Anulación de Robinson

 

Anulación de Robinson

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La anulación de Robinson es una  una reacción química  química utilizada en  en química orgánica  para la formación de anillos. Fue descubierto por  por Robert Robinson  Robinson en orgánica 1935 como un método para crear un anillo de seis miembros al formar tres nuevos enlaces carbono-carbono. [1] El método utiliza una  una  cetona cetona  y una  una metil vinil cetona  cetona para formar una  una cetona cetona  α, β-insaturada en un anillo de  ciclohexano de ciclohexano  mediante una  una adición de Michael  Michael seguida de una  una condensación aldólica  . Este procedimiento es uno de los métodos clave para formar sistemas aldólica de anillos fusionados.

La formación de  de ciclohexenona ciclohexenona  y derivados son importantes en  en química químicapara para su aplicación a la síntesis de muchos productos naturales y otros compuestos orgánicos interesantes, como  como antibióticos antibióticos  y esteroides esteroides  . [2]Específicamente, la síntesis de  de cortisona cortisona  se completa mediante el uso de la anulación de Robinson. [3] El documento inicial sobre la anulación de Robinson fue publicado por William Rapson y Robert Robinson, mientras que Rapson estudió en Oxford con el profesor Robinson. Antes de su trabajo, tr abajo, la síntesis de ciclohexenona no se derivaba del componente cetona α, β -insaturado. Los enfoques iniciales acoplaron la metil vinil cetona con un un  naftol naftol  para dar un naftolóxido, pero este procedimiento no fue suficiente para formar la ciclohexenona deseada. Esto fue atribuido a condiciones inadecuadas de la reacción. [1] Robinson y Rapson encontraron en 1935 que la interacción entre la ciclohexenona na ciclohexanona y la cetona α, β -insaturada proporcionaba la ciclohexeno deseada. Sigue siendo uno de los métodos clave para la construcción de compuestos de anillo de seis miembros. Dado que es tan ampliamente utilizado, hay muchos aspectos de la reacción que se han investigado, tales como las variaciones de los sustratos y las condiciones de reacción, como se discutió en la sección de alcance y variaciones. [4] Robert Robinson ganó el

 

Premio Nobel de Química en 1947 por su contribución al estudio de los alcaloides. [5]

Mecanismo de reacción  The original procedure of the Robinson annulation begins with the t he  nucleophilic attack  of a  a ketone ketone  in a  a Michael reaction  reaction on a vinyl ketone to produce the attack intermediate Michael adduct. Subsequent aldol type ring closure leads to the keto alcohol, which is then followed by dehydration to produce the annulation product. En la  la reacción de Michael  Michael , la  la cetona cetona  , etiquetada A en el siguiente diagrama, es desprotonada por una base para formar un nucleófilo enolato que ataca al aceptor de electrones como podemos ver en el paso B. Este aceptor generalmente es una cetona α, β -insaturada, aunque los  los aldehídos aldehídos  , derivados de ácido y compuestos similares también pueden funcionar (ver alcance). La  La condensa condensación ción aldólica aldólica  es un proceso  proceso intramolecular intramolecular  que crea el anillo homónimo del producto de anulación de Robinson que va del paso C al paso F.

Nota: en el esquema de reacción anterior, la eliminación en el paso final para producir la ciclohexeno ciclohexenona na se muestra incorrectamente como una eliminación bimolecular (  ( E2 E2  ). La eliminación del grupo hidroxi ocurre por un  un mecanismo E1  . E1 Con el fin de evitar una reacción entre el  el  enolato enolato  original y el producto de  ciclohexenona de ciclohexenona  , el aducto inicial de Michael, marcado con C, a menudo se aísla primero y luego se cicla para dar la octalona deseada, marcada F, en una etapa separada. [6]

Estereoquímica  Se han completado estudios sobre la formación de las  las  hidroxi cetonas  cetonas en el esquema de reacción anulación Robinson. El compuesto trans se ve favorecido debido a los efectos antiperiplanar de la condensación aldólica final en reacciones cinéticamente controladas. También se ha descubierto que la ciclación puede avanzar en orientación sinclinal. La figura a continuación muestra las tres vías estereoquímicas posibles, suponiendo un estado de transición de silla. [7]

 

  Se ha postulado que la diferencia en la formación de estos estados de transición y sus productos correspondientes se debe a las interacciones de los solventes. Scanio descubrió que el cambio del disolvente de la reacción de dioxano a DMSO proporciona una estereoquímica diferente en el paso D anterior. Esto sugiere que la presencia de disolventes próticos o apróticos da lugar a diferentes estados de transición. [8] Clasificación mecanicista 

