Antibióticos Macrólidos

 

 ACTUAL  ACT UALIZA IZACIÓ CIÓN  N 

Antibióticos macrólidos F. Sánchez Montero  y J. Sánchez Castañón a

b

Servicio de Medicina Interna / Enfermedades Infecciosas. Complejo Hospitalario de Cáceres. Servicio Extremeño de Salud. Cáceres. bServicio de Microbiología y Parasitología Clínicas. Hospital de Mérida. Servicio Extremeño de Salud. Mérida. a

Clasificación En 1952 con el descubrimiento de la eritromicina se incorporó al arsenal de los antimicrobianos una nueva familia: los macrólidos. Este antibiótico fue descubierto por McGuire y  erythraeus aislasus colaboradores ceparecogida de Streptomyces da de una muestradedeuna tierra en Filipinas 1. El término macrólido designa la estructura química constituida por un anillo lactónico de gran tamaño. En la práctica, el nombre de macrólidos se reserva para denominar a la familia de antibióticos formada por compuestos con un anillo de 14, 15 ó 16 átomos de carbono al que se unen, mediante enlaces glucosídicos, uno o varios azúcares neutros o básicos. Las diferencias en su estructura química (anillo macrocíclico) permite clasificar a los macrólidos en tres grandes grupos (tabla 1): anillo de 14 átomos, anillo de l5 átomos y anillo de 16 átomos. La eritromicina (fig. 1) es una base débil que en el medio ácido del estómago se degrada rápidamente. Para mejorar la estabilidad se han desarrollado sales, ésteres y tabletas de eritromicina base con protección entérica2, y se han sintetizado derivados con modificaciones en los grupos químicos que participan en la degradación. La claritromicina resulta de la sustitución del grupo hidroxilo en posición 6 por un grupo metoxi. La roxitromicina incorpora un radical etiloxima en posición 9, y la azitromicina un radical metilo con un átomo de nitrógeno en la misma posición3. El resultado de esta última sustitución es una estructura nueva, con anillo de 15 átomos, conocida como azólido, que muestra mayor actividad frente a los microorganismos gramnegativos. Los macrólidos con anillo de 16 átomos (espiramicina, josamicina y  midecamicina) son más estables en medio ácido que la eritromicina. TABLA 1

Clasificación de los macrólidos Anillo con 14 carb carbonos onos

Eritromicin Eritro micina, a, roxit roxitromic romicina, ina, clar claritrom itromicina icina,, dirit diritromic romicina ina

Anil An illo lo co con n 15 15 car carbo bono noss

Azit Az itro romi mici cina na

Anillo Ani llo con 16 carb carbon onos os

Josam Jos amici icina, na, mio mioca camic micina ina,, espir espirami amicin cinaa

PUNTOS PUN TOS CLA CLAVE VE

Clasificación. El término macrólido designa la estructura química constituida por un anillo lactónico de gran tamaño. Mecanismo de acción. Todos los macrólidos inhiben la síntesis de la proteína dependiente de ARN en la bacteria. Mecanismos de resistencia bacteriana. Los mecanismos de resistencia a los macrólidos son la aparición de cambios estructurales en el lugar de unión al ribosoma, la existencia de bombas de expulsión activa y la presencia de enzimas inactivantes. Características farmacociné Características farmacocinéticas. ticas. El perfil farmacocinético es muy similar y, en esencia, consiste en biodisponibilidad oral moderada, amplia distribución tisular y eliminación a través del metabolismo hepático. Efectos secundarios. La tolerancia a los macrólidos es buena y los efectos secundarios son escasos. Control clínico de la toxicidad. La toxicidad se controla, fundamentalmente, atendiendo a la sintomatología que presente el enfermo. Consideraciones especiales de su empleo clínico. Los macrólidos se incluyen en la categoría B de los fármacos que se pueden utilizar durante el embarazo. Empleo empírico. Indicaciones. La principal indicación clínica es el tratamiento empírico de infecciones de vías respiratorias altas y bajas, de intensidad leve o moderada, y adquiridas en la comunidad. Posología. Dependiendo de la gravedad y de la patología subyacente, la dosis de los macrólidos es variable. Asociaciones. La asociación de un macrólido con otros fármacos se emplea en la profilaxis de la cirugía colorrectal, en el tratamiento de la úlcera péptica y en las neumonías adquiridas en la comunidad que requieren ingreso hospitalario. Contraindicaciones. El metabolismo a través de la enzima CYP3A4 puede interferir con el metabolismo de otros fármacos que emplean el mismo sistema enzimático.

