Anestesicos Locales

 



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Far arma maccol olog ogía ía de lo loss ane nest stés ésic icos os locales A. Vin ince cent nt,, L. Be Bern rnar ard, d, M. Lé Léon onee Los  anestésicos locales  Los anestésicos  locales son son agentes  agentes que  que bloquean bloquean de  de forma  forma reversible  reversible la  la conducción conducción nerviosa. vio sa. Se  Se dividen dividen en dos  dos familias: familias: aminoésteres  aminoésteres y  y aminoamidas. aminoamidas. Estas  Estas últimas  últimas son son las  las más  más  utiliz uti lizada adass en anestesia. Los  Los anestésicos  anestésicos locales  locales se  se unen unen a  a los  los eritrocitos  eritrocitos y  y a  a las  las proteínas  proteínas  séri sé rica cas. s. Su  Su unión unión a  proteínas  es  alta. La  La absorción absorción sistémica  es un paso en su  eliminación ci ón,, qu que  e permite  permite su  su  posterior  metabolismo. El  metabolismo de  de las  las  amidas  es  hepático a tr trav avés  és del  del sistema  sistema  del  del citocromo citocromo P450. Los  Los ésteres  ésteres  son hidrolizados  hidrolizados en en el pl plas asma  ma y  y el  el  hígado híg ado por  por seudocolinesterasas. seudocolinesterasas. Para  Para bloquear  bloquear la  la transmisión transmisión de  de los  los impulsos  impulsos nerviosos, nerviosos, los anesté anestésicos  sicos locales  locales actúan actúan obstruyendo el  el poro poro central  central del  del canal  canal de  de sodio, sodio, al  al que  que acceacceden de n po por  r la  la  cara  citoplásmica. En concentraciones  más  altas, también actúan sobre  los  cana ca nale less de  de potasio potasio y  y calcio. calcio. Además, los  anestésicos  locales  locales tienen tienen efectos  antiinflamatori to rios os y  y antihiperalgésicos. antihiperalgésicos. Una  Una alta  alta concentración concentración plasmática  plasmática de  de anestésicos  anestésicos locales, locales, ya  sea se a por  or inyección inyección intravascular  directa  o por  reabsorción sistémica  significativa, puede  acompa  nars na ˜s enantiómeros  ˜    rse e de  de signos  signos  de  toxicidad  en el  sistema Las  nervioso y/o cardíac dí aco. o. Lo Los  enantiómeros  levógiros  sonsistémica  menos  cardiotóxicos. formas central  más  graves  de  toxici tox icidad dad sis sistémi témica  ca  se  controlan mediante  una  reanimación rápida  y  eficaz, incluida  la adm admini inistra stración ción intravenosa  de  una  emulsión lipídica. Su  toxicidad  local  concierne  a  la cé célu lula  la nerviosa, nerviosa, el  miocito y  el  condrocito. Su  mecanismo probablemente  involucra  altera alt eracio ciones nes en el  el metabolismo metabolismo mitocondrial  mitocondrial y  y la  la homeostasis  homeostasis del  del calcio. calcio. © 201 2018 8 Els Elsevi evier er Mas MassonSAS. sonSAS. Todo odoss losderec losderechosreserv hosreservado ados. s.

Palabras clave:  Anestésicos locales;  Aminoamidas; Canal de sodio; Conducción nerviosa; Toxicidad; Intralípidos

Plan ■

  In Introducción

1

■

  Pr Prop opie ieda dade dess fis fisic icoq oquí uími mica cass de lo loss an anes esté tési sico coss lo loca cale less Generalidades Estructura química Plazo de d e ac a cción, po p otencia y du d uración de d e ac a cción Quiralidad Formas galénicas

2 2 2 2 2 3

  Fa Farmacocinética Unión a los componentes de la sa sangre Reabsorción sistémica de los anestésicos locales Distribución Metabolismo Eliminación Paso transplacentario

3 3 4 5 6 6 7

■

  Farmacodinámica  Acción de los anestésicos locales al nivel celular  Acción de los anestésicos locales sobre la conducción nerviosa  Acción sobre el sistema nervioso central  Acción sobre el sistema cardiovascular  Acción de los adyuvantes ■   To Toxicidad Toxicidad sistémica Toxicidad local ■

EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n Volum olumee 45> n◦ 1 > febrer febrero o 201 20199 http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(18)41552-6

7 7 10 10 11 11 12 12 13

■

  Co Consideraciones practicas Respeto de las contraindicaciones Modalidades de administración  Vigilancia

15 15 15 16

■

  Novedades y perspectivas Raquianestesia Bupivacaína liposómica  Anestésicos locales del futuro

16 16 16 16



Introducción

La cocaína fue extraída de las hojas de coca en 1860 por Albert Nie Albert Nieman mann, n, un químico y farmacéutico alemán   [1] . Niemann notó su poderoso efecto anestésico en la lengua. gu a. Má Máss tarde se convirtió en el primer anestésico local (AL) (A L) en ser utilizado, en particular en 1884 por Karl Köller en ins instil tilaci ación ón ocular y en 1898 por August Bier para la realización de la primera raquianestesia (RA) en humanos. no s. Si Sin n embargo, el uso ilícito de la cocaína fuera de su ind indica icació ción n médica, su toxicidad y sus efectos secundarios llevaron a los investigadores a aislar otros 1904, Alfred Einhorn sintetizó la procaína, líderAL. de En la familia de los aminoésteres y el primer AL estable en solución y con un buen margen de seguridad para uso local y sistémico. Después vino la síntesis de diversas moléculas

1

 

E – 36 36-32 -320-A 0-A-10 -10     Farm  Farmacol acología ogía de los anes anestési tésicos cos loca locales les

Cuadro 1. Cuadro Plazo Pl azo de ac acció ción n y du dura raci ción ón de ac acció ción n te teór óric icos os de lo loss pr prin inci cipal pales es anestésico anest ésicoss locale localess (AL). Agente

Plazo de de ac acción

Duración de de ac acción

Corto Corto Corto Intermedio Intermedio Intermedio Corto

90-120 min 90-120 90-120 90120 min 120-180 120180 min 150-180 150180 min 180-210 180210 min 180-210 180210 min 180-240 180240 min

Largo Corto Largo

60-90 min 60-90 30-60 3060 min 180-240 180240 min

CH3

R1

O NH C

(CH2)n

N

 Amidas

Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Ropivacaína Bupivacaína Levobupivacaína Etidocaína

R2

R

R1

O R NH

C O

(CH2)n

 Ésteres

Procaína Cloroprocaína Tetracaína

N R2

Núcleo aromático

Estos son lo Est loss pla lazzos y la duración de acción teóric icos os de lo loss AL AL.. En la prá práct ctic icaa cl clín ínic ica, a, es esto toss da dato toss var varía ían n seg según ún el esp espac acio io an anat atóm ómic icoo en cuest cu estió ión n (v (volu olume men, n, va vascu scula lariz rizac ación ión,, est estruc ructu tura ra), ), seg según ún la do dosis sis y la conc co ncen entr trac ació ión n de AL ut util iliz izad adaa y se segú gún n la pr pres esen enci ciaa o no de un va vaso so-constr con strict ictor or (so (soluci lución ón con adr adrena enalin linaa o sin adr adrena enalin lina). a).

de la familia de las aminoamidas, desde la lidocaína en 1943 hasta la levobupivacaína en 2005. La bupivacaína liposómica es de aparición reciente y no está comercializada za da en países de nuestro entorno. Con el desarrollo de las técnicas de anestesia y analgesia locor locorregio regional nal (ALR), el uso de estos agentes ha seguido creciendo. El uso seguro de los AL requiere un buen conocimiento de su farmacología, métodos de prescripción y reconocimiento temprano de los signos de toxicidad sistémica.

Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos locales 

Generalidades Los AL son agentes que bloquean de forma reversible la co cond nduc ucci ción ón nerviosa. Se trata de bases débiles cuyo pesoo mol pes molecu ecular lar (PM) está entre 220 y 288 daltons (Da). Estas Est as sus sustan tancia ciass se distribuyen en dos familias químicas distintas: aminoésteres y aminoamidas. Los aminoésteres más conocidos son la benzocaína, la procaína, la cloroprocaína y la tetracaína. En Europa, los ésteres ya casi no se utilizan en ALR. Algunos se usan para anestesia tópica, sobre todo en oftalmología (procaína, oxibup oxibuprocaí rocaína, na, tetracaína). La cloroprocaína se ha reintroducido recientemente para su uso en RA. Entre las ami aminoa noamid midas, as, cinco representan casi todos los AL utilizados en la práctica anestésica diaria: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína. Los AL también se clasifican según su plazo de acción (corto,, inter (corto intermedio medio o largo) y duración de acción (intermedia o larga) (Cuadro 1).

Estructura Estru ctura quími química ca La molécula de AL tiene un núcleo aromático (hidrófobo), fob o), una cadena intermedia y un residuo de tipo amina [2, 3] (Fig. 1). Una amina es un comterciaria (hidrófilo)   [2, puesto derivado del amoníaco (NH3 ), del cual al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo de car carbon bono. o. Una amina se denomina «secundaria» si hay doss gr do grup upos os (o radicales) unidos al átomo de nitrógeno, y «terciaria» si hay tres. Sólo la prilocaína es un AL de tipo amina secundaria. La naturaleza química del enlace entre el núcle núc leoo aromático y la cadena intermedia diferencia los aminoésteres y las aminoamidas. De la estructura química de los AL dependen la potencia intrínseca y la semivida dell AL de AL.. El núcleo aromático condiciona su liposolubilidad. Desempe Desempe˜na n˜ a un papel en la difusión y unión del AL

2

Amida

 

Enlace amida o éster

Cadena intermedia

Éster

Residuo amina

Figura Fig ura 1. Est Estruc ructur turaa fun fundam dament ental al de los ane anesté stésic sicos os loc locale ales. s.

a las proteínas. El grado de sustitución del núcleo aromáticoo tam tic tambié bién n influye en el impedimento estérico y el pKa de los agentes. La longitud de la cadena intermedia, por su núm númer eroo de átomos de carbono, varía de 6 a 9 Å. Esto influye en la liposolubilidad del AL: cuanto más larga es la cadena, más hidrófobo es el AL (lipófilo). El residuo de tipo amina terciaria corresponde al polo hidrófilo. Desempe Desempe˜na n˜ a un pap papel el en la difusión, la ionización de la molécula (pKa) y, po porr lo tanto, en su distribución en los diversos sectores hídricos del cuerpo y, en particular, la sangre.

Plazo Plaz o de ac acci ción ón,, po pote tenc ncia ia y du dura raci ción ón de acción (Cuadro 2) El plazo de la acción de un AL se correlaciona con su capacidad para difundirse a través de las membranas celulares fosfoli fosfolipídica pídicas. s. Esta propiedad se debe a la forma no ionizada de la molécula, que depende de la constante de disociación (pKa) de la molécula y del pH del medio [4] . La pKaa se define como el pH para el que la molécula está en pK un 50 50% % en forma no ionizada (liposoluble, difusible a travéss de las membranas celulares) y en otro 50% en forma vé ionizada (hidrosoluble, activa). En las soluciones de AL, hayy un equilibrio entre la forma básica, no ionizada, y la ha forma ionizada. Cada AL se caracteriza por su pKa. Dependiendo de su pKa y del pH del medio, la distribución entre lass do la doss formas es variable. Los agentes cuya pKa es más cercana al pH fisiológico tienen una mayor proporción form fo rma difundiéndose rápidamente adetr tra avé vés s adenolasionizada, membranas celulares. Elmás peso molecular (impedimento estérico) juega un papel inverso, debido a la le leyy de Fick. La liposolubilidad del AL está relacionada con el grado de su sust stit ituc ució ión n del núcleo aromático y la longitud de la ca cade dena na intermedia. Condiciona la potencia y toxicidad da d de dell AL. Se define por el coeficiente de reparto entre un dis disolv olvent entee orgánico y una disolución amortiguadora (coeficiente de reparto octanol/agua). La mayoría de las moléculas tienen un coeficiente de reparto mayor que 1. Estasmolécu Estas moléculas las cruzan las membranas biológicas con gran facilidad (liposolubilidad). Por último, el grado de unión a las proteínas determina la dur duraci ación ón de la acción. Las moléculas fuertemente unidass a las lipoproteínas de las membranas nerviosas tienen da una duración de acción prolongada  [4] .

Quiralidad Los AL amidas (excepto la lidocaína) tienen un carbono asimétrico en la cadena intermedia [5] que permite distinguir gu ir do doss isómeros de configuración o enantiómeros (S y R) (Fig. 2). Estos enantiómeros son la imagen de cada uno EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

36-32 320-A 0-A-10 -10 Farmacol Farm acología ogía de los anestési anestésicos cos locales locales     E – 36-

Cuadro 2. Cuadro Propie Pro piedad dades es fisi fisicoq coquím uímica icass de los pri princi ncipale paless ane anesté stésic sicos os loc locales ales.. Peso molecular  (Da)

pKa  a

Fracción ionizada ioni zada (%) plasma (pH (p H = 7, 7,40 40))

Fracción ionizada ioni zada (%) tejido (pH (p H = 7, 7,10 10))

Coeficiente Coeficien te de reparto  b

Unión Unió na proteína prote ína (%)

Potencia  c

Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Ropivacaína Bupivacaína

234 220 246 274 288

7,9 7,9 7,6 8,1 8,1

76 76 61 83 83

86 86 76 91 91

2,9 0,9 0,8 6,1 27,5

65 55 75 94 95

1 1 1 3,3 4

Levobupivacaína Etidocaína

288 276

8,1 7,7

83 66

91 80

27,5 141

95 95

44

236 271 264

8,9 8,7 8,5

97 95 93

99 98 96

0,02 0,14 4,1

6 ? 80

0,5 1 4

Agente

 Amidas

 Ésteres

Procaína Cloroprocaína Tetracaína a b c

pKa = co pKa cons nsta tant ntee de dis disoc ocia iaci ción ón.. pK pKaa a 37 C. Coefici Coe ficient entee de repa reparto rto oct octano anol/a l/amor mortig tiguado uadorr a pH 7,40 7,40.. Potenc Pot encia ia rela relativ tivaa com compara parada da con lido lidocaí caína. na.  ◦

Lidocaína

Ropivacaína

CH3 O N  C CH2   N CH3

CH3

C2H5

N  C

C2H5

O

N  C   CH CH3

N

CH3

O

N  C

CH3

O

N

H2 N

Bupivacaína C4H9 CH3 O N N  C

C3H7 H

Mepivacaína

C3H7  

C O CH2 CH2 N

CH3

Prilocaína CH3

O

Procaína

 

O H2N

 

C O CH2 CH2 N

O

N  C   CH CH3

CH3

C2H5

C2H5 C2H5

Tetracaína

Etidocaína CH3

N

C2H5

Cloroprocaína

CH3  

C2H5

N

C2H5 C3H7

Amidas 

O

H9C4 H

N

C  O CH2 CH2 N

CH3 CH3

Ésteres

Figura Figu ra 2. Es Estr truc uctu tura ra qu quím ímic icaa de lo loss pr prin inci cipa pale less an anes esté tési sico coss lo loca cale les. s. Po Posi sibl blee pr pres esen enci ciaa de un ca carb rbon ono o as asim imét étri rico co (e (est stre rell llaa az azul ul)) y su ubicac ubi cación ión (cír (círcul culo). o). Enl Enlace ace ést éster er o ami amida da (tr (trián iángul gulo o dis discon contin tinuo) uo)..

en un espejo sin ser superponibles. La bupivacaína y la mepivacaína son mezclas racémicas (mezcla en proporciones iguales de las formas S y R). La levobupivacaína es el enanti enantiómero ómero S de la bupivacaína. La ropivacaína es un enantiómero S puro. Estos enantiómeros también se denominan isómeros ópticos porque desvían la luz polarizada a la izquierda para pa ra la forma levógira y a la derecha para la forma dextrógira. No existe una relación entre estas propiedades ópticas y la configuración (R/S).

