Anemia Hemolitica

UNIVERSIDA DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA  ANEMIA Se considera anemia cuando disminuye la concentración de Hemoglobina (Hb) en sangre, aunque la de eritrocitos sea normal o incluso elevada. La anemia constituye una de las causas mas frecuentes de consulta por tres motivos principales: Elevad ada a inci incide denc ncia ia en niño niños, s, mujere mujeres, s, jóven jóvenes es o suje sujeto toss adul adulto toss con con prob proble lemas mas de 1) Elev alimentación (déficit de hierro, acido fólico fundamentalmente). Suele acompa acompañar ñar a numero numerosas sas manifes manifestac tacion iones es patoló patológic gicas as en la que consti constituye tuye una 2) Suele situación del trastorno subyacente. Elevada a frecue frecuenci ncia a en determ determina inados dos grupos grupos étnico étnicoss (malnut (malnutric rición ión y países países en vías vías de 3) Elevad desarrollo). Uno de los aspectos mas importantes a tener cuenta en la valoración inicial de una anemia es el tamaño de los eritrocitos o volumen corpuscular medio (VCM). La variación del VCM explica la existencia de anemia sin disminución del número de eritrocitos circulantes o a la inversa, de valores normales de concentración de Hb con eritrocitos disminuidos. En el primer caso el VCM se halla disminuido, mientras que en el segundo aumentado (fig 4.1).

Es muy importante en el diagnóstico de la anemia, los índices eritrocitarios o índices de Wintrobe. Estos índices relaciona tres magnitudes sanguíneas correspondientes a eritrocitos: concentración de eritrocitos, Hb en sangre y hematocrito. (tabla 4.4)

El Volumen Corpuscular medio permite un criterio morfológico para clasificar las anemias en: 1) Norm Normoc ocititic ica: a: VCM VCM de de 82 – 98 fl 2) Macrocitica: VCM > 98 fl 3) Micro Microci cititicas cas:: VCM VCM < 82 fl El VCM se correlaciona con la hemoglobina corpuscular media (HCM), magnitud que informa sobre el valor medio del contenido de hemoglobina de los eritrocitos circulantes. En consecuencia, la HCM disminuye al hacerlo el VCM (anemias microcticas e hipocromas) y aumenta cuando aumenta el VCM (anemias macrociticas e hipercromas). La Concentración Corpuscular media de hemoglobina (CHbCM) (CHbCM) relaciona el VCM y la HCM entre si por  lo que sus variaciones suelen ser muy pequeñas, incluso en presencia de hipocromia. Por ello a exce excepc pció ión n de cier cierta tass enfe enferme rmeda dade dess con con aume aument ntos os carac caracte terí ríst stic icos os de la CHbC CHbCM M (por (por ejemp ejemplo lo,, esferocitosis hereditaria y xerocitosis congénita), la utilidad práctica de la CHbCM es escasa.

DEFINICIÓN: La anemia hemolítica es un trastorno en el cual los glóbulos rojos se destruyen más rápido de lo que la médula ósea puede producirlos. El término para la destrucción de los glóbulos rojos es "hemólisis". Se caracteriza por la presencia de un número inadecuado de glóbulos rojos sanguíneos, y de la cantidad de hemoglobina.

ETIOLOGÍA Existen varios tipos de anemia hemolítica que se clasifican según el sitio en que se ubica el defecto, el cual puede estar dentro del glóbulo rojo sanguíneo (factor intrínseco) o fuera de éste (factor extrínseco): •

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Intrínseca - la destrucción se debe a un defecto en los mismos glóbulos rojos. Las anemias hemolíticas intrínsecas son a menudo hereditarias, como la anemia drepanocítica y la talasemia. Estos trastornos producen glóbulos rojos que no viven tanto como los normales. son Extrínseca - los glóbulos rojos se producen sanos pero más tarde destruidos destruidos al quedar atrapados atrapados en el bazo o al ser destruidos destruidos por una infección o por fármacos que pueden afectar a los glóbulos rojos. A continuación se enumeran algunas algunas de las causas causas de la anemia hemolítica hemolítica extrínseca, también llamada anemia hemolítica autoinmune: Las infecciones: la hepatitis, el citomegalovirus (CMV), el virus Epstein-Barr, la fiebre o tifoidea, la E. coli o los estreptococos Medica Medicamen mentos tos,, como como la penici penicilin lina, a, medica medicament mentos os antima antimalar laria, ia, las sulfami sulfamidas das o el o acetaminofén La leucem leucemia ia o el linfoma linfoma (infil (infiltra trado do celula celularr de divers diversos os órgano órganoss por macróf macrófago agoss y o linfocitos atípicos) Los trastornos autoinmunes, como el lupus sistémico eritematoso, la artritis reumatoidea, o el síndrome de Wiskott-Aldrich o la colitis ulcerosa Diversos tumores o

CAUSAS DE LA L A ANEMIA HEMOLITICA HEMOLITICA 1. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLI HEMOLITIC TICAS AS (AH) (AH) CONG CONGENI ENIT TAS a. MEMB MEMBRA RANO NOP PATIAS TIAS:: 1. Esferocitosis hereditaria (EH) 2. Eliptocitosis congénita (EC) 3. Trastornos de la permeabilidad iónica. b. Enzimopatías 1. Défi Défici citt de glu gluco cosa sa 6PD 6PD 2. Défi Défici citt de piruv piruvat ato o cin cinasa asa c. Hemo Hemogl glob obin inop opat atia iass 1. Hemoglo Hemoglobin binopa opatías tías estruct estructura urales les 2. Talas alase emias 2. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLIT HEMOLITICA ICAS S ADQUIR ADQUIRIDA IDAS S a. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLI HEMOLITIC TICAS AS AUTOIN AUTOINMUN MUNES ES i. AH aloinm aloinmune une (aloan (aloantic ticuerp uerpos) os) 1. Incomp Incompati atibili bilidad dad transfu transfunci nciona onall 2. Enferm Enfermeda edad d hemolí hemolític tica a del del recién recién nacido nacido ii. AH autoin autoinmune mune (autoan (autoantic ticuer uerpos pos)) 1. Anti Anticu cuerp erpos os cali calien ente tess 2. Anti Anticu cuer erpo poss frío fríoss 3. Hemo Hemogl glob obin inuri uria a parox paroxís ístitica ca b. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLIT HEMOLITICA ICAS S MECANI MECANICAS CAS i. Micr Microa oang ngio iopà pàtitica cas. s. 1. Síndr Síndrom ome e hemol hemolít ític ico o urémi urémico co.. 2. Púrpura Púrpura trombót trombótica ica tromboc trombocito itopén pénica ica c. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLIT HEMOLITICA ICAS S INFECC INFECCIOS IOSAS AS i. Por parásit parásitos os (Paludis (Paludismo, mo, toxoplas toxoplasma, ma, Leishman Leishmanias, ias, Babesia Babesia)) ii. Por bacterias bacterias (Bartonella, (Bartonella, Clostridium Clostridium welchii, welchii, cólera) cólera) d. ANEMIAS ANEMIAS HEMOLIT HEMOLITICAS ICAS POR AGENTES AGENTES FÍSICO FÍSICOS S O QUÍMICOS QUÍMICOS i. Agen Agente tess oxi oxida dant ntes es