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ENFERMED ENFE RMEDADES ADES INFEC INFECCIOSA CIOSASS (VII)

O H3C

H3C H

CH3

OH

H

H3C

H HO

H

O H

HO H3C

O H

CH3

H

HO

CH3 O

H

N(CH3)2

CH2CH3

O HO

CH3

Eritromicina C37H67NO13 CH3O

CH3

Fig. 1. Estructura química de la eritromicina.

Mecanismo de acción Los macrólidos actúan inhibiendo la síntesis de la proteína dependiente de ARN en la bacteria (L22 y L33); se ligan a la subunidad 50S del y, específicamente, a la molécula de ARN delribosoma ribosoma70S 23S. Estimulan la disociación de peptidil T-ARN del ribosoma durante la fase de elongación, y así inhiben la síntesis proteínica. Dicha disociación se logra por diversos mecanismos; por ejemplo, los macrólidos de 16 carbonos en su anillo inhiben las reacciones de peptidiltransferasa, pero los que tienen 14 carbonos inhiben la translocación de peptidil T-ARN4.

Mecanismos de resistencia bacteriana Se han identificado los siguientes mecanismos de resistencia adquirida a los macrólidos: a) aparición de cambios estructurales del lugar de unión del macrólido al ribosoma; b) existencia de bombas de expulsión activa y c) presencia de enzimas inactivantes. Las modificaciones del lugar de unión al ribosoma pueden consistir en: metilación de un residuo de adenina o cambios en la secuencia de bases del ARNr 23S o alteraciones de la proteína ribosómica L45. La metilación del  ARNr 23S obedece a la presencia de una enzima (metilasa) codificada por genes denominados erm que pueden expresarse de forma constitutiva o inducible. La inducción se ha relacionado con la presencia de cladinosa en los macrólidos de 14 y 15 átomos. Los macrólidos de 16 átomos no inducen la actividad de la metilasa porque carecen de este azúcar. En función del gen que codifica la metilasa ésta incorpora uno o dos grupos metilos en el nucleótido6. La monometilación origina resistencia cruzada a todos los macrólidos. El fenotipo de resistencia resultante se conoce como fenotipo MLS B. La dimetilación confiere además a telitromicina. Las mutaciones cromosómicas que generan cambios de la proteína L4 o de la secuencia de bases del ARNr 23S son muy raras, probablemente porque existen numerosas copias del operon rrn 3592

O

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que codifica el ARNr 23S. La mutación de la proteína L4 altera la estructura terciaria del ARNr 23S en el dominio V e influye indirectamente en la afinidad por el macrólido. Algunas cepas de neumococo y S. pyogenes  tienen una proteína de membrana ( Mef   Mef ) que extrae específicamente macrólidos de anillo de 14 ó 15 átomos y es

poco o nada(fenotipo activa frente a los de 16 átomos de resistencia  M). Msr(A) es una bomba de expulsión activa (dependiente de adenosintrifosfato) que puede obser varse en S. aureus  y  y es activa frente a los macrólidos. Los fenotipos de resistencia MLSB  y M son transferibles mediante transposones. En enterobacterias se ha descrito la presencia de enzimas capaces de hidrolizar el anillo lactónico o modificar la posición C 2´ (lugar de unión del azúcar desosamina al ARNr 23S). El porcentaje de cepas resistentes y los mecanismos de resistencia varían ampliamente según el país considerado 7. En más del 30% de neumococos y en torno al 25% de S.España, pyogenes son resistentes a eritromicina8. Más del 95% de los neumococos resistentes poseen una metilasa codificada por erm(B) (fenotipo MLSB). En cambio, el 85% de S. pyogenes resistentes poseen la proteína Mef (fenotipo M) y el 15% restante son resistentes por presencia de una metilasa inducible o constitutiva. El porcentaje de neumococos resistentes a los macrólidos es significativamente superior entre las cepas resistentes a la penicilina. El porcentaje de S. pneumoniae resistente a los macrólidos es significativamente superior entre las cepas resistentes a la penicilina9. La resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos tiene características similares a todos ellos; la actividad de eritromicina, claritromicina o azitromicina no varía, de forma que se puede extrapolar la actividad de eritromicina a todos los antibióticos de la clase. Esta última afirmación no es válida con S. pyogenes , pues demuestra una resistencia muy  inferior en los macrólidos de 16 átomos.

