ou ambas. Muitos produtos naturais utilizados em Farmácia possuem carga negativa pois apresentam em sua estrutura grupamentos carboxílicos ou sulfúricos.  Camada de solvatação dá estabilidade extra aos colóides liofílicos.  As proteínas têm características anfotéricas. Dependendo do meio, comportamse como ácidos ou bases. O ponto isoelétrico é o pH no qual se tem o máximo de moléculas eletricamente neutras. A esse pH o potencial zeta é igual a zero (colóide com mínima estabilidade e viscosidade).  A junção de dois colóides liofílicos de carga contrária pode provocar a sua coagulação mútua. 2. Estabilidade dos soles liófobos: 2.1 Adsorção de íons: 

A superfície do colóide liófobo permite a adsorção de íons e, assim, repelem-se entre si evitando agregações e precipitações.



Ganha potencial zeta (eletrocinético) - quanto maior a quantidade de íons adsorvidos, maior o , e maior será sua estabilidade coloidal

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2.2 Colóide protetor: Para aumentar a estabilidade de uma dispersão coloidal liófoba, podemos adicionar um colóide protetor, ou seja, uma dispersão coloidal liofílica de mesmo sinal, que agiria como uma camada de solvatação (desde que não haja reação entre eles).

Preparação de dispersões coloidais Os colóides liofílicos são moléculas de alto PM como a gelatina, as albuminas, as gomas, o amido, os alginatos, a CMC, a metilcelulose, o carbopol, etc. Em geral, não são empregados como agentes medicamentosos, mas apenas favorecem a preparação de vários medicamentos. Os colóides liófobos são mais empregados como substâncias dotadas de atividades farmacológica e, na sua preparação pode ser exigida alguma técnica especial. São dois os processos de obtenção de dispersões coloidais: dispersão e condensação. 1. Métodos de dispersão: Consiste em fragmentar as partículas do disperso até que atinjam o diâmetro entre 1 nm e 100 nm.  Arco Voltaico , Moinho Coloidal 2. Métodos de condensação: É um processo inverso ao da fragmentação. Consiste em aglomerar partículas de dimensões inferiores a 1 nm até que elas atinjam o tamanho característico das partículas que formam uma dispersão coloidal, o que pode ser feito através de Mudança de Dispergente ou Reação Química.  Mudança de Dispergente  Reação Química Exemplos  Dispersão coloidal contendo isótopos radioativos com fins terapêuticos ou de diagnóstico. Radiocolóides.  Enxofre coloidal + sulfeto de tecnécio + gelatina  Ouro coloidal+ + sulfeto de tecnécio + gelatina  Sulfureto de antimônio coloidal + sulfeto de tecnécio + PVP

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SUSPENSÕES DEFINIÇÃO Sistema heterogêneo termodinamicamente desfavorável onde a fase externa é um líquido ou semi sólido e fase interna ou dispersa é um sólido, insolúvel na primeira. (0,1 a 100 ) USOS- Oral Tópico Parenteral Extemporâneo Oftálmico

RAZOES PARA O USO DE SUSPENSÕES ORAI S  Algumas substâncias são quimicamente instáveis em solução, porém estáveis em suspensão. Ex: antibióticos  Facilidade de deglutição e flexibilidade da administração de diferentes doses – lactentes, idosos, crianças.  Correção organoléptica. (ex: palmitato de cloranfenicol  – insolúvel em água). O flavorizante pode ser escolhido baseando-se na sua qualidade de palatabilidade, e não na sua capacidade de mascarar sabores desagradáveis. CARACTERÍSTICAS DESEJÁVEIS NUMA SUSPENSÃO FARMACÊUTICA  Eficácia Terapêutica, estabilidade química dos componentes, durabilidade do preparado, boa aparência;  Uma boa suspensão deve sedimentar lentamente e voltar a dispersar-se com agitação suave do recipiente;  As características da suspensão devem ser tais que o tamanho das partículas dispersas permaneça constante por longos períodos de repouso;  A suspensão deve escoar com rapidez e uniformidade do recipiente (comportamento tixotrópico). PROPRIEDADES  Por serem sistemas termodinamicamente instáveis, busca-se reduzir a energia livre a eles associadas formando agregados ou floculando.  PARÂMETROS FÍSICO- QUÍMICOS 1- velocidade de sedimentação 2- crescimento de cristais 3- redispersibilidade FLOCULAÇÃO X SEDIMENTAÇÃO  A floculação ocorre quando o sólido não é molhado de forma adequada pelo líquido dispersante.

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ÂNGULO DE CONTATO:

> 90o molh abi l i dade boa

molh abi l i dade rui

Molhabilidade total pode ser obtida pela redução da tensão interfacial sólido/líquido. -uso de agentes molhantes -devem se concentrar na na intersuperfície -fácil difusão -EHL entre 6-9 (lipofílcos geram emulsões O/A) Entre os mais usados temos: Polissorbatos Lauril sulfato de sódio SEDIMENTAÇÃO - ação da gravidade - influencia da viscosidade do meio - densidade da partícula em relação ao agente dispersante Lei de stockes: V=2r 2 (d1-d2) g 9

g=graviade r=raio d1=densidade da fase disp ersa d2=densiade da fase disp ersant

Densidade da partícula for menor q a dlíq= flutua REDUÇÃO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS Trituração a seco:  micropulverização (trituradores alta rotação, atrito ou impacto)  – tópicas   – abrasão por jato ou micronização – parenterais e oftálmicas  Spray drying No comércio – produtos micronizados

- orais e

AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MEIO  Suspensões extremamente floculadas – partículas depositam-se muito rápido.

 Aumento da viscosidade da fase dispersante retardando a floculação  Devem ser usados em pequenas concentrações  Devem ser farmacologicamente inertes (Uso oral ou em injetáveis)

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 Agentes

  

suspensores para suspensões aquosas: alginatos, carbopol, carboximetilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, goma xantana, goma arábica, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio (aerosil. bentonita, hectorita) Para suspensões oleosas: monoestearato de alumínio, cera, lanolina. Obs: Materiais com características tixotrópicas. Colóides hidrófilos  – podem tornar alguns fármacos indisponíveis ou retardar a disponibilidade.

PROBLEMAS DAS SUSPENSÕES CRESCIMENTO DE CRISTAIS -substâncias parcialmente solúveis -coeficiente de solubilidade -variações de temperatura -polimorfismo substâncias amorfas -grau de divisão Para evitar: adicionar agente molhante  – dimunui a tensão superficial e diminui as diferenças de solubilidade. REDISPERSIBILIDADE Influencia das cargas elétricas na homogeniedade da suspensão; -floculação x defloculação Depende das interações entre as partículas suspensas A floculação ocorre devido a baixa do potencial zeta A defloculação ocorre por ação da gravidade, e um elevado valor de potencial zeta. Propriedades de partículas floculadas e defloculadas numa suspensão Defloculadas (“caking”) Floculadas As partículas existem como entidades As partículas formam agregados separadas A velocidade de sedimentação é lenta A velocidade de sedimentação é rápida Freqüentemente o sedimento não se O sedimento é fácil de dispersar dispersa com facilidade A suspensão mantém-se mais tempo com A suspensão desfaz-se mais rapidamente e bom aspecto, o sobrenadante permanece o sobrenadante é límpido sempre turvo Potencial zeta  O potencial zeta das partículas é definido pelas cargas elétricas nelas existentes -cargas de superfície (grupos ionizáveis) -adsorção de íons; rodeamento total ou parcial  

Potencial zeta elevado- particulas com pouca tendencia a flocular; tendencia a formar aglomerados quando se sedimentam. Potencial zeta baixo- as partículas irão formar floculados redispersíveis  – ligações fracas.

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AVALIAÇÃO DO GRAU DE FLOCULAÇÃO  SEDIMENTAÇÃO EM PROVETA GRADUADA  -MIGRAÇÃO DA PARTÍCULA EM CÉLULA DE MICRO ELETROFORESE (POTENCIAL ZETA) Maior a velocidade maior o potencial zeta Para evitar aglomerados (coesão rígida): formação intencional de agregado com força menor de coesão: floculação. Sedimento mais volumoso, alto e solto. Agentes floculantes: Argilas: magma de bentonita (dão sustentação ao floco formado). Eletrólitos (redução da barreira elétrica (pot zeta) formação de pontes)  – tensoativos iônicos e não iônicos. PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO 1) Fase dispersa + Agente molhantes (álcool, glicerina) 2) Veículo / Fase dispersante (corantes, flavorizante, conservantes) 1+2 -divisão do material a se suspender Devem ter o menor tamanho possível Devem ser homogêneos A mistura dos componentes da suspensão pode ser realizada de forma eficiente por -homogeinizadores -moinhos coloidais -misturadores com barras de deflexão -ultrassom    

ACONDICIONAMENTO E ARMAZENAGEM DAS SUSPENSÕES Recipientes de boca larga Proteger do congelamento, calor excessivo e luz Agitar antes do uso. ENSAIOS -Tamanho das Partículas -Viscosidade -Potencial Zeta Exemplo de formulação Acetato de cortisona, microfino 2,5% Polisorbato 80 (agente molhante) 0,4% CMC de sódio (agente suspensor) 0,5% Cloreto de sódio (isotonicidade) 0,9% Álcool benzílico (conservante) 0,9% Água para injetável qsp - 100,0%

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Suspensão oral: analgésicos (napsilato de propoxifeno), antiácidos (sais Al, Mg, simeticona), anti-helmínticos (tiabendazol), antibióticos(palmitato de cloranfenicol, cloridrato de tetraciclina), anticonvulsivos (primidona), antidiarréico (subsalicilato de bismuto), antiflatulência (simeticona), antifúngico (nistatina, griseofulvina), anti-hipertensivo (metildopa), antipsicótico (clorprotixeno), diurético (clorotiazida), AINES (indometacina) Uso extemporâneo: Sulfato de bário : contraste no exame radiográfico do tubo digestivo (opaco ao raio X)  – insolúvel em água Sulfeto e sulfito – solúveis e venenosos Ampicilina, cefaclor, cefradina, cefalexina (Keflex), docloxacilina, eritromicina, Penicilina V.

