Ansioliticos PDF

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 345

Capítulo 6

Ansiolíticos

345

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Los ansiolíticos, un conjunto de fármacos que, en el pasado, se reducía fundamentalmente a las benzodiazepinas, son los psicofármacos más usados. La gran mayoría de las prescripciones las realizan internistas, médicos de cabecera y tocólogos. En Estados Unidos, los psiquiatras son responsables de menos del 20 % de las prescripciones de ansiolíticos, un dato del que, tal vez, puede deducirse que muchos pacientes ansiosos no acuden a sus consultas. Además, los ansiolíticos se prescriben a muchos individuos que no presentan un trastorno de ansiedad primario, es decir, que acuden al médico de atención primaria refiriendo síntomas o enfermedades somáticas. Los ansiolíticos pueden dividirse en varias subclases. De ellas, la de las benzodiazepinas es la que se prescribe con mayor frecuencia. Tanto éstas como otras subclases de ansiolíticos se comercializan básicamente como hipnóticos (esto ocurre, p. ej., con el flurazepam). En esta obra separamos los tratamientos farmacológicos de la ansiedad de los del insomnio, si bien esta distinción es un tanto artificial, pues casi todos los fármacos sedantes o ansiolíticos pueden utilizarse en dosis bajas diurnas para tratar la ansiedad y en dosis similares o mayores para tratar las alteraciones del sueño. El primer grupo importante de ansiolíticos, los barbitúricos, se empezaron a utilizar a principios del siglo pasado, como hipnótico-sedantes y antiepilépticos. Sobre esta clase de fármacos se trata también en el capítulo 7 (Hipnóticos). El meprobamato es un derivado del carbamato que apareció casi 60 años después como un fármaco ansiolítico-sedante.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 346

346

Aunque el uso de los barbitúricos y los carbamatos se haya reducido en las últimas décadas, se siguen prescribiendo con mayor frecuencia de la que pueda suponerse; a finales de la década de 1980, el meprobamato y el fenobarbital constituían en torno al 7 % del mercado de ansiolíticos. Con la aparición de las benzodiazepinas a principios de la década de 1960, el enfoque farmacológico de la ansiedad cambió radicalmente. Si bien, en un principio, se consideraron relajantes musculares, en seguida se descubrieron sus propiedades hipnótico-ansiolíticas, su mayor margen de seguridad en caso de sobredosis y su potencial de dependencia física. En 1987, se aprobó en Estados Unidos el uso como ansiolítico de la buspirona, un agonista serotoninérgico 5-HT1A que también ejerce efectos dopaminérgicos, como tratamiento de la ansiedad. Sin embargo, su utilización con esta indicación y para trastornos afines aumentó muy lentamente, por razones de índole diversa, como veremos más adelante en este mismo capítulo (v. subapartado Buspirona; v. también Cole y Yonkers, 1995). Otros fármacos utilizados para tratar la ansiedad, aunque menos habitualmente, son los antihistamínicos y algunos fármacos que ejercen efectos neurovegetativos (p. ej., los bloqueantes β-adrenérgicos). Los primeros tienen básicamente una acción general sedante; los segundos, que se emplean con mayor frecuencia, inhiben la actividad noradrenérgica periférica o central y muchas de las manifestaciones de la ansiedad, como el temblor, las palpitaciones o la sudoración. Algunas fenotiazinas también están indicadas para la ansiedad, aunque, últimamente, en Estados Unidos se prescriben poco con este fin. Es probable que los antipsicóticos atípicos más recientes tengan también efectos ansiolíticos. Las dosis bajas de antipsicóticos atípicos se están usando de forma creciente para tratar la ansiedad, pues el riesgo de discinesia tardía es menor. Por otra parte, el protagonismo de muchos antidepresivos de reciente aparición (principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) en el tratamiento de toda la gama de trastornos de ansiedad, excepto el insomnio, es cada vez mayor. La clomipramina es el único antidepresivo tricíclico (ADT) del que se ha demostrado su eficacia como tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Sin embargo, probablemente todos los ISRS pueden ser eficaces para tratar este trastorno (v. subapartado Trastorno obsesivo-compulsivo, en este

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 347

ANSIOLÍTICOS

347

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

capítulo). Los ISRS y otros nuevos fármacos relacionados o no con ellos (p. ej., la gabapentina y la venlafaxina) podrían haberse convertido ya en los fármacos más prescritos por los psiquiatras para el tratamiento de algunos trastornos de ansiedad, aunque es probable que las benzodiazepinas continúen siendo los principales fármacos prescritos por médicos de atención primaria con este fin. Además de este cambio importante en las pautas de tratamiento de los trastornos de ansiedad, ha crecido considerablemente el interés por la terapia cognitivo-conductual (TCC), cuya eficacia se ha demostrado en ensayos bien diseñados, realizados principalmente por psicólogos. Se han elaborado programas específicos o semiespecíficos con el fin de tratar los síntomas y las particularidades de los distintos trastornos de ansiedad. La gran mayoría contemplan aspectos como la desensibilización, la exposición y la reestructuración cognitiva, y uno de sus objetivos es que el paciente reaccione de otro modo ante situaciones reales. En líneas generales, puede afirmarse que las benzodiazepinas alivian los síntomas con mayor rapidez, los antidepresivos (ISRS y fármacos más nuevos) tardan varias semanas en ejercer sus efectos y la TCC puede necesitar 3 meses o más para hacerlo. Hay datos que indican que las mejorías conseguidas con la TCC se mantienen durante un período más largo, una vez finalizado el tratamiento, que las obtenidas mediante tratamientos farmacológicos (Barlow y cols., 2000). Comenzaremos el capítulo exponiendo el uso de las benzodiazepinas en el tratamiento de la ansiedad generalizada y el trastorno de angustia. A continuación, abordaremos la utilización de otras clases de fármacos para el tratamiento de la ansiedad y otras afecciones, como la catatonía, una enfermedad especialmente sensible a los fármacos sedantes y la terapia electroconvulsiva (TEC). Por último, revisaremos el empleo de los antidepresivos como tratamiento de otros trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático (TEPT), la fobia social, el TOC y el trastorno dismórfico corporal. Debido a que los ISRS se tratan detalladamente en el capítulo 3 (Antidepresivos), en este capítulo se les concede una atención menos minuciosa. Aunque la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado el uso en este país de la venlafaxina y de algunos de los ISRS para tratar determinados trastornos de ansiedad (p. ej., la paroxetina para el trastorno de ansiedad generalizada [TAG], el TEPT y la fobia

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 348

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

social; la fluoxetina para el TOC, la bulimia y el trastorno disfórico premenstrual; la sertralina para el TOC y el TEPT, y la venlafaxina para el TAG), opinamos que, hasta que los ensayos no demuestren que existen diferencias claras de eficacia entre estos fármacos para el tratamiento de cada uno de los trastornos de ansiedad, todos los ISRS y la venlafaxina poseen una eficacia razonable en toda esta gama de trastornos. Dependiendo del fármaco y el trastorno específico, deben realizarse ajustes en la pauta de administración y la posología. Por ejemplo, para el trastorno de angustia y la agorafobia se utilizan dosis muy bajas, y para el TOC se emplean dosis mayores, que pueden no proporcionar beneficios terapéuticos inmediatos.

BENZODIAZEPINAS

348

Además de su uso para tratar la ansiedad, las benzodiazepinas están indicadas para la tensión muscular, el insomnio, el estado epiléptico (diazepam), la epilepsia mioclónica (clonazepam), la anestesia preoperatoria y la deshabituación del alcohol. Un fármaco de este grupo, la triazolobenzodiazepina alprazolam, también se utiliza para tratar la ansiedad asociada a la depresión, igual que el lorazepam, y algunos estudios han demostrado que el alprazolam, como la imipramina y la fenelzina, posee propiedades tanto ansiolíticas como antidepresivas (v. cap. 3, Antidepresivos). El clonazepam y el lorazepam también parecen tener algún efecto ansiolítico. Probablemente, todas las benzodiazepinas actualmente disponibles son útiles para el tratamiento tanto de la ansiedad crónica como de la ansiedad secundaria al estrés o a otras enfermedades médicas. La definición del TAG en el DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) es tal vez demasiado restrictiva y no engloba todas las formas de ansiedad que podrían tratarse con benzodiazepinas. Es incluso probable que haya trastornos de «ansiedad doble», de igual forma que se habla del concepto de depresión doble; algunos pacientes sufren síntomas ansiosos de leves a moderados durante toda la vida, con episodios de empeoramiento durante los cuales necesitan tratamiento.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Indicaciones

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 349

ANSIOLÍTICOS

Benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, alprazolam, etc.): perspectiva general Ansiedad generalizada (aprobadas por la FDA) Trastorno de angustia (alprazolam, aprobado por la FDA) Insomnio (aprobadas por la FDA) Trastornos convulsivos (clonazepam, aprobado por la FDA) Miorrelajación Anestesia

Efectos secundarios

Sedación Letargia Dependencia/abstinencia

Seguridad en sobredosis

Seguras en sobredosis de hasta 30 veces la dosis diaria normal. Síntomas habituales: sedación, somnolencia, ataxia y alteraciones del habla. Pueden ocasionar depresión respiratoria en combinación con otros depresores del SNC. Debe tratarse con lavado gástrico, inducción del vómito y respiración asistida

Posología y pautas de administración

Varía según la benzodiazepina y la indicación; v. tabla 6-1

Interrupción del tratamiento

Reducir un máximo de un 25 % de la dosis total por semana después de la administración durante un período prolongado. Síndromes de abstinencia: insomnio, agitación, ansiedad y, en raras ocasiones, convulsiones

Interacciones farmacológicas

Efectos depresores aditivos del SNC en asociación con etanol, barbitúricos y otros depresores del SNC Fármacos que ↑ concentraciones de triazolobenzodiazepinas: ketoconazol, fluconazol y nefazodona Fármacos que ↓ concentraciones de triazolobenzodiazepinas: carbamazepina

FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos; SNC, sistema nervioso central.

349

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Eficacia

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 350

350

El trastorno de angustia con o sin agorafobia es una enfermedad crónica fluctuante; algunos pacientes presentan episodios de enfermedad (como los episodios depresivos), mientras que otros tienen crisis leves y poco frecuentes durante algunas etapas de su vida y, en otras ocasiones, síntomas incapacitantes. El alprazolam es la única benzodiazepina cuyo uso para el tratamiento del trastorno de angustia con o sin agorafobia está bien estudiado. No obstante, aunque con esta indicación sólo se considera eficaz este fármaco, probablemente otras benzodiazepinas también lo son. Tanto el trastorno de angustia como el TAG son enfermedades que acostumbran a acompañar otros trastornos como la depresión mayor, el TEPT y el trastorno límite de la personalidad, al igual que otros trastornos de ansiedad (p. ej., la fobia social). Es probable que los pacientes que son atendidos en servicios de atención primaria presenten cuadros todavía más complejos de síntomas ansiosos y depresivos más leves que los que acuden al psiquiatra. Creemos que el antiguo diagnóstico de trastorno mixto ansioso-depresivo todavía debe tenerse en cuenta, dada la prevalencia de este cuadro inicial, aunque las clasificaciones diagnósticas recientes, como las del DSM-III-R (American Psychiatric Association, 1987) y del DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) han abogado por no mantener este diagnóstico. Estos trastornos pueden explicar por qué los antidepresivos y los ansiolíticos funcionan a menudo con los mismos tipos de pacientes (Rickels y Schweizer, 1995). Recientemente, se ha indicado que el clonazepam puede acelerar la respuesta de los pacientes con depresión mayor tratados con fluoxetina (Smith y cols., 1998) y de los pacientes con trastorno de angustia tratados con sertralina (Goddard y cols., 2001). El fármaco, que se administró sólo durante un período breve (aproximadamente 3 semanas) a dosis de 0,5 a 1,5 mg antes de acostarse, pareció aliviar y contrarrestar los efectos ansiógenos que pueden producirse al principio del tratamiento con ISRS. Pueden consultarse estos usos en el capítulo 9 (Estrategias de potenciación para trastornos resistentes al tratamiento).

Efectos farmacológicos En los últimos años, se ha concedido una atención considerable al mecanismo de acción de las benzodiazepinas, a raíz de la identificación

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 351

ANSIOLÍTICOS

351

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

de sus distintos sitios de receptores. Estos sitios, repartidos por distintas áreas cerebrales, están vinculados a receptores del ácido γ-aminobutírico (GABA). El complejo molecular del receptor GABA parece mediar las acciones ansiolíticas, sedantes y anticonvulsivos de las benzodiazepinas. Por ello, estos efectos se generan en las distintas ubicaciones donde se encuentran estos receptores. Algunos farmacólogos han postulado la hipótesis de que es posible diseñar nuevos fármacos que se unan más específicamente a determinados receptores o actúen como agonistas parciales para producir ansiólisis sin sedación; en la actualidad, se está trabajando con este objetivo. Hasta el momento, los fármacos que se unen de forma específica al receptor benzodiazepínico BZ1 (p. ej., el zolpidem), han mostrado una especificidad relativa. Sería de esperar que el uso de agonistas parciales o fármacos que se unieran más específicamente a ciertos subtipos de receptores redujera bastante el riesgo de tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Por desgracia, con ninguno de ellos se ha logrado hasta el momento mejorar las propiedades de las benzodiazepinas actualmente disponibles. El alprazolam, una triazolobenzodiazepina, afecta también a los sistemas noradrenérgicos, causando una disminución de los receptores β-adrenérgicos postsinápticos en ratones tratados con reserpina y, en humanos, un aumento de la actividad de la proteína N, que acopla el receptor postsináptico al sistema de energía intraneuronal. Estos efectos pueden explicar, en parte, sus propiedades ansiolíticas y sus moderados efectos antidepresivos, además de las acciones mediadas por el complejo del receptor GABA-benzodiazepínico. El adinazolam, un fármaco similar con pocas probabilidades de ser lanzado al mercado, parece tener unos efectos más pronunciados sobre el sistema noradrenérgico que el alprazolam y, probablemente, también sobre el serotoninérgico (v. cap. 3, Antidepresivos). Éstas y presumiblemente otras benzodiazepinas también pueden reducir los niveles de corticoliberina (CRF), un péptido que desencadena la respuesta de estrés del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) y puede afectar también a los sistemas catecolaminérgicos centrales. Por tanto, los efectos neuroquímicos de algunas benzodiazepinas pueden ser sumamente complejos.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 352