ii. ii. Sust Sustan anci cias as quím químic icas as iii. iii. Hemo Hemodi diál ális isis is iv. Venenos e. ANEMIA ANEMIAS S HEMOLI HEMOLITIC TICAS AS METAB METABÓLI ÓLICAS CAS i. Hipo Hipofo fosf sfat atem emia iass ii. Hepato Hepatopat patía ía (Síndro (Síndrome me de Zieve) Zieve) iii. iii. Insu Insufifici cien enci cia a ren renal al..

 ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA 1) MEMBRANOPATIAS ERITROCITARIAS Se deben destacan: a) b) c) d) e) f)

a la existencia de alteraciones a nivel de proteínas o lípidos. Entre las más importantes Esfe Esferoc rocititos osis is hered heredititari aria. a. Elip Elipto toci cito tosi siss con congén génitita a Est Estomat omatoc ocit itos osis is Acan Acanto toci cito tosi siss Equi Equino noci cito tosi siss Codocitosis

Esferocitosis hereditaria o Enfermedad de Minkowski- Cahuffard es más común en la raza blanca con un caso por cada 3000 nacimientos en el norte de Europa y de uno por cada 2000 nacimientos en el litoral litoral mediterráneo. mediterráneo. En el 80% de los casos se transmite de forma autonómica dominantes dominantes y en el otro 20% de forma autonómico recesivo dominante. Las formas agresivas no superan el 5% de los casos que se presentan como AH grave subsidiaria de transfusiones y con respuesta parcial de esplenectomía. La alteración es a nivel de la membrana, debido a que existe una unión débil del esqueleto de la membrana a la doble capa lipídica, dándose una inestabilidad, formación de microvesículas y pérdida del material lipídico que lleva a que la relación superficie y volumen disminuya y el eritrocito tome una forma esférica. A nivel genético se ve afectado los siguientes genes: a) Ankirina (ANK1) b) Proteína AE1 o banda tres c) Proteína 4,2 d) Espectrina alfa o beta En resumen el mecanismo molecular de alteración en esta EH es: a) La mayoría de los pacientes con AH autonómica dominante presentan un déficit de ankirina (por mutación del gen ANK) con disminución de espectrina o de banda 3 (por mutación del gen EPB3) y con disminución de proteína 4,2. b) La mayo mayoría ría de los los paci pacien ente tess con con EH autonóm autonómic ica a rece recesiv siva a prese present ntan an un défi défici citt de alfa espectrina (por mutación del gen SPTA SPTA 1) c) Cuando el déficit de espectrina es intenso y asociado a ankirina normal o aumentada, se trata trata de una mutación mutación del gen alfa alfa espect espectrina rina,, mientr mientras as que cuando es modera moderado, do, la mutación es en el gen ankirina.

En esta anemia aparte de la pérdida de relación superficie y volumen se da una activación de los sistemas de transporte iónico en la que disminuye el potasio intraeritrocitario y agua, lo que produce un aumento de la hemoglobina corpuscular media (HbCM mayor a 350g/l). Manifestaciones clínicas: 1. AUTOSÓMICA DOMINANTE a. EH común o forma moderada en un 60% i. Anemi nemia a mode modera rada da ii. Esplen Esplenomeg omegali alia a discr discreta eta o ausen ausente. te.

 b. EH asintomático o forma leve i. Hemólisis compensada o anemia inexistente. ii. ii. Espl Esplen enome omega galilia a discr discret eta a iii. Subicterici Subictericia a conjuntival conjuntival que que puede puede confundirse confundirse con con la enfermedad enfermedad de Gilbert. Gilbert. iv. iv. Aumento Aumento de los los reticul reticuloci ocitos tos circul circulante antess v. Liti Litias asis is bili biliar ar.. c. EH con con int intens ensa a anem anemia ia o grav grave e en un un 5%. 5%. i. Anemia Anemia hemol hemolíti ítica ca inten intensa sa (Hb (Hb menor menor 90g/l) 90g/l) ii. ii. Espl Esplen enome omega galilia a giga gigant nte e iii. iii. Requer Requerimi imient ento o transf transfusi usiona onall iv. iv. Complicacio Complicaciones nes del síndrome síndrome hemolítico hemolítico crónico. crónico.

Diagnóstico Examen de morfología eritrocitaria: eritrocitaria: Se observa un número variable de esferocitos (3-5% en formas leves y 25-30% en formas moderadas) que se presentan de tamaño más pequeño y con desaparición del halo claro central. (fig 7.11).

En pacientes con AH autonómica dominante con déficit de banda 3 se presentan eritrocitos con un estrangulamiento en una zona de su citoplasma que les confiere una forma de seta (fig 7,12). En formas más graves se encuentra una mezcla de dacriocitos, acantocitos y esferocitos. Índices eritrocitarios: eritrocitarios: El VCM muestra una ligera disminución por la microesferocitosis. Hay un aumento significativo de la CHbCM (mayor a 350 g/l). Prueba de fragilidad  fragilidad : Pone de manifiesto la poca capacidad que tienen los esferocitos para resistir los medios hipotónicos, ya que tiene menos capacidad que el eritrocito normal de permitir la entrada de agua, sufriendo un mayor grado de hemólisis. Entre estas pruebas destaca la incubación de eritrocitos de sangre recién extraída (prueba inmediata) e incubada durante 24 horas a 37`C (prueba incubada) en presencia de NaCl con concentraciones crecientes. En condiciones normales la hemólisis de los eritrocitos sin incubar empieza a 5g/dl y termina a los 3,5g/dl, mientras que en los eritrocitos incubados la hemólisis comienza a los 6 g/l y termina a los 4 g/l respectivamente. Estos valores se expresan en hemólisis al 50% e indican el comportamiento global de la población frente a la hipotonía y oscilan en la prueba inmediata entre 3,6 y 4,2 mientras mientras que en la prueba incubada incubada los valores están entre 4,5 y 5,2. Es mas sensible la prueba incubada y es positiva positiva en un 100% de los casos de EH. Puede existir dificultad en la interpretación de la prueba inmediata cuando existe gran cantidad de reticulocitos acompañada de hipocromia, ya que estos son menos frágiles que los eritrocitos, además la hipocromia debida a un estado de ferropenia latente disminuye la fragilidad osmótica de los eritrocitos y enmascara su posible aumento. Criohemolisis hipertonica: hipertonica: Es la lisis de los eritrocitos en un medio hipertonico cuando su temperatura es menor a 15`C. El mecanismo mecanismo preciso de este efecto se desconoce, desconoce, pero se observa observa que la fragilidad fragilidad de los eritrocitos aumenta. Algunos autores consideran que es más sensible que la prueba de fragilidad pues no resulta enmascarada por otros factores de la EH.

