Anemias hemolíticas adquiridas

ACTUALIZACIÓN

Anemias hemolíticas adquiridas C. Montes Gaisán, B. González Mesones, A. Batlle y A. Insunza Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España. Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Hemolisis

Las anemias hemolíticas adquiridas se producen por la destrucción prematura de los hematíes circulantes, ante la cual la médula ósea responde aumentando la producción de hematíes. Como consecuencia, existe reticulocitosis, junto con otros hallazgos de laboratorio como aumento de LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobinas. Las anemias hemolíticas más frecuentes son las inmunes, dentro de las cuales se distinguen las autoinmunes (la forma más frecuente es la mediada por anticuerpos calientes, que suele relacionarse con trastornos linfoproliferativos), las aloinmunes (reacción hemolítica postransfusional y la enfermedad hemolítica del recién nacido) y las mediadas por fármacos. Las más importantes por su potencial riesgo son la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), que es una microangiopatía trombótica relacionada con el factor Von Willebrand, y la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), que cursa con hemolisis intracorpuscular producida por una mayor sensibilidad de las células hematopoyéticas a la acción del complemento.

- Hemoglobinuria - Autoanticuerpos - Crioaglutininas

Keywords:

Abstract

- Hemolysis

Acquired hemolytic anemias

- Hemoglobinuria - Autoantibodies - Cold agglutinin

Acquired hemolytic anemias are produced by an early destruction of circulating red blood cells. The bone marrow responds by increasing red cell production. As a consequence, reticulocytes are increased in peripheral blood smear, along with other typical laboratory findings: increased indirect serum bilirubin and serum lactate dehydrogenase (LDH) and decreased serum haptoglobin. Immune hemolytic anemias are the most frequent ones. There are three remarkable forms to bear in mind: autoimmune hemolytic anemia (most of them are warm antibody-mediated, sometimes secondary to lymphoproliferative disorders), aloimmune hemolytic anemia (post-transfusional hemolytic reaction and new-born hemolytic disease) and drug-mediated hemolytic anemia. The most severe ones are thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), which is a thrombotic microangiopathy related to Von Willebrand factor, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), characterized by complement-induced intravascular hemolytic anemia.

Introducción La hemolisis consiste en una destrucción prematura de los hematíes circulantes, reduciéndose su vida media por debajo de los 120 días. Cuando la respuesta medular compensatoria es insuficiente aparece la anemia. Las anemias hemolíticas se 1212

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pueden clasificar de acuerdo con su mecanismo, como se indica en la tabla 13. Las más importantes serían, por su frecuencia, las mediadas por anticuerpos y, por su gravedad, la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y las asociadas a agentes infecciosos. A con-

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

tinuación se desarrollan con detalle los cuadros con mayor entidad desde el punto de vista hematológico1.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

TABLA 1

Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas Extracorpusculares Anemia Autoinmune (AHAI) hemolítica inmune (mediada por anticuerpos)

Anticuerpos calientes

Idiopática

Anticuerpos fríos

Crioaglutininas

Secundarias Idiopática Secundarias Hemolisinas frías (HPF) Idiopática Secundarias

Mixta

Es la forma más frecuente de anemia hemolítica autoinmune (AHAI) adquirida (80%), con una incidencia de 1/75.000-80.000 y un predominio del sexo femenino. Se da en todas las edades, con mayor frecuencia a partir de los 40 años y con un pico en la séptima década de la vida2. La etiología no es conocida en el 50% de los casos (idiopática o primaria). El resto son secundarias, fundamentalmente a síndromes linfoproliferativos (25%), pero también a tumores sólidos, enfermedades autoinmunes o fármacos1.

Mediada por fármacos Aloinmune

Reacción hemolítica post-transfusional Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

Mecánicas

Hemoglobinuria de la marcha Hemolisis por valvulopatías y prótesis valvulares Hemolisis microangiopática: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Hiperesplenismo Agentes infecciosos (paludismo, babesiosis, Clostriduim, sepsis, etc.) Agentes químicos (plomo, cobre, agua, tóxicos, fármacos, venenos, etc.) Agentes físicos (calor) Intracorpusculares Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

puede aparecer palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia, fiebre, taquipnea, disnea, taquicardia, isquemia cerebral o miocárdica4.