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

352

Las benzodiazepinas ansiolíticas suelen dividirse en tres subclases, con arreglo a su estructura: 2-ceto (clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, prazepam y el hipnótico flurazepam), 3-hidroxi (lorazepam, oxazepam y el hipnótico temazepam) y triazolo (alprazolam, adinazolam, estazolam y el hipnótico triazolam) (fig. 6-1 y tabla 6-1). Las propiedades farmacocinéticas (como la semivida) son distintas para cada una de estas subclases, lo cual refleja, en parte, las diferencias en el metabolismo de los fármacos, como resume la tabla 6-2. Los fármacos 2-ceto y sus metabolitos activos se oxidan a su paso por el hígado y, debido a que este proceso es relativamente lento, su semivida es bastante larga. La semivida del diazepam, por ejemplo, es de aproximadamente 40 h. La del desmetildiazepam, su principal metabolito activo, es todavía mayor (aproximadamente 60 h). Además, debido a que el desmetildiazepam es metabolizado posteriormente a oxazepam, que también posee propiedades ansiolíticas (v. tabla 6-1), los efectos sedantes y ansiolíticos del diazepam son prolongados. La semivida del clonazepam es de aproximadamente 40 h. Muchas de las benzodiazepinas 2-ceto actualmente disponibles son profármacos, es decir, la acción farmacológica la ejercen sus metabolitos activos. Por ejemplo, el prazepam, el clorazepato y el halazepam son meros precursores del desmetildiazepam, al igual que el diazepam. Las diferencias entre estos compuestos 2-ceto están relacionadas con sus índices de absorción y sus distintos metabolitos activos. Por su parte, los compuestos 3-hidroxi son metabolizados por conjugación directa con el ácido glucurónico en un proceso más rápido que la oxidación que no da lugar a metabolitos activos. Los dos principales fármacos de esta subclase son el oxazepam y el lorazepam, cuya semivida es considerablemente más corta (9 y 14 h, respectivamente) que la de sus correspondientes 2-ceto. Del mismo modo, el hipnótico temazepam tiene una semivida (8 h) mucho menor que la del flurazepam. Los compuestos triazólicos son oxidados; sin embargo, la actividad de sus metabolitos es menor y, por tanto, su semivida es más corta. La del alprazolam es de aproximadamente 14 h; la del adinazolam, de 2 h; la del N-desmetiladinazolam (el metabolito activo del adinazolam), de 4 h, y la del hipnótico triazolam es de 3 a 4 h.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Subclases

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 353

ANSIOLÍTICOS

2-Ceto NHCH3

CH3

N

N N

CI

H O

N

CI

OH OH

N N

CI

COOH

O

Diazepam

Clordiazepóxido

Clorazepato

CH2

CH2CF3

O

N

N N

CI

C

C NC

CI

Halazepam

Prazepam

Triazolo

3-Hidroxi H

N

N

O

N

N

OH CI

OH CI

N

CH3

H

O

N

O

N

CI

353

N

CI

Oxazepam

Lorazepam

Alprazolam

Las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas que son oxidadas en el hígado pueden verse afectadas por otros fármacos. Es preciso recordar que la nefazodona, la fluoxetina, la fluvoxamina, la sertralina, la cimetidina (Tagamet) y los anticonceptivos orales inhiben la enzima oxidativa hepática 3A3/4 del citocromo P450, retrasando la degradación de los compuestos 2-ceto y triazolo. Este detalle debe tenerse en cuenta cuando se quiera tratar a pacientes ansiosos que tomen esos fármacos. Los efectos de la fluoxetina sobre el metabolismo del alprazolam no parecen ser clínicamente significativos.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Fig. 6-1. Estructura química de las benzodiazepinas ansiolíticas.

354

Valium

Diazepam

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Lorazepam

Ativan

Librium

Clordiazepóxido

3-Hidroxi

Tranxene Tranxene-SD (dosis única)

Comprimidos: 0,5, 1 y 2 mg Solución oral: 2 mg/ml (30 ml) Inyectable: 2 y 4 mg/ml (ambos en jeringa precargada, en frasco monodosis de 1 ml y en multidosis de 10 ml)

Comprimidos: 2, 5 y 10 mg Solución oral: 5 mg/5 ml (30 ml) Inyectable: 5 mg/ml (jeringa precargada con 2 ml; ampolla de 2 ml; frascos de 1, 2 y 10 ml)

Cápsulas: 5, 10 y 25 mg Polvo para inyectables: ampolla de 100 mg con 2 ml de diluyente

Comprimidos: 3,75, 7,5 y 15 mg Comprimidos: 11,25 y 22,5 mg

Presentaciones* y potencias

1-6 1-2

5-40

(Continúa)

50-100 i.m.

15-40

15-40 11,25-45

Intervalo de dosis ansiolíticas (mg/día)b

12:36

Clorazepato

Nombre comerciala

31/3/05

2-Ceto

Denominación común

Tabla 6-1. Benzodiazepinas: denominación común, presentaciones*, potencias e intervalo de dosis ansiolíticas

COMPAG 6 Página 354

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

b

Con excepción del Tranxene-SD, existen genéricos para todas las benzodiazepinas que aparecen en la tabla. Estos intervalos son aproximados. Algunos pacientes requieren dosis mayores, mientras que otros responden a dosis que están por debajo del límite inferior del intervalo. * N. del T.: en Estados Unidos.

1-4

Comprimidos: 0,25, 0,5, 1 y 2 mg Solución oral: 1 mg/ml (30 ml)

12:36

a

15-120

Intervalo de dosis ansiolíticas (mg/día)b

Cápsulas: 10, 15 y 30 mg

Presentaciones* y potencias

31/3/05

Alprazolam

Xanax

Serax

Oxazepam

Triazolo

Nombre comerciala

Denominación común

Tabla 6-1. Benzodiazepinas: denominación común, presentaciones*, potencias e intervalo de dosis ansiolíticas (cont.)

COMPAG 6 Página 355

ANSIOLÍTICOS

355

Alprazolam

Intermedia

Alprazolam

Lorazepam Oxazepam

Datos de intervalos de semividas obtenidos de voluntarios jóvenes, psiquiátrica y físicamente sanos.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

a

Triazolo

Lorazepam Oxazepam

Intermedia Lenta a intermedia

Intermedia Lenta

Halazepam Prazepam

3-Hidroxi

Rápida

Desmetildiazepam Clordiazepóxido Desmetilclordiazepóxido Demoxepam Desmetildiazepam Diazepam Desmetildiazepam Metiloxazepam Desmetildiazepam Desmetildiazepam

14

14 9

60 20 30 Desconocida 60 40 60 10 60 60

Semivida aproximada (h)a

12:36

Diazepam

Rápida Intermedia

Principales sustancias activas

31/3/05

2-Ceto Clorazepato Clordiazepóxido

Absorción oral

356

Denominación común

Tabla 6-2. Benzodiazepinas: absorción y farmacocinética

COMPAG 6 Página 356

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 357

ANSIOLÍTICOS

357

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Otras diferencias entre las benzodiazepinas son sus distintas velocidades de absorción y sus volúmenes de distribución. Por ejemplo, aunque el prazepam y el clorazepato tengan una estructura similar y ambos sean profármacos del desmetildiazepam, difieren en cuanto a los procesos metabólicos necesarios para su absorción y, por tanto, en cuanto a la rapidez con la que pasan al corriente circulatorio (tabla 6-2). El clorazepato y el diazepam se absorben en seguida y pueden detectarse concentraciones plasmáticas máximas más rápidamente que con el prazepam, cuya absorción requiere procesos más lentos. La conversión de halazepam a desmetildiazepam es todavía más lenta. Las propiedades lipófilas e hidrófilas de estos fármacos también varían, ocasionando diferencias acentuadas en cuanto a la rapidez y al tiempo que actúan en el organismo. Los fármacos más lipófilos (p. ej., el diazepam) se distribuyen más rápidamente al cerebro y «hacen efecto» de forma también más rápida, pero éste desaparece a medida que el fármaco se une al tejido adiposo. Los efectos de los compuestos menos lipófilos (p. ej., el lorazepam) aparecen más lentamente y pueden ser más duraderos. Estas propiedades son prácticamente independientes de la farmacocinética. Algunos fármacos de semivida larga (p. ej., el diazepam) pueden ser también muy lipófilos y proporcionan un alivio rápido, aunque durante períodos más cortos de lo cabría esperar basándose sólo en los datos de su semivida. El lorazepam, que es menos lipófilo, actúa más despacio, proporcionando potencialmente efectos más prolongados, a pesar de que su semivida sea más corta que la del diazepam. En suma, no sólo deben tenerse en cuenta las semividas de los fármacos, pues por sí solas no sirven para comprender cómo actúan. Además, los investigadores empiezan a prestar más atención a la afinidad relativa por los receptores, un aspecto más importante que lo que se creía hasta ahora y que puede influir también en la duración de la acción de las benzodiazepinas. La alta potencia de algunas de ellas, como el lorazepam y el alprazolam, que no se explica atendiendo a parámetros como su semivida, podría deberse a su elevada afinidad por los receptores. Por otro lado, el oxazepam, cuya liposolubilidad y semivida son similares a las del lorazepam, parece producir menos síntomas de abstinencia. Esta hipótesis ha sido defendida sobre todo por Lader (1982) en el Reino Unido. Por desgracia, se dispone de pocos datos que la confirmen o refuten.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 358

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

Aunque varias de las benzodiazepinas puedan administrarse por vía parenteral (tabla 6-1), hay una gran variabilidad en cuanto a su absorción cuando se administran por vía intramuscular. Por ejemplo, el lorazepam se absorbe con relativa rapidez por esta vía, y el clordiazepóxido y el diazepam, por el contrario, lo hacen lentamente. El lorazepam se ha convertido poco a poco en el tratamiento coadyuvante más utilizado para tratar la agitación de pacientes con psicosis aguda, y también puede aliviar el estupor catatónico y depresivo. No están disponibles en Estados Unidos formas orales concentradas de ninguna benzodiazepina, excepto una solución oral de diazepam (que no hemos utilizado). Sin embargo, en los servicios de urgencias se administran en ocasiones comprimidos de lorazepam por vía sublingual para aumentar la velocidad de absorción del fármaco a través de la mucosa bucal. En un ensayo, la administración de un aerosol nasal de alprazolam en el inicio de crisis de angustia las abortó con eficacia. Según los datos de que disponemos, no se ha estudiado más a fondo esa vía de administración.

Posología y pautas de administración La eficacia de las benzodiazepinas para el tratamiento de pacientes con ansiedad sintomática o trastornos de ansiedad diagnosticables se ha demostrado en comparaciones de tipo doble ciego con asignación aleatoria a grupos de tratamiento y placebo. Para tratar a un paciente con TAG, el médico debe prescribir una benzodiazepina (p. ej., unos 2 mg de diazepam tres veces al día, que pueden aumentarse con posterioridad, si es necesario, hasta una dosis diaria máxima de 40 mg). La dosis media de diazepam en el TAG es de 15 a 20 mg/día. El clordiazepóxido tiene un intervalo terapéutico mucho más amplio: la pauta inicial recomendada es de tres tomas diarias de 5-10 mg por vía oral, con un máximo de 60 mg/día para tratar la ansiedad. La dosis de clordiazepóxido para la abstinencia alcohólica aguda es mucho mayor: entre 50 y 200 mg/día. En general, suelen prescribirse 25 mg de clordiazepóxido cada 1-2 h hasta que se consigue el alivio sintomático o la sedación, y hasta una dosis máxima de 200 mg/día. En el caso del lorazepam, la dosis inicial es de 0,5 mg tres veces al día, que se aumenta si es necesario hasta 6 mg/día. El empleo de dosis diarias mayores está aprobado, pero a

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

358

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 359

ANSIOLÍTICOS

359

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

menudo se asocia a una sedación intensa. Los intervalos de dosis para las benzodiazepinas ansiolíticas pueden consultarse en la tabla 6-1. Las dosis de alprazolam para tratar el trastorno de angustia pueden ser mayores que las usadas para el TAG. En la actualidad, en Estados Unidos se ha aprobado el empleo de hasta 10 mg/día del fármaco, pero generalmente se administran 4 o 5 mg/día, o incluso menos. En nuestros ensayos iniciales con pacientes deprimidos, utilizamos cantidades mucho mayores, pero creemos que, en general, no se necesitan más de 4 mg/día para obtener una respuesta y, en ocasiones, con sólo 2 o 3 mg/día la sedación ya es excesiva. Teniendo en cuenta los posibles problemas de dependencia, este fármaco debe utilizarse a la dosis eficaz más baja posible. En ensayos controlados con dosis fijas se ha demostrado que las concentraciones sanguíneas de alprazolam en el intervalo de 20 a 40 ng/ml son idóneas para proporcionar beneficios terapéuticos a los pacientes con trastorno de angustia. Con concentraciones plasmáticas más elevadas (de 40 a 60 ng/ml) puede mejorar un número mayor de pacientes, pero los efectos secundarios como la sedación y la ataxia también aumentan (Greenblatt y cols., 1993). Actualmente se estudia la administración de una única dosis diaria de alprazolam. La dosis inicial de alprazolam tanto para el TAG como para el trastorno de angustia debe ser de 1,5 mg/día o menos, repartida en varias tomas, que se puede incrementar gradualmente si el paciente lo tolera. En el trastorno de angustia puede aumentarse la dosis de alprazolam para prevenir las crisis y la ansiedad anticipatoria. Para ello, a menudo son necesarias dosis mayores (4 o 5 mg/día) durante las primeras 6 semanas o más. Más adelante, a medida que los pacientes consigan superar la ansiedad anticipatoria, puede reducirse hasta 2 o 3 mg/día para seguir controlando las crisis de angustia. Aunque se haya considerado que el alprazolam tiene unas propiedades ansiolíticas singulares, varios informes indican que tanto con el lorazepam como con el clonazepam y el diazepam se obtienen mejorías y se previenen los síntomas de la angustia. La dosis de clonazepam es de 1 a 3 mg/día. Aunque los ADT, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los ISRS puedan ser tan eficaces como el alprazolam para el tratamiento del trastorno de angustia con agorafobia, sólo las benzodiazepinas proporcionan un alivio rápido; los otros grupos de fármacos actúan al cabo de un mínimo de 4 a 6 semanas, en comparación con la semana o me-

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 360

360

nos que tarda en actuar el alprazolam. En cuanto a los antidepresivos más convencionales, muchos pacientes abandonan el tratamiento en su inicio debido a los efectos secundarios; además, se considera en general que algunos pacientes con angustia son todavía más sensibles a los efectos secundarios de los antidepresivos que los pacientes deprimidos. Para pacientes con episodios ocasionales de ansiedad moderada que se producen en intervalos de sólo algunos días o semanas, las benzodiazepinas pueden ser un mejor tratamiento de mantenimiento que los antidepresivos, pues pueden administrarse según pautas adaptables a cada caso. La capacidad del diazepam de actuar con rapidez y sin causar una sedación prolongada lo hace particularmente útil cuando el enfermo no presenta una propensión a la toxicomanía. Naturalmente, hay otras benzodiazepinas que también pueden utilizarse de este modo. Sin embargo, la absorción lenta del oxazepam suscita dudas en cuanto a su posible administración según pautas modificables. A pesar de ello, su tolerabilidad es bastante buena, y su escaso potencial de abuso lo convierte en una opción racional para determinados pacientes. En un ensayo dirigido por Ballenger y cols. (1993) se trató con alprazolam durante períodos de 6 y 18 meses a pacientes con una historia larga de un tipo específico de trastorno de angustia con agorafobia, con especial atención al índice de recaídas/recidivas tras la reducción gradual del tratamiento. Los resultados del ensayo indican que cuando la retirada del fármaco fue más paulatina se asoció al alivio de los síntomas. Un importante tema de debate es el período durante el cual un paciente debe tomar benzodiazepinas con ansiedad significativa. Si ésta es muy aguda y está relacionada con factores estresantes concretos, el uso de estos fármacos debe encaminarse a la reducción de los síntomas agudos, y, por tanto, la administración durante más de 1 o 2 semanas generalmente no es necesaria ni se aconseja. Cuando los síntomas ansiosos se prolonguen durante 6 meses o más, recomendamos un tratamiento de 4 a 6 semanas con una dosis que los alivie y, a continuación, la reducción de la dosis hasta la mínima necesaria para proporcionar una buena prevención durante los meses siguientes, y la interrupción del tratamiento cuando se considere posible. Los pacientes que satisfagan los criterios para TAG del DSM-IV-TR padecen por definición una enfermedad todavía más crónica y necesitan un tratamiento aún más prolongado (p. ej., de 4 a 6 meses o más) antes de proceder a