Los AL también existen en forma tópica. Para la anestesia de superficie en la piel o las membranas mucosas, se utilizan principalmente dos AL: prilocaína y lidocaína. La mezcla mez cla eut eutéct éctica ica de anestésicos locales (crema EMLA) es unamezcla equimolar de prilocaína y lidocaína [8] . La lidocaína existe como un gel y una solución en aerosol para la aplicación en la mucosa orofaríngea o genital. Todas estas presentaciones contienen un conservante. Para la anestesiaa tó si tópi pica ca en oftalmología, los colirios están compuestos por tetra tetracaína caína u oxibuprocaína. Además, se puede usar gel de lid lidoca ocaína ína (gel uretral).

Formas For mas gal galéni énicas cas

Farmacocinética (Cuadro 3)

La mayoría de los AL se comercializan en forma de sales (clorhidratos) cuyo pH se mantiene entre 4,0 y 5,5 para garantizar su perfecta solubilidad   [6] . La bupivacaína y la lidocaína se comercializan en dos formas: con adrenalinaa 1:2 lin 1:200.0 00.000 00 (5 g/ml) y sin adrenalina. Las soluciones



sin adrena adr enalin linaa nolas contienen antioxidantes ni conservantes [7] . En cambio, soluciones con adrenalina contienen conservantes (oxibenzoato o metabisulfito) incriminados en la lass reacciones alérgicas. Los otros AL amidas son de la forma sin adrenalina.

En la sangre, AL se encuentran forma libreunida (responsable de la los toxicidad sistémica) en o en forma a er erit itro roci cito toss y proteínas plasmáticas, lo que permite la constitución de sistemas amortiguadores de importancia variable.

EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

Uniión a lo Un loss com ompo pone nent ntes es de la san ang gre Sistemas amortiguadores

3

 

E – 36 36-32 -320-A 0-A-10 -10     Farm  Farmacol acología ogía de los anes anestési tésicos cos loca locales les

“ Punto importante   Los  AL se dividen en dos  familias químicas distintas: aminoésteres aminoésteres y  y aminoamidas. •   Una molécula de de AL  AL consiste en un núcleo aromático (hidrófobo), una cadena intermedia intermedia y  y un residuo de tipo amina terciaria (hidrófilo). •   Las características  farmacodinámicas de los  AL (inicio de acción, potencia, toxicidad  y duración de acción) están condicionadas por  por sus sus principales propiedades fisicoquímicas propiedades  fisicoquímicas (constante de disociación, liposolubilidad liposolubilidad y  y grado de unión a proteínas). •   Los  AL amidas (con excepción de la lidocaína) tienen dos isómeros de configuración o enantiómeros. •   Las soluciones de de AL  AL sin adrenalina no contienen conservantes. •

Cuadro 3. Cuadro Farmaco Farm acocin cinéti ética ca de las pri princi ncipale paless amin aminoam oamida idas. s. S/P  a

Fu  b

Lidocaína 0,84 Prilocaína 1,1 Mepivacaína 0,9

0,35 0,45 0,3

Ropivacaína Bupivacaína 0,7 0,6

0,05 0,05

Agente

Vss  c (l/kg)

Cl  d  T 1/2  e (ml/min/kg) (h)

1,3 ≈2,7 ≈1,2

11,7 2,4 10,5

1,6 1,6 2,0

4-6 5-7

1,7 1,85

≈

≈

≈0,84 1,02

Adulto Adul to de pe peso so me medi dioo = 75 kg kg.. a Coefi Coeficie ciente nte de rep repart artoo sang sangre/ re/pla plasma. sma. b Fra Fracci cción ón lib libre re en suer suero. o. c Vo Volum lumen en de dis distrib tribuci ución ón en equi equilibr librio. io. d Aclaramiento. e Tie Tiempo mpo de semi semivida vida..

Unión a eritrocitos El 15-30% de las moléculas de AL están unidas a los eritrocitos de forma inespecífica e insaturable. En la práctica, tic a, est estee sistema amortiguador tiene un papel moderado. Es im impo port rtan ante te en dos situaciones patológicas   [9] . Si la concentración plasmática de AL es más alta que las concentraciones tóxicas, los eritrocitos continúan fijando linealmente los AL, mientras que la unión a proteínas está saturada. Si el hematocrito es inferior al 30%   [9] , los eritrocitos fijan menos del 15% de las moléculas de AL y la anemia promueve un rápido aumento de la fracción libre de lo loss AL.

En mujeres embarazadas, el aumento en la fracción libre de lo loss AL se debe a una disminución en la concentración de AG AGA A y una alteración de su capacidad de unión  [3] . Las concen concentraci traciones ones séricas de AGA aumentan de forma significativa después de una intervención quirúrgica, en los estad estados os inflamatorios, el cáncer y el dolor crónico. Además, má s, la lass afecciones inflamatorias están asociadas con una modificación estructural de la AGA con aumento de la afinidad por los AL. En cambio, la acidosis disminuye la afinidad de la AGA por los AL, aumentando su fracción libre   [10] . La acidosis es la principal causa de aumento de la fra fracci cción ón libre de los AL. Unión a la albúmina

La albúmina está presente en cantidades significativas en el suero (40 g/l en promedio en adultos), lo que resulta en un unaa capacidad de unión elevada y casi insaturable. Su afinidad por los AL es baja. Muchos estados patológicos causan hipoalbuminemia. Sin embargo, estos estados a menudo se asocian con un aumento en la afinidad de los AL por la AGA, lo que limita el aumento de la fracción libr li bree de AL. Sólo el síndrome nefrótico se caracteriza por una disminución importante de las dos proteínas séricas, lo qu quee lleva a una disminución en la capacidad de unión de lo loss AL [9] . En las personas de edad avanzada, la concentración de albúmina disminuye y la de AGA permanece sin cam cambio bios. s.

Reabsorción Reabsor ción sisté sistémica mica de lo loss an anes esté tési sico coss lo loca cale less Generalidades Los AL están destinados a actuar en el lugar de la inyección. Su concentración local es responsable del efecto observado. La reabsorción sistémica de los AL desde el lugar de la inyección es un paso en su eliminación, permitiendo su metabolismo  [7] . La absorción de los AL depende de varios factores: • las características del lugar de inyección; • la dosis de AL; • el perfil farmacológico del AL considerado; •   la pos posibl iblee adición de vasoconstrictores; •   las características del paciente. La dur duraci ación ón de acción de los AL depende, en particular, de su velocidad de absorción sistémica. Características del lugar  de la inyección En el lugar de la inyección, la vascularización del área, la extensión de la superficie de absorción y la composición

La AGA es la principal proteína sérica involucrada en la unión de amidas. Es el sistema amortiguador más

grasa dedicion los tejidos adyacentes asistémica. las estructuras nerviosas con condic ionan an la reabsorción La absorción es rá rápi pida da desde sitios altamente vascularizados. Es más rápida desde las zonas cefálicas bien vascularizadas que desde los miembros inferiores   [11] . El pico de absorción disminuye así en el siguiente orden: • cuero cabelludo (infiltración) y anestesia por infiltración ci ón en otros territorios (bloqueo cervical); • anestesia tópica orofaríngea; • bloqueo intercostal; • bloqueo del plexo braquial; • anestesia epidural (AED); • bloqueo ilioinguinal, bloqueo femoral;  [11] . • bloqueo ciático La reabs reabsorció orción n de los AL es rápida después de la inyección subcutánea en un área altamente vascularizada como el cu cuer eroo cabelludo. Además, el tama tama˜no n˜ o de las heridas y sus mú múlt ltip iple less localizaciones conducen a la infiltración de vol volúme úmenes nes excesivos de AL, lo que aumenta el riesgo

importante debido alta afinidad los AL.aumenta Su concentración es baja aalsunacer (0,20 g/l)por y luego durante el primer ano n˜ o de vida a 0,8-1,0 g/l. Por lo tanto, las cap capaci acidad dades es de unión son limitadas antes de la edad de 1 ano, n˜ o, lo que implica una reducción de las dosis de AL.

de toxi to xici cida dad dusar sistémica. Es imperativo limitar las dosis inyectadas, soluciones con adrenalina y prohibir el  [7] usoo de los AL más potentes (bupivacaína) . us La adm admini inistr straci ación ón tópica mediante pulverización en la mu muco cosa sa faringolaríngea y traqueal se acompa acompa˜na n˜ a de

Unión a proteínas plasmáticas Los AL se unen principalmente a la albúmina y a la -1-glucoproteína ácida (AGA), también llamada orosomucoide   [3] . La unión a las -2-globulinas es muy débil y a las -globulinas es nula. La albúmina tiene una baja afinidad por los AL pero una fuerte capacidad de unión (prácticamente insaturable), debido a su concentración sérica elevada. Por el contrario, la unión de los AL a la AGA AG A se caracteriza por alta afinidad pero baja capacidad. En ef efec ecto to,, la AGA es 50-80 veces menos abundante en suer su eroo qu quee la albúmina. La unión a proteínas de los AL amidas es importante. Unión a la AGA

4

 

EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

36-32 320-A 0-A-10 -10 Farmacol Farm acología ogía de los anestési anestésicos cos locales locales     E – 36-

   ) 2,048    l   m 1,024    /   g   m 0,512    (   n 0,256    ó    i   c 0,128   a   r    t   n 0,064   e   c 0,032   n   o   c 0,016   e    d 0,008   g   o 0,004    L

1,00 0,90   a    d    i    b   r   o   s    b   a   n    ó    i   c   c   a   r    F

0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20

 .   v  .    i   n    ó    i   s   u    f   r   e    P

0,002

0,10

0

0

200

400

600 800 Tiempo (min)

1000

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200

1200

Tiempo (min)

A

B

Figura Figu ra 3. Fa Farm rmac acoc ocin inét étic icaa de lid lidoc ocaín aínaa y bu bupiv pivaca acaín ínaa de desp spué uéss de la ad admin minis istr trac ació ión n ep epid idur ural al (A (A,, B) B).. Fr Frac acci cion ones es de lid lidoc ocaín aínaa (cí (círc rcul ulos os vacío va cíos) s) y bu bupi piva vaca caín ínaa (c (cír írcu culo loss lle lleno nos) s) ab abso sorb rbida idass de desd sdee el es espa pacio cio ep epid idur ural al ha haci ciaa el to torr rren ente te sa sang nguí uíne neo. o. De Desp spué uéss de 15 150 0 mi minu nuto toss un unaa inye in yecc cció ión n ep epid idur ural al ún única ica,, ap apro roxi xima mada dame ment ntee el 50 50% % de bu bupiv pivac acaín aínaa y el 70 70% % de li lido doca caín ínaa se ab abso sorb rbie iero ron n en la ci circ rcul ulaci ación ón si sist stém émic ica. a. A lo loss 1.20 1. 200 0 mi minu nuto tos, s, se ab abso sorb rbió ió to toda da la bu bupiv pivac acaín aínaa y la lid lidoc ocaí aína na.. Ef Efec ecto to de es esta ta ab abso sorc rció ión n re reta tard rdad adaa en la di dism smin inuc ució ión n de la co conc ncen entr traci ación ón plasmática plasmát ica (efect (efecto o « flip-flop»). La cu curva rva in infe ferio riorr (tr (triá iáng ngul ulos os y lí líne neaa di disc scon ontin tinua ua ro roja) ja) re repr pres esen enta ta la co conc ncen entr trac ació ión n pl plas asmá máti tica ca de desp spué uéss de la inye in yecc cció ión n in intr trav aven enos osaa de un unaa pe pequ que˜ e˜ n a ca na cant ntida idad d de bu bupiv pivac acaín aínaa ma marc rcad ada. a. La cu curva rva su supe peri rior or (c (cua uadr drad ados os ro rojo joss y lín línea ea ro roja) ja) re repr pres esen enta ta la concen con centra tració ción n plas plasmát máticadespu icadespués és de la iny inyecc ecciónepidu iónepiduralal ralal mis mismo mo tie tiempoen mpoen el mis mismo mo ind indivi ividuo duo.. La dis dismin minuci uciónlentaen ónlentaen la con concen centra tració ción n plasm pla smát ática ica de desp spué uéss de la in inye yecc cció ión n ep epid idur ural al se de debe be al fe fenó nóme meno no de abs absor orci ción ón re reta tard rdad adaa qu quee in inte terfi rfier eree co con n la fa fase se de el elimi imina naci ción ón..