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GEL Pele • •

•

•

Penetração: região folicular, ductos sudoríparos ou através do estrato córneo Fatores que influenciam a penetração na pele:  –  Velocidade de difusão  –  Coeficiente água/lípido do fármaco  –  Tamanho da molécula  –  Condição da pele  –  Hidratação do EC Veículos: Gorduras e óleos Emulsões A/O Humectantes Pós Bases de parafina Agentes promotores:  –  Dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, dimetilacetamida, uréia, propilenoglicol, agentes tensioativos

Gel DEFINIÇÃO:  Geles são sistemas semi-sólidos em que uma fase líquida está confinada dentro de uma matriz polimérica tridimensional (gomas naturais ou sintéticas). “Rede tridimensional de partículas interligadas”  Preparações com aspecto coloidal  De acordo com a Farmacopéia Americana (USP), géis são sistemas semi-sólidos constituídos por pequenas partículas inorgânicas em suspensão ou por grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido ( que geralmente é a água). CARACTERÍSTICAS DOS GÉIS  Utilizados em formulações farmacêuticas e cosméticas.  São preparações OIL-FREE que não possuem substâncias graxas, não são oclusivas, não comedogênicas e são laváveis.  Ideais para peles oleosas ou acnéicas.  Devem ser transparentes e brilhantes.  Têm efeito emoliente, refrescante e são de secagem rápida

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

Não apresentam penetração cutânea já que os excipientes são macromoléculas e não mostram afinidade pela pele.

CLASSIFICAÇÃO DOS GÉIS GÉIS INORGÂNICOS •  –  são geralmente sistemas bifásicos como o gel de hidróxido de alumínio e o magma de bentonita. •

• •

• • • • • • • • • • • • • • •

GÉIS ORGÂNICOS  –  são sistemas monofásicos e podem incluir agentes gelificantes como os carbopóis e os derivados de celulose. CARBOPÓIS: Carbopol® DERIVADOS DE CELULOSE: MC, CMC, HPMC, HPC, HEC. Exemplos de agentes gelificantes Ácido algínico Bentonita Resinas carboméricas (Carbopol) Carboximetilcelulose Carboximetilcelulose sódica Dióxido de silício coloidal Gelatina Silicato de alumínio-magnésio (Veegum) Metilcelulose Plastibase / Jelene Poloxamer (Pluronic) Alcool polivinílico Povidona Alginato de propilenoglicol Alginato de sódio Goma tragacanto

HIDROXIETILCELULOSE  Sinônimos: Natrosol ®, Cellosize ®    

Polímero não iônico, solúvel em água Boa tolerância à eletrólitos, mas pode precipitar com soluções salinas (carbonato de Na ou sulfato de Na) Pode ser usado com a maioria dos conservantes solúveis em água Estável na faixa de pH 4 - 8

DESVANTAGENS  Necessita de aquecimento para gelificação (60 - 70° C)  Insolúvel na maioria dos solventes orgânicos  Aspecto não muito “cosmético”

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FORMULAÇÃO

• •

ÁCIDO GLICÓLICO ÁCIDO RETINÓICO

POLÍMEROS DO ÁCIDO ACRÍLICO • Sinônimos: Carbopol ®, Carbômero ® • São polímeros sintéticos derivados do ácido acrílico de alto peso molecular. Formam géis aniônicos • Altamente higroscópicos, e pH dependentes: só gelificam na forma dissociada. • • Devem ser neutralizados a pH 7,0 com alcalinizantes (trietanolamina ou aminometilpropanol - AMP) - os grupos ácidos serão protonados São inócuos, não provocam alergia, irritação e sensibilização • Gel de aspecto “cosmético” •

DESVANTAGENS Incompatível com ácidos fortes, fenol, eletrólitos, polímeros catiônicos e traços de • ferro. FORMULAÇÃO

• • •

PERÓXIDO DE BENZOÍLA CLINDAMICINA INDOMETACINA

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Características dos Neutralizantes: pKa (20ºC) Aminometil propanol (AMP-95®) 9,82 Trietanolamina (TEA) 7,77 NEUTROL TE ----NaOH base forte KOH NH4OH

Peso Molecular 89 149 292,4 40 56 35

 São dependentes de dois fatores principais:  Força básica da amina: Maior pKa, maior basicidade  Peso molecular da amina: Menor peso molecular, maior eficiência

Etanolaminas: Trietilamina e Trietanolamina  Atualmente sofrem restrições de comercialização por parte do Ministério do Exercito, sendo necessário licença para sua venda e utilização  Limite de 2,5 % para produtos sem enxague segundo a RDC nº 79 / 2000, devido a presença de resíduos de nitrosaminas Nitrosaminas: compostos cancerígenos Diretamente relacionadas as aminas secundárias e terciárias Proibido o uso segundo a RDC nº 79 / 2000.

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EMULSÕES •

Origem da palavra: verbo latim emulgeo (=mungir, ordenhar) devido ao aspecto leitoso Sistema disperso  –   – 

•

Definição: Sistema heterogêneo constituído por, pelo menos, um líquido imiscível intimamente disperso num outro líquido sob a forma de gotículas. Tais sistemas apresentam um mínimo de estabilidade devido à adição de emulsificantes (agentes tensoativos).  – 

 – 

•

Composição da emulsão: Constituído por duas fases líquidas imiscíveis: fase interna, dispersa, descontínua (0,1 mm – 100 mm) fase externa, dispersante, contínua. Sistemas termodinâmicamente instáveis  – tensão superficial  – fase dispersa tende a ajuntar-se, a fim de reduzir a sua superfície específica (superfície por unidade de peso) agente emulsificante ou tensoativo  – diminui a tensão entre as duas fases • • • •

•

Finalidade das emulsões Formulações compostas por líquidos imiscíveis Tornar possível a administração numa única mistura, de substâncias hidro e lipossolúveis, a qual poderá ser para uso interno (via oral e via endovenosa) ou externo. Soluções parenterais, vitaminas Mascarar odor e sabor Veículo aquoso edulcorado e flavorizado, aromatizantes Óleo medicinal = paladar desagradável Laxantes à base de óleo mineral Vitaminas lipossolúveis Preparações para uso tópico substitui as pomadas de aspecto gorduroso, melhora sensação, aspecto obtenção de consistencia desejada facilidade de espalhamento •

 – 

 – 

•

 –   –   –   – 

•

 – 

 –   – 

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 –   –   – 

fácil remoção não mancham roupas Menor irritação para fármacos irritantes

Exemplos de emulsões EMULSÕES PARA USO ORAL:  –  Emulsão de óleo mineral: catártico lubrificante;  –  Emulsão de simeticona: anti-espasmódico; EMULSÕES PARA USO EXTERNO:  –  Loções;  –  Cremes. Classificação das emulsões Quanto à carga: Iônicas (+ ou -), não iônicas Quanto ao tipo: Óleo em água (O/A) - Aquosas Água em óleo (A/O) - Oleosas

Emulsões de nova geração • Múltiplas • Sem tensoativos • Emulsões-géis Tensoativo Molécula anfifílica • Possui elevada afinidade com as interfaces (líq./líq., líq./sól.)  – diminui a tensão • superficial ou interfacial

•

Função:  – 

 tensão interfasial - quebra da fase interna em gotículas

 – 

Micelas

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Características do agente emulsificante Inocuidade; ausência de cor, sabor ou odor fortes; Compatibilidade com os outros componentes; garantia da estabilidade durante o prazo de validade previsto para a emulsão; moléculas anfifílicas de EHL característico • • • • •

Classificação dos agentes emulsivos NATURAIS (para uso interno) Carboidratos (goma arábica e adraganta, agar-agar, pectina): O/A Formam colóides hidrófilos na presença de água Proteínas (gema de ovo, gelatina, caseína): O/A Esteróis (colesterol, lanolina): A/O • • • •

SINTÉTICOS CATIÔNICOS Sais de amônio quaternário. Cloreto de benzalcônio  Emulsificante catiônico e bactericida Uso Externo. Cloreto de cetil trimetil amônio Cloreto de estearil dimetil benzilamônio Ésteres catiônicos Metossulfato de beheniltrimônio e álcool cetoestearílico (Incroquat) Metossulfato de dipalmitoiletil hidroxietil amonio (Dehyquat C 4046) •

•

• •

•

• •

ANIÔNICOS Sabões: alcalinos, metálicos e de bases orgânicas + + +  –  Alcalinos: sais de ácidos graxos (C12-18) e cátions monovalentes (Na , K , NH4 ). Ex: estearato de sódio  –  Metálicos: sais de ácidos graxos (C12-18) e cátions di ou trivalentes (Ca+2, Mg+2, Al+3). Ex.: Estearato de cálcio.  –  Sabões de bases orgânicas. Ex.: Estearato de trietanolamina. Irritantes para pele e mucosas e alteram a motilidade gastro-intestinal (Uso Externo). Agem apenas em meio alcalino DERIVADOS SULFATADOS: sais de sódio de ésteres sulfúricos de álcoois graxos. Ex.: laurilsulfato de sódio  CH3(CH2)10CH2OSO3Na Mais estáveis que os sabões.  Uso Externo (loções e cremes). ANFOTÉRICOS  – 

Dependendo do pH podem se comportar como surfactantes aniônicos ou catiônicos.