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 361

ANSIOLÍTICOS

361

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

la interrupción. En estos casos, los ISRS pueden ser los fármacos más indicados al principio. Por desgracia, a menudo sucede que cuando un psiquiatra visita por primera vez a un paciente con historia clínica que coincide con el TAG, éste ha estado tomando durante años benzodiazepinas por prescripción de otros médicos. Estos pacientes han evolucionado satisfactoriamente con estos fármacos, pero sufren recaídas cuando dejan de tomarlos. Además, debido a la buena evolución de muchos pacientes con dosis razonables de benzodiazepinas durante períodos prolongados, no resulta fácil para el médico decidir durante cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento. Este dilema se complica cuando se tiene en cuenta que el paciente puede presentar tolerancia a algunos de los efectos de las benzodiazepinas (p. ej., a la hipnosis), indicando que el alivio aparente que presenta puede reflejar un efecto psicológico inespecífico. Aunque esta tolerancia es posible, creemos que muchos pacientes no la presentan y siguen respondiendo al fármaco. Fundamentamos este aserto en el elevado número de pacientes que, a lo largo de los años, han evolucionado bien con una determinada dosis diaria de una benzodiazepina sin necesidad de aumentar la dosis diaria total. Los datos de períodos más largos obtenidos en ensayos con alprazolam indican que los pacientes con angustia no necesitan aumentar sus dosis diarias, sino más bien al contrario: con el tiempo, a menudo pueden reducirse. No parece haber pérdidas de eficacia del alprazolam en pacientes a los que se ha realizado un seguimiento durante 1 año. Tenemos la impresión de que los modelos animales y humanos de tolerancia pueden no ser totalmente aplicables a la ansiedad crónica. Estos modelos hacen hincapié en la autoadministración de un fármaco o en la ataxia que éste produce en individuos «normales», pero no tienen plenamente en cuenta el estado biológico y clínico del paciente ansioso. A ser posible, el médico debe intentar reducir gradualmente las benzodiazepinas, sustituyéndolas por psicoterapia, terapia de conducta u otros tratamientos farmacológicos que ayuden a dominar la ansiedad (v. subapartado Interrupción del tratamiento, en este capítulo). Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar que se mantenga el tratamiento con una benzodiazepina durante períodos más prolongados. La superposición de un ISRS a la benzodiazepina durante algunas semanas, con vistas a que el paciente presente un alivio todavía mayor de los síntomas, antes de retirar gra-

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 362

362

dualmente la benzodiazepina, puede ser una estrategia útil, aunque no se ha estudiado de forma sistemática. No se ha notificado convincentemente la aparición de efectos perjudiciales como consecuencia del uso más prolongado de benzodiazepinas. Por ejemplo, Lader (1982) comunicó que una serie de pacientes que habían tomado benzodiazepinas durante un período prolongado presentaron una serie de anomalías en la tomografía computarizada (TC). Aunque pueda deducirse de estas observaciones que las benzodiazepinas producen alteraciones orgánicas o estructurales del tejido cerebral (como ocurre con el uso crónico de alcohol), una explicación igualmente aceptable es que estas anomalías se deben a los trastornos neuropsiquiátricos que sufren algunos pacientes ansiosos que necesitan tratamiento crónico con benzodiazepinas. En un ensayo de Lucki y cols. (1986) con pacientes en tratamiento crónico prolongado con benzodiazepinas, no se observaron alteraciones cognitivas significativas en las pruebas psicométricas. Tampoco en un ensayo controlado más reciente con pacientes con trastorno de angustia se detectaron efectos cognitivos duraderos que fueran significativos durante el uso de alprazolam XR (Gladsjo y cols., 2001). Sin embargo, algunos investigadores consideran que estas alteraciones pueden producirse, especialmente en pacientes ancianos. Indudablemente, los pacientes ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada (o antidepresivos) corren un riesgo mayor de caídas que ocasionen fracturas cervicofemorales. ¿Pueden causar dependencia las benzodiazepinas? ¿Producen síntomas de abstinencia? Los ensayos en animales indican que las benzodiazepinas tienen un potencial de reforzamiento de su propio uso y generan dependencia física y tolerancia. Los datos obtenidos en sondeos o facilitados por centros hospitalarios indican que las benzodiazepinas se utilizan como droga, como ocurre con la heroína o la cocaína. No obstante, se emplean como parte de un patrón de abuso de varios fármacos destinado a regular los efectos de los principales fármacos de abuso (p. ej., la cocaína) o como fármacos de apoyo cuando no se dispone de otros más euforizantes. Los antecedentes de alcoholismo o abuso de sustancias y la presencia de un trastorno de personalidad son factores de riesgo de abuso de benzodiazepinas. En general, no es conveniente prescribir estos fármacos a pacientes con estos antecedentes, aunque sí puede hacerse si presentan ansiedad, sobre todo si han fallado otros tratamientos. Cuando el

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 363

ANSIOLÍTICOS

paciente presenta un trastorno del Eje II, sólo debe tomar benzodiazepinas si es necesario, durante períodos breves y a dosis bajas. La dependencia de benzodiazepinas es principalmente, o como mínimo en parte, un problema yatrógeno, pues los pacientes consiguen el fármaco tras una prescripción médica, pero más tarde pueden tomarlo durante un tiempo excesivo o a dosis muy altas. Por tanto, es necesario calcular la posible duración del tratamiento antes de prescribirlo, y el uso durante períodos más largos debe controlarse atentamente. Teniendo en cuenta la actual situación médico-legal estadounidense y la existencia de especialistas y grupos de médicos que defienden una suerte de «calvinismo farmacológico», cualquier médico que esté considerando recomendar a un paciente que continúe tomando benzodiazepinas durante un período prolongado (sobre todo si tiene antecedentes de abuso de sustancias) debería optar por realizar una interconsulta con el fin de confirmar o modificar su plan de tratamiento.

¿Es preciso interrumpir un tratamiento regular y prolongado con benzodiazepinas? Como norma general, se trata de una opción sensata, pero debe reducirse como máximo en torno a un 10 % de la dosis cada día. En su ensayo doble ciego clásico sobre la retirada de benzodiazepinas, Rickels y cols. (1983) observaron que, tras la interrupción brusca del tratamiento, se produjeron más síntomas de abstinencia en el grupo de pacientes que llevaban más de 8 meses tomándolo (43 %) que en el de los que lo habían tomado durante un período menor (5 %). En un ensayo posterior de este mismo grupo (Rickels y cols., 1988), las frecuencias de síntomas de abstinencia sufridos por pacientes que llevaban más de 6 meses tomando clorazepato como tratamiento de mantenimiento fueron similares. En cambio, los que habían tomado buspirona durante un período prolongado no presentaron estos síntomas tras la retirada del fármaco. Pecknold y cols. (1988) refirieron que la interrupción brusca de un tratamiento de 8 semanas con alprazolam ocasionó síntomas de ansiedad a aproximadamente el 35 % de los pacientes con trastorno de angustia. En algunos casos, sin embargo, podría haberse tratado de la reaparición de los síntomas, y no de abstinencia.

363

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Interrupción del tratamiento

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 364

364

Algunos de los síntomas de abstinencia habituales de las benzodiazepinas son nerviosismo, ansiedad, palpitaciones, sensación de humedad en la piel, sudoración, náuseas, confusión e hipersensibilidad a la luz y el sonido. El síntoma más preocupante son las crisis convulsivas, pero afortunadamente son infrecuentes. En el ensayo dirigido por Rickels y cols. en 1983, ningún paciente presentó convulsiones. Pasados de 5 a 7 días de la retirada brusca del diazepam pueden producirse crisis, aunque no durante las primeras 24 h, debido a la larga semivida tanto del diazepam como del desmetildiazepam. Con los fármacos de acción más corta (p. ej., lorazepam y alprazolam), los síntomas de abstinencia aparecen antes, en general al cabo de 2 o 3 días. Por tanto, en el caso del diazepam sólo se puede estar seguro de que no van producirse convulsiones si ha pasado como mínimo 1 semana tras la interrupción del tratamiento. Debe estarse atento a cualquier signo de abstinencia (incluso en el quinto día) y considerar la reinstauración del tratamiento y, a continuación, su retirada más gradual. Días después de la interrupción del tratamiento con benzodiazepinas, algunos pacientes experimentan de nuevo síntomas ansiosos, aunque con una mayor intensidad. Se trata del denominado rebote de la ansiedad, que en el caso de los hipnóticos consiste en un rebote del insomnio. Este síndrome suele ser transitorio y dura entre 48 y 72 h. Como apuntaron Rickels y Schweizer (1995), los síntomas de abstinencia aparecen generalmente durante la reducción gradual de las benzodiazepinas y, aproximadamente, durante la semana posterior a la interrupción; además, al cabo de 3 semanas sin tratamiento, desaparecen. Los síntomas del trastorno de ansiedad preexistente suelen reaparecer más rápidamente. Parece cada vez más claro que muchos pacientes incumplen en seguida la pauta de retirada de las benzodiazepinas, mucho antes de que puedan apreciarse los síntomas de abstinencia (para más detalles, v. Rickels y cols., 1999, y todo el suplemento de la revista en que aparece el artículo). Claramente, esto parece indicar que el paciente cree que necesita tomar el fármaco y que hiperreacciona a los síntomas somáticos que provoca la ansiedad. No es de extrañar, por tanto, que la TCC que se utiliza para tratar el trastorno de angustia con agorafobia, iniciada mucho antes de la reducción gradual de las benzodiazepinas, pueda facilitar considerablemente esta interrupción y permitir al paciente prescindir de estos fármacos (Spiegel, 1999).

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 365

ANSIOLÍTICOS

365

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

En un seguimiento de pacientes que habían participado en ensayos de reducción gradual de benzodiazepinas 2 o 3 años antes, Rickels y cols. (1999) comprobaron que los que seguían sin tomarlas presentaban menos síntomas que los que no habían conseguido completar la reducción o habían vuelto a tomarlas. No obstante, estos datos no disciernen entre causa y efecto. En el contexto estadounidense cabe preguntarse si, debido al énfasis que actualmente se pone en el uso de los ISRS para tratar una amplia variedad de trastornos de ansiedad y a la sensación general de que las benzodiazepinas invitan a la «adicción» (no sólo a la dependencia física), éstas se están prescribiendo insuficientemente y, en cambio, se utilizan en exceso fármacos menos seguros como el meprobamato, la glutetimida o los barbitúricos cuando no funcionan los ISRS. Esto puede estar ocurriendo en algunos estados, como el de Nueva York, donde la prescripción de benzodiazepinas requiere recetas por triplicado. Los factores que dificultan la retirada de las benzodiazepinas son la dosis diaria elevada, la semivida más corta del fármaco, la mayor duración del tratamiento anterior con benzodiazepinas y la reducción más gradual del tratamiento. En cuanto al paciente, un diagnóstico de trastorno de angustia, un mayor grado de ansiedad o depresión antes de proceder a la reducción de la dosis, un trastorno de la personalidad más marcado y el alcoholismo o abuso de sustancias hacen más difícil la retirada. La reducción eficaz de las benzodiazepinas suele exigir mucho tiempo y esfuerzo por parte del médico (Rickels y cols., 1999), ya que tiene que estar disponible en todo momento para proporcionar consejo, apoyo y aliento. Por lo general, la primera mitad de la dosis de benzodiazepina puede irse disminuyendo en el transcurso de 4 semanas, pero la reducción de la mitad restante puede requerir más tiempo. Puede ser necesario mantener el 50 % de la dosis durante varios meses antes de intentar continuar disminuyéndola. A pesar de todo, muchos pacientes abandonan los intentos de retirada del fármaco al principio, antes de que puedan producirse síntomas significativos de abstinencia, principalmente por cuestiones relacionadas con la personalidad. Hasta el momento, el tratamiento coadyuvante con otros fármacos no benzodiazepínicos (carbamazepina, trazodona, valproato, buspirona e imipramina) no ha sido útil para reducir los síntomas de abstinencia, aunque algunos de ellos (la imipramina y el valproato) pueden permitir a

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 366

366

algunos pacientes no tener que tomar la benzodiazepina durante varias semanas. Antes de que un paciente inicie la interrupción del tratamiento con benzodiazepinas con esperanzas fundadas de conseguirlo, es necesario aliviar los síntomas de ansiedad y depresión mediante tratamientos farmacológicos o psicológicos. El programa para el control de la angustia es un tipo de TCC en que el paciente aprende a enfrentarse a situaciones estresantes y a tolerar los síntomas somáticos de la angustia sin reaccionar a ellos con una ansiedad excesiva. En un ensayo controlado se demostró la eficacia de la combinación de terapia para el control de la angustia con la retirada muy lenta y cautelosa de la benzodiazepina (0,125 mg de alprazolam cada 2 días para pacientes que tomaban más de 1 mg/día inicialmente, o 0,25 mg cada 8 días cuando la dosis ya se había reducido hasta 1 mg/día). En otro ensayo, la reducción se llevó a cabo todavía más lentamente. En ambos estudios, esta estrategia fue considerablemente más eficaz que la combinación del tratamiento médico y una reducción lenta, si bien el número de participantes fue pequeño. La mayoría de los pacientes que habían seguido esta pauta de reducción unida a la terapia para el control de la angustia con resultados satisfactorios seguían sin tomar benzodiazepinas 3 años después (Spiegel y cols., 1999). Se dispone también de datos clínicos que indican que debe mantenerse la citada terapia de control como mínimo varias semanas después de finalizar la retirada de las benzodiazepinas si se quieren obtener resultados satisfactorios a largo plazo. Como veremos más adelante en este capítulo, actualmente se están aplicando otros tipos de terapia para el control de la angustia con buenos resultados para tratar la mayoría de trastornos de ansiedad. Además de ayudar en la retirada de las benzodiazepinas, estas terapias pueden ser útiles también para el tratamiento primario de pacientes que no toman fármacos.

Efectos secundarios En comparación con muchas otras clases de psicofármacos, las benzodiazepinas tienen un perfil de efectos secundarios relativamente favorable. El efecto secundario más usual es la sedación, que es parcialmente dependiente de la dosis y puede tratarse reduciéndola. Otros posibles

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 367

ANSIOLÍTICOS

efectos son: mareos, debilidad, ataxia, amnesia anterógrada (sobre todo con las benzodiazepinas de acción corta como el triazolam), dificultades psicomotrices (p. ej., de la conducción de automóviles), náuseas y una leve hipotensión. Se han notificado caídas de pacientes ancianos que tomaban benzodiazepinas de acción más larga, así como antidepresivos (v. cap. 12, Tratamiento farmacológico en situaciones especiales). En la prensa no especializada se han publicado noticias relativas a los graves síndromes de descontrol que han padecido pacientes en tratamiento con determinadas benzodiazepinas, especialmente el triazolam. Por nuestra parte, en nuestra experiencia clínica no nos hemos encontrado con ningún síndrome de este tipo.

