APOSTILA HEMATOLOGIA colorida

DOCENTE: Dr. Orlando Cuellar Cuellar Santa Cruz, Agosto 2010 BOLIVIA HEMATOLOGIA Y LABORATORIO CLINICO

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CONTENIDO DE LA ASIGNATURA UNIDAD 1 1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS 1.1.- ERITROPOYESIS 1.2.- ANEMIA (MICROCITICA, MACROCITICA) 1.3.- ANEMIA NORMOCITICA (NEFROPATIAS, ENDOCRINAS, DEPLECIÓN PROTEICA, APLASIA MEDULAR, ERITROBLASTOPENIAS, SINDROME MIELODISPLASICO Y MIELOPTISIS. 1.4.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGENITAS Y ADQUIRIDAS

UNIDAD 2 2.0. GRANULOPOYESIS, LINFOPOYESIS, MONOPOTESIS Y MEGACARIOPOYESIS 2.1.- ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA 2.2.- LEUCEMIAS AGUDAS 2.3.- LINFOMA NO HODGKIN Y ENFERMEDAD DE HODGKIN 2.4.- SINDROME MIELOPROLIFERATIVO Y LINFOPROLIFERATIVO 2.5.- SINDROME HIPERESOSINOFILICO 2.6.- GAMAPATIAS MONOCLONALES (Mieloma múltiple).

UNIDAD 3 3.1.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA (PÚRPURA) 3.2.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA 3.3.-HEMOTERAPIA (TERAPEUTICA TRANSFUSIONAL) 3.4.-RIESGO TRANSFUSIONAL 3.5.-DIATESIS TROMBOTICA Y TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA

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OBJETIVOS GENERALES 

DIAGNÓSTICO Y CONDUCTA TERAPÉUTICA DE LAS ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS MÁS FRECUENTES TOMANDO EN CUENTA LA URGENCIA Y VULNERABILIDAD DEL PROBLEMA.



ANALIZAR LA INFORMACIÓN DE LOS DIVERSOS EXÁMENES LABORATORIALES HEMATOLÓGICOS CON EL PROPÓSITO DE APLICARLOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES MÁS FRECUENTES DE NUESTRO MEDIO.



UTILIZAR LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA COMO BASE PARA SOSTENER Y FUNDAMENTAR LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS.

OBJETIVOS ESPECIFICOS INTERPRETAR Y UTILIZAR ADECUADAMENTE LA INFORMACIÓN QUE BRINDA EL LABORATORIO HEMATOLÓGICO CON UNA LÓGICA MÁS ELABORADA Y FINA. IDENTIFICAR PERFILES DE FORMULAS LECUCOCITARIA EN EL HEMOGRAMA COMPLETO QUE SIRVEN DE ARGUMENTOS CONFIRMATORIOS O DE EXCLUSIÓN EN PATOLOGÍAS FRECUENTES EN NUESTRO MEDIO. DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO NUTRICIONALES Y POR ENFERMEDADES CRÓNICAS.

DE

LAS

ANEMIAS

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS HEMORRAGIAS AGUDAS Y CRÓNICAS. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS DEFECTOS EN LA HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA. APLICAR LOS PRINCIPIOS GENERALES ÉTICOS Y LEGALES QUE TODOS LOS MÉDICOS DEBEN TENER EN CUENTA ANTES DE INDICAR UNA TERAPÉUTICA MEDICA. (TRANSFUSIONAL.) IDENTIFICAR LAS ADENOPATÍAS CON CARACTERÍSTICAS DE NEOPLASIA Y/O REACTIVAS (INFECCIOSAS) CON EL PROPÓSITO DE QUE TOME LA DECISIÓN CLÍNICA MÁS ADECUADA. IDENTIFICAR Y DIFERENCIAR CUADROS CLÍNICOS HEMATOLÓGICOS QUE NO ESTE A SU ALCANCE TERAPÉUTICO DE SU RESOLUCIÓN. Y DE ESTA MANERA REFERIR AL PACIENTE A NIVELES DE MAYOR COMPLEJIDAD DE ATENCIÓN

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1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS SANGRE Tejido conectivo, contenido por el aparato circulatorio. Funciones de la sangre: 1. • • • • •

Sirve de vehículo para el transporte de: Oxígeno unido a la hemoglobina de los eritrocitos Dióxido de carbono en forma de carboxihemoglobina o como bicarbonato en el plasma Nutrientes, obtenido de la digestión para alcanzar todos los tejidos Desechos metabólicos, para su eliminación por órganos de excreción Hormonas y mensajeros químicos que coordinan acción de órganos dianas.

2. Regulador de la distribución del calor  Regula la temperatura corporal modificando el flujo sanguíneo por lechos vasculares. Componentes de la sangre:

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Componentes plasmáticos: Proteínas 1. Proteínas plasmáticas:  La albúmina, representa la mayor parte de las proteínas plasmáticas (60%), son producidas por el hígado y son las que facilitan la entrada de fluidos a los capilares actuando además como moléculas transportadoras.  Las globulinas, clasificadas como alfa globulinas, beta globulinas y gammaglobulinas. Las dos primeras sintetizadas en el hígado y su función es el transporte de vitaminas y lípidos en la sangre. Las gammaglobulinas son los anticuerpos producidos por los plasmocitos.  El fibrinógeno es una proteína soluble producida por el hígado, que durante el proceso de coagulación se polimeriza para formar una proteína insoluble, la fibrina. El plasma sin fibrinógeno es denominado Suero sanguíneo. Otros solutos 2. Electrolitos: Esenciales para las actividades celulares vitales: sodio, potasio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonato, fosfatos, sulfato. 3. Nutrientes orgánicos: Para la producción de ATP: carbohidratos, aminoácidos y lípidos. 4. Sustancias de desecho: urea, acido úrico, creatinina, bilirrubina.

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HEMATOPOYESIS CONCEPTO:  Es el mecanismo fisiológico responsable de la formación continuada de los distintos tipos de elementos formes sanguíneos, que los mantiene dentro de los límites de la normalidad en la sangre periférica.  Engloba el proceso de renovación celular apoyándose en dos hechos biológicos, la proliferación o multiplicación celular y la diferenciación o maduración de las células precursoras. Localizaciones anatómicas del Sistema hematopoyético:  3ra sem. H. extraembrionaria (saco vitelino): Serie. eritroide  6ta sem. Hígado y bazo: S. eritroide S. granulocítica S. megacariocítica  11 sem. Medula ósea  2 prim. años: La MO activa (M roja): todos los huesos  Adultos jóvenes: cráneo, costillas, epífisis de huesos largos, pelvis, esternón y vértebras.

MÉDULA ÓSEA Tejido blando contenido en un estuche óseo que cede las células hematopoyéticas más maduras a la circulación en los momentos adecuados, las cuales completan su maduración en el árbol vascular o en los tejidos.

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¿QUÉ CÉLULAS FORMAN EL ESTROMA? • • • •

Células reticulares, Células endoteliales, Adipocitos y Células osteogénicas

¿LA FUNCIÓN DEL ESTROMA ES MERAMENTE ACTIVA? Su papel es imprescindible, y su función es doble: 1. Producción de la matriz extracelular: • Colágeno • Fibronectina • Laminina • Hemonectina • Trombospondina • Glicosaminoglicano: (Heparán sulfato, condroitín-sulfato, dermatan-sulfato y queratán-sulfato 2. Producción de citocinas: MICROAMBIENTE MEDULAR Conjunto de sustancias químicas hormonales, neurotransmisoras y diversas células (endoteliales, reticulares, linfocitos T, adipocitos y macrófagos ), que son esenciales para el normal desarrollo de la célula germinal. DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA  ERITROBLASTOS Se localizan cerca del sinusoide Se agrupan en islotes alrededor de los macrófagos (cel nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis).  GRANULOPOYESIS En la parte más central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulación sistémica.  CEL LINFOIDES Se distribuyen de manera irregular. Folículos linfoides: en ocasiones  MEGACARIOCITOS Se localizan en la proximidad de los sinusoides cuya pared endotelial esta atravesada por fragmentos del citoplasma megacariocitico (proplaquetas)

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Topografía de los compartimentos celulares de la médula ósea

COMPARTIMENTOS 1. 2. 3. 4.

Stem cell hematopoyetica totipotente o pluripotente Celulas progenitoras comprometidas Celulas blasticas morfologicamente reconocibles Celulas maduras funcionalmente reconocibles

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STEM CELL HEMATOPOYETICA TOTIPOTENTE  Morfológicamente no reconocible  Capacidad de autorrenovarse.  Constituye el 0,4% de todas las células de la MO de los cuales: 5% = activo 95% = reposo o quiescente CELULAS PROGENITORAS COMPROMETIDAS  Células comprometidas con una línea celular o excepcionalmente con dos líneas específicas  Capacidad de autorrenovación limitada.  Gran capacidad de proliferación.  Se generan 10 células a partir del stem cell. CELULAS BLASTICAS MORFOLOGICAMENTE RECONOCIBLES (Precursores)  Proliferación limitada.  Pueden ser identificadas por su morfología. CELULAS MADURAS FUNCIONALMENTE RECONOCIBLES  No poseen capacidad de proliferación  Vida limitada.  Tienen gran especificidad.

ESQUEMA GENERAL DE HEMATOPOYESIS

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STEM CELL HEMATOPOYETICA ¿CÓMO SE CONFIRMO QUE EXISTÍA LA CÉLULA “STEM”?

 En 1961, Hill y Mc Culloch demostraron que la inyección de médula ósea a un ratón previamente irradiado producía en el bazo nódulos de células hematopoyéticas de todas las estirpes. ¿PUEDE VERSE LA CÉLULA “STEM” MEDIANTE UN MICROSCOPIO ÓPTICO?

 No puede distinguirse morfológicamente, pero lo podemos estudiar inmunofenotípicamente.  Expresa en su superficie el antígeno de inmadurez CD 34,  No expresa antígenos de diferenciación hacia células:  Mielo -monocíticas (CD13, CD33),  Linfoides B (CD19) y T (CD3),  Eritroides (glicoforina A y C)  Megacariocíticas (CD61) ¿QUE ES LA UNIDAD FORMADORA DE COLONIAS?

• •

Una unidad formadora de colonias es una célula inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de células maduras y similares entre si. Se nombran dependiendo del compromiso que hayan adquirido (modificaciones genéticas y expresión de determinadas moléculas que la obligan a multiplicarse y producir un o unos tipos de células sanguíneas).

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Así por ejemplo, la célula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrofilos y a los monocitos se llama CFU-GM.

REGULACIÓN DE LA HEMATOPOYESIS

  

Factores de crecimiento hematopoyéticos e Interleucinas Factores inhibidores de la hematopoyesis Apoptosis

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS E INTERLEUCINAS 

Los factores de crecimiento hematopoyéticos: • GM-CSF, Factor estimulante de colonias granulocíticas y macrofagicas • G-CSF, Factor estimulante de colonias granulocíticas • M-CSF, Factor estimulante de colonias y macrofagicas • Epo, • trombopoyetina, etc.



Las interleucinas • (IL-1 a IL-12…..). • Steel factor (SF).



Muchos de los genes que codifican estos factores están en el cromosoma 5 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, GM-CSF, M-CSF y Epo).

TIENEN LAS SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS: 1. Son glicoproteínas indispensables para el desarrollo de las células hematopoyéticas 2. Su acción recae sobre la proliferación, maduración y función celular 3. Tienen múltiples actividades biológicas. 4. Al inducir la proliferación de las células precursoras hematopoyéticas tienen la capacidad de aumentar la actividad funcional de la progenie diferenciada terminalmente. 5. Actúan sinérgicamente con otras citocinas. 6. Los factores que ejercen efecto en la hematopoyesis lo hacen directa o indirectamente y se los puede clasificar de la siguiente manera:…… FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA DE LINAJE ESPECÍFICO     

EPO CSF-G CSF-M IL-7 IL-12

ERITROPOYETINA: Sitios de producción: hígado durante la vida fetal, riñón e hígado después del nacimiento. Otros sitios de producción: glándulas submaxilares, macrófagos de médula ósea Algunos tumores: carcinoma renal, hepatoma, fibromioma uterino, hemangioblastoma, feocromocitoma  Inducido por: hipoxia  Actividades biológicas: promotor de proliferación diferenciación y sobrevida de precursores eritroides.

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APLICACIÓN CLINICA DE LA ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA:

4 indicaciones específicas: Cuando Hto debajo de 35%  Anemia de la IRC: En periodo de diálisis  Autotransfusiones  Anemia en pacientes con SIDA  Anemia en pacientes oncológicos con quimioterapia o trasplantados.( leucemia, mieloma con quimioterapia). CSF-Granulocitico  

Producido por: monocitos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos Inducido por: IL-1, TNF alfa, endotoxina

BIOACTIVIDAD    

Estimula el crecimiento de células progenitoras de la línea granulocitica Estimula la maduración de los neutrofilos en ciertas células leucémicas Activa la función fagocítica en neutrofilos maduros Estimula a las células hematopóyeticas progenitoras pluripotentes a entrar a la fase g1-s

CSF-Macrófagos  

Conocido como CSF-1 Producido por: monocitos, macrófagos, fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, osteoblastos BIOACTIVIDAD: Induce el crecimiento de los monocitos y macrófagos y su diferenciación Activa la función fagocítica de los macrófagos Activa la función secretora de los macrófagos

INTERLEUQUINA -7 ( IL – 7 )  

Conocida como CSF de células pre-B Producido por células del estroma medular, bazo, y timo

BIOACTIVIDAD  Induce el crecimiento clonal de las células pre-B  Estimula el crecimiento de las células pre-T  Estimula el crecimiento de la leucemia linfocitica crónica, leucemia aguda y células de sezary  Aumenta la producción de IL-3 y CSF-GM de células t activadas  Induce la expresión de IL-6, IL-1, TNF ALFA E IL-8 en monocitos en sangre periférica.

INTERLEUQUINA -12 ( IL – 12 )  Conocido como factor estimulador de las células NK, factor de maduración de los linfocitos citotóxicos  Producido por fagocitos mononucleares.  Inducido por varios patógenos BIOACTIVIDAD

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Actúa sinérgicamente con el INF y el FNT. Activa la producción de NK Induce la diferenciación de células T helper en células th1 Aumenta la actividad funcional de las células NK Actúa sinérgicamente con el TNF-alfa para estimular la producción de IFN-gamma en células NK  Induce la activación de las linfocinas en las células NK FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA QUE INDUCEN PROLIFERACIÓN DE PROGENITORES MULTIPOTENCIALES Y STEM CELLS

 IL-3  CSF-GM INTERLEUQUINA -3 (IL – 3)   

Conocida como: multipoyetina, multi-CSF, factor-1 de crecimiento de mastocitos Producido por: linfocitos, mastocitos Inducidos por: receptor ige (mastocitos)

BIOACTIVIDAD       

Estimula el crecimiento de colonias multilinaje. Estimula el crecimiento de líneas celulares primitivas con potencia multilineal. Estimula la proliferación de BFU-E in vitro. Induce la diferenciación de linfocitos- B. Coestimula la proliferación de linfocitos T con IL-2 Induce a los macrófagos a expresar CSF-M. Estimula el crecimiento de células leucémicas mieloides in vitro.

CSF-GM  

Producido por: mastocitos, linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales timicas Inducido por: TNF-alfa, IL-1.

BIOACTIVIDAD       

Estimula el crecimiento de las células progenitoras hematopoyéticas multilíneas Estimula el crecimiento de BFU-E Estimula el crecimiento de colonias de granulocitos, macrófagos y eosinofilos Estimula la actividad funcional de eosinofilos, neutrofilos, monocitos y macrófagos. Induce la expresión del gen de IL-1 en neutrofilos y leucocitos mononucleares en sangre periférica Coestimula la proliferación de las células T con la IL-2 Estimula la proliferación de células leucémicas mieloides

FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO, DIFERENCIACIÓN, O ACTIVACIÓN FUNCIONAL DE MÚLTIPLES TIPOS DE CÉLULAS.      

IL-4 : Conocido como factor-1 de estimulación de las células B IL-5 : Factor de diferenciación de los eosinófilos IL-6: Factor 2 de Estimulación de Células B, IL-8: Quimiotáctico de neutrofilos IL-9: Factor de crecimiento de células T y mastocitos IL-11: Factor de crecimiento de células blasticas y megacariocitos.

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IL-14: Factor de crecimiento de células B de memoria Steel factor: Factor del stem cell

IL-4  

Conocido como: factor-1 de estimulación de las células B, factor gamma de diferenciación de las células B, factor-2 de crecimiento de las células T, factor-2 de crecimiento de los mastocitos. Producido por: linfocitos T

BIOACTIVIDAD       



Induce la proliferación de células B activadas Inhibe la estimulación de la IL-2 a las células B. Induce la proliferación de células T y fibroblastos Coinduce la expresión del receptor de la IL-2 en las células T. Induce la diferenciación de las células T helper en células th2 Inhibe la inducción y función de las linfocinas en las células killer. Inhibe la IL-1 Induce la expresión de los genes del CSF-M y CSF-G en los monocitos.

IL-5   

Conocida como factor de diferenciación de los eosinofilos Producido por linfocitos T Inducido por antigenos

BIOACTIVIDAD:  Activa células T citotóxicas  Induce o coinduce la secreción de inmunoglobulinas  Estimula la producción y activación de los eosinofilos.

IL-6   

Conocida como IFN-B2, Proteína 26 -kd, factor 2 de estimulación de células B, Producido por: macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, linfocitos T. Inducido por: IL-1, mitogenos, endotoxinas

BIOACTIVIDAD.- Es Sinérgica Con:       

IL-3 : crecim. De CFU-GEMM CSF-M: crecim. De colonias de macrófagos CSF-GM: crecim de colonias de granulocitos IL-4: inducen proliferación de células T secreción de Ig. y formación de colonias hematopoyéticas IL-2 E IL-1: inducen proliferación de células T. Coinduce diferenciación de células B Estimula megacariopoyesis

IL-9   

Conocida como factor p40 de crecimiento de células T, Producido por linfocitos T Inducido por: IL-1, IL-2, HTLV-I O II

BIOACTIVIDAD:  Estimula el crecimiento clonal de BFU-E en combinación con EPO.  Estimula el crecimiento clonal de CFU-mixtas fetal y CFU-GM

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IL-11:   

Conocido: Factor de crecimiento para megacariocitos. Producida: Cel. Del estroma de la medula ósea Sinérgica con: IL-3, IL-4, CSF-GM

BIOACTIVIDAD:  Promueve la proliferación de megacariocitos

IL-14:  

Conocido: Factor de crecimiento de células B. Producida: Cel. dendríticas foliculares y células T.

BIOACTIVIDAD:



Promueve la proliferación de células B de memoria

STEEL FACTOR   

Conocido como: Factor del stem cell, ligando del kit o factor de crecimiento de los mastocitos Producido por: fibroblastos, células endoteliales, células estromales de la médula ósea, células de Sertoli, hepatocitos, y distintos tejidos embrionarios. Receptor: proteína c -kit

BIOACTIVIDAD         



Promueve la proliferación y diferenciación de las pre -CFCs. Actúa sinérgica mente con la IL-3, el CSF-GM y la EPO para sostener el crecimiento clonal de las CFUGEMM, BFU-E y CFU -Mk. Aumenta el crecimiento de colonias hematopoyéticas en cultivos de células de la médula de pacientes con estados de fallo medular congénito. Estimula la proliferación y diferenciación de los precursores de los mastocitos. Quimiotaxis para los mastocitos. Estimula independientemente la degranulación de los mastocitos y aumenta la liberación de mediadores dependientes de la IgE desde los mastocitos. Estimula la expansión del compartimiento de células progenitoras comprometidas in vivo. Estimula la hiperplasia de los mastocitos in vivo. Sostiene el desarrollo y la migración de los melanocitos. Sostiene la gametogénesis.

FACTORES DE ACCIÓN INDIRECTA CUYA FUNCIÓN ES LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA MEDIANTE CÉLULAS AUXILIARES.

   

IL-1 TNF-alfa IL-2 IL-10

IL-1   



Conocido como: pirógeno endógeno, factor de activación leucocitaria, molécula de adhesión leucocitaria. Cromosoma: 2q Producido por: la mayoría de células Inducido por: endotoxinas, IL-1, CSF-GM, TNF-ALFA, IL-2

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ACTIVIDAD BIOLOGICA  Induce la expresión de CSF-GM, CSF-G , IL-6 en fibroblastos , células endoteliales keretinocitos y células epiteliales timicas.  Induce la proliferación de células T preactivadas  Induce la síntesis de proteínas de la fase aguda.  Induce la fiebre y el sueño in vivo.  Promueve el paso transendotelial de neutrofilos.  Sinergiza con IL-3 en estimular la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas.  Estimula la producción de prostaglandina –e en fibroblastos monocitos y neutrofilos. IL-2  Conocido como factor de crecimiento de células T  Producido por linfocitos T  Inducido por mitogenos, antigenos, anticuerpos ACTIVIDAD BIOLOGICA  Induce la prolif. y activación de los linfocitos T, linfocitos B y células NK  Induce la expresión de IL-1 en monocitos y macrófagos  Coinduce junto con la IL-1 la expresión del IFN gamma en células T. IL-10  Conocido como factor inhidor de la síntesis de citocinas  Inducido por: células T, células B activadas, linfomas de células B. BIOACTIVIDAD  Inhibe la síntesis monocito/macrofago dependiente de citocinas derivadas del TH1 (IL-2, IFN-gamma, linfotoxina)  Inhibe la síntesis monocito/macrofago dependiente de tipo TH2 (IL-3, IL-4, IL5) y citocinas derivadas de las células NK (IFN-GAMMA Y TNF- ALFA)  Inhibe la proliferación de células T monocito/macrofago dependiente  Inhibe la proliferación y la producción de IL-2 de las células T  Actúa como coestimulador de la proliferación de las células B  Inhibe la produccion de IL-1, TNF ALFA, IL-6, IL-8, IL-10 Y CSF-G, CSF-GM en fagocitos mononucleares. TNF-ALFA  



Conocido Como Cachectin Producido Por Macrófagos, Linfocitos B y Células Nk Inducido Por Endotoxinas, CSF-GM, IL-3.

BIOACTIVIDAD  Induce la expresión de CSF-GM, CSF-G, IL-6 E IL-1, en fibroblastos y células endoteliales  Estimula la producción de prostaglandina e en fibroblastos  Inhibe la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas, linfocitos y algunas células leucémicas  Activa la función fagocititica de los neutrofilos  Promueve el pasaje transendotelial de los neutrofilos  Tiene doble acción: Indirecta: inductor

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Directa: inhibidor

ERITROPOYESIS

GRANULOPOYESIS

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MEGACARIOPOYESIS

FACTORES INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS 1. 2. 3. + +

Bloqueo de la síntesis del DNA impidiendo la proliferación. Bloqueo de la expresión de funciones específicas en el transcurso de la diferenciación. Antagonistas de las quinasas: Regulación negativa del número de receptores para los FSC en la membrana Bloqueo de la señal del sistema intracelular iniciado por los FSC. + Pentapeptido de Paukovits y Laerum + Seraspenide + Prostaglandinas E (PGE) + Isoferritinas (AIF) + Lactoferrina (LF) + Factores beta transformadores de crecimiento (TGF-beta) + Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) + Interferones (IFNs) + Proteína -10 inducible por el IFN-gamma + Proteína-1-alfa macrofagica inflamatoria

INTERFERONES (IFNs) IFN tipo I:

IFN alfa o leucocitario INF beta o fibroblastico IFN tipo II: IFN gamma o inmune  Tiene un efecto inhibitorio directo sobre los progenitores mielopoyeticos IFN gamma: a dosis baja tiene influencia indirecta:

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- Aumenta el efecto supresor de las NK sobre los progenitores hematopóyeticos - Aumenta la liberación de los CSFs por los monocitos y los linfocitos T activados  Empleo en hematología: - INF alfa: 1.- leucemia de células peludas 2.- S. mieloprolif: LMC 3.- Trombocitemia esencial MOLECULAS DE ADHESION (CAM )  Son moléculas de superficie que se expresan específicamente en las células progenitoras hematopoyéticas.  Facilitan La Interacción Entre Las Células Para Facilitar La Hematopoyesis  Permiten la interacción entre estas células y el estroma medular. FUNCIONES DE LAS CAM  Sirven de apoyo físico y controlan la salida de las células hemáticas desde la medula ósea hacia la sangre);  Contribuyen a mantener la integridad de la M.O.  Participan en la migración de los elementos celulares una vez que son formados.  Intervienen en la formación de las células madres.  Contribuyen a la formación de unidades anatomofuncionales entre las células hematopoyéticas y el estroma medular.

SUPERFAMILIA CAM

HOMEOSTASIS EN EL CONTROL DE LA HEMATOPOYESIS: (APOPTOSIS) • •

Por cada célula precursora hematopoyética que se produce tras la mitosis, el sistema trata de eliminar otra. En este complejo proceso se trasmiten numerosas señales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas de la hematopoyesis.

- 20 • •

Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proceso de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis o muerte celular programada. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulación de estos procesos intervienen otras muchas familias de proteínas.

No olvide: • •

Que cada célula progenitora tendrá así su microambiente específico para su diferenciación. La matriz extracelular (soporte físico) fijara las células progenitoras mediante moléculas de adhesión para que sobre ellas actúen citocinas producidas por las propias células del estroma y las células accesorias.

1.1. ERITROPOYESIS OBJETIVOS 1.- Interpretar el índice hematológico con el propósito de clasificar morfológicamente a las anemias. 2.- Conocer las principales alteraciones morfologiazas en el eritrocitos en las diferentes patologías que causan el síndrome anémico. SERIE ERITROPOYETICA: 30 a 35% células de la médula ósea Proceso total 3-4 días Reticulocito: algunos días en médula ósea.24 hrs. en circulación (maduración). (Clasificación anemias regenerativas o arregenerativas) DISTRIBUCIÓN TOPOGRAFICA Se localizan cerca del sinusoide Se agrupan en islotes alrededor de los macrófagos (cel. nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis).

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PROGENITORES ERITROPOYÉTICOS

↓ CFU-GEMM ↓ BFU-E primitiva ↓ BFU-E maduro ↓ CFU-E PRECURSORES ERITROPOYÉTICOS

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Diferencial medular del Sistema Eritropoyético Células

Porcentaje

Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromatófilo Eritroblasto (Normoblasto)

ortocromático

0.1 - 1 0.5 - 2.5 13 - 30 0.3 - 4

PROERITROBLASTO  Elemento reconocible morfológicamente más inmaduro  Diámetro: 20-30 µ  Núcleo:  Grande  Aspecto de corte de esponja de mallas comprimidas y con discretos espesamientos nodales en las zonas de entrecruzamiento de las mallas.  1 a 2 nucléolos teñidos de rosa por el Giemsa  Citoplasma:  Profunda basofilia (ribosomas)  Arcoplasma (Ap. Golgi) ERITROBLASTO BASÓFILO  Diámetro: 15 – 18 µ

- 23  Núcleo:  Cromatina condensada en grumos  Ha perdido aspecto de corte de esponja  No presencia de nucléolos  Citoplasma:  Intensamente basófilo PROERITROBLASTO

ERITROBLASTO BASÓFILO

ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO  Diámetro: 11-13 µ  Núcleo: La cromatina se va condensando  Citoplasma: Tinte liláceo (superposición de la basofilia ribosómica con la eosinofilia de la hemoglobina) ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO (NORMOBLASTO)  Diámetro: 10 µ  Núcleo: picnótico  Citoplasma: Eosinófilo E. POLICROMATOFILIO

RETICULOCITOS  Célula que ha perdido el núcleo por expulsión

E. ORTOCROMATICO

- 24     

Contiene todavía algunos ribosomas y mitocondrias Capacidad de síntesis proteica escasa Giemsa: mayor tamaño y ligera policromatofilia Azul brillante de cresilo: Sustancia retículo-filamentosa Valores normales en sangre periférica: 35-75 x 10mm3

ERITROCITOS     

Diámetro: 7.2-8.4 µ Disco bicóncavo, provee una gran razón de área por superficie Su forma les permite a los glóbulos rojos alinearse, doblarse y flexionarse Carecen de orgánulos Largo de vida de aproximadamente 120 días RETICULOCITOS

ERITROCITOS

INMUNOFENOTIPO 34 DR

Gly C

38

Gly C

Gly C

Gly C

Gly C

38 71

45

BFU-E CFU-E

71

45

Gly A

Proeritroblasto

45

Gly A

Eritroblasto basófilo

MORFOPATOLOGÍA ERITROCITARIA

45

Gly A

Eritroblasto policromatófilo Normoblasto

Gly A 45

Eritrocito

- 25    

Alteraciones en el tamaño Alteraciones en la coloración Alteraciones en la forma Inclusiones eritrocitarias

ALTERACIONES DEL TAMAÑO Alteración Característica Anisocitosis

Patología

Desigualdad en el diámetro de los Inespecífico, aunque constante en los eritrocitos pacientes transfundidos

Microcitosis Diámetro inferior a 6 µ. VCM < 79 µm³

Anemia ferropénica, talasemia, anemia de los procesos crónicos, hipertiroidismo

Macrocitosis Diámetro 8 – 11 µ VCM >100 µm³

Déficit de factores madurativos (vit. B12, acido fólico), hepatopatías crónicas, mielodisplasia, eritroblastosis fetal Megalocitosis Tamaño ≥ 12 µ. VCM > 100 µm³ Anemias megaloblásticas (anemia Forma ovalada Sin aclaramiento perniciosa) central ALTERACIONES DE LA COLORACIÓN Alteración Descripción

Patologías

Hipocromía

Anemias ferropénicas

GR que se tiñen débilmente

Policromasia GR jóvenes que conservan parte de Situación de inmadurez celular material basófilo del eritroblasto ALTERACIONES DE LA FORMA Nombre Discocito Esquistocito

Dacriocito

Sinónimos Disco bicóncavo GR. fragmentado Esquizocito Tear drop cell GR en lágrima

Descripción Patologías Forma de disco bicóncavo Configuración fisiológica Fragmento de GR de Uremia, Hemólisis mecánica, forma diversas (2-3µ) AH microangiopática, quemaduras graves, CID Gr. con una sola Mielofibrosis, mielotipsis, prolongación alargada en talasemias un polo GR. esférico sin Esferocitosis hereditaria, aclaramiento central AHAI, hemólisis, postransfusión GR en forma de ovalo Inespecífico, anemia megaloblástica GR de forma elíptica Eliptocitosis, anemias hemolíticas, ferropénicas y megaloblásticas, talasemias

Sickle cell GR falciforme

GR deformado por su Anemia falciforme contenido en polímero de

Esferocito

Ovalocito Eliptocito

Drepanocito

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Target cell

GR en diana Codocito

Estomatocito

Crenocito

keratocito

Burr cell GR crenado Equinocito Horn cell Helmet cell GR en casco

Acantocito

Spur cell

Leptocito

GR plano

Kinizocito

Gr con pellizco

Xerocito

Desicocito

Excentrocito

HbS GR con un área con mayor contenido de Hb que se sitúa en la zona central GR que en su región central clara posee una hendidura en forma de boca GR espiculado, con proyecciones cortas y distribuidas regularmente GR con dos proyecciones en forma de casco

Talasemia, hemoglobinopatías, postesplenectomía

Estomatocitosis hereditaria, esferocitosis hereditaria, cirrosis, alcoholismo, enf. hepáticas Uremia, carcinoma estómago, sangre conservada, déficit de piruvato kinasa Anemia hemolítica microangiopática, hemólisis por válvulas cardiacas, hemangioma cavernoso GR con espículas largas, Hepatopatías, malabsorción de irregulares lípidos GR de reducido espesor Ferropenia, talasemia, ictericia obstructiva GR con más de 2 Anemia hemolítica, concavidades esferocitosis hereditaria, artefacto GR plano con forma de Xerocitosis congénita silla de montar GR con HB desplazada Déficit de glucosa 6 fosfato hacia el polo deshidrogenasa

INCLUSIONES ERITROCITARIAS Nombre Sinónimos Cuerpos Howell- Gránulos Jolly esféricos color rojo violáceo, de 1 µ de diámetro Punteado basófilo Granulaciones puntiformes de aspecto basófilas Anillos de cabot Línea muy fina en forma de anillo de color rosado Cuerpos de Gránulos azul Pappenheimer negruzco Cuerpos de Heinz Tinción vital Esférulas azules

Descripción Fragmentos nucleares

Patologías Anemias megaloblásticas, postesplenectomía, anemias hemolíticas

Agregados de ribosomas

Fetos, recién intoxicación por anemias graves Restos de microtúbulos Anemias fusionados diseritropoyesis

nacidos, plomo, severas,

Mitocondrias conteniendo Anemia sideroblástica, hierro talasemias Hb desnaturalizada Enzimopatías, Hb afectada por tóxicos

MACROCITOS, MEGALOCITOS

TARGET CELLS (CELULAS EN TIRO AL BLANCO)

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ESQUISTOCITOS

ESFEROCITOS

POLICROMASIA

ELIPTOCITOS

ESTOMATOCITOS

KERATOCITOS

DACRIOCITOS

DREAPNOCITOS

EQUINOCITOS

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ACANTOCITOS CEL. ESPICULADA

CUERPOS JOWELL JOLLY

ANILLOS DE CABOT CP. PAPPENHEIMER

PUNTEADO BASOFILO

CP. DE HEINZ

CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE

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1.- Paciente de 15 años de edad, con antecedentes de dolor abdominal, diarrea crónica y anemia desde hace unos 3 meses, en el hemograma se observa: Hb. 7grs/dl., Hto. 21%, VCM 60Fl, HCM 21Pg, seg. 45, eosinófilos 15, linfo. 35, mono. 5 y el coproparasitológico informa huevos de Ancylostomas +++, y larvas de Strongyloides stercoralis.  Clasificar a la anemia  Causa de la anemia  Que otros laboratorios solicitaría.  Conducta terapéutica 2.- Paciente de 32 años procedente de Mairana, con antecedente de dolor abdominal, y diarrea de mas o menos 1 mese de evolución, no refieres perdida de peso, el coproparasitológico informa Giardia lamblia (+++), huevos de Taenia sp. (+++) y de Himenolepys nana. Resto sin particularidad. En el hemograma se observa: Hb. 9grs/dl., Hto. 28%, VCM 67Fl, HCM 26Pg, seg. 40, eosinófilos 20, linfo. 35, mono. 5  Clasificar a la anemia  Causa de la anemia  Que otros laboratorios solicitaría.  Conducta terapéutica 3.- Paciente femenino de 35 años de edad con historia de hipertensión arterial desde los 20 años y que desde hace 6 meses presenta, nauseas, falta de apetito, cansancio y somnolencia. Estudios del hemograma: muestra leucocitos 8200, linfocitos 40, segmentados 55 y eosinofilo 5, hemoglobina 8 g/dl, Hto. 24% VCM 85fl, HCM 30 pg, y recuento de plaquetas 165.000. Serie Roja: numerosos equinocitos y algunos esquistocitos. La orina muestra en el sedimento cilindros hialinos mas de 5 por campo y cilindros grasos mas de 10 por campo, leucocitos entre 10 a 15 por campo, y proteínas positivo. Glicemia 80 mg/dl, urea 130 mg/dl, creatinina 4,5 mg/dl., proteinuria de 24 horas 900 mg/24 horas y depuración de creatinina de 15 ml por minuto.    