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Ex.: Betaínas [R-CONH(CH)3N+(CH3)2CHCOO-]  –  Maior estabilidade química  –  Agem dentro de amplas faixas de pH  –  Podem ser bastante irritantes à pele pois associam duplo caráter iônico

NÃO IÔNICOS  – 

 – 

 –   –   – 

SPAN: Ésteres de sorbitano: produtos da esterificação do sorbitano com ácidos de elevado PM. SPANS 20 (monoéster láurico), 60 (monoéster estérico), 80 (monoéster oleico). Natureza lipofílica  Emulsões A/O. POLISSORBATO - Ésteres de sorbitano poliidroxilados: derivados dos spans por introdução de radicais hidrófilos. As hidroxilas livres do span são condensadas com um determinado número de moléculas de óxido de etileno (TWEEN 20, 60, 80). Natureza hidrofílica  Emulsões O/A. Estáveis e eficazes em todos os valores de pH Compatíveis quimicamente com os anteriores Pouco irritantes à pele

Importância do equilíbrio entre hidro e lipofilia

•

Griffin, 1948 - EHL - sistema para classificar, numericamente, um composto segundo suas características de hidro e lipofilia.

Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo (EHL) O índice EHL é uma expressão do equilíbrio estabelecido entre as duas partes da • molécula pela magnitude dos grupamentos hidrófilos / lipófilos

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• •

• •

Somente para tensoativos não iônicos Como determinar: EHL = 20 (1 – IS/IA) Classificação de 1 a 20, aumentando a medida que a substância se torna mais hidrófila. Mistura de tensoativos é mais vantajosa – melhores características

Cálculo do EHL Cada emulsão = EHL próprio (depende da sua composição qualitati-va e quantitativa) = VALOR MÁXIMO DE ESTABILIDADE •

Determinação do E.H.L. de um óleo Prepara-se uma série de emulsões obtidas com a mistura de dois tensoativos em proporções diferentes - dando valores definidos mas escalonado de E.H.L. Após 24 horas procede-se o exame de todas as emulsões - tomando por referência a mais estável - sem separação de fases e sem grumos. EHL - MISTURA DE EMULGENTES EHL = EHLa x %a + EHLb x %b + ... 100 Componentes básicos de uma emulsão Fase oleosa Agentes doadores de consistência de FO • • Emolientes (engordurantes) • Emulsionantes • Ativos lipofílicos não termolábeis • Antioxidantes de fase oleosa Espessante da fase oleosa • Álcoois graxos superiores: cetílico, estearílico, cetoestearílico • Ésteres de ácidos graxos com álcoois graxos, glicóis e polióis: MEG, miristato de miristila Óleos, gorduras e ceras naturais modificados ou não: cera de abelhas, parafina. • Emolientes Emolientes polares de cadeia ramificada (ésteres): miristato de isopropila, palmitato • de isopropila • Emolientes polares insaturados (ésteres): oleato de butila, oleato decila • Álcoois: octildodecanol, álcool oléico.

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Fase aquosa Doadores de consistência de FA • Umectantes • Conservantes hidrofílicos não termolábeis • Ativos hidrofílicos não termolábeis •

Espessante da fase aquosa • Polímeros derivados de celulose: HEC, HPMC, HPC... • Polímeros do ácido acrílico: carbômeros • Gomas naturais: goma xantana Escleroglucanas: amigel • Umectantes Substâncias higroscópicas responsáveis pela retenção de água nas emulsões, • impedindo que a água evapore rapidamente da emulsão evitando, desta forma, a formação de crostas e rupturas na emulsão. Também podem at ribuir-lhes as funções de hidratante, auxiliar na aderência de pós e solubilizantes. • Propilenoglicol • Butilenoglicol • Glicerina • Derivados da glicose • Sorbitol • PEG • Dipropilenoglicol Fases adicionais Conservantes termolábeis • Ativos termolábeis • Componentes com pressão de vapor baixa •

Preparo de emulsões Agitação dos líquidos a emulsionar: a) Agitação manual (preparo de fórmulas em pequenas quantidades, glóbulos dispersos >10m): a.1) Uso de almofariz de porcelana; a.2) Uso de frasco ou balão com rolha. b) Agitação mecânica (preparo de fórmulas em grandes quantidades): b.1) Misturadores e agitadores: existem de vários modelos, diferindo, principalmente, no desenho das pás. Desvantagem: *Promovem a incorporação de ar: - Agente emulsivo na interfase ar/água  Emulsões de baixa estabilidade.

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Aparelho usado na preparação de pequenas quantidades de emulsão.

b.2) Moinhos coloidais e Homogeneizadores (glóbulos dispersos ~ 1nm).

Processo geral de preparação de volumes maiores de emulsões Uso de agitadores de hélices, de pá ou de turbina, agitadores eletromagnéticos ou ultra-som  Emulsões fluidas. •

Dissolução das fases oleosa e aquosa (recipientes separados) (T ~ 75-800C)

 Adição de uma fase sobre a outra (agitação constante)

 Resfriamento da emulsão sob agitação e envase •

OBS.: Para garantir a homogeneidade no tamanho dos glóbulos dispersos a emulsão deve ser processada em um homogeneizador

Métodos de emulsificação em pequena escala • Método continental ou GOMA SECA  –  adição da fase externa à fase interna contendo o agente emulsivo Óleo: água: goma (4:2:1)/goma arábica seca Método inglês ou GOMA ÚMIDA •  –  adição da fase interna à fase externa contendo o agente emulsivo Óleo: água: goma (4:2:1) / mucilagem goma Método do frasco ou de Forbes •  –  quando se aplica óleos pouco viscosos ou essências e óleos voláteis Emulsões gel • Creme clássico- 12% ceras • Creme gel – 8% ceras • Custo menor

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•

• • •

Confere toque mais suave Preparo: Preparar o gel aquoso; Adicionar 1 a 2% de Microemulsão de silicone Homogeneizar até ocorrer turvação.

Emulsões de silicone Ciclometicone e dimeticone copoliol • Forma emulsão água em silicone Obtido por adição da FA sobre a F silicone com alta agitação • A formulação pode ser feita a temperatura ambiente e livre de ingredientes sólidos • • A estabilização pode ser feita com adição de co-solventes ou co-emulsionantes orgânicos ou ainda, com adição de sal. Bases pré-manipuladas Aniônicas: Chembase LN, Lanete N ou WB, Unibase N. • • Não iônicas: Cosmowax FT ou J, Polawax ou GP-200, Crodabase Cr-2 ou 0684.

Quando uma emulsão é considerada fisicamente instável? • Em repouso, a fase dispersa ou interna, tende a formar agregados de gotículas; • Grandes gotículas surgem na superfície ou se depositam no fundo; • Todo o líquido ou parte dele, da fase interna, se desemulsifica.

Sedimentação ou cremagem Diferenças entre as densidades das fases dispersa e externa (densidades iguais = sedimentação O) Lei de Stokes V=2r2(d1-d2)g 9 Quanto menor o tamanho das partículas, maior a viscosidade e menor a diferença de densidade entre as fases = menor sedimentação Fenômeno reversível – possibilidade de redispersão Há manutenção da película de tensioativos Perda visível da homogeneidade Utilização de espessantes Utilização de tensioativos mistos Relação d1/d2 Velocidade de Conseqüência Sedimentação d1 = d2 ZERO Homogeneidade •

•

•

• • • • •

d1 < d2

< ZERO

d1 > d2

> ZERO

Creme à superfície Creme no fundo

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Floculação Perda de Homogeneidade  Erros posológicos e prejuízos à estética da emulsão. Provém da associação dos glóbulos Não conduz necessariamente à coalescência Razões: Heterogeneidade Mobilidade dos emulsionantes Alterações diversas (microbiana) • • • •

 –   –   – 

Coalescência e separação de fases Fenômeno irreversível Ruptura do filme de tensioativo Aproximação: algumas centenas de Angstrons entre os dois filmes Eliminação da lâmina líquida entre os filmes e seu adelgamento Ruptura dos filmes e contato dos conteúdos internos Agente emulsionante: inadequado ou em concentração insuficiente; Outros fatores: temperatura; oxidações; decomposição microbiana do emulsionante • •