concentraciones séricas cercanas a las obtenidas después de la inyección intravascular. La reabsorción es rápida y co cons nsid ider erab able le.. Por el contrario, la mucosa vesical se caracteriza por una absorción casi nula en ausencia de traumatismo o infección  [3] . La ab abso sorc rció ión n es rápida durante el bloqueo intercostal. ta l. Es Este te fenómeno es la consecuencia de la inyección en un área altamente vascularizada de un territorio que corresponde a un área de absorción grande  [3] . El bloqueo abdominal plano transversal (bloqueo APT) ha recobrado interés con la llegada de la ecografía. Sin embargo, las dosis y los volúmenes requeridos para una analgesia óptima no se conocen   [12] . Griffiths et al evaluaron las concentraciones plasmáticas en 30 parturientas después de un bloqueo APT bilateral (2,5 mg/kg de ropivacaína) para la analgesia poscesárea. Durante la primera hora se alcanzó el um umbr bral al tóxico de 2,2 g/ml en 12 pacientes. Tres de estas est as pac pacien ientes tes describieron signos subjetivos de toxicidad sist sistémi émica ca   [13] . La reabsorción sistémica en el caso de bloqueo APT bilateral es, por lo tanto, significativa. Dado quee el APT es un bloqueo de difusión, se necesita un voluqu men mín mínimo imo de AL para su eficacia. Es imperativo evitar elegirr altas concentraciones de AL para disminuir las dosis elegi totales. La abs absorc orción ión en el espacio epidural es compleja e invo-

reduce la concentración plasmática máxima. Su eficacia varí va ríaa en función de la magnitud de la vascularización y la superficie del sitio de inyección. La dosis de AL es un factor determinante. En efecto, la relación entre la dosis inyectada y el pico plasmático es lineal.

lu lucr craa la grasa los plexos venosos las meninges. Laepidural, reabsorción sistémica desdeepidurales el espacioyepi  [14] dural es lenta . Dos mecanismos principales explican estee fen est fenóme ómeno: no: por un lado, la riqueza de la red vascular al nivel del espacio epidural es moderada y, por otro lado, lad o, exi existe ste un gran almacenamiento de los AL más liposolubles en la grasa epidural (Fig. 3). Así, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se reduce   [3] . Por otro lado, la ac acci ción ón local es sustancialmente prolongada (función de «reservorio de AL» de la grasa). En caso de reinyecciones repetidas o administración continua, estos sitios de almac almacenamie enamiento nto se saturan con el riesgo de una elevación secund secundaria aria de la concentración plasmática de AL. Una pa part rtee (< 10%) de los AL atraviesa las meninges.

lactantes el compartimento hídrico proporcionalmenteporque mayor que en los adultos. Los AL seesdistribuyen en todo el organismo. Su concentración en los tejidos varía en función del grado de vascularización de estos últimos. mo s. La combinación de un alto flujo sanguíneo local y un al alto to gradiente de concentración favorece la distribución al cerebro, corazón, pulmones, hígado y ri ri˜nones. n˜ ones. A medida que el gradiente de concentración se invierte rápidamente, las moléculas de AL dejan estos órganos para redistribuirse a los tejidos menos perfundidos pero de alta capacitancia, como los músculos o el tejido adiposo. El músculo es el principal reservorio de AL. Los AL se unen a pro proteí teínas nas tisulares con afinidad variable que condiciona los fen fenóme ómenos nos de redistribución.

Características del anestésico local Los AL causan vasodilatación, aumentando el flujo sanguíneo local y facilitando la absorción sistémica. En

Aclaramiento por  los órganos El aclaramiento de los medicamentos por parte de los órganos es complejo y depende del tiempo de tránsito

cambio, la ropivacaínaintrínseco. y la levobupivacaína efecto vasoconstrictor En la prácticatienen clínica,un el efecto vasoactivo de los AL tiene un papel limitado en su reabsorción [11] . La adrenalina, al oponerse al efecto vasodilatador de los AL, disminuye la reabsorción sistémica y

adisociación trav tr avés és delcon órgano y de ylas constantes de asociación proteínas eritrocitos. Después de su pasoy porel torrente sanguíneo, las moléculas de AL pasan por el pulmón, donde se retiene una porción significativa antes de lle llegar gar al cerebro o al corazón  [9] .

EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

Características del paciente La reabsorción desde el sitio de acción varía con la edad debido a cambios estructurales (vascularización local, cantida ti dad d de grasa en el espacio epidural). Las situaciones de may ayor or gasto cardíaco (embarazo, insuficiencia renal crónica) están acompa acompa˜nadas n˜ adas por un aumento en la reabsorción sistémica.

Distribución Volumen de distribución Los AL amidas tienen un gran volumen de distribución (1,5-2 l/kg) debido a su liposolubilidad y su unión a proteínas tisula tisulares. res.Esto Esto permite un efecto amortiguador relativo ante variaciones repentinas en las concentraciones. Este volumen de distribución es mayor en recién nacidos y

5

 

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Aclaramiento pulmonar 

Los pulmones son el primer «filtro» durante el paso de los AL en la circulación sistémica. La extracción pulmona mo narr es importante, lo que induce una disminución significativa de su concentración sanguínea en los primeros min minuto utos. s. Se habla de «atrapamiento pulmonar». Sin embargo, el compartimento pulmonar se satura rápidamente. Aclaramiento cerebral

Después de un rápido aumento en la concentración arterial de AL, como en el caso de un bolo, la extracción ció n cer cerebr ebral al de AL es mayor de lo que se esperaría por la concen centra ción n de de AL su fracción En efecto, no sólo lasscon la form fo rmas astració libres cruzan lalibre. barrera hematoencefálica li ca,, si sino no también algunos de los AL relacionados con la AGA. Obsérv Obsérvese ese que los AL relacionados con la albúmina no pa pasa san n la barrera hematoencefálica. En la administración ció n con contin tinua, ua, la toxicidad de la bupivacaína es paralela a la concentración de su fracción libre  [9] . Aclaramiento miocárdico

La bupivacaína y la ropivacaína no se acumulan en el miocardio  [15] . Si el flujo coronario se mantiene, los AL se eliminan rápidamente.

Metabolismo Aminoésteres Los ésteres son hidrolizados en el plasma, los eritrocitos y el hígado por esterasas inespecíficas o seudocolines  [16]

terasas . La rapidez la de toxicidad esta hidrólisis reducir forma significativa de lospermite productos. La de procaína se hidroliza a ácido paraaminobenzoico y dietilaminoetanol. Este último tiene una actividad intrínseca cercana a la de la procaína   [3] . El ácido paraaminobenzoico puede ser responsable de reacciones alérgicas. La cloroprocaína se hidroliza cuatro veces más rápido que la procaína, lo que explica su baja toxicidad. Por el contrario, la tet tetrac racaín aínaa se hidroliza más lentamente. Los pac pacien ientes tes con déficit de seudocolinesterasa corren el ri ries esgo go de desarrollar reacciones tóxicas, especialmente con tetra tetracaína caína,, que es un agente particularmente tóxico. En ca camb mbio io,, ni la procaína ni la cloroprocaína han sido incriminadas en estos accidentes   [9] . No se recomiendan las reinyecciones de ésteres. Aminoamidas Citocromo P450

El metabolismo AL de amida P450 es exclusivamente hepático hepát ico porde el los sistema deltipo citocromo al nivel de los microsomas hepáticos. La lidocaína es metabolizada za da po porr las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 del citocromo P450   [17,18] . La bupivacaína es metabolizada principalmente por el CYP3A4   [19] . Para la ropivacaína, CYP1A2 es predo predominant minantee y CYP3A4 tiene sólo un papel secundario  [20] . La lidocaína sufre desmetilación oxidativa. Se convierte en xi xili lidi dida da de monoetilglicina (MEGX) y, después de la amputación del radical etilo restante, en xilidida de glicina ci na (G (GX) X).. Ambos metabolitos son activos y tóxicos si se acu acumul mulan. an. La MEGX retiene una parte significativa de la ac acci ción ón cardiovascular de la lidocaína y tiene un poder convulsivante sustancialmente equivalente. La GX puede bloquear los canales de sodio, en particular al nivel cardíaco. Aunque es menos tóxica que la MEGX, su semivida superior a 48 horas supone un riesgo significativo. Así, sus concentraciones plasmáticas a veces llegan a ser mayores quelas de la lo lidocaína. neurotoxicidad de estasmientras moléculasse suma, que haceLa posible las convulsiones, quee la qu lass concentraciones críticas de lidocaína no se alcanzan   [3] . Además, en el caso de la perfusión continua, el desplazamiento competitivo de lidocaína por GX puede

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ocurrir en sitios específicos (canales de sodio cardíacos) con dis dismin minuci ución ón del aclaramiento intrínseco de la lidocaína. Esto también causa una reducción en la eficacia de la lidoca lidocaína, ína, un riesgo de aumento de dosis y toxicidad [21] . La mep mepiva ivacaí caína na sufre una desalquilación que conduce a la pipecolilxilidida (PPX), que conserva una parte de la toxicidad de la molécula original. Sin embargo, la principa ci pall ví víaa del metabolismo es a través de la hidroxilación que propor proporciona ciona una 3-hidromepivacaína, un metabolito no tóx tóxico ico.. La bupivacaína también experimenta una desalquilación ci ón qu quee resulta en la PPX (o desbutilbupivacaína). Su toxicidad es sólo del 12,5% de la de la bupivacaína [3] . Otro metabolito fue aislado: 4-hidroxibupivacaína. Estos dos metabolitos se acumulan en caso de administración prolongada. Sin embargo, a las concentraciones plasmáticas usuales, no hay efecto farmacológico ni tóxico. La ropiv ropivacaín acaínaa produce varios metabolitos después de la hidroxilación aromática: 2 ,6 -PPX, 3 -hidroxiropivacaína (3 -OH Rop) y 4 -hidroxiropivacaína (4 -OH Rop). Como en el caso de la bupivacaína, la PPX tiene baja toxicidad. da d. Es Esto toss metabolitos se acumulan en caso de infusión prolongada sin una repercusión clínica significativa. 











Madurez de los sistemas enzimáticos

Los sistemas enzimáticos del citocromo P450 son inmaduross de duro desd sdee el nacimiento hasta la tercera semana. Así, el aclaramiento de bupivacaína es bajo al nacer y aumenta durante el primer ano n˜ o de vida   [22] . La isoenzima CYP3A4 tiene una isoforma fetal, CYP3A7, que, aunque es menos eficaz, permite un aclaramiento hepático sustan sustancial cial de bupivacaína y levobupivacaína durante los primeros ros meses de vida.al Para la ropivacaína, CYP1A2 es casiprime totalmente total mente deficiente nacer y tarda varios anos n˜ os en funcionar. El aclaramiento máximo de ropivacaína se produce alred alrededor edor de los 8 anos n˜ os  [23] . Un estudio realizado con la inyecc inyección ión caudal de una dosis constante de ropivacaína mostró que el aclaramiento de la fracción libre aumentó de 50 a 120 ml/kg/min entre el nacimiento y los 6 meses de ed edad ad [24] . Es importante saber que el bajo aclaramiento de ropiv ropivacaína acaínada da como resultado un Tmáx tardío (tiempo correspondiente a la concentración plasmática máxima) después de una inyección caudal. El Tmáx no se alcanza hasta la segunda hora después de la inyección en los ni ni˜nos n˜ os más peq peque ue˜nos. n˜ os. Parece esencial tener esto en cuenta antes de sa saca carr a un lactante de corta edad de la sala de recuperación  [25] . Esta inmadurez de los sistemas enzimáticos, junto con una baja unión a AGA, alienta a evitar las reinyecciones de AL en ni ni˜nos n˜ os menores de 6 meses de edad fuera fue ra de los centros especializados donde la práctica de la AED cont continua inua para cirugía torácica o abdominal es habitual tu al.. El relevo por administración continua debe ser la regla después de una o dos inyecciones. Concepto de extracción hepática

El coeficiente de extracción hepática de lidocaína es alto al to (6 (65% 5%). ). Su depuración depende principalmente del flujo sanguí sanguíneo neo hepático. Por el contrario, los coeficientes de ext extrac racció ción n hepática de bupivacaína y ropivacaína son dell or de orde den n del 35%. Su depuración, por lo tanto, depende principalmente de las capacidades de los microsomas. Después de una inyección única, el aclaramiento tiene pocoo efe poc efecto cto sobre la toxicidad sistémica y la dosis máxima de seg seguri uridad dad.. Ocurre principalmente con la administración ció n con contin tinua, ua, sobre todo si la eliminación se reduce por insuficiencia renal o hepática  [11] .

Eliminación Los metabolitos de los AL ésteres se eliminan en la orina después la conjugación u otras reacciones Loss ALdeamidas Lo se eliminan sin cambios pormetabólicas. el ri ri˜nón n˜ ón en una cantid cantidad ad muy peque peque˜na n˜ a (menos del 5%). Sus metabolitosson derivados más hidrófilos y se excretan por el ri ri˜nón. n˜ ón. La in insufi sufici cien enci ciaa renal reduce la eliminación de estos EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

36-32 320-A 0-A-10 -10 Farmacol Farm acología ogía de los anestési anestésicos cos locales locales     E – 36-

metabolitos. Es necesario reducir las dosis de AL durante la admin administra istración ción repetida y prolongada en caso de insuficiencia renal (el 10-20% según el grado de insuficiencia renal)  [11] .

Paso trans transplac placentar entario io Todos los AL se pueden utilizar en obstetricia. La rápida hidrólisis plasmática de los ésteres limita su paso transplacentario. Su metabolito, el ácido paraaminobenzoico, pasa libremente a través de la barrera placentaria. Parece, sin si n em emba barg rgo, o, carente de efectos sobre el feto. Los AL amidas pasan fácilmente a través de la placenta porque están en gran parte en transplacentario forma no ionizada (baja pKa, liposolubilidad). El paso de lidocaína es superior al de la bupivacaína. Aumenta en caso de acidosis fetal [26] . Por lo tanto, la lidocaína se usa con precaución en este contex contexto. to. Se observan concentraciones séricas fetales elevadas y potencialmente tóxicas después del bloqueo paracervical o de la administración epidural, para anestesiaa de cesárea, de lidocaína al 2%, incluso con adrenalina. si

“ Punto importante   En la sangre, los los AL  AL están en en forma  forma libre o limitada. •   Se unen a los eritrocitos eritrocitos y  y las proteínas séricas, esencialmente AGA esencialmente  AGA y  y albúmina. •   La La AGA  AGA tiene una alta afinidad por  por los los AL.  AL. •

•

  Lalos AL, acidosis, disminuir  la afinidad de la  AGA por  por los  AL, es laalcausa principal del aumento de la  fracción libre de los los AL.  AL. •   Los aminoésteres son hidrolizados rápidamente en el plasma, los eritrocitos o el hígado por  esterasas inespecíficas (seudocolinesterasas). •   El metabolismo de las aminoamidas es exclusivamente hepático por  el sistema del citocromo P450. •   Los metabolitos de la lidocaína (MEGX  y GX) son activos activos y  y tóxicos si se acumulan. •   El aclaramiento de la lidocaína depende principalmente del  flujo sanguíneo hepático. Los de bupivacaína  y ropivacaína dependen principalmente de las capacidades de los microsomas hepáticos.

