Antimetabolitos y Agentes Alquilantes

 

Riesgo de neurotoxicidad en combinación con otros quimioterápicos neurotóxicos o con irradiación craneal/medular . Riesgo de hipomagnesemia con: gentamicina. Disminuye actividad de: carbamazepina, digoxina, ciprofloxacino, ofloxacino, flucitosina.

 

INDICADO PARA PACIENTES CON:

 

Eficacia y efectos colaterales aumentados por: clordiazepóxido, disulfiram, griseofulvina, isoniazida. Efectos y toxicidad aumentada por: interferón alfa, ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorubicina, ác. folínico. Con tiazidas aumenta efecto mielodepresor   Aumenta efecto de: anticoagulantes anticoagulantes orales.

Toxicidad aumentada por:

metronidazol

 

INDICADO PARA PACIENTES CON:

 

Concentraciones plasmáticas disminuidas con:alimentos (leche ni otros productos lácteos)  Disminuye el efecto anticuagulante de: warfarina acenocumarol. Riesgo de mielosupresión grave con: ribavirina.

 AUC aumentada por: por: metotrexato, ajustar la dosis de mercaptopurina para mantener un recuento adecuado de leucocitos en sangre.

 

 Agentes alquilantes alquilantes Los agentes alquilantes tienen la propiedad de formar enlaces covalentes con grupos alquilo que sustituyen un átomo de hidrógeno.

Se desconoce la causa última de muerte celular en relación con el daño del ADN

De esta manera, forman puentes de unión entre las cadenas de ADN (inter-intracatenarios), impidiendo su replicación y explicando los efectos mutágenos y citotóxicos de los agentes de alquilación.

 

 Entre las respuestas celulares específicas están la detención del ciclo celular, la reparación de ADN y la apoptosis.

Los efectos farmacológicos más de estos son los importantes que alteran los mecanismos fundamentales que intervienen durante todo el ciclo celular, en especial en las fases G1 y S.

 

Estos fármacos difieren en su patrón de actividad antineoplásica y en los sitios e intensidad de sus efectos adversos, que son:

• Mielosupresión: variable según el fármaco, especialmente leucopenia leucopenia.. • Inmunosupresión reversible: tanto de tipo celular como humoral, por lo que se utilizan también para tratar diferentes enfermedades autoinmunitarias. • Oligo/azoospermia: permanente. • Amenorrea: temporal. • Teratogenicidad : en elulteriores primer trimestre del embarazo. Ha de usarse con cautela en etapas de la gestación. • Carcinogénesis: Leucemias en pacientes tratados por enfermedad de Hodgkin

 

 Agentes alquilante alquilantess Clásicos  Mostaza Nitrogenada (Mecloretamina ) Mustargen ® 

Fármaco que deriva del gas mostaza utilizado como arma de guerra en la Primera Guerra Mundial.

Mecanismo de acción

Su actividad se produce como resultado de la formación de un ión etilenimonio inestable, que alquila o se une a muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo los ácidosalnucleicos. Su acción se debe principalmente entrecruzamiento decitotóxica las cadenas de ADN y ARN, así como a la inhibición de la síntesis de proteínas. Con el uso intracavitario, produce esclerosis y una reacción inflamatoria en las membranas serosas dando lugar a adherencia de las superficies serosas

 

Interacciones No se han realizado estudios de interacciones con

mecloretamina y otros medicamentos

Indicaciones

• Leucemia linfocítica crónica •• leucemia mielocítica crónica  Enfermedad de Hodgkin • Derrame pericárdico, peritoneal y pleural, mediante administración intracavitaria • Micosis fungoide. • Policitemia vera

 

Reacciones adversas: Náusea,

el vómito y la disminución de las células sanguíneas son efectos colaterales que limitan la dosificación, y suelen ocurrir cuando se emplean las dosis mayores

•Pueden ocurrir, con poca frecuencia, ictericia, alopecia, vértigo, tinnitus e hipoacusia. •En raros casos anemia hemolíti hemolítica ca en enfermedades enfermedades como los linfomas y la leucemia linfocítica crónica.

Dosificación: 0.4 mg/kg peso corporal endecada tratamiento, ya sea en una sola dosis de o dividida en dosis 0.1 ciclo a 0.2de mg/kg/día.