Tratamiento : Trata de eliminar el lugar de destrucción eritrocitaria; en consecuencia se hace una esplenectomía, aunque no es lo adecuado se lo hace en casos de anemia severa. Para realizar la esplenectomía se debe considerar la edad, en niños no es aconsejable salvo en casos de retrazo de crecimiento óseo o corporal. Es común luego de la esplenectomía la presencia de infecciones, pero pueden ser tratadas con antibióticos.

La complicación mas rara pero fulminante es la neumonitis fulminante. Algunos autores recomienda hacer una esplenectomía subtotal, dejando un pequeño fragmento de vaso, que carece de efecto hemolítico pero si de efecto inmunológico. En caso de que la esplenectomía se considera oportuna, se debe mantener reservas de folato, dando a la dieta acido fólico en 1 mg/día en intervalos de seis meses.

Eliptocitosis congénita Los eritrocitos presentan una forma elíptica u ovalada, se transmite con carácter autosómico dominante y su frecuencia es de un caso por cada 5000 nacimientos. En el África ecuatorial su frecuencia varia entre el 0,6 y 1% de la población. En el sudoeste asiático supera el 30% de la población, hecho que se atri atribuy buye e a la pres presió ión n gené genétitica ca posi positiv tiva a ejer ejerci cida da por por el palu paludi dism smo. o. La EC se carac caracte teriz riza a por por un polimorfismo genético, clínico y molecular. En la EC, la mayoría de mutaciones se localiza localiza en los genes de espectrina alfa (SPTA1), (SPTA1), beta espectrina (SPTB ) y de la proteína 4,1 (EBP 41). Rara vez existe mutación en la glucoforina C. Todos producen un efecto común, de impedir que la espectrina se asocie y forme tetrámeros, con lo que el eritrocito pierde la capacidad de recuperar su forma normal después de una deformación longitudinal. En las mutaciones de alfa espectrina afectan al 60% de los pacientes, su forma de transmisión hereditaria es de forma autosómica dominante y la expresividad clínica puede variar desde el estado asintomático (eliptosis simple) hasta la anemia moderada o muy intensa. Las mutaciones de beta espectrina son menos frecuentes al anterior y de igual forma de transmisión. Lasmutaciones de la proteina 4,1 son segundas en frecuencia y se observa en un 30-40% de pacientes. Tiene igual transmisión a las anteriores y su presentación se caracteriza por la marcada elongación de los eritrocitos. Las mutaciones de la glucoforina C se asocia con una disminución simultanea de la proteína 4,1 debido a que entre las dos se estabilizan. El déficit de glucoforina C asociada a eliptocitos obedece a una mutación en el codón 45 sin expresividad clínica.

Manifestaciones Manifestaciones Clinicas La expresividad de la EC es superior que la EH y se la clasifica en 4 grupos: 1) EC común de expresividad clínica variable. 2) Piropoiquilocitosis congenita (PPC) caracterizada por intensa anemia y alteración de la morfología eritrocitaria (anquiipoiquilocitosis) con presencia de microesferocitos. 3) EC esferocit esferocitica ica cuya cuya expresivid expresividad ad es una mezcla mezcla de EC con con EH 4) EC estomatocitica prácticamente asintomático y también se reconoce como ovalocitosis asiática. La primera manifestación se subdivide en: Asintomatica: Su detección se hace únicamente con examen morfológico de la sangre, ya que son sujetos portadores de la mutación y es frecuente en zonas geográficas de paludismo endémico.

Leve: Es común en la raza blanca y se detecta con pruebas indirecta de hemólisis y la presencia de una cifra no superior al 12% de eliptocitosis circulantes. Hemólisis esporádica: En estos casos, existe una descompensación clínica con aparición de anemia moder moderad ada a o inte intens nsa. a. Si suje sujeto toss jóve jóvene ness pres presen enta tan n episo episodi dios os de hemó hemólilisi siss comp compens ensad ada a o no, no, probablemente son portadores de alguno de los genes mutados. Hemolisis intensa: Existe un síndrome hemolítico con intensa anemia y esplenomegalia, además intensa reticulocitosis y formas diversas entre las que destacan eliptocitosis, ovalocitos, dacriocitos (forma de lagrima) y esquistocitos (eritrocitos fragmentados). La segunda manifestación es bastante rara y se predispone en la raza negra. Existe una anemia neonatal intensa acompañada de una alteración morfológica marcada. (fig 7.15)

La fragmentación eritrocitaria se acompaña de un VCM bajo y además se nota la intensa inestabilidad de la membrana del eritrocito al calor. Se pone de manifiesto incubando los eritrocitos a 46 y 49 grados; en condiciones normales los eritrocitos recién empiezan una vesiculacion por efecto del calor a 49 grados, mientras que los pacientes con PPC ya sufren este proceso a 46 grados centígrados. La tercera manifestación constituye un hibrido entre la EH y la EC común por lo que resulta difícil distinguirla distinguirla de la primera. primera. Para diferenciarla diferenciarla se usa el criterio clínico hemolítico, hemolítico, en la que se determina que junto a los esferocitos existe una cantidad marcada de eliptocitos y ovalocitos. Su presencia se limita a personas de origen europeo.

Diagnostico: El diagnostico sigue siendo morfológico determinado por al presencia de eliptocitos en un porcentaje no superior al 12% (si existe un porcentaje mayor no es descartable la EC) y un estudio familiar compatible. Las formas mas fáciles de EC de detectar son las que cursan con anemia hemolítica intensa y numerosos numerosos eliptocitos circulantes circulantes (>60%), pero en contrapartida contrapartida son las menos frecuentes. frecuentes. Además de usar el estudio estudio morfológico y la prueba de estabilidad estabilidad térmica, térmica, se debe completar completar el diagnostico diagnostico con la demostración del defecto a nivel del gen (biología molecular). Para progresar en el análisis existen pruebas mas especializadas como: Electrofo oforesi resiss de proteín proteínas as de membran membrana a en gel de poliac poliacril rilami amida da (PAGE (PAGE)) con agente agente 1) Electr desnaturalizante (SDS) y posterior cuantificación de ellas, así se ha identificado el déficit de la proteína 4,1. 2) Extracción de la espectrina a 0`C y separación de dímeros (SpD) y tetrámeros (SpT) mediante PAGE pero sin SDS para detectar alteraciones de la relación dímero- tetrámero de la espectrina. 3) Análisis del ADN mediante PCR.