Como interpretaría la proteinuria y la depuración de creatinina Que estudios por imagen hay que solicitar Clasifique y diga la causa de la anemia Conducta terapéutica

4.- Paciente de 50 años, sexo femenino, es encaminada para la investigación de anemia. Tiene Hb.7 mg/dl, VCM.- 115 Fl, ferrocinetica normal. Llama la atención la LDH de 2.100U/L. Serie roja: GR con Cuerpos Howell-Jolly, muchos ovalocitos y algunos megalocitos. Niega alcoholismo o uso de medicamentos. Refiere ser portadora de hipertiroidismo desde la juventud.  Clasificar a la anemia  Causa de la anemia  Que examen de gabinete hay que solicitar? ¿y para qué?  Conducta terapeutica

1.2 ANEMIAS

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OBJETIVOS 1.- Interpretar el índice hematológico con el propósito de clasificar morfológicamente a las anemias. 2.- Diagnostico, seguimiento y tratamiento de las anemias nutricionales. 3.- Diagnostico y tratamiento de las anemias por enfermedades crónicas. INTRODUCCION La anemia es “el estado por el cual el organismo tiene un déficit en su concentración de hemoglobina en la sangre periférica de un 10% o más, según la edad, sexo, y altura sobre el nivel del mar”. Los tejidos requieren constantemente aporte de oxígeno y éste lo hace la hemoglobina, por lo que se considera a este elemento como pilar fundamental en el diagnóstico de anemia. Hay muchas clases de anemias y para un mejor entendimiento comenzaremos definiendo algunos conceptos: HEMATOCRITO Representa la proporción de elementos figurados por cada 100 ml de sangre y se determina por centrifugación, depende del número, forma y tamaño de los eritrocitos. HEMOGLOBINA Es el componente proteico del glóbulo rojo, encargado de transportar 02 y C02. Cada glóbulo rojo contiene 600.000.000 de moléculas de hemoglobina. ÍNDICES HEMATOLÓGICOS Son originados por los datos del recuento de los GR, Hto y Hb. El volumen corpuscular medio representa el tamaño del glóbulo rojo (80-96 Fl). VCM = Hto / GR. La hemoglobina corpuscular media, es la cantidad de hemoglobina que tiene un glóbulo rojo (VN 27 – 32 pg). HCM = Hb / GR. La concentración de hemoglobina corpuscular media se refiere a la concentración de hemoglobina dada en porcentaje en relación con el paquete de eritrocitos (VN 32 – 36%) CHCM = HB / Hto. VCM.- determina el tamaño de los eritrocitos. Según se aparte de la cifra normal que oscila entre 80 – 96 Fl las anemias pueden ser:  Anemias normocíticas: 80 – 96 Fl  Anemias microcíticas: < 80 Fl  Anemias macrocíticas: > 96 Fl CLASIFICACION ETIOLÓGICAS DE LAS ANEMIAS ANEMIA MICROCITICA

- 31  Ferropenica  Déficit de transporte de Fe.  Trastornos de la utilización del Fe.  Trastornos de la reutilización del Fe. ANEMIA MACROCITICA  Déficit de vitamina B12  Déficit de acido fólico ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA  Hipoproliferación  Nefropatías  Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria)  Depleción proteica  Anemia aplasica  Mieloptisis  Mielodisplasia ANEMIA MICROCITICA 1. 2. 3. 4.

Ferropenica Déficit de transporte de Fe. Trastornos de la utilización del Fe. Trastornos de la reutilización del Fe. ANEMIA MICROCITICA (FERROPENICA)

DÉFICIT DE HIERRO. Prevalencia El déficit de hierro es la deficiencia nutricional más frecuente en países desarrollados y subdesarrollados. Datos de la OMS muestran que el 30 % de la población mundial presenta anemia y la mitad se debe al déficit de hierro. Estadios en el desarrollo de la anemia ferropénica La anemia por déficit de hierro ocurre como evento final de un largo período de balance negativo del metal, por lo que tienen lugar eventos o fases, denominados de la manera siguiente: 1. Ferropenia prelatente o depleción de los depósitos: Reducción de los almacenes sin reducción de los niveles de hierro en la sangre. Se detecta por la disminución de los niveles séricos de ferritina y la ausencia de coloración con la técnica de Azul de Prusia, realizada en el medulograma, además, hay un aumento en la absorción intestinal de hierro. 2. Déficit de hierro latente (ferropenia larvada o eritropoyesis ferropénica): los almacenes están vacíos, pero la hemoglobina permanece normal. Aparecen las anomalías bioquímicas en el metabolismo y algunos autores plantean que se manifiestan síntomas relacionados con la carencia del mineral. 3. Anemia ferropénica: la hemoglobina disminuye por debajo de límites normales, y aparecen las manifestaciones clínicas propias de la anemia, con lesiones epiteliales en fases tardías.

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Causas y patogenia de la anemia ferropénica La deficiencia de hierro puede ocurrir como resultado de una inadecuada ingestión, de malabsorción, de pérdidas crónicas, del aumento en las necesidades como en el embarazo y la lactancia, o por la combinación de estos factores. ENTRE LAS CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN EL ORGANISMO ESTÁN: 1. Disminución de la ingestión de hierro: a) Dieta no equilibrada o prácticas alimentarias inadecuadas. 2. Disminución en la absorción: a) Síndrome de malabsorción. b) Aclorhidria. c) Enfermedad celíaca. d) Aumento del tránsito intestinal. e) Cirugía gastrointestinal: gastrectomía, resección intestinal, anastomosis del intestino delgado. 3. Incremento en las pérdidas de hierro: a) Sangrado gastrointestinal por: – Hemorroides, Ingestión de salicilato, Úlcera péptica, Hernia hiatal, Divertículos, Neoplasias, Colitis ulcerativa, Esquistosomiasis, Trichuriasis, Várices esofágicas. – Sitios desconocidos. – Excesiva pérdida menstrual. – Donación de sangre. – Hemoglobinuria. – Hemosiderosis pulmonar. – Insuficiencia renal crónica y hemodiálisis. – Trastornos en la hemostasia. 4. Aumento en las necesidades de hierro: a) Fases de crecimiento en la infancia. b) Embarazo. c) Lactancia. DISMINUCIÓN DE LA INGESTIÓN DE HIERRO. Los nutrientes de la dieta varían con el nivel socioeconómico de cada país. En los países subdesarrollados predomina el hierro de origen vegetal, que es de baja biodisponibilidad, lo cual puede contribuir al desarrollo de la anemia ferropénica. El déficit de hierro por trastorno en la ingestión es raro en el adulto, sin embargo, es una causa importante en el niño menor de 1 año, debido al uso de leche no suplementada con insuficiente cantidad del mineral. TRASTORNO EN LA ABSORCIÓN DE HIERRO. Alrededor del 50 % de los pacientes a los que se les ha realizado gastrectomía subtotal, desarrollan luego anemia ferropénica. Esta se explica por reducción de la acidez gástrica, pérdida de la función de reservorio del estómago, con un rápido tránsito intestinal. La malabsorción intestinal de hierro puede ocurrir como una manifestación de diversos síndromes.

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INCREMENTO DE LAS PÉRDIDAS DE HIERRO. Por su frecuencia es la causa más importante; puede ocurrir por: 1. Sangrado gastrointestinal: causa más común en el hombre y segunda causa en la mujer que está menstruando. 2. Menstruación: causa más común en la mujer, la cual pierde aproximadamente 35 ml de sangre por período, con límite máximo de 80 mL y cada mililitro de sangre contiene 0,5 mg de hierro. El sangrado excesivo puede ser por fibroma uterino y neoplasias. También el uso de dispositivo intrauterino (DIU) aumenta las pérdidas. 3. Donación de sangre: cada unidad de sangre donada contiene alrededor de 250 mg de hierro. La incidencia del déficit aumenta con la frecuencia de la donación. Deben usarse suplementos de hierro en personas que donan más de 1 o 2 veces al año. 4. Hemorragia alveolar: puede provocar que la hemoglobina disminuya de 1,5 a 3 g/dL en 24 horas. Entre las causas están: hemosiderosis pulmonar idiopática y síndrome de Good Pasture. 5. Hemoglobinuria por diferentes causas como: a) Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). b) Fragmentación de eritrocitos asociados con válvulas protésicas. c) Corredores de larga distancia. 6. Insuficiencia renal crónica y hemodiálisis: pérdida de sangre asociada con diálisis y con estudios frecuentes, sangrados intestinales, ingestión disminuida, malabsorción por hidróxido de aluminio. 7. Trastornos en la hemostasia: rara vez lleva a una pérdida crónica de sangre. El sangrado es agudo y el tratamiento incluye reemplazo con sangre. 8. Anemia idiopática crónica: existen pacientes en los que no se encuentran causas después de los estudios iniciales, sin embargo, desde el punto de vista evolutivo, en algunos se encuentran pérdidas sanguíneas. También puede ocurrir que la enfermedad causante esté en remisión o no sea detectable al realizar el diagnóstico. AUMENTO EN LAS NECESIDADES DE HIERRO. En varias etapas de la vida, las personas necesitan el hierro de forma primordial: 1. Infancia: el aporte de hierro por la placenta es reemplazado durante el primer año de vida por el aporte de la ingestión. Durante este período se duplica lanecesidad de la cantidad de hierro y se triplica el peso corporal. La etapa en la que los niños son más vulnerables al déficit de hierro se enmarca entre los 6 meses y 2 años de edad. 2. Durante el resto de la infancia, las necesidades de hierro para el crecimiento son menores, pero continúan siendo muy altas, si se comparan con el adulto. 3. En la adolescencia, el crecimiento rápido aumenta las demandas, sobre todo para satisfacer la síntesis de hemoglobina. En el caso de las mujeres, las necesidades son mayores, pues se inicia la pérdida menstrual. 4. Durante el embarazo, el parto y el puerperio, la mujer pierde alrededor de 500 mg de hierro. Lo requerimientos son pequeños al inicio del embarazo y aumentan de 3 a 7,5 mg/día en el tercer trimestre, por lo que la embarazada requiere suplementos de hierro para evitar la anemia.

METABOLISMO DEL HIERRO. El hierro tiene propiedades químicas únicas y cumple una variedad de funciones biológicas indispensables para la vida animal y vegetal.

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LOS COMPUESTOS DEL HIERRO SE PUEDEN CLASIFICAR EN DOS CATEGORÍAS FUNCIONALES: 1. Función metabólica o enzimática: a) Hemoglobina y mioglobina: proteínas que contienen hem y se combinan de manera reversible con el oxígeno. b) Citocromos a, b y c: proteínas que contienen hem y están implicadas en el transporte de electrones. c) Peroxidasas: proteínas que contienen hem y que activan el peróxido de hidrógeno para aceptar dos electrones a partir de diversos sustratos. d) Catalasas: proteínas que contienen hem y que convierten el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. e) Deshidrogenasa succínica, láctica y xantinooxidasa: flavoproteínas que están ligadas al hierro y que funcionan como receptores de electrones. 2. Función de almacenamiento y transporte: los compuestos relacionados con el depósito son la hemosiderina y la ferritina, mientras que la proteína encargada del transporte es la transferrina. La cantidad total de hierro de un individuo depende de su peso, composición corporal, concentración de hemoglobina y volumen de los compartimientos de depósitos. Se considera normal de 40 a 50 mg/kg de peso en el hombre y 35 mg/kg de peso en la mujer. La mayoría del hierro está presente en compuestos hem (65 % en la Hb, 15 % en la mioglobina y enzimas). Solo una pequeña cantidad está en el plasma unido a la transferrina y los almacenes constituyen el 30 % del hierro del cuerpo. En el hombre adulto se pierden a diario por el tubo gastrointestinal: 0,6 mg de hierro; en el sudor y la exfoliación de células escamosas: 0,2 mg y por el tracto urinario: 0,1 mg. En total, 0,9 mg/día que, en la mujer se incrementa en 0,4 mg/día debido al hierro que pierde por la menstruación. La reposición de la pequeña cantidad de hierro que se pierde se realiza por la ingestión de los alimentos que lo contienen, la cual varía en diferentes partes del mundo, pero se considera como promedio entre 10 y 30 mg/día, de los cuales se absorben solo entre el 5 y el 10 %. RESUMEN DE LA HOMEOSTASIA DEL HIERRO La homeostasia del hierro en condiciones normales se realiza: 1. Ingestión: de 10 a 20 mg/día. 2. Absorción normal: a) Hombre: 1 mg/día. b) Mujer que no está menstruando: 1 mg/día. c) Mujer que está menstruando: 2 mg/día. d) Mujer durante el embarazo: 5 mg/día. 3. Pérdidas: a) Hombre: 1 mg/día. b) Mujer que no está menstruando: 1 mg/día. c) Mujer que está menstruando: 2 mg/día.

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CICLO DEL HIERRO Síntesis de Hb

Absorción 1-2 mg

Médula ósea

Transferrina

24 mg

23 mg

Plasma

Eritropoyesis ineficaz

7 mg

Glóbulo rojo

23 mg

25 mg 2 mg

Ferritina

Depósitos

2 mg

SRE Destrucción del glóbulo rojo

Pérdidas diarias 1-2 mg - sangre - heces fecales - tegumentos

En un adulto normal, la hemoglobina contiene aproximadamente 2 g de hierro (3,4 mg/g de hemoglobina). Alrededor de 23 mg/día llegan a los fagocitos del sistema mononuclear fagocítico (SMF), debido a la destrucción de los eritrocitos, los cuales tienen una vida media de 120 días. El SMF recibe también un remanente de hierro que proviene de la eritropoyesis ineficaz (2 mg). De los 25 mg contenidos en el SMF, 2 mg se encuentran en equilibrio con el compartimiento de depósito y 23 mg son transportados por la transferrina hasta la médula ósea para la síntesis de Hb. Para cerrar este ciclo, la médula requiere a diario 25 mg, de los cuales 23 mg provienen del SMF y de 1 a 2 mg de la absorción intestinal. Aproximadamente 7 mg se mantienen en equilibrio entre la circulación y los depósitos. Absorción del hierro Los compuestos de hierro pueden ser absorbidos desde casi todos los niveles del tubo digestivo, sin embargo, la absorción es más eficiente en el duodeno y disminuye, progresivamente, en las partes más distales del intestino. Se plantea que existen dos vías para la absorción, una para el hierro ligado al hem y otra para el hierro no hemínico. El compartimiento del hierro hemínico que está constituido por la hemoglobina y la mioglobina, tiene una excelente biodisponibilidad que no se ve afectada por la presencia de otros compuestos como fitatos o tanatos.

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El compartimiento no hemínico está constituido por el hierro de los vegetales, la leche, el huevo y las sales solubles y su absorción dependerá de las interacciones entre sustancias inhibidoras y sustancias facilitadoras. Factores facilitadores de la absorción del hierro. Los factores que facilitan la absorción del hierro en el organismo son: 1. Ácidos orgánicos: ascórbico, succínico, cítrico, málico. 2. Azúcares: fructosa, sorbitol. 3. Aminoácidos: cisteína, lisina, histidina. Factores inhibidores de la absorción del hierro. Los factores que inhiben la absorción del hierro en el organismo son: 1. Fenoles: tanino, polifenoles. 2. Fosfatos y fitatos. 3. Fibra: salvados. 4. Proteínas: albúmina y yema de huevo; proteínas de las legumbres. 5. Otros elementos inorgánicos: Ca, Ma, Cu, Cd y Co. En la absorción del hierro de los alimentos, también es importante tener presente la manera de prepararlos, ya que si la cocción es prolongada, se desnaturaliza una proporción alta de hierro hemínico. Absorción del hierro no hem. Como se explicó, en la dieta existen constituyentes que facilitan la absorción del hierro, ya que lo solubilizan, mientras que otros lo precipitan o polimerizan; por tanto, inhiben su absorción. Además existen otros factores inorgánicos. El ácido clorhídrico del estómago solubiliza el ion férrico y lo mantiene disponible para la quelación con sustancias que aumentan la absorción. En el intestino delgado, la mucosa parece desempeñar un papel importante en las reacciones dependientes del pH y acepta hierro unido a facilitadores de la absorción. Las enzimas intestinales forman quelatos que permanecen solubles en la luz intestinal. La bilis aumenta la absorción, ya que contiene ácido ascórbico, mientras que el bicarbonato pancréatico disminuye la absorción. Los mecanismos descritos recientemente para la absorción del hierro inorgánico en el intestino, surgieron de diferentes investigaciones con el objetivo de encontrar las proteínas que mediaban la entrada de hierro en las células absortivas de la mucosa intestinal, carentes de receptores de transferrina en el lado luminal. Se identificaron la mucina, la mobilferrina, la integrina αβ3 y un complejo proteico llamado paraferritina (contiene integrina β3, mobilferrina, flavina-oxigenasa, β2 microglobulina y una proteína de unión). El hierro férrico quelado es transferido por la mucina al complejo formado por la integrina β3, situado en la membrana y la mobilferrina que lo transporta al citoplasma donde es asociado con el complejo paraferritina, el cual sirve como una ferrirreductasa (reduce el hierro férrico al estado ferroso). Varios estudios apoyan la hipótesis de que el hierro ferroso utiliza otra vía, diferente, para entrar a las células absortivas, a través de una proteína identificada hace poco que al principio fue denominada Nramp 2 (proteína macrofágica asociada a la resistencia natural), pues se pensaba que estaba asociada a las defensas del huésped, y hoy se conoce como DCT-1 (transportador catiónico divalente).

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ABSORCIÓN INTESTINAL DEL HIERRO:

Reservas corporales Contenido de oxígeno en sangre

Actividad eritropoyética

ABSORCION INTESTINAL DE HIERRO

Nivel de Hemoglobina Presencia/ausencia de citocinas inflamatorias

P A S O S

Reducción del Fe3+ a Fe 2+ Internalización

Almacenamiento intracelular o tráfico transcelular Liberación basolateral ABSORCIÓN DEL HIERRO HEM. El hierro hem atraviesa la membrana celular como hemoglobina o mioglobina, una vez que las proteasas endoluminales o la membrana del enterocito hidrolizan la globina. En el citoplasma, la enzima hemoxigenasa libera el hierro de la estructura tetrapirrólica, aunque una proporción muy pequeña del hem puede ser transferida, como tal, a la circulación portal.

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El mecanismo para la salida de hierro desde las células absortivas intestinales hacia el plasma, es menos conocido. Se plantea que estas células tienen dos tipos de receptores sobre la superficie basolateral: uno para la holotransferrina, que problablemente funcione igual que en las células no intestinales, y facilite la entrada de hierro desde el plasma hacia las células, lo cual podría servir como mecanismo para “informar” a las células absortivas del estado de hierro del organismo, y otro receptor que une apotransferrina y podría servir como vía para que el hierro entre al organismo desde las células absortivas. TRANSPORTE Y CAPTACIÓN CELULAR DEL HIERRO. La transferrina media el intercambio de hierro (Fe) entre los tejidos corporales y consiste en una glicoproteína compuesta de dos lóbulos homólogos: N terminal y C terminal. Estos, a su vez, se dividen en dos dominios. Cada sitio de unión al hierro se localiza en la hendidura, entre los dominios, donde el hierro se une por dos tirosinas, una histidina y un residuo de ácido aspártico. Como la transferrina en el plasma está saturada solo en el 30 %, pueden estar presentes cuatro especies de la molécula: apotransferrina libre de hierro, transferrina diférrica saturada por completo y las dos transferrinas monoférricas. La mayoría de la apotransferrina es producida por los hepatocitos. Otros sitios potenciales de síntesis que se han identificado son: glándula mamaria, testículo, sistema nervioso central, linfocitos y macrófagos, aunque ninguno parece ser una fuente importante en vivo, desde el punto de vista cuantitativo. El total de apotransferrina en el plasma es de aproximadamente 250 mg/kg y tiene una vida media de 8 a 12 días.

glóbulo rojo

RECEPTOR DE LA TRANSFERRINA. El receptor de la transferrina provee el acceso a las células, del hierro unido a la transferrina y también desempeña una función importante en la liberación de hierro desde la transferrina dentro de la célula. Es una glicoproteína transmembrana, compuesta por dos subunidades idénticas, unidas por puentes disulfuro, cada una de las cuales puede unir una molécula de transferrina. Se encuentra anclada en la membrana, por medio de un dominio transmembrana. La transferrina diférrica tiene gran afinidad por el receptor; la transferrina monoférrica intermedia y la apotransferrina, poseen muy baja afinidad.

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CAPTACIÓN CELULAR. Endocitosis mediada por el receptor. La transferrina se une a los receptores específicos sobre la superficie celular por una interacción físico-química. Luego, por un proceso dependiente de energía y temperatura, el complejo transferrina-receptor es internalizado por las células, que lo encierran dentro de una vesícula endocítica. El hierro es liberado de la transferrina dentro de esta vesícula por un proceso de acidificación endosomal, aunque se plantea que existen otros factores. El hierro liberado forma un complejo con un ligando, todavía no identificado, y es transportado a sitios intracelulares para uso y almacenamiento como ferritina. En las células eritroides, el hierro es destinado a las mitocondrias, donde se produce el hem. La apotransferrina libre de hierro y unida al receptor retorna a la superficie celular donde es liberada. PROCESO QUE NO ES MEDIADO POR EL RECEPTOR. El hierro unido a la transferrina también puede ser transportado dentro de la célula por un sistema de baja afinidad, que es independiente del receptor de transferrina y funciona cuando existen elevadas concentraciones de la transferrina diférrica. Regulación de la entrada de hierro a las células. Las IRE-BP (proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro) son proteínas de unión al ARNm, que coordinan la expresión intracelular del receptor de transferrina, del receptor de ferritina y de otras proteínas La síntesis del receptor de transferrina es controlada mediante el ajuste de cantidades citoplasmáticas de su ARNm. La unión de las IRE-BP a las IRE (elementos de respuesta al hierro) en la región 3’retarda la degradación citoplasmática, y aumenta la concentración de ARNm del receptor de transferrina, el número de receptores de transferrina y la entrada del complejo hierro-transferrina a las células. Esto es lo que ocurre cuando la concentración de hierro citoplasmático es baja, por el contrario, un aumento en el hierro intracelular disminuye la proporción de IRE-BP de alta afinidad. Pocos IRE-BP son unidos a IRE, por lo que disminuye la producción de receptores de transferrina y, por tanto, la entrada de hierro a la célula.

IRF

IRE

REGULAN EXPRESION DE ESTAS PROTEINAS

MANTIENE EL EQUILIBRIO CAPTACION Y ALMACENAMIENTO DEL FE.

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Depósitos de hierro. Los depósitos de hierro en el organismo se encuentran en numerosos sitios; pero los principales órganos son el hígado, la médula ósea, el bazo y el músculo esquelético. En el interior de las células, estos depósitos se encuentran en dos formas: ferritina y hemosiderina. Ferritina. Es la mayor proteína de almacenamiento de hierro. Se ha detectado en casi todos los tejidos animales y vegetales, y también en hongos y bacterias. Está compuesta por 24 subunidades de dos tipos: una subunidad ligera (L) de 19 kDa y una subunidad pesada (H) de 21 kDa. La apoferritina es una proteína esférica cubierta, que está compuesta por mezclas de subunidades H y L, cuyas proporciones dependen de los tejidos y del estado del hierro de las células. Los tejidos que funcionan como sitios mayores de depósitos de hierro: hígado y bazo, placenta y granulocitos, tienen una preponderancia de subunidades L, mientras que los que no actúan como almacén, por ejemplo, el corazón, tienen una elevada proporción de subunidades H. Las subunidades se organizan entre sí, de manera tal que forman una estructura esférica que rodea a los cristales de hierro. Esta cubierta proteica posee en su entramado 6 poros de carácter hidrofílico y tamaño suficiente para permitir el paso de monosácaridos, ácido ascórbico o desferroxamina. La función fundamental de la ferritina es garantizar el depósito intracelular de hierro, para su posterior utilización en la síntesis de proteínas y enzimas. Este proceso implica la unión del hierro dentro de los canales de la cubierta proteica, seguido por la entrada y formación de un núcleo de hierro en el centro de la molécula. Una vez formado un pequeño núcleo de hierro sobre su superficie, puede ocurrir la oxidación de los restantes átomos de hierro a medida que se incorporan. Cada molécula de ferritina puede almacenar, de manera reversible, 4 500 átomos de hierro, lo que duplica su masa molecular, aunque en estado normal tiene aproximadamente 2 500 almacenados como cristales de hidróxido fosfato férrico. Hemosiderina. Desde el punto de vista inmunológico, es una proteína idéntica a la anterior, aunque se diferencia por su insolubilidad en agua y alta relación hierro/proteínas. Contiene 30 % más de hierro. Puede contener una variedad de constituyentes orgánicos que incluyen proteínas. Representa una forma más estable y menos disponible de almacén de hierro. ANEMIA MICROCITICA POR DÉFICIT EN EL TRANSPORTE DE HIERRO (ATRANSFERRINEMIA): Esta anemia es infrecuente y se produce si el Fe no es capaz de movilizarse desde los sitios de depósito: Hígado y células mucosas del intestino hacia los precursores eritropoyeticos de la medula ósea. Se trata, por tanto, de una deficiencia funcional del Fe. El mecanismo etiológico se atribuye a la ausencia de transferrína o a la existencia de una molécula defectuosa de la misma. Además de la anemia, resulta característica la hemosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto gastrointestinal.

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ANEMIA MICROCITICA POR DÉFICIT EN LA UTILIZACIÓN DEL HIERRO: Esta clase de anemia se debe a la utilización inadecuada o anómala del Fe intracelular para la síntesis de la hemoglobina, a pesar de la existencia de cantidades adecuadas o aun aumentadas de Fe en el interior de las mitocondrias de las células precursoras de los hematies. Este defecto incluye a la talasemia, a la anemia sideroblastica o mielodisplasia. Aún cuando la anemia sideroblastica es con frecuencia microcitica e hipocrómica, existe una amplitud de distribución del volumen eritrocitario (ADE) elevada como resultado de la población dimorfica (pequeño y gran tamaño) de las células circulantes. Una importante clave indicativa de síntesis defectuosa del grupo hem en la sangre periférica es la presencia de hematíes en diana con punteado basófilo (es decir siderocitos). Otro dato lo constituye el aumento de las concentraciones de Fe, de ferritina y de la saturación de transferrína. En la medula ósea existe una hiperplasia eritroide con características displásicas. La tinción para el Fe revela el rasgo morfológico patognomónico, consistente en la existencia de mitocondrias paranucleares grandes, cargadas de Fe en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). En las formas adquiridas. En la forma primaria o idiopatica, resultan evidentes otras características de mielodisplasia, como la granulopoyesis defectuosa o la existencia de megacariocitos uninucleares. Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clinicamente como anemia y reticulopenia absoluta o relativa en presencia de una hiperplasia eritroide. Los estudios ferrocinéticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la maduración eritroide anómala provoque un aumento de la destrucción intramedular de los hematíes. La anemia sideroblastica pura, sin modificaciones de la estructura y la producción de leucocitos y plaquetas, es extremadamente rara. Prácticamente en todos los casos en que se constatan estos cambios, se asocia un estado mielodisplasico. Etiología:

Anemia sideroblasticas congénita y Anemia sideroblasticas adquiridas

Anemia sideroblasticas adquiridas secundarias a: Déficit de piridoxina: (vitamina B6) Toxicas: alcohol, plomo, isoniazida, cloranfenicol. Hemopatias: (SMD, MM, tumores sólidos, etc.) Enfermedades inflamatoria crónicas: (AR, Poliarteritis Nudosa, LES, etc.) Pronostico.- Los mejores resultados se obtienen tras el reconocimiento y la eliminación de la causa específica, especialmente el alcohol. Tratamiento.- Aunque algunos casos congénitos poco frecuentes responden a la piridoxina, a dosis de 50 mg. Vía oral 3 días, no se produce la completa corrección de la anemia. Similares ensayos en casos adquiridos han proporcionados pobres respuestas. Los casos idiopaticos, en general deberán recibir tratamiento de soporte como parte del enfoque de la mielodisplasia. Si la anemia ocasiona sintomatología cardiopulmonar, podría ser necesario el empleo de transfusiones de concentrado de eritrocito. Las transfusiones pueden evitarse en los paciente con cifras sericas de eritropoyetina inferiores a las correspondientes. En estos casos, el tratamiento sustitutivo con eritropoyetina puede proporcionar el estimulo apropiado que permita alcanzar cifras de hematíes próxima a lo normal.