Fisiopatología Los anticuerpos calientes reaccionan de forma óptima a 37º C. Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgG que se unen a antígenos de la membrana eritrocitaria y facilitan la posterior eliminación de los hematíes por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente del bazo. Los macrófagos expresan receptores para la región Fc de las IgG tipo 1 y 3 que, a su vez, son capaces de fijar y activar el complemento. Los hematíes pueden ser fagocitados total o parcialmente, formando esferocitos en este último caso y facilitando así el atrapamiento posterior en el bazo3. Se trata de una hemolisis extravascular, aunque la mayoría de los anticuerpos son capaces de activar el complemento y, por tanto, potencialmente de provocar hemolisis intravascular. La causa parece ser la activación menos eficiente del complemento por los monómeros de IgG (se necesitan dos moléculas próximas) y la capacidad de las proteínas reguladoras del complemento para abortar la cascada terminal3.

Clínica Consiste en un síndrome anémico asociado a ictericia, que varía dependiendo del grado de hemolisis, la capacidad de respuesta medular y el procesamiento de los productos de degradación. Habitualmente la clínica es lenta e insidiosa, aunque de manera ocasional aparece un cuadro agudo. La coluria no es habitual porque la fracción de bilirrubina que está elevada es la indirecta4. El examen físico suele ser normal, especialmente cuando no hay una enfermedad subyacente, aunque en casos graves

Pruebas complementarias El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. En caso de existir de manera concomitante anemia y trombocitopenia inmunes se conoce como síndrome de Evans. En la revisión del frotis se observa policromasia correspondiente a la reticulocitosis, aunque en el 30% de los casos inicialmente hay reticulocitopenia, que sólo suele mantenerse en el tiempo si la función medular está comprometida por la enfermedad. Además, los esferocitos aparecen casi de manera constante2. Los hallazgos típicos en la bioquímica son el aumento de la lactatodeshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta, y el consumo de haptoglobinas. En la orina se detecta urobilinógeno, pero no bilirrubina ni hemoglobinuria, porque la hemolisis es extravascular2. La demostración del origen inmune de la anemia se hace con la prueba de la antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo. Mediante una antiglobulina se demuestra la presencia de anticuerpo unido a los hematíes, que puede ser la mayor parte del mismo. Tan sólo la parte disuelta en el plasma, que puede ser mínima, se detecta mediante la prueba de antiglobulina indirecta (PAI). Cuanta más cantidad de anticuerpo tiene un paciente y menos afinidad muestra por los hematíes, mayor es la probabilidad de encontrar una PAI positiva, pero siempre deberá acompañarse de una PAD también positiva. En caso contrario, sospecharemos que se trata de un aloanticuerpo3. Habitualmente se usan técnicas de elución para separar el autoanticuerpo de los hematíes y estudiar su especificidad, enMedicine. 2012;11(20):1212-9

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frentándolo a paneles de hematíes de fenotipo conocido. En el 50% de los casos se trata de un anticuerpo anti-Rh global, que reacciona de forma general con proteínas del grupo Rh5.

mente 20 días y para definir la corticodependencia necesitamos una dosis de mantenimiento superior a 15 mg/día; en ambas situaciones pasaríamos a una segunda línea de tratamiento. Las recaídas no son infrecuentes, por lo que hay que realizar controles periódicos durante los primeros años3.

Diagnóstico diferencial Debe hacerse fundamentalmente3 con: 1. Otras causas de esferocitosis con PAD negativa: esferocitosis hereditaria, sepsis por Clostridium, síndrome de Zieve o enfermedad de Wilson. 2. Otras causas de PAD positiva sin presencia de esferocitos: fase precoz de una aloinmunización post-transfusional. 3. Otras anemias hemolíticas con PAD negativa y sin predominio de esferocitos: HPN, síndrome hemolítico-urémico o PTT. 4. Anemias hemolíticas en el contexto del trasplante, tanto hematopoyético como de órgano sólido. 5. Anemias hemolíticas secundarias a tóxicos.