Tratamiento : Se toma las mismas consideraciones que para el EH. Estomatocitosis La estomatocitosis son eritrocitos cuya palidez central presenta una forma alargada que recuerda el perfil de la boca. Se observan así porque ha perdido una de sus concavidades (uniconcavos) fig 7,16.

En el área área clínic clínica a se puede puede observ observar ar estoma estomatoc tocitos itosis is adquiri adquirida da en casos casos de alcoho alcoholis lismo mo agudo, agudo, insuficiencia hepatocelular grave o después del tratamiento con alcaloides. En el caso de la estomatocitosis congenita (EC) la alteración de la membrana se debe a un defecto de permeabilidad a los cationes monovalentes de sodio y potasio. En la actualidad se conocen cinco EC de transmisión hereditaria de carácter autosómico dominante: 1) Síndrome de Rhnulo o Rh 0. Es una forma rara de anemia hemolítica asociada asociada a la ausencia total o parcial de los anfígenos rhesus (Rh). La frecuencia es de 1 caso por cada 3 millones de nacimientos. Clínicamente cursa con anemia hemolítica intensa, acompañada de un aumento de la fragilidad osmótica (FOE), elevado porcentaje de estomatocitos circulantes, esferocitos y con la prueba serológica se manifiesta la ausencia de aglutinación eritrocitaria frente a anticuerpos anti- Rh. Estos eritrocitos muestran un aumento de la difusión pasiva de los cationes monovalentes sodio y potasio a través de la membrana. Por esta razón el eritr eritroc ocitito o se desh deshid idra rata, ta, pero pero como como la relaci relación ón de supe superfi rfici ciee- volu volume men n esta esta tamb tambié ién n disminuida, la FOE suele hallarse aumentada, lo que puede llevar a una confusión con la EH.

2) Hidrocitosis congénita: Es un síndrome hemolítico crónico raro que se da por alteración de las concentraciones de cationes intraeritrocitarios y modifica el movimiento de agua entre ambos lados de la membrana. Aunque el agua usa su canal acuaporina y el eritrocito pone en marcha una intensa activación de la bomba de sodio y potasio, la membrana no puede contrarrestar la entrada masiva de sodio y el eritrocito se hidrata, por ello pierde una de sus concavidades y adquiere forma acampanada. Aunque no se observan esferocitos, la FOE suele hallarse disminuida, pero a diferencia de la EH, la CHbCM se halla casi siempre disminuida (200 x 10 l). Al estar los eritrocitos deshidratados, hay un aumento de la ChbCM (350 g/l), una FOE disminuida, lo que le diferencia de la EH y HC. En la prueba de estabilidad térmica, estos resisten hasta los 50`C. 4) Seudohiperpotasemia Seudohiperpotasemia hereditaria (SHPH): Se la identifica por un exceso de potasio en el plasma ( 7 a 9 mEq/l) cuando la sangre después de extraída se deja reposar algún tiempo a temperatura ambiente. Es un defecto congénito de carácter autosómico dominante, en el que el eritrocito pierde su contenido de potasio una vez fuera del organismo. 5) Ovaloestomatocitosis asiatica (OEA): Se conoce como ovaloestomatocitosis del sudeste asiático (Tailandia (Tailandia – Filipina – Nue va Guinea). Los eritrocitos presentan una membrana rígida no deformable. Impiden incluso la penetración del plasmodio, siendo una presión genética positiva en citadas áreas y otras posibles áreas con paludismo endémico.

Los erit eritro roci cito toss se pres presen enta tan n dens densos os,, con con prol prolon onga gaci cion ones es cito citopl plas asmá mátitica cass e Acantocitosis: Los irregularment irregularmente e distribuidos. distribuidos. Suelen ser acompañantes acompañantes de otras patologías como desnutrición desnutrición grave (anorex (anorexia ia nervio nerviosa) sa),, hipoti hipotiroi roidis dismo, mo, postpost- esplen esplenect ectomí omía, a, e insufic insuficienc iencia ia hepato hepatocel celula ular, r, sobret sobretodo odo secundaria a la ingestión alcohólica. Este último caso siempre va acompañada de una anemia hemolítica de intensid intensidad ad variable variable que se agrava. agrava. La acantoci acantocitos tosis is no se debe a una alterac alteración ión intrínse intrínseca ca del eritrocito, sino obedece a la manifestación de enfermedades hereditarias que alteran la composición lipídica de la membrana celular. (fig 7,18)

Equinocitosis: Entre los factores intraerotrocitarios congénitos tenemos la alteración del metabolismo de la glucól glucólisi isiss anaero anaerobia bia,, défici déficitt congén congénito ito de piruvat piruvato o cinasa cinasa u otra otra enzima enzima capaz de bloque bloquear ar la producción normal de ATP. Entre las causas extraeritrocitarias se menciona la hipofosfatemia, uremia y ciertas hemólisis producidas por ejercicio muscular extenuante. (fig 7,19)

Codocitosis: Presenta una palidez central con una área densa en el centro. Se da porque aumenta la supe superfi rfici cie e en rela relaci ción ón al volu volume men, n, lo que aproxi aproxima ma a las las conc concavi avida dades des entre entre si y aumen aumenta ta la concentració concentración n de hemoglobina. hemoglobina. Estas células células pueden expresar un grosor de la membrana membrana por acumulo acumulo de fosfolipidos y colesterol (hepatopatia obstructiva) o disminución de la CHbCM (anemia ferropenica, talasemia ). Presentan una disminución de la fragilidad osmótica pero su circulación es normal porque tienen intacta la deformabilidad. La altera alteració ción n genétic genética a se debe debe por insufi insuficie cienci ncia a de leciti lecitinco ncoles lestero terolac lacilt iltrans ransfera ferasa sa que catali cataliza za la transformación de ácidos grasos desde la fosfatidilcolina al colesterol. ENZIMOPATIAS DEL METABOLISMO ERITROCITARIO Se clasifican en tres grupos:

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Enzimopatias de la glucólisis anaerobia (Via de Embden – Meyerhof) Enzimopatiasdel metabolismo oxidorreductor  Enzimopatias del metabolismo nucleotidico.

