Anatomia y Fisiologia Del Sistema Linfatico

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO Como ya se señaló al comentar la fisiología de la microcirculación, la relativamente alta presión sanguínea del extremo arterial de los capilares favorece, al sumarse a la presión coloidosmótica hística, el paso de líquido y nutrientes hacia el espacio intercelular. Desde este compartimiento, los productos metabólicos de las células y gran parte del líquido intersticial son drenados hacia el sistema venoso gracias a la baja presión hidrostática del extremo venocapilar, ayudada, en este caso, por la presión coloidosmótica de la sangre: Flujo de líquido = Kf [(Pc - Pi) + (PIi-PIc)] Donde Kf = coeficiente de filtración; Pc = presión hidrostática capilar; Pi = presión hidrostática intersticial; PIc = presión oncótica capilar, y PIi = presión oncótica intersticial. Pero las partículas, sobre todo proteínas, de elevado peso molecular (coloides hísticos) y alrededor del 15 % del líquido hístico no son recogidas por los capilares venosos. De no existir un sistema capaz de liberar del intersticio dichos componentes, los tejidos acabarían por encharcarse (edemas). Ésta es, entre otras, la misión del sistema linfático. El fluido que circula por la vía linfática es denominado linfa (linpha = agua, líquido claro). Por otro lado, gran parte de los lípidos de la dieta (colesterol, ácidos grasos de cadena larga) son incorporados al medio interno gracias a los vasos quilíferos (linfáticos) de las vellosidades intestinales. Debido a la presencia de estas moléculas grasas, la linfa aquí adquiere un aspecto lechoso (quilo). Otro factor no menos importante del sistema linfático es el papel que desempeña en la defensa del organismo: la linfa es filtrada de bacterias o partículas nocivas procedentes de los tejidos en los ganglios linfáticos, estaciones por donde todo vaso linfático ha de pasar alguna vez antes de desembocar en la circulación general. En los ganglios y también en otros órganos linfoides (timo, bazo, amígdalas, tejido linfoide intestinal, etc.), los linfocitos maduran, proliferan y forman anticuerpos. La circulación linfática se origina, por tanto, en cada rincón del organismo a partir de pequeños vasos cerrados en un extremo (ciegos), que constituyen la red capilar linfática y que irán drenando en conductos cada vez mayores (vasos linfáticos), para terminar en dos grandes colectores: el conducto torácico y la gran vena linfática o conducto linfático derecho. Uno y otro se abren en el sistema venoso, en la confluencia de las venas subclavia y yugular interna de cada lado.

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Figura 1. Esquema del aparato circulatorio linfático

I - LINFA El líquido hístico que entra en los capilares linfáticos en la microcirculación constituye la linfa. Excepto en los períodos posprandiales, en los que la linfa intestinal tiene un color blanquecino, se trata de un líquido claro, de composición parecida al plasma sanguíneo, que contiene también algunas células (la mayor parte de las cuales son linfocitos). La linfa sirve de vehículo para que linfocitos, anticuerpos y grandes moléculas grasas lleguen a la sangre. Por desgracia, resulta también un camino alternativo y muchas veces preferente para elementos no deseables, como microorganismos o células cancerosas, que, por esta vía, siguiendo los vasos y ganglios linfáticos, pueden propagarse a otras regiones del organismo. Es lo que en clínica se denominan metástasis linfáticas.

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II - CAPILARES LÍNFATICOS: Junto a los capilares sanguíneos se encuentran capilares linfáticos que van a formar una red en la cual va a penetrar el plasma, los capilares están cerrados a su extremidad.

Figura 2 .Vasos linfáticos.

III - VASOS LÍNFATICOS Los capilares linfáticos se terminan en canales llamados vasos linfáticos y que tienen un trayecto paralelo a las venas sanguíneas. Estos vasos poseen válvulas que van a ayudar a la vuelta de la linfa hacia el corazón. De tamaño muy variable, siguen en general el trayecto de las venas, pegados a ellas. Estructura En comparación con los vasos sanguíneos, los linfáticos son de paredes más finas y contorno irregular. En los capilares linfáticos, el endotelio y una membrana basal discontinua son los únicos elementos que constituyen la pared. A medida que los vasos adquieren mayor calibre, a su estructura se añaden tejido conectivo con fibras elásticas y colágenas y células musculares lisas, de dirección preferentemente circular. La luz de los vasos linfáticos está interrumpida continuamente por válvulas, pliegues endoteliales que evitan el flujo retrógrado y confieren a los vasos un aspecto arrosariado.

A - CIRCULACIÓN A diferencia del flujo sanguíneo, el flujo linfático es unidireccional. Ya hemos comentado que los vasos linfáticos se forman en todos los tejidos periféricos (con excepción de la ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO médula ósea, SNC, oído interno y algunas estructuras del globo ocular) a partir de capilares ciegos. La progresión de la linfa es promovida por la contracción de los músculos esqueléticos vecinos, que «exprimen» los vasos, la onda pulsátil de arterias próximas, el efecto de succión de la presión negativa intratorácica y la contracción de las fibras musculares lisas de la propia pared de los colectores linfáticos. El flujo sanguíneo por los troncos venosos braquiocefálicos puede también «aspirar», efecto Venturi, el contenido de los grandes troncos linfáticos hacia la circulación venosa.

B - ÓRGANOS LÍNFOIDES: Están constituidos por tejido linfoide formado por fibras de reticúlina entre el cuáles se encuentran los linfocitos. 1) GANGLIOS LINFÁTICOS Los órganos más importantes son los ganglios linfáticos, el bazo, el timo en el niño, las amígdalas. Los ganglios linfáticos se encuentran sobre el trayecto de las cadenas linfáticas, juegan un papel de defensa contra la infección microbiana. Además constituyen una reserva de plasma. En su recorrido hacia la sangre, la linfa pasa a menudo por varios ganglios. Éstos son formaciones que se encuentran intercaladas formando cadenas a lo largo del trayecto de los vasos linfáticos. En los sitios donde los conductos linfáticos confluyen, los ganglios también se reúnen en grupos ganglionares. a) Anatomía externa El aspecto, el tamaño, la forma y el color de los ganglios son muy variables según la región donde se ubiquen. Son frecuentes los ganglios reniformes, de 1-15 mm de diámetro y de color grisáceo. Presentan una cara convexa, por donde reciben varios vasos linfáticos aferentes, y una cara cóncava, o hilio, que permite la entrada y la salida de los vasos sanguíneos y nervios del ganglio y de uno o dos linfáticos eferentes. b) Estructura Una cápsula de tejido conjuntivo fibroso envuelve periféricamente al ganglio. De la cápsula parten, hacia el interior del ganglio, trabéculas conjuntivas, que tabican de forma incompleta el órgano y terminan por reunirse en el hilio. Entre este esqueleto fibroso, una malla reticular tridimensional con macrófagos, células reticulares y fibras de reticúlina forma el medio en que se sitúan los linfocitos, agrupados en nódulos, folículos linfoides, en cordones celulares o, simplemente, como tejido linfoide difuso.