 

Ciclofosfamida (Formitex ®) Mecanismo de acción: profármaco que necesita ser activado por el sistema de

enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4hidroxiciclofosfamida, y luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos célula.puentes que impiden la duplicación del mismo y provocan la muerte de la

 

• linfomas de Burkitt, • enfermedad de Hodgkin • leucemias agudas y crónicas linfoblásticas • leucemias no linfoblásticas • mieloma múltiple • carcinoma de mama, ovario, pulmón sarcoma.

 

Reacciones adversas

•La toxicidad hematológica •La trombocitopenia • Astenia  Astenia y malestar general. •  Anorexia Anorexia y náuseas o vómitos •Puede ocasionar infertilidad • Alopecia  Alopecia permamente

 

Interacciones Los fármacos que influyen sobre el metabolismo hepático pueden, por tanto, afectar la toxicidad de la ciclofosfamida. La administración concomitante con quinolonas aumenta el riesgo de resistencia a los microorganismos. mic roorganismos. Los fármacos que interfieren con la actividad del citocromo P450 pueden reducir la actividad de la ciclofosfamida. Las vacunas con virus activados podrían potenciar la replicación del virus. riesgo aditivo de sangrado en los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes, globulina antitimocito, antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) y antiagregantes plaquetari plaquetarios os La rápida lisis de las células leucémicas y linfáticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles séricos a ácido

úrico.  

Dosis

Administración I.V. Administración •Adultos: 40-50 mg/kg por infusión intravenosa a lo largo de 1 a 5 días.

En los pacientes con la función medul medular ar suprimida 3030-40 40 mg/kg a lo largo de 2-5 días. •Niños: 400 mg/m2 i.v. en una sola dosis el día 1, repitiendo la dosis una vez cada tres semanas •Administrac Administración ión oral:  Adultos y niños: las dosis recomendadas son de 1 a 5 mg/kg, ajustándolas en función de la respuesta y de la toxicidad Combinaciones con otros antitumorales  

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ciclofosfamida y docetaxel  Terapia adyuvante del cáncer de mama con doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel y transtuzumab.

 

 Agentess alquilantes  Agente alquilantes Nitrosoureas  Carmustina (BICNU®) Mecanismo de acción:  posee dos grupos cloroetilo

que alquilan los ácidos nucleicos y las proteínas celulares formando entrecruzamientos de ADN-ADN o de ADN-proteína. Durante la carmustina descomposición, también se forman isocianatos y pueden reaccionar con residuos de lisina de proteínas. El isocianato de 2-cloroetilo de carmustina se ha demostrado que inhibe la reparación de roturas de la cadena de ADN, por lo tanto, tanto la alquilación y carbamoilación contribuyen al mecanismo de acción Las nitrosoureas pueden matar a las células en cualquier fase del ciclo celular. La resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, tales como la

ciclofosfamida, es común.  

• Terapia adyuvante en cirugía y radiación de gliomas malignos de alto grado y nuevo diagnóstico. • Adyuvante en cirugía de glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente, que esté indicada resección quirúrgica.

 

Reacciones adversas Leucopenia

Anemia

Dolor de cabeza  

Taquicardia sinusal  

Neutropenia  

Reacciones alérgicas  

Hipotensión  

Náuseas

Trombocitopenia

Dolor de pecho

Neurorretinitis

vómitos

Implantes intracraneales impregnados : La

dosis recomendada es de 8 obleas (1 oblea = 7,7 mg de carmustina) colocados en la cavidad de resección Via I.V De 75 a 100 mg/m2/día IV dada por

infusión lenta durante 2 días consecutivos;

repetir cada 6 semanas  

INTERACCIONES

El fenobarbital disminuye de la actividad antineoplásica carmustina.

El uso concomitante de cimetidina y carmustina provoca un aumento de toxicidad en la médula ósea

Riesgo de sangrado en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes,  AINEs, inhibidores de plaquetas.   Se disminuye la respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas y se pueden requerir dosis más altas o

más frecuentes.