enzimopat patias ias del Enzimopa Enzimopatias tias de la glucolisi glucolisiss anaero anaerobia bia (Via (Via de Embden Embden – Meyerho Meyerhof): f): Las enzimo metabol metabolism ismo o glucol glucoliti itico co alteran alteran la capaci capacidad dad energé energétic tica a del eritro eritrocit cito, o, dificu dificulta ltando ndo la formac formación ión o utilización del ATP. ATP. Entre estas enzimopatias tenemos: •

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Déficit de la piruvato cinasa (PK): Cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato (PEP) a piruvato, piruvato, proceso en el que se forma una molécula de ATP ATP.. Cursa con anemia hemolítica hemolítica crónica de intensidad variable y la hemólisis suele presentarse desde el nacimiento hasta la primera década de la vida; sus características son parecidas a la EH con la excepción de ausencia ausencia de esferocitos circulante circulantess y fragilidad fragilidad osmótica osmótica normal. Las complicacion complicaciones es a presenta presentarse rse serán serán retrazo retrazo del crecimi crecimient ento, o, desarro desarrollo llo gonada gonadal,l, frecue frecuente ntess infecci infeccione oness respiratorias respiratorias sobretodo sobretodo superiores superiores y la sobre infección infección con parvovirus parvovirus B19 puede facilitar la aparici aparición ón de crisis crisis de aplasi aplasia a o eritro eritrobla blaspen spenia ia aguda. aguda. Los exámen exámenes es hematol hematológic ógicos os 9 presentan una elevada reticulocitosis (> 159 x 10 /l), moderada macrocitosis (VCM: 98 a 105 fl) y trombocitosis persistente. En la actualidad no existe tratamiento especifico, aunque con anemia moderada o intensa funciona la esplenectomía que a su vez puede incrementar la concentración de Hb (10 – 20 g/l) que puede suprimir el requerimiento transfuncional. Déficit de glucosa fosfato – isomerasa (GP1): Cataliza la interconversión de fructosa – 6 fosfa fosfato to y gluc glucos osa a 6 fosf fosfato ato,, sien siendo do la encru encruci cija jada da entr entre e la vía vía de las las pent pentos osas as y el metabolismo glucolitico. Déficit de hexocinasa (HK1): Cataliza la conversión de glucosa a glucosa – 6 – fosfato. Cataliza za la fosfor fosforila ilació ción n de fructos fructosa a 6 fosfas fosfasto to a Déficit de fosfofructocinasa (PFK): Catali fructosa 1,6 difosfato y constituye una enzima clave junto con la PK y HK en la glucólisis anaerobia. Déficit de la fosfogliceratocinasa (PGK1): Permite la conversión de 1,3 difosfoglicerato a 3 fosfoglicerato y en la que se forma una molécula mo lécula de ATP ATP.. Déficit de triosa- fosfatoisomerasa: Cataliza Cataliza la transformaci transformación ón de gliceraldehido gliceraldehido 3 fosfato fosfato en dihidroxiacetonafosfato.

Enzimopatias del metabolismo oxidorreductor  •

Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenada: Cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas y su función es proteger al eritrocito de agentes oxidantes.

La incidencia es mayor en la raza negra, caucásica del área mediterránea y asiática, en España suele situarse en el 1%. El paludismo endémico en estas zonas ha dado una presión positiva a favor de la prevalencía de este déficit. En cuanto al diagnostico, en la morfología eritrocitaria después de la crisis de hemólisis, se observa un desplazamiento de la hemoglobina hacia uno de los extremos o excentrocitos. (Fig 7,24).

No existe existe un tratam tratamien iento to especi especific fico, o, solo solo existe existe transfus transfusione ioness sanguín sanguíneas eas cuando cuando el estado hematológico lo requiere. Además debe evitar medicamentos con actividad oxidante y efecto hemolítico demostrado como la nitrofurantoina, sulfametoxazol, naftaleno entre otras.

Enzimopatias del metabolismo nucletidico : El eritrocito carece de mecanismos para la síntesis de nucleó nucleótid tidos os adenil adenilico icoss (AMP (AMP, ADP, ADP, ATP) ATP) por lo que enzima enzimass como como la pirimi pirimidin dina a – 5 nucleo nucleotid tidasa asa,, adenosinadesaminasa (ADA) y adenilato- cinasa (AK) son importantes porque tienden a impedir su formación. HEMOGLOBINOPATIAS

Las hemoglobinopatias se clasifican en dos grandes grupos:  Defectos estructurales de la globina (hemoglobinopatias estructurales)  Disminución de la síntesis de la globina. (talasemias)

Hemoglobinopatias estructurales : Obedecen en su gran mayoría a la sustitución de un aminoácido por  otro diferente (mutaciones puntuales). Otras veces son dos o mas aminoácidos (aa) sustituidos, o bien se trata trata de perdid perdidas as (delec (delecion iones) es),, gananci ganancias as (adicio (adiciones) nes) o alargam alargamien ientos tos de la cadena cadena de globin globina a (inserciones). Muchas de las hemogl hemoglobi obinop nopati atias as tienen tienen mayor  mayor  Prevalen Prevalencia cia y distribu distribución ción geografic geograficaa : Muchas incide incidenci ncias as en áreas áreas afecta afectadas das por el paludi paludismo smo endémi endémico. co. Las hemogl hemoglobi obinopa nopatia tiass más amplia ampliass distribuidas son la HbS, HbC, HbE y HbD- Punjab. Estas son especialmente frecuentes en la raza negra, en especial la HbS y la HbC. La HbE es muy frecuente en el sudeste asiático y la HbD en Irán e India. (Fig 8,2)

Estas hemoglobinopatias se clasifican en tres grupos: a) Disminución de la solubilidad acompañada de un cambio en la carga superficial (HbS y HbC principalmente). b) Disminución Disminución de la la estabilidad estabilidad con precipit precipitación ación intraerit intraeritrocita rocitaria ria de la Hb (Hb (Hb inestables) inestables) c) Alteración de la función con aumento o disminución de la afinidad de la Hb por el oxigeno o transformación permanente en metaHb (Hb M).