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Figura 3 .Estructura de un ganglio linfático (esquema). La red de reticulina de la sustancia folicular no ha estado representada. Al observar un ganglio al microscopio, se pueden diferenciar dos zonas: una, más densa, situada inmediatamente por debajo de la cápsula, es la corteza, que circunscribe a la médula, más pálida y relacionada con el hilio del ganglio. En la corteza son más frecuentes los folículos, mientras que en la médula predominan los cordones linfoides.

Figura 4 .Estructura de un ganglio linfático. Cuando el ganglio está en actividad por existir algún tipo de exposición antigénica, en los folículos linfoides se aprecia más claramente una zona que se tiñe menos: es el centro germinal, donde se encuentran linfoblastos y grandes linfocitos, los cuales, por mitosis, darán origen a los linfocitos pequeños. En los cordones medulares abundan las células plasmáticas (células derivadas de los linfocitos y encargadas de la formación de anticuerpos) y los macrófagos. ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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La linfa que penetra por los vasos aferentes se encuentra con un sistema de amplios conductos (senos linfáticos), de pared endotelial, cuyo interior es cruzado continuamente por un laberinto de fibras de reticúlina. Los senos, intercomunicados entre sí, se encuentran bajo la cápsula del ganglio y también en la corteza y en la médula. La confluencia de los senos medulares forma los vasos linfáticos eferentes. Se puede decir que los vasos aferentes se vacían en los senos de la corteza, y los eferentes emergen desde los senos medulares. Este sistema garantiza un mayor contacto entre la linfa y los núcleos de producción de linfocitos. c) Anatomía funcional Durante la vida fetal, linfocitos procedentes de la médula ósea y del timo (células B y T, respectivamente) colonizan los ganglios linfáticos. Ante estímulos antigénicos, los linfocitos pueden proliferar y formar anticuerpos. A través de los vasos eferentes y siguiendo la vía linfática, linfocitos y anticuerpos pasan continuamente al torrente sanguíneo. La trama reticular y la lenta circulación de la linfa en los ganglios favorecen el contacto de partículas extrañas con los macrófagos, que pueden ejercer así su función fagocitaria. Los macrófagos pueden, además, presentar los antígenos a los linfocitos, poniendo ambos en contacto y estimulando así la actividad linfocitaria. Desde cualquier tejido infectado los gérmenes pueden acceder a los vasos linfáticos y ganglios vecinos. La inflamación de los vasos se denomina linfangitis y la de los ganglios adenitis. Cuando son superficiales, los ganglios inflamados son palpables bajo la piel (adenopatías). 2) ESQUEMA GENERAL DEL DRENAJE LINFÁTICO Y DE LOS GRUPOS GANGLIONARES Conviene revisar, aunque sea someramente, las principales vías de drenaje linfático, para entender la diseminación linfática de infecciones y, sobre todo, de tumores malignos. Siempre que se reseca un tumor, el cirujano «limpia» también los ganglios linfáticos próximos que sean sospechosos de contener células tumorales. Esto puede llevar ulteriormente a la formación de edemas en determinada región del Organismo si la extirpación de los ganglios es tan amplia que impide su drenaje linfático. a) Cabeza y cuello. Hay grupos ganglionares en las regiones occipital, mastoidea, parotídea, submandibular, siguiendo el borde inferior de la mandíbula, y submentoniana. La linfa eferente de estos grupos drena hacia estaciones ganglionares del cuello, algunas de ellas situadas superficialmente, siguiendo la vena yugular externa, y otras más profundas: cadenas yugular interna y retrofaríngea. El colector linfático más importante de la cabeza y el ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO cuello es el tronco yugular. b) Extremidades superiores. El grupo ganglionar más importante es el axilar. Los ganglios axilares reciben casi toda la linfa de la extremidad superior, de las regiones deltoidea y escapular y de la pared anterolateral del tórax. Hay que destacar, por su interés clínico, que la linfa de la glándula mamaria es también drenada hacia los ganglios axilares (aunque no exclusivamente). La extirpación de dichos ganglios en «mastectomías radicales» puede causar edemas en la extremidad superior. La linfa de los ganglios axilares confluye fundamentalmente hacia el tronco subclavio. c) Tórax. En la pared torácica se describen grupos ganglionares intercostales, para-esternales, cadena mamaria interna, y diafragmáticos. Pueden emitir eferentes que terminen directamente en los grandes conductos linfáticos izquierdo y derecho o unirse a troncos profundos, en cuyo caso forman parte del tronco broncomediastínico. Los ganglios viscerales son muy numerosos, situándose preferentemente alrededor de la tráquea, los bronquios principales y el esófago. La convergencia de sus vasos eferentes constituye el tronco broncomediastínico, que también recibe linfa de las paredes torácicas. Ya se señalo que la linfa de la glándula mamaria drena en gran parte hacia los ganglios axilares, pero también lo hace hacia las cadenas ganglionares para-esternales. De la misma manera, el hígado (que drena parte de su linfa en los ganglios abdominales), emite linfáticos que terminan en las cadenas para-esternal y mediastínicas. a) Extremidades inferiores. La linfa termina en los ganglios inguinales (superficiales y profundos), que reciben también afluentes de los genitales externos y abdomen (pared anterior por debajo del ombligo). Desde los ganglios inguinales salen eferentes que siguen la cadena ilíaca externa. b) Pelvis. Las paredes y las vísceras pélvicas drenan hacia los grupos ganglionares ilíacos (internos y externos) y sacros. Unos y otros confluyen hacia ganglios ilíacos comunes, los cuales a su vez, terminan conectando con ganglios lumbares, situados alrededor de la arteria aorta. a) Abdomen. La pared anterior del abdomen vierte su linfa a la cadena mamaria interna o bien hacia los ganglios inguinales. Pero son los ganglios periaórticos o lumbares los que reciben mayor número de afluentes: pared posterior del abdomen, riñones, uréteres, genitales internos y linfáticos eferentes de los ganglios ilíacos (que, como ya hemos visto, resumen el drenaje ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO de la pelvis y la extremidad inferior). Aquí terminan también algunos intercostales. Las vísceras abdominales vacían su linfa hacia ganglios próximos (portales, pancreáticos, etc.). Sus eferentes terminan en los grupos periaórticos o en los ganglios mesentéricos.