 –   –   – 

• •

Inversão de fases Boa estabilidade  proporção da fase dispersa: 30-60%. •

•

Proporções > 74%  inversão das fases: O/A A/O ou A/O O/A

Ensaios para determinação do tipo de emulsão Método por diluição - sempre que se adiciona um líquido a uma emulsão e está • continua estável, o líquido adicionado corresponde a sua fase externa. Uma emulsão o/a pode ser diluída com a água, mas não com o óleo. Para uma emulsão a/o é o inverso. Método dos corantes - coloração contínua ou coloração das gotículas. Adiciona-se à • emulsão um corante lipossolúvel em pó (Soudan III) - se a emulsão for do tipo a/o, a coloração propaga-se na emulsão; se a emulsão for do tipo o/a, a cor não se difunde. Temos fenômenos inversos com o uso de corantes hidrossolúvel (eritrosina ou azul de metileno). • Condutividade o/a: conduzem corrente elétrica a/o: não conduzem Fluorescência na luz UV • O/A: fluorescência de alguns pontos A/O: fluorescência total

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Análises das emulsões Determinação do tempo de validade • Determinação do teor de água • Determinação do pH • Determinação da gordura total • • Viscosidade • Diâmetro das partículas

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POMADAS Definição As pomadas são formas farmacêuticas de consistência mole, destinadas para uso externo, para ação tópica ou sistêmica e também com fins de proteção e lubrificação. • Origem francesa: “Pomme” Características desejáveis às pomadas:  –  Devem se comportar como “GÉIS TERMORREVERSÍVEIS” - tendo sua viscosidade diminuída em função do aumento da temperatura.  –  Devem apresentar comportamento tixotrópico  –  Devem possuir adesividade. Classificação Quanto ao tipo de base • Quanto ao aspecto, consistência ou composição do excipiente • • Quanto à penetrabilidade Quanto ao tipo de base • Bases de hidrocarbonetos (bases oleosas)  –  Lipofílicas, anidras, não incorporam água.  –  Preparações aquosas não são incorporadas.  –  Efeito emoliente  –  Retidas na pele por períodos prolongados, não permitem perda de umidade, difícil remoção por lavagem.  –  Agem como curativos oclusivos.  –  Não “ressecam”, nem se alteram com o envelhecimento Vaselina Amarela (deriv do petróleo) •  –  Tf = 38 – 60oC • Vaselina Branca  –  Descolorida (maior aceitação pelo paciente)  –  Assaduras, pele seca. • Óleo Mineral (Vaselina Líquida)  –  Mistura de hidrocarbonetos líquidos derivados do petróleo.  –  Útil para umedecer e incorporar componentes sólidos Bases de absorção  –  Capacidade de incorporar água: 1) Permitem a incorporação de sol. Aquosas = emulsão A/O Petrolato Hidrófilo •  –  Composto de colesterol, álcool estearílico, cera branca e vaselina branca.  –  Absorve até 3 vezes o seu peso. • Lanolina Anidra •

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 – 

 – 

Insolúvel em água, mas mistura-se sem separação com até 2 vezes o seu peso em água. Odor rançoso

2) Bases de absorção A/O Permitem a incorporação de pequenas quantidades de soluções aquosas. Úteis como emolientes – não oferecem o mesmo grau de oclusão que as oleosas. Não são facilmente removíveis por lavagem  –  Lanolina • Substância semi-sólida, semelhante à gordura, extraída da lã de carneiros. Possui 25 a 30% de água. Pode-se incorporar mais água à lanolina por • mistura.  –  Cold cream Emulsão branca, semi-sólida – preparada com ceras. • •

Bases removíveis com água  –  Alguns fármacos são mais bem absorvidos pela pele quando preparados com esse tipo de base]  –  Emulsões de óleo em água.  –  Adicionar conservante.

•

Bases hidrossolúveis  –  Ausência de material oleoso.  –  Amolecem muito com a adição da água  – as soluções aquosas não são eficazmente incorporadas nessas bases.  –  Utilizadas para a incorporação de componentes sólidos ou não aquosos. POLIETILENOGLICOL •  –  Polímero de óxido de etileno e água.  –  PEG 400 – 600 – líquidos espessos  –  PEG 2000 – 20.000 – sólidos cerosos.  –  Vantagens: não irritantes, boa aderência, boa espalhabilidade, não impedem a transpiração da pele, facilmente laváveis com água, propriedades bactericidas (não necessitam de conservante)  –  Desvantagens: sensibilização, perda da consistência, autooxidação, reação com PVC e celulóide (embalagem), incompatibilidades com s.a.

Quanto ao aspecto, consistência ou composição do excipiente 1- Pomadas propriamente ditas: excipientes gordurosos São oclusivas - diminuem a transpiração cutânea. 2- Cremes: excipientes emulsivos A/O (lanolina, álcoois alifáticos superiores, ésteres do sorbitol) ou O/A (sabões alcalinos, derivados dos polietilenoglicóis, etc). 3- Ceratos: elevada percentagem de ceras. Ação protetora de epidermes irritadas. 4- Ungüentos: contem resinas, sendo usados como revulsivos. 5- Pastas dérmicas: elevado teor de pós insolúveis (>25%)

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Absorção de exsudatos cutâneos - efeito secante de epidermes 6- Glicerados: seu excipiente é constituído por um gel de amido com um poliol, como glicerina. Fraco poder de penetração. 7- Pomadas-geléias: excipientes hidrofílicos, como carbopol, polietilenoglicol. Ação emoliente e refrescante da epiderme Quanto à penetrabilidade 1- Pomadas Epidérmicas: possuem fraco ou nenhum poder de penetração cutânea; 2- Pomadas Endodérmicas: penetram nas camadas mais profundas da epiderme, mas sem atingir a corrente sanguínea; 3- Pomadas Diadérmicas: possibilidade dos fármacos ingressarem na corrente sanguínea. Processos para obtenção de pomadas Pomadas obtidas por solução: fármaco é solúvel no excipiente Procedimento: 1- Liquefação do excipiente 2- Adição do fármaco / Homogeneização da mistura 3- Solidificação da pomada. Pomadas obtidas por suspensão: Levigação - dispersão dos pós medicamentosos, num estado de tenuidade adequado, em excipientes adequados. Pomadas obtidas por emulsão: preparo dos cremes A/O ou O/A Procedimento: 1- dissolução dos constituintes lipo e hidrossolúveis 2- Adição lenta de uma fase sobre a outra. Incompatibilidades Ex: aparecimento de cor acastanhada quando se incorpora fenol à vaselina; complexação dos polietilenoglicóis com iodo, nipagim e nipazol. Acondicionamento e conservação das pomadas Em tubos (bisnagas) que podem ser de diferentes composições químicas (estanho, chumbo estanhado, alumínio, plástico). Enchimento - métodos manuais ou mecânicos Fechamento - métodos manuais (alicates) ou mecânicos (soldagem) Controle de qualidade das pomadas Avaliação das características organolépticas • Avaliação do pH • Determinação da consistência • Provas de Esterilidade •

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SUPOSITÓRIOS Definição São formas farmacêuticas sólidas, de forma e peso adequados, destinadas à inserção em orifícios corporais nos quais, amolecem, se dissolvem e exercem efeitos sistêmicos e localizados (ANSEL, POPOVICH & ALLEN Jr. Farmacotécnica, 6a ed., p. 471) Razões de uso  Razões patológicas da mucosa gástrica ou por irritação  Inativação total ou parcial dos fármacos pelo suco gástrico.  Pacientes em coma total ou parcial  Problemas de ingestão do paciente ou cirurgia no trato bucal.  Medicamentos que provocam náusea ou tem sabor ruim.  Em pediatria e geriatria (fácil administração)  No tratamento de pacientes com episódios de vômitos. Anátomo fisiologia do reto  O reto  – últimos 15  – 20 cm do intestino grosso, importante para a absorção. Dividido em 2 porções: reto pélvico e reto perineal  Reto pélvico: a parede do reto é recoberto por uma mucosa que contém 1  – 3 ml de líquido inerte (ampola retal).  Reto perineal (canal anal): é a seção para o exterior (2 – 3 cm de comprimneto)  O pH do reto é de cerca de 6,8 – 7,2 sem sistemas tampões para regulá-lo  A mucosa é fortemente irrigada pelo plexo hemorroidal que se divide em veias hemorroidais superior, média e inferior. Classificação quanto ao mecanismo de ação MECÂNICA: despertar do reflexo da defecação provocado pela presença de um corpo estranho no reto. Ex: glicerina – por ser hidrófila atrai água para a ampola retal e provoca os movimentos peristálticos ocorrendo o efeito laxativo. LOCAL: pode ser uma ação anti-hemorroidal ou antiparasitária (oxiúros). SISTÊMICA: o princípio ativo passa à circulação geral Absorção Poder de absorção igual a mucosa intestinal, porém com uma superfície absorvente • limitada. • Passagem rápida dos princípios ativos à circulação sistêmica pelas veias hemorroidais e em menor proporção pela linfática. Fatores que influenciam a absorção Em relação ao local de atuação TEMPERATURA RETAL – Em torno de 37° C • pH - alterado de acordo com o pKa do fármaco • CONTEÚDO DO CÓLON • Existência de MOVIMENTOS •