Anatomía del canal de sodio dependiente de voltaje

El ca cana nall de sodio dependiente de voltaje es una glucoproteína de 316 kDa   [27] . Está compuesto por una subunidad  grande de 260 kDa asociada con subunidades  de 33-36 kDa (Fig. 4). Las subunidades  participan enla regulación del funcionamiento del canal. La subunidad  contiene cuatro dominios homólogos (I-IV) de seis segmentos transmembrana de conformación helicoidal , además de un bucle de poros de membrana de reentrada (P). (P ). El poro transmembrana selectivo para el sodio reside en el centro de la estructura simétrica formada por los cuatro domini dominios os homólogos. La transición de la posición de rep reposo oso a la posición abierta y luego a la posición inactiva ti va se debe a un cambio de conformación estérico que resulta de los movimientos de los detectores de carga en respuesta a cambios en el potencial de la membrana. Estos detectores de carga se localizan en la hélice transmembrana S4   [28] . El estado inactivado del canal de sodio se logra cerrando una compuerta de inactivación, que evita una ma mayo yorr entrada de iones de Na+ . Está formado por el corto bucle de proteínas que conecta los dominios III y IV IV.. El re rece cept ptor or de los AL está ubicado dentro del poro transmembrana del canal de sodio, con parte de su estructura propor proporcionad cionadaa por los aminoácidos de la hélice S6 de los dominios I, III y IV   [29] . Mientras que la mayoría de la lass toxinas (escorpión, tetrodotoxina [TTX]) se adhieren a la porción extracelular del canal de sodio, los AL actúanobstru actúan obstruyendo yendo el poro central al que acceden a través de la porción intracelular. Así, primero cruzan la membrana celular en forma no ionizada y luego nuevamente se io ioni niza zan n para alcanzar el interior del canal y su sitio de un Los unió ALión también n por la superficie tienen la capacidad citoplasmática de alcanzar (vía hidrófila). su sitio de un unió ión n directamente a través de la bicapa de fosfolípido pi doss (v (vía ía hidrófoba). La acción predomina sobre la vía hidrófila o hidrófoba según el grado de ionización del AL al pH interno de la célula y según su liposolubilidad. Así, ambas formas de AL (ionizada y no ionizada) están activas en el canal de sodio. Sin embargo, la forma no io ioni niza zada da se disocia rápidamente del receptor, mientras que la forma ionizada permanece unida durante mucho tiempo. Es esta forma la que juega un papel preponderante en el bloqueo del canal de la mayoría de loss AL  [30] . lo Bloqueo de la transmisión de los impulsos nerviosos

El bl bloq oque ueoo de la transmisión de los impulsos nerviosos obe obedec decee a un mecanismo dual, tónico y fásico  [2] . En casode frecuencia de estimulación lenta o de estimulación únic ún ica, a, el bloqueo es de intensidad moderada (bloqueo

Acción sobre el canal de sodio El principal efecto de los AL es un bloqueo temporal y reversible del canal de sodio dependiente de voltaje   [2] y la transmisión de los impulsos nerviosos, a diferencia del bloqueo observado con algunos insecticidas y toxinas marinas. La abertura de este canal (estado acompa˜na n˜ a de la entrada masiva de «abierto-activado») se acompa sodio (Na+ ) dentro de la célula, con la despolarización de la mem membra brana na circundante y el inicio de un potencial de acción (PA). Cuando la membrana está completamente despolarizada, la configuración interna del canal cam-

En caso de repetidas, frecuencialadeintensidad estimulación elevada otónico). de estimulaciones del bloqueo aumenta de forma gradual hasta alcanzar una meseta dependiendo de la frecuencia de estimulación (bloqueo fásico o bloqueo dependiente de la frecuencia) y la naturaleza ral eza del AL (Fig. 5). Obsérvese que el término «bloqueo fásico» se refiere al fenómeno observado en la fibra nerviosa. vio sa. Al nivel del canal, se habla de «dependencia de uso». Esto corre corresponde sponde al aumento de la unión de los AL en los canales de sodio durante un aumento de la frecuencia de estimulación. En efecto, durante estímulos repetidos, por un la lado do hay sitios de unión más accesibles (canal de sodio en est estado ado «abierto-activado») y, por otro lado, los cambios de configu configuració ración n del canal de sodio inducidos por la despolarización promueven la unión prolongada de los AL a su rec recept eptor or (el AL se une de modo más firme al canal de sodio sod io si está en forma inactiva) [2] . En síntesis, una suma de los efect efectos os observados en los canales de sodio conducirá al fenómeno de bloqueo fásico en la fibra nerviosa. El meca-

bi bia. a. Se vuelve insensible aecualquier que permite laestimulación propagación(estado unidi«cerrado-inactivado »), qu reccional del PA a lo largo de la fibra nerviosa. En ausencia de est estímu ímulos los,, el canal de sodio se encuentra en un estado «cerrado-en reposo».

nismo debién bloqueo fásico se aplica a las fibras nerviosas peroo tam per tambié n al corazón. La naturaleza del AL también juega un papel. La bupivacaína se disocia lentamente del receptor en reposo. En estee cas est caso, o, si llega otro PA antes de que se disocie el AL del

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Farmacodinámica

Acción Acci ón de lo loss an anes esté tési sico coss lo loca cale less al ni nive vell celular

EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

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E – 36 36-32 -320-A 0-A-10 -10     Farm  Farmacol acología ogía de los anes anestési tésicos cos loca locales les

Subunidad

DI

SS S SS 12 3 4 5

+ +

S 6

SSSSS 1 2 3 4 5

Poro

DIV

 

ScTx

-

-

S 6

ScTx

+ +

-

SSSSS 1 2 3 4 5

Poro

P

+ +

S 6

S S S  S S 1 2 3 4 5

Poro

Extracelular

-

S 6

Membrana

Intracelular

Poro

I Puerta de inactivación

P

NH3+

Subunidad β

 

DIII

DII

+ +

α

Figura 4.  Anatomía del canal de sodio. Figura A. Re Repr pres esen entac tació ión n 2D de dell ca cana nall de so sodi dio. o. Poro trans transmembr membrana ana (recep (receptor tor de los anestési té sico coss lo loca cale less [A [AL] L])) (d (do omi min nio ioss I, II IIII y IV IV), ), sitios sit ios de fos fosfor forilac ilación ión (P) (mo (modul dulació ación n de la activi act ividad dad del can canal), al), pue puerta rta de ina inacti ctivac vación ión (I)) (e (I (est stad ado o in inact activ ivad ado o de dell can canal al de so sodi dio) o),, sit itio ioss de unión a la toxin inaa del escorpión (ScTX). B. Unión de una molé léccula de lidocaín ínaa en un se segm gmen ento to S6 de co conf nfor orma maci ció ón helicoidal. C. Mlode do so dedio. ao. ccVí ióan hi dedrófi uófila n la ALe ahi ln ivófob eloba. da. el cana ca nal sodi Vía hidr hidr dróf Siti Si tios os de un unió ión n de la lass pr prin inci cipa pale less to toxi xina nass (ScTX, (Sc TX, TTX TTX,, S-S S-S). ).

CO2 –

P

P   P

A

Modulación   T  X  S c

S 6

 

TTX TT X

+ AL S-S

AL Extracelular x C2H5 N CH2 CH3

+ AL

C2H5

NH

Intracelular CH3

+ AL Anestésico local en forma ionizada

Número de impulsos anteriores. 30 40 20 10 4 2 1 0

50 60

1,8 nA Inhibición tónica 0,9 ms

- 20 Control

AL Anestésico local en forma no ionizada

C

Figura 5. Blo Figura Bloque queo o fás fásico ico.. Est Estaa figu figura ra mue muestr straa un exp expeerimen rim ento to de pin pinza zamie mient nto o de vo volt ltajeen ajeen un ax axón ón,, do dond ndee la corrie cor riente nte de sod sodio io ent entran rante te (de ahí la dir direcc ección ión neg negati ativa va delas cu curv rvas as)) INa se midecomoresul midecomoresultad tado o de lasestim lasestimula ula-ciones cio nes.. Las cur curvas vas suc sucesi esivas vas se sup superp erpone onen. n. El grá gráfico fico de contro con troll cor corres respon ponde de a la sim simula ulació ción n sin ane anesté stésic sico o loc local al (AL). (A L). La gr gráfi áfica ca 0 es la pri prime mera ra gr gráfi áfica ca ob obte teni nida da de desp spué uéss de apli aplicar car el AL: cor corres respon ponde de al blo bloque queo o tón tónico ico.. Cua Cuando ndo se es esti timu mula la el ax axón ón de fo form rmaa re repe peti tida da,, la in inte tens nsid idad ad de dell

200 µM lidocaína

Na

Membrana

O

B

I

AL

- 100

10 Hz

bloqueo bloque o aum aument entaa con el núm número ero de est estimu imulaci lacione oness (tr (traazados zad os si sigu guie ient ntes es): ): es el bl bloq oque ueo o fá fási sico co.. Se su supe perp rpon onee al bloqueo bloque o tónic tónico. o.

16 ms

receptor, se produce un aumento del bloqueo (bloqueo fásico), lo que explica parcialmente la marcada cardiotoxicidad de la bupivacaína  [31] . Variedades de canales de sodio

Actualmente, se hace referencia a nueve variantes de canales de sodio   [32] . Se expresan en el sistema nervioso central (SNC), periférico (SNP), miocardio o músculo  [32] . El SNP expresa ocho. El canal Nav 1.6 es específico de loss no lo nodo doss de Ranvier   [9] . Los canales involucrados en la transmisión periférica no son muy sensibles al fenómeno d e la dependencia de uso. En cambio, el Nav 1.5, que es mayoritario en el nivel miocárdico, es muy sensible a este fenómeno. Las formas levógiras son menos potentes que lass for la forma mass dextrógiras en los canales miocárdicos. Por lo tanto, tan to, son menos cardiotóxicas.

8

 

Algunos canales de sodio participan en el fenómeno de neuromodulación, como los canales sensibles (Nav 1.7) y res resist istent entes es (Nav 1.8) a la TTX   [9] . Estos canales están presentes al nivel de la neurona sensorial primaria. Así, en los estados de dolor crónico, hay un cambio en las poblaciones ductales o en su velocidad de inactivación [9] . Acción sobre otros canales transmembrana Los AL también bloquean los canales de potasio y, en menor men or med medida ida,, los canales de calcio   [2] . Los canales de potasio dependientes de voltaje participan en el fenómeno de los repolarización de la fuera membrana al permitir la salida de iones de potasio de la célula. El SNP sólo só lo ex expr pres esaa una peque peque˜na n˜ a cantidad de canales de potasio, si o, a diferencia del SNC y el miocardio. Estos canales son idénticos tanto si las fibras están mielinizadas como si no. EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

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Los AL bloquean los canales de potasio dependientes de voltaje. Esta acción requiere un rango de concentraciones 8-10 veces más altas que las requeridas para bloquear los can canale aless de sodio. Su bloqueo parece participar en los efectos arritmógenos de los AL   [33] . Los canales de calcio pueden bloquearse incluso a concentraciones más altas, favoreciendo los efectos inótropos negativos de los AL. Obsérvese que no hay estereoespecificidad del efecto inótropo negativo de los AL  [34] . Otras acciones celulares Efectos antiinflamatorios   [35] . InintrínLos AL dula tienen antiinflamatorias secas. seca s. Mo Modu lan n lapropiedades respuesta inflamatoria vitro, la rop ropiva ivacaí caína na atenúa la inflamación creada por la adición de endotoxina a las células epiteliales de rata   [36] . In vivo, los marcadores de inflamación en el líquido broncoalveolar de ratas tratadas con endotoxinas se reducen   [36] . En un modelo animal, la bupivacaína modifica la res respue puesta sta inflamatoria sistémica secundaria a un traumatismo local causado por la inyección de carragenina. La pr prod oduc ucci ción ón sistémica de citocinas inducida por el traumatismo se inhibe con la administración de bupivacaín ca ínaa po porr vía intramuscular  [35] o por el bloqueo nervioso homolateral o contralateral   [37] . Beilin et al encontraron que un bajo nivel de dolor postoperatorio se asoció con una dismi disminución nución significativa en la producción de citocinas proinfl proinflamato amatorias rias después de la cirugía abdominal en pacientes que recibieron AED con AL y opiáceos en comparación con los que recibieron analgesia intravenosa con morfina  [38] . Este efecto era mayor si la AED se iniciaba de

forma preoperato eratoria. ria.la respuesta inflamatoria mediante Los preop AL modulan la inh inhibi ibició ción n de cascadas proinflamatorias intracelulares. Varios mecanismos estarían involucrados. En particular, inhiben la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (M (MAP APK) K)  [39] . Las MAPK tienen un papel fundamental en la transducción de se se˜nales n˜ ales desde la superficie celular hasta el núcleo y el mantenimiento de se se˜nales n˜ ales después de la inflamación. La inhibición de la vía MAPK puede estar involucrada en posibles efectos antitumorales   [39] y antihiperalgésicos de los AL. Los AL también tienen una acción inhibitoria sobre algunos receptores acoplados a proteínas G, lo que puede explicar algunos de sus efectos, en particular los efectos ant antiin iinflam flamato atorio rioss y antitrombóticos. Los receptores acoplados a proteínas G están involucrados en la comunicación intra e intercelular. Además, los AL, en concentraciones muy bajas, inhiben el transporte axonal de moléculas involucradas en la infl inflama amació ción n   [40] . En ratas, la inyección de carragenina en el territorio del nervio safeno provoca el transporte retrógrado del factor de necrosis tumoral   (TNF-). Este transporte está bloqueado por un bloqueo nervioso con bupivacaína   [40] . Este efecto sobre el transporte axonal es poco conocido. También podría participar en el efecto antihiperalgésico de los AL y la ALR. Efectos antihiperalgésicos