Hemoglobinopatia S : Se denomina así por la característica de forma de hoz que adoptan los eritrocitos cuando disminuye su oxigenación. Los eritrocitos portadores de HbS son resistentes a la infección por  P. falciparum, falciparum, la distribución geográfica corre paralela a las áreas en las que existe o existió paludismo endémico endémico (fig 8,2). En América América Latina y Caribe, Caribe, la incidencia incidencia es de uno de cada 100 individuos de raza s negra que portan el gen mutado β y en EEUU es de uno cada 700 nacimientos. La HbS es el resultado de la sustitución de la base de timina por la adenina en el codón 6 del gen beta de globina, con sustitución del glutámico por la valina. Existen dos formas clínicas de HbS, una que cursa con anemia falciforme (anemia hemolítica y crisis vasooclusivas) y la otra que cursa asintomático.  Anemia falciforme: falciforme: Cursa con tres fases evolutivas: a) FASE ESTACIONARIA: Corresponde a los primeros anos de vida y cursa con síndrome hemolít hemolítico ico crónic crónico o modera moderado do o intens intenso o (anemi (anemia, a, palide palidezz cutane cutaneomu omucos cosa, a, subict subicteri ericia cia conjuntival y retrazo del crecimiento óseo y gonadal), existe intensa retención eritrocitaria esplénica (hiperesplenismo) con complicaciones vasooclusivas de carácter local y progresivo que conduce a la perdida de la función esplénica.  b) FASE DE EXPRESIVIDAD AGUDA: Se inicia a los 4 anos de edad, con agravamiento del cuadro anémico (Hb < 80 g/l). La manifestación mas clara es el cuadro de dolor agudo que obedecen a oclusiones de la microvasculatura a nivel de huesos, tórax y extremidades. Este síndrome puede confundirse con artritis séptica o fiebre reumática. Otra manifestación son las infecciones que en muchas ocasiones ocasiones lleva a fallecimientos, entre los causantes causantes son S.  pneumoniae, H. influenzae, Salmonella spp. El Síndrome toráxico (dolor toráxico con fiebre y taquipnea) taquipnea) es causa de hospitalizac hospitalización. ión. El síndrome síndrome toráxico toráxico suele cursar con insuficienc insuficiencia ia cardiorrespiratoria que puede causar la muerte. c) FASE FASE DE EXPRESIVIDAD CRONICA: Es característica de la adolescencia y la edad adulta. Entre las manifestaciones tenemos: a. Necrosis óseas b. Compli Complicac cacion iones es visu visuale aless (reti (retinopa nopatía tía)) c. compli complicac cacion iones es pulmonare pulmonaress (Insufi (Insuficie cienci ncia a respira respiratori toria) a) d. Compli Complicac cacion iones es cardiaca cardiacass (Insufici (Insuficienci encia a cardia cardiaca) ca) e. Comp Complilica caci cion ones es renal renales es

f. Compli Complicac cacion iones es hepatob hepatobili iliares ares (cirros (cirrosis is difusa) difusa) g. Compli Complicac cacion iones es debidas debidas a la hiperbi hiperbilirr lirrubi ubinem nemia. ia.

Diagnostico de Laboratorio Hemograma : Muestra una anemia normocitica o ligeramente macrocitica. Los valores de Hb oscilan entre 70y 90g/l y una reticulocitosis superior a 150 x 10 9/l y que en ocasiones puede llegar a 600 x 109/l. En los adultos el VCM y CHbCM son normales, normales, excepto excepto en casos que tenga una alfaalfa- talasemia talasemia en donde ambas magnitudes están disminuidas (VCM 360 g/l)con confirma el diagnostico porque migra al igual que la HbA 2. Hemoglobinopatias M : La mutación puede afectar a una de las cadenas alfa o beta y se caracteriza por  preservar el hierro de dos de los cuatro grupos hemo en estado ferrico permanente. Debido a ello, estas Hb pres presen enta tan n una oxig oxigen enac ació ión n parc parcia iall y parte parte impor importa tant nte e de ella ellass se hall halla a siemp siempre re en esta estado do desoxigenado desoxigenado.. Cuando la concentración concentración de Hb desoxigenada desoxigenada supera los 50g/l , la sangre adquiere una tonalidad azulada que se refleja en la piel y las mucosas dando lugar a cianosis. Diagnostico: La HbM se diferencia de la HbA, mediante electroforesis a pH neutro, ya que en estas condiciones presenta menor movilidad. La HbM no suele acompañarse de metahemoglobinemia superior al 25%. Talasemias Proviene de dos palabras griegas: mar (thalassa) (thalassa) y sangre (aima) queriendo queriendo George Wype demostrar  demostrar  que esta enfermedad tiene preferencia por las poblaciones que habitan junto al mar mediterráneo. Sin embargo se ha visto que al igual que las hemoglobinopatias, su distribución geográfica se relaciona con las zonas endémicas del paludismo, debido al efecto protector que ejerce esta enfermedad frente al parasito. Los síndromes talasemicos principales se indica en la tabla 9.1,

dependiendo de la cadena globinica cuya síntesis esta afectada. Si hay disminución de la síntesis de la cadena alfa, se denomina alfa talasemia, la de cadena beta, beta- talasemia, la de cadenas delta y beta, delta-beta-talasemia. La disminución de la síntesis de un tipo de cadena globinica rompe el equilibrio normal de las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulación intracelular de una de ellas. Las consecuencias del déficit de cadena alfa o beta son triples: 1) La deficiente hemoglobinizacion da lugar a microcitosis y marcada disminución de la CHbCM (Hipocromia)

exceso so de cade cadena nass sobra sobrant ntes es prec precip ipitita a en el cito citopl plas asma ma de los los eritr eritrob obla last stos os con con 2) El exce desaparición precoz de estos sin llegar a madurar (eritropoyesis (eritropoyesis ineficaz) alteracion iones es morfol morfológi ógicas cas de los eritroc eritrocito itoss maduro maduross compro compromete meten n seriam seriament ente e su 3) Las alterac supervivencia en la circulación (hemolisis). (hemolisis).

Manifestaciones Manifestaciones Clínicas  Alfa- talasemia : Clínicamente se divide en tres categorías Existe te lige ligero ross camb cambio ioss hema hemato toló lógi gico cos, s, es deci decirr pued pueden en ser  ser  1) Rasgo Rasgo talasemi talasemico co: Exis asintomáticas o presentar una discreta anemia microcitica e hipocroma. 2) Hemoglobinopatia Hemoglobinopatia H : Frecuente en las islas mediterráneas y el sudeste asiático, en donde se estima que cada año nacen 14000 niños afectados. Se debe a la perdida de tres genes de la cadena cadena alfa globin globina, a, dando dando un exceso exceso de cadena cadenass beta beta sufici suficiente entess para para formar  formar  tetrámeros tetrámeros β4 y asi dar lugar a la HbH. Representa Representa en este caso caso una anemia moderada moderada o inte intens nsa a ( 26 a 124 124 g/l) g/l) acom acompa paña ñada da de micr microc ocititos osis is e hipo hipocr crom omia ia,, icte icteri rici cia a y hepatoesplenomegalia. 3) Síndrome de hidropesía fetal : Obedece a la perdida de cuatro genes de la cadena alfa globina, produciendo la muerte del feto a las 30 o 40 semanas de gestación. Existe anemia inte intens nsa, a, entr entre e (30 (30 y 100 100 g/l) g/l),, marca marcada da pali palidez dez,, esta estado do edem edemat atos oso o acom acompa pañad ñado o de insuficiencia cardiaca y de prolongada hipoxia intrauterina, los eritrocitos se presentan con macrocitosis hipocroma y presencia de eritroblastos circulantes.