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Em relação ao fármaco A absorção via retal obedece ao mecanismo de difusão passiva que é influenciada • pelo: Coeficiente de partição O/A do fármaco • pka do fármaco e pH do meio • • Granulometria do fármaco (menor que 100 m)  – dissolvido ou em suspensão Cristalinidade e polimorfismo – influi na velocidade de dissolução • Fator limitante - pequena quantidade de líquido umedecendo a mucosa • (dissolução para absorção). Em relação ao excipiente • MODO E TEMPO DE LIQUEFAÇÃO pode provocar evacuação. A demora na fusão pode levar a evacuação. • PONTO DE FUSÃO – Este deve ser inferior a 37o C até a um limite de 32o C. • VISCOSIDADE NO ESTADO FUNDIDO • AFINIDADE PELO FÁRMACO – maior afinidade pela mucosa do que pelo excipiente • NÃO deve ser irritante para o cólon  – provoca movimentos intestinais anulando a liberação e absorção do fármaco Exigências para os excipientes de supositórios • Boa tolerância fisiológica  não ser irritante • Compatibilidade com os componentes da fórmula • Boa estabilidade frente aos agentes atmosféricos e mos • Ser capaz de ceder o fármaco ao meio para ser absorvido • Pequeno intervalo entre a temperatura de fusão e solidificação Viscosidade, no estado fundido, adequada para a preparação e a ação • medicamentosa Contração volumétrica favorável (sem formação de canais e fácil desprendimento • dos moldes) • Dureza e consistência adequadas para o manuseio e para permitir a fácil aplicação Classificação dos Excipientes LIPOFÍLICOS OU LIPOSSOLÚVEIS 1. Manteiga de cacau: PF = 34,5°C (rica em ác. oleico) apresenta fenômeno de sobrefusão e possui 3 formas alotrópicas  sendo as formas metastáveis  e ’, , e a forma estável  (PF = 34,5°C). Não é possível incorporar soluções aquosas. 2.Óleos hidrogenados: mistura de óleos naturais regulando-se o grau de hidrogenação  – obtenção de massas de consistência semelhante à manteiga de cacau (PF = 33  – 37°C). Menor facilidade de oxidação e não incorpora soluções aquosas. 3. Glicérides semi-sintéticos sólidos: constituído por misturas de ác. graxos saturados (12 18 C), variando em mono ou diéster. Incorporam pequena quantidade de sol. aquosas. SUPONOL-DEYDAG-WITTEPSOL-SUPPOCIRE-NOVATA.

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BASE Manteiga cacau

COMPOSIÇÃO de

Cotomar

PONTO OU INTERVALO DE FUSÃO

Mistura de triglicérides de ácido oléico, palmítico e esteárico 34-35 Óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado 35

Dehydag

Álcoois e ésteres graxos hidrogenados

Base I Base II Base III

Glicerídeos de ácidos graxos saturados C12-C18

Fattibase

Triglicérides de óleo de palma, óleo de semente de palme e óleo de coco, combinados com agentes autoemulsificantes e estearato de polioxila

33-36 37-39 9 intervalos

35,5-37

Hexaride Base 95 33-35 Hydrokote 25

Frações superiores de óleo de coco e de semente de palma 33,6-36,3

Hydrokote711

39,5-44,5

Hydrokote SP

31,1-32,3

Polybase

Mistura homogênea de polietilenoglicol e polissorbato 80 60-71

S-70-XX-95

Óleos vegetais hidrogenados reorganizados

S-070-XXA Suppocire

34,4-35,6 38,2-39,3

Mistura eutética de mono, di e triglicérides derivados de óleos vegetais naturais. Cada tipo apresenta propriedades diferentes

Suppocire OSI

Vários

33-35

Suppocire OSIX

33-35

Suppocire A

35-36,5

Suppocire B

36-37,5

Suppocire C

38-40

Suppocire D

42-45

Suppocire DM

42-45

Suppocire H

Idêntica às anteriores, mas adicionada de glicerídeos polietoxilados 36-37,5

Suppocire L Tegester

TG-95 TO-MA TG-57

38-40 Triglicérides especialmente preparados

32,2-34,5 34,5-36 34-36,5

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Tween 61

Wecobee FS

Utilizada sozinha ou em combinação com monoestearato polietilenoglicol e sorbitano

35-49

Triglicérides derivados de óleo de coco 39,4-40,5

Wecobee M

33,3-36

Wecobee R

33,9-35

Wecobee S

38-40,5

Wecobee SS

40-43

Wecobee W Witepsol

H-5 H-15 H19 H-85 H-12

31,7-32,8 Triglicérides de ácidos graxos saturados (C12-C18) com diversas porções de glicerídeos parciais

35,2 33-35 34,8 42-44 32-33

HIDROFÍLICOS Razões de uso: utilização em climas quentes e ideal para liberação de fármacos lipossolúveis • • •

Mistura de glicerina e gelatina Mistura de glicerina e estearato de sódio  forte efeito laxativo Polietilenoglicol (PEGs 4000 ou 6000 com 400 ou 600 ) – são incompatíveis com muitos fármacos e são irritantes.

ADJUVANTES PARA SUPOSITÓRIOS Corretivos de ponto de fusão e consistência Substâncias que diminuem o PF = cânfora, hidrato de cloral e essências. Substâncias que aumentam o PF e a dureza - dióxido de titânio, óxido de zinco  incorporação de líquidos Misturas que endurecem e dão consistência = ceras, parafina sólida, ácido esteárico, álcool cetílico. Misturas que diminuem o PF = óleos vegetais, glicerina. água , sorbitol, PEGs líquidos . Excipientes hidrofílicos – uso de plastificantes para elevar a consistência

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Corretivos de Viscosidade (monoestearato de alumínio – concentração: 1 – 3%) Diluentes (Lactose, sacarose ou veículos como álcool, água) Conservantes (parabenos - nipagin e nipazol) Anti-oxidantes (BHA, BHT) Agentes emulsionantes (lecitina, sabões da trietanolamina, polissorbatos). FORMAS

MOLDES Formato variado Metal (aço inoxidável, bronze) Plástico (polietileno, PVC, poliestireno) Método de preparação POR FUSÃO (+ utilizado)  Fundir o excipiente em uma cápsula em banho  – maria.  Colocar o fármaco pulverizado em um gral com uma igual quantidade de excipiente fundido. Homogeneizar.  Transferir a mistura para a cápsula de aço inox com o excipiente resfriado justo acima do ponto de solidificação.  Agitar com uma espátula ou bastão de vidro até tornar-se líquida e homogênea.  Verter para um molde sob agitação, previamente lubrificado para prevenir aderência e facilitar a retirada do molde (Vaselina líquida, óleos, silicone)  Guardar os moldes cheios até o endurecimento.

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PROBLEMA:

PESO -------- VOLUME

FATOR DE DESLOCAMENTO: é o número de gramas de excipiente deslocado por 1 grama de princípio ativo. CÁLCULO DA QUANTIDADE DE EXCIPIENTE M=F-(fxS) M = quantidade total de excipiente a utilizar (g) F = capacidade do molde para o número de supositórios a serem fabricados (g) f = fator de deslocamento do princípio ativo num determinado excipiente S = quantidade de fármaco para o número de supositórios a serem fabricados (g) Ex: 10 supositórios a 0,10 g Fenobarbital sódico em moldes contendo 3 g de manteiga de cacau: Fator deslocamento ativo = 0,62 M = 30 – (0,62 x 1) = 29,38 g manteiga de cacau Controle de qualidade • Ensaios organolépticos Superfície lisa, brilhante e homogênea, sem fissuras, sem cristalização do fármaco ou excipientes, base plana. • Ensaios físicos  Dureza  Peso médio (+/- 5 %)  Desagregação Ensaios químicos (teor, identificação) • Ensaios fisiológicos: para ajuste de uma nova fórmula (Biodisponibilidade) •

Outras formas retais  RETO-TAMPÕES • Limitados as veias hemorroidais inferiores. • Tampões de algodão hidrófilo • Com 3 a 4 cm de comprimento (se monta em torno de uma haste de polietileno c/ um disco que impede o deslize para o reto) São impregnados com a solução do fármaco (  1 ml ). Uso de alginatos e CMC para • facilitar a introdução do tampão no reto. • Soluções hipertônicas são melhor absorvidas • Ação local: hemorróidas e prurido anal  POMADAS RETAIS • Preparações semi sólidas destinadas a serem aplicadas sobre a mucosa retal  – ação local.  ENEMAS (ou injeções retais ou clisteres) São formas líquidas medicamentosas destinadas a serem injetadas no reto Ação local: laxativas ou para exames radiológicos (raio X ou cirurgia) • Volume de alguns mililitros até 1 a 3 litros •

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• • •

•

CÁPSULA GELATINOSA MOLE Fármacos dissolvidos ou dispersos em veículos líquidos Veículo oleoso ou de polietilenoglicol  – adição de emulsionante para facilitar a difusão na ampola retal Fácil administração (menor dimensão e liberação mais rápida

ÓVULOS VAGINAIS Anátomo Fisiologia da Vagina  Conduto (canal) com um comprimento médio de 8 cm que vai do colo do útero até a vulva.  A mucosa vaginal forma pregas e saliências muito desenvolvidas  órgão extremamente vascularizado.  A vagina não secreta nada (s/ glândulas), o líquido que ela contém não é uma secreção, mas uma transudação do epitélio.  Mos (flora de Döderlein) asseguram a acidez da vagina (pH 4 a 4,5 adulto), devido ao ácido lático  mecanismo de defesa  Torna - se alcalino sob a influência de sangue, por alguma patologia e na menopausa.  Forte ligação linfática Forma ovóide, raramente cônicos, olivares, de consistência sólida, em regra mole, destinados a serem introduzidos na vagina. Incorporação de substâncias medicamentosas em excipientes hidrodispersíveis (gelatinaglicerina) e às vezes excipientes gordos.