Sobredosificación Afortunadamente, las benzodiazepinas tienen un margen de seguridad relativamente amplio, y las muertes debidas a la ingestión exclusiva de una de ellas son raras. En la mayoría de los casos, el paciente falleció tras la ingestión concomitante de otras sustancias (p. ej., alcohol o ADT).

367

Hace 30 o 40 años, los únicos fármacos ampliamente prescritos a pacientes psiquiátricos para el tratamiento de la ansiedad o la agitación eran los barbitúricos. Los de acción más larga, como el fenobarbital o el barbital, se utilizaban habitualmente para proporcionar sedación diurna, y los de acción más corta y de inicio supuestamente más rápido, como el secobarbital, el amobarbital o el pentobarbital, se empleaban como hipnóticos (para más detalles sobre esta clase de fármacos, v. cap. 7, Hipnóticos). También se prescribía bastante como sedante diurno el amobarbital, que era uno de los componentes del Dexamyl, una especialidad sedante-estimulante muy usada en Estados Unidos y que hoy en día ya está retirada (el otro componente era la D-anfetamina). El fenobarbital es el único barbitúrico que sigue utilizándose con cierta frecuencia en medicina general, aunque, de forma casi exclusiva, para el tratamiento de la epilepsia. Es parcialmente eficaz como sedante diurno y, posi-

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

BARBITÚRICOS

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 368

368

blemente, como ansiolítico a dosis de 15 a 30 mg tomadas tres o cuatro veces al día. También se emplea como sedante de acción prolongada en el marco de algunos programas de desintoxicación (como la «metadona» de los barbitúricos) de sedantes de acción más corta o, en ocasiones, del alcohol. En ensayos clínicos doble ciego controlados que han comparado el fenobarbital con un placebo, así como con benzodiazepinas o meprobamato, el fármaco se mostró en general ligeramente más eficaz que el placebo e inferior a los nuevos ansiolíticos. Sin embargo, en muchos de estos ensayos se usaron dosis fijas y bajas de fenobarbital, y su eficacia podría haberse visto reducida por las condiciones del estudio. Con todo, muchos pacientes consideran que el efecto sedante del fenobarbital es bastante disfórico y desagradable; por tanto, su utilidad como ansiolítico es limitada. De hecho, los pacientes que toman fenobarbital para tratar la epilepsia y, sorprendentemente, los niños o incluso los adultos con antecedentes de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), pueden presentar una exacerbación de la hiperactividad y el comportamiento alterado. En determinados casos, estos efectos podrían causarlos especialidades antiasmáticas que contienen fenobarbital. El meprobamato y las benzodiazepinas también pueden exacerbar los síntomas del TDAH. Es muy probable que, a diferencia del fenobarbital, el amobarbital u otros barbitúricos de acción relativamente más corta puedan ser eficaces como tratamiento diurno de la ansiedad. Algunos de ellos están indicados para la sedación diurna, y el butabarbital (Butisol) se emplea en ocasiones con este fin. (Para consultar las presentaciones y potencias de los barbitúricos en Estados Unidos, v. tabla 6-3, y para su estructura química, v. fig. 6-2.) No se han realizado ensayos controlados fiables que comparen las benzodiazepinas a estos barbitúricos de acción más corta y, posiblemente, menos disfóricos y más euforizantes. Sin embargo, estos estudios no serían de gran utilidad, ya que no existen demasiadas dudas acerca de que el riesgo de dependencia y abuso de los barbitúricos es considerablemente mayor que el de la mayoría de las benzodiazepinas, incluso del diazepam. Los barbitúricos como el amobarbital presentan, además, el inconveniente de que la dosis letal es relativamente baja, aproximadamente 1.000 mg tomados de una sola vez. Por si fuera poco, los barbitúricos inducen enzimas que metabolizan otros fármacos importantes. Es también posible, aunque no se haya comprobado, que la tole-

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

Varios genéricos

Mebaral Nembutal

Fenobarbital

Mefobarbital Pentobarbital

Catapres Catapres-TTS Duraclon

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Noradrenérgicos Clonidina Comprimidos: 0,1, 0,2 y 0,3 mg Parche transdérmico: 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día Inyectable: 0,1 y 0,5 mg/ml (frasco de 10 ml)

Comprimidos: 200 y 400 mg

(Continúa)

0,2-0,6

1.200-1.600

150-200 150-200 de una vez (hasta 500 mg)

30-120

45-120

60-150

Intervalo de dosis (mg/día)

12:36

Miltown, Equanil

Butisol

Butabarbital

Polvo para inyectables: frascos de 250 y 500 mg Comprimidos: 30 y 50 mg Elixir: 30 mg/5 ml (480 ml) Comprimidos: 15, 30, 60 y 100 mg Comprimidos: 16,2, 32,4, 64,8 y 97,2 mg a Elixir: 20 mg/5 ml (480 ml) Inyectable: 65 y 130 mg/ml (jeringas precargadas de 1 ml, frascos monodosis) Comprimidos: 32, 50 y 100 mg Inyectable: 50 mg/ml (frascos de 20 y 50 ml)

Presentaciones* y potencias

31/3/05

Carbamato Meprobamato

Amytal

Nombre comercial*

Barbitúricos Amobarbital

Denominación común

Tabla 6-3. Otros fármacos ansiolíticos/sedantes diurnos

COMPAG 6 Página 369

ANSIOLÍTICOS

369

370

BuSpar

Vistaril

Vistaril

Atarax

Comprimidos: 5 y 10 mg; comprimidos ranurados: 15 y 30 mg

Comprimidos: 10, 25, 50 y 100 mg Jarabe: 10 mg/5 ml (120 y 480 ml) Inyectable: 25 y 50 mg/ml (jeringa precargada, frasco monodosis, frascos multidosis) Cápsulas: 25, 50 y 100 mg Suspensión: 25 mg/5 ml (120 y 480 ml)

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Para información sobre el uso de antidepresivos como ansiolíticos, v. cap. 3, Antidepresivos. a 16,2 mg equivalen a un cuarto de pastilla, 32,4 mg a media pastilla, etc. b Liberación sostenida. * N. del T.: en Estados Unidos.

Otros Buspirona

Pamoato de hidroxizina

Antihistamínicos Hidrocloruro de hidroxizina

Comprimidos: 10, 20, 40, 60 y 80 mg Concentrado: 80 mg/ml (30 ml) Solución oral: 20 y 40 mg/ml (500 ml) Inyectable: 1 mg/ml (ampolla de 1 ml) Cápsulas: 60, 80, 120 y 160 mg

Presentaciones* y potencias

15-60

200-400

50-100

200-400

60-160

Intervalo de dosis (mg/día)

12:36

Inderal LAb

Inderal

Nombre comercial*

31/3/05

Noradrenérgicos (cont.) Propranolol

Denominación común

Tabla 6-3. Otros fármacos ansiolíticos/sedantes diurnos (cont.)

COMPAG 6 Página 370

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 371

ANSIOLÍTICOS

O

H N

C R5a

O

C

C

R5b C

H

O

Fármaco

R5a

R5b

Amobarbital Aprobarbital Butabarbital Fenobarbital Pentobarbital Secobarbital

etil alil etil etil etil alil

isopentil isopropil sec-butil l-metilbutil fenil l-metilbutil

Fig. 6-2. Fórmulas químicas generales de los barbitúricos.

rancia a los barbitúricos aparezca un poco antes cuando se toman dosis crecientes. En un ensayo clásico de Isbell y cols. (1950), realizado en la década de 1940 en el Addiction Research Center de Lexington, Kentucky, Estados Unidos, los pacientes que tomaban dosis diarias muy elevadas de barbitúricos consiguieron quejarse de que no se les permitiera tomarlos incluso cuando presentaban una ataxia y una descoordinación tales que se caían cuando intentaban ponerse a andar, y hablaban con dificultad. Esto indica que la tolerancia a los efectos ansiolíticos y euforizantes de los barbitúricos aparece más rápidamente que la de las funciones psicomotrices.

Solución parenteral de amobarbital sódico (Amytal) La solución parenteral de amobarbital sódico (Amytal) todavía puede ser de utilidad en la actualidad en psiquiatría. Cuando el fármaco se ad-

371

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

N

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 372

372

ministra por vía intramuscular para disminuir la agitación de pacientes alterados o psicóticos, suelen usarse dosis de 100 mg, si bien oscilan entre 50 y 250 mg, dependiendo del peso del paciente y del grado de excitación. El amobarbital sódico parenteral presenta la gran ventaja con relación a antipsicóticos parenterales como la clorpromazina, el haloperidol o la loxapina, de que actúa de forma más rápida, aproximadamente en 10-20 min, y, cuando lo hace, suele ocasionar sueño y no tranquilización. No conocemos ningún ensayo sistemático sobre la eficacia relativa del amobarbital respecto al lorazepam, a la clorpromazina o al haloperidol, en una única inyección, como tratamiento del comportamiento alterado agudo. Como se ha mencionado, la ventaja del amobarbital es que induce el sueño con una cierta rapidez. Su inconveniente es que, cuando el paciente despierta, el fármaco no ejerce ninguna acción antipsicótica residual que regule su conducta posterior. Aunque el amobarbital se administraba antiguamente varias veces al día por vía intramuscular para tratar las excitaciones psicóticas prolongadas, no existen motivos para creer que pueda tener efectos antipsicóticos o que proporcione beneficios duraderos. Se ha indicado, además, que el uso demasiado frecuente puede ocasionar tolerancia o, en ocasiones, estado confusional. La experiencia local indica que, administrado por vía intramuscular a dosis de 1 a 2 mg, el lorazepam es tan útil como el amobarbital e incluso bastante más seguro que éste. La administración intravenosa de amobarbital se ha empleado en situaciones de urgencia extrema para inducir un sueño de tipo anestésico en cuestión de minutos. Por lo general, se utiliza una solución de 50 mg/ml, administrando 1 ml cada 60 s, hasta una dosis total de 350 mg; la dosis se ajusta de acuerdo con la respuesta del paciente. Si se prescribe este uso «anestésico» del amobarbital, el médico debe controlar muy atentamente la respiración y los signos vitales del paciente y administrar el fármaco con lentitud para tener la seguridad de que no afecta en exceso a la respiración. Además de la inhibición del centro respiratorio, el principal riesgo de este tratamiento es el laringoespasmo potencialmente letal que pueden sufrir pacientes con irritación de la laringe y las vías respiratorias altas. Obviamente, los barbitúricos también pueden causar crisis en pacientes con porfiria aguda intermitente. También se han administrado dosis de 100 a 300 mg de amobarbital por vía intravenosa (y, en ocasiones, dosis mayores) para llevar a cabo

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 373

ANSIOLÍTICOS

373

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

anamnesis con Amytal a pacientes psiquiátricos. Al inyectar amobarbital lentamente durante 5 a 10 min, se puede inducir en la mayoría de los pacientes psiquiátricos un estado de relajación y leve embriaguez durante el cual, pese a sus dificultades para hablar correctamente, a menudo hablan con mayor facilidad y fluidez sobre sus problemas y experiencias anteriores. A veces, en estas situaciones explican cosas que anteriormente no habían revelado a los psiquiatras. Aunque se ha llamado al amobarbital «suero de la verdad», no se tiene la certeza absoluta de que los datos que los pacientes proporcionan bajo su influencia son más verdaderos que los que explican en estado de plena lucidez. La anamnesis con Amytal fue concebida por Grinker y Spiegel (1945) durante la Segunda Guerra Mundial como tratamiento para el cansancio pronunciado durante los combates. Los soldados podían volver del frente prácticamente mudos, temblando, paralizados de miedo, bloqueados y con un comportamiento extraño y disfórico. No sabían responder a las preguntas que se les formulaban de otra forma que con monosílabos y parecían incapaces de soportar las situaciones traumáticas que acababan de experimentar. Bajo la acción del amobarbital endovenoso, estos soldados conseguían casi siempre transmitir un relato vívido y emocionalmente intenso de sus terribles experiencias. Gracias a esta forma de catarsis, a menudo lograban descargar sus tensiones internas y, en adelante, podían comportarse de forma más normal y organizada y reducir considerablemente su ansiedad. Es razonable pensar que el amobarbital puede ser útil para tratar cuadros similares que se asemejen a algún tipo de síndrome de estrés traumático agudo. Las anamnesis con amobarbital también se realizan, a menudo con resultados satisfactorios, a pacientes con amnesia disociativa. Con frecuencia, aunque en modo alguno en todos los casos, tales pacientes pueden referir recuerdos de experiencias antiguas y narrar de forma racional aspectos relevantes de su pasado. La anamnesis puede realizarse tanto a personas que padecen episodios aislados de amnesia ——p. ej., para episodios de violaciones, agresiones o asesinatos—— como a aquellos que han sufrido una amnesia total durante toda la vida. La administración intravenosa de amobarbital puede ser eficaz para resolver parálisis histéricas y otros síntomas de conversión. En el TEPT agudo y los traumas de guerra u otros traumas intensos, el efecto es tan pronunciado que parece poco probable que el placebo pueda ser tan be-

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 374

374

neficioso. Lo mismo puede decirse de la anamnesis a individuos con estados de fuga, amnesia o parálisis histéricas. Por otro lado, utilizar una benzodiazepina (la más adecuada es el lorazepam en solución [mg/ml]) puede bien ser igualmente eficaz y ocasionar una depresión respiratoria menor. No se dispone de ningún estimulante de uso legal para administración parenteral, y los informes de su utilidad para facilitar la terapia de verbalización, normalmente mezclados con amobarbital, son meramente anecdóticos. Es interesante observar que, a principios de la década de 1960, se utilizaba la administración intravenosa de amobarbital para determinar un «umbral de sedación», que se definía como la dosis a partir de la cual el paciente presentaba dificultades para hablar correctamente, aparecían anomalías en el electroencefalograma (EEG) o se verificaban otros criterios de valoración. Los pacientes con depresión psicótica según el DSM-II (grave, con retraso psicomotor y tal vez delirante) alcanzaban este umbral de sedación a dosis mucho menores que los que presentaban una depresión «neurótica» (ansiosa, de menor gravedad) (Shagass y cols., 1956). Desde que se empezaron a realizar anamnesis con Amytal, se han utilizado otros fármacos con el fin de facilitar la verbalización en psicoterapia, como la metanfetamina, comercializada en cierta época en ampollas para administración intravenosa exactamente con esa finalidad, y el tiopental sódico, un barbitúrico de acción corta y más rápida. Más tarde, se emplearon también la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) en dosis orales de 50 a 300 µg (v. más adelante), otros alucinógenos como la psilocibina y, más recientemente, éxtasis (metilendioximetanfetamina o MDMA). Utilizando cualquiera de estos compuestos, es muy probable que el paciente hable más. Lo que puede resultar más difícil es demostrar de forma convincente que proporcionen avances mejores o más rápidos en la psicoterapia. Se ha estudiado el uso de alucinógenos, con resultados dispares; ninguno de ellos está actualmente disponible para uso médico. En el único ensayo controlado con seguimiento, llevado a cabo por Shagass y Bittle (1967), sobre el uso del LSD como tratamiento de pacientes con psicosis hospitalizados, la comprensión y la mejoría del comportamiento que proporcionó el fármaco desaparecieron al cabo de aproximadamente 6 meses.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 375