Reacción generalizada de Michael-aldol en tándem

La anulación de Robinson es un ejemplo notable de una clase más amplia de transformaciones químicas denominadas reacciones Tandem Michael-aldol, que combinan secuencialmente la  la adición de Michael  Michael y la  la reacción aldólica  aldólica en una sola reacción. Como en el caso de la anulación de Robinson, la adición de Michael suele ser la primera en unir los dos reactivos, luego la reacción de aldol se produce intramolecularmente para generar el sistema de anillo en el producto. Por lo general, se generan anillos de cinco o seis miembros.

Alcance y variaciones Condiciones de reacción  Aunque la anulación de Robinson generalmente se lleva a cabo en condiciones básicas, las reacciones se han llevado a cabo en una variedad de condiciones. Heathcock y Ellis informan resultados similares al método catalizado por base que usa  usa ácido sulfúrico  sulfúrico . [2] La  La reacción de Michael  Michael puede ocurrir bajo condiciones neutrales a través de una una  enamina enamina  . Una  Una base de Mannich  se puede calentar en presencia de la  Mannich la  cetona cetona  para producir el aducto de Michael. [6] Se informó sobre la preparación exitosa de compuestos utilizando los métodos de anulación de Robinson. [9] El aceptador de Michael  Un  aceptor de Michael  Un Michael típico es una cetona α, β -insaturada, aunque también funcionan los  aldehídos  y derivados de ácido. Además, Bergmann et al. informa los aldehídos

 

que donantes como  nitrilos  , nitrocompuestos,  nitrocompuestos, sulfonas sulfonas y  y como nitrilos ciertos  hidrocarburos ciertos hidrocarburos  pueden usarse como aceptores. [10] En general, los aceptores de Michael generalmente son olefinas activadas, como las que se muestran a continuación, donde EWG se refiere a un grupo de extracción de electrones, como ciano, ceto o éster, como se muestra.

Reacción de Wichterle  La reacción de Wichterle es una variante de la anulación de Robinson que reemplaza  metil vinil cetona  reemplaza cetona con 1,3-dicloro-cis-2-buteno. Esto proporciona un ejemplo del uso de un  un aceptor de Michael  Michael diferente de la cetona α, β-insaturada típica. El 1,3-dicloro-cis-2-buteno se emplea para evitar la polimerización indeseable o la condensación durante la adición de Michael. [11]

Anulación de Hauser  La secuencia de reacción en la anulación de Hauser relacionada es una  una adición de Michael  Michael seguida de una  una condensación de Dieckmann  Dieckmann y finalmente una eliminación. La  La condensació condensación n de Dieckmann Dieckmann  es una  una reacción química intramolecular de  de cierre de anillo similar de diésteres con base para dar β cetoésteres. El donante de Hauser es una sulfona aromática o sulfóxido de metileno con un grupo éster carboxílico car boxílico en posición orto. El aceptador de Hauser es un  un aceptador de Michael  Michael . En la publicación original de Hauser, el etil 2-carboxibencil fenil sulfóxido reacciona con 3-penteno-2-ona con LDA como base en  en THF THF  a -78 ° C. [12]

Anulación simétrica de Robinson  La síntesis asimétrica de los productos de anulación de Robinson a menudo implica el uso de un  un catalizador de prolina  prolina . Los estudios informan el uso de Lprolina así como de varias otras  quiralespara usar otras aminas quiralespara como  catalizadores catalizadores  durante los dos pasos de la reacción de anulación de como Robinson. [13] Las ventajas de usar la catálisis de prolina ópticamente activa es que son estereoselectiv estereoselectivas as con  con  excesos enantioméricos  enantioméricos de 60-70%. [14]

 

  Reacción organocatalítica organocatalítica de Michael-aldol en tándem para la síntesis en un solo recipiente de tiocromenos quirales

Wang, et al [15] informó la síntesis de un solo recipiente de tiocromenos quirales a través de una anotación de Robinson organocatalítica.

Aplicaciones a la síntesis  The  Wieland –Miescher ketone  The ketone is the Robinson annulation product of 2-methyl1,3-cyclohexanedione 1,3-cyclohexanedio ne and and  methyl vinyl ketone. ketone. This compound is used in the syntheses of many  steroids  possessing important biological properties and can many steroids be made enantiopure using proline catalysis.[14]

F. Dean Toste and co-workers[16] have used Robinson annulation in the t he total synthesis of (+)-Fawcettimine, a tetracyclic  tetracyclic  Lycopodium Lycopodium  alkaloid that has potential application to inhibiting the  esterase.  the  acetylcholine esterase.