Características farmacocinéticas Los macrólidos presentan un perfil farmacocinético muy similar (tabla 2) que, en esencia, consiste en biodisponibilidad oral moderada, amplia distribución tisular, y eliminación a través del metabolismo hepático. Todos se metabolizan en el hígado, excepto azitromicina. Los macrólidos con anillo de 14 átomos emplean la vía metabólica del sistema enzimático del citocromo P-450. La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. Los parámetros farmacocinéticos de los diferentes macrólidos se detallan en la tabla 2. La absorción es en general deficiente cuando se administran en forma no esterificada. Esto se debe a la inestabilidad

 

 ANTIBIÓTIC  ANTI BIÓTICOS OS MACRÓLID MACRÓLIDOS OS TABLA 2

Parámetros farmacocinéticos de los macrólidos F (%)

t. máx (h)

Azitromicina

37

2,5

Claritromicina

60

2,9

Diritromicina

10

Eritromicina Espiramicina

Vd (l/kg)

Cl (ml/m/kg)

t1/2 (h)

U (%)

M (%)

FP (%)

40

128 > 64 > 64 sario reducir la dosis y/o medir peBacillus anthracis  0,5 – – riódicamente los niveles séricos. La Propionibacterium acnes  0,03 – – rifampicina y la rifabutina pueden Bacilos gramnegativos disminuir los niveles séricos de eriMoraxella catarrhalis  0,5 0,25 0,12 tromicina y claritromicina. La eriHaemophilus influenzae  8 16 2 tromicina puede aumentar la toxiBordetella pertussis  0,03 0,03 0,06 cidad de la digoxina al eliminar Campylobacter jejuni  1 2 0,25  Eubacterium lentum de la flora colóHelicobacter pylori  0,25 0,03 0,25 nica; asimismo puede reducir la efiHaemophilus ducreyi  0,06 0,01 0,003 cacia de los anticonceptivos orales. Pasteurella multocida 8 – – Las lincosaminas y el cloranfenicol Eikenella corrodens  4 – – se unen a la misma región del riboIntracelulares soma donde se unen los macrólidos Chlamydia trachomatis  0,25 0,12 0,25  y la asociación puede ser antagóniC. pneumoniae  0,12 0,03 0,12 ca. La eritromicina puede antagoMycoplasma pneumoniae  0,01 0,01 0,001 nizar el efecto bactericida de la Legionella pneumophila 0,5 0,25 0,5 penicilina. Es un fármaco relativaUreaplasma urealyticum  4 1 2 mente seguro para la administraBorrelia burgdorferi  0,1 0,01 0,03 ción durante el embarazo y la lacCoxiella burnetti  0,5 0,5 – tancia. Esta seguridad no ha sido CMI : concentración mínima inhibitoria del 90% de los aislados. establecida con la azitromicina. Debido a que la eritromicina se ex Enterococcus  cus spp.) como bacilos creta fundamentalmente por el hígado, debe tenerse en lococos meticilinresistentes y  Enterococ (Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebactecuenta la función hepática del paciente. Esta precaución también es necesaria con el empleo de claritromicina. No es rium diptheriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcus equi, ); b) algunos gramnegatinecesario ajustar las dosis de los macrólidos en pacientes con  Lactobacillus,  Lactobacil lus, Leuconostoc Leuconostoc y Pediococcus  Pediococcus ); alteración leve de la función renal. Los macrólidos se elimi vos ( Moraxella  Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, ); c) nan escasamente con la hemodiálisis y con la diálisis perito Neisseria  Neisser ia spp., Haemophillus ducreyi, Gardnerella vaginalis ); neal. Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro bacterias de crecimiento intracelular ( Mycoplasma  Mycoplasma pneumoniae, pneumoniae, se ha descrito la aparición de colitis seudomembranosa en Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella pacientes tratados con macrólidos. Durante el embarazo son burnetti ) y c) algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., y Plasmodium spp.). probablemente seguros, y también pueden emplearse durante la lactancia. La mayoría de los bacilos gramnegativos, incluyendo algunos gérmenes anaerobios (Bacteroides spp. y  Fusobacterium spp.) son resistentes, entre otros motivos por la impermeabiEmpleo empírico13-15 lidad de la pared bacteriana a la difusión del macrólido. Otros bacilos gramnegativos anaerobios como Porphyromonas  y Prevotella, y las formas L de Proteus mirabilis  (carentes El espectro antibacteriano de los macrólidos más frecuentemente utilizados (eritromicina, claritromicina y azitromicina azitromicina)) de pared) son sensibles. es variado (tabla 3). Los macrólidos son activos frente a: a) La claritromicina es el macrólido más activo frente a Mymicroorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estaficobacterium avium-complex, M. chelonae, M. kansasii, M. leprae 90