ANSIOLÍTICOS

Catatonía

375

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

La catatonía, una manifestación a la que la psiquiatría no presta la suficiente atención, sólo suele diagnosticarse cuando el paciente permanece mudo y quieto, aunque existen otros signos que pueden ayudar al diagnóstico sindrómico. La catatonía acostumbraba a ser considerada una forma de esquizofrenia, pero ya ha quedado claro que, en muchos casos, el diagnóstico acaba siendo de un trastorno del estado de ánimo, aunque el trastorno catatónico se deba a una esquizofrenia, la manía delirante o una intoxicación. Le concedemos una atención especial en el capítulo de ansiolíticos porque, en general, responde muy bien a los fármacos sedantes (al amobarbital sódico en la década de 1950 y a las benzodiazepinas en las dos últimas décadas) y porque no responde a los neurolépticos. De hecho, el síndrome neuroléptico maligno (SNM) podría ser una variante de catatonía producida por los neurolépticos. Si la administración sistemática de dosis altas de sedantes (v. más adelante) no alivia los síntomas rápidamente (en minutos u horas), la TEC funciona casi siempre al inicio de la enfermedad y puede utilizarse incluso como tratamiento de mantenimiento para prevenir las recidivas (Fink, 2001). Mediante la administración lenta de amobarbital sódico (de 50 mg/ml, a 1 ml/min) o de 1-2 mg de lorazepam por vía intravenosa con la misma pauta lenta, el médico tiene la posibilidad de ajustar cuidadosamente la dosis sedante, observar al paciente cuando despierta del embotamiento y evitar la depresión respiratoria. Incluso cuando se toman todas estas precauciones, el procedimiento sólo puede ser realizado en un centro médico, con oxígeno, un carro de emergencias y que disponga de equipos para entubación y traqueotomía. Estos equipos casi nunca son necesarios, pero el laringoespasmo puede ser un efecto secundario letal del amobarbital sódico si el paciente tiene la laringe y la faringe irritadas. Se desconoce si el lorazepam está totalmente exento de este riesgo. Teniendo en cuenta esta advertencia, es digno de mención el hecho de que muchos pacientes con estupor catatónico se relajan, se despiertan, hablan, se alimentan e hidratan y actúan de modo bastante normal durante un período de 1 a 4 h después de habérseles dado una inyección de amobarbital, todo lo cual constituye uno de los logros terapéuticos más notables de la psiquiatría. De acuerdo con un autor (J.O.C.), la mayoría de los pacientes con estupor agudo despertaron sin síntomas de

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 376

376

psicosis y reconociendo no saber por qué eran incapaces de moverse o hablar. Obviamente, algunos de ellos deliraban y se supuso que tenían esquizofrenia. Las infusiones repetidas de amobarbital, administradas dos veces al día, permitieron alimentar e hidratar a pacientes catatónicos, pero no se consiguió mantener durante mucho tiempo los efectos sobre el estupor catatónico. La monoterapia con lorazepam puede ser eficaz para tratar el estupor. Fink y cols., de la universidad estadounidense de Stony Brook, empiezan con 3 mg/día de lorazepam repartido en varias tomas, y aumentan esta dosis diariamente o en días alternos hasta un máximo de 16 mg/día. Cuando un paciente presente catatonía debe realizarse inmediatamente un estudio para TEC y, si el lorazepam no funciona, se le debe someter a un mínimo de seis aplicaciones superiores al umbral convulsivo, aunque parezca estar mucho mejor después de unos tres tratamientos. Si se interrumpe la TEC, puede producirse una regresión tras la mejoría inicial, precedida por dos o tres convulsiones (Petrides y Fink, 1996). La catatonía con excitación y la manía delirante responden bien a la administración de benzodiazepinas seguida, si es necesario, de TEC. Con respecto al síndrome neuroléptico maligno, se ha indicado que también responde a las benzodiazepinas. Esos fármacos pueden ser menos tóxicos que el dantroleno y la bromocriptina. La prioridad inmediata ante pacientes que sufren un SNM con fiebre es el enfriamiento inicial; la TEC puede ser eficaz si los tratamientos farmacológicos fallan. Para la prevención de la catatonía, está indicado un período de 6 meses con el tratamiento que haya funcionado durante la fase aguda. Puede ser necesario administrar de 2 a 6 mg/día de lorazepam, así como la potenciación mediante TEC (quincenal, mensual o bimensualmente). Una alternativa es adoptar una pauta regular; la otra, reiniciar la TEC dentro de las 48 h posteriores a cualquier signo de recidiva. Una advertencia interdisciplinar: cuando detectan anomalías en un EEG intercrítico de pacientes a los que se ha aplicado TEC, algunos neurólogos acostumbran a diagnosticar una encefalitis e interrumpir esta terapia, pese a ser necesaria (Petrides y cols., 2001). No cabe duda que la anamnesis con amobarbital puede ser útil en los casos poco frecuentes en que un paciente catatónico que no habla es admitido en un servicio de urgencias o una unidad psiquiátrica, no aporta datos ni se identifica, no se logra descubrir ni siquiera su nombre o su

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 377

ANSIOLÍTICOS

dirección y, mucho menos, su historia clínica o su posible diagnóstico psiquiátrico. En estas situaciones, la administración intravenosa de amobarbital determinado puede ayudar al diagnóstico. Sin embargo, sólo debe administrarse después de haber descartado todas las causas médicas o farmacológicas razonables que puedan ser causa del estado de mutismo o de ausencia de respuesta. La administración intramuscular de lorazepam puede ser tan útil como el amobarbital sódico para aliviar este estupor.

MEPROBAMATO

H 2N

C

O

C 3H 7

O OCH2

C

CH2O

CH3

Fig. 6-3. Estructura química del meprobamato.

C

NH2

377

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

El meprobamato ocupa, farmacológica e históricamente, una posición intermedia entre las benzodiazepinas y los barbitúricos. Sintetizado a partir de la mefenesina, un relajante muscular químicamente similar, se comercializó en Estados Unidos alrededor de 1956. Su estructura puede verse en la figura 6-3. Tiene propiedades miorrelajantes y sedantes, pero inicialmente se consideró un ansiolítico. Basándose en un número reducido de esperanzadores hallazgos obtenidos en ensayos no controlados sobre el tratamiento de la ansiedad, se lanzó al mercado estadounidense en una época en que la FDA sólo exigía pruebas de seguridad de los fármacos, y no de su eficacia. En seguida alcanzó una gran popularidad en Estados Unidos, incluso en la prensa no especializada. Se trata de un fármaco con actividad anticonvulsiva, principalmente contra las crisis de ausencia. Sus efectos ansiolíticos en animales de laboratorio pueden ser inhibidos por la naloxona. Tras la dosis oral, se alcanzan las concentraciones sanguíneas máximas en 1-3 h. Sufre hidroxilación en el hígado y se conjuga con ácido glucurónico antes de excretarse en la orina. Su semivida es de 6 a 17 h tras la administración aguda, pero con la administración crónica es más pro-

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 378

378

longada. Cuando se toma una sobredosis con intención de suicidarse, los comprimidos de meprobamato forman un aglomerado en el estómago que, si no se elimina mediante gastroscopia, puede descomponerse y reinducir el coma después de la aparente recuperación del paciente. El meprobamato no se une ni a los receptores benzodiazepínicos ni a los GABAérgicos. Parece actuar potenciando la acción de la adenosina endógena, que tiene también efectos sedantes; inhibe su recaptación. La cafeína es una antagonista de la adenosina. En la actualidad, pasados ya 40 años del entusiasmo inicial que despertó, puede afirmarse que el meprobamato es tan eficaz como ansiolítico como puedan serlo el diazepam o el clordiazepóxido (Cole y Yonkers, 1995), aunque prácticamente no existen ensayos controlados que comparen directamente su eficacia con la de las benzodiazepinas. La pauta clínica de meprobamato es la administración de tres a cuatro tomas diarias de 400 mg, lo que equivale aproximadamente a tres o cuatro dosis diarias de 5 mg de diazepam (v. tabla 6-3). Los principales efectos secundarios del meprobamato son la sedación y la descoordinación. Se trata de un fármaco relativamente seguro en casos de sobredosificación; no es tan letal como los barbitúricos de acción intermedia, como el pentobarbital, pero es mucho menos seguro que el diazepam. Puede ocasionar dependencia física y tolerancia, al igual que los barbitúricos y las benzodiazepinas. Los síntomas de abstinencia significativos, como las convulsiones, la agitación y el estado confusional aparecen con dosis relativamente bajas; por ejemplo, después de ingerir 3.200 mg u 8 comprimidos de 400 mg al día. En la actualidad, es difícil encontrarle al meprobamato alguna ventaja significativa como ansiolítico (Cole y Yonkers, 1995). Es un hipnótico razonablemente satisfactorio y eficaz a una dosis de 400-800 mg/día a la hora de acostarse. Según nuestra experiencia clínica, ya hemos visto a varios pacientes ansiosos con marcada intolerancia subjetiva a las benzodiazepinas que se han mostrado agitados, disfóricos e inquietos al tomar algunas de ellas. Estos pacientes pueden tolerar bastante bien el meprobamato, tal vez porque su acción es completamente distinta a la de las benzodiazepinas. Según nuestros datos, nadie ha estudiado el tratamiento con meprobamato de enfermedades como la acatisia o el trastorno de angustia, en las cuales son eficaces algunas benzodiazepinas. Cuando entró en vigor la norma que obligaba a emitir recetas por tripli-

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 379

ANSIOLÍTICOS

FÁRMACOS NORADRENÉRGICOS En los últimos años, varios ensayos han indicado que los bloqueantes β-adrenérgicos (p. ej., el propranolol) y los agonistas de los recepto-

379

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

cado para prescribir benzodiazepinas en el estado de Nueva York, lo que ocurrió, básicamente, es que esta clase de fármacos pasó a formar parte del Grupo II, que incluye sustancias con alto potencial de abuso, según una clasificación de psicótropos de la Drug Enforcement Administration estadounidense. Esto ocasionó un aumento drástico de las prescripciones de meprobamato, que permaneció en el Grupo IV. Obviamente, se trató de una decisión normativa poco afortunada, pues el meprobamato es menos seguro que las benzodiazepinas. Algunos pacientes de edad avanzada han estado tomando meprobamato como tratamiento de mantenimiento durante muchos años; en estos casos, puede ser clínicamente sensato que lo continúen tomando. Un ensayo demostró que un gran número de pacientes ancianos del estado de Florida consideraba su tratamiento con meprobamato bastante útil (Hale y cols., 1988). Merece mención en este capítulo el Deprol, una especialidad que salió al mercado estadounidense hace ya 35 años. Contiene una combinación de benacticina y meprobamato y todavía está disponible es este país para el tratamiento de la depresión. Cada comprimido contiene 400 mg de meprobamato y 1 mg de hidrocloruro de benacticina. No existe prácticamente ninguna prueba de que la monoterapia con benacticina sea eficaz como tratamiento antidepresivo, aunque, debido a sus efectos anticolinérgicos, este fármaco pueda tener algunas propiedades antidepresivas. En un ensayo clínico muy antiguo que incluyó a pacientes con esquizofrenia, se observó que la monoterapia con benacticina ocasionaba una mayor conducta alucinatoria y psicótica. Sin embargo, los resultados de una serie de ensayos posteriores indican que el Deprol es eficaz como tratamiento de algunas depresiones y que, tal vez, puede serlo más que sus componentes por separado. Aunque el debate acerca de esta especialidad sigue abierto, por lo que sabemos hace varios años que no se utiliza. Hace algún tiempo, un médico de nuestro equipo prescribió Deprol a un paciente, que simplemente comentó que el medicamento era bastante caro.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 380

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

res α2-adrenérgicos, principalmente de los presinápticos, pero también de los postsinápticos (p. ej., la clonidina), pueden mejorar los síntomas de ansiedad. Estos fármacos empezaron a estudiarse tras la observación de que algunos síntomas de la ansiedad, como las palpitaciones y la sudoración, resultaban de una activación simpática. Las investigaciones se centraron inicialmente en el tratamiento de la ansiedad que padecían algunos músicos mediante bloqueantes β-adrenérgicos. Años después, Gold y cols. (1978) demostraron que la clonidina inhibe eficazmente los síntomas fisiológicos asociados a la abstinencia de opioides. A raíz de este descubrimiento, se estudió su empleo como tratamiento de los trastornos de ansiedad y, posiblemente, para la desintoxicación de nicotina. La clonidina ejerce efectos agonistas sobre los receptores α2 presinápticos; sin embargo, sus acciones farmacológicas son complejas, pues también es un agonista α2 postsináptico. En la tabla 6-3 pueden consultarse las denominaciones comunes de los principales fármacos noradrenérgicos, así como los nombres de las preparaciones farmacéuticas estadounidenses que los contienen. 380

Los bloqueantes β-adrenérgicos (p. ej., el propranolol) están indicados para la hipertensión y la profilaxis de la angina de pecho, las arritmias, la jaqueca y la estenosis subaórtica hipertrófica. Con frecuencia, son bastante útiles para aliviar la acatisia de pacientes en tratamiento con neurolépticos, aunque, en Estados Unidos, la FDA no los ha aprobado con esta indicación (v. cap. 4, Antipsicóticos). Tampoco se han aprobado en este país para el tratamiento de la ansiedad, pese a que varios ensayos indican que el propranolol puede ser eficaz. En estos ensayos, realizados en el Reino Unido, los bloqueantes β-adrenérgicos mostraron unos efectos particularmente marcados sobre las manifestaciones somáticas de la ansiedad (p. ej., las palpitaciones y los temblores), aunque sus efectos sobre el componente psíquico de la ansiedad no fueron tan pronunciados. Gracias a sus efectos sobre el temblor, estos fármacos se usan habitualmente para tratar a pacientes que presentan temblores en las manos secundarios al tratamiento con carbonato de litio (v. cap. 5, Estabilizadores del estado de ánimo).

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Indicaciones clínicas

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 381

ANSIOLÍTICOS

381

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Varios informes indican que, si bien estos fármacos se utilizaban en ocasiones para tratar la ansiedad generalizada, no son particularmente eficaces para atajar las crisis de angustia. De hecho, Gorman y cols. (1983) informaron que el propranolol no consiguió aliviar crisis de angustia provocadas con lactato. Sin embargo, algunos investigadores indicaron que el propranolol conseguía bloquear la ansiedad y la angustia ocasionadas por infusiones de isoproterenol (un agonista adrenérgico) y, por tanto, que podía ser eficaz para tratar a pacientes con crisis de angustia. Se ha descrito que el pindolol, un agonista-antagonista mixto de los receptores β-adrenérgicos con conocidas propiedades serotoninérgicas, potencia la respuesta antidepresiva a los ISRS (v. cap. 9, Estrategias de potenciación para trastornos resistentes al tratamiento). Es bien conocida la creencia común entre estudiantes de medicina y personal médico, así como entre músicos y artistas, que los bloqueantes β-adrenérgicos ayudan a reducir la ansiedad cuando se tiene que hablar o actuar frente a un público. Esto significa que los resultados de varios ensayos controlados en los que estos fármacos no se han mostrado particularmente eficaces como tratamiento de la ansiedad son erróneos, o bien que el efecto de la autosugestión cuando se toma un placebo con una base lógica convincente puede ser notable. La clonidina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la hipertensión. Como se ha expuesto, se ha estudiado ampliamente su uso con el fin de controlar los síntomas fisiológicos de la abstinencia a opioides (como las palpitaciones y la sudoración). También se sabe que es eficaz como tratamiento de la ansiedad y el trastorno de angustia, aunque con frecuencia los pacientes presentan tolerancia a sus efectos ansiolíticos; es posible que a ésta contribuya el agonismo mixto de los receptores pre y postsinápticos que ejerce el fármaco. La clonidina también se ha empleado para probar algunos aspectos de las hipótesis catecolaminérgicas de los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad. Los resultados de los ensayos sobre el uso de clonidina para la desintoxicación de nicotina han sido tanto positivos como negativos (Franks y cols., 1989; Glassman y cols., 1988). Por último, también se ha usado clonidina para controlar la taquicardia y la salivación excesiva durante el uso de clozapina (v. cap. 4, Antipsicóticos).