AÇÃO  Retenção no interior da cavidade; ação local;  Absorsão - ação sistêmica

Tipos de fármacos administrados: Antissépticos, adstringentes, anti-hemorrágicos, cicatrizantes, queratoplásticos, antibióticos e anti-fúngicos Desvantagens • Forma pouco apreciada devido ao seu tamanho • Se fundem e dão origem a grande quantidade de líquido. A mistura de gelatina-glicerina tem inúmeras incompatibili-dades com fármacos • Excipientes HIDRODISPERSÍVEIS: • - Gelatina-glicerina: mais utilizados

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- PEGs: origina massas mais duras (misturas de 27 partes de PEG 4000 e 73 partes de PEG 1500  forma uma massa não muito dura) EXCIPIENTES GORDUROSOS: - Wittpsol S52 e S 58 - excelente distribuição sobre a mucosa vaginal  utilizados quando há incompatibilidades entre os fármacos e a glicerina-gelatina •

Comprimidos vaginais • Mais utilizados hoje em dia • Diferenciado em: - Introdução direta na vagina (o mais profundamente possível; antes de dormir) - Dissolvidos para a irrigação vaginal Condições a serem obedecidas  Desintegração em pequena quantidade de líquido.  Para uma terapêutica local, os princípios ativos devem penetrar ou se estender por todas as pregas e dobras da vagina  Não devem modificar o pH vaginal, que participa da autodefesa contra germes estranhos. Ao contrário, devem restabelecê-lo em determinados casos Formas Redondos ou alongados  facilitar a administração • • São pouco espessos  facilitar a desintegração • Peso - 0,5 g a 3 g Excipientes  Diluente: Lactose  mais utilizado pois a flora vaginal transforma em ác. lático e também desfavorece micoses vaginais  Aglutinantes e lubrificantes: favorecer a desintegração em um mínimo de líquido  Molhantes: facilitar a penetração dos ativos em todas as dobras.

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PÓS E GRANULADOS PÓS FARMACÊUTICOS 1) Definição Forma farmacêutica constituída de partículas sólidas, finamente divididas, apresentando certa homogeneidade 2) Características • Pode ser uma mistura física de duas ou mais substâncias puras em pó, em proporções definidas • Pode ser preparado a partir de um fármaco que ocorre naturalmente como vegetal seco • Pode ter partículas grandes ou de tamanho intermediário • Acondicionamento Acondicionamento individual ou a granel 3)Vantagens  Maior estabilidade  ausência de H 2O  Conveniência para dispensação  Possibilidade de mistura com alimentos e água  Maior velocidade de absorção  ↑ superfície de contato  Facilidade de administração administração  Absorção mais rápida e regular (desintegração). (desintegração). 4) Desvantagens  Dificuldade de mascarar o sabor desagradável  Compreensão errônea do paciente  Dificuldade de proteção da decomposição o (higroscopia, hidrólise, oxidação, fotólise)

Classificação dos pós Pós simples: simples: pós formados de única substância ativa Pós simples titulados Pós contendo substâncias medicamentosas de elevada atividade farmacológica (drogas heróicas = acônito acônito 0,5%, beladona 0,3%, 0,3%, ópio 10%, ipecacuanha ipecacuanha 2%). Preparo: Redução a pó fino

Teor de substância ativa (fração)

Diluição com pó inerte (amido de arroz, lactose...) Valor do título descrito em Farmacopéias.

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Pós compostos: mistura de dois ou mais pós simples Preparo de Pós  operações preliminares  triagem  divisão grosseira  secagem  estabilização  pulverização  mistura  tamização Tamanho Descrição do Pó

Tamanho (µm)

Grosso

> 1000

Moderadamente grosso

1000 – 1000 – 500

Moderadamente fino

500 – 500 – 100

Fino

100 – 100 – 10

Muito Fino

< 10

Cuidados especiais no preparo de pós compostos 1. Os pós constituintes do pó composto devem ser triturados e tamisados separadamente. separadamente. Feita a mistura, devem ser novamente tamisados; 2. Substâncias que não se deixam pulverizar (ex. gomas, resinas, cânfora) necessitam do uso de intermédios; 3. Os pós devem ser misturados sucessivamente, começando por aqueles que ocupam menores volumes; 4. Quando da presença de substâncias voláteis (essências, tinturas), usar pós adsorventes (CaCO3, caulim); 5. O preparo de pós compostos constituídos por vários componentes, assim como, daqueles que possuem pós em quantidades muito desiguais, deve ser feita pelo método da diluição geométrica; 6. Uso de corantes (carmim: 0,1-0,25%) na homogeneização de um pó composto contendo princípios ativos muito ativos; 7. Para o preparo de pós contendo quantidades pequenas (mg) de princípio ativo (ex. digitálicos, vitamina B12), recomenda-se o uso de diluições (1:10, 1:100, 1:1000) com pós inertes; 8. Na pulverização, assim como na mistura de pós tóxicos, os manipuladores devem ser proteger (máscaras, luvas e óculos), além de usarem almofarizes com tampa. Ex: agentes progestacionais, bicloreto de mercúrio.

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9. Misturas eutéticas líquidas – líquidas  – adicionar compostos absorventes: absorventes: carbonato carbonato de cálcio, lactose, óxido de magnésio...) 10. Se a mistura de pós contiver extratos moles ou substâncias pastosas  – deve-se adicionar subst. absorventes para fixar a umidade. Dissolver a subst. pastosa em solvente volátil, e adicionar a subst. inerte. Ex. ictiol + éter + talco. Tamises Número do Tamis Orifício do tamis 2 9,5 mm 3,5 5,6 mm 4 4,75 mm 8 2,36 mm 10 2,00 mm 20 850 µm 30 600 µm 40 425 µm 50 300 µm 60 250 µm 70 212 µm 80 180 µm 100 150 µm 120 125 µm 200 75 µm 400 38 µm

Usos Administração Direta a) uso externo: cicatrizantes (ZnO), anti-micóticos (miconazol), secantes (talcos e polvilhos) b) uso interno: laxantes, antiácidos, suplementos alimentares (aa), pós p/ inalação Intermediários de Processo: Sólidos, Semi-sólidos, Líquidos

Modificações físico-químicas decorrentes da pulverização  –  Características Características organolépticas: intensificação de cor, sabor e aroma;  –  Higroscopia: Área de superfície higroscopicidade Ex: brometo de sódio, pilocarpina, iodeto de sódio, cloridrato de efedrina  –  Solubilidade: Área de superfície solubilidade Acondicionamento final dos Pós  –  Em frascos de vidro ou plástico: pós de fraca atividade farmacológica (laxantes, desinfetantes desinfetantes cutâneos e outros) devido à inexatidão de medida na aplicação.

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 – 

Acondicionamento em papéis: os pós são divididos de acordo com a dosagem prescrita pelo médico (dose individual que será usada de uma só vez).

Ensaios dos Pós Doseamento do Fármaco => monografias em farmacopéias Peso Médio => Farmacopéia Brasileira 5 a ed. Forma Farmacêutica Pós de dose múltipla, granulados

Peso Médio

até 60,0 g Acima de 60,0 e até 150 g Acima de 150g

Porcentagem mínima em relação ao declarado 90,0% 92,5% 95%

Umidade: < 8% Karl Fisher, ou secagem em estufa até peso constante. Tamanho de Partícula Método

Princípio da Técnica

Tamanho (µm)

Tamisação

Partículas passam por tamises

10 – 100

Microscopia

Malha calibrada

0,2 – 100

Velocidade Sedimentação Espalhamento da luz

de Uso de um meio líquido (Lei de Stokes)

0,8 – 300

Um feixe de luz atinge a partícula e sofre desvio angular

0,05 – 10

Determinação do Volume Aparente emprego de proveta ou aparelho Avaliações organolépticas: cor, aroma, sabor – estado de conservação; Cinzas totais – verificação de adulteração. Pós opoterápicos (derivados de órgãos animais). Determinação do ângulo de repouso Resistência ao movimento relativo das suas partículas quando submetidos a forças externas. Dificuldade apresentada pelos pós para fluírem livremente de um orifício para uma superfície livre. Importância: elucidar a facilidade de manuseio de pós, por ex, no enchimento de recipientes, ou no escoamento de um distribuidor de uma máquina de compressão para a matriz respectiva. Boas propriedades de escoamento = ângulo de repouso 0.5oC • LAL - células sangüíneas de crustáceo ( Limulus polyphemus ) - sistema de proteínas e • enzimas que coagula (forma gel)na presença de baixos níveis de LPS. • Lisado de amebócito de Limulus para a presença de pirogênio • mais sensível que o teste do coelho • Só reage com endotoxina pirogênica, requer cuidados na conservação • Aceito pela USP25