 

 Agentes alquilantes  Agentes alquilantes  Etileniminas Tiotepa (Thioplex® ) Para qué se utiliza este fármaco:

•Tratamiento de cáncer de mama y de ovarios y linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. •Tratamiento de tumores superficiales de la vejiga. • Ayuda  Ayuda a controlar los líquidos que se acumulan en las cavidades del cuerpo como consecuencia de ciertos cánceres.

 

Mecanismo de acción  Actúa sobre los puentes del  ADN, mediante alquilación alquilación de la guanina en N-7, rompiendo el enlace entre la base de purina el azúcar y liberando guanin guanina a y alquilada.

Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y

replicación del ADN.

 

Mecanismo de acción

 

Posología •  Adultos:

 – iv: 0.3-0.4 mg/kg (iv rápida) cada 1-4 semanas, o bien 0.2 mg/kg/día durante 4-5 días cada 2-4 semanas.  – Intracavitaria: 0.6-0.8 mg/kg cada semana como mínimo.  – Intravesical: instilación intravesical de 30-60 3 0-60 mg, 1 vez a la semana durante 4 semanas. Para aumentar la eficacia se aconseja retener la solución en la vejiga durante 2 h, cambiando la postura para mejorar el acceso a todas las zonas.

 

Posología • Enfermedades hematológicas y LINFOMA La dosis recomendada en las enfermedades hematológicas varía entre 3,38 mg/kg/día y 8,10 mg/kg/día mediante una sola perfusión diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterápicos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 24,32 mg/kg, durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

.

Tumores sólidos – MAMA- OVARIO- DEL SNC

La dosis recomendada en los tumores sólidos s ólidos varía entre 3,24 mg/kg/día y 6,76 mg/kg/día dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 2 a 5 días consecutivos antes de un TCMH autólogo dependiendo de la combinación con otros fármacos quimioterápicos, sin sobrepasar la dosis total acumulada máxima de 21,62 mg/kg, durante todo el tratamiento de

acondicionamiento.

 

Efectos adversos

 

Efectos adversos

 

Efectos adversos

 

Interacciones No debe administrarse una vacuna de virus atenuados a los pacientes que estén recibiendo un fármaco.

La administración conjunta de inhibidores de CYP2B6 (como clopidogrel y ticlopidina) o CYP3A4 (como antimicóticos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina e inhibidores de la proteasa) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tiotepa y reducir la concentración del metabolito activo

TEPA.

 

Interacciones La administración concomitante de inductores del citocromo P450 (como rifampicina, carbamazepina o fenobarbital) puede acelerar el metabolismo de la tiotepa y aumentar las concentraciones plasmáticas metabolito activo.

Bloqueantes neuromusculares (pancuronio, suxametonio): posible aumento del bloqueo neuromuscular con riesgo de depresión respiratoria, por inhibición irreversible de la pseudocolinesterasa.

 

 Agentes alquilante alquilantess Alquil-sulfonatos   Busulfán (Busulfex®, Myleran®) Para qué se utiliza este fármaco:

usa para la leucemia mieloide crónica (LMC). ••se También se tratar usa para tratar determinados trastornos de la sangre, como policitemia verdadera y metaplasia mieloide. •Se la utiliza en algunos regímenes de acondicionamiento antes de un trasplante de médula ósea.

 

Mecanismo de acción

 Actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en en los la procesos de transcripción y replicación del ADN.

 

Presenta dos 4 grupos metileno entre dos grupos sulfonato. Reacciona mas extensamente con grupos tioles de los aminoácidos y proteínas pero también lo hace con el nitrógeno N7 de la guanina del ADN

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML):

•NOTA: La dosis de busulfán oral debe ser ajustada a partir del recuento de glóbulos blancos. • Administración  Administración oral: oral:  Adultos: 1,8-4 mg/kg mg/kg una vez al día, día, con un rango de dosis dosis de 112 mg/día. Reducir la dosis si el recuento de leucocitos alcanza 30.000-40.000/mm3; suspender si el recuento de leucocitos es < 20,000 / mm3. La terapia de mantenimiento de 1-3 mg/día puede mantener el estado hematológico bajo control y evitar la rápida recaída. •Niños: 0,06 a 0,12 mg / kg o de 01.08 a 04.06 mg/m2 PO por día. Reducir la dosis si el recuento de leucocitos alcanza 30.00040.000 / mm 3; suspender si el recuento de leucocitos y < 20,000 / mm3.