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 382

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

382

Usando como modelo el propranolol, los médicos deben iniciar el tratamiento de pacientes con síntomas periféricos de ansiedad o pacientes con temblor causado por litio o temblor familiar con dos tomas diarias de 10 mg, y aumentar la dosis de forma creciente hasta entre 30 y 120 mg/día (v. tabla 6-3). Aunque la dosis de mantenimiento habitual para la hipertensión sea de hasta 240 mg/día, estas cantidades no acostumbran a ser necesarias para tratar a pacientes con ansiedad o temblores. En general, el tratamiento con bloqueantes β-adrenérgicos de pacientes con trastornos de ansiedad debe estar acompañado de benzodiazepinas, y se debe intentar interrumpirlo al cabo de algunas semanas. A menudo sucede que, cuando un paciente con temblores secundarios al tratamiento con carbonato de litio toma un bloqueante β-adrenérgico, al retirar este último reaparecen los temblores, por lo que es necesario mantenerlo durante un período prolongado. Según la información de que disponemos, esta estrategia no ocasiona efectos adversos, aunque algunos pacientes pueden presentar letargia e incluso depresión durante el tratamiento con un bloqueante β-adrenérgico, algo que debe tenerse en cuenta cuando el paciente presente un trastorno importante del estado de ánimo (v. subapartado Efectos secundarios, más adelante). Este efecto potencial es una cuestión que a menudo se pone en duda. Nosotros hemos administrado propranolol para tratar el temblor causado por los ADT, sin que causara síntomas depresivos a la gran mayoría de los pacientes. En caso de que el propranolol, u otro bloqueante β-adrenérgico, se quiera administrar con una pauta adaptable para reducir los efectos fisiológicos y, tal vez, también los psicológicos del miedo a hablar en público o ante determinadas situaciones sociales, el paciente debe probar la dosis propuesta (en general de 10 o 20 mg) una o dos veces antes de usarla como prevención de la ansiedad, para asegurarse de que consigue tolerarla sin problemas (Jefferson, 1995). La pauta inicial del fármaco debe ser de dos tomas diarias de 0,1 mg; pueden añadirse 0,1 mg cada 1 o 2 días, hasta una dosis diaria total de 0,4 a 0,6 mg (v. tabla 6-3). Teniendo en cuenta que, en varios ensayos, los participantes han presentado tolerancia, debe limitarse la duración del tratamiento siempre que sea posible.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Posología y pautas de administración

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 383

ANSIOLÍTICOS

Efectos secundarios

383

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Los efectos secundarios de los bloqueantes β-adrenérgicos son: bradicardia, hipotensión, debilidad, cansancio, obnubilación, impotencia, malestar gastrointestinal y broncoespasmo. Hay varios aspectos que el psiquiatra debe tener en cuenta. En primer lugar, es preciso recordar que estos fármacos están contraindicados en pacientes asmáticos, porque pueden producir broncoespasmo, y en los que padecen la enfermedad de Raynaud, debido al riesgo mayor de vasoconstricción periférica. El pindolol, que actúa como agonista y antagonista mixto de los receptores β-adrenérgicos, afecta menos a los receptores que controlan la broncoconstricción, por lo que podría ser potencialmente seguro para pacientes con asma. Sin embargo, sus pronunciados efectos agonistas pueden ocasionar una estimulación desagradable, y creemos que no es especialmente útil para tratar a pacientes ansiosos. En cuanto a la capacidad de los bloqueantes β-adrenérgicos para causar depresión, no hemos tenido pacientes que presentasen trastornos verdaderamente depresivos, aunque algunos pueden sentirse «vacíos» o letárgicos. Sin embargo, varios médicos de otros hospitales han notificado casos de depresión producida por propranolol con características endógenas que remitieron tras la interrupción del tratamiento. Una opción válida es cambiar a un fármaco menos lipófilo y que ejerza menos efectos sobre el SNC (p. ej., el atenolol). Esta estrategia puede ser particularmente útil con varones que hayan sufrido una disminución de la potencia sexual debido al propranolol. Al retirar un bloqueante β-adrenérgico, es más prudente reducir gradualmente la dosis para evitar los fenómenos de rebote, que podrían causar efectos adversos cardíacos o sobre la presión arterial. La clonidina tiene un perfil mixto de efectos secundarios. Los principales son: sequedad bucal, sedación o cansancio e hipotensión. Con frecuencia, estos efectos resultan desagradables para los pacientes ansiosos. Si existe una hipertensión comórbida, se ha indicado que el fraccionamiento de la dosis en dos tomas diarias (reservando dos tercios para la hora de acostarse) puede reducir los efectos sedantes. La interrupción del tratamiento debe ser gradual, con el fin de evitar que se produzcan síntomas autónomos de rebote o las crisis hipertensivas que han sufrido algunos pacientes hipertensos que han dejado de tomar el fármaco de un día para otro.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 384

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

ANTIHISTAMÍNICOS El antihistamínico hidroxizina está indicado para el tratamiento de la ansiedad y la tensión asociadas a trastornos psiconeuróticos o estados mórbidos físicos, así como para tratar el prurito debido a enfermedades alérgicas y para la sedación pre y postoperatoria. En la práctica psiquiátrica, los antihistamínicos son poco utilizados en el tratamiento de pacientes ansiosos, ya que sus efectos ansiolíticos son más leves que los de otros fármacos (v. tabla 6-3). Los principales efectos secundarios de la hidroxizina son la somnolencia y la sequedad bucal. No ocasiona dependencia física, y puede producir depresión del SNC cuando se toma junto con alcohol, analgésicos opiáceos, depresores del SNC o ADT. Otro antihistamínico, la difenhidramina, también suele emplearse en medicina y psiquiatría como hipnótico-sedante (v. cap. 7, Hipnóticos).

BUSPIRONA La introducción clínica de la buspirona, un ansiolítico no benzodiazepínico que, en general, no tiene efectos sedantes, despertó un gran interés en los círculos psicofarmacológicos hace una década, o incluso antes. Era el primer ansiolítico importante aparecido desde que se empezaron a usar las benzodiazepinas, si bien, inicialmente, se consideró un fármaco potencialmente antipsicótico. Aunque en los ensayos clínicos iniciales se observó que su potencia antipsicótica era escasa, con posterioridad se demostró que reduce la agresividad en primates y ejerce efectos ansiolíticos en humanos. El plazo de la patente de la buspirona venció en 2001, y actualmente está disponible como genérico en Estados Unidos. Su estructura puede verse en la figura 6-4. O N N

(CH2)4

N

N N

O

Fig. 6-4. Estructura química de la buspirona.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

384

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 385

ANSIOLÍTICOS

385

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

La buspirona no tiene una gran afinidad por los receptores benzodiazepínicos y GABAérgicos, aunque podría afectar al canal de cloro acoplado al complejo del receptor GABA-benzodiazepínico. Sus efectos anticonvulsivos son pobres, y los ansiolíticos se consideraron en un principio una consecuencia de sus propiedades dopaminérgicas, aunque su acción dopaminérgica central no se conocía por entonces con exactitud. Posteriormente, se demostró que se debían al agonismo parcial del receptor 5-HT1A. Este mecanismo de acción es el mismo que el de la gepirona y la ipsapirona, dos ansiolíticos relacionados con ella que no actúan sobre el sistema dopaminérgico. La buspirona es un fármaco interesante que no ha respondido a las expectativas depositadas en él (Cole y Yonkers, 1995). De acuerdo con sus propiedades, debería ser el tratamiento de elección del TAG y otros trastornos de ansiedad similares como la fobia social, el trastorno mixto ansioso-depresivo y la ansiedad de pacientes con antecedentes de abuso de sustancias. En ensayos doble ciego con pacientes ambulatorios ansiosos, la buspirona fue tan eficaz como el diazepam y superior al placebo. Aunque los datos disponibles sobre estos ensayos no indican cuál de estos dos fármacos actuó con mayor rapidez, la mayoría de los médicos suponen que las benzodiazepinas son más rápidas. Si se analiza exclusivamente al grupo de pacientes que habían tomado benzodiazepinas con anterioridad, se observa que evolucionan peor con la buspirona que los que nunca han tomando una benzodiazepina previamente. Esta diferencia es estadísticamente significativa, aunque, de hecho, la mitad de los pacientes con antecedentes de uso de benzodiazepinas mejoró con el tratamiento con buspirona. La mayor parte de psiquiatras y médicos opinan que la buspirona es más débil y actúa más lentamente que las benzodiazepinas, y que no es un tratamiento eficaz para pacientes que ya han tomado antes una benzodiazepina. Sin embargo, estas suposiciones no son ciertas. La buspirona carece de los efectos de las benzodiazepinas y no alivia los síntomas de abstinencia que ocasiona su retirada. Tampoco proporciona la sensación de sedación y bienestar que se consigue con una dosis única de una benzodiazepina. Por desgracia, tanto la buspirona como las benzodiazepinas tardan entre 2 y 4 semanas en ejercer un efecto ansiolítico completo. En realidad, es raro que un paciente ansioso no haya tomado nunca una benzodiazepina y, por tanto, los psiquiatras no suelen pres-

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 386

386

cribirles buspirona y creen que no es eficaz. En cuanto a los médicos de atención primaria, suelen adoptar los criterios de los psiquiatras con respecto a los fármacos cuyas dosis son complejas y que tardan semanas en actuar. En consecuencia, la buspirona no acostumbra a prescribirse a dosis suficientes ——hasta 30 mg/día o más durante 4 a 6 semanas—— y, a causa de este uso inapropiado, en general se cree que no es eficaz. Algunos de los ensayos más recientes, aunque no todos, muestran que la buspirona es más eficaz que el placebo como tratamiento de la depresión, la fobia social y la ansiedad con alcoholismo comórbido, a dosis de 30-60 mg/día. El problema es que los pacientes no toleran bien estas dosis de inicio y, en consecuencia, raramente se llegan a instaurar las pautas y dosis eficaces del fármaco. Con frecuencia, los pacientes con trastornos de ansiedad no necesitan tomar un tratamiento farmacológico de mantenimiento durante años. La interrupción del tratamiento con benzodiazepinas no suele ser sencillo, y los pacientes ansiosos opinan que la abstinencia ocasiona síntomas similares a los que les obligaron a acudir al médico inicialmente, se angustian y casi siempre vuelven a tomar diazepam o alprazolam. Si el tratamiento fuese con buspirona en vez de con una benzodiazepina, no se producirían síntomas de abstinencia; de hecho, los pacientes suelen mejorar un poco más durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. Por tanto, la buspirona resulta un fármaco mucho más adaptable, pues pueden reducirse sus dosis y, finalmente, interrumpir el tratamiento con facilidad. De este modo, el médico puede saber rápidamente si el paciente continúa necesitando el fármaco sin necesidad de someterle a síntomas físicos de abstinencia. La pauta inicial para la buspirona debe ser de dos tomas diarias de 5 mg; esta dosis puede incrementarse gradualmente hasta llegar a entre 30 y 60 mg/día. El fármaco no funciona con pacientes que acaban de interrumpir un tratamiento con una benzodiazepina. Sin embargo, si se añade a él durante 2 a 6 semanas, el paciente puede obtener unos beneficios «todavía mejores», porque ambos ansiolíticos actúan mediante mecanismos distintos. Aunque esto no ocurra, podrá reducirse lentamente la benzodiazepina, a menudo sin excesivos problemas (Udelman y Udelman, 1990) y el paciente puede evolucionar bien con la buspirona. La buspirona es bien tolerada por ancianos con enfermedades médicas, no ocasiona depresión respiratoria a enfermos con neumopatías y

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 387

ANSIOLÍTICOS

ANTIDEPRESIVOS Las características de los ISRS se explican con detalle en el capítulo 3 (Antidepresivos), por lo que en este subapartado se abordan única-

387

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

puede ser útil para pacientes con trastornos del control de los impulsos y pacientes de SIDA con ansiedad. Además, no causa problemas cognitivos ni de la coordinación. En suma, debería ser considerada un gran avance respecto a las benzodiazepinas. Su uso en psiquiatría y en atención primaria va aumentando, aunque lentamente. Hoy en día, no existe en el mercado un ansiolítico específico mejor que la buspirona. A tenor de los datos de la literatura, los psiquiatras, especialmente los que trabajan en psiquiatría de enlace e interconsulta o con médicos de atención primaria, deberían plantearse cuál es la mejor forma de sacar partido a un fármaco que no se utiliza lo suficiente y cuyas virtudes se subestiman. Los efectos secundarios de la buspirona son cefalea, náuseas, mareos y tensión, aunque generalmente no revisten gravedad. De hecho, su perfil de efectos secundarios es mejor que el de las benzodiazepinas. No altera la coordinación motora e interacciona poco con el alcohol. De acuerdo con un informe inicial, puede exacerbar la psicosis de pacientes con trastornos esquizoafectivos, un efecto que refleja sus complejas propiedades dopaminérgicas. No obstante, esto no ha sido un problema clínico en Estados Unidos. Por otro lado, se ha informado de que, a dosis altas, puede ayudar a aliviar la discinesia tardía grave. Como se explica en el capítulo 11 (Tratamiento farmacológico de los trastornos relacionados con sustancias), la buspirona también puede reducir el consumo de alcohol de los pacientes alcohólicos ambulatorios. Hasta donde sabemos, los méritos relativos y los efectos secundarios de la buspirona frente a los ISRS como tratamiento del TAG nunca se han estudiado, de modo que no se puede afirmar nada concluyente al respecto. Es muy posible que la buspirona haya perdido otra batalla sin que se haya estudiado o usado clínicamente siquiera de forma adecuada. Hay pocas dudas respecto a que crea menos síntomas de abstinencia que los ISRS. Existe un ensayo controlado en el cual el tratamiento con 75 y 150 mg/día de venlafaxina-XR fue más eficaz que la administración de 30 mg/día de buspirona o de placebo para pacientes con TAG (Davidson y cols., 1999).

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 388

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

mente aspectos específicos de su uso como ansiolíticos. Aunque la FDA ha aprobado el uso de algunos ISRS para uno o más trastornos de ansiedad (p. ej., la paroxetina para la fobia social, el TAG y el TPET o la sertralina para el TOC y el TEPT), en nuestra opinión, tal y como se ha expuesto anteriormente, hasta que los ensayos no demuestren que existen diferencias claras entre cada uno de ellos como tratamiento de cada trastorno, todos pueden ser razonablemente eficaces para tratar toda la gama de trastornos de ansiedad. Según el tipo de enfermedad, deberán realizarse los ajustes necesarios, que son aplicables a toda la clase de ISRS. Por ejemplo, para la angustia y la agorafobia debe empezarse el tratamiento con dosis muy bajas; para el TOC, las dosis iniciales son mayores, y es preciso esperar un poco más para que hagan efecto.

388

Varios antidepresivos ejercen efectos ansiolíticos considerables. En la década de 1960, Klein y cols. refirieron que la imipramina proporcionaba una ansiólisis importante a pacientes agorafóbicos con angustia (Klein, 1967). Según los datos clínicos, la mayoría de los ADT y los ISRS, si no todos, tienen propiedades ansiolíticas similares. Además, el IMAO fenelzina es un poderoso ansiolítico; probablemente, el resto de IMAO y la trazodona también lo son. Sin embargo, no todos los antidepresivos son eficaces como tratamiento de la angustia. Por ejemplo, el bupropión no parece ejercer efectos ansiolíticos de modo tan fiable. La actividad ansiolítica de algunos antidepresivos (especialmente la de los ADT y los IMAO) puede ser consecuencia de sus efectos noradrenérgicos sobre el locus caeruleus. Se desconoce si éste es el mecanismo de acción que explica los posibles efectos ansiolíticos de la trazodona. La fluoxetina y el resto de ISRS alivian las crisis de angustia. De hecho, la paroxetina y la sertralina ya han sido aprobadas por la FDA para tratar el trastorno de angustia. En general, para esta indicación las dosis de paroxetina son mayores que las que se usan para la depresión mayor. La dosis inicial es de 10 mg/día, y el intervalo terapéutico es de 40 a 60 mg/día. En un principio se creía que los pacientes con angustia podían responder a dosis bajas de ADT (p. ej., a 50 mg/día de imipramina). Sin

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Angustia y agorafobia

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 389

ANSIOLÍTICOS

embargo, con posterioridad se ha demostrado que, como ocurre con la depresión, muchos pacientes con trastorno de angustia necesitan dosis relativamente elevadas de ADT o IMAO, aunque una pequeña parte de ellos es muy sensible a los efectos secundarios de los ADT y tolera sólo entre 10 y 25 mg/día de imipramina. Recomendamos, cuando su uso esté indicado, utilizar las mismas dosis de ADT que se emplean para tratar la depresión (v. cap. 3, Antidepresivos). Klein (1993) postuló que la eficacia de los ADT como tratamiento del trastorno de angustia reside en que afectan a un umbral muy sensible a partir del cual el enfermo siente asfixia. En un segundo ensayo colaborativo internacional que comparó el tratamiento del trastorno de angustia con imipramina, alprazolam y un placebo, los pacientes con síntomas respiratorios acusados (como disnea o sensación de ahogo) mejoraron más con imipramina, mientras que los pacientes que no tenían estos síntomas durante las crisis de angustia evolucionaron mejor con alprazolam. No disponemos de datos de este tipo sobre los ISRS. Al parecer, los pacientes con trastorno de angustia pueden ser bastante sensibles a las propiedades estimulantes de algunos ISRS y necesitan tomar dosis sumamente bajas de fluoxetina (5-10 mg/día) al principio del tratamiento. Con frecuencia, una dosis de 20 mg/día puede ser eficaz.

389

Varios estudios antiguos indican que los ADT también pueden ser útiles como tratamiento del TAG. En un amplio ensayo, el tratamiento durante 4-6 semanas con imipramina fue tan eficaz como el de clordiazepóxido para pacientes con este trastorno. Sin embargo, durante las primeras 2 semanas, la benzodiazepina fue más eficaz. Basándose en los resultados de los ensayos más recientes, la FDA ha aprobado el uso de venlafaxina y paroxetina como tratamiento del TAG. Debido a que el DSM-IV-TR considera que el TAG es un trastorno crónico que, probablemente, precisa un tratamiento prolongado, el papel de las benzodiazepinas se ha reducido al alivio inmediato de los síntomas, mientras que para los programas terapéuticos más prolongados se utilizan fármacos que no crean dependencia. Pese a que, como se ha

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Trastorno de ansiedad generalizada

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 390

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

mencionado, sólo la venlafaxina y la paroxetina han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento de este trastorno, probablemente todos los ISRS son eficaces, y todos los fármacos nuevos son probablemente más benignos que los ADT más antiguos, aunque no conocemos ningún estudio que haya comparado directamente los antidepresivos más recientes con los antiguos para este tipo de pacientes. Por otro lado, existen programas de TCC adaptados a los síntomas del TAG, pero, por lo que sabemos, tampoco se ha comparado su aplicación con la de ningún tratamiento farmacológico. El empleo de varios tipos de tratamiento está en función del coste, la respuesta del paciente al tratamiento inicial y la disponibilidad de psicoterapeutas de TCC cualificados.

390

Los pacientes con síntomas graves de fobia social presentan una ansiedad acentuada ante distintas situaciones «sociales», como hablar o comer en público, firmar cheques e incluso encontrarse en grupos nu-merosos de personas. Según el DSM-IV-TR, la enfermedad puede caracterizarse también por un temor más limitado de actuar o hablar en público, que con frecuencia se denomina ansiedad de ejecución o de actuación (performance anxiety). La ansiedad de ejecución no es tan incapacitante como la fobia social generalizada, pero puede afectar a aspectos importantes de la actividad del individuo. Existen suficientes datos clínicos para afirmar que los grados más leves de ansiedad de ejecución su-fridos por voluntarios (p. ej., estudiantes de música) responden al tratamiento con un bloqueante β-adrenérgico, tomado varias horas antes. Varios de estos fármacos, como el propranolol, el oxprenolol, el alprenolol y el atenolol, han sido un poco más eficaces que el placebo en ensayos controlados individuales. El atenolol es cardioselectivo y puede no atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica, lo cual indica que los bloqueantes β-adrenérgicos pueden actuar, al menos en parte, eliminando la taquicardia y el temblor. En los últimos años, la fobia social se ha estudiado con gran detalle. Con frecuencia es comórbida con otros trastornos del Eje I, como el trastorno de angustia, el trastorno depresivo mayor, el trastorno dismórfico corporal y el abuso de sustancias. Debido a que debuta en la infancia o

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Fobia social

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 391

ANSIOLÍTICOS

391

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

la adolescencia, la identificación y el tratamiento precoces pueden ser enormemente importantes para prevenir otros trastornos que complican el tratamiento. En la actualidad, se dispone de bastantes pruebas de la superioridad de varios tratamientos farmacológicos frente al placebo. La fenelzina es el fármaco más eficaz para la fobia social, y también el más bien estudiado. La moclobemida, un IMAO reversible de acción corta disponible en Canadá y en Europa, parece ser un poco menos eficaz. En cuanto a la brofaromina, otro IMAO reversible, se ha indicado que no es superior al placebo como tratamiento de la fobia social. El grupo de Davidson ha estudiado bien el clonazepam, que resultó sustancialmente más eficaz que el placebo (Davidson, 2000). El alprazolam, en otros ensayos, tuvo un efecto más débil. La paroxetina tiene una indicación aprobada por la FDA para el tratamiento de la fobia social; distintas dosis de entre 20 y 60 mg/día del fármaco resultaron igualmente eficaces en un ensayo multicéntrico. Otros ISRS también podrían ser de utilidad, y en ensayos doble ciego o abiertos más reducidos ya se ha demostrado la eficacia de varios de ellos. Los bloqueantes β-adrenérgicos (como mínimo el atenolol) no parecen ser mucho mejores que el placebo como tratamiento de la fobia social generalizada, a pesar de su eficacia contra la ansiedad de ejecución. Existen pocos estudios que comparen la TCC y el tratamiento farmacológico; en ellos, ambas terapias han demostrado una eficacia equivalente. Se han propuesto varias hipótesis que intentan explicar por qué la «exposición» repetida a situaciones que producen ansiedad durante la vida de los pacientes con fobia social no elimina la ansiedad, y se han elaborado programas de TCC que resuelven este problema con bastante eficacia. Un algoritmo experimental para el tratamiento de nuevos pacientes con fobia social generalizada es empezar con una benzodiazepina para reducir la aprensión inicial; a continuación, se debe añadir un ISRS; cuando el ISRS empieza a funcionar, se retira la benzodiazepina, y, por último, antes de retirar gradualmente el ISRS, se inicia la TCC. No se ha estudiado en ensayos clínicos la duración del tratamiento farmacológico de la ansiedad generalizada. Como la enfermedad suele ser crónica, antes de intentar retirar gradualmente el tratamiento parece prudente mantenerlo durante un mínimo de 1 año, durante el cual el

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 392

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

Trastorno dismórfico corporal Los pacientes con trastorno dismórfico corporal muestran preocupación por algún defecto imaginado de su aspecto físico (nariz, piel, orejas, etc.), y creen que la gente no les acepta a causa de ello. Pueden pasar horas examinándose diariamente, sufriendo mucho mientras lo hacen. Con estos pacientes puede ser útil un enfoque conductual; por ejemplo, darles la vuelta a todos los espejos, de modo que los pacientes no puedan observarse. Phillips y cols. (1994) demostraron que los ISRS, frecuentemente a dosis elevadas, eran bastante eficaces para tratar este trastorno. Además, comprobaron que los pacientes con la variante delirante del síndrome también respondían a los ISRS, y no lo hacían a los neurolépticos. Recientemente, este grupo refirió una frecuencia de respuesta del 53 % al tratamiento con

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

392

paciente debe ser capaz de afrontar satisfactoriamente situaciones que anteriormente le causaban temor. Algunos pacientes pueden necesitar que el tratamiento se mantenga de forma indefinida. Vale la pena mencionar que la gabapentina, administrada a dosis medias de aproximadamente 3.000 mg/día, ha sido más eficaz que el placebo como tratamiento de la fobia social, aunque se desconoce la razón de esta supuesta eficacia. Parece claro que cuando un paciente no ha respondido a un ISRS y a la TCC, el paso siguiente es intentar el tratamiento con un IMAO. La clomipramina también puede ser eficaz en estos casos. De acuerdo con las pruebas disponibles, una ansiedad social y/o de ejecución leve puede ser tratada, en primer lugar, con un bloqueante β-adrenérgico, y los pacientes con un trastorno más grave pueden tomar un ISRS antes de intentar el tratamiento con fenelzina. Cuando no se obtiene respuesta con un ISRS, ya sea debido a su interrupción a causa de los efectos secundarios o a la ausencia de mejorías, y se prefiere no sustituirlo por un IMAO, puede probarse con clomipramina. Si se considera que tanto el clonazepam como el alprazolam son eficaces para tratar la fobia social, es preferible probar primero con el clonazepam, pues su semivida es más larga. Probablemente, las benzodiazepinas actúan rápidamente en la ansiedad social, mientras que los ISRS y los IMAO pueden tardar semanas en proporcionar un efecto completo.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 393

ANSIOLÍTICOS

fluoxetina, comparada con el 18 % observado con el placebo (Phillips y cols., 2002), aunque no ha conseguido reproducir los resultados de ensayos abiertos anteriores que indicaban que la pimozida podía ser el tratamiento de elección para los delirios hipocondríacos monosintomáticos. Es preciso aclarar que varias enfermedades clasificadas como trastornos de ansiedad en el DSM-IV-TR, así como el trastorno dismórfico corporal (Phillips y cols., 2001), pueden existir como un único trastorno psiquiátrico o como enfermedades comórbidas durante años sin ser diagnosticadas, ni siquiera por parte del psiquiatra que trata al paciente por depresión u otro trastorno más evidente del Eje I. Sólo se descubre si el paciente presenta uno o más de trastornos como el dismórfico corporal, el TOC, el TEPT, el trastorno de angustia con agorafobia o la fobia social, cuando se le pregunta acerca de las manifestaciones de estas enfermedades. Veamos un ejemplo. Uno de nuestros pacientes, que habíamos tratado durante años y que había sido ingresado varias veces por depresión psicótica aguda recidivante, admitió finalmente que, desde siempre, había estado convencido que su nariz era fea y que aquello afectaba considerablemente a su vida. Varios de nuestros pacientes admitieron que presentaban manifestaciones que cumplían criterios del DSM para otras enfermedades sólo cuando se les realizó una anamnesis completa (utilizando la Entrevista clínica estructurada para trastornos del DSM-IV), después de meses o años de tratamiento.

393

El trastorno por estrés postraumático es un trastorno de ansiedad supuestamente desencadenado por una causa concreta: la exposición a un acontecimiento, o a una serie de ellos, que resultan muy traumáticos para el individuo. Los estudios muestran que alrededor del 20 % de las personas expuestas a un estrés intenso acaban presentando el trastorno. Probablemente, hay diversos factores que predisponen al síndrome total y a la necesidad de someterse a tratamiento, como la exposición anterior a otros acontecimientos estresantes, trastornos psiquiátricos previos y la gravedad y duración de las experiencias traumáticas (pueden ser una o varias). La cohesión del grupo ante situaciones estresantes puede ser importante para ayudar a reducir parcialmente la gravedad del trastorno.