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 ANTIBIÓTIC  ANTI BIÓTICOS OS MACRÓLID MACRÓLIDOS OS

 y  Helycobacter pylori . Frente a la mayoría de los cocos grampositivos es algo más activa que la eritromicina. El metabolito 14-hidroxi-claritromicina es más activo que el producto original frente a  Haemophillus influenzae  y  Moraxella catarrhalis . La roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de la eritromicina; es tan activa o más que la espiramicina frente a Toxoplasma. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a gérmenes grampositivos, pero es varias veces más activa frente a bacterias gramnegativas, incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria

nía por  Mycoplasma pneumoniae y por Chlamydia spp. La azitromicina se incluye entre los antibióticos de elección en el tratamiento de la neumonía por Legionella spp. 3. Bronquitis por Bordetella pertussis . 4. Faringitis por Corynebacterium diphteriae. 5. Conjuntivitis por Chlamydia trachomatis . 6. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni : azitromicina es el macrólido de elección en el tratamiento de enteritis por Campylobacter spp. y de la infección por Ureaplasma urealyticum.

 Moraxella  H. influenzae, Brucella spp., Pasteurella spp., spp.,  Eikenella  yspp., algunas enterobacterias ( E.  E. coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). La azitromicina es bactericida frente a  Legionella spp.  In vivo la eficacia de la azitromicina es superior a la del resto de los macrólidos en las infecciones por bacterias de crecimiento intracelular. La espiramicina tiene una sensibilidad antibacteriana sensiblemente inferior a la de la eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma  y Cryptosporidium. La josamicina y miocamicina son menos activas (entre 2 y 4 veces) que la eritromicina frente a cocos grampositivos, y algo más activas frente a Mycoplasma hominis  y  y a Ureaplasma urealyticum.  A pesar de la menor actividad intrínseca de los tres macrólidos de anillo de 16 átomos frente a cocos grampositivos, en España el porcentaje de cepas de S. pyogenes sensibles es superior de lalaeritromicina, dado que en elevado porcentaje dealcasos resistencia es debida a launpresencia de una bomba de expulsión activa, que no afecta a los macrólidos de 16 átomos.

7. Úlcera gástrica y duodenal por  Helicobacter pylori : claritromicina a dosis de 500 mg/12 horas, asociada a amoxicilina o metronidazol y con un inhibidor de la bomba de protones, administrados durante una semana, obtiene tasas de erradicación de Helicobacter pylori del 90%. 8. Enfermedad por arañazo de gato.

Indicaciones Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones respiratorias, del área otorrinolaringológica, de la piel y de las partes blandas con gravedad leve o moderada, adquiridas en la comunidad, infecciones en las que el neumococo, S. pyogenes  o S. aureus  son las bacterias causales más probables o demostradas. En muchos de estos casos constituyen el tratamiento de elección y en otros son alternativas a la penicilina en pacientes alérgicos a betalactámicos.

De primera elección Desde el punto de vista clínico, los macrólidos son fármacos de primera elección en16 : 1. Neumonías adquiridas en la comunidad sin etiología demostrada. Las recomendaciones para el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad incluyen la monoterapia con un macrólido, entre las distintas opciones de tratamiento en régimen domiciliario, y la asociación de un betalactámico (amoxicilina-clavulánico o una cefalosporina de tercera generación) con un macrólido entre las pautas de tratamiento de los pacientes con ingreso hospitalario. 2. Neumonías cuya etiología demostrada es  Legionella  pneumophila, Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae pneumoniae y Chlamydia Chlamydia pneumoniae.