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Tipos de injetáveis Medicamentos (soluções ou emulsões) adequados para injeção (Ex: injeção de • insulina) - rótulo: “Injeção _____ _”  Sólidos secos ou líquidos concentrados que, com a adição de solventes, produzam • soluções que se adequam às exigências dos injetáveis (Ex: Ampicilina sódica estéril) rótulo: “_____ Estéril”  • Suspensões em líquidos adequados (não devem ser injetados endovenosamente) rótulo: “Suspensão _______ estéril ” (Ex: suspensão de dexametasona estéril) • Sólidos secos que, com a adição de veículos adequados, geram suspensões estéreis rótulo: “_______ estéril para suspensão”  (Ex: Ampicilina estéril para suspensão) Solventes e veículos para injetáveis • Água para injetáveis  –  Solvete mais utilizado  –  Água especialmente preparada, coletada, armazenada e acondicoinada, devendo cumprir os requisitos farmacopéicos relativos a características organolépticas de odor, cor e sabor, pH (5,0 a 7,0), quantidades limite de cloretos, dióxido de carbono, metais pesados, matéria oxidável e sólidos soluveis totais na solução.  –  livre de pirogênios  –  acondicionada em recipiente hermeticamente fechado  –  armazenada em temp abaixo ou acima da faixa que ocorre crescimento bacteriano  –  Utilizada para obtenção da água estéril para injetáveis e de preparações a serem posteriormente esterilizadas. Água estéril para injetáveis •  –  Cumprir requisitos anteriores, deve ser estéril  –  Deve ser acondicionada em frascos com volume máximo de 1L  –  Não pode conter agente conservante (bactericida ou bacteriostático)  –  Usada em preparações extemporâneas. • Água bacteriostática para injetáveis  –  Requisitos da água para injetáveis  –  Contém agente conservante (deve ser declarado no rótulo)  –  Acondicionada em volumes de no máximo 30mL  –  Uso: preparação extemporânea de soluções. • Soro fisiológico para injeção  –  solução isotônica estéril de NaCl em água para injeção.  –  Usada como veículo na preparação de soluções ou suspensões de fármacos para administração parenteral Solução de Ringer •  –  Solução estéril de NaCl, KCl e CaCl2 em concentrações semelhantes às fisiológicas  –  repositora de eletrólitos e diluente  –  Ringer Lactato - contém também lactato de sódio (alcalinizador sistêmico) • Óleos  –  Para substâncias insolúveis em água: vitaminas, esteróides, hormônios.

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 – 

Óleos não irritantes e atóxicos, destituídos de ação farmacológica, sensibilizante, e deve ser inodoro. Ex: gergelim (sésamo), amendoim, milho, trigo, algodão, soja. Devem • ser puros e cumprir com exigências farmacopéicas Adm intramuscular. •

Substâncias adicionais • Aumentar estabilidade ou utilidade inofensivas e não interferentes  –  conservantes Para recipiente multi-dose • Cloreto de benzalcônio (0,01%), clorobutanol (0,5%), nitrato de • fenilmercúrio (0,002%), metilparabeno, propilparabeno (0,01%), alcool benzílico (0,5%)  –  tampões  –  Co-solventes: etanol (20%), glicerina (30%), propilenoglicol e polietilenoglicol 400 e 600 (50%)  –  Antioxidantes • Ácido ascórbico (0,1%), bissulfito de sódio (0,15%), tocoferóis (0,075%)  –  Isotonizantes (cloreto de sódio, glicose, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio)  – 

Isotonia » Os sistemas biológicos são compatíveis com soluções que têm pressões osmóticas semelhantes, ou seja, um número de equivalentes de espécies dissolvidas. O plasma é isosmótico (ou isotônico) a uma solução a 0,9% de NaCl. » Soluções hipertônicas ou hipotônicas devem ser ajustadas  –  Equivalente NaCl • 0,9% de NaCl = isotônico  –  Abaixamento da temperatura de congelamento • -0,52oC = isotônico •

Material de acondicionamento • Polímeros termoplásticos: polietileno de alta e baixa densidade, polipropileno, poliamida, plitetrafluoroetileno (teflon) • Vidros Tipo I, II. Métodos de obtenção, requisitos e uso dos diferentes tipos de água (USP 25) Tipode água

Método de preparação

Teste para pirogênios

Esterilidade

Uso e acondicionamento

Adição conservante

Purificada

Dest, Troca Ionica Dest, Osmose Reversa

Não

Não

Recipientes herméticos

Não

Sim

Não

Uso antes de 24H. Manter a 5oC ou a tem. Maior q 80oC

Não

Dest, Osmose Reversa Dest, Osmose Reversa

Sim

Sim

Frascos uni-doses

Não

Sim

Sim

Multi-dose até 30mL, uni-dose

Sim

Para injetáveis Estéril para injetáveis Bacteriostática

de

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PREPARAÇÕES OFTÁLMICAS  Uso tópico – efeitos localizados na superfície ou interior dos olhos  Aplicações em pequenos volumes  – a capacidade de o olho reter as preparações é limitada.  Volume normal de lágrimas no olho = 7 L;  Volume max de líquido sem piscar = 30 L;  Volume em olhos piscando = 10 L.

Os líquidos em excesso (produzidos normalmente ou adicionados) são rapidamente drenados do olho. Volume usual de dose da solução instilada: 50 L. Volume ideal de solução farmacêutica a ser aplicada com base na capacidade do olho: 5 a 10 L.

Classificação : Gotas oftálmicas - Soluções aquosas ou oleosas ou suspensão para a instilação no saco conjuntival. Soluções p/ lentes de contato - Lubrificação, limpeza, imersão ou para finalidades combinadas Pomadas oftálmicas - Pomadas aplicadas na pálpebra inferior . Inserções oftálmicas  – proporcionam a liberação da medicação em velocidades prédeterminadas e previsíveis. ANÁTOMO FISIOLOGIA DO OLHO ESQUEMA DO BULBO OCULAR: Pálpebra

Pupila

Íris

Esclera

 

Músculo reto superior 

Humor aquoso Humor vítreo

Retina Corpo ciliar  Cristalino  Nervo ótico Íris Músculo reto médio Esclera ou esclerótica Córnea Músculo reto inferior  Conjuntiva Músculo reto inferior 

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2.1 – Córnea: Transparente / não vascularizada / regeneração rápida / Com enervação / caráter anfifílico. 2.2 – Conjuntiva: Mucosa que forma a junção entre as pálpebras e a córnea. São duas folhas: A) Reveste o interior das pálpebras (conjuntiva propriamente dita) B) Branco dos olhos (esclera) Ricamente vascularizada 2.3 – Absorção  Via conjuntival ou transcorneana

PROCEDIMENTOS DE FABRICAÇÃO Os seguintes fatores devem ser observados na fabricação de preparações oftálmicas: 3.1- ESTERILIDADE As gotas oftálmicas contaminadas causam sérios danos. Proteção natural: Epitélio da córnea e lágrimas.

Se o epitélio da córnea estivar inteiro, as infecções são confinadas a conjuntiva.

Contém Lisozima e lavam contaminantes da superfície do olho p/ a cavidade nasal via ducto lacrimal

NÃO PRECISAM SER APIROGENICAS

3.1.1 Mº POTENCIALMENTE PERIGOSOS

Bactérias:

Stafilococcus aureus ; Proteus vulgaris ; Bacillus subtilis ; Pseudomonas aeruginosa .

Fungos: Virus:

 Aspergilus fumigatus

Adenovirus

O mais perigoso. Pode desenvolver-se em soluções salinas e em água destilada mal armazenada. Produz severa ulceração da córnea = perda da visão (produção de enzima que destrói a córnea) Procedimentos exigidos 1. Esterilização final pelo calor 2. O uso de substância conservadora (multi-dose) 3. Filtração esterilizante - Filtros de acetato de celulose 4. Manipulação asséptica - Uso de fluxos laminares A esterilidade é um procedimento obrigatório

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Conservantes utilizados em colírios devem ser:  Rapidamente efetivo frente a um largo espectro de bactérias (incluindo P. aeruginosa) e fungos em temperatura ambiente;  Fisiologicamente compatível com a mucosa, sem produzir dor ou irritação;  Compatível com os medicamentos e outros excipientes, tais como espessantes ou

estabilizantes;  Estável durante a esterilização e estocagem;  Solúvel (evitar cristalização em baixa temperatura).

CONSERVANTES: 1. Cloreto de benzalcônio (até 0,13%) - É o mais utilizado. Não é tóxico, não é irritante, não volátil e estável em solução. Sua ação é rápida. Deve ser associado ao quelante EDTA (etilenodiamino tetraacetato dissódico 0,01  – 0,1%) que aumenta a permeabilidade da membrana do Mº ao bactericida . É um composto catiônico e não pode ser usado com medicamentos aniônicos ( fluoresceína e sulfonamida). 2. Acetato de clorhexidine 0,01 % p/v - A toxicidade para Proteus e Pseudomonas é baixa, mas pode aumentar na presença de EDTA. Altíssima atividade mostrada em pH neutro ou fracamente alcalino. 3 - Hidroxibenzoatos - Atividade bactericida baixa nipagin - 0,02 % nipazol - 0,01 % 4- Timerosal - 0,01 % - Baixa atividade e alta absorção pela borracha. 5 – Cloreto de benzetônio (máx 0,01%) 6- Clorobutanol (0,5%) 7- Acetato de fenilmercúrio (0,004%) 8 – Nitrito de fenilmercúrio (0,04%) Partículas Estranhas O olho inflamado é muito sensível a partículas, pois causam desconforto e podem abrasar o epitélio córneo, facilitando a contaminação. As soluções oftálmicas serão clareadas para a remoção de fibras e outras partículas. A melhor filtração é obtida por filtração Milipore GS 0,22 u Medicamentos em suspensão deverão estar em estado ultrafino.( 90% não deve exceder 5 um) Tonicidade Soluções com pressão osmótica e pH desfavoráveis podem causar dor e irritação. O fuido lacrimal é isosmótico com a solução a 0,9 % p/v de cloreto de sódio. A isotonia é um problema relativo pois o olho suporta variações na faixa de 0,5 a 2%.