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Trastorno por estrés postraumático

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 394

394

La mayoría de los pacientes con TEPT presentan uno o más trastornos psiquiátricos comórbidos; la depresión, otros trastornos de ansiedad, los trastornos disociativos y el abuso de sustancias son relativamente habituales, lo cual aumenta la morbilidad y complica el tratamiento. Por otra parte, el TEPT que aparece después de un único acontecimiento traumático (violación, incendio, accidente automovilístico, erupción volcánica, etc.) puede diferir del TEPT de los veteranos de guerra o de pacientes que han sufrido abusos sexuales o físicos en la edad infantil. Aunque podría suponerse que el TEPT es una secuela inmediatamente posterior al suceso traumático (y, en ocasiones, lo es), algunos pacientes pueden sentirse bien o, al menos, llevar una vida normal durante meses o años, hasta que algún factor conocido, hipotético o desconocido causa la aparición o reaparición súbita de los patrones sintomáticos típicos. Se ha calculado que un episodio de TEPT dura unos 7 años, pero algunas personas logran superar los recuerdos y los síntomas, y se recuperan antes, mientras que otros siguen presentando síntomas de intensidad variable durante mucho tiempo. El TEPT de algunos veteranos de la Primera Guerra Mundial se expone en ensayos publicados mucho más tarde, en la década de 1980. En general, se cree que la persona que padece TEPT sufre una hiperactivación neurovegetativa y que las respuestas del cortisol al estrés o a la dexametasona están reducidas; justo al contrario de lo que ocurre en la depresión grave. Algunos pacientes se sienten mucho mejor tras una dosis única de un antagonista opiáceo (nalmefeno), mientras que otros se sienten mucho peor (Glover, 1993). La m-clorofenilpiperazina, un agonista serotoninérgico, indujo en un ensayo una exacerbación de los síntomas del TEPT, mientras que la yohimbina, un agonista adrenérgico, ocasionó angustia y episodios de flashback o reexperimentación del acontecimiento traumático (Southwick y cols., 1997). En un ensayo pequeño similar, el flumazenilo, un antagonista benzodiazepínico puro, alivió los síntomas de pacientes con TEPT (Coupland y cols., 1997). Es preciso mencionar que, en la mayoría de los ensayos clínicos publicados sobre el tratamiento del TEPT, se incluyó a pacientes ambulatorios que no tomaban ningún fármaco y cuya enfermedad era, presumiblemente, de menor gravedad que la que presentan los individuos que son ingresados por séptima vez en un hospital psiquiátrico, y cuyas enfermedades se han agravado a pesar de haber tomado, durante largos

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 395

ANSIOLÍTICOS

395

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

períodos, diversos fármacos de forma concomitante y, con frecuencia, haberse sometido también a terapias psicosociales. Teniendo en cuenta que, actualmente, las estancias en hospitales suelen ser cortas, no se deben retirar los tratamientos farmacológicos de un paciente para ver si alguno de ellos está ayudando o perjudicando su evolución. Como mínimo en el Hospital McLean, tales readmisiones de TEPT grave son generalmente mujeres que sufrieron abusos sexuales en la infancia y que, además de TEPT, satisfacen los criterios para otros trastornos psiquiátricos. Frecuentemente, estas pacientes disocian mucho; tienen alucinaciones auditivas, insomnio pronunciado, depresión grave, abuso de sustancias recidivante y presentan conductas autoagresivas. Suelen tomar clonazepam, ácido valproico, gabapentina, olanzapina, ISRS, bupropión, clonidina o lamotrigina, y Fioricet para la cefalea, y aun así se sienten muy mal. Podría ser que, ante la gravedad de los síntomas y el comportamiento autoagresivo, los médicos tiendan a prescribir fármacos en exceso, y que la presencia de estas pacientes en enfermerías psiquiátricas estimule a otras más inexpertas a emular su repertorio creciente de síntomas. Aunque algunos relatos de traumas parezcan increíbles, la mayoría parecen creíbles y son, probablemente, fidedignos. Teniendo en cuenta todos estos factores, los fármacos más ampliamente estudiados para el tratamiento del TEPT son los ISRS. Normalmente son más eficaces que el placebo, aunque sólo entre un 40 % y un 50 % de los pacientes obtienen grandes mejorías con el tratamiento. Los IMAO más antiguos y la brofaromina, un IMAO reversible de acción corta que ya no se estudia, pueden ser más eficaces aún, pero los graves efectos adversos que causan a pacientes ambulatorios inestables y autoagresivos no invitan a prescribirlos. En varios ensayos abiertos con pocos enfermos, la nefazodona también fue útil, igual que la lamotrigina, en un pequeño ensayo controlado con placebo. En ensayos no controlados, tanto la moclobemida como la fluvoxamina, la paroxetina, la mirtazapina, la venlafaxina, el valproato y la carbamazepina proporcionaron beneficios. La paroxetina y la sertralina fueron significativamente más eficaces que el placebo, y ambas han sido aprobadas por la FDA para tratar el TEPT. Es posible que los anticonvulsivos sean mejores para controlar la ira y la inestabilidad, y los antidepresivos más útiles para la depresión y la ansiedad. La clonidina y la guanfacina pueden prevenir las pesadillas, si bien este efecto no se ha estudiado suficientemente (Pearlstein, 2000).

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 396

396

La mayoría de los individuos con TEPT que presentan alucinaciones auditivas e ideas «paranoides» (p. ej., miedo de ser atacados en lugares públicos) han referido que los antipsicóticos típicos (p. ej., perfenazina a dosis de 16 mg/día) son de utilidad, aunque los síntomas psicóticos no remitan por completo. El efecto de los antipsicóticos atípicos no se ha estudiado tan bien. Muchos pacientes se quejan del considerable aumento de peso. En cuanto a la ziprasidona, su aparición es demasiado reciente como para emitir un juicio acerca de sus posibles propiedades como tratamiento del TEPT. En el Hospital McLean se ha utilizado quetiapina con un número razonable de pacientes, sin obtener resultados excesivamente satisfactorios. Se ha indicado que pueden usarse fármacos que ejercen efectos neurovegetativos como la clonidina, la guanfacina o el propranolol para tratar los síntomas de TEPT, aunque no hay indicios claros de su eficacia. Cabe preguntarse si los pacientes de clínicas de desintoxicación con metadona, en especial los veteranos de guerra, serían capaces de referir los efectos de los opiáceos sobre los síntomas del TEPT. Un ensayo mostró que la administración de una dosis de benzodiazepina a individuos que han sufrido traumas recientes, mantenida durante varias semanas después de la experiencia traumática, tendió a aumentar la incidencia del TEPT. Una vez que se ha instaurado el TEPT, los pacientes suelen presentar un insomnio y una ansiedad intensos, por lo que, casi invariablemente, se les prescriben benzodiazepinas. Además, se ha demostrado incluso que un consumo regular de alcohol puede retrasar el inicio del TEPT; por tanto, parece lógico poner en duda el papel de los sedantes como tratamiento de este trastorno. Algunos pacientes con depresión grave y síntomas melancólicos, además de TEPT, han evolucionado bien con la TEC. En suma, para los casos de TEPT más leve o tratable, el tratamiento de elección son los ISRS. En un ensayo con pacientes que padecían el trastorno, el tratamiento más largo con fluvoxamina ocasionó un mejor desenlace clínico, con más mejorías de los síntomas de TEPT al cabo de 1 año que las observadas a las 6 semanas del inicio. Teniendo en cuenta que, en la mayoría de los casos, el TEPT tiene una evolución crónica prolongada, si un fármaco aporta beneficios sustanciales parece sensato mantener el tratamiento durante un período largo. La opinión actual de los especialistas en tratamientos psicosociales (Foa, 2000; Hembree y Foa, 2000) es que las terapias de exposición son

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 397

ANSIOLÍTICOS

Trastorno obsesivo-compulsivo Cuando, en 1991, se publicó la segunda edición de este manual, la FDA sólo había aprobado un fármaco, la clomipramina, para el tratamiento del TOC en Estados Unidos. En 1996, este organismo aprobó el

397

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

beneficiosas (aunque, claramente, la vivencia repetida de flashbacks no ayuda al paciente), tal vez complementadas con algún tipo de psicoterapia cognitiva para estimular la participación del enfermo. Los pacientes con TEPT suelen tener pensamientos «desagradables», como que el mundo es mucho más inhóspito de lo que es en realidad, y se sienten desamparados e incapaces de hacer frente a la realidad. La terapia de desensibilización y el reprocesamiento mediante movimientos oculares (DRMO) es una forma de terapia de exposición que consiste en obligar al paciente a que reexperimente las experiencias traumáticas mientras el terapeuta mueve los dedos hacia adelante y hacia atrás ante sus ojos, y él mueve los ojos de un lado a otro. En estudios clínicos controlados se ha demostrado su eficacia. Mantener los ojos quietos no afecta al beneficio obtenido mediante la DRMO. A decir verdad, el tratamiento del TEPT se encuentra actualmente en la misma situación que el del TOC antes de la aparición de la clomipramina. No existe ningún tratamiento farmacológico verdaderamente eficaz. Los ISRS son probablemente los fármacos más estudiados, y puede afirmarse que son relativamente eficaces. Tanto el TEPT como el TOC son enfermedades de larga evolución, y el tratamiento farmacológico prolongado, como mínimo con los ISRS, puede dar mejores resultados con el tiempo. Se ha notificado la utilidad de muchos otros fármacos, pero no se han estudiado suficientemente sus efectos. En el TEPT, los sistemas de consolidación de la memoria y de activación ante el estrés no funcionan de forma correcta. Aunque, probablemente, las benzodiazepinas están contraindicadas, muchos pacientes con TEPT llevan tiempo tomándolas, y no hay pruebas de que la interrupción del tratamiento cause mejorías a la larga que compensen la angustia que pudiera causar. Las terapias de conducta, en especial las de exposición limitada combinadas con una terapia cognitiva, pueden ser bastante útiles, aunque tal vez pueden serlo más cuando el trauma es más reciente.

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 398

398

uso de fluoxetina y paroxetina tanto para el TOC como para la depresión, y de fluvoxamina sólo para el TOC. En la actualidad, se ha demostrado que prácticamente todos los ISRS son eficaces como tratamiento de ambos trastornos. Pese a esta superposición de indicaciones, hay suficientes pruebas que demuestran que los ISRS actúan de forma distinta en el TOC que en la depresión. La depresión responde con relativa rapidez al tratamiento (en 2 a 6 semanas), la mayoría de pacientes mejoran y con el placebo se obtiene a una respuesta importante. En cambio, la mejoría en el TOC puede no producirse hasta las 6 a 12 semanas, sólo la presentan la mitad de los pacientes y la respuesta al placebo es menor. La presencia de una depresión coexistente o comórbida al TOC no afecta a la respuesta de éste a los antidepresivos serotoninérgicos. En general, los pacientes con TOC evolucionan mejor con dosis mayores de ISRS (p. ej., de 40 a 80 mg de fluoxetina), mientras que los que sufren depresión suelen responder a 20 mg. Los fármacos noradrenérgicos (desipramina, nortriptilina y bupropión), bastante eficaces como tratamiento de la depresión, no lo son en el TOC. Si se admite que todos los ISRS disponibles son eficaces para tratar el TOC, resulta complicado escoger entre ellos. Todos causan un grado considerable de disfunción sexual. Existen algunas diferencias en el grado de unión a diversos receptores y en las interacciones metabólicas con otros fármacos, pero no es fácil comparar la eficacia de estos fármacos, incluso en metaanálisis, porque los tipos de pacientes que se incluyen en los estudios probablemente han ido cambiando con el tiempo. En los primeros ensayos con la clomipramina, la mayoría de los pacientes nunca habían tomado un fármaco eficaz durante un período necesario, y la frecuencia de respuesta al fármaco y al placebo fue del 50 % y el 5 %, respectivamente. Desde entonces, las respuestas al placebo han aumentado, y han disminuido las mejorías obtenidas con los fármacos. Los principios del tratamiento de pacientes con cualquiera de los ISRS disponibles siguen siendo claros: empezar con una dosis antidepresiva estandarizada y aumentarla gradualmente hasta triplicarla o cuadruplicarla si no se producen mejorías evidentes. Por tanto, debe mantenerse el tratamiento inicial durante un mínimo de 8 a 12 semanas antes de cambiar de fármaco o añadir alguno que potencie su acción. En los últimos años, se ha probado el tratamiento con numerosos fármacos ——litio, buspirona, L-triptófano, fenfluramina, neurolépticos, clo-

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 399

ANSIOLÍTICOS

399

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

nazepam——, solos o añadidos a la clomipramina o a uno de los ISRS, con el fin de conseguir un efecto terapéutico o de potenciarlo. Hasta el momento, con ninguno de ellos se han obtenido beneficios sustanciales y regulares, aunque, en algunos casos, se han conseguido mejoras. La buspirona se ha revelado muy eficaz como potenciadora en ensayos abiertos, pero sus efectos no se distinguieron de los del placebo en un ensayo doble ciego. Por otro lado, es preciso recordar que este fármaco puede provocar un síndrome serotoninérgico cuando se añade a un ISRS y que el L-triptófano y la fenfluramina están retirados del mercado estadounidense. En los últimos años, a medida que aumentaban las pruebas de la superposición del TOC al síndrome de Gilles de la Tourette, se han ido agregando los nuevos antipsicóticos atípicos al tratamiento con ISRS de pacientes con TOC, con los que, en varios casos, se han producido reducciones notables de los síntomas. Es posible que esta respuesta sea mayor si el paciente presenta también características esquizotípicas o antecedentes familiares de tics. Por el momento, la risperidona a dosis de hasta 3 mg/día parece el fármaco más seguro con respecto al aumento de peso y la sedación excesiva, pero ha ocasionado hipotensión ortostática a pacientes deprimidos de edad avanzada cuando se ha combinado con un ISRS. En cuanto a la ziprasidona, ni siquiera se ha estudiado de forma informal si esto también puede ocurrir con ella. En cambio, en un ensayo controlado que ilustra que cualquier fármaco o clase de fármacos supera los límites definidos por el DSM-IV, se comprobó que la fluvoxamina fue considerablemente más eficaz que el placebo para, aproximadamente, la mitad de un grupo de hombres autistas, mejorando la sociabilidad y también las compulsiones de la enfermedad (McDougle, 1997). Lo cierto es que en torno a la mitad de los pacientes con TOC mejora bastante al tomar un ISRS o clomipramina, aunque entre el 15 % y el 20 % abandonan el tratamiento farmacológico debido a los efectos secundarios. No cabe duda de que esta situación no puede calificarse de ideal. Por otro lado, la TCC (Baer y Greist, 1997) es casi tan eficaz como el tratamiento farmacológico si se utiliza de forma adecuada; la relajación no es útil, pero los tratamientos en que los pacientes se enfrentan a situaciones reales y se trabaja la prevención de rituales son casi siempre bastante eficaces. Los pacientes con TOC que tienen rituales de limpieza o recuento evolucionan mucho mejor que los que tienen obsesiones

COMPAG 6

31/3/05

12:36

Página 400

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

BIBLIOGRAFÍA

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

400

mentales puras sin comportamientos compulsivos, los acumuladores o los que presentan lentitud compulsiva. Puede ser necesario, en todos los casos, compatibilizar la TCC con un psicofármaco. Un posible problema es que los profesionales de TCC estadounidenses trabajan principalmen01te en grandes centros universitarios con programas especializados para TOC, de modo que la disponibilidad de esta terapia (y, en ocasiones, su coste) supone un gran problema. Los primeros esfuerzos por incorporar programas informáticos y libros para que los pacientes puedan aplicar su propia TCC, con ayuda de un profesional, han dado hasta el momento buenos resultados (Baer y Greist, 1997). Con o sin TCC, los pacientes con TOC deben someterse a dos tratamientos por separado con, al menos, dos de los ISRS o clomipramina, a dosis suficientes y durante el tiempo necesario, antes de intentar tratamientos más complejos. Para un TOC muy resistente al tratamiento, se puede probar bien la administración intravenosa de clomipramina (aunque, en Estados Unidos, esta presentación no esté disponible), bien la psicocirugía estereotáxica (Jenike y cols., 1995; Mindus y Jenike, 1992). En la literatura pueden encontrarse informes de la eficacia de ambos tratamientos. Si un paciente presenta síntomas de TOC durante mucho tiempo y mejora con un psicofármaco, parece aconsejable mantener este tratamiento durante el período necesario. La interrupción de un tratamiento farmacológico da lugar a recaídas con bastante rapidez. Con respecto a la TCC, es más probable que si una serie de tratamientos (p. ej., unas 12 sesiones) proporcionan mejorías de conducta marcadas, éstas se mantengan cuando deje de aplicarse la terapia, aunque puede ser de utilidad realizar sesiones de «refuerzo».

31/3/05

12:36

Página 401

ANSIOLÍTICOS

401

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

COMPAG 6

COMPAG 6

31/3/05

12:37

Página 402

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

402

31/3/05

12:37

Página 403

ANSIOLÍTICOS

403

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

COMPAG 6

COMPAG 6

31/3/05

12:37

Página 404

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

404

31/3/05

12:37

Página 405

ANSIOLÍTICOS

405

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

COMPAG 6

COMPAG 6

31/3/05

12:37

Página 406

Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

406

31/3/05

12:37

Página 407

ANSIOLÍTICOS

407

© Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.

COMPAG 6