Tratamiento Debido a la variabilidad de la presentación clínica, desde indolente hasta de urgencia vital, el tratamiento también varía desde ausencia del mismo hasta la transfusión inmediata. En las AHAI secundarias es fundamental el tratamiento de la enfermedad de base. Además del tratamiento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia y transfusión cuando sea preciso), el objetivo es controlar la población de células B productoras de los autoanticuerpos. A continuación se analizan los principales aspectos de estas medidas6. Transfusión Aunque en el caso de los anticuerpos anti-Rh global las pruebas cruzadas siempre van a ser positivas, este hecho nunca debe retrasar una indicación clínica de urgencia vital. Se transfundirá despacio, con un suero en Y, monitorizando las constantes y premedicando para evitar reacciones transfusionales y favorecer el rendimiento. Dos detalles importantes son que se deben hacer técnicas de autoadsorción en pacientes con antecedentes de transfusión o embarazo para desenmascarar posibles aloanticuerpos asociados, y que es conveniente fenotipar los grupos antigénicos más importantes para seleccionar la sangre y así evitar la creación de nuevos aloanticuerpos7. Corticoides Son el tratamiento de elección. Consiguen remisiones hasta en el 80% de los casos idiopáticos, y en el 50% de los secundarios. El efecto principal es interferir en la capacidad de los macrófagos de fagocitar los hematíes, y en la expresión y función de sus receptores Fc. Un efecto más tardío, pasadas 3-4 semanas, es la capacidad de disminuir la síntesis de anticuerpos. La dosis inicial es de 1-2 mg/kg/día hasta alcanzar una cifra de hemoglobina mayor de 10 g/dl y mantenerla durante, al menos, una semana. Después, la dosis se baja gradualmente hasta suspender, tras cumplir unos 3 meses. Para considerar corticorrefractario a un paciente hay que esperar aproximada1214

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Esplenectomía Clásicamente ha sido la segunda línea de tratamiento. Parece ser eficaz por varios mecanismos no bien descritos. Consigue remisiones hasta en el 50% de los casos idiopáticos, y en el 30% de los secundarios. En caso de recaída se debe valorar la posibilidad de bazos accesorios, e intentar el rescate con corticoides de nuevo, pues suelen requerir menos dosis que antes de la cirugía. La esplenectomía supone un aumento del riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados, principalmente los 2 primeros años. Por eso se recomienda vacunar frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae (preferiblemente antes de 2 semanas pre-cirugía) y cubrir de forma inmediata cualquier episodio febril3. Rituximab Es un anticuerpo monoclonal frente al antígeno CD20 de la membrana de los linfocitos B. Es un tratamiento eficaz, clásicamente usado como segunda línea en pacientes no candidatos a esplenectomía, pero que actualmente se considera como alternativa a la misma, por los escasos efectos secundarios y la sencilla pauta de administración (infusión semanal de 375 mg/m2 x 4 dosis)8. Otros inmunosupresores Por sus potenciales efectos adversos, sólo se consideran en pacientes resistentes a los tratamientos previos y en pacientes con alto riesgo quirúrgico. Los más empleados son azatriopina y ciclofosfamida y, en ocasiones, ciclosporina. El manejo de estos fármacos debería hacerlo un especialista3,7.

Anemia hemolítica autoinmune por crioaglutininas Es relativamente poco frecuente (tan sólo el 20% de las AHAI), pero es la forma más frecuente de AHAI por anticuerpos fríos. Existe un claro predominio en los pacientes de edad avanzada. Conviene recordar que la existencia de crioaglutininas es un hecho común e inespecífico que puede observarse en personas sanas a títulos bajos sin que se demuestre hemolisis2. La etiología no es conocida en el 30% de los casos (forma idiopática crónica, más típica de ancianos), mientras que los casos agudos suelen ser secundarios a infecciones (Mycoplasma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, Listeria, sífilis, otros cuadros virales, etc.) y los crónicos a síndromes linfoproliferativos o, más raramente, carcinomas3.

Fisiopatología Los anticuerpos fríos reaccionan con los hematíes a temperaturas inferiores a 37º C y, de forma óptima, a 4º C, provocando daño en la membrana eritrocitaria mediante la activación

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

del complemento. Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgM, inactivas a la temperatura visceral, que pueden reaccionar en la circulación periférica (manos y pies principalmente) y unirse a los antígenos eritrocitarios del grupo I/i, activando así el complemento, que posteriormente es reconocido por los macrófagos del SMF hepático9. Se suele tratar de una hemolisis predominantemente extravascular mediada por fagocitosis, ya que, a pesar de la activación del complemento, raramente se llega a formar el complejo final de ataque de membrana, aunque puede ocurrir en casos graves9.