Enantioselective route to platensimycin  

Scientists at Merck have recently discovered a novel antibiotic lead compound with potential medicinal applications called  called  platensimycin platensimycin  as seen in the adjacent picture. Initial synthesis gave a racemic form of the compound using an intramolecular etherification reaction of the alcohol motifs and the double bond. Yamamoto reports the use of an alternative intramolecular Robinson annulation to provide a straightforward enantioselective synthesis of tetracyclic core of platensimycin. The key Robinson annulation step was reported to be accomplished in one pot using L-proline for chiral control. The reaction conditions can be seen below.[17]

 

  References  1.  Rapson, William Sage; Robinson, Robert (1935). "307. Experiments on the synthesis of substances related to the sterols. Part II. A new general method m ethod for the synthesis of substituted cyclohexenones". cyclohexenones". Journal of the Chemical Society (Resumed): 1285.  1285. doi doi::10.1039/JR9350001285 10.1039/JR9350001285..  2.  Heathcock, Clayton H.; Ellis, John E.; McMurry, John E.; Coppolino, Anthony (1971). "Acid-catalyzed Robinson Annelations". Tetrahedron Letters. 12 (52): 4995 –96. 96.  doi doi::10.1016/s0040-4039(01)97609-9 10.1016/s0040-4039(01)97609-9..  3.  Acheson, R. M.; Robinson, Robert (1952). "198. Experiments bearing on the synthesis of cortisone. Part I. Some cyclopentenone derivatives". derivatives". Journal of the Chemical Society (Resumed): 1127.  1127.  doi doi::10.1039/JR9520001127 10.1039/JR9520001127..  4.  Ho, Tse-Lok (1992). Tandem organic reactions. New York: Wiley.  Wiley.  ISBN ISBN  0471-57022-2. 5.  McMurry McMurry,, John (2008). Organic chemistry (7th ed.). Belmont, CA: Thomson Brooks/Cole.  ISBN ISBN  978-0-495-11258-7. Brooks/Cole. 6.  Gawley, Robert E. (1976). "The Robinson Annelation and Related Reactions". Synthesis. 1976 (12): 777 –794. 794.  doi doi::10.1055/s-1976-24200 10.1055/s-1976-24200..  7.  Nussbaumer, Cornelius (1990). "Stereochemistry of the Robinson Anellation: Studies on the Mode of Formation of the Intermediate Hydroxy Ketones". Helvetica Chimica Acta. 73 (6): 1621 – 1636.  doi 1636. doi::10.1002/hlca.19900730607 10.1002/hlca.19900730607..  8.  Scanio, Charles J. V.; Starrett, Richmond M. (1971). "Remarkably stereoselective Robinson annulation reaction". Journal of the t he American Chemical Society. 93 (6): 1539 –1540. 1540.  doi doi::10.1021/ja00735a059 10.1021/ja00735a059..  (1985). "(S)-8a-Methyl-3,4,8,8a9.  Buchschacher, Paul; A. Fürst; J. Gutzwiller (1985).  Tetrahydro-1,6(2H, 7H)- Napthalenedione"  Napthalenedione" (PDF). Organic Syntheses. 63: 37.  doi doi::10.15227/orgsyn.063.0037 10.15227/orgsyn.063.0037.. Archived from  from the original  original (PDF) on 24 37. April 2012. 10. Adams, Roger (1959). Organic Reactions. New York: John Wiley W iley & Sons, Inc. pp. 179 –555. 555.  ISBN ISBN  0471007595. 11. Wang, Zerong (2009).  (2009). Comprehensive organic name reactions and reagents.. Hoboken, N.J.: John Wiley.  Wiley. ISBN ISBN  978-0-470-63885-9. reagents 12. Hauser, Frank M.; Rhee, Richard P. (1978). "New synthetic methods for the regioselective annelation of aromatic rings: r ings: 1-hydroxy-2,3-disubstituted naphthalenes and 1,4-dihydroxy-2,3-disubstituted naphthalenes". The Journal of Organic Chemistry. 43 (1): 178 –180. 180.  doi doi::10.1021/jo00395a048 10.1021/jo00395a048.. 

 

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