Beta – Beta – talasemia: Se clasifica a los síndromes de beta talasemia en cuatro grupos: 1) Talasemia Talasemia mínima: No tiene expresividad clínica ni biológica por lo que su diagnostico es resultado de un estudio familiar usando el análisis de ADN a través de PCR, polimorfismo genético de los fragmentos de restricción (RFLP), etc. 2) Talasemia menor : La expresividad clínica es menos acusada o mas leve por lo que se le conoce como rasgo talasemico. Se caracteriza por una seudopoliglobulia microcitica con anemia muy leve o inexistente. Su diagnostico se da por un seguimiento familiar y además el uso de electroforesis. 3) Talasemia intermedia : Estos pacientes sufren de anemia moderada o intensa, aunque práctic prácticamen amente te nunca nunca requie requiere re transf transfusi usione ones. s. El cuadro cuadro clínic clínico o es el de un síndro síndrome me hemolítico crónico con palidez, ictericia intermitente, esplenomegalia y alteraciones óseas moderadas y no asociadas a retrazo del crecimiento ni gonadales. A nivel de laboratorio se observa la Hb entre 60 y 90 g/l con alteración de la morfología, hipocromia, codocitos, punteado basofilo y ocasionalmente eritroblastos circulantes.

Cooley): Constituye la forma mas grave. La anemia 4) Talasemia mayor  (Enfermedad de Cooley): intensa se inicia a partir de los 6 meses de edad, lo que requiere transfusiones periódicas. Se acompaña de esplenomegalia a partir de los tres años y con hepatomegalia variable. Generalmente la esplenomegalia se acompaña de esplenismo, con aparición de leucopenia,

plaquetopenia, complicaciones infecciosas y hemorrágicas. A nivel de laboratorio se observa una Hb de 25 a 65 g/l de carácter microcitico (VCM: 45-75 fl) e hipocromo (CHbCM: 230 – 300 g/l) acompañada de punteado basofilo, codocitos y eritroblastos. La morfología es variada siendo la mas importante los leptocitos (eritrocitos aplanados y muy hipocromos) fig 9,10.

Así mismo es frecuente observar leucocitosis y trombocitosis especialmente después de la esplen esplenect ectomí omía. a. Los reticu reticuloc locito itoss se aument aumentan an demost demostran rando do la inefic ineficaz az eritro eritropoy poyesi esiss que acompaña esta enfermedad. EL aumento del número de reticulocitos en un paciente anémico es el indicador más útil de la hemólisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la médula ósea. (los reticulocitos se elevan también en los pacientes que están perdiendo sangre rápidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se están recuperando de una depresión de la eritropoyesis). . Es preferible utilizar la cifra absoluta de reticulocitos/mm3 (% * No de hematíes/mm3 ). El valor normal del recuento de reticulocitos/mm3 es de 40.000-120.000 Valores superiores superiores a 125.000 125.000 indican eritropoyesis eritropoyesis acelerada, acelerada, para compensar tanto un aumento por  destrucción (hemól (hemólisi isis) s) como como por  pérdida por  pérdidass (hemorragia) (hemorragia). En una una anemi anemia a hemo hemolílítitica ca la cifr cifra a de reticulocitos no elevada no excluye el diagnóstico de anemia hemolítica, que puede acompañarse de reticulocitos normales o bajos en las fases iniciales del cuadro, cuando la médula ósea está dañada por  el propio proceso (linfoma, leucemia) o cuando se asocian déficit de hierro, ácido fólico o vitamina B 12; en estos casos se trata en realidad de una anemia de   patogenia patogenia mixta. mixta. La distinción entre pérdidas hemorrágicas y hemólisis no siempre es fácil; el incremento de reticulocitos puede acompañar tanto a la anemia hemorrágica como a la anemia hemolítica (AH). Se puede diferenciar solo mediante la historia clínic clínica a (como (como ulcus, ulcus, hemorroide hemorroides, s, hepatop hepatopati atia a crónic crónica) a) y de diagnó diagnósti stico co del paciente paciente.. En sentid sentido o contrario, contrario, una historia historia de enfermedad enfermedad autoinmune, autoinmune, infección vírica reciente, tratamiento tratamiento con altas dosis de penicilina, litiasis biliar, etc., sugieren de entrada un proceso hemolítico. hemolítico.

Tratamiento El tratamiento de la talasemia mayor es especialmente paliativo y consiste en transfusiones cuya peri perioc ocid idad ad depe depend nde e de la nece necesi sidad dad de mant mantene enerr el valo valorr de la Hb. Hb. Las Las tran transf sfusi usion ones es suel suelen en acompañarse de quelantes de hierro y eventualmente la practica de una esplenectomía. ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS

1. ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ORIGEN INMUNE Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados de hemólisis aumentada que se acompañan de la presen presencia cia en la superf superfici icie e eritro eritrocit citari aria a de inmuno inmunoglob globuli ulinas nas dirigi dirigidas das contra contra los determi determinan nantes tes antigé antigénic nicos os de los hematíes. hematíes. Pueden Pueden ser de tres tres tipos: tipos: produc producida idass por un aloanti aloanticue cuerpo rpo,, por un autoanticuerpo o por fármacos.

a) ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALOANTICUERPOS Son reacciones hemolíticas provocadas por la puesta en contacto de los hematíes con un anticuerpo producido por otro individuo o especie.