Figura 5. Esquema del sistema linfático. El resultado de todo este laberíntico sistema de drenaje es la formación de los troncos lumbares izquierdo y derecho y el tronco intestinal, cuya confluencia forma la cisterna del quilo (de Pecquet) que, como veremos, es el inicio del gran conducto torácico linfático.

B - ÓRGANOS LINFOIDES Además de los ganglios linfáticos y de la médula ósea, órganos concretos como el timo y el ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO bazo, junto con el tejido linfoide difuso (en amígdalas, placas de Peyer, etc.) forman un complejo cuyo denominador común es la función defensiva, mediada no sólo por la presencia constante de linfocitos, sino por los procesos de maduración y/o proliferación de dichas células que ocurren en estos territorios. Esta actividad defensiva de los linfocitos es complementada por otros tipos de células que, sin poseer la especificidad de acción de aquéllos, son igualmente importantes. Nos referimos a las células fagocitarias: polinucleares de la sangre y sistema de fagocitos mononucleados, que incluye los monocitos y los macrófagos hísticos o histiocitos. Para ampliar o completar el conocimiento de vasos, troncos y ganglios linfáticos, deben consultarse otros textos. Cualquiera de los tratados clásicos (Rouvières, Testut, etc.) exponen una descripción exhaustiva de los diferentes grupos ganglionares y sus vías de drenaje. 1) TIMO Es un órgano aplanado, situado en el mediastino anterior y superior, por detrás del esternón y por delante de los grandes vasos, y en parte del pericardio. Aunque se considera un órgano impar, en realidad el timo está formado por dos lóbulos desiguales, unidos en la línea media por tejido conjuntivo. Su tamaño varía según la época de la vida: crece desde el nacimiento hasta la pubertad y, a partir de entonces, involuciona atrofiándose parcialmente y cargándose de grasa.

Figura 6. El Timo. a) Estructura Una cápsula de tejido conjuntivo envuelve a los lóbulos del timo. De la cápsula parten ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO trabéculas que se introducen parcialmente en el tejido del órgano, delimitando lobulillos irregulares (Figura.3). Esta separación en lobulillos está mucho más definida en la periferia del órgano (corteza) que en la zona central (médula), términos que reflejan, además, diferencias en cuanto a la proporción cuantitativa de sus poblaciones celulares.

Figura 7. Corte esquemático de timo. Dos son los tipos de células mayoritarias del timo: 1. Células epiteliales, con prolongaciones citoplasmáticas unidas por desmosomas, que se disponen formando una verdadera red. Reciben por ello el apelativo de células reticuloepiteliales. 2. Linfocitos, procedentes de «células madre» que en la vida fetal migraron al timo. Aquí se diferencian en timocitos, que son linfocitos T competentes inmunológicamente. Existen además macrófagos como en todos los órganos linfoides, que se sitúan preferentemente cerca de los vasos. En la corteza, las células reticuloepiteliales son escasas, pero forman redes más definidas que en la médula. A menudo se encuentran bordeando los capilares sanguíneos, hasta tal punto que se postula la existencia de una «barrera hemotímica», que en cierto modo evitaría el contacto entre la sangre y los timocitos, sumidos en un «aislamiento inmunológico». Pero son los linfocitos las células que predominan en la cortical y le dan el tono oscuro característico de las tinciones. La médula se caracteriza por la dispersión de las células linfoides y la mayor presencia de la estirpe epitelial. Pero lo peculiar de esta zona y, por extensión, del timo, es la existencia de los corpúsculos de Hassall, unas formaciones epiteliales cuyo significado exacto se desconoce, aunque se postula su carácter de marcas involutivas. Cada corpúsculo está constituido por un núcleo de células epiteliales degeneradas, alrededor del cual se disponen en láminas concéntricas nuevas células epiteliales. La masa central termina por hialinizarse, calcificarse o necrosarse. ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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b) Vasos y nervios El riego del timo es aportado por ramas de las arterias mamaria interna y tiroidea inferior, siguiendo un trayecto semejante a la circulación venosa de retorno. Los linfáticos eferentes desembocan en ganglios braquiocefálicos, traqueobronquiales y para-esternales. La inervación es principalmente vegetativa, recibiendo fibras del simpático cervical y parasimpáticas procedentes del nervio vago. c) Anatomía funcional El hecho de ser un órgano que en el adulto está en involución ha favorecido durante mucho tiempo la idea de considerar al timo como una víscera de importancia secundaria. Sin embargo, con el desarrollo de la inmunología, ha adquirido un papel de protagonista en los sistemas de defensa y como objeto de investigación. Las funciones del timo, de las que aún queda mucho por descubrir y definir, incluyen los procesos de maduración y desarrollo del sistema linfoide y el control de la linfopoyesis, pero su actividad esencial es la diferenciación y mantenimiento de una reserva funcional de linfocitos T, células con eficacia defensiva directa y capaces también de regular la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos B (formación de anticuerpos). 2) BAZO Es un órgano linfoide, impar, de color rojo oscuro, situado en el hipocondrio izquierdo, protegido por la parrilla costal. De forma toscamente semiovoide, presenta una cara lisa, convexa, orientada hacia el diafragma, y otra, más irregular, enfrentada a las vísceras abdominales próximas: riñón izquierdo, páncreas, curvatura mayor del estómago y ángulo cólico izquierdo. En la cara visceral se aprecia el hilio, por donde acceden la vascularización y la inervación y emergen la vena esplénica y los vasos linfáticos eferentes. (Como también sucede en el timo, el bazo carece de linfáticos aferentes.) La serosa peritoneal permite la sujeción del bazo a las paredes y los órganos vecinos. Aunque de tamaño variable (es más pequeño en niños y ancianos), en condiciones normales no se puede palpar el bazo bajo el reborde costal, pero sí en enfermedades que cursen con gran «esplenomegalia».

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Figura 8. El Bazo. a) Estructura Mantiene ciertas semejanzas con la arquitectura de los ganglios linfáticos.