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ANEMIA MICROCITICA POR DÉFICIT EN LA REUTILIZACIÓN DEL HIERRO: Este tipo de anemia corresponde a las ANEMIAS DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS. Representa la segunda forma de anemia de mayor frecuencia en el mundo. En las fases iniciales, los hematíes son normocíticos y, con el paso del tiempo, se vuelven microciticos. La característica principal de este tipo de anemia es la hipoferremia, en presencia de adecuados e inclusos incrementados de depósitos de hierro. Etiología y patogenia.- Es un trastorno común que afecta a pacientes con una amplia variedad de alteraciones inflamatorias generalmente de curso clínico superior a 2 meses. Se presenta como parte de ciertas enfermedades crónicas e infecciones subagudas o crónicas, entre las cuales las identificadas con mayor frecuencia son:  Infecciones subagudas o crónicas: (absceso pulmonar, empiema, Tb., neumonía bacteriana prolongada, endocarditis infecciosa, osteomielitis, enf. Inflamatoria pélvica, infección urinaria crónica, micosis profundas, meningitis, e infección por el VIH).  Enfermedades inflamatorias no infecciosas: (LES, AR, vasculitis sistémicas, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, trauma severo) y  Neoplasias Malignas: (neoplasias hematológicas, carcinomas) descartándose las por infiltración o reemplazo medular. Se han identificado, al respecto, los siguientes mecanismos fisiopatológicos:  Por disminución o respuesta inadecuada a la (Epo).  Citosinas (IL-1, TNF e IFN-g) inhiben a la CFU-E  Atrapamiento del hierro en los depósitos, atribuido a diversas citosinas (IL-1, TNF e IFN-g), que son liberados por los macrófagos y linfocitos T.  Vida media acortada por la hiperactividad eritrofagocitosica del sistema mononuclear fagocítico.  Inhibición de la absorción intestinal de hierro debido al incremento de la síntesis hepática de hepcidina. La identificación de la hepcidina, como proteína reguladora del hierro, ha permitido entender la relación de la respuesta inmune con la homeostasis del hierro y la anemia por enfermedad crónica. (La expresión de la hepcidina esta inducida por los liposacaridos e interleukina – 6 e inhibida por el factor de necrosis tumoral. La sobreexpresión de hepcidina resulta en anemia severa deficiente en hierro). Por lo tanto las estrategias a futuro incluyen la posibilidad del uso de antagonistas de la hepcidina para evitar la sobrecarga de hierro por parte del sistema reticuloendotelial y el uso de hormonas o citoquinas que permitan estimular la eritropoyesis en condiciones de inflamación. CLINICA Y DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA POR ENFERMEDADES CRONICAS. Hay un síndrome anémico de carácter moderado. La hemoglobina suele estar entre 8 y 11 g/dl. Los eritrocitos suelen ser normocitico y normocromico, cuando el paciente padece únicamente anemia por enfermedad crónica, y suelen ser microcitico con tendencia a un grado de anemia más severo cuando los pacientes padecen anemia por enfermedad crónica y deficiencia de hierro concomitante. Los reticulocitos son normales o bajos (nunca superan el 2%). En algunos casos, los niveles de eritropoyetina están descendidos o no están suficientemente aumentados para el grado de anemia.

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TRATAMIENTO  

  

Tratar la enfermedad subyacente. Dado que la anemia es generalmente, moderada, no suelen requerirse transfusiones. La eritropoyetina corrige con frecuencia la anemia sin necesidad de recurrir a las transfusiones. Si la administración de EPO se administra sola, la eritropoyesis será estimulada de todas formas, pero los glóbulos rojos serán microciticos e hipocromicos debido al consumo de hierro de los depósitos. Debido a que existe una disminución de las síntesis de EPO y una resistencia de la medula ósea a su acción, sobre todo en pacientes con neoplasias, las dosis suelen ser superiores (150 – 300 U/K por vía subcutánea 3 / semana.) a las que se emplean en casos de insuficiencia renal. La probabilidad de una respuesta favorable es elevada si, tras dos semanas de tratamiento, la Hb se ha incrementado en más de 0,5 g/dl y la ferritina serica es inferior a 400 ng/ml. Se requieren suplementos de hierro para asegurar una adecuada respuesta a la EPO. Se recomienda determinar los niveles de ferritina sérica para conocer el estado de los depósitos de hierro. Niveles normales de eritropoyetina es de 4 a 16 U/L.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA ANEMIA MICROCOTICA FERROPENICA

DEFECTO EN LA UTILIZACIÓN DEL HIERRO

DEFECTO EN LA REUTILIZACIÓN DEL HIERRO

presentes

presentes

presentes

ausentes

presentes

ausentes

ausentes

presentes

ausentes

incrementado Disminuida

incrementado Incrementado

Normal Disminuida

Transferrina

Incrementada

Normal

o

Saturación de Transferrina Ferritina serica

Disminuida

Incrementado

Disminuida normal Disminuida

Disminuida

Incrementado

Incrementada normal Normal

o

VARIABLE

Sangre periférica: Microcitosis e hipocromia Sangre periférica: Células en diana policromatofilas Sangre periférica: Hematíes con punteado basófilo Amplitud de distribución del tamaño del GR. Hierro

Receptor soluble transferrina

de Incrementado

Normal

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente de 13 años de edad, sexo femenino. Con hemograma que muestra: Hb. 8,9grs/dl., Hto. 30%, 4.200.000 eritrocitos VCM 65Fl, CHCM 28%, HCM 22Pg, 7500 blancos, segmentados 60, linfocitos 35, eosinófilos 3 y monocitos 2, RP 550.000, con antecedentes de periodos menstruales irregulares y abundantes. Usted debe:  Clasificar morfológicamente a la anemia.  Especificar la causa de la anemia.  Tratamiento. 2.- Paciente de 55 años de edad, sexo femenino. Con hemograma que muestra: GR. 3.400.000, Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 65Fl, 28%, HCM 22Pg, GB 9000, seg. 60, linfo. 35, eos. 5. RP 650.000 Fierro serico: 22 (vn: 50-150 μg/dl) saturación de transferrina : 4.4 % (vn: 30 ± 15 %) ferritina : 3 ng/dl (vn: 80-180 μg/dl). Con antecedentes de epigastralgias y deposiciones de color negro de más o menos 3 meses de evolución. Usted debe:  Clasificar a la anemia.  escribir la causa de la anemia.  conducta terapéutica. 3.- Paciente femenina de 35 años de edad, con antecedentes de cefalea, e historia de dolores a nivel articular que se presentaban desde hace unos 3 meses, al examen físico general encontramos edema y dolor a nivel de la articulación del pie, con lesiones en la piel de ambas piernas de tipo purpuricas, hemograma que muestra: Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 75Fl, HCM 28Pg, GB., 3200, seg. 55, linfo. 45, RP. 55000, TP 13 seg., urea 35 mg/dl, y creatinina 0,8 mg/dl, Hierro sérico :140 μg/dL (VN: 50-150 μg/dL), Saturación de la transferrina : 40.0% (VN: 30 ± 15 %) y Ferritina sérica : 90 μg/dL (VN: 80-180 μg/dL) Usted debe:  Clasificar morfológicamente a la anemia  Especificar la causa de la anemia y solicitar laboratorios que confirmen su hipótesis  Tratamiento 4.- Paciente femenina de 38 años de edad, con historia de dolores articulares desde hace 5 meses, que se manifiestan con rigidez matinal afectando la articulación metacarpofalangicas y metatarsofalangicas, a presentado molestias también en tobillos, codo y hombro. Al examen físico general encontramos edema y dolor del pie, y de las rodillas, los laboratorios: Hemograma: Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 75Fl, HCM 31Pg, GB., 13800, seg. 65, linfo. 23, cayados 7, RP. 165.000, VSG, 55 mm. La electroforesis de proteínas muestra un aumento de las alfa 2 globulinas y las gammaglobulinas normales. Hierro sérico:125 μg/dL (VN:50-150 μg/dL), Saturación de la transferrina : 35.0% (VN: 30 ± 15 %) y Ferritina sérica : 85 μg/dL (VN: 80-180 μg/dL) Usted debe: a. Clasificar morfológicamente a la anemia b. Especificar la causa de la anemia y solicitar laboratorios que confirmen su hipótesis c. Pronostico y tratamiento

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ANEMIA MACROCITICA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA. La anemia megaloblástica constituye una de las causas de las anemias macrocíticas (VCM mayor que 100 fL). Desde el punto de vista bioquímico, se caracteriza por una síntesis defectuosa de ADN, con poca afectación en la síntesis de ARN y proteínas, y desde el punto de vista morfológico, se caracteriza por una asincronía entre la maduración del núcleo y la del citoplasma de las células. METABOLISMO DE LA VITAMINA B12. La vitamina B12 existe en la naturaleza en diferentes formas químicas, conocidas como cobalaminas (metilcobalamina, adenosilcobalamina, hidroxicobalamina y cianocobalamina). Es producida solo por microorganismos, de manera que el hombre la recibe únicamente por la dieta: 1. Fuentes de vitamina B12: carnes de órganos parenquimatosos, pescado, productos lácteos, yema de huevo. 2. Depósitos en el organismo: entre 2 y 5 mg. 3. Requerimientos diarios: entre 2 y 3 μg. 4. Pérdida diaria: 1 a 3 μg. Se necesitan de 4 a 5 años para que se produzca anemia por déficit en su ingestión. Absorción de la vitamina B12. Las cobalaminas de los alimentos se encuentran unidas a proteínas, y se liberan en el estómago mediante la proteólisis con pepsina a pH bajo. La cobalamina se une a proteínas de unión específica denominadas proteínas R. Después de la exposición a proteasas pancreáticas, la vitamina B12 es liberada de las proteínas R en el duodeno y forma un complejo con el factor intrínseco (FI), la glicoproteína termolábil, que se produce en las células parietales gástricas y tiene la capacidad de unir cobalaminas con alta afinidad y especificidad. El complejo cobalaminaFI se absorbe en el íleon por medio de receptores localizados sobre las microvellosidades de las células de la mucosa de esta región. Una vez que la vitamina es internalizada en el enterocito y liberada del FI, se une a la transcobalamina II (TC II), la cual es la encargada de llevarla a los tejidos. El complejo TC II/cobalamina es aclarado de la circulación de forma rápida, y unido a receptores de superficie específicos, presentes en muchas células. En el interior de estas células, la cianocobalamina y la hidroxicobalamina deben ser convertidas en sus formas coenzimáticas activas y, en principio, se reducen a Co2+ (cob[II]alamina). Luego, una parte de estas es reducida en las mitocondrias a la forma Co+ (cob[I]alamina), la cual es alquilada por el ATP para formar 5desoxiadenosilcobalamina, cuya función es participar en el ciclo de los propionatos, e intervenir en la transformación de metilmalonilCoA a succinilCoA. El resto de la cobalamina se une a la N5 metil-tetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa en el citoplasma, donde es convertida a metilcobalamina, esencial para el paso de homocisteína a metionina, que cataliza la desmetilación del ácido metiltetrahidrofólico que se convierte en FH4. Existen otras dos formas de transcobalaminas: 1. TC I: no es una proteína de transporte y tiene un rango de aclaramiento bajo. Constituye una forma de almacenamiento de la vitamina, y se produce en los precursores granulocíticos. 2. TC III: tiene la función de transporte. Se aclara aproximadamente en 3 minutos. Se une a un amplio espectro de análogos de la cobalamina que son aclarados muy rápido por el hígado. Se produce en los gránulos específicos de los neutrófilos.

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ABSORCIÓN DE LA VITAMINA B12. CbI

(Cobilofilina) proteína R Se encuentra en leche, plasma saliva, jugos gástricos y otros fluidos corporales En Duodeno R-CbI se destruye por proteínas proteasas prancreáticas y el Ph alcalino del intestino. La proteína R se degrada y CbI se libera y se une al FI

Por circulación enterohepática / 0-5 y 9 mg de CbI se secreta por la Bilis unido a proteína R y se une el complejo R-CbI-FI Pasa a los tejidos, hematíes y sistema portal

Se produce FI por las células del fundus y cardias El FI tiene 2 sitios de unión, uno para el receptor específico hiliar y otro para la CbI

Receptor reciclan hacia las microvellosidades para la captación de nuevos complejos CbIFI

Receptor-CbI-FI entra por endocitosis a la célula pasa a lisosomas en 4-5 h se libera la CbI

Llega CbI-FI fund Íleon sitio de absorción de la CbI . CbI-FI se une a receptores de la membrana de las microvellosidades de las células mucosas distribuidos en todo el Íleon más abundantes en válvula CbI libre en el citosol se une ileocecal a la TcII

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO. Los folatos de la dieta están constituidos por poliglutamatos, que se encuentran en los vegetales frescos, las carnes (el hígado y el riñón), los huevos, las levaduras, las habichuelas y las frutas. La leche tiene poca cantidad de ácido fólico, y en la cocción prolongada (mayor de 15 minutos) se pierde hasta el 95 %. El ácido fólico en el organismo se comporta de la manera siguiente: 1. Depósitos: entre 5 y 15 mg, ubicados sobre todo en el hígado. 2. Necesidades diarias: 200 μg en los adultos. 3. Aporte de dieta: entre 1 y 1,5 mg; el exceso se elimina. 4. Perdidas: 5 microgramos por dia La OPS recomienda una ingestión de 200 μg en el adulto, 400 μg en la embarazada y 300 μg durante la lactancia. Absorción del ácido fólico. Se necesita la enzima conjugasa del intestino para desdoblar los poliglutamatos a monoglutamatos que se absorben de forma rápida y eficaz en el duodeno y en la primera porción del yeyuno. En el intestino, el folato es reducido a FH2 y luego a FH4 por la dihidrofolato reductasa, lo cual puede tener lugar también en el hígado u otros tejidos. Luego, se metila a N5metiltetrahidrofolato.

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En esta estructura química pasa al torrente sanguíneo y se une a diferentes proteínas como la albúmina y a una proteína transportadora específica. Es aclarado del plasma muy rápido y su entrada a la célula ocurre mediante receptores específicos.

ABSORCION DEL ACIDO FOLICO Folatohidrolasa activada por Zn

Poliglutamatos

Monoglutamatos

El folato absorbido se convierte en metilFH4 en intestino e hígado y una porción es poliglutamada en el hepatocito

Monoglutamato excretado con la bilis al intestino donde puede ser reabsorbido

Llegan al borde en cepillo de mucosa intestinal del Yeyuno donde se absorbe el metilFH4 por difusión pasiva. Resto de monoglutamatos transporte activo

Folatos dentro de la célula Folil poliglutamato sintetasa con sustrato FH4

Poliglutamatos

FUNCIONES DEL ÁCIDO FÓLICO. El ácido fólico interviene en: 1. La transformación de uridinmonofosfato (UMP) a timidinmonofosfato (TMP), un nucléotido esencial para la síntesis de ADN. 2. La síntesis de purinas de novo. 3. Son capaces de aceptar varios fragmentos de un carbono. 4. Participan en la degradación del formiminoglutamato (FIGLU). INTERRELACIÓN ENTRE EL METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 Y EL ÁCIDO FÓLICO. La cobalamina cataliza la desmetilación del metil FH4, y la convierte en su forma activa (FH4). Cuando existe déficit de vitamina B12, el mecanismo se interrumpe y se acumula N5 metiltetrahidrofolato (N5Metil FH4), que se continúa generando sin poder pasar a su forma activa con la disminución del resto de los intermediarios metabólicos, menor producción de purina y timina, y disminución de la síntesis de ADN.

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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA. Las pruebas para diagnosticar la anemia megaloblástica deben estar encaminadas a: 1. Establecer que en realidad se trata de una anemia megaloblástica. 2. Distinguir entre déficit de vitamina B12 y déficit de ácido fólico. 3. Determinar la causa del déficit. Estudios para establecer el diagnóstico de la anemia megaloblástica. Los estudios para establecer el diagnóstico de la anemia megaloblástica son: 1. Hemograma: anemia (entre 70 y 80 g/L), puede ser severa al diagnóstico: a) VCM: entre 110 y 130 fL. b) IDE: elevado. c) CHCM: normal. 2. Sangre periférica: se caracteriza por la presencia de macrocitos ovales, que pueden preceder al desarrollo de la anemia. También puede observarse anisopoiquilocitosis, punteado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly y anillos de Cabot. Existe hipersegmentación de los neutrófilos (de 6 a 10 lóbulos o más). Puede haber leucopenia y trombocitopenia (figuras 3.28 y 3.29 del anexo). 3. Recuento de reticulocitos: bajo. 4. Medulograma: médula hipercelular global, hiperplasia eritroide con asincronía en la maduración núcleo-citoplasma: a) Serie granulopoyética: se afecta también la maduración, y se observan stabs (bandas) y metamielocitos gigantes. b) Sistema megacariopoyético: alteraciones nucleares que dan aspecto de megacariocito en rosario. c) Azul de Prusia: positivo, puede haber sideroblastos anillados. 5. Enzima lacticodeshidrogenosa (LDH): aumentada (LDH 1 > LDH 2). 6. Urobilinógeno urinario y fecal: aumentado. 7. Hierro sérico: aumentado con disminución de la capacidad total (excepto que exista un déficit concomitante de este mineral). 8. Bilirrubina sérica: aumentada a expensas de la fracción indirecta. Exámenes para distinguir entre el déficit de vitamina B12 y el de ácido fólico. Los exámenes para distinguir entre el déficit de vitamina B12 y el de ácido fólico son: Determinación sérica de vitamina B12: los valores de referencia varían según el laboratorio y el método empleado, en general oscilan entre 200 y 900 pg/mL. Prueba de Schilling: es sensible y específica. Se administra por vía oral la vitamina B12 marcada radiactivamente; al cabo de 1 a 6 horas, se administra una dosis parenteral de 1 000 mg de B12 para saturar los depósitos. A continuación, se determina el porcentaje de material radiactivo detectado en la orina de 24 horas. En los individuos con disminución de la absorción de vitamina B12, se observará una disminución de la excreción urinaria (con función renal normal). La prueba puede repetirse empleando cobalto radiactivo unido al factor intrínseco. Si se corrige la excreción urinaria, se concluye que la ausencia del FI es el mecanismo fisiopatológico responsable de los valores disminuidos de B12. El fracaso en corregir la excreción, sugiere otras causas de malabsorción gastrointestinal. Anticuerpos anticélulas parietales: pobre especificidad y sensibilidad moderada. Anticuerpos antifactor intrínseco: muy específico, pero alrededor del 50 % de los pacientes pierden el anticuerpo, lo que disminuye la sensibilidad. Estudio de la secreción gastrointestinal: aclorhidria histamino resistente (sensible, pero no específica). Gastroscopia: atrofia de la mucosa gástrica.

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Determinación del ácido fólico sérico y eritrocitario. El valor de referencia está entre 4 y 20 ng/mL, y varía según el laboratorio. Metabolitos séricos y urinarios: a) Metilmalonato en orina para déficit de vitamina B12: aumentada en el déficit de vitamina B12. b) Metilmalonato en suero: aumentada en el déficit de vitamina B12. c) Homocisteína en suero: aumentada en el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico. d) Formiminoglutamato (FIGLU) en la orina: aumentada en el déficit de B12 y de ácido fólico. Estudios para determinar las causas del déficit de vitamina B12 y de ácido fólico. Los estudios para determinar la causa del déficit de vitamina B12 y de ácido fólico son: 1. Interrogatorio adecuado: conocer si el paciente es vegetariano; si la alimentación es con leche de cabra; si existe cirugía previa o diarreas crónicas o el uso prolongado de alcohol y de determinadas drogas. 2. Biopsia de yeyuno. 3. Pruebas de absorción. 4. Tránsito intestinal para determinar enfermedades congénitas o adquiridas del intestino.

ETIOLOGIA Causa Trastornos congénitos

Ingesta insuficiente

Hiperconsumo

Absorción defectuosa

Absorción defectuosa

Vit B 12

Acido fólico

-Déficit de FI -Déficit de TC II - Déficit de Proteínas R -Síndrome de Imerslund-Grasbeck -Acidurias metilmalónicas

-Déficit de enzimas que emplean folatos ( fólico reductasa) -Déficit metilen-THF reductasa -Déficit de formimino transferasa -Déficit de DHF reductasa -Malabsorción congénita -Vegetarianos estrictos o veganos. -Dieta inadecuada (pobre ingesa de vegetales -Lactantes de madre vegetarianas. y frutas, ingestión de leche de cabra). -Dietas muy pobres en proteínas -Etilismo animales -Hemodiálisis crónica -Embarazo -Embarazo -Neoplasias -Síndromes hemolíticos -Hipotiroidismo -Lactancia, infancia, adolescencia ,prematuros -Proliferación bacteriana intestinal -Hemólisis crónica (asa ciega) -Psoriasis -Parásitos: -Crecimiento Anquilostoma,Diphylobotrium -Recambio celular aumentado Desórdenes gástricos. Sind. de malabsorción • Ausencia de FI. • Sprue tropical • Anemia perniciosa (adulto y • Enfermedad celiaca juvenil). • Enfermedad de Crohn • Anemia perniciosa congénita. • Desórdenes infiltrativos del estómago. Desórdenes mixtos. Sprue no tropical. • Enfermedad posgastrectomía. Malabsorción inducida por etanol • Derivación gástrica. • Malabsorción de la cobalamina de los ali-mentos.

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Absorción defectuosa

Desórdenes intestinales. • Defectos luminales. • Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. • Infestación por parásitos. • Síndrome de Zollinger-Ellison. • Insuficiencia pancreática.

Absorción defectuosa

Defectos ileales. • Enfermedad ileal. • Resección ileal. • Malabsorción inducida por drogas. • Malabsorción congénita de cobalaminas.

Inducida por medicamentos

-Colchicina -Neomicina -Alcohol -Inhalación de Oxido nitroso

-Inhibición de la dihidrofolato reductasa: • Metotrexate • Trimetoprim • Primetamina • Triamtereno • Pentamidina -Antimetabolitos análogos de las purinas: • 6 mercaptopurina • Azatropina -Inhibición de la síntesis nucleoproteica -Anticonvulsivantes: • Fenobarbital • Difenilhidantoina • Primidona. -Anticonceptivos orales -Alcohol

CUADRO CLÍNICO DE LA DEFICIENCIA DE VIT B12 1. Los síntomas se instalan a los 3-4 años del déficit de Vit B12. 2. Tríada específicas: Palidez flavínica, glositis, parestesia. 3. Anemia severa: Palidez, subictericia conjuntival, astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, soplos cardiacos. Fallo cardíaco y hepatomegalia. 4. Alteraciones neurológicas: Se produce una desmielinización discontinua difusa y progresiva de los cordones posteriores y laterales de la medula espinal lo que se traduce como parestesias, entumecimiento, pérdida de la sensibilidad, pérdida del sentido de posición y vibración, disminución reflejos tendinosos profundos, trastorno de la marcha, disfunción vesical, impotencia, hipotensión ortostática. 5. Alteraciones mentales: Irritabilidad, demencia, psicosis, esquizofrenia paranoide e incluso coma. Somnolencia, perversión del gusto, olfato, visión. 6. Otros: Infertilidad, hiperpigmentación de la piel y las uñas.

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CUADRO CLÍNICO DE LA DEFICIENCIA DE ACIDO FÓLICO 1. Las reservas de folatos son pequeñas, apareciendo una caída de este a sólo 3 semanas de una deficiencia. 2. Síntomas generales de la anemia: palidez cutáneo-mucosa, anorexia. 3. Afectación del crecimiento fetal y postnatal, parto pretérmino, RPM, toxemia en el embarazo, defectos del cierre del tubo neural 4. Inmunidad celular disminuida. 5. Ligera ictericia de las conjuntivas y tegumentos relacionada con hemólisis intra y extramedular. 6. Lengua lisa por atrofia de las papilas, pedida del sentido del gusto, sensación de quemadura y color rojizo parecido al de la frambuesa. 7. Se ven afectados el epitelio vaginal y el tracto urinario así como la mucosa digestiva con lesión de las vellosidades por lo que aparece diarrea. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1. Alcoholismo con o sin hepatopatía. 2. Drogas: Antivirales y anticonvulsivantes. 3. Trastornos en la producción del eritrocito: • Anemia aplástica pura del rojo • S. Mielodisplásicos y Mieloproliferativos • Anemia sideroblástica. 4. Reticulocitosis: Anemias hemolíticas. 5. Enfermedades no hematológicas: Hipotiroidismo y Hepatopatías. 6. Idiopáticas: Embarazo, EPOC, Cáncer, MM. 7. Otras: • Enfermedad de las aglutininas frías. • Hiperglicemias severas e • hiponatremia TRATAMIENTO PARA DEFICIT DE B-12 1. Tratar la causa. Dos preparados: Cianocobalamina e Hidroxicobalamina (bbo 100-1000-10 000 ug/1ml/5ml). Curativo: El esquema más utilizado: 1000 ug /día por 2 semanas. Luego semanalmente hasta que se normalice el Hto. 1000 ug mensual por 6 meses. Si cuadro neurológico, 1000 ug/día por 6 meses. TRATAMIENTO PARA DÉFICIT DE Ac FÓLICO 1. Tratar la causa. 2. Preventivo (embarazo, lactancia, alcoholismo, hepatopatías, cuadros hemolíticos entre otros). 3. Curativo:  100-500 ug/día (1-5 mg/día) y en adultos hasta 15mg/día VO.  Sugiere corregir a la par el déficit de B-12 si existiera, si no suministrar hierro ya que tiende a bajar durante el tto con folatos.  Respuesta terapéutica: 2 días mejoría clínica general. 2-4to día reticulocitosis, máximo al 7mo día. 2-4 semana la Hb se normaliza. Prolongar por 4 meses después de normalizada.

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente de 45 años de edad, con antecedente de ser vegetariano estricto desde hace 4 año y medio por indicaciones de un naturista. Al examen físico presenta trastorno a la deambulacion y lengua depapilada. Los laboratorios muestran el hemograma con: Hb. 8grs/dl., Hto. 30%, VCM 135Fl, HCM 42Pg, con RP de 85.000, leucocitos 3200, segment., 55, linfocitos 35, monocitos 5, eosinofilos 4 y basofilos 1.   

Clasificar morfológicamente a la anemia. Especificar la causa de la anemia. Conducta terapéutica

2.- Paciente de 70 años, sexo femenino, es encaminada para la investigación de anemia. Tiene Hb.8 mg/dl, VCM.- 105 Fl, ferrocinetica normal. Llama la atención la LDH de 1.100U/L. Niega alcoholismo o uso de medicamentos. Refiere ser portadora de vitíligo desde la juventud.    

Clasificar morfológicamente a la anemia. Especificar la probable causa de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta terapéutica

3.- Paciente epiléptico en uso de difenilhidantoina viene presentando hace 1 mes astenia progresiva. Al examen fisico presenta solamente palidez en las mucosas. En los examenes presenta Hb.- 9.5 g/dl, VCM.- 105 Fl., leucocitos.- 2500, plaquetas.- 100.000, LDH.- 500, Bilirrubina indirecta.- 1.5 mg/dl, reticulocitos.- 1%.    

Clasificar morfológicamente a la anemia. Especificar la causa probable de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta terapéutica

4.- Mujer de 70 años de edad, es llevada al hospital con cuadro de perdida de peso. Al examen físico muestra una mujer envejecida y anémica. Con queja de alteración de la marcha, al examen neurológico se destaca la presencia de la señal de babinski bilateralmente, ataxia o ausencia de sensación vibratoria en los miembros inferiores hasta la cresta iliaca. El hemograma revela Hb.- 6 g/dl, VCM 125 Fl., leucocitos.- 1800, plaquetas.- 85.000, LDH.- 1050 UI, y bilirrubina indirecta.2,3 mg/dl, y reticulocitos de 1,5 %.    

Clasificar morfológicamente a la anemia. Especificar la causa probables de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta terapéutica

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ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA La deficiente eritropoyesis, es decir, la insuficiencia de la medula ósea, provoca anemias normocíticas normocrómicas que se caracterizan por una ADE normal, reticulopenia (disminución de producción de células) y fracaso de la masa eritroide para aumentar en respuesta a la anemia. Los mecanismos implicados son la:  Hipoproliferación o Nefropatías o Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria) o Depleción proteica  Anemia aplasica o hipoplasica  Aplasia pura de las células rojas (eritroblastopenias)  Mieloptisis  Mielodisplasia ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Son anemias provocadas por una deficiente respuesta o una ausencia de la misma a la EPO y a estímulos humorales relacionados con la citoquinas. El mecanismo fisiopatológico de las anemias hipoproliferativas parece ser una reducción, relativa o absoluta, de la síntesis de EPO o un estado hipometabólico con insuficiente respuesta a la EPO. La hipoproliferación se asocia frecuentemente a:  Anemias de origen renal o a  Anemias por estados hipometabólicos como: (hipotiroidismo, hipopituitarismo y de deprivación proteica, que ocasionan una reducción de la síntesis de EPO). Anemias de origen renal: La severidad de esta anemia se correlaciona con la intensidad de disfunción renal. La producción renal de eritropoyetina es paralela, en general, a la función excretora del riñón, de manera que la anemia aparece cuando el aclaración de creatinina es menor a 45 ml/min. La disminución de la eritropoyesis, provocada por la reducción de EPO, se expresa por una reticulopenia periférica y una respuesta medular inferior a la normal con ausencia de hiperplasia eritroide para el grado de anemia. Anemias por estados hipometabólicos: Los datos clínicos y de laboratorios se asemejan a los de los estados con hipoeritropoyetinemia de las nefropatías crónicas. ANEMIA APLASICA O HIPOPLASICA Se produce por la perdida de precursores de los hematíes, ya sea por un defecto en la reserva de células madres o por una alteración en el microambiente que mantiene a la medula ósea y que cursa con valores de VCM en el límite superior. Consiste en la ausencia de tejido hematopoyético en la MO, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia periférica. El termino anemia aplasica suele implicar una panhipoplasia de la medula con leucopenia y trombocitopenia asociadas. Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplasicas verdaderas son idiopaticos y ocurren, mas a menudo, en adolescentes y adultos jóvenes.

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Clasificación: a) Congénitas, pero la mayoría son adquiridas:  Anemia de Fanconi b) Adquirida:  Idiopatica (50% de los casos). Es la mas importante y frecuente.  Por radiaciones  Por mecanismo inmunológico (Lupus, Timoma, hipogammaglobulinemia).  Por enfermedades infecciosas: (Parvovirus B19, VEB, VHC, CMV, etc.)  Por fármacos: AINE, corticoides, antibióticos (cloranfenicol), antidiabéticos, citostáticos.  Por factores tóxicos ambientales: (benzol, gomas, pinturas, barnices, insecticidas, etc.)  Por causas metabólicas: pancreatitis, embarazos (muy rara durante o después del mismo).  Por hemoglobinuria paroxística nocturna. Anemia de Fanconi: Es un cuadro congénito (autosomico recesivo) definido por la triada: Pancitopenia, roturas cromosomitas y anomalías físicas. (60% de casos: con malformaciones en huesos del carpo (pulgar hipoplasico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalías renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia), hiperpigmentacion cutánea, etc.) Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de elección es el transplante alogenito de precursores hematopoyeticos cuando el paciente tiene un hermano histocompatible que no exprese la enfermedad. Si no hay donante pueden emplearse andrógenos y factores de crecimiento hemopoyetico. Clínica de la aplasia medular adquirida: a) Síndrome anémico b) Síndrome infeccioso, por gérmenes atípicos (suelen ser de la propia flora) en localizaciones atípicas. A veces es difícil de localizar el foco (p.e. no habrá condensación en una neumonía, porque no hay leucocitos para ello). c) Síndrome hemorrágico, Variable (desde petequias hasta hemorragia cerebral). Criterios de aplasia medular grave: a) Criterios hemoperifericos (al menos 2 de los 3):  Nutrofilos < 0,5 x 10ª /L.  Plaquetas < 20 x 10ª /L.  Reticulocitos corregidos < 1% b) Criterios en medula ósea:  < 25% de tejido hematopoyético en la celularidad medular total (que estará sustituido por adipositos, fibroblastos, etc.) Diagnostico: La biopsia de medula ósea, ya que esta prueba permite el diagnostico diferencial de las pancitopenias (piense ejemplos): leucemia oligoblastica (pocos blastos en sangre periferica), aplasia medular, mielodisplasia, fibrosis medular (p.e. en la mielofibrosis idiopatica, que es un síndrome mieloproliferativo, hiperesplenismo, anemia megaloblástica, infiltración de la medula ósea por tumores sólidos y por leucemias.

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Tratamiento: a) Suprimir la causa, Siempre que se pueda (ya que como hemos visto, un 50% de los casos son idiopaticas.) b) Tratamiento de soporte hematológico, que consiste en corregir los efectos de la anemia, leucopenia y trombopenia. Si el paciente va ser sometido a transplante alogenico de progenitores hematopoyeticos, debe transfundirse lo menos posible antes de realizar el transplante, para evitar sensibilizaciones y otros problemas posteriores, como p.e. un fallo de injerto. En caso de infección no esperaremos inicialmente al resultado del hemocultivo (ya que debe iniciarse cuanto antes) y administraremos antibiotecoterapia endovenosa de amplio espectro que cubra gérmenes grampositivos y gramnegativos (p.e. betalactamico (tipo cefalosporinas de ultima generación) con o sin aminoglucosidos). Si el paciente no responde en 72 horas, suele añadirse un glicopeptido (vancomicina) para mejorar la cobertura frente a grampositivos, y si persiste la fiebre con cultivos negativos a los 5 a 7 días, se añade un antifungico (anfotericina B) al tratamiento. c) Tratamiento específicos: depende de la gravedad de la aplasia (que es lo que marca el pronostico)  Si la aplasia es grave, el tratamiento de elección es el transplante alogenico, preferiblemente obtenidos a partir de medula ósea, siempre que el paciente tenga menos de 40 años y un donante histocompatible. En esta circunstancia existen un 70% de respuestas.  Si no hay donante y el paciente es mayor se emplean inmunomoduladores que modifican el micro ambiente: La pauta mas empleada combina la administración de globulina antitimocitica (ATG) (15 mg/Kg diluido en 500 ml de suero salino y prefundida en 4 a 6 horas durante 10 días, con ciclosporina A (5 a 10 mg/kg / día VO) y esteroides. Puede asociarse al tratamiento inmunosupresor el empleo de factores de crecimiento hematopoyetico (GCSF).  Si la aplasia medular es moderada, plantear soporte hematológico, factores de crecimiento o inmunomoduladores. Nota: El aspirado de medula ósea no es valido. Porque puede aspirarse un pequeño foco de hematopoyesis residual, ya que la distribución de la medula ósea en la aplasia es heterogénea, coexistiendo áreas de celularidad conservada con otras vacías; hace falta una biopsia que muestra una visión global de la arquitectura medular, y revelará la ausencia masiva de tejido hematopoyetico.

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ERITROBLASTOPENIAS Es una aplasia pura de células rojas, siendo la celularidad en lo que respecta a las otras series hematopoyéticas normal. La eritropoyetina está elevada para tratar de compensar este déficit eritroide. Clasificación: a) Congénitas:  Anemia de Blackfan-Diamond (eritrogenesis imperfecta) b) Adquiridas:  Idiopaticas  Secundarias:  Timoma (del 30 – 50% de las secundarias)  Neoplasia  Conectivopatias (LES, AR, etc.)  Infección por parvovirus B19 (afecta especialmente a pacientes con anemia hemolítica)  Fármacos (antiepilépticos, isoniazida, sulfamidas, azatioprina, etc.) Anemia de Blackfan-Diamond: Es una disminución de precursores eritroides (anemia y reticulopenia) con aumento de eritropoyetina. Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis). Es posible que intervenga un mecanismo autoinmune. Se manifiesta antes de los 18 meses de vida, y al igual que la anemia de Fanconi se asocia a alteraciones cromosomitas y a trastornos físicos (aunque en menor grado) La clínica es de síndrome anémico más hepatoesplenomegalia compensadora. El tratamiento inicial es a base de esteroides y transfusiones. En los enfermos resistentes a los esteroides (20%) debe plantearse el transplante alogenico. Eritroblastopenia asociada a timoma: Es la causa mas frecuente de aplasia pura de células rojas en el adulto (30-50% casos) pero en cambio sólo el 1% de los enfermos con timoma desarrollan eritroblastopenias. El mecanismo es inmune (autoanticuerpos IgG frente a los eritroblastos o frente a la eritropoyetina). El tratamiento es timectomía (25% de respuestas), esteroides o inmunosupresores. En el resto de eritroblastopenias adquiridas se tratará la enfermedad de base y se darán esteroides o inmunosupresores. (Prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida). ANEMIA POR OCUPACIÓN MEDULAR (ANEMIA MIELOPTISICA) Es una anemia causada por infiltración y sustitución del espacio medular normal por células anómalas o no hematopoyeticas. La causa más frecuente son las:  Neoplasia maligna hematológica: (Leucemia aguda o crónica, linfomas, mieloma múltiple, metaplasia mieloide agnogénica o (mielofibrosis idiopatica), policitemia vera, trombocitemia esencial) 

Neoplasia maligna no hematológicas: (Carcinomas metastáticos principalmente de mama, pulmón, próstata y estomago, riñón, glándula suprarrenal y tiroides)

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Infecciones granulomatosas diseminadas: (Tuberculosis miliar y micosis profunda)



Enfermedades inflamatorias no infecciosas: (Sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico)

En todas estas enfermedades puede hallarse fibrosis medular, pero la verdadera mielofibrosis consiste en un defecto de las células madre en que la fibrosis es reactiva a otros episodios intramedulares hematopoyeticos. Signos y síntomas.- En los casos severos puede presentarse la sintomatología propia de la anemia y de la enfermedad subyacente. La esplenomegalia puede ser importante y estar asociada a la hepatomegalia. La forma de presentación puede darse con sintomatología de compresión debido a la esplenomegalia especialmente en pacientes con mielofibrois o enfermedades de depósitos por lípidos. La sustitución de la medula ósea por tumores malignos no suele asociarse con organomegalias y la hematopoyesis extramedular es moderada. Esta enfermedad metastasica se sospecha a menudo por la existencia de leucoeritroblastosis en la sangre periférica. Laboratorio.- La morfología eritrocitaria puede exhibir variaciones extremas de forma y tamaño; es tambien frecuente la existencia de hematíes nucleados, en su mayoría normoblastos y leucocitos inmaduros en sangre periférica. El término leucoeritroblastico se aplica a este patrón celular, que es consecuencia de la destrucción de los sinusoides medulares y de la liberación de células inmaduras, o bien de hematopoyesis extramedular. Existen a menudo policromatofilia y reticulocitosis. Esta que puede deberse a la liberación prematura de reticulocitos de la medula o las localizaciones extramedulares, no indica necesariamente un aumento de la regeneración hematica. Diagnostico.- Puede resultar difícil obtener medula ósea por aspiración. Para llegar al diagnostico suele ser necesaria la biopsia de la medula ósea. El estudio radiográfico puede demostrar lesiones óseas características de la mielofibrosis de larga duración (mieloesclerois) u otras alteraciones como: lesiones osteoblasticas o líticas propias de una neoplasia, que sugieren la causa de la anemia. Tratamiento.- El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. En los casos idiopaticos, se recurre al tratamiento de soporte. Las transfusiones están indicadas, si la anemia provoca sintomatología cardiovascular. En la mielofibrosis primaria se han usado EPO, andrógenos y corticoides en un intento de incrementar la eritropoyesis o de disminuir la hemólisis, pero se han obtenido solo respuestas moderadas. La hidroxiurea (500 mg/día o en días alternos) reduce la esplenomegalia y mejora las cifras de hematíes en muchos pacientes, pero se requieren entre 6 y 12 mese de tratamiento para obtener la respuesta deseada.

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1.3 SÍNDROME MIELODISPLASICO Conjunto de enfermedades que se caracterizan por una hematopoyesis en MO generalmente hiperplasica pero displásica, con lo que la maduración es anómala dando lugar a citopenias en sangre periférica. Características comunes: Alteración a nivel de la sten cells de carácter clonal adquirido, suelen ser primarios y secundarios. - Citopenias periféricas de forma aislada o combinada - MO generalmente rica en células - Dishemopoyesis (dismielopoyesis) que afecta 1-2 o las 3 series (trastornos de la maduración de los diferentes precursores) - Suelen aparecer en sujetos mayores de 50 años - Tienen alto riesgo de transformación a leucemia aguda. - En medula ósea pueden encontrarse también signos de doble población  Por un lado normal  Por otro el clon anormal del SMD. Que entidades se incluyen: 1. Anemia refractaria simple (ARS) 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) 3. Anemia refractaria con exceso de Blastos (AREB) 4. Anemia refractaria con exceso de Blastos en transformación (AREBT) 5. Leucemia mielocitica crónica. SIGNOS MORFOLÓGICOS DE DISHEMOPOYESIS: Diseritropoyesis.- defecto en la hemoglobinización, cambios megaloblasticos, fragmentos nucleares (núcleo en trébol), reticulocitos bajos (el eritroblasto no se llega a evolucionar hasta reticulocito sino que se detiene la maduración en estadios previos).

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Disgranulopoyesis.- Núcleos hipo o hipersegmentados, hipogranularidad o normal, basofilia intensa en el citoplasma, etc. Pseudos Pelger

Hipogranular

disgranulopoyetico

Distrombopoyesis.- Micromegacariocitos, núcleos múltiples y pequeños, plaquetas grandes agregadas, etc.

ANEMIA REFRACTARIA SIMPLE La diseritropoyesis y la anemia son fundamentales. Diseritropoyesis.- defecto en la hemoglobinización, cambios megaloblasticos, fragmentos nucleares (núcleos en trébol), reticulocitos bajos, (el eritroblasto no llega a evolucionar hasta reticulocito), sino se detiene la maduración en estadios previos. Clínica.- son cada vez más frecuente por la toxicidad ambiental, y suelen verse en la sexta-séptima década de la vida (aunque cada vez se está viendo a edades más precoces). Lo más constante es el síndrome anémico, la exploración física suele ser normal. Laboratorio.- En sangre periférica se observa anemia normocitica normocromica, o macrocitica (diagnóstico diferencial con anemia megaloblástica), también se observa disminución de reticulocitos, de leucocitos o cualquier combinación de estas.

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Diagnóstico.- Estudio de la medula ósea Pronóstico.- Supervivencia 75 meses Tratamiento.- conservador, transfusión de glóbulos rojos (anemia), de concentrados de plaquetas (hemorragias), antibióticos de amplio espectro (infecciones). Causa de muerte.- suele ser la transformación a Leucemia aguda o infección. ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS EN ANILLOS Clínica.- la diseritropoyesis y la anemia es fundamental. Se diferencia de la anemia refractaria simple por la existencia de sideroblastos en anillos (eritroblastos con depósito de hierro en forma de anillo). La edad de presentación, la clínica, la exploración física, el laboratorio, el diagnóstico y el tratamiento es idéntica a la anemia refractaria simple. El pronóstico es de 64 meses de vida. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS Hay blastos y dismielopoyesis de las tres series, generalmente se presenta con pancitopenia. Clínica.- presenta los tres síndromes (anémico, infeccioso y hemorrágico), la exploración física normal. Laboratorio.- Pancitopenia en sangre periférica Pronostico.- siete meses Causa de muerte.- transformación a Leucemia aguda o infección Tratamiento.- menores de 60 años (tratamiento erradicativo similar a la Leucemia mieloblastica aguda o transplante de MO), mayores de 60 años arabinosido de citosina, a dosis baja. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANSFORMACIÓN Se diferencia de la anterior por el mayor porcentaje de blastos que presenta está entidad, la clínica, la exploración física, la causa de muerte, y el tratamiento es idéntico a la entidad anteriormente descrita. Pronostico.- cinco meses LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRÓNICA. Hay fundamentalmente disgranolupoyesis (núcleos hipo o hipersegmentados, hipogranularidad o normal, basofilia intensa en el citoplasma), lo característico es el aumento de monocitos (> 1000/mm3) en SP /suele ser diagnóstico). Exploración física.- hepatoesplenomegalia Pronostico.- ocho meses Tratamiento.- se puede utilizar hidroxiurea.

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente de 55 años de edad, con antecedentes de DM tipo II. Desde hace 20 años sin un régimen alimenticio ni control medico adecuado, se queja que desde hace 6 meses se siente mas cansado, ha perdido peso y tiene nauseas a las comidas. El hemograma muestra: Hb. 8,5grs/dl., Hto. 25%, VCM 85Fl, HCM 29Pg, GR 2.750.000, creatinina, 2,5 mg/dl, urea 55 mg/dl. 1.- Clasificar morfológicamente a la anemia. 2.- Especificar la causa de la anemia. 3.- Indicar el tratamiento del paciente. 2.- Paciente de 53 años de edad que consulta con un cuadro clínico de más o menos 2 meses de evolución, al examen físico se observa palidez mucocutanea marcada, no se palpa hepatoesplenomegalia. El Hemograma: 6,6 Hb., Hto. 18%, GR. 1.800.000, VCM 85 Fl. HCM 31 Pg., GB. 2.700. Seg: 35, linfo: 55, mono: 10, RP: 20.000, acido úrico 4 mg/dl, y LDH 150 UI. La punción aspiración permite fácilmente obtener medula ósea y el mielograma informa como conclusión medula ósea hipercelular y dismielopoyetica. 1.- Clasificar morfológicamente a la anemia. 2.- Sospecha diagnostica. 3.- Diagnostico diferencial 4.- Conducta terapéutica 3.- Paciente de 45 años de edad, con cuadro clínico de anemia con antecedente de consumo de hidantoina y carbamacepina, por síndrome convulsivo desde hace 1 año. Con hemograma que muestra: Hb. 8grs/dl., Hto. 30%, VCM 85Fl, HCM 31Pg, GB, 3800, seg. 65, linfo. 30, monocitos 5 y RP 130.000. La punción aspiración permite fácilmente obtener medula ósea y el mielograma informa como conclusión medula ósea hipocelular con todas las lineas hipocelulares. 1. 2. 3. 4.

Clasificar a la anemia Escribir la causa de la pancitopenia Diagnostico diferencial Tratamiento

4.- Paciente de 35 años de edad que llega a la consulta presentando anemia, de mas o menos unos tres meses de evolución, al examen físico se palpa esplenomegalia y el hemograma reporta, Hb. = 7 grs/dl, Hto. 20%, GR. 2100.000, VCM. 80 fl., HCM. 30 pg. Recuento de plaquetas de 250.000, leucocitos 8.600, linfocitos 35, segmentados 65. La punción aspiración permite obtener fácil medula ósea. El mielograma informa células precursoras eritroides de gran tamaño y con grandes inclusiones intracelulares eosinófilas (proeritroblastos gigantes), que sugiere infección por Parvovirus.    

Clasificar a la anemia. Escriba su sospecha diagnostica. Diagnostico diferencial Tratamiento

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5.- Paciente de 70 años, tiene historia de anemia y plaquetopenia desde hace un año, con necesidades de transfusión de hemocomponentes. Presenta un hemograma: Hb: 4g/dl; leucocitos: 4.000/mm3; plaquetas: 10.000; aspirado de medula ósea hipercelular, con déficit madurativo y puentes intercromatinicos en serie eritroide; serie granulocítica con ausencia de granulos en neutrofilos; con núcleos con atipías; presencia de 25% de blastos: Cual es el diagnostico mas probable? a) b) c) d)

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación Leucemia aguda secundaria a Mielodisplasia Leucemia mielomonocitica crónica Anemia refractaria simple.

6.- Paciente mujer de 33 años de edad, con un peso de 95 Kg y talla 1,65 mts, con antecedentes de ser diabética desde hace 5 años sin tener controles y seguimientos adecuados. Desde hace dos meses presenta decaimiento físico, exagerada sensibilidad al frío, caída del cabello y trastornos menstruales. Estudios reportan la Hb 10 g/dl, Hto 30%, VCM 80fl, HCM 31 pg, recuento de plaquetas 155.000, blancos 10.000, seg 65, linfo 30, mono 5; la orina completa sin particularidad, glicemia 180 mg/dl, urea 25 mg/dl, creatinina 1.2 mg/dl.    

Sospecha diagnostica. Probable causa de la anemia Que laboratorios y estudios por imagen confirmaría su sospecha. Tratamiento

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1.4. ANEMIA HEMOLÍTICAS Son todas aquellas situaciones en las que el síndrome anémico se debe a una disminución de la supervivencia de los GR en la circulación por una destrucción de los mismos. Clasificación.- Según su herencia en congénitas y adquiridas. Congénitas: a) Alteraciones en la membrana de los eritrocitos  Esferocitosis  Eliptocitosis b) Alteraciones en (el metabolismo de los eritrocitos)  Ausencia de la enzima G6PD  Ausencia de la enzima Piruvato Kinasa (PK) c) Alteraciones cualitativas de la hemoglobina  Anemia falciformes o Hb. “S”  Hemoglobina C d) Alteraciones cuantitativas de la hemoglobina  Talasemia alfa  beta. Adquiridas: Hay inmunes y no inmunes Inmunes:  Anemia hemolitica isoinmunes Incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO Incompatibilidad del factor Rh (D) Incompatibilidad por otros ántigenos eritrocitarios  Anemia hemolítica autoinmunes: (Por anticuerpos calientes y frios)  Hemoglobinuria paroxística a frigore (Sindrome de Donath – Landstainer)  Anemia por hipersensibilidad al complemento: Hemoglobinuria paroxística nocturna No inmunes: Anemias hemolíticas por traumatismos mecánicos: El traumatismo puede originarse: 1.- En el exterior del vaso, como en la hemoglobinuria de la marcha 2.- En el interior del corazón, como en la estenosis aortica calcificada y en las prótesis valvulares aorticas defectuosas. 3.- En las arteriolas, como en la hipertensión grave (sobre todo maligna), en algunas neoplasias agresivas, en la poliarteritis nodosa. 4.- En arteriolas terminales como en la púrpura trombocitopenica trombotica y en la CID. En este último caso, aparece deficiencia en los factores de la coagulación.

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El tratamiento se dirige al proceso subyacente.

Clínica.- Encontramos anemia por destrucción de los GR con ictericia por aumento de la bilirrubina indirecta, cálculos biliares (por aumento de la secreción de bilirrubina), esplenomegalia (por doble razón: por captar los GR dañados y por tratar de compensar la destrucción de los mismos mediante eritropoyesis extramedular, insuficiencia y cálculos renales (por el aumento en el filtrado de muchos metabolitos tóxicos liberados como consecuencia de la destrucción de los GR).

ANEMIA HEMOLÍTICAS CONGENITAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALTERACIÓN DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA La membrana eritrocitaria tiene diversos componentes (lípidos y proteínas) y es responsable de la deformidad del hematíe. La alteración de una proteína (la espectrina) da lugar a dos tipos de AH congénitas: La esferocitosis y la eliptocitosis. Se transmiten por herencia autosomica dominante. PROTEINAS QUE INTEGRAN LA MEMBRANA

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA: Patógenia.- Alteración de la fosforilación de la espectrina con aumento de la permeabilidad para el sodio, lo que incrementa el volumen del GR y agota la bomba de Na – K – ATPasa. Lo que da lugar a fragilidad osmótica y disminución de la elasticidad del GR. Los hematíes toman el aspecto de globo que al pasar por el bazo son retenidos y destruidos (hemólisis extravascular) Laboratorio.- Grado variable de anemia., presencia de esferocitos en la lámina de sangre periférica, aumento de la bilirrubina no conjugada, aumento de la fragilidad osmótica, acortamiento del tiempo medio de vida del hematíe, grado variable de anemia, presencia de esferocitos en la lámina de sangre periférica, aumento de la bilirrubina no conjugada, aumento de la fragilidad osmótica, acortamiento del tiempo medio de vida del hematíe.

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ESFEROCITOS

Clínica.- Puede iniciarse desde los primeros momentos de la vida o en etapas posteriores (20 – 30 años) se da 1/10000. La clínica es la misma de la anemia hemolítica. Tratamiento.- Esplenectomía y en el mismo acto quirúrgico colecistectomía para evitar los cálculos biliares. (No olvidar la vacuna antineumococica preesplenectomía. Además dar ácido fólico que es necesario para la síntesis exaltada de hemoglobina en la hematopoyesis compensadora. Si falta ácido fólico pueden desencadenarse crisis aplásicas y hemolíticas. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA: También es producida por alteración de la espectrina, pero que sólo produce manifestaciones clínicas en el 10% de los pacientes. En el frotis de sangre periférica se ven eliptocitos en vez de esferocitos. Una forma incompleta es la OVALOCITOSIS En general no requiere tratamiento (salvo ácido fólico), aunque en los casos que haya clínica severa puede hacerse esplenectomía. ELIPTOCITOS Y OVALOCITOS

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALTERACIÓN DEL METABOLISMO ERITROCITARIO El hematíe obtiene la energía para su metabolismo por dos vías (glicolítica y hexosas monofosfato). Alteraciones en estas vías pueden originar una anemia hemolítica. Las dos enzimopatías más frecuentes son el déficit de piruvato cinasa y el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, pero no obstante son raras en nuestro medio. LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR DÉFICIT ENZIMÁTICO DEBEN SOSPECHARSE CUANDO: • No hay datos morfológicos que sugieran alteración de la membrana eritrocítica. • No existe evidencia sugestiva de trastorno en la síntesis de Hb. • La reacción de Coombs directa es negativa, descartando la presencia de algún fenómeno inmunológico. DÉFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA: Se hereda ligada al sexo, las más importante en clínica son la de los negros (A-) y la mediterránea. Patogenia.- La G6PDH es fundamental para la síntesis de glutatión reducido. Este protege de la hemólisis por parte de los agentes oxidantes. Si estos actúan, la hemoglobina se transforma en metahemoglobina, y esta en sulfohemoglobina, que precipita en el interior del eritrocito, dando una imagen en sacabocados que son los llamados corpúsculos de Heinz, que se unen a la membrana alterándola y deformándola, y el eritrocito acaba por lisarse dentro del torrente sanguíneo. No existe clínica hasta que el sujeto se encuentre con una circunstancia de estrés oxidativo. Ejemplo ingesta de antipiréticos (AAS, paracetamol, fenotiacinas), de antimalaricos (primaquina), antibióticos (cloranfenicol, penicilina, sulfamidas), y la ingesta de habas (favismo) que son ricas en L-dopa y un metabolito de ella es un potente oxidante. Otras circunstancias oxidantes son las infecciones, la cetoacidosis diabética, etc. Clínica.- Similar al del síndrome hemolítico. Tratamiento.- Evitar estas situaciones de estrés oxidativa y si aparecen crisis hemolíticas graves hay que transfundir e hidratar correctamente al paciente y alcalinizar la orina. FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMÓLISIS. OXIDANTES G6PD

GSH

Cuerpos de Heinz

MASAS INSOLUBLES

DAÑO CELULAR. (oxi. de proteínas sulfidrilos)

SULFOH b

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DÉFICIT DE PIRUVATO CINASA: Sigue un patrón autosómico recesivo. Este déficit da lugar a alteración en la vía glucolítica con déficit de ATP, produciendo anemia hemolítica pero es de menor intensidad de lo que se podría esperar porque al actuar la piruvato cinasa en la parte final de la vía parte de los metabolitos intermedios entran en el shunt del 2, 3 difosfoglicerato, con lo que aumenta la cesión de oxígeno a los tejidos por parte de los eritrocito y la anemia es menor de lo esperado. Clínica.- Similar a las del síndrome hemolítico. Tratamiento.- La mayoría de los casos no requiere, (salvo dar ácido fólico.) Pero en casos de hemólisis intensa debe hacerse esplenectomía. Aunque los resultados no son tan satisfactorios como en los de la esferocitosis hereditarias. ALTERACIONES CUALITATIVAS DE LA HEMOGLOBINA ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES: (Anemia drepanocítica, hemoglobinopatía S, o enfermedad de sickle-cell (del ingles sickle = hoz). La alteración molecular consiste en la sustitución del ácido glutámico en la cadena beta de la Hb A normal por valina (si se sustituye por lisina tendríamos la hemoglobinopatía C). Esta alteración, que es de carácter homocigótico, hace que no se sintetice Hb A, sino la llamada hemoglobina S. Por lo tanto estos sujetos tendrán un 85% de Hb S y un aumento de Hb F (15%), sin Hb A. Patogenia.- Cada hematíe contiene aproximadamente 600 millones de moléculas de Hb. Las moléculas de Hb S se alinean en el hematíe en forma de fibras paralelas, y al cristalizar hacen que el hematíe adquiera la forma de un hoz: (hematíe falciforme o drepanocitico) Características del drepanocito. • • • • • • •

VCM: 75fl CHCM: 45%. Se forma en 24 h después de la etapa de reticulocito. Se encuentra tanto en sangre venosa como arterial. Tiene niveles de 2,3-DPG normal y HbF disminuida. Su número esta en relación directa con el grado de hemólisis. Tiene una adherencia al endotelio aumentada. Ferrocinética la vida1/2 es de 7-12 días.

Clínica.- La clínica deriva de la obstrucción de los vasos terminales por parte de estos hematíes rígidos, lo cual provoca un síndrome hemolítico, dolor e infartos. Pero dado que la Hb S libera más rápido el O2 que la Hb A, la curva de disociación de la Hb estará desviada a la derecha, con lo que la clínica será menor que la esperada. La clínica es la de una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas desencadenas por infecciones, deshidrataciones, desoxigenación o frío. Diagnostico.- La clínica, la electroforesis de Hb muestra la Hb S, los reticulocitos están altos y la LDH esta elevada.

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Tratamiento.Para tratar la anemia transfusión y ácido fólico. Para tratar el dolor analgésicos e hidratación. Para prevenir las crisis debidas a infección antibiótico de amplio espectro. ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LA HEMOGLOBINA TALASEMIA ALFA Y BETA:

Son aquellas alteraciones de la molécula de Hb que se producen por falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globinas. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: alfa talasemia (falta la cadena alfa y beta talasemia falta la cadena beta, alfa beta talasemia falta cadena alfa y beta). FISIOPATOLOGÍA DE LA TALASEMIA

• • •

Se produce una mutación puntual en uno de los aminoácidos de las cadenas α ó β. Disminución de la producción de Hb A por defecto de la cadena α ó β. Alteraciones ocasionadas por el exceso de la cadena no afectada.

TODAS LAS TALASEMIAS TIENEN EN COMÚN:

   

Síntesis de Hb: hematíes hipocrómicos y microcíticos. El VCM esta bajo, pero a diferencia de la anemia ferropenica, el número de hematíes es alto para la cifra de Hb. Desequilibrio de cadenas alfa o beta con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formación de agregados insolubles sobre todo en la beta talasemia que producen eritropoyesis ineficaz en medula ósea y hemólisis en sangre periférica. = anemia. Eritropoyesis compensadora en medula ósea (alteraciones óseas, bazo e hígado) Alteraciones en el espectro electroforetico de la Hb.

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Alfa talasemias: Hidropesía fetal por alfa talasemia.- Si la delección afecta a los 4 genes. Es incompatible con la vida (hidrops fetalis) Enfermedad por Hb H: Hay delección de 3 genes. El 70% es Hb A y el 30 % es Hb H. La Hb H es menos soluble y tiene mayor afinidad por el oxígeno. Clínicamente presenta anemia hemolítica hipocromica microcitica con (Hb entre 8 a 10 g/dl) + esplenomegalia. El tratamiento es transfusión. Rasgo alfa talasemico.- la delección afecta a dos genes. Hay discreto descenso de la Hb, VCM (entre 60 a 70fl), hipocromía, y aumento compensador del número de hematíes. Alfa talasemias silente.- Solo hay un gen afectado. No hay clínica ni anemia (los hematíes están en el nivel normal y el VCM esta normal o ligeramente descendido). El sujeto es transportador silente de la alteración.

Beta talasemias: Beta talasemia menor.- Es la forma más frecuente en España. Hay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia, ligero cansancio, etc. En cuanto a los hallazgos biológicos, la Hb entre 11 a 13 g/dl, VCM (60-65 fl), hematíes normales o elevados y la electroforesis de Hb muestra niveles elevados de Hb A y Hb F. Muy importante: “es un error grave tratar con Fe a un talasemico. Beta talasemia intermedia.- La anemia es más severa, la hepatoesplenomegalia algo mayor, hay alteraciones ósea, etc. La Hb entre 7 a 10 g/dl y la Hb F esta más elevada que en el caso anterior. El tratamiento consiste en transfusiones. talasemia mayor o anemia de Cooley.- Es la anemia hemolítica congénita más grave, hay una anemia muy severa, con ictericia que aparece a los tres meses de nacidos, hay gran hepatoesplenomegalia, facies mongoloide y deformaciones óseas. La Hb esta muy baja (< de 7 g/dl) los reticulocitos aumentados con Hb A muy descendida o ausente con predominio de la Hb F . Estos pacientes tienen alto riesgo infeccioso (por la anemia, por la sobrecarga de Fe, por transfusiones, etc.) Puede haber alteraciones secundarias a la sobrecarga de Fe (hemocromatosis) : disfunción de órganos (hígado, corazón, sistema endocrino) Tratamiento.- Hipertransfundiendo, para mantener la Hb > 10 g/dl y evitar lesiones endocrinas por mala oxigenación. Para evitar riesgo de hemocromatosis se debe administrar desferroxiamina, que es un quelante del Fe. En algún caso está indicada la esplenectomía. (si esplenomegalia gigante sintomática con anemia y neutropenia) y como siempre en toda anemia hemolítica hay que hacer tratamiento profiláctico con ácido fólico. Pero el único tratamiento curativo de elección hoy día es el transplante alogénico de medula ósea.

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ORIGEN INMUNE: Existe un grupo de AH de origen adquirido que se producen por Ac frente a Ag eritrocitarios. Estos Ac los puede producir el mismo individuo frente a estructuras antigénicas propias (AH autoinmunes) o sintetizarlos frente a Ag de otro individuo (AH isoinmunes). Los ejemplos más típicos de esta segunda situación son la reacción transfusional y la incompatibilidad Rh. En las AH autoinmunes se distinguen dos variedades: por Ac calientes y por Ac fríos, según que la reacción se realice a 37ºC o a baja temperatura. La causa de estos auto-Ac a veces se desconoce (idiopática) y en otras ocasiones existe una enfermedad autoinmune subyacente. Es importante conocer el tratamiento de las AH autoinmunes (corticoides-esplenectomía-Igs) y la política transfusional por el riesgo que tiene. Isoinmunes y autoinmunes.- Las isoinmunes se basan en la producción de iso o alo-Ac, que son los que se sintetizan frente a los Ag eritrocitarios de otro individuo (y de los que uno carece). En las autoinmunes hay producción de Ac frente a Ag eritrocitarios propios (auto-Ac). El auto-Ac aparece o por alteración en los Ag de la membrana (que se convierten en inmunógenos) o por pérdida de la capacidad del sistema inmune para reconocer lo propio. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ISOINMUNES: Enfermedad hemolítica del recién nacido.- Cuando una madre tiene un feto con antígenos paternos que ella no posee, puede generar anticuerpos frente a esos antígenos. Si son anticuerpos IgG atraviesan la placenta pudiendo producir o inducir en el feto una reacción hemolítica. Incompatibilidad Rh (D).Clásicamente la enfermedad hemolítica del RN era producida por el anticuerpo Anti Rh (anti-D) por ser el más inmunógeno. Pero se han encontrados otros anticuerpos como el anti Kell, anti Fya, Fyb, anti Kpa, Kpb, etc.). Actualmente la generalización de la profilaxis anti-D materna en las mujeres Rh negativa ha hecho que sólo excepcionalmente se produzca sensibilización por anti-D. Clínica.- Si la hemólisis es muy grande, el feto no llega a nacer (hidrops fetalis), si la hemólisis es más leve el feto nace, pero con una anemia eritroblástica (eritroblastosis fetal) y con gran Ictericia (porque la bilirrubina indirecta ya no puede ser metabolizada por la madre). Después del nacimiento, cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores >20mg/dl, se fija a los núcleos cerebrales, provocando un proceso neurológico grave: el Kernicterus. Como se previene.- Ya en el primer embarazo de una madre Rh negativa (generalmente no se sabe cuál es el Rh del feto, aunque teóricamente la incompatibilidad seria sólo si es Rh (+)), debe realizarse profilaxis antenatal con Inmunoglobulina anti D, en la semana 28 del embarazo, y si el RN es Rh (+), debe administrarse una nueva dosis de Inmunoglobulina anti D en las 72 horas post parto. Tratamiento.- Si la madre está sensibilizada (posee anticuerpo anti D por embarazo previo o transfusión incompatible), debe monitorizarse estrechamente la concentración del anticuerpo anti D y en caso necesario realizar una transfusión intrauterina, infusión de Inmunoglobulina (IV), plasmaferesis y/o post natalmente exanguinotransfusión.

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Incompatibilidad ABO.El 1% de todos los niños que nacen, presentan signos leves de ligera anemia hemolítica, por incompatibilidad intragrupo. Desaparece espontáneamente a los pocos días y sólo un 5% de las que lo presentan necesitan tratamiento. Este tipo de incompatibilidad afecta generalmente al primer niño, a diferencia de la incompatibilidad por Rh que se manifiesta en el segundo y tercer hijo. El 34% de los matrimonios presenta incompatibilidad intragrupo. Este factor es favorable a las mujeres Rh negativas con esposos Rh positivos, pues cuando existe incompatibilidad heteroespecífica, ésta protege a la madre en cierta forma a que no presente sensibilidad al Rh y por esta razón casi nunca se encuentra sensibilización al factor Rh en mujeres negativas con esposos AB Rh positivos, ya que en esta unión todos los hijos son heteroespecificos es decir incompatibles en el sistema ABO con la madre. Los anticuerpos IgG que producen enfermedad hemolítica ABO, casi siempre aparecen en la circulación materna sin antecedentes a exposición a glóbulos rojos humanos. En general se limita a los hijos del grupo A o B, de madres grupo O. Diagnostico laboratorial de la enfermedad hemolítica del recién nacido:  Hemograma  Examen microscópico de frotis o sangre periférica  Grupo Sanguíneo y Factor  Coombs directo e indirecto  Bilurrubinemia  Recuento de reticulocitos  Recuento de plaquetas Reacciones hemolíticas transfusionales.Debidas a transfusiones de hematíes frente a los que el enfermo posee alo-Ac. El test de Coombs indirecto es positivo al existir alo-Ac libres en suero del enfermo, pero tras la transfusión el test de Coombs directo puede ser positivo, al sensibilizarse “in vivo” los hematíes transfundidos con los alo-Ac circulantes en el enfermo. ¿Cómo se manifiesta una reacción transfusional?.- De forma muy variada, pero generalmente con un síndrome hemolítico intravascular brusco, hemoglobinuria, disuria y dolor renal, disnea, opresión torácica, etc. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES Hay dos tipos de anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) dependiendo de la temperatura a la que se produzca la reacción.AHAI por Ac calientes: La reacción se realiza a 37ºC, y el Ac generalmente es de tipo IgG (90% casos, sobre todo IgG3), aunque también puede ser IgA, y generalmente va dirigido frente a la estructura básica común (core) de los Ag del sistema Rh. AHAI por Ac fríos: La reacción es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM.

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PATOGENIA DE LA AHAI POR AC CALIENTES. Existen dos posibilidades: a) La IgG autoinmune se fija a la membrana del hematíe, y en un primer paso por el bazo es captado por las células del SMF (a través del fragmento de Fe de la Ig). Que lo pueden “engullir” totalmente o, lo que es más frecuente, retirar parte de la membrana transformándolo en esferocito. Cuando vuelve a pasar por el bazo, al ser más rígido, será destruido (hemólisis extravascular). Esto es lo que ocurre en la mayoría de los casos. b) Pero si hay muchos auto-Ac IgG (menos frecuente) se forman “dobletes” de IgG que tienen capacidad de fijar complemento (como luego veremos que hacen los Ac IgM), y entonces tenemos dos posibilidades:  Que se active el complemento hasta el final (C5-C9); tendremos por lo tanto una hemólisis intravascular.  Que la activación se frene a nivel del C3, y en este caso los hematíes van a ser capturados por macrófagos hepáticos, y allí se producirá entonces la hemólisis extravascular. Por tanto, vemos de nuevo que con frecuencia la hemólisis es mixta intra y extravascular. ¿Cuáles son las causas de la AHAI por Ac calientes?.Se asocia a síndromes linfoproliferativos, a enfermedades autoinmunes (LE, AR, etc.) o a infecciones víricas. Pero en un 20 – 30% de los casos no se encuentra una enfermedad subyacente (AHAI idiopática). ¿Cómo es la clínica y la biología de la AHAI por Ac calientes?.Existen dos formas: aguda y crónica. Hay un síndrome hemolítico con anemia, ictericia, fiebre, etc., y aumento de la bilirrubina indirecta (por hemólisis extravascular), haptoglobina baja y hemoglobinuria (por hemólisis intravascular), LDH, etc., El test de Coombs directo (Ac en la superficie de las células) es positivo, y en 2/3 de los pacientes también el Coombs indirecto (Ac en el suero) es positivo. En las formas crónicas hay esplenomegalia (recordar las dos razones: por almacén de los restos de la hemólisis en el SMF, y por exaltación compensadora de la eritropoyesis). La AHAI por Ac calientes a veces se asocia con la existencia de Ac anti-plaqueta (púrpura trombopénica idiopática [PTI], lo que se conoce con el nombre de síndrome de Evans. Este cuadro es relativamente frecuente en síndrome linfoproliferativos (SLP). ¿Cuál es el tratamiento de la AHAI por Ac calientes?.- Se comienza con corticoides a dosis altas (1-2 mg/Kg), que tienen una triple acción inmunosupresora: inhiben al sistema mononuclear fagocítico (SMF), disminuyen la unión Ag-Ac, e inhiben la producción de Ac. Después se van bajando las dosis de corticoide muy lentamente. Si fallan los corticoides, o si la dosis de mantenimiento con ellos no es suficiente, puede hacerse esplenectomia, aunque hay que tener en cuenta que ésta no debe realizarse en niños pequeños (< 6 años), por el gran riesgo de sepsis por cocos G+ (sobre todo por neumococo); con estas dos medidas responden adecuadamente el 90% de los casos.

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Y si falla, o en casos muy agudos, puede administrarse Ig a dosis altas (para bloquear los receptores para el fragmento Fc, y así evitar la hemólisis extravascular). El siguiente paso en el tratamiento sería el uso de fármacos inmunosupresores (p.e. ciclosporina). Con pobre resultados se han utilizado finalmente fármacos como danazol, vincristina, etc. Estos mismos criterios se siguen en el tratamiento de la púrpura trombopénica idiopática (PTI), * Si hay anemia severa que requiera tratamiento urgente, con riesgo para la vida del pacientes, debe hacerse una transfusión, aunque se corra el riesgo de mayor hemólisis. Se debe transfundir de forma lenta. PATOGENIA DE LA AHAI POR AC FRIOS. AHAI por Ac frios: – La reacción es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM. Diagnostico: • • • •

Acrocianosis en dedos, orejas, punta de la nariz, etc. Dolor en estas zonas producidas porque los AC IgM aglutinan los GR pero sin llegar a activar el complemento. Además hay un sindrome hemolitico, que puede ser intra y /o extravascular. Habra anemia, aumento de reticulocitos, test de coombs directo será solo positivo para el complemento.

Tratamiento: • • • • •

Calentar las partes acras y evitar la exposicion al frio Si requiere transfusión de hematies hacerlo a 37ºC. Administrar Ig polivalentes a dosis alta Plasmaferesis. Los esteroides y la esplenectomia no tiene ningun papel en el tratamiento de esta entidad.

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente con cincuenta años de edad, que laboratorialmente presenta anemia con 7grs de Hb., con bilirrubina directa de 0,2 mg/dl; e indirecta de 8 mg/dl, GOT 20 UI. y GPT 15 UI., FA y TP normal con cuadro clínico de ictericia, adinamia y disnea de gran esfuerzo de 72 horas de evolución. Usted debe:   

Identificar que tipo de anemia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento.

2.- Paciente de 35 años con antecedentes de dolor abdominal tipo cólico, icterico con bilirrubina indirecta de 1 mg /dl y directa de 7 mg /dl y GOT 65 UI., GPT 80 UI., FA 356 mg/dl con tiempo de protrombina 17 segundos y el TPTa 35 segundos, fibrinogeno 190 mg /dl sin sangrado activo. Además ecografía muestra dilatación de vías biliares.   

Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento

3.- Paciente de 55 años, hepatitis B desde hace 15 años llega a la emergencia presentando a la palpación abdominal esplenomegalia, con signos de ictericia y equimosis en miembros inferiores Coagulograma presenta TP 26 segundos y TPTa 45 segundos y Fibrinogeno. 150 mg/dl; recuento de plaquetas 100.000 y tiempo de sangría 3 minutos. GOT. 35 UI, GPT 38UI y FA. 120 UI.   

Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento

4.- Bebe de 12 horas de nacido que comienza a manifestar clínicamente ictericia que abarca toda la superficie corporal, le pide laboratorios de bilirrubinemia y hemograma que dan los siguientes resultados: Hto. 30%, HB 10g/dl, BI 13mg/dl, BD 0,5 mg/dl, BT 13,5 mg/dl., grupo sanguíneo del bebe A RH + y el de la madre O RH +.    

Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Que otros laboratorios solicitaría. Conducta terapéutica

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5.- Paciente de 7 años de edad que viene a la consulta presentando ictericia, y esplenomegalia, con una historia de padecimiento de esta ictericia desde que nació, y que se resolvía con ajuste en la dieta que le indicaba el gastroenterólogo. Los laboratorios del Hemograma y la bilirrubinemia mostraban: Hto. 28%, Hb. 9g/dl, VCM 70FL, HCM 28Pg, BI 5mg/dl, BD 0,2 mg/dl, GOT 12UI, GPT 15UI y FA, 130UI, TP 12 seg. (100% actividad).    

Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Escriba su sospecha diagnostica Conducta terapéutica

6.- Paciente de 9 años de edad que viene a la consulta presentando tres días de evolución de fiebre, ictericia, nauseas y vómitos, al examen físico encontramos dolor en hipocondrio derecho y se palpa hepatomegalia. Los laboratorios del Hemograma y la bilirrubinemia mostraban: Hto. 36%, Hb. 12g/dl, VCM 80FL, HCM 28Pg, blancos 3500, linfocitos 55%, segmentados 40%, monocitos 5%, plaquetas 167.000, BD 5mg/dl, BI 2 mg/dl, GOT 800UI, GPT 950UI y FA, 430UI, TP 24 seg. (50% actividad).    

Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Escriba su sospecha diagnostica Conducta terapéutica

7.- Bebe de 6 horas de nacido que manifiesta clínicamente ictericia que abarca toda la superficie corporal, (incluso palma y planta de los pies) le pide laboratorios de bilirrubinemia y hemograma que dan los siguientes resultados: Hto. 24%, HB 8g/dl, BI 18mg/dl, BD 0,5 mg/dl.  Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente.  Elabore un diagnostico diferencial correspondiente.  Que otros laboratorios solicitaría.  Conducta terapéutica 8.- Paciente de 55 años, llega a la emergencia con antecedentes de nauseas, vómitos, inapetencia y perdida de peso, presentando ictericia con estudio ecográfico que muestra una imagen sugestiva de un tumor en la vía biliar, con bilirrubina directa de 6 mg/ dl. y la indirecta de 1 mg/ dl. en el momento de la internación, habiéndose registrado 6,3 mg/dl de la indirecta a las 24 horas de haberse realizado el primer estudio. La fosfatasa alcalina reporto 180 U/L en el primer estudió y 180 en el segundo, GPT 120 U/L, GOT 80 U/L, colesterol total 550 mg/dl. y la lipasa 650 U/L. Cuadro hemático con 8500 blancos, segmentados 65, linfocitos 30, monocitos 5, hemoglobina 8 g/dl, hematocrito 28%, rec. de plaquetas 350.000.    

Mencione tipo de ictericia Causa de la ictericia Diagnostico diferencial Conducta terapéutica

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UNIDAD 2 2.0 GRANULOPOYESIS, MONOPOYESIS, MEGACARIOPOYESIS Y LINFOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS:

STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

EOSINOFILOS BASOFILOS

LINF-B

CÉLULAS DE LA MÉDULA ÓSEA  Serie granulopoyética:  Serie Eritropoyética: granulocitos : 2 :

60 a 65% células de médula ósea 30 a 35% células de la médula ósea

eritroides 1

 Otros: Precursores linfoides  Células plasmáticas  Monocitos

10%

DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA En la parte mas central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulación sistémica.

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PROGENITORES GRANULOPOYÉTICOS

CFU-GEMM CFC-GM CFC-G

Neutrófilo

CFC-Eo

CFC-Ba

CFC-M

Monocito

Eosinófilo

Basófilo

PRECURSORES GRANULOPOYÉTICOS MIELOBLASTO ↓ PROMIELOCITO ↓ MIELOCITO ↓ METAMIELOCITO ↓ CAYADO O EN BANDA ↓ POLISEGMENTADO (NEUTRÓFILO, EOSINOFILO, BASOFILO)

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DIFERENCIAL DEL SISTEMA GRANULOPOYÉTICO MEDULAR Células Mieloblasto Promielocitos Mielocito neutrófilo Mielocito eosinófilo Metamielocito neutrófilo Metamielocito eosinófilo Cayado neutrófilo Cayado eosinófilo Neutrófilos Eosinófilos

Porcentaje 0.1 - 2 2 - 5 8 - 17 0.2 - 1.5 7 - 25 0.2 - 2 9 - 15 0 - 3 3 - 11 0 - 1

MIELOBLASTO  Elemento iniciador de la progenie, Diámetro: 20 µ  Núcleo: Gran tamaño, Redondeada o subcuadrangular, Cromatina laxa (fina) y 2-5 nucléolos de color rosa pálido  Citoplasma: Basófilo: celeste claro, Agranular y No evidencia arcoplasma PROMIELOCITO  De mayor tamaño que su antecesor, Diámetro: 25-35 µ  Núcleo: Grande, Ocupa con frecuencia posición excéntrica, Aplanamiento hiliar: arcoplasma, Cromatina algo más densa que el anterior y Nucléolos  Citoplasma: Más abundante, Menos basófilo en relación al anterior y Cubierto por granulaciones inespecíficas groseras MIELOCITO  Tamaño ligeramente menor y Diámetro: 20-25 µ  Núcleo: Redondo o aplanado, Central o excéntrico, Cromatina con algunas condensaciones y Sin presencia de nucléolos  Citoplasma : Granulaciones específicas (neutrófilo, eosinófilo y basófilo) MIELOBLASTO

PROMIELOCITO

MIELOCITO

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METAMIELOCITO  Tamaño menor  Núcleo: Arriñonado, Cromatina condensada  Citoplasma: Extenso y Granulaciones neutrófilas, eosinófilas o basófilas GRANULOCITO EN BANDA, CAYADO O STAB-CELL  Núcleo en C o en S  Cromatina bien condensada  Existen formas en cayado neutrófila, eosinófila y basófila. NEUTRÓFILO  Elemento leucocitario más abundante en el frotis normal  Diámetro: 12 µ  Núcleo:  2-5 lóbulos unidos entre sí por filamentos cromatínicos  Citoplasma:  Abundante y policromatófilo  Cubierta por finas granulaciones específicas  Fagocito activo: fagocitosis de bacterias.  Participación en los procesos inflamatorios. ETAPAS DE LA GRANULOPOYESIS MIELOBLASTO

CAYADO

PROMIELOCITO

CAYADO

MIELOCITO

NEUTROFILO

METAMIELOCITO

NEUTROFILO

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EOSINÓFILOS Diámetro: 13 µ Núcleo: Segmentado, predominando el de tipo bilobulado en disposición de anteojo Citoplasma: Abundante Cubierta por granulaciones esféricas que se colorean de anaranjado, son de mayor tamaño que las neutrófilas, corresponden a los lisosomas (peroxidasa, histaminasa, arilsulfatasa y otras enzimas hidrolíticas) Participan en las reacciones alérgicas, infecciones parasitarias, fagocitosis de complejos antigenoanticuerpo. EOSINOFILO

BASOFILO

BASÓFILOS Es el más pequeño de los polinucleares Diámetro: 10 µ Núcleo: Irregularmente lobulado Cromatina densa Cibierto por las granulaciones del citoplasma Citoplasma: Granulaciones groseras y muy irregulares en forma y tamaño, de color púrpura, poseen enzimas hidrolíticas, heparina, histamina y leucotrieno C Participan en los fenómenos de hipersensibilidad y anafilaxia DIFERENCIAL DE SANGRE PERIFÉRICA Leucocito Porcentaje 10³/mm³ Neutrófilos 42-79 2.1-7.9 Eosinófilos 0-5 0-0.5 Basófilos 0-1 0-0.1 Monocitos 0-8 0-0.8 Linfocitos 16-44 1.5-4

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INMUNOFENOTIPO 13 DR 117 34 Tdt 38

45

13 15 DR

15

11b

13 15

11b

13 15

34 33

13 14 15

16 45

•CFU-GM

11b

33

•Mieloblasto

45

33

45

16

33

•Promielocito •Mielocito

45

•Neutrófilo

MORFOPATOLOGÍA DE LA SERIE GRANULOCÍTICA MADURA  Alteraciones nucleares  Alteraciones citoplasmáticas Alteración

Descripción

Morfología

Patologías

Anomalía de Disminución o Pelger-Hüet ausencia de segmentación nuclear en los neutrófilos

Anomalía congénita Pseudo-Pelger: enfermedades infecciosas, anemia aplásica, anemia perniciosa, SMD, SMP, LMA

Núcleos anillo

SMD, SMP, leucemias agudas, alcoholismo crónico, mononucleosis

en Hiposegmenta ción nuclear con un gran agujero central (donut)

Hipersegmentación nuclear

Polinucleares con 4 o más segmentos

Anemias megaloblásticas, renales y ferropénicas, SMD

Pleocariocito

Hipersegment ación nuclear mas gigantismo celular

Anemias megaloblásticas

- 82 -

ALTERACIONES CITOPLASMÁTICAS Anomalía Granulación tóxica Desgranulación

Descripción Granulación primaria que se tiñe de forma pronunciada Neutrófilo sin granulación (agranular)

Morfología

Patologías Infecciones, carcinomatosis generalizada, quemaduras Hemopatía grave, LMA, SMPc

SMD,

Anomalía de Granulaciones Alder-Reilly groseras color violeta (todos los leucocitos)

Mucopolisacaridosis

Anomalía ChediakHigashi

de Gránulos en forma de inclusiones azules oscuras de 3 a 9 µ

Alteración hereditario

Cuerpos Döhle

de Inclusiones basófilas y ovaladas o rectangulares

Sepsis, escarlatina, erisipela, difteria, quemaduras, SMD y SMPc

Bastones Auer

de Estructuras en forma de bastoncillo, de puntas afiladas (neutrófilos y blastos)

SMD, LMA

Granulaciones tóxicas

Anomalia de Alder Reilly

Cuerpos de Dohle

de

carácter

Anomalia Shediak Higashi

Neutrofilos sin granulaciones

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ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LOS NEUTRÓFILOS  Neutrofilia: > 7.5 x10⁹ /l  Neutropenia: 0.7 x 10⁹ /l

Alergias Parasitosis Enf. Hematológicas Otros

Causas de eosinofilia Asma bronquial, urticaria, fiebre del heno, etc Triquinosis, ascaris, toxocara canis, filariasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, esquistosomiaisi, fascioliasis, equinococcus Síndrome hipereosinofílico, leucemia mieloide aguda, policitemia vera, enfermedad de hodgkin, anemia perniciosa Infecciones por ricketia, levaduras, víricas, , tumores sólidos, enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, etc

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MONOPOYESIS PROGENITORES MONOPOYÉTICOS CFU-GEMM ↓ CFC-GM ↓ CFC-M

PRECURSORES MONOPOYÉTICOS MONOBLASTO ↓ PROMONOCITO ↓ MONOCITO

MONOBLASTO Diámetro: 15-18 µ Núcleo: Grande y redondo, cromatina laxa Nucléolos: 5 Citoplasma: Abundante, basofilia intensa (azul plomizo)

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PROMONOCITO Diámetro: 15-25 µ Núcleo: Contorno irregular con pliegues, cromatina poco condensada Nucléolos: 0-1 Citoplasma: Abundante, basófilo MONOCITOS Célula de mayor tamaño del extendido hemático Diámetro: 18-24 µ Núcleo: Lobulaciones incompletas que en ocasiones se repliegan sobre sí mismas Citoplasma: Abundante, color azúl-gris Los monocitos se encuentran en transito entre la médula ósea y los tejidos (macrófagos)  Células de Kupffer en el hígado  Macrófagos de los alvéolos pulmonares  Osteoclastos de la médula ósea  Microglia del SNC Permanecen en la sangre por solo 3 días y participa en las fagocitosis de bacterias y detritus celulares. INMUNOFENOTIPO 13 DR 117 34 Tdt 38

45

13 15 DR

15

4 33

•CFU-GM

11b

13 14

4 DR 45

33

45

11b 11c 4 DR

13

15

33

45

14

11b 11c 4 DR

33

13 14 4

64

33 45

•Monoblasto •Promonocito •Monocito •Macrófago

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS ANOMALÍA Anomalía de Alder -Reilly

PATOLOGÍA Mucopolisacaridosis

Anomalía Higashi

Alteración hereditario

de

Vacuolización

DESCRIPCIÓN Granulaciones groseras color violeta (todos los leucocitos) Chediak- Gránulos en forma de inclusiones azules oscuras de 3 a9µ Vacuolas

Precursores monopoyéticos Presencia de monoblastos

de

carácter

Procesos infecciosos y metabólicos Leucemia mieloide aguda

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente de 8 años de edad que consulta por presentar fiebre de 48 horas de evolución. Al examen físico presenta erupción cutánea de tipo morbiliforme en tórax, miembros inferiores y superiores, adenopatías en región retro y laterocervical de características blandas, dolorosas y móvil., hemograma con leucopenia de 3700 blancos y linfocitosis de 55, segmentados 40, monocitos 5. Hemoglobina 12 g/dl, Hto. 36%, VCM.- 80 Fl, HCM.- 30 Pg., y recuento de plaquetas 230.000. Usted debe:    

Identificar tipo de adenopatías. Sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitaría según sospecha.

2.- Paciente de 22 años procedente de Puerto Suárez con antecedente de fiebre de mas o menos 2 meses de evolución, perdida de peso, diarrea desde hace 3 semanas, Hemograma con las siguientes características hemoglobina 9 g/dl, recuento de plaquetas de 75.000, blancos 3700, neutrofilos 75, linfocitos 15 y cayados 10. y un test rápido de VIH negativo.   

Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitaría.

3.- Paciente de 2 años de edad, con antecedentes de fiebre, y deposiciones liquidas en 8 oportunidades desde hace 24 horas, el hemograma muestra: Hb. 12 grs. /dl., Hto. 36%, VCM 85Fl, HCM 28Pg. Blancos 15.800, linfocitos 35%, seg. 60 y mono. 5 con moco fecal presentando un predominio de polimorfonucleares.   

Clasificar a la diarrea Causa de la diarrea Conducta terapéutica

4.- Paciente de 45 años de edad que trabaja como transportista en el sector de la madera, viene a la emergencia refiriendo fiebre y escalofríos de comienzo brusco desde hace 3 semanas de presentación diaria, cefalea, mialgias, y artralgias. Al examen físico se palpa esplenomegalia, y los laboratorios muestran un hemograma con las siguientes características: hemoglobina 9g/dl, 3800 blancos, 68 segmentados, 12 cayados, 20 linfocitos y recuento de plaquetas de 75.000. Frotis en el turno de la noche para Plasmodium vivax negativo.   

Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitaría.

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MEGACARIOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS:

STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

EOSINOFILOS BASOFILOS

LINF-B

MEGACARIOPOYESIS (TROMBOPOYESIS):  Es la formación de plaquetas  Proceso que dura: 4-5 días.  Se originan del fraccionamiento del megacariocito  El megacariocito se ubica en torno a los sinusoides, emitiendo pseudópodos hacia la luz de los poros sinusoidales. Allí estos pequeños segmentos se separan del resto del citoplasma y al fragmentarse se formarán las proplaquetas.  El núcleo del megacariocito degenera y es fagocitado por macrófagos Serie Megacariopoyética 1% células de la médula ósea CÉLULAS DE LA MÉDULA ÓSEA  Serie granulopoyética:  Serie Eritropoyética: granulocitos : 2 :

60 a 65% células de médula ósea 30 a 35% células de la médula ósea

eritroides 1

 Otros: Precursores linfoides  Células plasmáticas  Monocitos

10%

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DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA En la parte mas central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulación sistémica.

PROGENITORES MEGACARIOPOYÉTICOS PROGENITORES MEGACARIOPOYÉTICOS CFU - GEMM  BFU - Meg  CFU – Meg  Promegacarioblasto

PRECURSORES MEGARIOPOYÉTICOS Megacarioblasto  Promegacariocito  Megacariocito granular  Megacariocito maduro liberador de plaquetas  Proplaqueta  Plaqueta

MEGACARIOBLASTO 1-3% de la masa megacariocítica Célula de gran volumen Diámetro: 30-35 µ Núcleo: Redondo o bilobulado, cromatina de estructura reticulada y varios nucleólos Citoplasma: Homogéneo, muy basófilo (ribosomas) y agranular

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PROMEGACARIOCITO (megacariocito basófilo) Mayor tamaño que el anterior Diámetro: 40-50 µ Núcleo: Cromatina densa, aumenta su segmentación y sin nucleólos visibles Citoplasma: Granulaciones pequeñas y regulares y basófilo MEGACARIOCITO GRANULAR Mayor tamaño que el anterior Diámetro: 80 µ Núcleo: Cromatina densa, se divide en numerosos lóbulos que se superponen entre sí Citoplasma: Muy extensor, desaparece la basofilia, y granulaciones regularmente esparcidas o con la iniciación de un parcelamiento en diminutos acúmulos. MEGACARIOCITO MADURO (liberador de plaquetas) El tamaño celular y el núcleo o lobulaciones se mantienen sin variación Citoplasma: Contorno deshilachado y coronado por acúmulos de plaquetas,Totalmente ocupado por granulaciones y parcelamiento máximo que contiene grupos de plaquetas Cada megacariocito puede dar origen a unas seis proplaquetas y estas, a su vez, a unas 1.200 plaquetas. Una vez que ha desprendido todo el citoplasma, queda con el núcleo desnudo, que es fagocitado por los macrófagos medulares . MEGACARIOBLASTO PROMEGACARIOCITO MEGACARIOCITO (Megacariocito basófilo) GRANULAR

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PLAQUETAS Formaciones de 2-5 µ Desprovistos de núcleo Compuestas de 2 partes:  Interna (cromómero): Gránulos que se tiñen de púrpura  Externa (Hialómero): Zona clara que no contiene gránulos. Se agregan formando conglomerados (gran capacidad de agregación). Circulan entre 9-12 días antes de ser removidos por los fagocitos (bazo). Intervienen en la coagulación de la sangre y en la retracción del coágulo. PLAQUETAS

INMUNOFENOTIPO 41

41

DR

DR

41 42

DR

41 42

41 42

34

42 36

36

33

45

61

45

61

45

61

45

61

•BFU-meg •Promegacarioblasto •Megacarioblasto •Megacariocito

61 45

•Plaqueta

MORFOPATOLOGÍA DE LA SERIE INMADURA Alteración en el tamaño (Micromegacariocito): Púrpura trombocitopénica Inmune, Leucemia mieloide crónica, Síndrome mielodisplásico Alteraciones nucleares:  Monolobulados: Síndrome mielodisplásico, Leucemia mieloide crónica  Lobulaciones nucleares separadas: Síndrome mielodisplásico  Megacarioblastos: Leucemia mieloide aguda

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Micromegacariocito

Megacariocito monolobulado

Megacariocito con lobulaciones separadas

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS PLAQUETARIAS: ALTERACIONES EN EL TAMAÑO ALTERACIÓN CARACTERÍSTICAS PATOLOGÍAS Anisocitosis Muy frecuente Inespecífica Megatrombocitos o Juventud plaquetaria Síndromes mieloproliferativos macroplaquetas crónicos, posthemorragia, Anomalía de May-Hegglin Plaquetas gigantes Condensación granular central Síndrome de Bernard-Soulier (aspecto de pseudonúcleo) Microplaquetas Plaqueta envejecida con Síndrome de Wiskott-Aldrich reducidas propiedades de adhesión ALTERACIONES EN LA GRANULACIÓN ALTERACIÓN CARACTERÍSTICA PATOLOGÍA Gránulos gigantes Fusión de varios gránulos Anomalía de Chediak-Higashi Plaquetas en queso Suizo Vacuolas plaquetarias Anomalía de May-Hegglin Plaquetas grises Plaquetas de color gris Síndrome de las plaquetas grises Cuerpos de Döhle Inclusiones basófilas y Anomalía de May-Hegglin ovaladas o rectangulares ANISOCITOSIS PLAQUETARIA

PLAQUETA GIGANTES

PLAQUETAS EN QUESO

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ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LAS PLAQUETAS:  Trombocitopenia: < 150.000 plaquetas  Trombocitosis: > 400.000 plaquetas TROMBOCITOSIS  Síndromes mieloproliferativos crónicos  Síndromes mielodisplásicos  Reactiva:  Esplenectomía  Anemia ferropénica  Hemorragia aguda  Anemias hemolíticas  Infecciones  Enfermedades inflamatorias crónicas  Neoplasias epiteliales  Cirugía TROMBOCITOPENIA  Trombocitopenias centrales  Afectación global hematopoyesis:  Hemopatías malignas, aplasia medular, Síndrome mielodisplásico  Afectación megacariocítica aislada:  Púrpura trombocitopénica amegacariocítica, trombocitopenia cíclica.  Trombocitopenias periféricas  Inmune  Por hiperconsumo  Hemodilución  Hiperesplenismo

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LINFOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS: STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

EOSINOFILOS BASOFILOS

LINF-B

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 Célula precursora linfoide (Linfoblasto): Se diferencia en linfocitos pequeños maduros (Linfopoyesis primaria).  Órganos linfoides primarios: Aquellos en los que los linfocitos maduros se originan a partir de células precursoras (linfoblastos).  Órganos linfoides secundarios: Se generan nuevas células linfoides a partir de linfocitos maduros (linfopoyesis secundaria), que al ser estimulados por un antígeno se transforman en blastos linfoides grandes (centroblastos e Inmunoblastos).

- 95 -

Órganos Linfoides Secundarios -ganglios linfáticos -bazo -tejido linfoide asociado a: mucosas, piel y tubo digestivo. Dónde se inicia respuesta inmune.

LINFOPOYESIS:

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LINFOBLASTO: Elemento iniciador de la serie Diámetro: 20 µ Núcleo: Gran tamaño, Redondeada Cromatina laxa aunque algo más densa que el mieloblasto Nucléolos de color rosa pálido más notorios en relación al mieloblasto Citoplasma: Basófilo: celeste claro Agranular PROLINFOCITO: Se aprecia fácilmente en las improntas de ganglios y excepcionalmente en la sangre periférica (Leucemia Prolinfocítica) Menor tamaño que la anterior Diámetro: 12 µ Núcleo: Redondo, Con frecuencia excéntrico, Cromatina medianamente laxa y Provisto de un nucléolo bien visible Citoplasma: Abundante, Color azúl celeste y No presenta ningún tipo de granulaciones LINFOCITOS: Morfológicamente se distinguen las siguientes formas circulantes:  Linfocito pequeño de núcleo redondo  Linfocito pequeño de núcleo escotado pero no hendido.  Linfocito mediano  Linfocito grande CÉLULA PLASMÁTICA O PLASMOCITO:  Expresión del linfocito B maduro  Forma redonda y ovalada  Diámetro: 11-15 µ  Núcleo: Denso, Excéntrico, Cromatina dispuesta en masas groseras “en rueda de carro” y No se distingue nucléolo en la mayor parte de los elementos  Citoplasma: Azúl violáceo y Arcoplasma

LINFOCITO PEQUEÑO DE NUCLEO REDONDO:  Diámetro: 5-7 µ

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 Núcleo: Redondo y Cromatina densa  Citoplasma: Escaso, Azul celeste y Sin granulaciones LINFOCITO PEQUEÑO DE NÚCLEO ESCOTADO:  Diámetro: 5-7 µ  Núcleo: Arriñonado que dibuja un hilio y Cromatina densa  Citoplasma: Azúl y Sin granulaciones LINFOCITO MEDIANO  Igual que el linfocito anterior pero en mayor tamaño y El citoplasma es algo más abundante LINFOCITO GRANDE  Especialmente abundante en la sangre de los niños  Puede llegar a medir hasta 12 µ o más  Núcleo: Cromatina densa y Con frecuencia de ubicación excéntrica  Citoplasma: Muy abundante, Azúl celeste y Suele contener una o varias granulaciones púrpura. LINFOCITOS PEQUEÑO

LINFOCITO MEDIANO

LINFOCITO GRANDE

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Anomalía Granulación de Reilly

Vacuolización Linfocitos activados

Característica Patologías Granulaciones groseras Mucopolisacaridosis color violeta (todos los leucocitos) Presencia de vacuolas Post-irradiación Enfermedades virales Síndrome mononucleosis

Procesos oncohematologicos DIFERENCIAL DE SANGRE PERIFÉRICA LEUCOCITO PORCENTAJE

10³/mm³

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Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monocitos

42-79 0-5 0-1 0-8

2.1-7.9 0-0.5 0-0.1 0-0.8

ALTERACIONES CUANTITATIVAS  Linfocitosis: Conteo de linfocitos > 4.000 x mm3  Linfopenia: Conteo de linfocitos < 1.000 x mm3 LINFOCITOSIS CAUSA DE LINFOCITOSIS Primaria Neoplasias linfocíticas LLA, LLC, TL, LP, LLGG, Reactiva Síndrome de mononucleosis

VEB, CMV, Toxoplasma gondii, HIV, herpes simple tipo II, varicela zoster, rubeóla, adenovirus, hepatitis infecciosa

Bordetella pertusiss Linfocitosis persistente

Trastornos autoinmunitarios, cáncer, tabaco, inflamación crónica, sarcoidosis, postesplenectomía, timoma

Linfocitosis por estrés Fallo cardiovascular LINFOPENIA Hereditarias

CAUSA DE LINFOPENIA Inmunodeficiencias congénitas

Adquiridas

•

•

•

•

Anemia aplásica • Enfermedades infecciosas • Virales: SIDA, hepatitis, Influenza, Herpes, otros • Bacterianas: TBC, fiebre tifoidea, sepsis Iatrogénica: • Inmunosupresores: Glucocorticoides • Quimioterapia antineoplásica • Radiación • Cirugía mayor Enfermedades sistémicas • Enfermedades autoinmunes : Artritis, LES, miastenia gravis, vasculitis sistémica • Carcinoma, Sarcoidosis, insuficiencia renal, lesión térmica, Nutricional y dietética: abuso de etanol, déficit de zinc

Idiopatica

CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE

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1.- Paciente de 45 años de edad que trabaja como transportista en el sector de la madera, viene a la emergencia refiriendo fiebre y escalofríos de comienzo brusco desde hace 3 semanas de presentación diaria, cefalea, mialgias, y artralgias. Al examen físico no se palpa esplenomegalia, y los laboratorios muestran un hemograma con las siguientes características: hemoglobina 9g/dl, 3800 blancos, 68 segmentados, 12 cayados, 20 linfocitos y recuento de plaquetas de 75.000. Frotis en el turno de la noche para Plasmodium vivax negativo.   

Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitaría.

2.- Paciente de 55 años que consulta por cansancio, adinamia, disnea a mediano esfuerzo, al examen físico, encontramos palidez marcada, estudios de laboratorios informan: HB. 7 g/dl , Hto. 22 %. VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 53.000, Blancos 2.100, segmentados 25, linfocitos 65, eosinofilos 5 y monocitos 5., acido úrico 5 mg/dl, LDH.- 112 UI. Mielograma.- informa todas las líneas hipocelulares.    

Clasificar morfológicamente a la anemia grado de neutropenia Sospecha diagnostica Tratamiento

3.- Paciente de 22 años procedente del Plan Tres Mil con antecedente de fiebre de 4 días de evolución, dolor abdominal, nauseas, vómitos y diarrea desde hace 48 horas, Hemograma con las siguientes características hemoglobina 13 g/dl, Hto39%, VCM 85fl., HCM 28pg., recuento de plaquetas de 75.000, blancos 2700, neutrofilos 35, linfocitos 55 y cayados 10. y una reacción de Widal negativa.   

grado de neutropenia Sospecha diagnostica Tratamiento

4.- Paciente de 14 años de edad, procedente de la Urbanización Cotoca viene al consultorio quejándose de fiebre, artralgia, mialgia y cefalea intensa. Al examen físico presenta petequias en miembros inferiores, con un eritema generalizado, PA 130/70 y FC 90 PM. Un hemograma con Hematocrito 36%, Hb 12 g/dl, 2800 glóbulos blancos, 55 linfocitos, 40 segmentados, 5 monocitos y plaquetas 35.000 sugiere:   

Escriba su sospecha diagnostica. Diagnostico diferencial Que otros estudios solicitaría.

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2.1.- ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA OBJETIVO DEL TEMA: 

Identificar las adenopatías con características de neoplasia y o reactivas (infecciosas) con el propósito que tome la decisión clínica mas adecuada.



Identificar y diferenciar cuadros clínicos hematológicos que no este a su alcance terapéutico de su resolución. Y de esta manera referir al paciente a niveles de mayor complejidad de atención.

1. ¿Qué es adenopatías? Es un aumento del tamaño de los ganglios linfáticos 2. ¿Qué origen tienen? 2.1 Origen reactivo:  Infeccioso o inflamatorio (bacterianas, víricas, TBC, sarcoidosis, colagenosis, etc.) 2.2 De origen neoplásico: a) Síndrome linfoproliferativos (leucemia linfocitica crónica, prolinfocitica, tricoleucemia, etc.). b) Linfomas c) Otras neoplasias 3. Son tres aspectos los que se tienen que tomar en cuenta para la evolución inicial de las adenopatías. 3.1 Tamaño: en general cuando tienen más de 2 cm. son patológicas. 3.2 Localización: en términos generales las supraclaviculares, mediastinicas y abdominales, suelen ser neoplásicas; las laterocervicales y retrocervicales son más frecuentemente reactivas. 3.3 Características: a) Si al presionarla duele y hay una zona caliente y enrojecida, lo más probable es que sea una infección. b) Si es dura, grande, y no dolorosa, es más probable que sea de origen neoplásico. c) Si son generalizadas pensar en: - Enfermedades infecciosas con fuerte respuesta inmune (toxo, rubéola, mononucleosis, chagas agudo, SIDA o citomegalovirosis, etc.) - Neoplasias hematológicas linfoides (SLP, LNH y EH). - Enfermedad auto inmunes (LE, AR, PN, etc.).

4. Diagnóstico:  Anamnesis  Exploración física  Pruebas complementarias

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4.1 Anamnesis:  Edad del paciente.- (niño es más probable que sean reactivas).  Aparición repentina asociada a fiebre y dolor (proceso infeccioso)  Evolución lenta, adenopatías grandes, sin fiebre ni dolor (neoplásicas) 4.2 Exploración física; Debe ser exhaustiva: Pensar siempre que tras una adenopatía axilar o inguinal, puede encontrarse una herida o un forúnculo en las extremidades a los que el enfermo no ha dado importancia durante la anamnesia. “Además deben valorarse los tres aspectos que hemos señalado (tamaño, localización y características)”. 4.3 Pruebas complementaria (principales):  Hemograma completo  Pruebas microbiológicas: (toxo, mononucleosis, rubéola, citomegalovirosis, chagas agudo y SIDA etc.)  Pruebas de diagnóstico por imagen: para lugares inaccesibles a la palpación (abdominal y mediastino):  Rayos X, de tórax y abdominal.  T.A.C.  Ecografía 5.- Diagnóstico exacto: Estudio anatomopatológico de ganglio afectado: 5.1 Importante, debe valorarse la utilidad de realizar punción, aspiración con aguja fina, por ser un método inocuo, rápido, de bajo costo y gran valor orientativo. 5.2 Si se decide extirpar un ganglio debe elegirse el más significativo en cuanto a tamaño, localización y si es posible estética y no de fácil acceso. 5.3 No olvide que tan peligroso es el médico “tranquilo” que retrasa el diagnóstico de una neoplasia, por no extirpar a tiempo una adenopatía, como el médico “imprudente” que la extirpa sin justificación clínica (tamaño, localización, etc.) ESPLENOMEGALIA E HIPER/HIPOESPLENISMO Las funciones del bazo son hematopoyetica, hemocaterica, inmunológica, de aclaración (sistema mononuclear fagocítico) y de reserva de elementos sanguíneos (p.e. almacena un 20 a 25% de todas las plaquetas. Se habla de esplenomegalia cuando hay un aumento del tamaño del bazo. Pero en la practica suele restringirse el termino para las situaciones en las que el bazo es clínicamente palpable (y para ello debe haber aumentado 2 o 3 veces su tamaño.) El bazo es un órgano linfático (pulpa blanca) englobado en una esponja (pulpa roja). Por tanto los mecanismos de su aumento de tamaño son los mismos que los de la adenopatías, mas los que originen una estasis vascular (p.e. hipertensión portal) o los que se deriven de una exacerbación de algunas de las funciones fisiológicas del bazo, como es el caso de la hematopoyesis extramedular.

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PRINCIPALES CAUSAS DE ESPLENOMEGALIA Infecciosas:  Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, mononuleosis (esplenomegalia moderada)  Paludismo y kala-azar (la esplenomegalia es grande e incluso gigante.) Hepáticas:  Hepatopatia aguda y crónica (hepatitis, alcoholismo y cirrosis).  Trombosis de la porta y la esplénica  Síndrome de Budd-Chiari. Hematológicas:  Síndrome mieloproliferativo  Síndrome linfoproliferativo  Anemias hemolíticas congénitas  Colagenosis (LES, AR. Etc.) Misceláneas:  Amiloidosis  Sarcoidosis  Enfermedades por depósitos. El bazo es un órgano delicado que puede romperse (p.e. accidentes de transito). Por ello cuando esta aumentado de tamaño debe palparse con cuidado. No deben realizarse pruebas invasivas, como una PAAF. En cambio, es muy útil la ecografía para valorar su tamaño y estructura. A veces es necesario extirparlo con fines diagnostico o terapéuticos (p.e. esplenomegalia con pancitopenia sin adenopatías ni infiltración en medula ósea; linfoma esplénico primario). Características que definen el síndrome de hiperesplenismo:  Esplenomegalia  Citopenia periférica  Medula ósea normal o hiperplasia  Corrección de la citopenia tras esplenectomia. El hiperesplenismo puede ser primario (si no hay causa que lo explique) o secundario a cualquier enfermedad que curse con esplenomegalia. HIPOESPLENISMO Indica función esplénica disminuida o ausente. Se puede producir por agenesia esplénica, extirpación quirúrgica (esplenectomia), irradiación esplénica, anemia falciforme, etc. El principal peligro del hipoesplenismo son las sepsis, meningitis, CID, etc., Provocadas por bacterias capsuladas. NOTA: Ante una esplenomegalia no piense en primer lugar en una hemopatía. enfermedad infecciosa o hepática.

Antes valore una

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No olvide que siempre que se haga esplenectomia o irradiación esplénica debe hacerse vacunación frente a gérmenes encapsulados (vacunas frente a Streptococcus pneumoniae, frente a Haemophilus, etc.).

2.2 LEUCEMIAS AGUDAS Según estadísticas americanas, uno de cada 10.000 individuos desarrolla leucemia aguda, una neoplasia maligna potencialmente fatal que en el caso de no ser tratada, presenta una sobrevida media de algunos pocos meses. En las leucemias agudas, existe un acumulos de progenitores o precursores de la linea linfoide o mieloide, células sque reciben la denominación de blastos (blasto = célula joven). Estos blastos son incapaces de diferenciarse en células maduras, debido a un bloqueo de la maduración – marco fisiopatològico de la enfermedad. Se caracterizan por la proliferación incontroladas de células inmaduras (Blastos) que infiltran medula ósea, desplazando la hematopoyesis normal. Las leucemias crónicas, en contrapartida, son caracterizadas por el acumulo de células maduras o casi maduras en la medula ósea. Las leucemias son responsables por el 3% de los canceres en la población americana. En relación a los tipos de leucemias la mas común es la leucemia mieloide aguda 45% de los casos, le sigue la leucemia linfocitica crónica: 30% de los casos, luego la leucemia mieloide crónica: 15% , le sigue la leucemia linfoide aguda: 10% y por último la tricoleucemia menos del 1%. En la faja etarea infantil (70 años o hidroxiurea en joven (siendo el de elección). MIELOFIBROSIS IDIOPATICA: PATOGENIA.El factor de crecimiento derivado de las plaquetas estimula a los fibroblastos (fibrosis) y a los osteoclastos (osteosclerosis). Además el factor cuatro plaquetario inhibe a las colagenasas, lo que favorece la fibrosis. CLÍNICA.Esplenomegalia gigante y hepatomegalia provocando molestias abdominales. debido a la hematopoyesis extramedular que se produce para compensar una M.O., ahogada por la fibrosis que acaba ocasionando anemia que en ocasiones es severa. HEMOGRAMA.Células eritroides nucleadas (eritroblastos) y precursores metamielocitos), dacriocitosis (hematíes en forma de lagrima) ASPIRADO DE MO.Punción blanca (donde todo es tejido conjuntivo) BIOQUÍMICA.Elevado LDH, vit. B12, ácido úrico y FAG.

granulocitos

(mielocitos

y

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CASOS CLINICOS 1.- Paciente de 65 años que consulta por cansancio, perdida de peso, disnea, fascie rubicunda, vértigo, somnolencia e inapetencia. Al examen físico hepatoesplenomegalia. El hemograma muestra HB. 22g/dl, Hto. 66%, VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 750.000, Blancos 17.000, segmentados 65, linfocitos 25, eosinofilos 5 y monocitos 5., acido úrico 8 mg/dl, LDH.- 1025 UI. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. Conducta terapéutica.2.- Paciente de 68 años de edad refiere masa dura en hipocondrio izquierdo desde hace 3 meses. La masa es indolora y aumento de tamaño en el último mes. Niega fiebre y manifestaciones hemorrágicas, o infecciones a repetición. Niega tabaquismo y etilismo, sin comportamiento de riesgo para Sida. Al examen bazo palpable a 15 cm del RCI, siendo el borde palpable próximo a la cicatriz umbilical. Sin otros hallazgos relevantes al examen físico. Hto: 35%, Hb 11.2 g/dl, VCM: 87, leucocitos: 87.000 (prémielo 2%, mielocito: 5 %, meta: 12%, cayados:20%, segmentados 30%, eosinofilos 11%, basofilo 1%, linfócitos 10%, monócitos 9%), plaquetas: 800.000. Señale la alternativa que indica el diagnostico probable:  Policitemia Vera  Leucemia mieloide crónica  Trombocitosis esencial  Reacción leucemoide; Ferritina > 1000.  Leucemia mieloide aguda. 3.- Paciente de 59 años se queja de fatiga. Al examen físico revelo anemia y esplenomegalia, sin otras alteraciones. El hemograma muestra Hto. 28% con morfología eritrocitaria (dacriocitos); leucometría de 2600 con linfocitosis y monocitopenia; plaquetas 90.000. Basados en los hallazgos del hemograma, fue solicitado aspirado con biopsia de medula ósea. El aspirado era seco y el resultado de la biopsia aun no había sido liberado. El diagnostico etiológico más probable es:  Mielofibrosis idiopatica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfocitica crónica  Leucemias de células peludas (TRICOLEUCEMIA). 4- Paciente de 60 años que consulta por cansancio, adinamia, disnea a mediano esfuerzo, anemia, al examen físico, encontramos petequias y equimosis en miembros inferiores y parte del abdomen y miembros superiores, además epistaxis y melena. Con HB. 9 g/dl , 27 %. VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 1.300.000, Blancos 12.100, segmentados 65, linfócitos 35., acido úrico 7 mg/dl, LDH.650 UI. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. Conducta terapéutica.-

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2.4 SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVOS DE ORIGEN B Y T Son un grupo heterogéneo de neoplasia linfoides, que se caracterizan por un acumulo de linfocitos B O T de apariencia morfológica madura y función anormal, que característicamente al diagnostico se encuentran leucemizados (invasión de sangre periférica o infiltrado de medula ósea , aunque también se afecta otros tejidos linfoides (especialmente ganglios linfáticos y bazo. ENTIDADES QUE SE ESTUDIAN ENTRE LOS SLP.: a) SLP tipo B: 1. Leucemia linfocitica crónica 2. Leucemia prolinfocitica B 3. Tricoleucemia o leucemia de células peludas. b) SLP tipo T: 1. Leucemia prolinfocitica T 2. Leucemia linfoma T del adulto 3. Leucemia de linfocitos grandes granulares 4. Micosis fungoides / síndrome de Sezary. LEUCEMIA LINFOCITICA CRÓNICA: Es la Leucemia mas frecuente en el adulto, aparece en torno a los 70 años, mas frecuente en varones (2/1). Se caracteriza por la acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspectos maduros y fenotipo B. PRINCIPALES HALLAZGOS CLINICOS: Más de la mitad de los pacientes son diagnosticados de forma casual en fases iniciales asintomaticas. Los casos sintomáticos suelen tener astenia, linfadenopatias, (cervicales, axilares, inguinales), hepatomegalia y esplenomegalia. Estos últimos rasgos son lógicos, ya que estamos ante un SLP. COMPLICACIONES. Infecciones: Suelen ser recurrentes favorecidas por la hipogammaglobulinemia y por otras alteraciones inmunitarias. (neumonías bacterianas, infecciones víricas (herpes).  Anemia hemolíticas y trombopenia autoinmunes. HALLAZGOS EN EL HEMOGRAMA: Hay linfocitosis en sangre periférica, no hay blastos, ya que las células patológicas son linfocitos maduros, y tampoco suele haber anemia y trombopenia intensa sino mas bien moderadas y estas solo aparecen en fases avanzadas de la enfermedad. “Recuerde que cuando hay anemia y o trombopenia en la LLC, es por estadio avanzado o por un fenómeno autoinmune”. PRONOSTICO.Es muy variable, la supervivencia oscila entre 2 y mayor de 15 años, con una mediana global en torno a los 8 a 10 años. TRATAMIENTO.Los pacientes en estadios iniciales generalmente no se tratan aunque tengan muchos linfocitos. Las llamadas LLC quiescentes se caracterizan por tener una linfocitosis < 30.000 y Hb. > 13 g/dl. No se tratan. El tratamiento clásico es el clorambucyl, en ocasiones asociado a prednisona.

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LEUCEMIA PROLINFOCITICA B Hay una gran linfocitosis (generalmente > de 100. 000. Con más del 55% de prolinfocitos (los prolinfocitos son más grandes que los linfocitos de la LLC, tienen la cromatina más laxa y un gran nucleolo vesicular). HALLAZGOS CLÍNICOS.A la exploración física hay una gran esplenomegalia y sin embargo, hay pocas adenopatías. PRONOSTICO.Es malo (peor que la leucemia linfocitica crónica) con una mediana de supervivencia de 2 a 3 años, TRATAMIENTO.Debido a su mal pronóstico siempre se trata con ciclos de poliquimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE “CELULAS PELUDAS”) Aunque el termino leucemia hace referencia a “muchas células”, estos enfermos suelen tener pancitopenia y de hecho en un enfermo con esplenomegalia y citopenias debe pensarse en la “tricoleucemia”. RASGOS CLÍNICOS Y LABORATORIALES.La edad de presentación es menor que la LLC, esta entre los 50 años y es mucho mas frecuente en hombres (80%). Notable esplenomegalia (a veces gigante) y son muy raras las adenopatías. La esplenomegalia puede producir manifestaciones digestivas (por compresión gástricas) o de dolor (por infartos esplénicos) COMPLICACIONES: Una complicación frecuente son las infecciones. La tricoleucemia también se ha asociado a cuadros autoinmunes y a infiltración cutánea. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: En sangre periferica hay pancitopenia que hace que pueda plantearse el diagnostico diferencial con aplasia medular o con la mielofibrosis idiopatica. EN MEDULA ÓSEA: Hay un acumulo de tricoleucocitos, que son células mas grandes que los leucocitos de la LLC, tienen prolongaciones citoplasmáticas a modo de pelos de ahí el nombre, tiene un halo perinuclear que le da un aspecto de huevo frito. TRATAMIENTO: No todos los casos se tratan, solo si hay citopenias intensas, infiltración medular de más del 50%, infiltración cutánea, esplenomegalia sintomática o clínica de fenómenos autoinmunes. En caso de requerirse tratamiento los fármacos de elección son los análogos de las purinas que han conseguido que la tricoleucemia sea considerada hoy como una enfermedad curable.

- 115 SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVOS DE ORIGEN “T” LO PRIMERO QUE DEBE SABER ES QUE SON ENTIDADES MUY RARAS. LA LEUCEMIA PROLINFOCITICA T: Supone aproximadamente un 20% del total de leucemias prolinfocíticas En contraste con la leucemia prolinfocitica B, son más frecuentes las adenopatías (50% de los casos) así como las lesiones dérmicas (30%), el derrame pleural o la ascitis. Tiene, por tanto un curso más tórpido y peor pronostico. La mejor opción terapéutica actual parece ser el Campath 1H, aunque produce respuestas poco duraderas. Por ello, en caso de respuesta habría que consolidarla con un autotransplante si el paciente es 10%,  componente monoclonal en suero y orina >3g/dl. y  Lesiones osteolíticas. LA INFILTRACIÓN DE LA MEDULA ÓSEA: Desplaza a las otras series hematopoyéticas provocando en aproximadamente el 25% de los casos anemia, 15 minutos y el resto del coagulograma normal. La función de las plaquetas es defectuosa.



Púrpura trombopénica.- Pacientes con clínica de diátesis hemorrágica con recuento de plaquetas disminuidos frecuentemente menor de 50.000 y el resto del coagulograma normal.

PURPURA VASCULAR 

Fallo en el componente vascular, que origina hemorragias cutáneas superficiales con número y función plaquetaria normal. (coagulograma normal)



Las púrpuras vasculares hacen relieve en la superficie de la piel.

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INCLUYE MUCHAS VARIEDADES Y SE PUEDEN CLASIFICAR DE LA SIGUIENTE MANERA:

De origen inflamatorio (vasculitis) :  Púrpura anafilactoides de Schonlein henoch.- Suele aparecer en la infancia, se relaciona frecuentemente con infecciones estreptocócica, o tuberculosas. También se las ha relacionado con la ingesta de (antibióticos, barbitúricos, antihistamínicos, etc.)  Púrpura alérgica.- (por picadura de insectos, reacciones a fármacos, etc.) De origen mecánico:  Púrpura ortostatica  Púrpura autoprovocada Por atrofia de los tejidos de sostén: Púrpura senil.- R / con el proceso natural de envejecimiento. (dorso de la mano y antebrazo), zonas de mayor exposición a roces y pequeños traumatismos en los ancianos. No existe tratamiento etiológico, aunque suele administrarse vitamina C (protege la pared del vaso) “En las púrpuras por atrofia de los tejidos de sostén debe evitarse el uso de esteroides, porque contribuyen a debilitar la pared vascular” Púrpura escorbútica:  (Por déficit de vitamina C). Púrpura esteroidea:  (Por terapéutica con corticoides) Púrpura de Ehlers-Danlos:  Defecto congénito en la formación del colágeno y/o elastina, de forma que las plaquetas no se adhieren bien a este subendtelio anómalo. Púrpura asociada a enfermedades autoinmunes:  Asociada a LES, a AR y a Poliarteritis nudosa, etc. Púrpura por anoxia tisular en trastornos del flujo:  Crioglobulinemias.  Paraproteinemias.  Púrpura hiperglobulinemica benigna de Waldenstron. De origen infiltrativo:  Púrpura de la amiloidosis.- (lesiones purpuricas periorbitaria y en cuello) por deposito a nivel extracelular de la pared vascular de esta sustancia, originando alteraciones donde se asienta. Púrpura por autosensibilizacion eritrocitaria:  Aparece con frecuencia en mujeres que de repente notan dolor y prurito en la piel , al que siguen lesiones purpuricas

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PURPURA TROMBOPATICAS Estos pacientes tendrán clínica de diátesis hemorrágica con tiempo de hemorragia o sangría alargado, > 15 minutos y recuento de plaquetas normales, aumentados o solo ligeramente disminuidos. La función de las plaquetas es defectuosa. CLASIFICACION DE LA PURPURA TROMBOPATICA CONGENITAS.- Por defectos en la adhesión, agregación y o en la liberación del contenido de sus gránulos. ADQUIRIDAS.- Son las más frecuentes, y suelen ser trastornos mixtos de las anteriores funciones. PURPURA TROMBOPATICA CONGENITAS Trastornos en la adhesión: 

Enf. De Bernard - Soulier.- Trasmisión (autosomica recesiva), se caracteriza por hemorragias espontanea desde el nacimiento con alargamiento del tiempo de Sangria, disminución del rec. de plaquetas y anomalias morfologicas de estas.



Enf. De Von Willebrand.- Trasmisión (autosomica dominante aunque hay casos de recesiva), es la diátesis hemorrágica hereditaria mas frecuente, se ha calculado una prevalencia de alrededor del 1% de la población. Las manifestaciones clínicas mas frecuentes son: epistaxis, equimosis, petequias (sobre todo, tras ingesta de AAS), abortos, menometrorragias, hemorragias primarias postparto de > de 500 ml de perdida sanguínea en las primeras 24 horas y hemorragias severa postparto. De ello se deduce la necesidad de monitorización de estas pacientes durante una semana aproximadamente.

Trastornos en la agregación: 

Trombastenia de Glanzmann.- Trasmisión (autosomica recesiva), originada por un defecto cuantitativo o cualitativo de la glicoproteina IIb-IIIa. Existe generalmente una clínica de síndrome purpurico presente desde el nacimiento, usualmente en el contexto de enf. Familiar. El tiempo de sangria esta alargado.

Trastornos en la liberación del contenido granular (disminución del numero y contenido de los gránulos densos y alfa):   

Síndrome de la plaqueta gris: (Plaquetas voluminosas y trombopenia) Síndrome de Hermanski –Pudlak Enf. Chediak –Higashi.

Clínicamente se caracterizan por un síndrome purpurico leve, menorragias y hemorragias postraumáticas. El tiempo de sangría esta alargado.

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PURPURA TROMBOPATICA ADQUIRIDAS      

Insuficiencia renal crónica con uremia. Hepatopatia. Síndrome mieloproliferativos: (Trombocitemia esencial hemorrágica) Administración de fármacos: (Dipiridamol, prostaciclina, penicilina, aspirina, dextranos, etc.) Escorbuto Mieloma múltiple. PURPURA TROMBOPENICA

Origen: (central o periferica) Trombopenias centrales.- Baja producción en la medula ósea pero con vida plaquetaria en sangre normal. Son debidas a:  Aplasia: (no hay megacariocito en medula ósea.)  Trombopoyesis ineficaz: (hay megacarioblastos, pero no llegan a salir plaquetas de la medula). Trombopenia periféricas.- La producción plaquetaria es normal e incluso aumentada, pero la vida media plaquetaria esta reducida por destrucción fuera de la medula ósea. Son debidas a patologías:  Inmune:  No inmunes: Púrpura trombopenica periféricas inmunes:      

PTI, Asociada a enfermedades autoinmune, Secundaria a fármacos (heparina), Púrpura trombopenica maternofetal, Púrpura trombopenica postransfusional y Asociada a síndrome linfoproliferativos.

Púrpura trombopenica periféricas no inmunes:    

Por secuestro.- Hiperesplenismo Por consumo.- (CID, hemorragia intensa, síndrome hemolítico uremico, etc.) Por destrucción.- Sepsis (el microorganismo provoca lesión directa o aglutinación plaquetaria.) Por disminución de la viabilidad plaquetaria.- (Múltiples transfusiones.)

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente femenino de 35 años peso 50 kg , LES desde hace 10 años llega a la consulta presentando lesiones tipo púrpura en tórax, miembros superiores e inferiores, estudios laboratoriales reportan TP. 11 segundos y TPTa 40 segundos, Fibrinogeno. 190 mg/dl; tiempo de sangría 4 minutos y recuento de plaquetas 20.000. Hemograma: HB. 10 g/dl, HTO. 30%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 3300, Seg. 35, linfo. 65.    

Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de púrpura tiene su paciente Clasifique la anemia y escriba su causa Tratamiento de la anemia y de la púrpura

2.- Paciente de 38 años con 75 Kg., con antecedentes de insuficiencia renal crónica con urea 480 mg / dl y creatinina de 12 mg/dl, se decide la diálisis peritoneal y en el transcurso de la misma se observa que el liquido utilizado para la diálisis comienza a tomar un color cada vez mas sanguinolento. Solicitan los siguientes laboratorios: Tiempo de sangría 25 minutos, recuento de plaquetas 210.000, TP 12 seg., TPTa 40 seg., y Fibrinogeno. 195mg/dl. Hemograma: HB. 6 g/dl, HTO. 18%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 6000, Seg. 65, linfo. 35.   

Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de púrpura tiene su paciente Clasifique la anemia y escriba su causa

3.- Paciente de 15 años con 40 Kg., con cuadro clínico de 72 horas de evolución con signo de petequias, equimosis y hematuria con tiempo de sangría de 25 minutos, recuento de plaqueta 15.000, TP 11 seg., TPTa 35 seg., y Fibrinogeno. 180mg. Hemograma: HB. 10 g/dl, HTO. 30%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 11000, Seg. 65, linfo. 30. cayados 5. Mielograma destaca a la serie megacariocitica hiperplasica y con muchos megacariocitos plaquetogenos.   

Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de púrpura tiene su paciente Tratamiento de la púrpura

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4.- Paciente de 4 meses de edad que llega a su consultorio traído por su madre con antecedentes de gingivorragias, equimosis y hematomas. Usted le pidió un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 80 segundos, el TP 12 segundos, tiempo de sangría 25 minutos, recuento de plaquetas 170.000 y fibrinogeno 190 mg/dl.   

Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente.................. Que tipo de púrpura tiene su paciente................. Causa de la púrpura y tratamiento........................

5.- Pacienta de 15 años de edad, peso 22 Kg. Que llega a la emergencia referida de un hospital de la provincia con antecedente de lesiones en piel, de tipo purpuricas en la región lumbar, de una evolución de aproximadamente 2 semanas, asociada a fiebre alta no cuantificada con un hemograma que muestra blancos 18.000, seg. 55, cayados 10, linfocitos 35 y un coagulograma, que reporta: TP 12 segundos, TPTa 35 seg. y Fibrinogeno 250 mg/dl. Recuento de plaquetas 350.000 y TS 2 minutos.   

Que trastorno de la hemostasia sospecha? Que tipo de púrpura tiene su paciente? Conducta terapéutica?

6.- Paciente de 36 años que ingresa al servicio de emergencia con tres días de evolución de fiebre, artralgia, mialgia y cefalea intensa con petequias y equimosis en miembros inferiores, PA 120/80 y FC 110 PM. Un hemograma con leucocitos 2800, linfocitos 50, monocitos 5 , segmentados 40 y eosinofilo 5 con recuento de plaquetas de 32 000. Y hemoglobina de 13 g/dl.   

Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente.................. Que tipo de púrpura tiene su paciente................. Causa de la púrpura y tratamiento........................

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3.2 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA La activación de la cascada de la coagulación, que culmina con la formación de una malla de fibrina (o tapón hemostático secundario) constituye la hemostasia secundaria. CLINICA: Los hematomas y las hemartrosis suelen verse en las alteraciones de la hemostasia secundaria. Evaluar Hemostasia Secundaria: (Factores de la Coagulación) TP - TPTa y Fibrinógeno Evaluar hemostasia con el coagulograma completo Función (tiempo de sangría) PLAQUETAS

Recuento de plaquetas EVALUAR HEMOSTASIA

FACTORES DE LA COAGULACIÓN FIBRINOLISIS

TP TPTa DOSIS FIB.

Tiempo de coagulación: Prueba poco sensible, infiel en sus resultados y que ofrece como utilidad diagnostica el paso inicial para valorar después la retracción del coagulo que depende de las plaquetas y de la estructura de coagulo de fibrina. Por eso no incluye el coagulograma. CASCADA DE LA COAGULACIÓN

Un sujeto con TP largo y los demás tiempos normales? Tiene una alteración del FVII. Un sujeto con TPTa largo y los demás tiempos normales? Alteración del FXII y/o FXI y/o FIX y/o FVIII.

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CLASIFICACION DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

Alteración de la síntesis de factores: Congénita :  Hemofilia A, B, C  Déficit de Enfermedad de VW. Adquirida :    

Hepatopatia Déficit de Vitamina K Consumo excesivo de factores: (CID) Presencia de inhibidores: (anticoagulantes) HIPOCOAGULACIÓN

SI EL TPTA ESTA LARGO Y TODO LOS DEMÁS TIEMPOS NORMALES PLANTEA : Hemofilia  Si el TPTa esta largo y TP normal plantea alteración en los factores. (VIII, IX, XI, y XII). TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X).  TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). La hemofilia es una alteración de la síntesis congénita de factores: (ligadas al sexo, es decir, solamente las padecen los hombres.) Hemofilia A : Tiene una frecuencia de 1 en 10.000 nacimientos vivos.  Tratar con crio o F. VIII. Hemofilia B: Tiene una frecuencia de 1 en 30.000 nacimientos vivos.  Tratar con PFC o Factor IX Hemofilia C :  Tratar con PFC o Factor XI CORRELACIÓN ENTRE LA SEVERIDAD DE LAS HEMOFILIAS Y LAS MANIFESTACIONES CLINICAS HEMOFILIA SEVERA < 1 % de factor Hemorragias espontaneas

HEMOFILIA MODERADA Del 1 al 5% del factor Sangrado por lesiones leves

Sangran 1 o 2 veces por semanas Hemartrosis (sangrados en varias articulaciones)

Sangran 1 vez al mes Puede haber compromiso de una articulacion

HEMOFILIA LEVE  Del 5% del factor Sangrado por lesiones severas (cirugias) Pueden no tener problemas hemorragicos Raro el compromiso articular.

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SI EL TPTA ESTA LARGO Y TODO LOS DEMÁS TIEMPOS NORMALES PLANTEA : Enf. De Von Willebrand Alteración de la síntesis congénita de factores: La enfermedad de vW es la mas común (1 en 100 nacimientos vivos) de estas tres hemofilias y afecta tanto a hombres como a mujeres (herencia autosomica).  Enf.de VW. leve (tipo I)  Enf.de VW. Moderada (tipo II)  Enf.de VW. Moderada (tipo III)

Tratar con desmopresina *. Tratar con crioprecipitados. Tratar con crioprecipitados.

Los pacientes con esta enfermedad presentan hemorragias por mucosas como si se tratase de una anomalía plaquetaria y muy rara vez experimentan hemartrosis o hematomas musculares como es lo usual en las hemofilias. *Su efecto sobre el FvW tiene lugar a los 30 minutos y dura 4 a 6 horas. Se puede administrar IV o SC una sola inyección para tratar el sangrado activo o en forma profiláctica antes del procedimiento. CLASIFICACIÓN TIPO I Es la forma mas frecuente (70 a 80% de los casos) Niveles reducidos de factor vW. FvW estructuralmente normal Es poco sintomatico

TIPO II Representa al 15 – 20% de los casos. El FvW es de mala calidad asociado ocasionalmente a Niveles reducidos de factor vW. Manifestaciones clinicas moderadas.

Hemorragias coincidentes Tendencias sobre todo con moderadas. traumatismo e intervenciones quirurgicas.

TIPO III Supone solo el 1-5% de los casos. No Hay FvW y niveles muy bajos de F VIII (1-5%)

Es la forma mas grave de la enfermedad. (alteración de la hemostasia 1ria y 2ria. hemorragicas experimentan hemartrosis o hematomas musculares como es lo usual en las hemofilias.

La clínica hemorrágica suele ser mas intensa en la infancia y adolescencia. SI EL TP ESTA LARGO Y TPTA NORMAL PLANTEA: ALTERACIÓN DEL FACTOR VII:

 TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X ).  TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). Por lo tanto lo más frecuente es una alteración de la síntesis adquirida de factores: Patología: Conducta: Déficit vitamina K* Adm. Vitamina K. Hepatopatia* Espectadora.

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* En el estadio inicial del déficit de vitamina K, y de la hepatopatía, el primer test que se altera es el TP, porque el factor VII es el de vida media mas corta (6 horas), mientras que los otros la tienen mayor de 12 horas. PROLONGACIÓN TANTO DEL TP COMO DEL TPTA, SOSPECHAR: en alteración de la síntesis adquirida de factores:  TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X ).  TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). Patología: Déficit vitamina K* Hepatopatia*

Conducta: Adm. Vitamina K. Espectadora.

* En un estadio avanzado del déficit de vitamina K, y de la hepatopatia. (Cirrosis), ya están alterado el TP, (F.VII de vida media (6 horas), y TPTa (Factores con vida media mayor de 12 horas.) DÉFICIT DE VITAMINA K:  Deficiencia de los FC. vitamina-K dependiente (II, VII, IX y X).  Las reservas corporales son limitadas duran dos semanas. En consecuencia esta deficiencia es uno de los defectos más comunes en los pacientes hospitalizados y nutricionalmente agotados. La absorción intestinal de vitamina K requiere el metabolismo bacteriano de sus precursores en el intestino y la formación de micelas por las sales biliares Por lo tanto esta deficiencia tiene lugar:  Con la dieta inadecuada  Con el uso de antibióticos o anticoagulantes  En el síndrome de ictericia obstructiva  Por mala absorción de las grasas.  En el recién nacido prematuro CONDUCTA: La mayoría de los pacientes no requieren PFC y se tratan mejor con vitamina K parenteral. Pacientes con hemorragia grave y activa deben recibir 600 a 1000 ml de PFC (adulto); dado que la vitamina K requiere varias horas para revertir el déficit. SEGUIMIENTO: Aunque el TP puede suministrar información útil acerca de la respuesta al tratamiento. La necesidad de dosis adicionales depende de la respuesta clínica. No olvide que la alteración biológica “per se “no requiere tratamiento.(solo en caso de hemorragia importante)”.

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QUE TIPO DE HEPATOPATÍAS SUELEN ALTERAR LA HEMOSTASIA  El estadio final de las hepatopatías crónicas  Las enfermedades de las vías biliares MECANISMOS POR LO QUE PUEDE SANGRAR:  Déficit en la síntesis de los factores  Trombopenia asociada  CID asociada  Hiperfibrinolisis asociada Déficit en la síntesis de los factores: (disminución de los factores vitamina K dependientes y el fibrinogeno) Se produce disfibrinogenemia por síntesis anómala. Trombopenia asociada: Suele ser moderada (las plaquetas están en el limite inferior de la normalidad). Si bajan de 100.000 debe pensarse en hiperesplenismo secundario a hipertensión portal, o en una CID. CID asociada: Favorecida porque el sistema mononuclear fagocítico hepático no retira los factores activados y la necrosis de hepatocitos libera tromboplastina (factor tisular y fosfolipidos) que activa la vía extrínseca. Hiperfibrinolisis asociada: El activador tisular del plasminogeno (tPA) se aclara en el hígado, y la alfa 2 antiplasmina se sintetiza en los hepatocitos. Ambos trastornos favorecen la hemorragia. Esta hiperfibrinolisis puede ser primaria (por Ej.. En la cirugía o alteración de tejidos ricos en TPA. (Próstata, páncreas o secundaria a CID.

Coagulograma en alteración de la función hepática El primer tiempo que se alarga es el TP, (F VII vida media mas corta). A continuación lo hace el TPTa, y solo en estadios muy avanzados se altera el fibrinógeno COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA La activación de la coagulación conlleva:  Consumo de factores.- ( I; II; V; VII; VIII; XIII), todos los test de coagulación están alargados.  Formación de microcoagulos de fibrinas.- En ellos por un lado se consumen las plaquetas originándose trombopenia, y por otro al pasar los hematíes se fragmentan (anemia hemolítica microangiopatica).  Fibrinolisis secundaria que provoca : Niveles de fibrinogeno muy bajos Aumento del PDF, que inhiben la polimerización de la fibrina, la agregación plaquetaria, y a la trombina.

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NO OLVIDE: En la CID existe una dualidad trombosis (por activación) y sangrado (por consumo de factores,) Es siempre secundaria a otra patología. Por tanto lo primero es tratar la causa. Que patologías se asocian más frecuentemente con CID:  Sepsis por gérmenes gram negativos  Hemopatias malignas (leucemia promielocitica)  Tumores sólidos (páncreas, estomago, ovario, próstata. Por que liberan FT y además son tejidos ricos en tPA).  Hepatopatia  Complicaciones obstétricas (desprendimiento precoz de placenta, placenta previa, óbito intrauterino, embolia de líquido amniótico, eclampsia, etc.)  Picaduras de insectos y venenos de serpientes.  Accidentes transfusionales y enfermedades auto inmunes graves (los complejos Ag – Ac dañan el endotelio y activan la coagulación.) Rasgos clínicos.- Hay hemorragias múltiples (púrpura progresivamente confluyente, grandes hematomas, gingivorragias, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, genitourinarias, etc.) y a la vez manifestaciones tromboticas (en extremidades, SNC, etc.,) Hay también: fiebre, acrocianosis, alteraciones hemodinámicas que llevan al shock en la mayoría de los casos. Tratamiento: Primero tratar la causa, y a su vez la coagulopatia. Esta se puede controlar con PFC. (que contiene todos los factores que se están consumiendo; y concentrados de plaquetas). Si existe fibrinolisis valorar cuidadosamente el empleo de antifibrinolitico. El uso de heparina esta muy debatido (ya que puede favorecer el desarrollo de hemorragias sobre todo en casos de procesos obstétricos o quirúrgicos.) INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN Fármacos anticoagulantes: 

Warfarina y heparina

Anticuerpos dirigidos frente a los factores de la coagulación y que inhiben su acción:  

Ac dirigidos contra un único factor ( VIII ) Ac contra varios de ellos (anticoagulante lupico) asociado a LES, VIH, PTI, fármacos (procainamida, fenotiacinas, etc.) * Ac antifosfolipidos R / con abortos de repetición.*

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FIBRINOLISIS DEL COAGULO FORMADO Los pacientes con cirrosis hepática presentan fibrinolisis crónica de bajo grado y tienen defensas disminuidas con los incrementos bruscos de la actividad fibrinolitica sanguínea. Los inhibidores de la fibrinolisis como el ácido épsilon aminocaproico pueden ser un suplemento valioso de los componentes sanguíneos. ACIDO EPSILON AMINOCAPROICO: Análogo sintético de la lisina, inhiben competitivamente la fibrinolisis mediante la saturación de los sitios de unión de la lisina en los cuales el plasminogeno y la plasmina se unen al fibrinógeno y la fibrina. RESUMEN DE LA EVALUACIÓN DEL SANGRADO SANGRADO LOCALIZADO

Tratamiento local

SANGRADO GENERALIZADO (hemorragia espontánea, petequias, equimosis, sangrado del tracto digestivo y urinario), Evaluar hemostasia

CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente de 6 meses de edad que llega a su consultorio traído por su madre con antecedentes de (equimosis y hematomas) desde que el niño gatea a nivel de las rodillas. Usted le pidió un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 180 segundos, el TP 12 segundos, tiempo de sangría 15 minutos, recuento de plaquetas 170,000 y fibrinogeno 195 mg/dl :  Identificar que trastorno de la hemostasia esta involucrado?  Que patología causa este trastorno?  Conducta terapéutica? 2.- Paciente de 35 años que presenta antecedente de ictericia y colelitiasis desde hace 2 semanas, asociado a dolor tipo cólico que no cede a la medicación con antiespasmódicos. Presenta un hematoma en el sitio de punción venosa. Por lo que se solicita coagulograma completo. Laboratorios: bilirrubina directa de 6 mg/ dl. y la indirecta de 1 mg/ dl. y el coagulograma reporta TS 3 minutos, RP 220.000, tiempo de protrombina con 25 segundos, TPTa 38 seg., Fib. 220 mg/dl.   

Los factores deficientes La causa que produce el déficit Conducta terapéutica

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3.- Paciente con 8 meses de edad que llega a su consultorio traído por su madre con antecedentes de que desde que el niño gatea las rodillas se les moretea (equimosis) Usted le pidió un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 2 minutos, el TP 12 segundos, tiempo de sangría, recuento de plaquetas y fibrinogeno normal:   

Identificar que trastorno de la hemostasia esta involucrado? Escriba dos patologías que causan este trastornos? Conducta terapéutica?

4.- Paciente de 65 años peso 70 kg , con antecedente de mordida de serpiente hace 4 horas llega a la emergencia presentando edema en miembro inferior izquierdo, con signos de equimosis y hematomas y signos de mordedura en dorso del pie. Coagulograma presenta TP incoagulable por más de 1 hora y TPTa 1 minuto con 40 segundos y Fibrinogeno. 20 mg/dl; recuento de plaquetas 155.000 y TS 2 minutos.   

Identificar trastorno de la hemostasia Identificar causa del trastorno Tratamiento.

5.- Pacienta de 35 años, peso 70 Kg. multípara que llega a la emergencia referida de un hospital de la provincia con antecedente de haber tenido su hijo hace aproximadamente 2 horas con diagnostico de hemorragia postpartum?. Ya ha recibido dos unidades de concentrado de eritrocitos en le hospital de provincia, Usted en emergencia palpa útero y este se encuentra contraído y duro, inmediatamente solicita un coagulograma, y hemograma, los que reportan: TP incoagulable, TPTa 80 seg. Y Fibrinogeno 25 mg/dl. Recuento de plaquetas 350.000 y TS 12 minutos. , Hb. 6,5 grs. /dl., Hto. 20%, PA 90/ 60. FC 110 X min.   

Que trastorno de la hemostasia sospecha? Causa del trastorno de la hemostasia? Conducta terapéutica inicial y definitiva?

6.- Paciente de 52 años de edad, llega a la emergencia desorientado e incoherente. Ictérico y con antecedente de melena en 6 oportunidades y hematemesis, al examen físico se observa un abdomen abombado con signos de ascitis a la palpación, asociado a equimosis y hematomas en miembros superiores e inferiores Presenta hemograma con: Hb. 6,5 grs. /dl., Hto. 20%, PA 70/ 40. FC 125 X min. Coagulograma presenta TP 20 % de actividad, TPTa 55 seg. y Fibrinogeno. 80 mg/dl; recuento de plaquetas 100.000 y tiempo de sangría 2 minutos.  Clasificar grado de hemorragia  Conducta terapéutica

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3.3 HEMOTERAPIA (TERAPEUTICA TRANSFUSIONAL) OBJETIVOS 1.-Diagnostico y tratamiento de anemia crónica y por hemorragia aguda 2.-Diagnostico y tratamiento de la hemorragia masiva 3.- Uso racional y dosificaciones adecuadas de los hemocomponentes. ¿Cuáles son los principios generales que todo médico debe tener en cuenta antes de indicar una transfusión? 1.- Si el beneficio previsible justifica los riesgos teóricos. 2.- Indicar únicamente el o los componentes sanguíneos que necesita para solucionar su problema. 3.- No es preciso corregir una citopenia o un TP. Hasta valores normales. Dejar a los sistemas homeostáticos del paciente a que lo consigan. ¿Qué hemocomponentes se obtienen a partir de una unidad de sangre total? 1) Concentrado de hematíes 2) Concentrado de plaquetas 3) Plasma fresco congelado 4) Crioprecipitados 5) Plasma congelado ¿De qué forma pueden transfundirse los hematíes? Sangre total.No se usa para transfusión.  Contiene factores de la coagulación en bajas concentraciones.  Contiene concentraciones altas de K, ion H y amoniaco.  El paciente queda expuesto a numerosos Ag.  Puede ocurrir sobrecarga de volumen antes que se restituyan los componentes requeridos ¿En que situaciones se debe administrar concentrado de eritrocitos? 1.- Anemia crónica, 2.- Anemia por hemorragia aguda, 3.- Anemia preoperatoria 1.- ANEMIA CRÓNICA

Hay que tener en cuenta:  Edad del paciente  El comienzo más o menos agudo del cuadro y velocidad de progresión.  Debe valorarse si la anemia crónica cursa con niveles disminuidos de eritropoyetina.

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¿Cuándo debe transfundirse en estos casos? Como regla general: VALORES DE HB (G/DL)

   

INDICACION DE TRANSFUSIÓN

> 10 Estable entre 8 - 10 Entre 5 - 8 < 5

Casi nunca está indicada No suele ser necesaria El juicio clínico del médico decide Generalmente requiere transfusión

En las anemias, la capacidad del transporte de oxígeno reducido es compensada por:  Aumento del débito cardiaco y aumento en la cantidad de 2,3 - DPG de los hematíes, lleva a un desvío de la curva de disociación del oxigeno de la hemoglobina, llevando a una mayor disociación de este a nivel de los tejidos. Debido a lo expuesto anteriormente La mayoría de los tejidos adecuadamente perfundidos no se tornan isquemicos aún con una Hb. Tan baja como de 7 g/dl. Una concentración de Hb. de 8 g/ dl. Cumple con los requerimientos de oxigeno de la mayoría de los pacientes con enfermedad cardiovascular estable.. 2.- ANEMIA POR HEMORRAGIAS AGUDAS



En hemorragias agudas con una pérdida mayor del 30% ( > de 1500 ml ). Para reponer la capacidad de transporte de oxígeno. En perdidas de sangre de origen quirúrgico cuando esta sea mayor a dos litros.

¿Qué es lo primero que debe hacer cuando le llegue un paciente con una hemorragia aguda muy grave?  Canalizar dos vías e iniciar inmediatamente reposición de volumen con ringer lactato. Las pérdidas en estos casos deben valorarse por la clínica y no por los datos de laboratorio. PERDIDAS ESTIMADAS DE LIQUIDOS Y SANGRE BASADAS EN LA PRESENTACION INICIAL DEL PACIENTE

GRADO I

GRADO II

GRADO III

GRADO IV

Perdida sanguínea ml Perdida sanguínea % Frecuencia del pulso Presión arterial Presión de pulso (mm/Hg) Frecuencia respiratoria Diuresis (ml/h) SNC (estado mental)

Hasta 750 Hasta 15 - 100 Normal Normal o aumentada 14 - 20 + 30 Ansiedad leve

750 - 1500 15 - 30 + 100 Normal Disminuida

1500 - 2000 30 - 40 + 120 Disminuida Disminuida

+ 2000 + 40 + 140 Disminuida Disminuida

Restitución de líquidos (regla de 3:1)

Cristaloides

20 - 30 20 - 30 Ansiedad Moderada Cristaloides

> 30 5 – 15 Ansiedad Confusión Cristaloides y sangre

> 35 Insuficiente Confusión letargo Cristaloides y sangre

Las guías expuestas, se basan en la regla de “3 a 1”.

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En la que la mayoría de los pacientes en shock hemorrágico requieren hasta 300 ml de solución cristaloides por cada 100 ml de pérdida de sangre. El uso de la terapia con base a bolos aunada a un monitoreo cuidadoso, vigilando la respuesta del paciente, permite una compensación hemodinámica adecuada. ¿Tener muy en cuenta? Los adultos sanos en reposo pueden tolerar la hemodilución isovolemica aguda, con niveles de hemoglobina de apenas 5 gramos dl, sin manifestaciones de oxigenación inadecuada. ¿Cómo se define una transfusión masiva?  Es la administración de un volumen igual o mayor al volumen sanguíneo (4,5 litros) en menos de 24 horas en el paciente adulto, o en menos de 6 horas en el neonato.  La etiología de la necesidad de una transfusión masiva es, peligrosa para la vida, y plantea mayores riesgos que los asociados con la transfusión de sangre.  No olvidar el factor más importante para el sostén de la oxigenación hística es el mantenimiento de un flujo sanguíneo y presión arterial adecuados, mediante la infusión de suficiente volumen como para corregir o prevenir el shock hipovolémico. Complicaciones:  Alteraciones en la hemostasia por déficit de factores de coagulación y trombopenia dilucional (monitorear el coagulograma) .  También intoxicación por citrato. (quelante del calcio) provocando hipocalcemia, la misma debe vigilarse después de las cinco unidades de P.F.C., mediante determinaciones de calcio iónico. GUÍA SOBRE MANEJO DE LA TRANSFUSIÓN MASIVA 1. RESTAURAR EL VOLUMEN CIRCULANTE: • Insertar un catéter de calibre grueso • Proporcionar volumen adecuado (cristaloide, sangre) • Mantener PA y diuresis > 30 ml por hora

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2. CONTACTOS CLAVES: • • • •

Especialista correspondiente (cirujano, ginecólogo, etc) Anestesista Hematólogo Banco de sangre

3. DETENER EL SANGRADO: • Cualquier intervención quirúrgica u obstetrica • Radiología intervencionista. 4. SOLICITUDES A LABORATORIOS: • • • • •

Hemograma, TP, TPTa, fibrinógeno Bioquimica, gasometria Muestra para Banco de Sangre Repetir los test cada 4 horas Repetir después de finalizar la transfusión

5. SOLICITUD ADECUADA DE TRANSFUSIÓN: • • • • • • • • • • •

Solicitud de CE. O negativo de extrema urgencia (no mas de 2 unidades) Continuar con hematíes ABO compatibles. Realizar pruebas de compatibilidad Usar infusiones templadas y rápidas Solicitud de plaquetas Tener previsto su uso con tiempo No permitir cifras de plaquetas < a 50.000. Solicitud de PFC 12 a 15 ml por KG o 4 unidades en adulto No permitir que TP y TPTA sea > 1.5 del control Conocer el tiempo de descongelación (30 min).

EXISTE TAMBIÉN UNA SERIE DE CONSIDERACIONES IMPORTANTES: • • • •

Se acepta transfusión de unidades Rh positivas de extrema urgencia si el paciente es varón o en mujeres postmenopausicas, medidas que alguna vez se deben aplicar si la disponibilidad de unidades O Rh negativas es escasa. La infusión de sangre debe hacerse calentada si el flujo de infusión es > a 50 ml por Kg. Con respecto a la transfusión de plaquetas, debe mantenerse una cifra > a 100.000 si existe traumatismo del SNC . O si se comprueba función plaquetaria anormal. La hipofibrinogenemia se asocia con sangrado microvascular, y se debe mantener el fibrinogeno por encima de 100 mg por dl.

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3.- ANEMIA PREOPERATORIAS Un adulto normovolemico con cifras de 7 a 8 g/dl, si esta asintomático y no tiene una patología cardiorrespiratoria de base, puede ser anestesiado sin riesgo de complicaciones por hipoxia. PROTOCOLO DE INDICACIONES DE TRANSFUSION PERIOPERATORIA DE CONCENTRADOS DE HEMATÍES

Ortega Andrés MC, et al. Sangre 1999;44 (5):327-35 Edad 32 por min., diuresis 15 ml/hora. Al examen físico se puede observar un abdomen distendido y doloroso. UD. debe:    

Clasificar el grado de shock hemorrágico. Conducta terapéutica inicial Que otros laboratorios y exámenes de gabinete solicitaría. Conducta terapéutica final

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2.- Paciente de 35 años que viene a la emergencia presentando proctorragia desde hace 24 horas, con antecedentes de hemorroides desde hace 5 años, consciente, con un grado de ansiedad moderada y al examen físico presenta presión arterial 90/70, frecuencia cardiaca de 110/min., frecuencia respiratoria 25 por min., diuresis de 15 ml/hora: UD. debe :  Clasificar el grado de shock hemorrágico.  Conducta terapéutica inicial  Que otros laboratorios y exámenes de gabinete solicitaría.  Conducta terapéutica final 3.- Paciente de 55 años de edad, sexo femenino. Con antecedentes de de ardor y dolor en epigastrio de mas o menos 3 meses de evolución y deposiciones melenicas en 5 oportunidades en las ultimas 24 horas. El hemograma muestra: Hb. 8 grs/dl., Hto. 25%, VCM 80 Fl, HCM 28Pg. Al examen físico la PA 100/80 FC 110 PM. UD. debe:  Clasificar el grado de shock hemorrágico.  Conducta terapéutica inicial  Que otros laboratorios y exámenes de gabinete solicitaría.  Conducta terapéutica final 4.- Paciente de 42 años de edad, con antecedente de hemorragia digestiva alta, abdomen abombado con signos de ascitis asociado a equimosis y hematomas en miembros superiores e inferiores además refiere melena en 4 oportunidades. Presenta hemograma con: Hb. 6,5 grs /dl., Hto. 20%, PA 80/ 50. FC 125 X min. Desorientado e incoherente. En emergencia solicitan una unidad de CE. Usted debe:  Clasificar grado de hemorragia  Hizo lo correcto el medico en emergencia?  Que otros laboratorios considera UD. Que se debió pedir y porque¡ 5.- El mismo paciente anterior al otro día es valorado por el medico de planta quien solicita dos transfusiones basándose en el hemograma de ingreso con: Hb. 6,5 grs/dl., Hto. 20%, ahora la PA 100/70. FC 90 X min. orientado y no hay signos de hemorragia activa. Usted debe:  Es adecuada la conducta terapéutica del colega?  Porque?  Que haría Usted? 6.- El Servicio Transfusional solicita hemograma de control y coagulograma basándose en la clínica del paciente PA 100/70. FC 90 X min. Orientado y no hay signos de hemorragia activa. DC. La orden Transfusional. Los laboratorios de control dan HB. 10,2 Hto. 30% TP 43% TPTa 35 seg. Fib. 230 mg/dl RP 450.000, TS 2,5 min. Usted debe:  Es adecuada la conducta del Servicio Transfusional.?  Porque?  Que haría Usted?

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3.4.REACCIONES ADVERSAS POSTRANSFUSIONALES La principal particularidad de la hemoterapia es que tanto el principio activo como el excipiente son de origen humano. Esta doble especificidad da cuenta de lo particular del producto proveniente de la sangre o de sus derivados, por lo cual el conjunto de riesgos es así ligado al origen humano. Cada transfusión de sangre o sus componentes es seguida de una reacción transfusional, esta reacción en la inmensa mayoría de los casos es la esperada de acuerdo con su indicación: corrección de la hipoxia, corrección de la coagulación, entre otras, pero en un exiguo número el receptor puede experimentar un efecto adverso, frecuentemente inmediato y otros de tipo tardío. Los riesgos de transfusión sanguínea se pueden dividir en 2 grupos: inmunológicos y no inmunológicos. Lo mundialmente aceptado para las reacciones adversas es: 

1 por cada 300 (hasta el 0,33 %) en las inmediatas, que son las más frecuentes,



1 por cada 12 000 en las tardías.12

¿Tiene Riesgos una transfusión? Como todo procedimiento terapéutico, las transfusiones tienen riegos. El error más grave es la transfusión de sangre ABO no compatible, que se produce con muy poca frecuencia (generalmente por errores de comprobación o identificación de las muestras). Hasta en un 3% de los casos se produce fiebre o urticaria. El riesgo de la transmisión de enfermedades, sobre todo víricas (VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV, etc.), aunque en porcentajes cada vez menores, sigue existiendo debido a la transfusión de hemocomponentes que proceden de donaciones realizadas en el “período ventana” respecto a estos agentes víricos transmisibles mediante transfusión. 

De ahí la gran importancia del proceso de selección de los donantes: Seleccionando únicamente “donantes voluntarios”, los cuales deben ser informados acerca de enfermedades infecciosas transmisibles mediante una transfusión, haciendo durante la entrevista un especial hincapié en los mecanismos de transmisión y en los periodos de ventana (“silencio serológico”).



También interrogar acerca de la toma de medicamentos, antecedentes médicos personales y familiares y procedimientos invasivos recientes.

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PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS Y RIESGOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA Según el tiempo

Según el mecanisMo

Tipo de Reacción

-Insuficiencia cardiaca Inmediata No congestiva. Inmunoló- - Shock séptico gicas - Hipotermia -Hemólisis no inmune - Embolia - Hiperpotasemia

Inmediata Inmunoló- gicas -

Hipocalcemia Hemolítica Febril Alérgica Anafiláctica

- Edema pulmonar no cardiogénico - Refractariedad a plaquetas - Púrpura postransfusional Tardía

Tardía

No Inmunológicas Inmunologicas

- Hemocromatosis -Transmisión de enfermedades -Hemólisis -Aloinmunización frente a antígenos eritrocitarios, leucocitarios o plaquetarios en sucesivas transfusiones -Enfermedad injerto contra huésped. -Inmunosupresión

Etiología

- Sobrecarga circulatoria - Contaminación bacteriana - Infusión rápida de sangre fría. - Destrucción física o química de la sangre - Microembolos de detritus de sangre almacenada o infusión de aire. - Infusión rápida de múltiples unidades de sangre almacenada (neonatos, insuficiencia renal y hepática, etc.). - Transfusión masiva de sangre citratada - Anticuerpos anti-eritrocitos - Anticuerpos anti-leucocitos - Anticuerpos anti-proteínas plasmáticas. - Anticuerpos anti-IgA en personas deficientes de IgA. - Anticuerpos anti-leucocitos y activación del complemento. - Anticuerpos anti-leucocitos y anti-plaquetas - Anticuerpos anti-plaquetas - Transfusiones múltiples - VHB, VHC, VIH, CMV, priones, etc. - Anticuerpos anti-eritrocito - Exposición a antígenos de hematíes, leucocitos o plaquetas del donante.

- Injerto de linfocitos T funcionales transfundidos del donante. - ¿Anticuerpos anti-idiotipo?, ¿Alteración en la secreción de citocinas?

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REACCIONES DEBIDAS A LOS GLOBULOS ROJOS REACCIONES TRANSFUSIONAL HEMOLÍTICAS INMEDIATAS. Las reacciones transfusionales hemolíticas agudas suceden cuando los aloanticuerpos anti-A y anti-B del plasma del receptor se unen a los antigenos de los hematíes transfundidos del donante. Las reacciones transfusionales febriles hemoliticas se caracterizan por:  Escalofríos  Fiebre, y dolor en región lumbar  Dolor en trayecto venoso por donde pasa la sangre.  Suelen producirse al inicio de la transfusión. EN CASO DE SOSPECHA DE REACCION HEMOLÍTICA DEBEN SEGUIRSE LOS SIGUIENTES PASOS:

1) Detener la transfusión, pero mantener canalizada la vena. 2) Comprobar los registros administrativos para asegurarse de que el paciente esta recibiendo la sangre correcta.

3) Tomar muestras de sangre del paciente para comprobar el grupo ABO y observar si existe hemoglobina libre. Repetir la prueba directa de la antiglobulina y la prueba cruzada.

4) Es conveniente, además, comprobar de nuevo los grupos sanguíneos de la sangre del donante, hacer un estudio microbiológico de la unidad de sangre, un hemocultivo del paciente, investigación de CID en el laboratorio de coagulación y llevar un control de la función renal. EL TRATAMIENTO ESPECÍFICO CONSISTE EN:

1) Tratamiento de la hipotensión mediante administración de líquidos. Generalmente no se dan fármacos vasoactivos.

2) Mantener el flujo renal mediante la administración adecuada de líquidos. Puede darse algún diurético como el manitol o la fusosemida.

3) Reponer factores de la coagulación y plaquetas. La heparina raras veces esta indicada, ya que la activación de la cascada de la coagulación es de vida corta.

4) Someter al paciente a diálisis si se establece insuficiencia renal.

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REACCIONES DEBIDAS A LOS LEUCOCITOS: REACCIONES FEBRILES.- Las reacciones febriles son las reacciones transfusionales mas comunes, produciéndose aproximadamente en un 2% del total de las transfusiones. Su causa es la reacción entre los leucocitos del donante y los aloanticuerpos producidos en el receptor por transfusiones previas o por embarazo. Las reacciones transfusionales febriles se caracterizan por:  Escalofríos  Fiebre, y  Suelen producirse hacia el final de la transfusión. * Esto sucede así porque la reacción depende de la cantidad de antigenos leucocitarios transfundidos. Las reacciones febriles pueden tratarse con: 1) Antipiréticos 2) y evitarse mediante la transfusión de sangre pobre en leucocitos (glóbulos rojos lavados) Nota.- En realidad también puede ocurrir esta reacción desde transcurridos los 30 minutos a 4 horas después de iniciada la transfusión. INFILTRADOS PULMONARES.- Cuando el edema pulmonar complica una transfusión, generalmente se debe a hipervolemia, pero en ocasiones puede presentarse en pacientes que han sido aloainmunizados frente a antigenos leucocitarios. En dichos pacientes los síntomas respiratorios generalmente van precedidos de:  Fiebre  Escalofríos, y  El edema pulmonar se produce sin que exista evidencia de insuficiencia cardiaca. *La radiografía de tórax muestra infiltrados pulmonares sin cardiomegalia . Los infiltrados pulmonares son debidos a agregados leucocitarios en la sangre transfundida, que obstruyen la circulación pulmonar, allí producen una reacción en la que interviene el complemento, que es la causa del edema pulmonar. Estas clases de reacciones pueden tratarse con: 1) Adrenalina 2) y, si es necesario corticoides 3) Generalmente se resuelven dentro de las 24 horas.

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REACCIONES DEBIDAS A LAS PROTEINAS PLASMÁTICAS: SHOCK ANAFILÁCTICO.- Durante la transfusión puede producirse Shock anafiláctico grave con:  

Hipotensión y Broncoespasmo.

Estas reacciones generalmente tienen lugar en pacientes con deficiencia de IgA, cuyo suero contiene anticuerpos anti - IgA. La mayor parte de los pacientes con deficiencia de IgA no poseen tales anticuerpos. Si se produce reacción transfusional, debe:  Detenerse la transfusión inmediatamente y  Administrarse adrenalina y corticoides. *Los pacientes con deficiencia de IgA solamente deben ser transfundidos con productos sanguíneos que no contengan IgA, especialmente si dichos pacientes tienen anticuerpos específicos anti-IgA..

URTICARIA.- La urticaria constituye el segundo tipo mas frecuente de reacción transfusional. Se caracteriza por:  Prurito y  Exantema  Que aparece durante la transfusión o después de esta. Las reacciones de urticaria tienen su causa en anticuerpos del receptor que reaccionan con antígenos del plasma del donante. Si una reacción de urticaria no va acompañada de otros signos o síntomas, puede continuarse la transfusión y prevenirse tratando al receptor con antihistamínico previamente.

REACCIONES NO INMUNOLOGICAS (INMEDIATAS) SEPTICEMIA.- Aproximadamente tres de cada 1000 unidades de sangre o de componentes están contaminadas con una pequeña cantidad de bacterias. Esto generalmente no constituye un problema, ya que la mayor parte de los productos sanguíneos se conservan a temperaturas que inhiben el crecimiento de tales microorganismos.

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No obstante, algunas especies de Pseudomonas, crecen a temperaturas bajas y pueden estar presentes en gran cantidad en el momento de transfundir la unidad de sangre o el producto sanguíneo. Esto puede causar una reacción grave en el receptor. Las bacterias presentes en los concentrados de plaquetas suponen un riesgo significativo desde el momento en que dichos concentrados deben mantenerse a 22 grados centígrados, temperatura favorable para el crecimiento de muchas especies bacterianas. Las reacciones producidas por los productos sanguíneos infectados incluyen:    

Fiebre Escalofríos Hipotensión y Muerte

Estos signos pueden no manifestarse hasta después de transcurridas varias horas de la transfusión. Un producto sanguíneo fuertemente contaminado puede ser causa de shock agudo por la presencia de endotoxinas de bacterias gramnegativas. La transfusión debe:  

Detenerse inmediatamente y El componente sanguíneo causante del shock debe ser sometido a examen bacteriológico.

EMBOLIA GASEOSA.- El empleo de bolsas de plástico en la preparación y administración de productos sanguíneos ha eliminado virtualmente las embolias gaseosas. Con objeto de evitar este tipo de accidente:  

Nunca debe introducirse aire dentro de los recipientes, Ni del sistema de filtro

*Ya que con ello se aumenta la probabilidad de dicho accidente

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CASOS CLINICOS PARA APLICACIÓN DEL APRENDIZAJE 1.- Paciente con diagnostico de Shock hemorrágico grado IV, que esta recibiendo una transfusión de concentrado de eritrocito, (solo por grupo sanguíneo), en el Servicio de Emergencia, y a los 2 minutos de haber iniciado la misma se observa ansioso y se queja de dolor intenso a nivel lumbar, fiebre y escalofríos.  Clasifique la Reacción transfusional  Identifique la reacción Transfusional.- ………………………………………..  Conducta terapéutica.-……………………………………………………………… 2.- Paciente que esta recibiendo la segunda unidad de plasma fresco congelado y comienza a quejarse de prurito y exantemas, a nivel de tórax y cuello.  Identifique la reacción Transfusional.- ………………………………………..  Conducta terapéutica.-……………………………………………………………… 3.- Paciente con antecedentes de ser politransfundido, que esta recibiendo una transfusión de concentrado de eritrocito, y a los 25 minutos de haber iniciado la misma se observa ansioso con fiebre y escalofríos.  Clasifique la Reacción transfusional  Identifique la reacción Transfusional.- ………………………………………  Conducta terapéutica.-……………………………………………………………… 4.- Paciente internado en el servicio de Medicina Interna, que esta recibiendo una transfusión de concentrado de eritrocito, con signos vitales previo a la transfusión en parámetros normales y que inmediatamente de haberse iniciado la transfusión, se observa ansioso con disnea y taquipnea e hipotensión.  Clasifique la Reacción transfusional  Identifique la reacción Transfusional.- ………………………………………  Conducta terapéutica.-……………………………………………………………… 5.- Paciente internado en el servicio de cirugía, que esta recibiendo una transfusión de concentrado de eritrocito, con signos vitales previo a la transfusión en parámetros normales y que aproximadamente 10 minutos de haberse iniciado la transfusión, se observa ansioso, con fiebre y escalofríos, posteriormente aparecen la disnea y la taquipnea.  Clasifique la Reacción transfusional  Identifique la reacción Transfusional.- ………………………………………  Conducta terapéutica.-………………………………………………………………

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3.5. DIATESIS TROMBOTICA ¿Que es un trombo? Se llama trombo a toda masa sólida o semisólida que se encuentra en el interior del sistema (arterial, venoso o en la microcirculación (microtrombo). Patogenia:  Anomalías en la pared del vaso  Trastornos del flujo sanguíneo: Éxtasis (favorece la trombosis venosa) o turbulencias (favorecen la arterial)  Alteración de los componentes de la sangre: Plaquetas y sistema de la coagulación) Cuando aparece una trombosis, lo normal es que sea por alteración de la pared o del flujo vascular. Los trastornos de la coagulación son más raros. La trombosis que se producen por alteración del sistema de coagulación pueden ser: ADQUIRIDOS O CONGENITOS. ADQUIRIDOS:

Déficit adquirido de antitrombina III:  Déficit en la producción: hepatopatias (la AT-III se sintetiza en el hígado), administración de anticonceptivos o de L-asparraginasa (citostatico)).  Aumento en su eliminación: Síndrome nefrotico, enteropatias proteinorrragicas.  Consumo excesivo: CID Déficit adquirido de de proteína C:  Hepatopatia (desciende la producción).  CID (se consume la proteína C) CONGENITOS:

Déficit congénito de antitrombina III: Se produce por mutaciones en el gen de la AT-III, y se trasmite con patrón autosomico dominante. Su prevalencia es aproximadamente de un caso por cada 3000 habitantes. El estado homocigótico es incompatible con la vida, mientras que los heterocigóticos tienen una actividad funcional de la AT-III en torno al 40-60% de lo normal. La clínica sólo aparece si hay < 50% de actividad. Estos cuadros se sospechan en personas jóvenes (20 a 40 años) que presentan episodios de trombosis venosas recurrentes en localizaciones que son poco frecuentes (pe. Venas mesentéricas, hepática, esplénica). Además suele haber historia familiar. Déficit congénito de de proteína C:  Los recién nacidos con déficit homocigoto tienen pocas probabilidades de sobrevivir, y desarrollan la llamada púrpura fulminante neonatal, que se caracteriza por trombosis de vasos mediano y pequeño calibre, con necrosis cutánea generalizada.  Los sujetos heterocigotos tienen clínica variable y a veces son asintomático. Déficit congénito de de proteína S: Las características clínicas y el tratamiento de los déficit congénitos y adquiridos de la proteína S son similares a los de la proteína C. Todavía no se dispone de concentrados de proteína S. (como de concentrados de proteínas C y concentrados de antitrombina III).

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Resistencia a la proteína C activada: Trastorno molecular donde hay una sustitución de arginina por glutamina en el factor V de la coagulación de Leiden. En condiciones normales la proteína C inactiva a este factor, rompiendo la unión arginina-glicina. Como lo que encuentra unido a la glicina es glutamina, no la reconoce, con lo que el factor V no se inactiva y sigue acelerando la coagulación. (y por tanto favoreciendo la trombosis.) el estado heterocigótico esta presente en un 3 a 10% de la población sana y en torno a un 15% de los sujetos con trombosis venosa. Los pacientes heterocigóticos tienen un riesgo de trombosis venosa 7 veces mayor con respecto a la población normal. En caso de toma de anticonceptivos, el riesgo trombotico aumenta 30 veces. Tras un episodio trombotico grave estos pacientes deben recibir tratamiento anticoagulante (dicumarinicos o heparina de bajo peso molecular) de por vida. En sujetos sin antecedentes tromboticos que van a ser sometidos a circunstancias de riesgos (pe. Intervención de cadera) se utilizará HPBM. En 1996 se describió una anomalía a nivel del gen de la protrombina: Trastorno molecular donde hay una sustitución de guanina por adenina en el nucleótido del gen de la protrombina. El estado heterocigótico esta presente en el 1 al 4 % de la población general y hasta el 6 al 10% de los sujetos con trombosis venosa. El riesgo trombotico aumenta entre 2 a 3 veces respecto a la población normal, y aun más en mujeres que toman anticonceptivos o en periodo gestacional. Hiperhomocisteinemia y trombosis: La homocisteina es un aminoácido que se metaboliza a cisterna (actuando como cofactor la vitamina B6) o a metionina (actuando como cofactor la vitamina B12). Sus niveles pueden aumentar por un déficit congénito de alguna enzima que intervenga en estos procesos, o bien por déficit nutricional de ácido fólico, vitamina B12 o vitamina B6. La hiperhomocisteinemia, induce daño endotelial y se asocia a: 1) Aumento de factor tisular, y aumento de la actividad del FV y del FXII, y descenso de proteína C. En personas con hiperhomocisteinemia existe un riesgo 3,5 veces mayor de presentar trombosis arteriales o venosas. El riesgo aumenta mas de 20 veces si el sujeto además tiene FV Leiden. El tratamiento con acido fólico, vitamina B12 y vitamina B6 disminuye los niveles de homocisteina. Déficit del sistema fibrinolitico: Son raros: - Déficit de plasminogeno - Déficit del activador tisular del plasminogeno - Niveles elevados de inhibidor – activador del plasminogeno. No olvidar: - La mayoría de estos trastornos se asocian con trombosis venosa. - El déficit puede ser congénito o adquirido (los congénitos tienen rasgos clínicos similares. - La existencia del déficit conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayoría de estos individuos no desarrollaran episodios tromboticos. - Cuando hay trombosis, suele haber además algún otro factor predisponerte (cirugía, embarazo, contraceptivo). - Que estos individuos deben anticoagularse solo cuando hayan tenido previamente episodios tromboticos, y deberá hacerse profilaxis con anticoagulante ante situaciones de riesgo (pe. Cirugía). Esto se aplica también para el déficit de AT-III, FV Leiden, etc.

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TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA La terapéutica antitrombotica es de uso generalizado en la actividad clínica diaria. La medicación antitrombotica puede emplearse para evitar que la trombosis se produzca (profilaxis primaria) ante determinadas situaciones de riesgo, o bien para evitar que se produzcan recidivas (profilaxis secundarias) tras un primer episodio trombotico. Por supuesto, también se emplea con fines terapéuticos (fundamentalmente los agentes fibrinoliticos) para destruir trombos ya formados. La terapia antitrombotica incluye tres grandes apartados:  Heparina (las formulaciones de bajo peso molecular se están imponiendo en la clínica), e Inhibidores de la vitamina K (dicumarinicos – acenocumarol- ).  Antiagregantes plaquetarios (aspirina), y  Fibrinoliticos o tromboliticos (importantes, por ejemplo, en infarto de miocardio, embolia pulmonar, oclusión de shunts., etc.). ¿Cuáles son los tres grupos de fármacos que se empleas en la terapia antitrombotica? b) Anticoagulantes: Potenciadotes de la antitrombina (heparina):  Clásica o no fraccionada  De bajo peso molecular Inhibidores de la vitamina K:  Dicumarinicos (acenocumarol).  Warfarina Inhibidores directos de la trombina:  Hirudina  Otros (argatroban, melagatran) c) Antiagregantes plaquetarios:  Aspirina, dipiridamol, algunos aines (sulfinpirazona), tinopiridinas, antagonista del GPIIb/IIIa. d) Fibrinoliticos y tromboticos:  Estreptocinasa y urocinasa. Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis o para prevenir que se disemine una trombosis que ya se ha producido. Por el contrario, los fibrinoliticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente. Teniendo en cuenta las características de la trombosis arterial, (se lesiona el endotelio, se expone el subendotelio con lo que se agregan las plaquetas y activa la coagulación) los antiagregantes serian preferibles para su profilaxis. Mientras que los anticoagulantes lo serían para la profilaxis de la trombosis venosa (no suele haber lesión endotelial sino enlentecimiento de la circulación, la concentración de factores procoagulantes activa la coagulación.).

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HEPARINA: Vida media: Esta entre 1 -1.5 horas, y se puede administrar tanto por vía intravenosa (en forma de sal sodica) como subcutánea (en forma de heparinato calcico) Para actuar debe unirse a la antitrombina – III y así inhibir a la trombina. Dosis: La heparina sódica se administra en unos bolos IV. De 5000 u. y después 1000 u./hora en perfusión continua, manteniéndose aproximadamente durante 7-10 días, en situaciones como la trombosis venosa profunda en extremidades inferiores, la embolia pulmonar y otras. Dosificar en función del peso, en este caso se darían 400 unidades/Kg de peso en 24 horas. El heparinato calcico se administra subcutáneamente como profilaxis (pe. En operados de cadera) a dosis de 5000 unidades/8 horas (se utiliza muy poco). Control: Se controla con el TPTa y los valores de este deben estar en torno a 2,5 veces el valor del control normal. ¿Qué haría en caso de hemorragia grave por sobredosificación con heparina? Se debe inyectar sulfato de protamina (1 mg neutraliza aproximadamente 100 unidades de heparina). El efecto del sulfato de protamina es inmediato tras su administración endovenosa. Si un paciente que esta recibiendo tratamiento con heparina necesita ser urgentemente operado, ¿que haría para evitar la hemorragia quirúrgica excesiva? Simplemente suspender la heparina al menos 4 horas antes de la operación (recordar la vida media de la heparina clásica esta en torno a 1-1.5h.). si se va operar antes de esas 4 horas, entonces dar el sulfato de protamina hasta corregir el TPTa. ¿Cuáles son las heparinas de bajo peso molecular? Se obtienen por fraccionamiento y purificación de las moléculas de heparina clásica que tienen < 7 kd. (Kilodalton) ¿Tiene alguna ventaja respecto a la heparina no fraccionada?  Han ganado especificidad en cuanto a los factores que bloquean (sobre todo anti FXa y también anti-FIIa, y muy poca acción sobre otras serin proteasas), lo que reduce el riesgo de hemorragias.  No precisan control analítico (TPTa, salvo pacientes con insuficiencia renal grave (ya que se eliminan por vía renal) o con peso muy elevado puesto que la dosis se administra en función del peso).  Tienen mejores propiedades farmacocinéticas: elevada biodisponibilidad 8se administran por vía subcutánea), menor interacción con proteínas plasmáticas, eliminación regular y vida media más larga (aproximadamente 12 horas) con lo que pueden administrarse en una o dos dosis diarias. ¿A que dosis se administran? La enoxaparina, la dalteparina y la nadroparina. Se dosifican según el peso del individuo y la indicación. Se administra por vía subcutánea. La dosis terapéuticas son en el caso de la enoxaparina 1 mg /12 horas, en el dalteparina 150200UI/kg/12horas y para la nadroparina 100UI/kg/12 horas. Para profilaxis la dosis en general es la mitad de la dosis terapéutica, si es un paciente de alto riesgo (pe. >60 años, sometido a cirugía ortopédica, EPOC) y un cuarto si es de bajo riesgo (pe. Obeso, >40 años, sometido a cirugía general) La administración profiláctica se hace cada 24 horas.

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INHIBIDORES DE LA VITAMINA K: En nuestro país el anticoagulante oral más utilizado es la warfarina. Mecanismo de acción: El acenocumarol y la warfarina interfieren con una reductasa que en condiciones normales transforma la vitamina K inactiva en la forma activa. El resultado de la acción de los anticoagulante es que los residuos del acido glutámico de los factores vitamina K dependiente no pueden ser gammacaroxilados, con lo que no fijan Ca2+ y no se activan. Lo mismo ocurre con las proteínas C y S. para que esto ocurra se requieren 2-3 días. ¿Como se hace el paso de heparina a acenocumarol y o warfarina? Debe hacerse de forma gradual: A los dos o tres días del comienzo de la heparina se inicia acenocumarol o warfarina, a dosis no muy altas (1 – 2 mg diarios). Tras unos días (en torno a una semana) debe hacerse una determinación de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulación adecuado (generalmente entre 2 y 3,5) Una vez alcanzado el rango se suspende la heparina. ¿Con que test se controla el acenocumarol y o warfarina? Teniendo en cuenta que el FVII es el de menor vida media entre los vitamina K dependientes (por tanto, el más sensible a un bloqueo de la acción de la vitamina K), y que esta en la vía extrínseca, es el tiempo de protrombina. Pero como los limites entre la dosis terapéutica y los efectos colaterales esta cercana en el caso de los anticoagulantes orales, además de la multitud de situaciones que pueden modificar su efecto y debido a las variaciones en función de los distintos sistemas de medición y preparados de tromboplastina utilizados, se ha introducido un nuevo parámetro: INR ISI. ¿Cómo se calcula el INR? La Razón Normalizada Internacional se obtiene dividiendo el tiempo de protrombina del paciente entre el tiempo de protrombina del plasma control. Además, el resultado del cociente debe elevarse a una potencia que se lama ISI (Índice de Sensibilidad Internacional) y que compara las distintas tromboplastina comerciales con una tromboplastina que se utiliza como control consensuada internacionalmente. Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI. ¿Cuáles son los valores de INR que debe tener un paciente tratado con acenocumarol o warfarina? Depende de la situación clínica por la que este anticoagulado, pero en general el rango terapéutico varia entre 2 y 3,5. El tratamiento en una trombosis venosa profunda debe mantenerse entre 3 y 6 meses hasta un año. Situaciones que influyen en el efecto del acenocumarol y o warfarina:  Aumentan el efecto: - La esteatorrea, la obstrucción biliar, el tratamiento con antibióticos de amplio espectro (provocan déficit de vitamina K). - La insuficiencia hepática - La administración de indometacina (y otros AINE), antibióticos orales, amiodarona, hipolipemiantes (pe. Clofibrato) y algunos antibióticos (pe. Cotrimoxazol), por motivos farmacodinámicos.  Reducen el efecto: - Las dietas con vegetales crudos y frutas (con gran contenido de vitamina K). - El embarazo - Los barbitúricos, diuréticos, rifampicina, fenitoina, por motivos farmacodinámicos.

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¿Cuáles son los efectos secundarios del acenocumarol y o warfarina?  Hemorragias  Puede aparecer necrosis cutánea en aquellos enfermos que tienen un déficit de proteína C. el problema se puede prevenir iniciando el anticoagulante oral con dosis bajas (1-2 mg. Diarios). Una vez establecida la necrosis, pueden administrarse concentrados de proteína C, y si no se resuelve, pasar a heparina. ¿Qué haría si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a pruebas invasivas como una biopsia? Reducir el INR hasta niveles de 1,5. ¿Qué haría si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a cirugía urgentemente? Si hay que operar urgentemente debe suspenderse el anticoagulante oral y administrar concentrados de complejo protrombinico (o plasma fresco congelado si no se dispone de ellos) y pasar a heparina después de la operación. ¿Qué haría si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a cirugía pero no es urgente? Aproximadamente unos tres o cuatro días antes de la operación se suspende el anticoagulante oral y se pasa a heparina. ¿Administraría anticoagulantes orales a una mujer embarazada? No se debe dar a la mujer embarazada (sobre todo en el primer y segundo trimestre), porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. En las embarazadas deben emplearse las heparinas de bajo peso molecular. Hay otras situaciones como el ulcus, y otros procesos hemorrágicos activos. Antecedentes de hemorragias cerebral, la presencia de aneurisma cerebrales, la hipertensión arterial grave no controlada o la hepatopatia avanzada, en las que los anticoagulantes orales están contraindicados o deben emplearse con extrema precaución. También la edad del paciente y su capacidad para un riguroso cumplimiento terapéutico deben ser tenidas en cuenta. INHIBIDORES DIRECTO DE LA TROMBINA ¿De donde proviene la hirudina? ¿Cómo actúa? La hirudina natural es una proteína que se aisló de la sanguijuela, empleada a lo largo de la historia de la medicina en las sangrías terapéuticas. Hoy se dispone de hirudina recombinante que se emplea por vía intravenosa o subcutánea. Está molécula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la antitrombina III, a diferencia de la heparina. Los grandes estudios comparativos frente a la heparina (tanto clásica como de bajo peso molecular) no han demostrados diferencia concluyentes en cuanto a eficacia anticoagulante y si mayor sangrado con hirudina. Además, el sangrado inducido por hirudina es peor controlado al carecer de antídoto especifico. La hirudina recombinante es el tratamiento de la trombopenia inmune (tipo II) inducida por heparina. Existen otros agentes que inhiben directamente a la trombina (aunque de forma reversible), como el argatroban y el melagatran (este último puede administrarse por vía oral), cuya eficacia frente a los tratamientos clásicos esta siendo evaluada.

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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Señales algunos ejemplos de situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetarios: Sobre todo se utilizan en cardiopatía isquemica y enfermedad vascular cerebral isquemica, tanto en la fase aguda como en la prevención secundaria. También en la hemodiálisis, en las situaciones que cursan con trombocitosis, y en los casos en los que están contraindicados los anticoagulantes. En general en Trombosis arteriales. ¿Cómo actúa la aspirina? La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa y, por tanto, bloquea la reacción de liberación del contenido de los gránulos plaquetarios. Las dosis que producen efectos antiagregante son bajas (50 a 100 mg diarios son suficientes). A estas dosis el efecto sobre la síntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la síntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso. ¿Conoce algún otro antiagregante plaquetario? El dipiridamol (200 mg/12 horas) es un fármaco que inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la concentración intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentración de Ca2+ en el citoplasma plaquetario, dificultando así la liberación del contenido granular. Algunos AINE, como la sulfinpirazona, inhiben también a ala ciclooxigenasa pero de forma reversible. Las tienopiridinas, como la ticlopidina (250 mg/12 horas) y el clopidogrel (75 mg/día), inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, mostrando una gran eficacia. Sus principales efectos secundarios son hematológicos (neutropenia, trombocitopenia). Finalmente están los inhibidores de la GP IIb /IIIa que compiten con el fibrinógeno por la ocupación del receptor, bloqueando la etapa final de la agregación plaquetaria de una forma muy eficaz. Un ejemplo de ellos es el abciximab, un anticuerpo monoclonal que se emplea por vía endovenosa en el infarto agudo de miocardio. Otros antagonistas son el integrelin (que es un péptido) y el tirofiban (un derivado de la tirosina.). FIBRINOLITICOS ¿En que situaciones se indican los fibrinoliticos o tromboliticos? En la embolia pulmonar, en el infarto agudo de miocardio, en la oclusión de un shunt arteriovenoso, en la trombosis arterial periférica (pe. Arteria central de la retina), etc., para tratar de destruir el trombo que se acaba de formar. Después si se consigue desobstruir, se pasa a tratar con heparina. Una posibilidad muy atractiva es utilizarlos intratrombo, mediante un catéter intravascular. ¿Cuáles son los principales agentes fibrinoliticos?  rtPA: Activador tisular del plasminogeno recombinante, obtenido por ingieneria genética.  SK: Estreptocinasa, es una proteína que se obtiene de cultivos de estreptococcus betahemoliticos.  UK: Urocinasa, obtenido de la orina o de cultivos de riñón fetal.

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El rtPA es actualmente el más utilizado. Su eficacia trombolitica es mayor, ya que tiene gran afinidad por la fibrina, y uniéndose a ella forma un complejo que activa intensamente el plasminogeno que se encuentra en inmediaciones del trombo. En cambio su afinidad por el plasminogeno circulante en plasma es menor que la de los otros fibrinoliticos, por lo que los efectos sistémicos (hipofibrinigenemia, etc.) son menores. La estreptocinasa tiene el problema añadido de precipitar ocasionalmente reacciones alérgicas. ¿Cómo se controla el tratamiento? Los niveles de fibrinogeno no deben ser menores de 100 mg/dl. ¿Qué haría en caso de sobredosis o hemorragia por tratamiento tromboliticos? Administrar antifibrinolíticos y concentrados de fibrinogeno purificado. Al igual que ocurre con los anticoagulantes, los Fibrinoliticos están contraindicados en caso de sangrado activo, antecedentes de hemorragia cerebral, HTA grave no controlada, etc., y deben administrarse con extrema precaución en otros casos de elevado riesgo hemorrágico (cirugía o traumatismo grave reciente). ¿Para que se emplean los antifibrinoliticos? A diferencia de los anticoagulantes, antiagregantes y tromboliticos, los antifibrinoliticos favorecen la trombosis, y por ello se utilizan en determinadas situaciones para evitar la hemorragia. Los antifibrinoliticos pueden utilizarse para proteger y reforzar al trombo ya formado, en situaciones como la cirugía cardiaca (hay mucha hemorragia), las trombopenias, las púrpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad. El acido tranexamico y el acido aminocaproico son los antifibrinoliticos sintéticos que se emplean a diario. Recuerde que no deben administrarse en caso de sangrado en las vías urinarias, debido a que favorecen la uropatia obstructiva por formación de coágulos. La aprotinina es un polipéptido de origen natural que actúa como inhibidor de la plasmina, la calicreina y la tripsina pancreatica. Se ha empleado en el tratamiento de las pancreatitis agudas, pero su uso más extendido actualmente es como agente hemostático en cirugía cardiaca.

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CASOS CLINICOS 1.- Paciente de alto riesgo de 65 años, con 90 kg, (sometido a cirugía ortopedica, EPOC). Que necesita tratamiento profiláctico de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular.  Indique el nombre genérico de la heparina  Dosis de heparina.2.- Paciente de bajo riesgo 35 años de edad, obeso, con 110 kg, (sometido a cirugía general). Que necesita tratamiento profiláctico de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular.  Indique el nombre genérico de la heparina  Dosis de heparina.3.- Paciente varón de 60 Kg., de 65 años con antecedentes de tratamiento profiláctico de anticoagulación post-cirugía ortopédica, desde hace 48 horas. Habiéndose administrado heparina sódica 5000 UI en bolo y 1000 UI cada hora en perfusión continua. Hace aproximadamente 1 hora comienza a tener hematuria, y melena.  Indique la causa de la hemorragia. Tratamiento.4.- Paciente de 55 años con antecedente de trombosis venosa profunda y que esta recibiendo tratamiento con heparina desde hace 5 días, y que según la ultima evaluación necesita ser urgentemente operado. ¿Que haría para evitar la hemorragia quirúrgica excesiva?  Si se va a operar antes de las 4 horas  Si se va a operar después de las 4 horas. 5.- Paciente de 65 años con antecedente de trombosis venosa profunda y que esta recibiendo tratamiento con heparina de bajo peso molecular desde hace 3 días, con buena evolución y que Ud. Considera que debe pasar de la heparina a la warfarina o acenacumarol.  ¿Cómo lo hace? 6.- Paciente de 50 años que desde hace 5 meses recibe tratamiento profiláctico con warfarina 1 cada día. Llega a la emergencia presentando un cólico biliar, confirmado por estudios ecográfico, se decide cirugía.  ¿Conducta terapéutica en caso de que la cirugía no sea de carácter urgente?  ¿Conducta terapéutica en caso de que la cirugía sea de carácter urgente? 7.- Paciente de 35 años de edad con 18 semanas de gestación, con antecedentes de alto riesgo de trombosis. UD. Necesita hacer anticoagulación.  ¿Indique el tratamiento de anticoagulación ideal?

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BIBLIOGRAFIA “CUESTIONES EN HEMATOLOGIA”, Prof. Jesús F. HARCOURT BRACE 2002, SEGUNDA EDICIÓN.

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“FUNDAMENTOS DE DIAGNOSTICO HEMATOLOGICO”, Bruce L. Evatt, William N. Gibbs, S.M. Lewis, James R. MC. Arthur. IMPRESA EN LITOGRAFIA GIL, S.A. México, D.F. Abril de 1994 “MANUAL DE ORIENTACION PARA USO DE HEMOCOMPONENTES, DERIVADOS Y AFERESIS”, Terapeútica HEMOCAMP 1998. HEMOCAMP.- CENTRO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA DE LA UNIVERSIDAD ESTATAL DE CAMPINAS. Elaborado por Marcelo Addas de Carvalho, Director de la División de Hemoterapia del Centro de Hematología y Hemoterapia de la Unicamp - Hemocamp. “GUIAS GENERALES PARA EL USO ADECUADO DE SANGRE ANEXO XI”, del Documento Marco de la Red Interamericana de Programa de Sangre de la Cruz Roja, SANTILLANA S.A. 1998. “REVISTA ARGENTINA DE TRANSFUSION”, Asociación Argentina de Hemoterapia e Inmunohematología, volumen XXIII Enero-Marzo 1997. “MANUAL MEDICINA DE URGENCIAS”, América College of. Emergency Physicians, cuarta edición, Noviembre 1997, David Clina, O. John Ma, Judith E. Tintinalli, Ernerst Ruiz, Ronald L. Krome, Mc. Graw - Hill, Interamericana. “PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA HARRISON”, Edición XIV 1998, Fauci, Braunwald Isselbactier, Wilson, Martin, Hasper, Hauser Longo, Mc. Graw Hill. Interamericana.“MANUAL TECNICO” XIII Edición 2001 ,American Association of Blood Banks. Asociación Argentina de Hemoterapia e Inmunología. “RECOMENDACIONES PARA EL USO DE TRANSFUSIONES DE SANGRE O SUS COMPONENTES“ (NIDAD DE MEDICINA TRANSFUSIONAL DEL MINISTERIO DE SALUD REPUBLICA DE CHILE (Santiago 11 de Abril del 2000). “INICIATIVA MUNDIAL PARA LA SEGURIDAD HEMATOLOGICA” (OMS, Ginebra, Mayo de 1999). “CRITERIOS DE INDICACION DELA TRANSFUSION”, BANCO DE SANGRE – HOSPITAL SAN JOSE (VALPARAISO-CHILE, revision 21032002). “INTERPRETACION CLINICA DEL LABORATORIO”, Gilberto Angel M/.Mauricio Angel R., Editorial Medica PANAMERICANA, 6ta. Edicion, año 2000. . “TRATADO DE HEMOSTASIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL PERIOPERATORIA” Juan V. Llau Pytartch , ediciones ARAN Copyright 2003.