Los AL inhiben la activación de receptores de N-metilD-aspartato (NMDA) in vitro por diversos mecanismos [41] . Estos recept receptores ores juegan un papel fundamental en el desarrollo de la hiperalgesia. La supresión de la transmisión del dolor tiene un efecto antihiperalgésico al disminuir la inflamación neurogénica responsable del reflejo de axón. Así, un bloqueo nervioso atenúa la sensibilización del sistema nervioso secundaria a la agresión tisular y responsable de los fenómenos de hip hipera eralge lgesia sia   [37] . Por lo tanto, la ALR tiene un doble impacto en después la inflamación la hiperalgesia, y este ocurre sólo de una yduración suficiente de laefecto ALR. Belœil et al han demostrado en ratas que el aumento de la prostaglandina E2   (PGE2 ) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la expresión de la ciclooxigenasa 2 en el EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

asta dorsal de la médula espinal después de una inflamación periférica experimental (inyección intraplantar de carragenina) se abolía al realizar previamente un bloqueo ciático con bupivacaína   [42] . En cambio, este fenómeno no se encontró cuando la administración sistémica de bupivacaína sugería un mecanismo de acción segmentario   [42] . La PGE2 , principal neurotransmisor no específico dell as de asta ta posterior de la médula espinal, está involucrada en los procesos inflamatorios. Actúa sobre el SNP sensibilizando los receptores. Al nivel del SNC, aumenta la excitabilidad neuronal y facilita la transmisión medular dolorosa. Como se vio anteriormente, la inhibición de la víaa MA ví MAPK PK y el transporte axonal de moléculas proinflamatorias también podrían estar implicados en los efectos antihiperalgésicos de los AL. La lidocaína intravenosa tiene propiedades analgésicas postoperatorias. La mayoría de las veces se administra en pe perí ríod odoo peroperatorio. Sus beneficios se documentan en las cirugías digestivas, urológicas y ginecológicas   [43] : disminución del dolor postoperatorio en reposo y movilización, uso postoperatorio de morfina, incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios, reanudación temprana del tránsito, reducción en la duración de la estancia hospitalaria. El efecto analgésico de la lidocaína intravenosa está relacionado con sus propiedades antihiperalgésicas   [44] y antiinflamatorias. Disminuye la liberación de citocinas proinflamatorias en período postoperatorio   [45] e inhibe la activación de las células inmunitarias  [46] . En con concl clus usió ión, n, los mecanismos de acción de los AL responsables de los efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos aún no se conocen bien. Los AL actuarían en objetivos celulares distintos de los canales de sodio. Efectos antitumorales

Varios estudios retrospectivos han sugerido que la ALR con o sin anestesia general (AG) en la cirugía oncológica reduce el riesgo de recidiva del cáncer o metástasis. El primero de estos estudios demostró que el riesgo de recidiva del cán cáncer cer de mama a los 36 meses se redujo en un 17% en el gr grup upoo de AG asociada con bloqueo paravertebral preoperatorio en comparación con el grupo con AG y analgesia con co n mo morfi rfina na postoperatoria   [47] . El análisis retrospectivo de 42. 42.151 151 pacientes con cáncer colorrectal no metastásico encontró una mejoría significativa en la supervivencia a 5 anos n˜ os (el 61% frente al 56%) en pacientes con AED iniciada cia da en preoperatorio [48] . Un metaanálisis de 14 estudios sugiere que la anestesia y/o la analgesia epidural se asocian con co n un unaa mejora en la supervivencia general en pacientes sometidos a cirugía por cáncer no metastásico, sin mejora en el riesgo de recidiva neoplásica  [49] . Las pub public licaci acione oness sobre el posible papel protector de la AL ALR R en la progresión de la neoplasia tiene varias limitaciones: estudios retrospectivos, criterios de valoración variables, informaciones incompletas. Además, la mayoría de los estudios se centran en la AED. Esto plantea la cuestión de un posible efecto beneficioso específico de esta técnica y, en particular, del impacto de la inhibición simpática. Así, no se puede hacer una recomendación formal hast ha staa la fecha, sobre todo porque se sabe que la morfina promueve la proliferación de células cancerosas principalmente por un efecto proangiógeno. Los AL tienen un efecto directo in vitro sobre las células cancerosas al causar apoptosis   [50] . Asimismo, la exposición ci ón di dire rect ctaa de las células de cáncer de pulmón a AL disminuye la viabilidad celular e inhibe la proliferación celular [51] . Estos efectos dependen de la molécula de AL, su concentración y el tipo de cáncer que se está explorando. Los mec mecani anismo smoss indirectos también podrían estar involucrados (transporte axonal de la sustancia P, interacción con la vía MAPK). Acción sobre las mitocondrias

Los AL alteran el metabolismo energético y desacoplan in vi vitr troo la fosforilación oxidativa. In vivo, disminuyen la

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Estimado

Longitud de exposición

   )    V 40   m    (   a 20   n   a   r    b   m 0   e   m   e-20    d    l   a    i   c-40   n   e    t   o-60    P

ms

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Figu Fi gura ra 6. Co Cond nduc ucci ción ón de decr crem emen enta tal. l. La pa part rtee su supe peri rior or de la  figura (línea negra discontinua) materializa una fibra nerviosa. Su po porc rció ión n in inic icia iall (i (izq zqui uier erda da)) se es esti timu mula la,, su po porc rció ión n me medi dial al se ba˜na n a en un unaa so solu lució ción n de an anes esté tési sico co lo loca call (A (AL) L) en cie ciert rtaa lo long ngit itud ud (lon (l ongi gitu tud d de ex expo posi sici ción ón), ), su úl últi tima ma po porc rció ión n em emer erge ge de la so solu lu-ción ció n de AL. Los pot potenc enciale ialess obs observ ervado adoss en los suc sucesi esivos vos nod nodos os de Ranvie Ran vierr se mue muestr stran an aba abajo jo (cu (curvasrojas) rvasrojas).. La figu figura ra de la izqu izquier ierda da corr co rres espo pond ndee al bl bloq oque ueo o tó tóni nico co ai aisl slad ado, o, la fig figur uraa de la de dere rech chaa corres cor respon ponde de al blo bloque queo o fás fásico ico sup superp erpues uesto. to. Figu Figura ra a la izq izquie uierda rda:: despué des puéss de una pri primer meraa est estimu imulaci lación, ón, la des despol polari arizaci zación ón se pro pro-paga pa ga de no nodo doss a no nodo dos. s. En la pa part rtee su sume merg rgid idaa en la so solu luci ción ón de  AL, la intensidad del potencial disminuye de forma progresiva porq po rque ue ca cada da ve vezz me meno noss ca cana nale less al alca canz nzan an el um umbr bral al de de desp spoolariza lar izaci ción ón.. Si Sin n em emba barg rgo, o, si la lo long ngit itud ud ba˜ nada na da es in insu sufic ficie ient nte, e, el ˜ ar el primer prim er nod nodo o des despué puéss de la zon zonaa sum sumerg ergida ida pue puede de des desemp empeenar n papell de rep pape repeti etidor dor y est estar ar com comple pletam tament entee des despol polariz arizado ado,, lo que permit per mitee el res restab tablec lecimie imiento nto de la tra trans nsmis misión ión del impu impulso lso.. Por lo tanto, tan to, la con conduc ducció ción n no es tot totalme almente nte ext exting inguid uidaa por el blo bloque queo o

viosas al efecto de los AL explica el bloqueo diferencial: las fibras grand grandes es y altamente mielinizadas son menos sensibles bl es qu quee las fibras peque peque˜nas n˜ as poco o nada mielinizadas. La dis distan tancia cia entre los nodos de Ranvier se correlaciona con el tama tama˜no n˜ o de la fibra. El número de nodos/cm para las fibra fib rass A (que transmiten las sensaciones dolorosas y térmicas) es de cuatro a cinco veces mayor que el de las fibras A (que transmiten la motricidad y la propiocepción). El impulso nervioso puede «saltar» dos o tres nodos de Ranvierr con vie consec secuti utivos vos.. Por lo tanto, es necesario que los AL bloqueen la despolarización de al menos tres nodos de Ranvier adyacentes para interrumpir la conducción nerviosa. Así, para la misma longitud de fibra nerviosa ba ba˜nada n˜ ada en AL AL,, el número de nodos bloqueados es mayor cuanto menor es la distancia entre los nodos. El blo bloque queoo diferencial es más pronunciado para los bloqueos perimedulares que para los bloqueos periféricos. En la prá prácti ctica ca clínica, lo ideal es obtener un bloqueo de las aferencias dolorosas con poco o ningún bloqueo motor. La aparición de un bloqueo diferencial se ve favorecida por el us usoo de soluciones de AL poco concentradas. De forma experimental, las concentraciones inhibitorias mínimas deAL necesarias para bloquear las diversas fibras nerviosas explican este fenómeno. En lo loss ni ni˜nos, n˜ os, la mielinización no se completa antes de los 12 anos. n˜ os. Por lo tanto, en el ni ni˜no n˜ o de corta edad y el lactante, hay una sensibilidad exacerbada de las fibras nervios vi osas as a los AL que favorece la aparición de un bloqueo motor. Por lo tanto, es útil usar soluciones de AL menos concentradas que en adultos, sobre todo en el período postoperatorio.

tónico tóni co.. Fi Figu gura ra a la de dere rech cha: a: la lass si sigu guie ient ntes es es esti timu mula lacio cione ness po pone nen n en jue juego go el blo bloque queo o fás fásico ico (re (refue fuerzo rzo del blo bloque queo o ind induci ucido do por los  AL cuando aumenta la frecuencia de estimulación). El bloqueo  fásico agrega sus efectos a los del bloqueo tónico. De esta forma, la co cond nduc ucci ción ón se al alte tera ra ca cada da ve vezz más más y  y el potencial se interrumpe desp de spué uéss de un unos os po poco coss no nodo dos, s, an ante tess de dell fin final al de dell ár área ea ba˜ n ada. La nada. propor pro porció ción n de fibr fibras as fina finalme lmente nte blo bloque queada adass por est estee mec mecani anismo smo modula mod ulará rá las car caract acterí erísti sticas cas del blo bloque queo. o.

Taquifilaxia La taquifilaxia, es decir, la disminución gradual de la eficaci efic aciaa de una dosis idéntica de medicamento a lo largo del tiempo, se ha observado con amidas y ésteres en la ALR periférica o perimedular. Su mecanismo no está claramente identificado.

actividad enzimática de la cadena respiratoria. Estas alteraciones están implicadas en la toxicidad local de los AL, en par partic ticula ularr la toxicidad muscular.

Acci Ac ción ón so sobr bre e el si sist stem ema a ne nerv rvio ioso so ce cent ntra rall

Acción sobre la hemostasia

Los AL inhiben la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Sin embargo, la expresión clínica de este efecto sigue vivo. siendo hipotética e incierta. Los protocolos de profilaxis tromboembólica no deben modificarse en ningún caso.

Acción Acci ón de lo loss an anes esté tési sico coss lo loca cale less so sobr bre e la con conduc ducció ción n ner nervio viosa sa Conducción decremental El bloqueo generado por los AL no es un fenómeno que obedezca a la ley de todo o nada. Se produce una extinción progresiva de la se se˜nal n˜ al nerviosa (llamada «conducción decremental») cuy cuyas as particularidades dependen de la fibra y su mielinización, la localización del bloqueo, la concentración y la naturaleza del AL. En la génesis de este fenómeno está involucrado el bloqueo fásico (Fig. 6). La consecuencia práctica de la conducción decremental es el bl bloq oque ueoo diferencial. Cabe se se˜nalar n˜ alar que el bloqueo del canal de sodio no es enantioselectivo (las formas S de los ALson casi tan eficaces como las mezclas racémicas; la disminución de la potencia anestésica entre la bupivacaína racémica y la levobupivacaína es del orden del 10-15%). Bloqueo diferencial El bloqueo diferencial se caracteriza por la disociación entre el bloqueo motor, el bloqueo sensorial y el bloqueo vegetativo que se deben al bloqueo respectivo de las fibras A, A, A y C. Una sensibilidad diferente de las fibras ner-

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Los AL cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su liposolubilidad. Como todos los bloqueadores de los canales de sodio, los AL son anticonvulsivantes a baja concentración. Sin embargo, cuando aumenta la con concen centra tració ción n plasmática, se convierten en proconvulsivantes. El margen de seguridad es bajo, con una toxicidad neurológica que aparece en concentraciones subterapéuticas. Por lo tanto, la lidocaína es anticonvulsivante concentraciones plasmáticas por debajo de 5 g/ml. Seaha propuesto en estados epilépticos rebeldes a ot otro ross tratamientos, en particular en ni ni˜nos. n˜ os. A concentraciones plasmáticas de 7-10 g/ml es proconvulsivante. La proporción de toxicidades neurológicas de bupivacaína, ropivacaína y lidocaína es de 4:3:1, que corresponde a la rel relaci ación ón de potencia aproximada de estos agentes   [52] . El um umbr bral al convulsivo de los AL está, en efecto, directamente relac relacionad ionadoo con el poder anestésico intrínseco del producto. Loss efe Lo efect ctos os de los AL en el SNC son bifásicos. Inicialmente, hay un bloqueo selectivo de los haces inhibitorios dela corteza cerebral por los AL. Este bloqueo deja las neuronas facilitadoras sin oposición y promueve la actividad excitadora. En esta etapa, aparecen los primeros signos de to toxi xici cida dad d neurológica subjetiva u objetiva. Las convulsiones ocurren cuando la concentración plasmática aumenta aún más. La hipercapnia y la acidosis potencian los efectos adversos cerebrales de los AL. En la etapa fin final al (l (las as simultáneo concentraciones plasmáticas más yaltas), hay un bloqueo de voces inhibitorias facilitadoras quee co qu cond nduc ucen en a una depresión global del SNC. Desde el pu punt ntoo de vista clínico, aparece coma con depresión cardiorrespiratoria, incluso la muerte en ausencia de EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

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medidas de reanimación. Con lidocaína, este cuadro se produce a concentraciones plasmáticas del orden de 1520 g/ml.