Figura 9. Estructura del bazo. Bajo el peritoneo visceral, una cápsula conjuntiva envuelve al órgano. De la cápsula parten trabéculas fibrosas que forman una red en el interior del bazo. En ellas se descubren vasos sanguíneos y algunas células musculares lisas que confieren a esta víscera cierta contractilidad. En los espacios que dibuja este esqueleto fibroso, un tejido reticular (células reticulares, fibras de reticúlina y abundantes macrófagos) sirve de soporte a la pulpa ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO esplénica. La sangre que entra en el bazo por ramas de la arteria esplénica se distribuye, como ya hemos señalado, por los tabiques conjuntivos y, en última instancia, penetra en los capilares sinusoides, vasos venosos de luz irregular cuya pared puede ser atravesada por la sangre, que así inunda el tejido circundante: los cordones esplénicos (de Billroth). Estos acordones» están formados por linfocitos dispersos y numerosos macrófagos anclados en la red de reticúlina. Pero la mayor parte de los linfocitos del bazo se encuentran agrupados en formaciones aisladas (folículos linfoides) o en cúmulos que siguen (a modo de vaina) el trayecto de las arteriolas. Estos nódulos linfoides tienen la misma significación funcional que en los ganglios linfáticos y en su conjunto constituyen la pulpa blanca. Se denomina así por su aspecto, que contrasta con la pulpa roja, que da el color característico al órgano y que incluye los capilares sinusoides y los cordones esplénicos.

Figura 10. Esquema de un corte histológico de bazo. b) Vasos y nervios El riego sanguíneo llega al bazo por la arteria esplénica, rama del tronco celíaco. El retorno venoso se efectúa a través de la vena esplénica, uno de los colectores constituyentes del sistema porta. Este drenaje venoso permite que linfocitos del bazo pasen a la circulación sanguínea de manera semejante a como ocurre con el drenaje venoso de los ganglios linfáticos.

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Los linfáticos del bazo son vasos eferentes que drenan hacia ganglios regionales pancreatosplénicos, desde donde parten nuevas eferencias hacia los ganglios periaórticos. La inervación es vegetativa y procede del plexo celíaco. c) Anatomía funcional Las tareas más importantes del bazo derivan de su condición de órgano linfoide, es decir, su función defensiva que se apoya en dos pilares: 1. La proliferación de linfocitos T y B en la pulpa blanca, del mismo modo que ocurre en los ganglios linfáticos. 2. La actividad fagocitaria que llevan a cabo los numerosos macrófagos de la pulpa roja, útil no sólo para captar partículas extrañas o microorganismos, sino también para destruir hematíes y plaquetas viejos, permitiendo al organismo reutilizar sus componentes. Esta función de filtro sanguíneo es también equiparable al «filtro» linfático efectuado por los ganglios linfáticos. Durante la vida fetal, el bazo, como el hígado, es un importante órgano hematopoyético, función que luego es asumida por la médula ósea. En el adulto, sin embargo, sigue funcionando como un pequeño almacén de eritrocitos y plaquetas, que pueden volver a la sangre en caso de necesidad. Esta función de reservorio es mucho más importante en otros mamíferos: la contracción del músculo liso esplénico puede aportar un suplemento sanguíneo si aumenta la demanda. Debido a su situación anatómica y al ser un órgano frágil, los traumatismos torácicos o abdominales pueden desgarrar o romper el bazo, provocando una grave hemorragia interna. Por este motivo, y dado que no es un órgano vital, durante mucho tiempo se extirpó sin demasiadas contemplaciones. Pero hoy día, los cirujanos, conscientes de los problemas inmunitarios que la «esplenectomía» puede causar (sobre todo en niños) tienden a instaurar tratamientos más conservadores.

C - TRONCOS LÍNFATICOS: Son dos: -

Gran vena linfática. canal torácico: El canal torácico se termina en la subclavia izquierda y la gran vena linfática en la subclavia derecha. El canal torácico drena la mayor parte de la linfa.

1) CONDUCTO TORÁCICO

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO Es el mayor vaso linfático del organismo. Nace en la cisterna del quilo o cisterna de Pecquet, un ensanchamiento formado por la confluencia de los troncos lumbares e intestinales, a la altura de la vértebra L2 o L3, por detrás de la arteria aorta.

Figura 11. Las vías del sistmea linfatico. El conducto torácico describe un trayecto ascendente, entre la columna lumbar y la aorta abdominal, atravesando el diafragma por el orificio aórtico. Ya en el tórax (también pegado a la columna vertebral) asciende flanqueado por la arteria aorta y la vena ácigos mayor, desviándose un poco a la izquierda para, en la raíz del cuello, incurvarse en cayado hacia delante y desembocar en el confluente venoso yugulosubclavio del lado izquierdo. En este último trayecto cruza la carótida primitiva, la vena yugular interna y el nervio vago izquierdos. Antes de desembocar en el sistema venoso recibe, como importantes afluentes, los troncos linfáticos yugular, subclavio y broncomediastínico del lado izquierdo. En resumen se puede decir, como norma general (con sus excepciones), que el conducto torácico recoge la linfa de las tres cuartas partes del organismo: toda la mitad infradiafragmática y el lado izquierdo supradiafragmático.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO 2) GRAN VENA LINFÁTICA Aunque ésta es su denominación clásica, es más apropiado el nombre de conducto linfático derecho, utilizado en la literatura actual, ya que ni es vena ni es grande. Se trata, cuando existe, de un colector linfático de 1-2 cm de longitud, que se forma por la confluencia de los troncos yugular, subclavio y broncomediastínico del lado derecho. A veces, estos troncos desembocan directamente en el sistema venoso sin confluir antes. La desembocadura se produce de forma simétrica en el lado izquierdo, en la unión de las venas yugular interna y subclavia del lado derecho. El territorio que drena es, básicamente, la mitad derecha supradiafragmática del organismo

II - INMUNIDAD En su acepción más primitiva, el término inmunidad hace referencia a un estado de resistencia aumentada frente a un agente infeccioso. Aunque esta definición sigue siendo básicamente válida, debido a que la respuesta no es exclusivamente antiinfecciosa ni sus consecuencias son siempre defensivas, el término inmunidad se aplica más ampliamente a toda respuesta frente a una sustancia específica. Funcionalmente, la respuesta inmunitaria se puede dividir en dos clases: la inmunidad innata o inespecífica, también llamada natural, y la inmunidad adaptativa o específica, denominada también adquirida.

A - INMUNIDAD INNATA O INESPECÍFICA En la resistencia inespecífica frente a la infección intervienen diferentes sistemas. Existe un sistema de defensa externo, constituido en primer lugar por la piel y las mucosas. En estos tejidos existe una serie de mecanismos de defensa de tipo mecánico (integridad de piel y mucosas, fenómenos de arrastre por descamación, secreciones y vellosidades), fisicoquímicos (pH ácido del estómago, vagina, mucosa digestiva en niños lactantes, etc.) y biológicos (flora saprofita autóctona, lisozima, anticuerpos naturales locales y otras sustancias bactericidas). Si los microorganismos superan esta barrera externa, se encuentran con el sistema defensivo interno, constituido por factores celulares y humorales, los cuales actúan de forma íntimamente interrelacionada entre sí y con el sistema inmunitario específico. Las primeras células que intervienen en el sistema defensivo interno son las células fagocíticas. Estas células se caracterizan por su capacidad para englobar partículas y destruirlas en su interior. A este grupo pertenecen, por una parte, los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y, por otra, los monocitos de la sangre periférica y los macrófagos de los tejidos. Éstos forman una red (el sistema «reticuloendotelial»), que se reparte en muchos órganos (células de Kupffer del hígado, células «A» sinoviales, macrófagos pulmonares,

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO etc.). Los fagocitos poseen en su superficie receptores capaces de unirse en forma inespecífica a una gran variedad de microorganismos. La unión se refuerza notablemente si el microorganismo ha sido opsonizado (recubierto) por sustancias procedentes del sistema de resistencia inespecífico, como el componente C3b del complemento, o por productos de la respuesta inmunitaria específica, como los anticuerpos (Ac). Una vez establecido el contacto, los fagocitos extienden seudópodos e interiorizan al microorganismo, formando un fagosoma. Los fagosomas se funden con las vesículas lisosomales presentes en el citoplasma de los fagocitos, activándose los sistemas bactericidas contenidos en dichos lisosomas. En el suero y en los líquidos corporales existen determinados factores que intervienen de forma inespecífica en la destrucción de los microorganismos. Algunas proteínas cuya concentración sérica se eleva en la fase aguda de una infección, como la proteína C reactiva, recubren los microorganismos facilitando su posterior fagocitosis. Otras proteínas tienen capacidad antibacteriana, como la lisozima, o forman parte de complejos sistemas enzimáticos, cuya activación origina diferentes péptidos con múltiples funciones biológicas. Tal es el caso del sistema complemento, que es un conjunto de proteínas que interviene de forma decisiva tanto en la respuesta específica como inespecífica y que, por su importancia, merece ser comentada de forma individualizada. 1) COMPLEMENTO Está formado por 20 proteínas plasmáticas, algunas de ellas termolábiles, que se encuentran en la circulación en forma de precursores inactivos, que se activan de forma secuencial. En su conjunto el sistema complemento puede ser activado por dos vías principales en función de la presencia de distintos activadores: la vía clásica y la vía alternativa. La vía clásica se denomina anticuerpo-dependiente, ya que en general se inicia por la presencia de inmunocomplejos, mientras que la vía alternativa se activa por la acción de endotoxinas bacterianas y de otras sustancias de origen microbiano e hístico. La activación del complemento, tanto por la vía clásica como por la vía alternativa, origina la formación de un complejo (C5-convertasa) que produce la activación de los componentes que constituyen el complejo de ataque a la membrana (CAM). Éste es el responsable de la lisis celular al originar perforaciones en las envolturas celulares. El complemento desempeña un papel capital en múltiples circunstancias fisiológicas y patológicas. Entre las fisiológicas destacan aquellas que contribuyen a la defensa del individuo: 1. La producción de la lisis celular o citólisis, como resultado de la activación del mecanismo de ataque a la membrana celular. Las lesiones citotóxicas pueden afectar bacterias (bacteriólisis), hematíes (hemólisis) o células nucleadas, como las células tumorales o infectadas por virus. 2. La facilitación de la fagocitosis. Durante su activación libera péptidos con capacidad ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO opsonizante (C3b, C4b) capaces de unirse, por una parte, a los microorganismos y, por otra, a los receptores para C3b de la superficie de los fagocitos. De esta forma actúan como puente de unión facilitando la fagocitosis.

Figura 12. Activación del complemento por la vía clásica y por la vía alternativa. 3. Generación de sustancias que por sus propiedades quimiotácticas y anafilotóxicas intervienen en los fenómenos inflamatorios actuando directamente o a través de la estimulación de diferentes células (polimorfonucleares neutrófilos, basófilos, mastocitos)

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO induciendo la liberación de sustancias vasoactivas.

Figura 13. Funciones biológicas del complemento. 2) INFLAMACIÓN La consecuencia de la activación de los sistemas celulares y humorales de defensa inespecífica constituye el fenómeno denominado inflamación. Los productos liberados por los microorganismos agresores o por las células agredidas son capaces de activar sistemas muy diferentes, como el de las cininas, el de la coagulación, la agregación plaquetaria y, en particular, el sistema complemento. La activación de estos sistemas origina la liberación de aminas vasoactivas por las plaquetas o de péptidos activos como el C3a y el C5a del complemento, los cuales provocan una serie de fenómenos biológicos localmente. Se produce un aumento de la permeabilidad capilar que posibilita el aporte de moléculas de mayor tamaño. Los polimorfonucleares y los macrófagos migran de forma activa desde los capilares del tejido adyacente hacia el tejido afectado. Este proceso, denominado quimiotaxis, está determinado por la activación de diferentes sustancias denominadas citotoxinas (la más importante es la fracción C5a del complemento), que inducen la movilidad de los fagocitos hacia las zonas de mayor concentración de dicha citotoxina.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO Existen otras múltiples sustancias que intervienen como mediadores de la inflamación, entre las que se encuentran determinadas citocinas, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Las citocinas son polipéptidos, semejantes a hormonas, producidos durante la respuesta inicial a la invasión por un microorganismo extraño. Su composición química es constante e independiente del estímulo que las origina y son elaboradas por diversas células, fundamentalmente macrófagos y linfocitos activados. Se denominan según la célula que las produce (monocinas, linfocinas, etc.) y actúan a través de un complicado sistema de retroalimentación bidireccional similar al sistema endocrino. Tienen muy diversas funciones que se han empezado a conocer en los últimos años. Muchas de estas sustancias se interrelacionan con otros sistemas, como el neuroendocrino o el sistema inmunitario específico.

B - INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA La respuesta inmunitaria específica es aquella que se origina frente a determinadas sustancias reconocidas como extrañas por el propio organismo, denominadas antígenos (Ag), y que conducen a la aparición de células o proteínas (anticuerpos) capaces de reconocer y reaccionar específicamente con ellas. La respuesta inmunitaria específica está mediada por células linfoides que, según su tipo de diferenciación, originan una respuesta humoral con producción de anticuerpos específicos o una respuesta celular con la aparición de linfocitos específicos para dicho antígeno. La respuesta inmunitaria específica presenta una serie de características diferenciales respecto de la respuesta inespecífica. En primer lugar, la respuesta inmunitaria específica tiene la capacidad de distinción entre lo propio y lo extraño. Esta capacidad es desarrollada por el organismo durante la vida fetal, eliminando los clones celulares capaces de reconocer lo propio (tolerancia natural). En circunstancias patológicas, este reconocimiento puede fallar y el sistema inmunitario puede considerar como extraños a constituyentes propios, desarrollando una respuesta inmunitaria frente a sus propios antígenos (autoinmunidad). En segundo lugar, la respuesta inmunitaria presenta una exquisita especificidad, que le permite apreciar diferencias mínimas en la composición o configuración particular de los antígenos. En tercer lugar, el sistema inmune guarda la experiencia del primer contacto con un antígeno determinado (memoria inmunológica), haciendo que, en general, el segundo contacto con ese antígeno origine una respuesta más eficaz e intensa. 1) ANTÍGENOS Se define como antígeno a toda sustancia que, al penetrar en un organismo dotado de un sistema inmunológico maduro, es capaz de provocar una respuesta inmunitaria y reaccionar específicamente con los productos desarrollados en dicha respuesta.

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La propia definición establece las dos características más importantes de los antígenos: el poder inmunógeno, o capacidad de provocar la respuesta inmunitaria, y la especificidad antigénica, o capacidad de unirse y reaccionar con el anticuerpo o con la célula sensibilizada originada por la respuesta inmune provocada por el mismo antígeno. En general, una sustancia es más inmunógena para una especie animal determinada cuanto más alejada filogenéticamente es la especie de donde procede dicha sustancia. Una sustancia será más inmunógena para el hombre si proviene de un animal que si procede de otro hombre. Según su procedencia los antígenos se clasifican en: -

Xenoantígenos.

Proceden de especies diferentes (por ejemplo microorganismos, plantas o animales en relación al hombre). -

Aloantígenos.

Proceden de la misma especie. Los grupos sanguíneos ABO, el factor Rh o los antígenos de histocompatibilidad se comportan como aloantígenos. -

Autoantígenos.

Son aquellos procedentes del mismo individuo que, en circunstancias patológicas, se comportan como antígenos para él mismo (por ejemplo la tiroglobulina en la tiroiditis de Hashimoto). Existen algunas sustancias, en general de bajo peso molecular, denominadas áptenos, que se caracterizan por carecer de poder inmunógeno, pero que tienen especificidad antigénica. Los áptenos pueden hacerse inmunógenos al copularse con una molécula portadora (carrier), siendo dicha molécula la inductora de la respuesta inmunitaria, y el hapteno el responsable de su especificidad. Así pues, la responsabilidad de la especificidad de un antígeno reside en una parte pequeña de la molécula antigénica, denominada epítopo o determinante antigénico. Estos determinantes antigénicos son el lugar de unión de los anticuerpos específicos. Cada antígeno puede tener uno o más epítopos, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre sí. De esta forma, cada antígeno es capaz de reaccionar simultáneamente con varios anticuerpos. Los antígenos en general son de naturaleza proteica o polisacárida. Sin embargo, en determinadas circunstancias y, en particular, cuando están conjugados con proteínas, los ácidos nucleícos y los lípidos pueden comportarse como antígenos. 2) COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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Se denomina complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) a un conjunto de antígenos presentes en la superficie de la mayoría de las células de los organismos animales, que intervienen en mayor o menor grado en los procesos de reconocimiento celular de la respuesta inmune. Inicialmente comenzaron a describirse en los procesos de rechazo de trasplantes, de donde tomaron su nombre de complejo mayor de histocompatibilidad. En el ser humano se denomina sistema HLA (del inglés, human leukocyte antigen) y están codificados por un grupo de genes que poseen un extraordinario polimorfismo y se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Cada individuo hereda un haplotipo materno y otro haplotipo paterno, que se expresan siguiendo las leyes de Mendel de forma autosómica monofactorial y dominante. De esta forma, cada individuo expresará un HLA materno y un HLA paterno. En la región que codifica el CMH existe un gran número de loci génicos, cada uno de ellos con gran polimorfismo; por esta razón, entre la población normal existe un número muy elevado de haplotipos diferentes, que expresan una gran variedad de fenotipos HLA. a) Localización y estructura De acuerdo con su estructura y su función, dentro del CMH se distinguen tres grandes grupos de moléculas: de clases I, II y III. Las moléculas de clase I intervienen en el reconocimiento antigénico y están formadas por un polipéptido cuyas cadenas pesadas son codificadas por los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C, que se asocian de manera no covalente a la BETA2-microglobulina en la superficie de las células. Casi todas las células nucleadas expresan en distintos grados los antígenos de clase I. Las moléculas de clase II intervienen en la cooperación celular y la presentación del antígeno a las células inmunocompetentes y están constituidas por dos polipéptidos diferentes: cadena alfa y cadena beta. Ambas están codificadas por genes de la región HLA-D. Estos antígenos se encuentran en monocitos, macrófagos, algunas células epiteliales, linfocitos B y determinados linfocitos T activados. Las moléculas de clase III incluyen algunos de los componentes del complemento que intervienen en la respuesta inflamatoria. b) Funciones El CMH tiene una función primordial en la respuesta inmunitaria en el reconocimiento celular. Interviene en los fenómenos de cooperación y presentación del antígeno por parte de las células presentadoras a los linfocitos T cooperadores (CMH de la clase II), y también en los fenómenos de reconocimiento por parte de los linfocitos T citotóxicos de antígenos extraños (víricos, tumorales, etc.) en las superficies celulares (CMH de clase I).