Reacciones Reacciones hemolíticas hemolíticas postransfu postransfusion sionales. ales. Las reacci reaccione oness hemolí hemolític ticas as postra postransf nsfusio usional nales es se producen cuando se transfunden hematíes que contienen antígenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. Éstos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh). El cuadro clínico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor. Puede manifestarse por una simple

reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un cuadro clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insu insufifici cien enci cia a rena renal.l. El diag diagnó nóst stic ico o se efect efectúa úa al comp comprob robar ar un aume aument nto o de la LDH LDH séri sérica ca,, hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Enfermedad hemolítica del recién nacido. La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antígeno de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que causen la hemólisis neonatal. Etiología. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo. Cuando se produce el segundo segundo contacto con el antígeno, antígeno, habitualmente habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto portadores del antígeno correspondiente, produciendo su hemólisis. Diagnóstico. El diagnóstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hematíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnóstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas. Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el antígeno Rh(D), evitando administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en edad fértil Rh(D)-negativas. b) ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMMUNES (AHAI) En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis aumentada se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre los mecanismos de producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está está fren frenad ada a por por la acci acción ón regul regulad ador ora a de los los linf linfoc ocititos os T. Cuan Cuando do se pier pierde de este este mecan mecanis ismo mo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destrucción de los hematíes. caracteri eriza za porque porque los Anemia Anemia hemolítica hemolítica autoinmun autoinmunee por anticuerpo anticuerposs calientes. calientes. Se caract autoanticuerp autoanticuerpos os actúan a la temperatura del organismo organismo (37 °C), son de clase IgG y la hemólisis hemólisis es predominantemente extravascular.

Cuadro Cuadro clínico. clínico. Es muy muy varia variado. do. El paci pacien ente te se hall halla a asin asinto tomát mátic ico o en algu algunas nas ocasiones. En otras, el comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia. comprueban ban los signos generales generales de toda toda hemóli hemólisis sis.. El examen examen Diagnóstico. Se comprue morf morfol ológi ógico co de los los hema hematíe tíess revel revela a anis anisoc ocititos osis is,, poiq poiqui uilo loci cito tosi sis, s, poli policr crom omas asia ia y esferocitos. En los hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positi positiva va con el suero suero antiglo antiglobul bulina ina humana humana polies poliespec pecífi ífico. co. Si se emplea emplean n sueros sueros antiglobulina humana monoespecíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del complemento.

Pronóstico y tratamiento El tratamiento habitual en los pacientes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz. Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se descie desciende nde paulat paulatina inament mente e la predni prednison sona a hasta hasta hallar hallar la dosis dosis de mantenim mantenimien iento, to, efectuando controles periódicos de hematócrito y reticulocitos. Algunos autores también

reco recomi mien enda dan n efec efectu tuar ar tran transf sfus usio ione ness frac fracci cion onada adass a los los paci pacien ente tess para para evit evitar ar la sobrecarga de volumen.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos. Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antígeno correspondiente correspondiente a bajas temperaturas. temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significación clínica. Cuando su amplitud térmica aumenta pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de un título muy elevado del anticuerpo Ig M en el suero, aunque se han descrito de IgA. Etiología. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud amplitud térmica puede estar relacionado relacionado con una respuesta inmunológica inmunológica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular  . La AHAI por anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por  Mycoplasma  pneumoniae,  pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones víricas. Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones son las de una anemia crónica. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días de finalizar la infección y suele curar  espontáneamente. Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con con el suer suero o anti antigl glob obul ulin ina a poli polies espe pecí cífifico co,, nega negatitiva va con con el suer suero o antig antiglo lobu bulilina na mono monoes espe pecí cífifico co anti anti-I -IgG gG y posi posititiva va con con el suero suero mono monoes espec pecíf ífic ico o anti anti-C -C3-C 3-C4. 4. La característica de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en el suero del título de los anticuer anticuerpos pos que actúan actúan a bajas bajas tempera temperatur turas as y tienen tienen capaci capacidad dad agluti aglutinan nante te a temperaturas superiores a 30 °C. Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones porque pueden agravar el proceso hemolítico. se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitando exposiciones bruscas al frío. c) ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMMUNES INDUCIDAS POR FÁRMACOS Se produce producen n cuando cuando un medica medicamen mento to desenc desencaden adena a la aparic aparición ión de anticu anticuerp erpos os dirigid dirigidos os contra contra determinantes antigénicos de los hematíes.

Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los fármacos que actúan por este mecan mecanis ismo mo se comb combin inan an débi débilm lmen ente te con con las las prot proteín eínas as de la memb membran rana a eritr eritroc ocititar aria ia.. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija sobre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor  C3b, con lo que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que provoca insuficiencia renal aguda. Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la acción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascular. El fármaco implicado con mayor frecuencia es la penicilina a altas dosis. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Los anticuerpos hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase IgG. Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con gran diferencia, la alfametildopa. Alrededor del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero sólo el 0,51% desa desarro rrollllan an una una anem anemia ia hemol hemolít ític ica. a. En ocasi ocasion ones, es, la posi posititivi vida dad d de la prue prueba ba de la antiglobulina directa persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco.

2. ANOMALIAS ADQUIRIDAS DE LA L A MEMBRANA Hemoglobinuria paroxística nocturna. La hemoglobinuri hemoglobinuria a paroxística paroxística nocturna (HPN) es un trastorno trastorno hemolítico hemolítico adquirido de la célula madre de la hematopoyesis, hematopoyesis, que origina origina una clona de células que son susceptibles a una lesión de la membrana mediada por el complemento. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes. Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción lítica de la fracción C3 del complemento. Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad intensidad variable y puede acompañarse acompañarse de trombocitope trombocitopenia nia y granulocitopenia. También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La prueba diagnóstica de esta enfermedad es la  prueba de Ham, Ham, que se realiza poniendo en contacto hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una hemólisis de los hematíes. Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemólisis y la hemoglobinuria.

3. OTRAS CAUSAS DE ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA a) ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEMOLÍTICAS DE ORIGEN HEPÁTICO Y HEPÁTICO Y SÍNDROME DE ZIEVE En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión hepatocelular de origen alcohólico se puede observar una hemólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos. Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal que provoca provoca una rotura rotura del equilibri equilibrio o entre entre el conten contenido ido del colest colestero eroll y fosfol fosfolípi ípidos dos de la membran membrana a eritrocitaria, lo que causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos hematíes rígidos se destruy destruyen en premat prematura urament mente e en un bazo bazo congest congestion ionado ado e hipert hipertróf rófico ico.. Los hematíe hematíess transf transfund undido idoss adquieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El pronóstico suele ser  desfavorable debido al grado avanzado de la hepatopatía. El síndrome de Zieve, Zieve, probablemente debido a un fenómeno similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas, hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar suprimiendolas ulteriores ingestas de alcohol. b) ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR TÓXICOS DIRECTOS

Agentes físicos y químicos. Numerosas sustancias químicas pueden producir hemólisis de intensidad variable. El arsénico y el cobre probablemente actúan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hematíe. La hemólisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a diálisis. La intoxicación por  plomo  plomo o saturnismo puede provocar una lesión directa sobre los hematíes. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes que inducen una hemólisis secundaria por formación de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz.