Aporte Indivi. Fase 4

Incluya en su respuesta. El punto de vista bioquímico como estas alteraciones producen

enfermedades (Describan dos casos, en humanos, animales o plantas) hay muchas formas en que la expresión génica es controlada en eucariotas, pero la metilación del ADN (que no debe confundirse con la metilación de las histonas) es una herramienta de señalización epigenética común que las células usan para bloquear los genes en la posición "off". La metilación del ADN se produce en las bases de citosina del ADN eucariótico, que se convierten en 5-metilcitosina por las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT). Los residuos de citosina alterados son usualmente inmediatamente adyacentes a un nucleótido de guanina, dando como resultado dos residuos de citosina metilados que se sientan diagonalmente entre sí en hebras de ADN opuestas.

Virus Epstein Barr (VEB) y mecanismos epigenéticos Hasta la fecha, varios agentes infecciosos han sido serológica y patológicamente asociados con la EM, muestra de esto, es un trabajo publicado por Sundstrom et al., en el que analizan las evidencias para apoyar si existe una infección viral en el estadio presintomático de la EM. Sin embargo, únicamente el antígeno extraíble del EBV presentó una correlación patológica directa con la aparición de la EM. De esta manera, la infección por VEB se ha asociado con cambios epigenéticos en las células infectadas. Varios tipos de tumores se han visto relacionados con la infección del VEB debido a una hipermetilación del promotor del gen supresor de tumores, como ocurre en el cáncer de nasofaringe y el linfoma de Hodking inducidos por VEB, donde se ha visto que la hipermetilación del promotor es provocada por una elevación de las enzimas DNMT1, DNMT 3 a y DNMT 3 b, llevada a cabo a través de la proteína viral LMP1. En la EM los cambios epigenéticos relacionados con el VEB se asocian también con la expresión de microARNs (miARN). La expresión del miARN-142-3p en los pacientes con EM, se ha vinculado con una mayor tolerancia inmune, mientras que la expresión de miARN-155 se asocia con una mayor diferenciación de células T e inflamación del SNC.

Estudios de asociación de genes únicos o múltiples han identificado un grupo de genes candidatos con potencial significado biológico para el desarrollo de enfermedades alérgicas y el asma, incluyendo ORMDL1-3, IL-4, IL-6, IL-13, STAT6, FOXP3, CD14, NOS2, ADRB 28. Sin embargo, la predisposición genética puede explicar solo una modesta proporción de variantes fenotípicas, un fenómeno conocido como «herencia perdida o escondida». En este contexto la evidencia sugiere que la epigenética, como mecanismo de interacción entre el genoma y el ambiente, desempeña un rol importante en la regulación de la expresión de genes involucrados

en la respuesta inmune e inflamatoria a mediano y largo plazo9. Este trabajo analizará los diversos factores ambientales relacionados con las modificaciones epigenéticas responsable por la respuesta alérgica y/o inmune según la exposición respectiva.

1. Analice. En términos bioquímicos que implica la metilación del ADN se produce en las bases de citosina del ADN eucariótico, que se convierten en 5-metilcitosina por las enzimas ADN

metiltransferasa (DNMT).

La metilación del ADN no ocurre en cualquier sitio, si no que existen dianas específicas del genoma donde se cataliza esta reacción. En los seres humanos el ADN se metila únicamente en las citosinas, y más específicamente en citosinas que esten unidas a guaninas a través de un enlace fosfato, es decir, en dinucleótidos “citosina-fosfato-guanina” o CpG. La adición del grupo metilo a la citosina, da lugar al nucleótido 5-metil-citosina (5 mC), reacción que es catalizada por un grupo de enzimas conocidas como ADN metiltransferasas (DNMTs). 2. Analice. Por qué la metilación del ADN esde vital importancia para mantener el

silenciamiento génico en el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X. La metilación del ADN está involucrada en el mecanismo de impronta genómica. Los genes improntados suelen tener “islas CpG” en sus regiones promotoras. Las “islas CpG” que se encuentran hipermetiladas en uno de los dos alelos parentales y desmetilados en el otro se conoce como “regiones con metilación diferencial” (DMR, differentially methylated región). Esta metilación diferencial puede servir como una marca epigenética que permite la distinción de cada uno de los cromosomas homólogos (26). El papel de la metilación del ADN en la impronta genómica fue establecido mediante el estudio de embriones que carecían de la enzima encargada del mantenimiento de la metilación, la ADNmetiltransferasa1 (DNMT1). En estos animales, la expresión monoalélica se perdía, y muchos de los alelos silenciados se activaban, consecuentemente se generaba una expresión bialélica. Sin embargo, en los mutantes para DNMT1, otros genes improntados se silenciaban. Esto sugiere que la metilación del ADN es requerida para la actividad de ciertos genes. De esta manera, en lo que a la impronta genómica se refiere, la metilación del ADN puede asociarse tanto con silenciamiento como con actividad de los alelos improntados. 3. Analice. Por qué los aspectos moleculares de la metilación del ADN y su participación en el

desarrollo normal, el cáncer y en algunas patologías humanas en las que los mecanismos epigenéticos han sido implicados.

Durante el proceso de carcinogénesis, los genes pueden ser activados de manera que favorecen la división celular o previenen la muerte celular, como es el caso de los “oncogenes”; o, alternativamente pueden inactivarse y no ser capaces de frenar estos procesos, como sucede con la inactivación de los “genes supresores de tumores”. La disregulación de la acción de estas dos clases de genes resulta en la formación del cáncer. Los genes pueden inactivarse por, al menos, tres mecanismos que incluyen: 1. Mutación, por lo que la función del gen se ve inhabilitada. 2. Deleción, el gen puede perderse por completo y no estar disponible para funcionar. 3. Modificación de la actividad del gen que, sin haber sido mutado o eliminado, su expresión puede aumentar, disminuir o incluso, “silenciarse” de manera hereditaria por cambios epigenéticos. A pesar de los avances en el entendimiento de las lesiones moleculares de las vías de control que contribuyen al cáncer, el examen histológico de la estructura nuclear, realizado por el patólogo, sigue siendo el “Gold-standard” de los métodos para diagnosticar el cáncer. El ojo humano puede discernir con exactitud, cambios en la arquitectura nuclear, que tiene mucho que ver con los estados de configuración de la cromatina. Entre los parámetros utilizados por los patólogos para el diagnóstico de cáncer están: tamaño del núcleo, contorno nuclear, condensación de la membrana nuclear, nucléolos prominentes, cromatina densa “hipercromática” y una relación núcleo/citoplasma elevada. Estos rasgos estructurales, visibles al microscopio óptico, se relacionan enormemente con alteraciones profundas en la función de la cromatina y los cambios resultantes en los estados de expresión génica y/o estabilidad cromósomica.

Epigenética: Una aproximación. María A y Juan P. Gac, Med Caracas. (2011). 119(2):93-112. Recuperado de:

http://www.vet.unicen.edu.ar/ActividadesCurriculares/MejoraGenetica/images/Documentos/Epi gen%C3%A9tica/Epigen%C3%A9tica_III.pdf