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO 3) CÉLULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA En la respuesta inmunitaria intervienen fundamentalmente dos grandes grupos celulares: los linfocitos y las células del sistema mononuclear fagocítico. Los linfocitos y otros leucocitos expresan un gran número de moléculas en su superficie. Algunas de ellas son características de una línea celular, y otras sólo aparecen en determinados estadios de diferenciación o de activación celular. Estas moléculas que identifican poblaciones celulares o estados de activación se denominan marcadores. Se diferencian entre sí por su especificidad antigénica, lo que ha permitido producir anticuerpos específicos capaces de distinguir unas moléculas de otras. Estos marcadores de superficie se designan con las letras CD (iníciales inglesas de cluster designation o designación en agrupamientos) seguido de un número arábigo. De esta forma, cada grupo celular leucocitario puede ser definido por uno o varios marcadores celulares. Así, por ejemplo, los linfocitos T cooperadores presentan en su superficie el marcador celular CD4 (linfocitos CD4+) y los linfocitos T citotóxicos, el marcador CD8 (linfocitos CD8+). a) Células linfoides Se calcula que en un adulto existen aproximadamente 10" células linfoides, que representan alrededor del 20 % de los leucocitos circulantes. Desde el punto de vista morfológico su tamaño oscila entre 5 y 15 µm. Al microscopio óptico aparecen como células redondeadas con un gran núcleo central que ocupa prácticamente toda la célula y que se encuentra rodeado de un fino anillo de citoplasma. Aunque mediante microscopia es difícil diferenciarlas, funcional y biológicamente se distinguen varias poblaciones linfoides, entre las que destacan los linfocitos T, los linfocitos B y las células «nulas». En cada una de estas poblaciones se distinguen, a su vez, varias subpoblaciones linfocitarias cuyas funciones comienzan a vislumbrarse en la actualidad. b) Linfocitos T Intervienen en funciones inmunes específicas y en los fenómenos de cooperación y modulación de la respuesta de otras células del sistema inmune. Todas las células T se caracterizan por poseer un receptor antigénico (TCR) que se encuentra asociado a un marcador CD3, que define a la población linfocitaria T. Se han descrito dos tipos de receptores antigénicos: TCR1, que se encuentra en el 5 % de las células T, y TCR2, que está presente en el 95 % restante. Dentro de las células T CD3/TCR2 se distinguen dos grandes grupos de subpoblaciones linfocitarias, las CD4+ (células TH, helper o cooperadoras) y las CD8+ o células Tc/s (células T citotóxicas/supresoras). La subpoblación TH se caracteriza por su capacidad para reconocer los antígenos extraños en asociación con moléculas de clase II del CMH y por participar en los fenómenos de cooperación celular de la respuesta inmunitaria celular y humoral. La subpoblación Tc ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO reconoce los antígenos extraños en la superficie de las células diana (por ejemplo tumorales o células infectadas por virus) en asociación con moléculas de clase I del CMH sobre las que actúan provocando su muerte. Además de estos marcadores, los linfocitos pueden presentar otros marcadores celulares con diferente significado biológico. c) Linfocitos B Representan el 5-15 % del reservorio linfoide circulante y su característica fundamental es la expresión de inmunoglobulinas en su superficie. Cada linfocito B expresa inmunoglobulinas con especificidad para un antígeno determinado y, cuando son estimulados adecuadamente por el antígeno específico, son capaces de secretar inmunoglobulinas solubles de la misma especificidad. Además de las inmunoglobulinas, los linfocitos B presentan una serie de marcadores superficiales de gran interés funcional. Así, expresan antígenos del CMH de clase II (HLADP, DQ, DR), receptores CR1 (CD35) y CR2 (CD21) para diferentes fracciones del complemento, receptores FcRII (CDw32) para el fragmento Fc de las IgG, etc. d) Células nulas Es una población de células linfoides que no presentan marcadores de células T ni de células B y que se caracterizan por poseer receptores para el fragmento Fc de las IgG. Desde el punto de vista funcional se incluyen las células con actividad agresora natural o natural killer (NK), y las células efectoras de la citotoxicidad celular anticuerpodependiente (CCAD). En ambos casos la lisis de las células se realiza de manera inespecífica, si bien en el caso de las células CCAD los anticuerpos actúan como puente de unión entre la célula efectora y la célula diana. e) Células del sistema mononuclear fagocítico Constituyen un grupo celular ampliamente distribuido por el organismo, presente en la sangre y en la mayoría de los órganos y tejidos. Tienen como funciones primordiales la fagocitosis y destrucción de los antígenos particulados (macrófagos fagocíticos «profesionales») y el procesamiento y la presentación de los antígenos a las células del sistema inmunitario (células presentadoras del antígeno o CPA). Los macrófagos fagocíticos son células grandes (10-20 µ de diámetro) capaces de fagocitar y destruir microorganismos y células tumorales. Para cumplir estas funciones se hallan dotados de abundantes receptores superficiales que aumentan la capacidad para fijar microorganismos o células a su superficie, si éstos se encuentran recubiertos de anticuerpos o complemento. Para ello presentan receptores para el fragmento Fc de las IgG (FcyRI, FcyRII [CDw32], FcyRIII [CD16]) y para el complemento (CR1 [CD35 I, CR3 I CD11b]). Las CPA son un grupo celular caracterizado por la presencia en su superficie de moléculas del CMH de ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO clase II. Se distinguen dos grupos de CPA: las CPA constitutivas y las CPA facultativas. Las CPA constitutivas incluyen algunas células de la serie monocito/macrófago, las células de Langerhans de la piel, las células dendríticas foliculares de los ganglios linfáticos y del bazo, las células endoteliales vasculares y las células interdigitales del timo y se caracterizan por la presencia de CMH de clase II de forma constitucional. Las CPA facultativas sólo expresan los antígenos del CMH de clase II en determinadas circunstancias de activación. Los linfocitos B, especialmente cuando están activados, expresan los antígenos del CMH de clase II y son capaces de procesar y presentar el antígeno, cuando son específicos frente a él. 4) CINÉTICA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA En el transcurso de la respuesta inmunitaria se distinguen tres grandes fases: 1. El procesamiento y la presentación del antígeno. 2. La cooperación celular. 3. La respuesta efectora. a) Procesamiento y presentación del antígeno Las células T desempeñan un papel primordial en la respuesta inmunitaria, ya que intervienen en todos los procesos de cooperación (TH) y en los procesos citotóxicos específicos (Tc/s). Sin embargo, las células T son incapaces de reconocer los antígenos libres circulantes. Es preciso que estos antígenos sean presentados en la superficie de una célula en asociación con antígenos del sistema CMH idénticos a los de los linfocitos T que han de reconocerlos (restricción haplotípica o restricción CMH). En el caso de las células TH, esta función corresponde a las CPA. Estas células degradan los grandes complejos antigénicos hasta pequeños fragmentos peptídicos de escasos aminoácidos que, asociados a moléculas del CMH de clase II en la superficie de las células CPA, son presentados a las células TH (Figura.7). En este proceso no parece imprescindible la fagocitosis, ya que el antígeno podría ser procesado tanto en la superficie de la CPA como en el interior de endosomas o fagolisosomas. El reconocimiento del complejo antígeno extraño-CMH de clase II por parte de la célula TH se realiza por el complejo formado por el receptor TCR2 presente en la superficie de las células TH y las moléculas CD3 y CD4. Particular importancia tiene el marcador superficial CD4, ya que es el que reconoce de forma específica al antígeno en asociación con la molécula CMH de clase II (restricción de clase II). b) Cooperación celular Una vez finalizado el proceso de presentación del antígeno, se produce una serie de fenómenos de activación y supresión de funciones celulares, la mayoría de ellos mediados por sustancias denominadas citocinas, producidas por las células activadas. Las células ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO presentadoras, activadas durante el proceso de captación y procesamiento del Ag, liberan interleukina 1 (IL-1). Muchas células, entre ellas los linfocitos T y B, poseen en reposo receptores para la IL-1. La acción de la IL-1 sobre estos receptores simultáneamente al reconocimiento del antígeno por los linfocitos conduce a la activación de éstos. En el caso de las células TH, la activación por la IL-1 origina la expresión en su superficie de receptores para la interleukina 2 (IL-2) y a la liberación de ésta. La IL-2 producida actúa sobre los receptores IL-2 expresados por la misma célula TH, así como sobre los receptores IL-2 que hayan aparecido en otras células.