Acci Ac ción ón so sobr bre e el si sist stem ema a ca card rdio iova vasc scul ular ar Acción sobre el co cora razó zón n Los AL bloquean fuertemente los canales de sodio al inhibir su abertura. Todos los AL tienen un efecto antiarrítmico. Este efecto es conocido en relación con la lidocaína, que es el líder de los antiarrítmicos de clase IB en la clasificación de Vaughan-Williams. Las conducciones auricular y ventricular dependen de los canales de so sodi dio, o, mientras que la conducción nodal se basa casi exclusivamente en los canales de calcio. Éstos sólo son bloqueados al final a concentraciones plasmáticas altas. Así, As í, la conducción nodal suele evitarse durante sobredosis sis sistém témica icas, s, excepto a dosis extremas. La bupivacaína actúa más fácilmente en los canales de calcio que los otros AL.. Si AL Sin n embargo, la ALR no está contraindicada para el bloqueo auriculoventricular si la relación beneficio-riesgo está es tá a favor de la ALR. Algunos AL dan como resultado una desaceleración considerable de la conducción intraventricular con la creación de zonas de reentrada por la mayor dispersión de las velocidades de conducción intraventricular. Esta disminución en la conducción intraventricular no está acompa˜nada acompa n˜ ada por un aumento en el período refractario en las mismas proporciones   [53] . Las zonas de reentrada favorecen la aparición de trastornos del ritmo (taquicardia y fibrilación taquicardia ventricular) helicoidal) o la conducción (bloqueo intraventricular, particularmente graves. La depresión de la conducción intraventricular se produce con los distintos agentes en el orden descendente siguiente: dextrobupivacaína > bupivacaína racémica > levobupivacaína > ropivacaína   [15] . La lidocaína y la mepivacaína parecen incapaces de inducir loss mis lo ismo moss trastornos. Varios factores aumentan este riesgo (hipoxia, acidosis, hipotermia, hiperpotasemia, etc.). El fa fact ctor or clave de esta toxicidad es el bloqueo fásico. Así, As í, lo loss agentes más tóxicos son aquéllos cuyo efecto al nivel cardíaco aumenta si se incrementa la frecuencia cardíac dí aca. a. La bupivacaína tiene un marcado bloqueo fásico, y su lenta disociación desde su receptor contribuye a este efecto  [31] . El bloqueo fásico es menor con las formas levógira gi ras, s, en particular la ropivacaína. Los recién nacidos y los lacta lactantes ntes tienen una frecuencia cardíaca basal más elevada va da,, lo que explica en parte su mayor sensibilidad a la cardiotoxicidad AL. de potasio, aunque se produce El efe efecto cto sobrede loslos canales a concent concentracion raciones es plasmáticas superiores a las necesarias para pa ra bl bloq oque uear ar los canales de sodio, se agrega y perpetúa los trastornos del ritmo ventricular. Esto dificulta su tr trat atam amie ient nto. o. Los AL también tienen efectos en el músculo cardíaco y una acción inótropa negativa que depende de la dosis y el poder de acción. Deprimen la contractilidad a concentraciones aproximadamente dos vece ve cess má máss altas que las que deprimen la conducción   [54] . Sin Si n em emba barg rgo, o, desde el punto de vista clínico, la depresión por contractilidad afecta menos al pronóstico que loss tr lo tras asto torn rnos os de la conducción que causan arritmias graves.

Acci Ac ción ón de lo loss ad adyu yuva vant ntes es Generalidades Los adyuvantes tienen una acción complementaria a la de lo loss AL. Se utilizan para modular las propiedades de los AL: acort acortamien amiento to del inicio de la acción, prolongación de la dur duraci ación ón de la acción, refuerzo del efecto anestésico y reducción de la reabsorción sistémica. En la práctica clínica, el beneficio esencialmente esperado es obtener una extensión de la duración de la analgesia después de ALR en inyección única, sin aumento de lo loss riesgos. Los adyuvantes más utilizados son adrenalina, clonid clonidina ina y dexametasona. Adrenalina La adrenalina, a la concentración de 5 g/ml (o 1:200.000), causa una vasoconstricción que contrarresta el efecto vasodilatador de los AL. Algunos estudios sugieren que prolonga el efecto de la lidocaína y la mepivacaína. Sin embargo, esta extensión es bastante limitada y, ademá además, s, muchos autores no han encontrado este efecto. Porr ot Po otro ro lado, la adrenalina disminuye la Cmáx debido a una reduc reducción ción de la velocidad de absorción sistémica [3] . El Tmáx Tm áx no se modifica. Este efecto se observa con los agentess de duración de acción intermedia hidrófilos (lidocaína te y mep mepiva ivacaí caína) na).. Se comunica menos con agentes hidrófobo fo boss de acción prolongada, como la bupivacaína. Por último, la adición de adrenalina tiene poco efecto sobre la reabsorción sanguínea de ropivacaína y levobupivacaína, que tienen un poder vasoconstrictor intrínseco. El efecto sobre la reabsorción de un AL también varía según otros factores, como el grado de vascularización de la zona de inyección y la superficie del área   [3] . Su uso debe considerarse en pacientes en los que la vascularización de los nervios se ve afectada, en particular en pacientes diabéticos. co s. Su uso sigue siendo posible para la realización de la dosi do siss de prueba  [56] . Clonidina La clonidina, un agonista -2-adrenérgico, prolonga el bloqueo sensitivo y motor de todos los AL para las ALR periféricas [57] y centrales [58] . Sin embargo, con una ganancia máx máxima ima estimada en 2 horas en las ALR periféricas, su beneficio sobre la analgesia es más relevante con los AL de duración intermedia. En anestesia perimedular también mejora la calidad de la analgesia   [58] . El efecto adyuvante no pa pare rece ce depender de la dosis. Deben considerarse los efectos secundarios notables, en particular bradicardia e hipotensión  [57,58] . Son dependientes de la dosis. Para las ALR perifé periféricas ricas se debe preferir una dosis baja, no superior a 0, 0,55 g/kg e inferior a 150 g en todos los casos. En anestesia perimedular, las dosis deben limitarse a 15-75 g por vía intra intratecal tecal y a 4-5 g/ml por vía epidural  [58] . En ni ni˜nos n˜ os mayores de 3 meses la dosis es de 1,5-2 g/kg por vía caudal o intravenosa, de forma concomitante con la práctica del ges gesto. to.

Acción sobre los vasos La acción de los AL en el músculo liso vascular varía con la molécula, su concentración y el órgano diana.

Dexametasona La dexametasona es un esteroide sintético con una actividad antiinflamatoria cinco veces mayor que la de la metilprednisolona (pero sin actividad mineralcorticoide). En dos metaanálisis se observó un aumento significativo enla duración del bloqueo motor y sensitivo con dexametasona en ALR periféricas, independientemente del tipo  [59,, 60]. El beneficio es un aumento del 50-80% de la de AL  [59 duración del bloqueo sensitivo con AL de larga duración. El blo bloque queoo motor también se prolonga.

A conc co ncen entr trac acio ione nes bajas, se observa dependiente de la sdosis, mientras que a vasoconstricción concentraciones   [55] máss al má alta tass se produce vasodilatación . La ropivacaína tiene tie ne pro propie piedad dades es vasoconstrictoras superiores a las de otros AL.

Sehan propuesto las vías de se administración sistémicas perineurales. En la actualidad privilegia la vía sistémica.y En ef efec ecto to,, la seguridad de la dexametasona por vía perineur ne ural al no está establecida. En caso de administración perineural, la ganancia en la duración de la analgesia

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en comparación con la administración sistémica no está demostrada. Por último, los efectos antieméticos y analgésicos sistémicos están a favor de la vía sistémica. Se se se˜nala n˜ ala que debe evitarse la inyección intravenosa directa. En el paciente despierto se acompa acompa˜na n˜ a con frecuencia de una sensación de quemadura perineal. Es mejor administrar la dexam dexametaso etasona na mediante una breve perfusión rápida. Algunos modelos experimentales muestran un efecto neurotóxico de la dexametasona por vía perineural. Por el contrario, otros estudios encontraron un efecto «neuroprotector» sobre la neurotoxicidad inducida por la bup bupiva ivacaí caína na durante la administración perineural   [61] de dexametasona. Además, se evitaría el rebote hiperalgésico des despué puéss de la reversión del bloqueo  [61] . Estos efectos aún no han sido confirmados por otros estudios. Teniendo en cue cuent ntaa los datos contradictorios de neurotoxicidad en la admin administra istración ción perineural, esta vía de administración probablemente debería evitarse. Otros adyuvantes El uso de morfinomiméticos no tiene ningún valor comoo ady com adyuva uvante nte de los AL para las ALR periféricas. Los datos clínic clínicos os no muestran ningún beneficio en términos de du dura raci ción ón de la analgesia, con un aumento potencial de lo loss efectos secundarios sistémicos  [56] . La morfina y los opioides liposolubles (sufentanilo, fentanilo) prolongan la ana analge lgesia sia de los bloqueos centrales. Todavía falta determinar el lugar de la dexmedetomidina (agonista -2-adrenérgico). Aunque se ha confirmado su eficacia en el aumento de la duración del blo bloque queoo anestésico, quedan por evaluar otros puntos (efectos secundarios sistémicos, ausencia de neurotoxicidad, dosis óptima). La ketamina debe prohibirse como adyuvante, ya que también se comercializa en forma de una mezcla racémicaa tóx mic tóxica ica para el nervio, con un conservante también neurotóxico. Se de debe be evitar la combinación de dos AL (uno de duración ci ón de acción intermedia y el otro de duración de acción larga). Esta asociación expone a un aumento del riesgo tóxico. Además, el acortamiento del plazo de latencia es moderado en la práctica.

“ Punto importante   El efecto principal de los  AL es un bloqueo temporal  y reversible de los canales de sodio dependientes de voltaje voltaje y,  y, por  por lo lo tanto, de la transmisión del impulso nervioso. •   El receptor  de los  AL se encuentra dentro del poro transmembrana del canal de sodio. •   El bloqueo de la transmisión de los impulsos nerviosos obedece a un mecanismo dual, tónico  y fásico.  y  fásico. •   Los Los AL  AL también bloquean los canales de potasio  y calcio en concentraciones más altas. •   Los Los AL  AL también tienen propiedades antiinflamatorias y torias  y antihiperalgésicas. •   Los adyuvantes más utilizados son adrenalina, clonidina y clonidina  y dexametasona. •



Toxicidad

Toxic oxicidad idad sisté sistémica mica

Generalidades La toxicidad sistémica de los AL es un accidente infrecuente pero potencialmente grave. La concentración de

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AL que probablemente cause accidentes sistémicos es inversamente proporcional a la potencia del agente utilizado. La forma libre de los AL es responsable de su toxicidad sistémica. La expresión clínica de la toxicidad sistémica es polimorfa. Se manifiesta por la aparición de signos neurológicos o cardíacos. La asociación de los dos [62, 63]. La toxicidad sistémica de los AL es in inco cons nsta tant ntee   [62, se ex expr pres esaa primero mediante los signos neurológicos y luego lue go apa aparec recen en los signos de toxicidad cardíaca. A veces ambas toxici toxicidades dades son simultáneas. Con la bupivacaína, la to toxi xici cida dad d cardíaca a menudo precede a la toxicidad neurológica. El gu guia iado do por ecografía es la técnica de referencia para realizar ALR periféricas   [56] . Reduce la incidencia de inyecciones intravasculares y, por lo tanto, la toxicidad sistémica de los AL  [64] . También se asocia con una reducción de las dosis de AL en comparación con las técnicas de det detecc ección ión tradicionales   [56] , lo que limita el riesgo de toxicidad sistémica retrasada por la reabsorción sistémica. Toxicidad sobre el si sist stem ema a nervioso central La toxicidad neurológica de los AL se manifiesta por signos sub subjet jetivo ivoss de alarma (entumecimiento de los labios, hormigueo de las extremidades, dolor de cabeza, sabor metálico en la boca, malestar general con ansiedad, mareos, aturdimiento, vértigo, logorrea, alucinaciones visuales o auditivas, zumbido de oídos, trastorno de la acomodación visual). Éstos son signos de alerta y requieren la interrupción inmediata de la inyección, pero están enmascarados bajo AG y en los lactantes. Estas manifestaciones se pu pued edeen acompa acompa˜nar n˜ ar de signos objetivos (escalofríos, temblor, dificultad para hablar, nistagmo). A altas concentraciones plasmáticas aparecen convulsiones o incluso un coma con depresión cardiorrespiratoria en la etapa final. Todos los AL, incluidos los más recientes, son capaces de  [65,, 66]. El episodio convulinducir accidentes convulsivos  [65 sivo si vo pu pued edee ser inaugural, en particular con ropivacaína o levob levobupiva upivacaína. caína. La evolución de la toxicidad neurológica gi ca es favorable si el tratamiento es adecuado. Según las publicaciones, los accidentes convulsivos que llevaron a la mue muerte rte del paciente o a secuelas graves ocurrieron fuera del qui quiróf rófano ano [67] . Toxicidad cardíaca La toxicidad cardíaca puede preceder a la toxicidad neu[62, 63], en particular con la bupivacaína. Esto se rológica   [62, observa en particular en los ni ni˜nos n˜ os   [68] . En cambio, con la levobupivacaína se han descrito convulsiones sin signos electrocardiográficos (ECG) o hemodinámicos previos [65] . También puede ocurrir un paro circulatorio inaugural, especialmente en caso de inyección de dosis masivas de AL po porr vía intravascular. El cuadro clínico clásico asocia una bradicardia a veces extrema con ensanchamiento del QRS y/o aumento del espacio PR en el ECG   [62,63] . Este cuadro puede complicarse car se con taquicardia ventricular, taquicardia helicoidal o [62, 63]. La depreincluso fibrilación ventricular o asistolia   [62, sión si ón de la contractilidad miocárdica y la vasodilatación periférica intensa pueden ocurrir a dosis altas, lo que contribuye al colapso cardiovascular. Además de un fenómeno dependiente de la dosis, la car cardio diotox toxici icidad dad se caracteriza por un aumento en el efecto si la frecuencia cardíaca aumenta (bloqueo fásico). A este respecto, la bupivacaína conduce a un bloque fásico fás ico imp import ortant ante. e. El causado por las formas levógiras es men enor or   [15] . El embarazo no parece ser un factor predisponente para la cardiotoxicidad, aunque los datos en animales son contradictorios. Prevención La prevención se basa en reducir las dosis y los volúmeness de AL y corregir los factores que agravan la toxicidad ne EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