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Ajuste do pH O pH de colírios podem ser ajustados por três razões a) Reduzir o desconforto b) manter a estabilidade química c) Aumentar a resposta clínica IDEAL: 7,4 Faixa de tolerância: 5,5 – 9,2 (fora destes valores há irritação do olho) Viscosidade Para prolongar o tempo de contato com o fluido lacrimal Viscosidade ideal = 25 a 55 cps 15 – 25 cps para retenção da droga e conforto visual. água = 1cps glicerina = 400 cps Aumento do tempo de contacto = Aumento da atividade Usa-se: ésteres da celulose (MC, HEC), álcool polivinílico, povidona (PVP) Não se usa: glicerina, propilenoglicol, MEG TENSOATIVOS  Atividade microbiana dos agentes quaternários  poder molhante  não devem irritar - lágrimas  não iônicos são melhor tolerados ( tween 20) 3.8 ANTIOXIDANTES  ácido cítrico, bissulfito de sódio

4 - APLICAÇÃO OLHO DANIFICADO – se está lesado, há maior efeito hipertônico Quando aplicamos colírio: Para absorção transcorneal: retirar lente de contato Para vermelhidão/irritação: não precisa retirar Para ungüentos: deve retirar Para tratamento de glaucoma: deve retirar 5 - CONTROLE DE QUALIDADE 1. Aspecto e cor 2. pH 3. isotonia (osmolalidade, abaixamento crisocópico) 4. esterilidade 5. ausência de partículas 6. viscosidade 7. cristais 8. redispersibilidade 9. identificação e doseamento de substâncias ativas

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AEROSSÓIS •

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“Aerosol” – termo empregado em química coloidal  – partículas sólidas ou líquidas muito divididas, dispersas num gás. O diâmetro das partículas deve ser inferior a 50um. Produtos conservados em recipiente adequado, o qual é lançado no estado de dispersão à custa de uma força propulsora proveniente da expansão de gases liquefeitos ou gases comprimidos, contidos no mesmo recipiente. Aerossóis Primitivos  –  Aspiração de fumos provenientes da combustão de drogas medicinais.  –  Combustão de enxofre, liberando SO 2, atuando como desinfetante de ambiantes.  –  Vaporização.  –  Devem-se utilizar aparelhos, onde o ar é gás dispersante: atomizadores (tubos e T), nebulizadores (possui pêra de borracha, ou recipiente com paredes flexíveis / para líquidos) , insufladores (para pós) e vaporizadores. Aerossóis Propriamente Ditos  –  Possuem gás comprimido ou liquefeito (chamado de propelente) que, ao expandir-se pela abertura de uma válvula do próprio recipiente, forma a dispersão gasosa pretendida.  –  Emprego: inseticidas e desodorizantes de ambiente; cosméticos e perfumes; pinturas e vernizes; produtos alimentares; produtos farmacêuticos.  –  Aplicação: cutânea, nasal, auricular, dentária, inalação (ação no trato respiratório).  –  Vantagens: aplicação fácil e rápida; proteção do produto contra ações e contaminações externas; rigor posológico; geralmente provocam menor irritação da pele ou mucosas; podem ser aplicados em feridas infectadas; os aerossoles liquefeitos secam rapidamente quando aplicados, devido à evaporação do propelente; a medicação pode se aplicada numa área restrita, permitindo rápida ação tópica; enorme superfície de dispersão.

TIPOS DE AEROSSÓIS  Principais constituintes: fármaco e propelente.  Em relação à solubilidade do fármaco no propelente:  Fármaco solúvel no propelente.  Fármaco em suspensão no propelente.  Fármaco insolúvel no propelente, mas que está dissolvido num líquido miscível ou imiscível com o propelente.  Fármaco insolúvel no propelente, mas disperso (suspensão ou emulsão) num veículo não solúvel no propelente.  Sistemas com gases liquefeitos 1. Recipiente adequado e fechado por uma válvula. 2. Gás liquefeito em baixa temperatura.

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3. Temperatura ambiente: parte dele passa par ao estado de vapor ocupando a parte superior do recipiente 4. Equilíbrio (moléculas passam do estado líquido para vapor e vice-versa) 5. Válvula aberta, a pressão interna força o líquido a sair. 6. Em contato com a atmosfera, vaporiza-se ( o fármaco se dispersa com o propelente gasoso).  Sistemas de 2 fases:  Propelente com substâncias dissolvidas (fármaco ou fármaco e co-solvente  –        •

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álcool, óleos minerais, glicerina, ppg, acetona, acetato de etila) Vapor do propelente Quando a válvula é comprimida, é liberado o fármaco + propelente. Spray . Substância insolúvel no propelente, adiciona-se tensoativo. Sistemas de 3 fases: Presença de 2 líquidos imiscíveis emulsionáveis (2 fases), a terceira fase é o vapor do propelente. Propelente susceptível a se emulsionar com a fase aquose: espuma. Recomenda-se agitar antes do uso.

Sistemas com gases comprimidos  –  Podem se apresentar com soluções, suspensões ou emulsões.  –  Gases propelentes: azoto (nitrogênio), anidrido carbônico, protóxido de azoto (N2O).  São introduzidos sob pressão no recipiente.  Sólidos dispersos num gás: pomadas, cremes, xaropes antitussígenos. Em alguns casos o fármaco é um sólido pastoso, requerendo uma pressão inicial elevada para que se forma o aerossol. A viscosidade é um obstáculo à formação do aerossol. Líquidos dispersos num gás: Misturas líquidas são mais adequadas à produção de aerossóis. Soluções aquosas de complexos iodados como agentes mucolíticos, soluções polivitamínicas.

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Emulsões em gases: Semelhantes às emulsões dispersas com gases liquefeitos, diferem por usar como propelente o CO2 ou N2O comprimidos.

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Enchimento dos recipientes a frio ou por compressão.

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Ensaios dos aerossóis: Aspecto dos aerossóis quanto à dispersão: recebimento do disparo por um tempo em um alvo a uma distância específica.

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Velocidade de descarga: gramas por minuto ou quantidade dispersa após um aperto de válvula.  Viscosidade: quanto maior a viscosidade, maior será a dificuldade de dispersão. 

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Diâmetro das partículas:  Microscopia: medição estatística do tamanho das partículas através do microscópio ótico.  Sedimentação: cálculo do diâmetro das partículas mediante velocidade de queda.  Precipitação eletrostática: determinação da carga da partícula, que é diretamente proporcional ao seu tamanho.  Método fotométrico: luz transmitida através de um aerossol é proporcional ao tamanho das partículas deste.

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SOLUÇÕES DE APLICAÇÃO NASAL

 São preparações líquidas destinadas à administração nas cavidades nasais com o  

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objetivo de uma ação tópica visando AÇÃO DESCONGESTIONANTE E DESINFETANTE, ANESTÉSICO LOCAL, ANTI-HISTAMÍNICO pH e viscosidade adequadas (A faixa de pH do muco é de 7  – 8 / 6,5 a 8,3 - Prista). Optar pelo uso de sistemas tampões. Deve-se respeitar a osmolaridade do muco (isotonia  – igual ao da sol fisiológica de NaCl 0,9%) o 0.2 a 0,3% o 4 a 4,5% Param o movimento ciliar Ser compatível com a atividade dos cílios e secreção nasal Possuir estabilidade adequada Deve conter agentes antimicrobianos em quantidade suficiente para inibir o crescimento de bactérias que sejam introduzidas pelo conta gotas  Escolha: ser compatível com os componentes da formulação, elevada atividade antimicrobiana, não provocar lesões.

Agentes conservantes  Compostos de amônio quaternário (cloreto de benzalcôneo e benzetônio, Cloreto de cetilpiridínio  Clorobutanol  Esterilidade: livres de contaminação microbiana. Limite de 200 germes vivos por grama / sem patogênicos  Veículos  Natureza aquosa  Devem ser compatíveis com os fármacos e a fisiologia local 

VIA AURICULAR

 Sinônimo: preparações otológicas/ óticas  Preparações destinadas a serem instiladas no canal auditivo para tratamento de otites ou para lavagem auricular  Via que provoca menos problemas; não tem contato com líquidos biológicos e não tem cílios  É PRECISO LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESTADO DO TÍMPANO - Este pode ser lesado em maior ou menor grau  Uso: Local  Fármacos: Antibióticos e anti-sépticos sozinhos ou associados com corticóides e anestésicos locais.  Algumas soluções aquosas auriculares destinam-se a DISSOLUÇÃO DE CÉRUMEN e à LIMPEZA DO CONDUTO AUDITIVO antes das intervenções cirúrgicas no ouvido médio  Características das preparações auriculares o Não precisa ser estéril, mas deve possuir conservante.  Tímpano perfurado: estéril e livre de conservante o Deve possuir um certa viscosidade para aderir as paredes do canal auditivo

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