/ mm3.

 

Terapia de ablación de médula ósea en combinación con ciclofosfamida antes del trasplante alogénico de médula ósea ós ea para la

leucemia mieloide crónica u otras enfermedades hematológicas y antes del trasplante de médula ósea autóloga:

•  Administración Administración  Adultos: 0.8 mg intravenosa: / kg IV durante 2 horas cada 6 horas durante 16 dosis (4 días). La dosis debe basarse en el peso corporal ideal (PCI) o el peso corporal real (ABW), el que sea s ea menor. • Administración  Administración oral  Adultos y Niños: 1 mg / kg por vía oral cada 6 horas po porr 16 dosis. Pacientes con insuficiencia renal: No se han pubicado directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal

 

Efectos adversos

 

Efectos adversos

 

Efectos adversos

 

Interacciones Según estudios publicados, la administración de itraconazol a pacientes adultos tratados con dosis elevadas de busulfano puede provocar un menor aclaramiento de busulfan. Se debe vigilar la aparición signos propios de toxicidad por de busulfano cuando se emplee itraconazol como profilaxis antifúngica junto con busulfano por vía intravenosa. Los estudios publicados en adultos describen que la administración del analgésico cetobemidona puede estar asociada con una elevación de los niveles plasmáticos de busulfan. Así pues, se recomienda un especial

cuidado a la hora de combinar ambos principios activos.

 Agentes alquilante alquilantess

 

 Complejos de platino cisplatino (Platinol ®) Para qué se utiliza este fármaco:

cáncer testicular, ovárico, vesical, de cabeza y cuello, esofágico, pulmonar, de mama, cervical, de estómago y

También se la usa para el tratamiento del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin,

próstata

neuroblastomas, sarcomas, mieloma múltiple, melanoma.

 

Mecanismo de acción

Theoretical and experimental studies have shown that the N7 atom on guanine is the most electron rich centre.  

Uno de los ligandos de cloro es desplazado por agua, lo que permite al átomo de platino platino insertarse en un lugar básico del ADN. En consecuencia, c onsecuencia, se produce una unión cruzada entre dos bases de ADN mediante el desplazamiento del otro ligando cloro. El cisplatino

interfiereElen la construcción del ADN, alterando celular. ADN dañado dispara mecanismos de la mitosis reparación, lo que acaba generando la apoptosis celular cuando esta reparación resulta imposible  

posología •

Vía iv (infusión iv):.

-Tumores testiculares testiculares: terapia de inducción a la remisión: cisplatino 20

mg/m2/día durante 5 días (días 1-5), cada tres semanas en 3 ciclos; vinblastina, sulfato 0,15-0,2 mg/kg, dos veces por semana (días 1 y 2) cada 3 semanas durante cuatro ciclos (un total de 8 dosis); bleomicina sulfato 30 ui/semana (día 2 de cada semana), en dosis consecutivas. Terapia de mantenimiento: vinblastina sulfato 0,3 mg/kg, cada c ada cuatro semanas durante 2 años. -Carcinoma de ovario: En monoterapia, 100 mg/m2 cada 4 semanas. s emanas. En combinación se utilizará una dosis de cisplatino 75-100 mg/m2 una vez cada 3-4 semanas durante un mínimo de 4 ciclos.

 

Posología -Carcinoma de vejiga: 50-70 mg/m2, una vez cada 3-4 semanas, en función de la cuantía de exposición previa a radioterapia y/o quimioterapia. En pacientes tratados con anterioridad intensamente, dosis inicial de 50 mg/m2 cada 4 semanas. -Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: en terapia

combinada, la dosis de cisplatino es de 60-100 mg/m2, una vez cada 3 semanas. -Cancer de pulmón (microcítico y no microcítico): en terapia t erapia combinada combinada,, 60100 mg/m2 una vez cada 3-4 semanas. Una combinación eficaz para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico avanzado incluye paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 h seguido de 80 mg/m2 de cisplatino con un intervalo de 3 semanas entre ciclo.

 

Efectos adversos -Alérgicas/Dermatológicas: ocasionalmente (1-9%): [ANAFILAXIA] a los pocos minutos de la administración i.v., habitualmente después de 5 dosis. Raramente (