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sistémica. En este sentido, durante la práctica del bloqueo se rec recomi omiend endaa la administración sistemática de oxígeno. La inyec inyección ción de AL debe ser lenta y fraccionada. Una velocidad de inyección rápida es un factor que favorece la aparición de accidentes, especialmente cardíacos, por un rápidoo aument rápid aumentoo de la fracción libre de los AL y una rápida difusión debido al aumento de la presión en el lugar de la iny inyecc ección ión.. En particular, si se ha producido una brecha venosa pero ha pasado inadvertida, una presión excesiva puede provocar el paso intravascular. Se prefiere el uso de formas levógiras porque son menos cardiotóxicas. Tratamiento En caso de toxicidad sistémica de los AL, las medidas de rea reanim nimaci ación ón se aplican de inmediato. Las convulsioness se tratan con benzodiazepinas o tiopental. Las dosis ne se re redu duce cen n para limitar los efectos hemodinámicos de estos medicamentos. También se realiza oxigenación y protección de las vías respiratorias superiores. La succinilcoli co lina na se usa idealmente para la intubación orotraqueal, en aus ausenc encia ia de contraindicaciones. En caso de paro cardiorrespiratorio, la adrenalina se usa en do dosi siss de 5-10 g/kg. Se deben evitar las dosis más altas. Promueven el fortalecimiento del bloqueo fásico y la aparición de taquicardia o fibrilación ventricular. El uso de los antiarrítmicos utilizados clásicamente en el tratamiento dell pa de paro ro cardiorrespiratorio está contraindicado en este contexto. La aparición de fibrilación ventricular requiere la rea realiz lizaci ación ón de descargas eléctricas externas. El masaje cardíaco externo es prolongado, ya que el mantenimiento del flujo coronario elimina las moléculas de AL. La admin administra istración ción de una emulsión lipídica intravenosa (ELI (E LI)) es una de las recomendaciones que deben seguirse cuando se produce un paro cardiorrespiratorio, arritmias graves o convulsiones. En cuanto a su administración, no hay consenso. Los mecanismos de acción de las ELI son so n co comp mple lejos jos y poco claros. El uso de una ELI no es un su sust stit itut utoo de las maniobras de reanimación. La American ric an Soci Society ety of  Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA)   [69] y la Société Fra Franc nc¸ ais aisee d’Anesthésie et de Réanimation (SFAR)   [70] han propuesto dos protocolos de administración. Difieren en la dosis inicial en bolo, la presenc se nciia o ausencia de una perfusión de mantenimiento y la duración de la vigilancia. La SFAR recomienda un bolo bo lo in inic icia iall de 3 ml/kg de Intralipid al 20% o de 69 ml/kg de Medialipid al 20% por vía intravenosa. La perfusión continua de mantenimiento no es indispensable. bl e. Si Sin n embargo, una publicación reciente muestra que el ef efec ecto to de las ELI no es tan «milagroso» como podría   [71]

habersela pensado Enmayor caso de trada, dosis debe .ser queintoxicación la sugerida demospor las recomendaciones. Por otro lado, las ELI son más eficacess cu ce cuan ando do el agente es más hidrófobo (la bupivacaína o la levobupivacaína son 2,5 veces más sensibles que la rop ropiva ivacaí caína na debido a la diferencia del coeficiente de reparto octanol/amortiguador) [71] . Son casi ineficaces en las int intoxi oxicac cacion iones es con los agentes menos liposolubles como la lidocaína o la mepivacaína   [72] . Por razones químicas similares, Intralipid es 2,5 veces más eficaz que otras emulsiones como Medialipid. La vi vigi gila lanc ncia ia clínica y electrocardiográfica es de al menos 6 horas. La corrección de los factores agravantes como la acidosis o la hipoxia es imperativa. Su persistencia dismi disminuye nuye la eficacia de las ELI. Los enantiómeros levógiros se asocian con una reanimación más eficaz  [73] .

y la miotoxicidad son las dos principales complicacioness lo ne loca cale less de la ALR. Sin embargo, su incidencia sigue siendo muy baja. La morbilidad de estas complicaciones es variable. Los AL provocan lesiones reversibles e irreversibles en la neurona y el miocito   [74] . La condrotoxicidad está relacionada con la inyección intraarticular de AL AL.. El punto común de estas tres toxicidades es la presencia de altas concentraciones locales de AL, ya sea por inyección directa en la estructura o por difusión desde el lugar lug ar de la inyección a las estructuras anatómicas vecinas. La tox toxici icidad dad sistémica ocurre a partir de concentraciones sanguíneas totales de unos pocos micromoles y libres de unoss ci uno cien ento toss de nanomoles, mientras que la toxicidad loca lo call oc ocur urre re con concentraciones superiores al milimol. Estas altas concentraciones locales de AL, solas o en combinación con otros factores, causan da da˜no n˜ o celular. Toxicidad nerviosa Lesiones definitivas

Las lesiones definitivas se deben a las ALR perimedulares. Los primeros casos se comunicaron en 1991 como resultado de una RA continua con lidocaína hiperbárica al 5%  [75,76] . La lidocaína al 5% se asocia con la aparición de accidentes definitivos como mielitis, aracnoiditis o síndrome de la cola de caballo   [75,76] . Estas complicaciones se pro produje dujeron ron en alrededor de uno de cada 5.000 casos, pero pe ro la lass consecuencias fueron terribles. Hay dos mecanismos involu involucrado cradoss en estos accidentes: en concentraciones altas, los AL, en particular la lidocaína, son tóxicos para [77,, 78]. El factor tiempo también interlas cél célula ulass nerviosas [77 viene, ya que esta alta concentración debe mantenerse  [78] . Así, durante unos minutos con el nervio loss ne lo nerv rvio ioss ciáticos deenlascontacto ranas expuestas durante 15 minutos a la lidocaína al 1,5% y a la bupivacaína al 0,75% recuperan la actividad eléctrica. Esto no se observa con lidocaína al 5%. Esta lesión permanente del 100% de los nervios ocurre después de 4-5 minutos de exposición. No se comuni comunica ca para una exposición de 1 minuto [78] . Además dela neurotoxicidad directa del AL, los factores mecánicos (dilución imperfecta o estancamiento del AL en el LCR) también contribuyen a la aparición de complicaciones neurológicas definidas. La lid lidoca ocaína ína al 5% fue retirada del mercado [58] . Incluso diluida, está contraindicada en la RA   [58] . En las publicaciones no se registra ninguna neurotoxicidad grave por bupivacaína, prilocaína y ropivacaína. La bupivacaína racémica sigue siendo el AL de elección para las RA debido a la lass bajas dosis inyectadas, la calidad del bloqueo sensitivomotor obtenido, la ausencia de accidentes neurológicos irreversibles y la baja incidencia de trastornos neurológicos trans transitori itorios. os. Las complicaciones neurológicas definitivas después de ALR per perifé iféric ricas as son infrecuentes. Los mecanismos están relacionados principalmente con traumatismos durante la pu punc nció ión n o una inyección intraneural e intrafascicular. Sin embargo, es aconsejable estar atento a los pacientes cuyos cuy os nerv nervios ios están alterados (ancianos, diabéticos, etc.) y op opta tarr por soluciones poco concentradas.  Trastornos  Tras tornos neurológicos transitorios

Toxic oxicidad idad local

Los trastornos neurológicos transitorios son más comunes. ne s. Se han descrito después de las RA con lidocaína (al 5% o diluida) y bupivacaína. La bupivacaína participa con menos frecuencia en la aparición de estos trastornos (01%)) qu 1% quee la lidocaína  [79] . La dilución de lidocaína del 5% al 0, 0,5% 5% no cambió la incidencia de estos síntomas  [80] . Se manifiestan como dolor que comienza en los glúteos o la región reg ión lum lumbar bar,, entre 1 y 10 horas después de la reversión del bloqueo. El dolor se irradia a lo largo de un

Generalidades Los AL pueden ser responsables de una citotoxicidad en las estructuras adyacentes, incluidas las células nerviosas, los miocitos y los condrocitos. La neurotoxicidad

trayecto en los miembros inferiores y suele durar 1-44 dí 1días as.. nervioso No se encuentra ningún signo clínico de déficit en la exploración física. Estos dolores aumentan con la movilización y se calman con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. La incontinencia urinaria moderada

EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

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y transitoria es posible. Estos trastornos se han descrito con men menos os frecuencia después de la AED. Su incidencia es pocoo con poc conoci ocida da en pediatría y obstetricia. Toxicidad muscular  La inyección intramuscular de bupivacaína es un modelo animal validado de miopatía de Duchenne. La toxicidad muscular de los AL es, por tanto, una realidad. Al realizar la ALR, los AL se difunden a las masas musculares cercanas. Se observan altas concentraciones musculares, potencialmente responsables de lesiones. Se publican regularmente casos clínicos de lesión muscular más o menos grave y reversible después de las ALR con bupivacaína. Están referidos en particular a la cirugía ocular (di (diplo plopía pía después de inyecciones peribulbares y sobre todo retrobulbares) [81] o cirugía del hombro (cateterismo perineural)   [82] . Los mecanismos sugeridos para explicar estas lesion lesiones es involucran altas dosis de AL y zonas de difusión limita limitada da o altas presiones. Muy recientemente, se han comunicado tres casos de miopatía después de la administración continua de ropivacaína por un catéter en el cana ca nall de los aductores después de un bolo de lidocaína o de mepiv mepivacaína acaína [83] . El diagnóstico de miopatía inducida por los AL sigue siendo difícil debido a que a menudo se presenta un cuadro inespecífico en un contexto postoperatorio. Sin embargo, debe sospecharse antes de la aparición, 3 o 4 días después de la ALR, de una debilidad muscular o un dolor conel estiramiento muscular o con la presión de las masas musculares. El reposo del músculo alivia el dolor. Las pruebas complementarias contribuyen poco: aumento de las enz enzima imass musculares en el plasma, signos de miopatía inflamatoria o necrótica en el electromiograma y signos de nec necros rosis is muscular o edema en la resonancia magnética (RM). Sólo la biopsia muscular es contributiva y permite eliminar la miopatía congénita o preexistente. Desde el punto de vista histopatológico, las lesiones observadas en células nerviosas y musculares en modelos animales experimentales son globalmente inespecíficas. Se ob obse serv rvan an edemas intersticiales, infiltrados inflamatorios, placas de necrosis y lesiones a favor de la apoptosis. Lass le La lesi sion ones es de las fibras nerviosas se correlacionan con [77, 84], pero también con la duración de la concent concentració ración n   [77, la exp exposi osició ción. n. La lesión muscular se produce después de la adm admini inistr straci ación ón de bupivacaína en bolo a altas dosis y de bupivacaína o ropivacaína por catéter perineural a dosis simil similares ares a las utilizadas en la práctica clínica  [85,86] . A dosis equipotentes, las lesiones son más graves en el grupo de bupivacaína que en el de ropivacaína. La gravedad da d de las lesiones musculares está directamente relacionada con la duración de también la administración de bupi [87] vacaína . Aunque todavía se conocen de manera imperfecta, parece que los mecanismos implicados al nivel celular en la génesis de la neurotoxicidad y la miotoxicidad están relacionados con alteraciones en la homeostasis del calcio y el metabolismo mitocondrial   [85] . En efecto, se ob obse serv rvaa un aumento en la concentración de calcio intracelular en cultivos de células nerviosas en presenciaa de lidocaína   [88,89] o células musculares en presencia ci de bu bupi piva vaca caín ínaa   [90] . Este aumento en la concentración de calcio intracelular puede estar asociado con la muerte celular  [88,89] . También se observan alteraciones mitocondriales de lass cé la célu lula lass nerviosas y musculares. Se refieren tanto a la mor morfol fologí ogíaa como a la respiración mitocondrial   [89,91] . En par partic ticula ular, r, los modelos experimentales muestran la inhibición del complejo I de la cadena respiratoria, el desacoplamiento deadenosina la oxidación fosforilativa y la. inhibición de la síntesis de trifosfato (ATP)  [91] La preve prevención nción de estas complicaciones se basa en el uso de soluci soluciones ones de AL de baja concentración. Para reducir el riesgo rie sgo de miopatía inducida por los AL, también es necesa-

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rio limitar las inyecciones intramusculares de AL. En este sentido, el ecoguiado proporciona una valiosa asistencia. Toxicidad cartilaginosa La administración intraarticular de AL forma parte de los proto protocolos colos de analgesia postoperatoria después de cirugía ort ortopé opédic dica, a, en particular después de artroscopia. El AL se administra como un solo bolo al final del procedimiento o como un bolo relevado por una perfusión continua utilizando un catéter intraarticular. La condrólisis postartroscópica se caracteriza por dolores que aparecen varios meses después de la cirugía. Estos dolores sefuncional. vuelven incapacitantes. Están asociados a la impotencia La condrólisis puede progresar hacia una osteoartritis. Esta complicación es infrecuente pero grave, y afecta más a menudo a personas jóvenes. Bail Ba illi liee et al comunicaron la primera serie retrospectiva de pacientes (23 casos) con condrólisis postoperatoria después de artroscopia de hombro   [92] . Todos los pacientes con condrólisis recibieron un bolo de 30 ml de bupivacaína con adrenalina al 0,25% para la analgesia postoperatoria, algunos de los cuales continuaron la analgesia ges ia con bupivacaína a través de un catéter intraarticular durante 48 horas. El mecanismo de esta complicación es multifactorial. Se ha informado que otros factores (tipo de cirugía, material utiliz utilizado, ado, infección subyacente) exponen al riesgo de condrólisis. Se mencionó una hiperpresión en la superficiee art fici articu icular lar ejercida por el volumen de AL inyectado. Loss ca Lo caso soss publicados se refieren principalmente a articulaciones de bajo volumen, pero una serie retrospectiva comunica la aparicióndedelacondrólisis ración de ligamentos rodilla  [93] .tras cirugía de repaNo todos los AL tienen la misma condrotoxicidad. En culti cul tivo vo de condrocitos humanos, la bupivacaína al 0,5% es má máss tóxica que la ropivacaína al 0,5%  [94] . La lidocaína es me meno noss condrotóxica que la bupivacaína. Además, la bupivacaína tiene una condrotoxicidad dependiente de la concen concentraci tración ón y la duración  [95] . Los efectos nocivos se observan sobre todo a partir de las 48 horas de administración ci ón.. En la mayoría de los modelos experimentales, el uso de un unaa solución de AL con adrenalina aumenta el efecto tóxico en comparación con una solución sin adrenalina. Porr lo tanto, parece preferible proscribir la administración Po continua de AL por catéter intraarticular y el uso de AL con adr adrena enalin lina. a. Se prefiere la administración en un solo bolo de soluciones de AL de baja concentración y bajo volumen. Otras acciones tóxicas Metahemoglobinemia