Los macrólidos son el tratamiento de elección de la neumo-

Alternativa terapéutica Los macrólidos son los fármacos alternativos en ciertas situaciones clínico-microbiológicas: 1. Faringitis, escarlatina y erisipela producida por Streptococcus pyogenes : la faringitis aguda de etiología estreptocócica debe tratarse con una penicilina; los macrólidos son la me jor alternativa los casos cas de alergia alergia ason los una betalactámicos. la otitis media en aguda, lososmacrólidos alternativa aEn la amoxicilina en casos de alergia. En la sinusitis y en exacerbaciones de la bronquitis crónica se consideran alternativas a la amoxicilina-clavulánico. 2. Infecciones dérmicas o heridas por estafilococos: la eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acné vulgar (en solución tópica, gel o crema), en la conjuntivitis bacteriana (solución oftálmica), así como en pautas de pre vención de la fiebre reumática y también se puede utilizar como medida de prevención de la infección en la cirugía colorrectal. 3. Gastroenteritis por Salmonella y Shigella spp. 4. Infecciones genitourinarias no gonocócicas y chancroide: la azitromicina, en dosis única de 1 gramo, ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis por Chlamydia trachomatis  y en el tratamiento del chancroide y  del tracoma; esta dosis es eficaz frente a la sífilis en período de incubación y en casos de uretritis gonocócica elimina  N.  gonorrhoeae en más del 90% de pacientes. Una dosis de 2 gramos de azitromicina se ha empleado con éxito en el tratamiento de la sífilis precoz (primer año tras el contagio). 5 . Otras indicaciones: a) fiebre recurrente, la difteria, la tos ferina, la enfermedad de Lyme L yme (azitromicina 500 mg/día/  10 días en la enfermedad temprana 17) y la angiomatosis bacilar en pacientes con sida; b) claritromicina y azitromicina, asociadas a etambutol, se han utilizado en pautas de tratamiento y profilaxis de la infección por  Mycobacterium avium en pacientes con sida, la claritromicina es una alternativa en el tratamiento de la lepra y c) en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y tienen una serología (IgG) positiva a Chlamydia pneumoniae, el tratamiento con roxitromicina o con azitromicina ha reducido la tasa de complicaciones asociadas a la evolución de la cardiopatía isquémica18.  Medicine 2006; 9(55): 3591-3596

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII) TABLA 4

Dosificación de los macrólidos en el adulto Fármaco

Dosis

Eritromicin Eritro micina a

250 mg cada cada 6 horas horas oral, 500 mg cada cada 12 horas horas oral oral,, 1 g/día g/día intravenosa

Azitro Azi tromic micina ina

500 mg/ mg/día día ora oral,l, 500 500 mg/dí mg/día a intra intraven venosa osa

Clarit Cla ritrom romici icina na

500 mg cada cada 12 hora horass oral oral

Diritr Dir itrom omic icin ina a

5000 mg 50 mg/d /día ía or oral al

Josa Jo sami mici cina na

1 g cad cada a 12 12 hor horas as or oral al

El uso conjunto de macrólidos y zidovudina puede producir un descenso de la concentración sérica de la última. Los antiácidos y la azitromicina no se deben tomar simultáneamente. Existe antagonismo entre eritromicina y las lincosamidas.

Bibliografía •

Posología Dependiendo de la gravedad y de la patología, la dosis de los macrólidos en los adultos es variable (tabla 4).

Asociaciones La asociación de un macrólido con neomicina se utiliza para la preparación intestinal en la cirugía colorrectal. La claritromicina junto al omeprazol y la amoxicilina están indicados en el tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal producida por  Helicobacter pylori . Las recomendaciones para el tratamiento de la neumonía adquirida la comunidad incluyen la asociación de un betalactámicoen(amoxicilina-ácido clavulánico o una cefalosporina de tercera generación) con un macrólido, m acrólido, entre las pautas de tratamiento de los pacientes que requieren ingreso hospitalario. La combinación de azitromicina y atovaquona se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la babesiosis.

Contraindicaciones  Algunos macrólidos se metabolizan en el sistema enzimático del citocromo P-450. Los metabolitos resultantes forman complejos inactivos con la CYP3A4. La metabolización de otros fármacos que utilizan la misma vía metabólica se reduce en mayor o menor grado. Entre estos fármacos se inclu yen: carbamacepina, ácido valproico, ciclosporina, teofilina, benzodiacepinas, estatinas, bloqueadores de los canales del calcio, warfarina, alcaloides de la ergotamina, metilprednisolona e inhibidores de la proteasa19. La eritromicina puede aumentar la concentración sérica de digoxina. Se ha descrito que los macrólidos alteran el metabolismo de cisaprida, pimozida y terfenadina provocando aumento de sus niveles plasmáticos. Ocasionalmente estos aumentos se han asociado con arritmias cardíacas. Efectos similares se han producido tras la administración conjunta de astemizol y macrólidos.

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Importante

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Muy importante

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