Clínica Es muy variable, probablemente por el amplio rango de temperatura del autoanticuerpo. La clínica puede ser insidiosa y manifestarse al cabo de muchos años, pero también puede ser aguda y llamativa cuando la temperatura de activación se aproxima a los 37º C, pues los vasos cutáneos pueden alcanzar fácilmente los 30º C. Un rango de actividad cercano a la temperatura visceral es más importante que un título alto de crioaglutininas4. La forma aguda típica de niños y adultos jóvenes, en relación con procesos infecciosos, suele ser una hemolisis aguda autolimitada que se resuelve espontáneamente, aunque puede ser grave. La forma crónica, típica de pacientes mayores, suele caracterizarse por un síndrome anémico estable que, ante exposiciones a frío intenso, sufre reagudizaciones con clínica florida2. Hay algunos síntomas y signos típicos de este tipo de AHAI en su forma aguda: acrocianosis (que puede llegar a producir necrosis cutánea), palidez e ictericia y hemoglobinuria (si hay componente de hemolisis intravascular)4.

tener por encima de 9 g/dl, de forma que el síndrome anémico puede pasar inadvertido durante muchos años. A veces, cuando aparece la clínica es por la manifestación de la enfermedad de base que la produce9,10. Los cuadros agudos asociados a infecciones son autolimitados y se tratan con medidas de soporte como evitar la exposición al frío e hidratación. En los casos más graves puede ser necesaria la transfusión o el recambio plasmático, con las peculiaridades que se indican más adelante9,10. En los cuadros crónicos, los corticoides no suelen ser efectivos y la esplenectomía tampoco, porque el lugar predominante de atrapamiento de los hematíes es el hígado. Las principales medidas a valorar en estos casos son las que enumeramos a continuación6,10. Evitar el frío Es la mejor manera de afrontar este tipo de anemia. Habitualmente no necesita más tratamiento. Tratar la enfermedad de base Es importante buscarla, pues es el único tratamiento efectivo. Transfusión No suele ser necesaria. Hay una gran dificultad a la hora de asignar grupo sanguíneo y hacer pruebas cruzadas. Todas las determinaciones deberán hacerse a 37º C. Se suele recomendar lavar los hematíes, para evitar el aporte de complemento, y calentar las transfusiones, aunque la necesidad de estas medidas es controvertida. Rituximab Actualmente es el tratamiento de elección en las formas crónicas sintomáticas.

Pruebas complementarias El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. La revisión del frotis es más anodina que en la AHAI por anticuerpos calientes, observándose típicamente anisocitosis y poiquilocitosis. La presencia de esquistocitos no es llamativa y la reticulocitosis depende del grado de hemolisis2. Un hallazgo curioso es la autoaglutinación a temperatura ambiente de las muestras de sangre, que puede provocar errores en los analizadores automáticos. Muchas veces es el primer dato que pone en alerta. Al calentar los tubos se resuelve la autoaglutinación9. La demostración del origen inmune de la anemia se hace mediante la PAD. En este caso, sólo es positiva para la fracción C3d del complemento y no para la IgG. Este resultado se complementa con el hecho de que el suero del paciente aglutina en salina a 20º C y tiene un título de crioaglutininas mayor de 1/256 a 4º C. Si no se dan estos requisitos, habría que plantearse diagnósticos alternativos9.

Tratamiento El pronóstico es mejor que el de la AHAI por anticuerpos calientes. En la forma crónica la hemoglobina se suele man-

Inmunosupresores Se pueden valorar como segunda línea tras rituximab, siendo los más empleados ciclofosfamida, clorambucilo y fludarabina. Una vez alcanzada la respuesta, se pueden dejar dosis bajas de mantenimiento o emplear una pauta intermitente. Otros fármacos Se han empleado, con éxito en algunos casos, interferón o eritropoyetina en dosis bajas. Recambio plasmático Puede ser necesario en los casos en que, de forma aguda, se instaura una clínica intensa. Se ha ensayado cuando el título de crioaglutininas es muy alto, ya que la IgM es fundamentalmente intravascular. Debe tenerse precaución con el posible enfriamiento de la sangre en el equipo.