La metahemoglobinemia se debe a la presencia de hierro que no es adecuado para el transporte de oxígeno (hierro en estado férrico) en la hemoglobina. Una cantidad muy baja de metahemoglobina se produce fisiológicamente y, a medida que se forma, es reducida por una metahemoglobina reductasa. La concentración de esta enzima es más baja en ni ni˜nos n˜ os menores de 1 ano n˜ o que en adultos, lo que los expone particularmente a esta complicación. La met metahe ahemog moglob lobine inemia mia ocurre con mayor frecuencia des despué puéss de la administración de prilocaína (utilizada principalmente en forma tópica) porque su metabolito, toluidina, inhibe la metahemoglobina reductasa. Aparece más raramente después de la administración de lidocaína (en particular durante las infiltraciones cutáneas). Las manifestaciones clínicas dependen de las concentraciones de metahemoglobina: cianosis (desde el 10%), cefalea, vértigo, el el 30%), afectación tac ión del SNC ypolipnea, lesiones taquicardia neurológicas(desde (desde 50%). La muerte (complicación excepcional) ocurre con concentraciones de metahemoglobina que exceden el 70% de la hemoglobina total. El tratamiento del episodio se basa en EMC - Anestesia-Reanimación EMC

 

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inyecciones intravenosas de azul de metileno (1-5 mg/kg), que transforman la metahemoglobina en hemoglobina. La cre crema ma EMLA, una mezcla equimolar de lidocaína y prilocaína, se puede usar en neonatos y lactantes menores de 3 meses (0,2 g/kg, una dosis única en 24 horas). No debe de be us usar arse se en recién nacidos prematuros de menos de 37 sem semana anass de edad gestacional. Además de la prematuridad, otros factores que favorecen la metahemoglobinemia son las hemoglobinopatías, la deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la exposición a agentes oxidantes (anilina, antipalúdicos y, en particular, sulfonamidas)  [96] . Porfirias

La lidocaína está clásicamente contraindicada en casos de po porfi rfiri riaa hepática   [97] . En teoría, no debe utilizarse ropivacaína. Sólo se pueden usar aminoésteres y bupiva [97,, 98]. El riesgo asociado con el uso de AL se basa en caína  [97 datos antiguos. Los casos clínicos informan el uso seguro de bup bupiva ivacaí caína na para la anestesia perimedular (RA o AED) en mu muje jere ress embarazadas. La bupivacaína se puede usar de fo form rmaa continua durante un corto tiempo, pero no se recomienda para la analgesia postoperatoria a largo plazo.

Cuadro 4. Cuadro Dosis Dos is máx máxima imass uti utiliza lizable bless par paraa la pri primer meraa iny inyecc ección ión en un adu adulto lto jove jo ven n de cl clas asee I de la Am Amer eric ican an So Socie ciety ty of An Anes esth thes esio iolo logi gist stss (AS (ASA A I).

a

Agente

Bloqueo en el Bloq Bl oque ueo o en el miembro miem bro super superior  ior  miem miembro bro infer inferior  ior 

Lidocaína con Lidocaína adrenalina Mepivacaína a Ropivacaína Bupivacaí Bupi vacaína na con adrenalina

5000 mg (7 mg/kg) 50

Interacciones medicamentosas Existe un riesgo real de depresión miocárdica con todos los AL cuando se administran con fármacos antiarrítmicos. co s. El propranolol reduce el aclaramiento de bupivacaína y lidoca lidocaína ína en un 35% en voluntarios sanos. El itraconazol reduce la eliminación de enantiómeros de la bupivacaína en aprox aproximada imadamente mente un 20%  [11] . En las inyecciones únicas de AL, las interacciones medicamentosas relacionadas con la acción sobre el citocromo P450 no son clínicamente relevantes. En el caso de la administración continua, la disminución del aclaramiento de bupivacaína por los inhibidores de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina) y ropivacaína por los inhibidores de CYP1A2 (en particular fluvoxamina) min a) aum aument entaa el riesgo de toxicidad sistémica   [11] . Esto implica reducir las dosis de estos AL un 10-20% en caso de admin administra istración ción continua o de reinyecciones repetidas y li limi mita tarr la duración de la administración continua. Por el con contra trario rio,, el uso de inductores enzimáticos de forma crónica lasser concentraciones amidas. Loss ALreduce Lo pueden desplazados deséricas su sitiodedeAL unión a la AGA AG A po porr otros AL, lo que resulta en una toxicidad aditiva. La may mayorí oríaa de las veces, el agente más tóxico desplaza al agente menos tóxico. EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

400 mg (5 400 (5-6 -6 mg mg/k /kg) g) 400 400 mg (5-6 mg/kg mg/kg)) 225 mg mg (3 mg/kg) 300 mg (4 mg/ mg/kg) kg) 1500 mg (2 mg/kg) 180 mg (2,5 15 (2,5 mg/ mg/kg) kg)

No hay solu solució ción n con adr adrena enalina lina..

“ Punto importante   La toxicidad sistémica es un accidente infrecuente pero potencialmente grave. •   La toxicidad sobre el SNC se manifiesta a altas concentraciones plasmáticas por  convulsiones o incluso en la etapa etapa final  final por  coma con depresión cardiorrespiratoria. •   La toxicidad cardíaca puede ser  ser responsable responsable de arritmias graves debido a retraso de la conducción intraventricular  con creación de zonas de reentrada. •

Alergia La verdadera alergia a las AL amidas es muy infrecuente  [97,99] . El diagnóstico de alergia a menudo se hace en ex exce ceso so,, en particular durante tratamientos dentales, donde las reacciones observadas corresponden principalmente al paso de adrenalina a la circulación sanguínea o a un simple efecto vagal. El riesgo de reacciones alérgicas graves (estadioalgunos III o IV)casos es excepcional. Sin embargo,a se hgra an ves reportado de alergia comprobada las ami amidas das.. La mayoría de las veces, los conservantes presentes en las soluciones con adrenalina (en particular los metabisulfitos) son los responsables de las manifestacio[97,, 99]. La alergia sería mucho más común con nes alérg alérgicas icas [97 [97,, 99]. los amino aminoéster ésteres es con un núcleo paraaminobenzoico [97 También era posible la alergia cruzada con algunos conservantes presentes en las soluciones con adrenalina. Dada la ba baja ja incidencia de alergias verdaderas a los AL amidas y el us usoo significativo de estos agentes en la práctica diaria, es fun fundam dament ental al demostrar la responsabilidad del AL en caso ca so de reacciones alérgicas. También es necesario buscar posibles alergias cruzadas, antes de contraindicar todos loss AL implicados de forma definitiva. La evaluación alerlo gológica, realizada a una distancia del accidente, incluye pruebas cutáneas y pruebas de reintroducción  [99] .

700 mg (10 mg/ mg/kg) kg)

•

  El tratamiento de la toxicidad sistémica grave implica la rápida implementación de medidas de reanimación  y la administración intravenosa de una emulsión lipídica. •   En caso de paro cardiorrespiratorio, la adrenalina debe usarse en dosis bajas para evitar  el refuerzo del bloqueo bloqueo fásico.  fásico. •   La toxicidad local afecta a la neurona, al miocito  y al condrocito. •   La metahemoglobinemia ocurre con mayor  fre frecuencia después de la administración tópica de prilocaína.



Consideraciones practicas

Respet Res peto o de las con contra traind indic icaci acione oness Las contraindicaciones para el uso de los AL son excepcionales. Las contraindicaciones absolutas son la alergia comprobada a un agente de la clase correspondiente (o a un excip excipiente) iente).. Para las soluciones con adrenalina, las contraindicaciones abs absolu olutas tas son los tratamientos con inhibidores de la monoaminooxidasa de primera generación y las ALR en territorios con vascularización terminal (pene, cara, dedos de las manos y los pies)   [7] . Sus contraindicaciones relativas son la cardiopatía isquémica mal compensada y la tirotoxicosis  [7] .

Modali Mod alidad dades es de adm admini inistr straci ación ón Las recomendaciones para la práctica clínica (RPC) de los bl los bloq oque ueos os periféricos elaboradas por la SFAR especificaron las dosis máximas de AL que podrían usarse para la pr prim imer eraa inyección en un adulto joven de clase I de la American Society Anesthesiologists I (ASA I) para (Cuadro 4). También se hanof redactado recomendaciones uso  [100] pediátrico (Cuadro 5). El procedimiento de reinyección también fue detallado   [97] . El intervalo entre dos inyecciones sucesivas no

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Cuadro 5. Cuadro Dosi Do siss ut utili iliza zabl bles es en in inye yecc cció ión n ún únic icaa en la lact ctan ante tess y ni˜ n os se nos segú gún n la ed edad ad y la té técn cnic icaa ut util iliz izad ada. a. Agente

Anestesia ca caudal

Anestesia ep e pidural

Ropivacaína 2 mg/ml Levobupivacaína 2,5 mg/ml Bupivacaína racémica 5 mg/ml

< 2 mg/kg < 2 mg/kg

< 1,7 mg/ kg < 1,7 mg/ kg

Bloqueos pe p eriféricos

< 0,5 ml/kg < 0,5 ml/kg 1 mg/kg (ni˜no (ni n˜ o < 5 k g ) 0,4 mg/ mg/kg kg (ni˜no (ni n˜ o 55-15 15 kg kg)) 0,3 mg/ mg/kg kg (ni˜n˜ o > 15 kg) (ni

debe ser inferior a un tercio de la semivida del agente considerado, es decir, 30 minutos para lidocaína, prilocaína y mep mepiva ivacaí caína na y 45 minutos para bupivacaína y ropivacaína. La dosis utilizada para esta segunda inyección es como máximo un tercio de la dosis inicial máxima permitida después del tiempo mencionado anteriormente, o la mi mita tad d de esta dosis después de 60 y 90 minutos  [97] . A pa part rtir ir de la tercera inyección, se aplican las reglas habituales de la farmacocinética: inyección de media dosis después de una semivida (90 min para lidocaína y 1201500 mi 15 min n para bupivacaína y ropivacaína) o inyección de un te terc rcio io de la dosis después de media semivida (45 min paraa lid par lidoca ocaína ína y 60-80 min para bupivacaína y ropivacaína)   [9,97] . La dosis total, incluso fraccionada, debe tenerse en cuenta. En el caso de la administración de una mezcla de AL,, el riesgo tóxico incluye la suma de las dosis inyectadas AL (regla de aditividad de la toxicidad de las mezclas)  [97] .

“ Puntos esenciales   Los Los AL  AL bloquean de de forma  forma reversible la conducción nerviosa. •   Dos Dos familias  familias constituyen los los AL:  AL: los aminoésteres  y las aminoamidas. •   Se unen a los eritrocitos eritrocitos y  y a las proteínas séricas. La AGA La  AGA es la principal proteína sérica involucrada en la unión de las amidas. •   El metabolismo de las amidas es hepático (citocromo P450), los ésteres son hidrolizados en el plasma  y el hígado por  por seudocolinesterasas. seudocolinesterasas. •   Actúan principalmente en los canales de sodio dependientes de voltaje al evitar  su abertura por  •

obstrucción del poro central. •   Los Los AL  AL también tienen propiedades antiinflamatorias y torias  y antihiperalgésicas. •   La toxicidad sistémica se manifiesta por  signos neurológicos centrales centrales y/o  y/o cardíacos. •   La toxicidad local afecta a la célula nerviosa, el miocito y miocito  y el condrocito. •   La verdadera alergia a los los AL  AL es excepcional.

Vigilancia Se recomienda una vigilancia clínica de 30 minutos después de una ALR del miembro superior y 60 minutos después de una ALR del miembro inferior  [57] . En caso de administración prolongada de AL con un catéter perineural o epidural, la vigilancia se realiza varias veces al día. El obj objeti etivo vo es buscar indicios de toxicidad sistémica. Las determinaciones de las concentraciones de AL no tienen luga lu garr en la vigilancia. Son útiles para buscar una sobredosis sistém sistémica. ica. Se realizan inmediatamente después de la aparición de los signos de toxicidad sistémica y se renuevan va n una unass horas más tarde. 

Raquianestesia

blandos, como la cirugía de hemorroides. Su interés en la analgesia para la cirugía ortopédica protésica y artroscópica pi ca no está demostrado. Sus indicaciones y el beneficio esperado aún no se han evaluado, teniendo en cuenta en particular el coste de la molécula y la reacción inflamatoria local, loc al, cuy cuyos os efectos a largo plazo no se conocen bien.

Novedades y Novedades  y perspectivas

Raquianestesia

Anes An esté tési sico coss lo loca cale less de dell fu futu turo ro

La prilocaína hiperbárica y la 2-cloroprocaína isobárica ri ca se han comercializado recientemente para su uso en RA. Su indicación es la anestesia intratecal en el adulto para una intervención quirúrgica programada de corta duración, sobre todo en cirugía ambulatoria. Estos dos AL pr prod oduc ucen en un bloqueo anestésico de corta duración, óptimo para la deambulación temprana y la recuperación rápida de la disfunción vesical. Se proponen dos dosis de ca cada da molécula para modular la duración de la anestesia. si a. La solución de cloroprocaína no contiene conservante para limitar las reacciones alérgicas. Teniendo en cuenta las dos dosis is administradas, el riesgo de metahemoglobinemia con prilocaína en RA es teórico.

Se están evaluando varias moléculas. El objetivo es obtener una analgesia de larga duración para prescindir del cateterismo perineural. Se exploran varias posibilidades: la com combin binaci ación ón de un AL con un excipiente que retrasa su lib libera eració ción n (microesferas, liposomas), la asociación de un AL con una molécula que prolonga su efecto (toxina marina), la asociación de un AL de tipo amonio cuaternarioo co ri con n un agente que permite su entrada en el axón.

Bupivacaí Bupiv acaína na lipo liposómic sómica a



La bupivacaína de liberación se comercializa en Estados Unidosprolongada desde 2012,liposómica cuando recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para la infiltración en el sitio quirúrgico. Disminuye el dolor postoperatorio en algunas cirugías de tejidos

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Agradecimientos: Lo Loss au auto tore ress ag agra rade dece cen n al Dr Dr.. Je Jean an-X -Xav avie ierr Ma Mazo zoit it su cui cuidad dadosa osa lec lectur turaa del tex texto to y sus val valios iosos os con consej sejos. os.

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EMC - Anes Anestesi tesia-Re a-Reanim animació ación n

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