Hemoglobinuria paroxística a frigore Es un síndrome hemolítico agudo mediado por autoanticuerpos fríos, con un comportamiento bifásico. Es muy infrecuente, excepto en niños, donde es una de las principales causas de AHAI. Se describió inicialmente en relación con la Medicine. 2012;11(20):1212-9

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sífilis terciaria, pero en la actualidad se ven muchos más casos tras infecciones víricas2. Son anticuerpos IgG que se unen al antígeno eritrocitario P y fijan el complemento a bajas temperaturas, completando la cascada al alcanzar los 37º C. Por lo tanto, hay 2 fases: aglutinación a bajas temperaturas y hemolisis a temperatura visceral. Se trata de una hemolisis intravascular9. El cuadro clínico suele ser muy agudo y se acompaña de síntomas como fiebre, cefalea, dolores musculares, lumbalgia o dolor abdominal. La hemoglobinuria es un hecho característico y suele aparecer palidez e ictericia4. En el frotis de sangre periférica es relativamente frecuente encontrar eritrofagocitosis por neutrófilos, además de esferocitosis y policromatofilia. En algunos pacientes puede haber ligera leucopenia. La PAD generalmente es negativa y el diagnóstico de certeza lo da el test de Donath-Landsteiner, en el que se reproducen in vitro las dos fases mencionadas2. El pronóstico es excelente. El tratamiento pasa por soporte transfusional en el momento agudo y evitar la exposición al frío. Lo habitual es que el título y el rango de temperatura de acción disminuyan con el tiempo, y el autoanticuerpo sea prácticamente indetectable a los 2-3 meses6.

Anemia hemolítica autoinmune mixta Se trata de casos excepcionales en los que el paciente presenta autoanticuerpos calientes y, al mismo tiempo, crioaglutininas a título alto y con rango de temperatura de acción amplio. Son pacientes que suelen responder muy bien al tratamiento con corticoides, pero que presentan un curso crónico con exacerbaciones intermitentes2.

Anemia hemolítica inmune mediada por fármacos Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica (alrededor del 15%), cuyo mecanismo más frecuente es el mediado por inmunocomplejos. Sólo en escasas ocasiones es producida realmente por un mecanismo autoinmune, aunque todas

ellas tienen una PAD positiva5. Las principales características1,11 de estos cuadros se indican en la tabla 2.

Reacción hemolítica post-transfusional Los aloanticuerpos se producen cuando, en el contexto de una transfusión o embarazo, el receptor no reconoce algún antígeno de la membrana eritrocitaria del donante y crea anticuerpos frente a él (anticuerpos irregulares). En el caso del sistema ABO, cuyos antígenos están presentes en muchas estructuras naturales, los anticuerpos se desarrollan en la infancia sin necesidad de contacto con hematíes (anticuerpos naturales). Los anticuerpos irregulares suelen ser de naturaleza IgG y los naturales IgM4,12,13.

Incompatibilidad ABO La incompatibilidad ABO es la complicación más grave de la transfusión. Se produce por anticuerpos IgM preformados y provoca una hemolisis intravascular masiva de forma aguda. La clínica es florida, con aparición brusca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, opresión precordial, etc. En pacientes anestesiados puede comenzar con hipotensión y sangrado masivo. Hay que instaurar de forma precoz un tratamiento para el shock, el fracaso renal agudo y la coagulación intravascular diseminada (CID), de manera que podamos evitar un fallo multiórgano4,13.

Incompatibilidad Rh y de otros grupos Se produce por anticuerpos, generalmente IgG, contra antígenos del grupo Rh, y también de otros grupos como Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk). Provoca una hemolisis generalmente extravascular y menos grave. En la primera transfusión, o si el anticuerpo no era detectable, la hemolisis suele ser retardada, porque se necesita tiempo para generar los anticuerpos. Habitualmente son cuadros de escasa trascendencia, que se manifiestan por el escaso rendimiento de la transfusión y, sólo excepcionalmente, por un cuadro de fiebre, ictericia y datos de hemolisis a la se-

TABLA 2

Anemias hemolíticas immunes mediadas por fármacos Mecanismo

Hapteno (adsorción)

Inmunocomplejos

Autoinmune

Fármacos

Penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tolbutamida

Cefalosporinas, estreptomicina, sulfamidas, tetraciclinas, isoniacida, rifampicina, quinina, tiazidas, paracetamol, AAS

Alfametildopa, fludarabina, indometacina

Fisiopatología

El anticuerpo reacciona con el fármaco unido a los hematíes. El eluido sólo es activo frente a la combinación fármaco-hematíes

Los inmunocomplejos acticuerpo-fármaco se unen a los hematíes activando el complemento. El eluido no es activo

El fármaco modifica la membrana e induce un autoanticuerpo propiamente dicho. El eluido es activo frente a los hematíes.

PAD

IgG

C3d

IgG

Clínica

Hemolisis extravascular de intensidad variable

Hemolisis intravascular brusca, capaz de producir fracaso renal y CID

Hemolisis extravascular (SMF esplénico)

Tratamiento

Retirar el fármaco. Raramente se necesitan más medidas

Retirar el fármaco. Tratamiento del fracaso renal y/o CID

Retirar el fármaco (efecto dosis-dependiente). Tratamiento propio de una AHAI por anticuerpos calientes

AAS: ácido acetilsalicílico; AHAI: anemia hemolítica autoinmune; CID: coagulación intravascular diseminada; SMF: sistema mononuclear fagocítico.

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mana de la transfusión. No suelen requerir tratamiento específico4,12,13.

Enfermedad hemolítica del recién nacido Se produce por anticuerpos maternos de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta y reaccionar con antígenos eritrocitarios fetales de origen paterno. A excepción de los anticuerpos ABO, que tenemos de manera natural, en el resto de los casos la madre debe haber sido sensibilizada previamente con embarazos o transfusiones2,14. En esto se basan los estudios de sensibilización materna que se hacen durante el seguimiento del embarazo y la necesidad de administrar a las madres Rh negativas la profilaxis con gammaglobulina anti-D. Esto se hace de rutina en la semana 28 del embarazo, ante cualquier técnica invasiva, y en el parto si el recién nacido es Rh positivo. De esta forma, la incidencia de enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se ha reducido de forma importante. Aunque el anticuerpo anti-D ha sido el implicado con más frecuencia, hay otros anticuerpos irregulares que pueden provocarla y deben ser controlados durante el embarazo. Así ocurre sobre todo con el anti-K y con el anti-C y el anti-E2,14. Aunque no es infrecuente la presencia de anticuerpos ABO de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta, la EHRN por incompatibilidad ABO es muy infrecuente porque el grupo ABO de los recién nacidos está insuficientemente desarrollado y ramificado. Prácticamente sólo se han descrito casos en madres de grupo O con hijos de grupo A o, sólo en la raza negra, de grupo B2,14,15.

Púrpura trombótica trombocitopénica La PTT o enfermedad de Moschowitz es un tipo de anemia hemolítica adquirida no inmune de naturaleza microangiopática. La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque algunos se relacionan con infecciones (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], etc.), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico [LES], etc.), fármacos (quinina, ticlopidina, clopidogrel, etc.) o embarazo. El pico de incidencia se sitúa entre los 30 y 40 años, con un claro predominio femenino1.

Fisiopatología La PTT es una microangiopatía trombótica generalizada que afecta a las arteriolas y capilares de numerosos órganos vitales, entre los que destacan el cerebro, el corazón, el hígado y el riñón. La lesión anatómica es una suboclusión de estos vasos por una agregación de plaquetas debida al exceso de multímeros de alto peso molecular de factor de Von Willebrand (FVW), sin excesiva fibrina, lo que la diferencia de la CID. La interacción de los hematíes con estas lesiones provoca su fragmentación, produciendo una hemolisis intravascular generalizada con presencia de esquistocitos circulantes (fig. 1). El consumo de plaquetas secundario a la formación de microtrombos es la causa de la trombopenia1,16.

Fig. 1. Esquistocitos en sangre periférica. Imagen cedida por el Dr. Martín Sánchez.

Tradicionalmente se pensaba que las diferentes microangiopatías trombóticas, como la PTT, el síndrome hemolítico-urémico o el síndrome HELLP (hemolisis, elevación de enzimas hepáticas y plaquetas bajas) eran variantes clínicas de un mismo proceso. Sin embargo, en la actualidad se considera que son entidades diferentes con distintos mecanismos fisiopatológicos16. La forma familiar o congénita de PTT, que es muy infrecuente, ha servido para explicar su mecanismo fisiopatológico: el déficit de ADAMTS13. Ésta es una metaloproteasa encargada de transformar los multímeros de alto peso molecular de FVW en otros menores con escasa capacidad de agregación plaquetaria. Como consecuencia de su déficit, aumentan las concentraciones del FVW multimérico y, por tanto, la tendencia a la formación de microtrombos. En los casos adquiridos el mecanismo es autoinmune, demostrándose en la mayoría anticuerpos IgG frente a ADAMTS1317.

Clínica y diagnóstico El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Se caracteriza por la clásica pentada de: anemia hemolítica microangiopática, trombopenia, fiebre, afectación neurológica y disfunción renal. Las dos primeras son constantes, pero el resto no siempre están presentes. El comienzo suele ser brusco y el curso fatal si no se instaura un tratamiento precoz. El diagnóstico de sospecha del cuadro típico se plantea ante la presencia de fiebre, orinas oscuras y sangrados. La afectación neurológica, cuando aparece, se caracteriza por confusión, obnubilación, afasia, hemiparesia y ocasionalmente crisis comiciales1,16. Dada la gravedad del proceso, este diagnóstico se debe plantear siempre ante un cuadro agudo combinado de anemia y trombopenia.

Pruebas complementarias En la bioquímica aparecen datos de hemolisis (aumento de LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobiMedicine. 2012;11(20):1212-9

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nas). El fracaso renal no suele ser marcado y aparece de forma diferida1. En el frotis de sangre periférica, junto con la trombopenia y la anemia, se observa policromasia y, de forma muy característica, esquistocitos en un porcentaje elevado16. La PAD y PAI son siempre negativas, lo que permite diferenciar la PTT del síndrome de Evans. Los estudios de coagulación son normales, diferenciándola así de la CID1,16.

Tratamiento El único tratamiento efectivo es el recambio plasmático, empleando plasma como fluido de reposición. Su objetivo es doble: eliminar los multímeros de alto peso molecular del FVW y el autoanticuerpo, y administrar la proteasa deficiente con el plasma de reposición. Debe iniciarse en las primeras 24 horas, con un volumen de recambio de 1-1,5 volemias de plasma al día, hasta que se aprecie una recuperación de la cifra de plaquetas y de los datos de hemolisis (también la clínica neurológica si la hubiera), momento en el cual los procedimientos empiezan a espaciarse en el tiempo1,16,18. En la mayoría de los casos de origen no familiar se recomienda la administración de corticoides con el fin de disminuir la producción de los anticuerpos frente a la ADAMTS1317,18. Otras opciones incluyen la esplenectomía (tratamiento de elección hace años) y rituximab, que está demostrando mucha eficacia en PTT idiopática con alto título de anticuerpo18. La transfusión de plaquetas está relativamente contraindicada porque potencia el fenómeno trombogénico. El uso de antiagregantes no ha demostrado una mayor tasa de respuestas y aumenta el riesgo de sangrado. Las medidas de soporte incluyen la transfusión de hematíes y también la posibilidad de hemodiálisis1,16,18.

Hemoglobinuria paroxística nocturna Es el único tipo de anemia hemolítica adquirida de causa intracorpuscular. Afecta a ambos sexos por igual, y su pico de incidencia está entre los 30 y 40 años. Es un trastorno de la célula madre pluripotencial, por lo que, aunque la principal manifestación es el síndrome hemolítico, la gravedad depende del grado de afectación de las tres líneas hematopoyéticas1,19.

Fisiopatología La HPN es un trastorno clonal no maligno que obedece a mutaciones adquiridas en el gen PIG-A, encargado de codificar una enzima intermediaria en la síntesis del fosfatidil inositol glucosilado (GFI), fosfolípido de la membrana plasmática que sirve de anclaje para, entre otras, las proteínas CD55 y CD59, reguladoras del complemento. Como el CD55 se encarga de regular el complejo C4b2a y el CD59 inhibe la formación del complejo de ataque de membrana, el resultado 1218

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del déficit es una mayor sensibilidad a la acción del complemento19,21.

Clínica Las manifestaciones clínicas más importantes de la HPN son la anemia hemolítica intravascular y las trombosis1,19. Se produce un síndrome hemolítico crónico que puede presentar crisis de agudización paroxística. Estas crisis suelen darse durante la noche, pero también tras desencadenantes como alcohol, vacunas, fármacos, infecciones, cirugía, esfuerzos o menstruación. Suponen un empeoramiento de la anemia, con malestar, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y acentuación de la hemoglobinuria, pudiendo producirse insuficiencia renal aguda. La pérdida crónica de hemoglobina por la orina provoca ferropenia y hemosiderinuria en las células descamativas del sedimento urinario, pudiendo producirse insuficiencia renal crónica con el paso del tiempo por el depósito de hierro en el parénquima renal19,20. El incremento de trombosis venosas se ha relacionado con alteraciones en las plaquetas, en la vía del factor tisular y en la regulación de la fibrinolisis. Es una complicación grave que aparece hasta en el 50% de los pacientes, siendo la principal causa de morbimortalidad. La localización de las trombosis es también peculiar, con predominio de la región hepática (síndrome de Budd-Chiari, trombosis portal), esplénica, renal o cerebral19,20. La evolución es heterogénea, desde remisiones espontáneas en el 15% de los casos, hasta pancitopenia progresiva que desemboca en aplasia medular en otro 15%. La incidencia de evolución a síndrome mielodisplásico (SMD) es del 10%, y a leucemia aguda mieloblástica (LAM) del 5%19,20. Otras manifestaciones clínicas son el espasmo esofágico, la disfunción sexual y la astenia.

Diagnóstico En la bioquímica aparecen datos de hemolisis: aumento de LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobinas. En el hemograma habitualmente se observa anemia moderada con ligero descenso del número de leucocitos y plaquetas. La anemia suele ser normocítica y normocrómica a pesar de ser hemolítica por la ferropenia asociada. El frotis de sangre periférica habitualmente es anodino. Los reticulocitos están aumentados en los momentos de crisis y disminuidos cuando la HPN se asocia a insuficiencia medular. La PAD es siempre negativa1,19,20. El estudio de la médula ósea resulta muchas veces anodino, aunque puede tener un valor orientativo: en las formas de predominio hemolítico hay un patrón de hiperplasia eritropoyética, y en las formas con pancitopenia el aspirado puede ser seco o hipocelular19. Las pruebas específicas tradicionales para diagnosticar la HPN son el test de Ham-Dacie (prueba de hemolisis en suero acidificado) y el test de la sacarosa, ambos capaces de activar la vía alternativa del complemento y poner de manifiesto la hemolisis. Actualmente están en desuso por su com-

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

plejidad y su escaso rendimiento. El diagnóstico de certeza lo da la citometría de flujo, capaz de demostrar la deficiencia total o parcial de las proteínas asociadas a GFI, como CD55, CD59 y otras (CD14, CD16, CD24, CD48, CD52 o CD66). Se analiza, no sólo la serie roja, sino también la granulocítica, porque el 5% de los casos tienen la clona patológica sólo en los neutrófilos, y porque en casos de hemolisis grave o de transfusiones se puede llegar a perder la clona patológica eritroide circulante. Otros hallazgos indirectos de la HPN son la disminución de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) y de la acetilcolinesterasa eritrocitaria (AchE) y el aumento de la agregabilidad plaquetaria19,21.

Tratamiento No existe un tratamiento específico1,19. La mayor parte de los pacientes solamente requieren tratamiento conservador, con transfusión de hematíes cuando la clínica lo precisa. La ferroterapia debe usarse con precaución, porque el aumento de reticulocitos puede aumentar la hemolisis. La eritropoyetina raramente es beneficiosa, pero sí se recomiendan suplementos de ácido fólico durante las crisis. Cuando predomina la hemolisis se pueden emplear corticoides a 1 mg/ kg/día y cuando predomina la aplasia se han utilizado andrógenos e inmunosupresores, en general con buenos resultados19. Deben evitarse aquellas situaciones que favorezcan el riesgo trombótico, como inmovilidad o anticonceptivos. Una vez instaurada una trombosis venosa profunda (TVP), el tratamiento se hará sobre todo con anticoagulantes orales, pues la heparina puede facilitar la activación del complemento1,19. Recientemente se ha aprobado un anticuerpo IgG humanizado contra la fracción C5 del complemento, eculizumab, que ha demostrado eficacia en la disminución de las crisis hemolíticas y de los episodios trombóticos, mejorando la calidad de vida de los pacientes19,21. El único tratamiento curativo es el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos, a considerar en pacientes jóvenes con fallo medular, o con clínica grave si no hay respuesta a eculizumab1,19.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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