Figura 14. Presentación del antígeno. Cooperación celular en la respuesta inmunitaria.

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La IL-2, al actuar sobre los receptores IL-2 de las células TH, promueve su crecimiento y multiplicación e induce la secreción de otras linfocinas como el interferon (IFN) gamma y de otras interleukina (IL-4, IL-5, IL-6). Estas linfocinas intervienen en los procesos de crecimiento y activación de otros linfocitos y células efectoras de la respuesta inmunitaria. 5) RESPUESTA EFECTORA a) Respuesta inmunitaria celular. En la respuesta inmunitaria celular, la CPA presenta el antígeno extraño en asociación con el CMH de clase I a las células T citotóxicas (Tc). Éstas reconocen el antígeno por medio del complejo FCR2-CD8-CD3, lo que, junto con el efecto de la IL-1 procedente de la CPA sobre los receptores de las IL-1, origina la activación de las células Tc. La posterior acción de la IL-2 y de otras linfocinas producidas por las células TH determina el crecimiento de las células Tc y la maduración de su capacidad citotóxica. De esta forma, las células Tc adquieren capacidad de reconocer antígenos extraños en la superficie de las células diana siempre que se encuentren asociados al CMH de clase I del mismo haplotipo presentado por la CPA (restricción de clase I). El contacto de la célula citotóxica con la célula diana origina una serie de procesos irreversibles en esta última que conducen a su muerte. En estos procesos intervienen diferentes sustancias de carácter peptídico, como las perforinas, las linfotoxinas y otras sustancias que parecen ser liberadas por la célula Tc. Por otra parte, la liberación de las linfocinas por los linfocitos T conduce a la activación de diferentes células efectoras con capacidad citolítica inespecífica. Dentro de este grupo se encuentran las células NK, que, una vez activadas, son capaces de unirse a la célula diana, directamente o bien a través de anticuerpos específicos, y producir su muerte por un mecanismo similar a las células Tc. Siguiendo un mecanismo de activación parecido, las linfocinas liberadas por los linfocitos TH en respuesta a un antígeno específico pueden activar macrófagos, los cuales aumentan su capacidad fagocítica y microbicida de forma inespecífica, pudiendo actuar sobre microorganismos diferentes a los que indujeron su activación. b) Respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos B se activan al reconocer el antígeno en la CPA y responden a la acción de la IL-1. La acción posterior de la IL-4, la IL-5, la IL-6 y el IFN gamma, producida por los linfocitos TH, origina el crecimiento, la multiplicación y la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos. La respuesta inmunitaria frente a la mayoría de los antígenos requiere esta colaboración T-B (antígenos Tdependientes). Sin embargo algunos antígenos denominados T-independientes, son capaces de activar directamente a los linfocitos B, sin requerir la cooperación de las células T. El resultado de la activación y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas es la producción de inmunoglobulinas (Ig) con capacidad anticuerpo dirigida contra los ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO antígenos que provocaron su producción. c) Estructura general de las inmunoglobulinas Las Ig son un grupo de glucoproteínas presentes en el suero y los líquidos intersticiales. Se conocen cinco clases distintas de inmunoglobulinas, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, que se diferencian entre sí por su tamaño, propiedades fisicoquímicas, antigénicas y funciones biológicas. Cada unidad básica está formada por dos cadenas polipeptídicas de bajo peso molecular (23 kD) idénticas denominadas cadenas ligeras (L) y otras dos cadenas polipeptídicas de alto peso molecular (50-70 kD) denominadas cadenas pesadas (H). Las cuatro cadenas (2 L y 2 H) se encuentran unidas entre sí por puentes disulfuro intercatenarios. Dentro de cada cadena existen igualmente puentes disulfuro intracatenarios, que contribuyen al establecimiento de una conformación tridimensional globular de la correspondiente región del péptido, que se denomina dominio (VH, CH, VL, CL, según correspondan a la zona variable —V— o constante —C— de las cadenas pesadas o ligeras). Cada dominio tiene unas funciones biológicas particulares (unión al antígeno, activación del complemento, etc.).

Figura 15. Estructura de una unidad básica de inmunoglobulina.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO Cuando se trata una molécula de IgG con enzimas proteolíticas se obtienen diferentes fragmentos con propiedades biológicas particulares. Por la acción de la papaína se obtienen tres fragmentos: dos fragmentos idénticos correspondientes al extremo aminoterminal de las Ig que conservan la propiedad de unirse al antígeno, denominándose por ello Fab (del inglés, fragment antibody binding); cada Fab está formado por una cadena ligera y la mitad de una cadena pesada. El tercer fragmento no posee la capacidad de unirse al antígeno, se denomina Fc (fragmento cristalizable) y está compuesto por la mitad de las dos cadenas pesadas. Es el responsable de la mayoría de las propiedades biológicas individuales de las diferentes Ig. La acción de la pepsina libera un fragmento bivalente y precipitante, denominado Fab, que corresponde a los dos fragmentos Fab obtenidos con la papaína, unidos entre sí por los puentes disulfuro existentes entre las cadenas H. Además, libera varias cadenas polipeptídicas procedentes de la digestión del fragmento Fc. Algunas clases de Ig se presentan en forma de dímeros, trímeros o pentámeros de la unidad básica e incorporan otras cadenas de polipéptidos. La cadena «J», o pieza de unión, se une por puentes disulfuro a las regiones constantes de las cadenas H de dos o tres monómeros (IgA) o de cinco monómeros (IgM), dando origen a las formas diméricas y triméricas de la IgA y pentamérica de la IgM. Otro péptido, la pieza secretora «S» se une a las formas diméricas de la IgA, confiriéndole estabilidad y resistencia a las enzimas proteolíticas presentes en las secreciones (IgA secretora). d) Cadenas ligeras Existen dos tipos de cadenas ligeras, denominadas con las letras griegas kappa y lambda, que difieren en su secuencia de aminoácidos. Cada molécula de Ig tiene dos cadenas ligeras iguales, de uno u otro tipo según sea su clase (2 kappa o 2 lambda). La mitad aminoterminal presenta una gran variabilidad en la secuencia de aminoácidos, por lo que se denomina región variable y se presenta como VL. Sin embargo, la mitad carboxiterminal presenta una gran estabilidad en la secuencia de aminoácidos, denominándose región constante (CL). e) Cadenas pesadas En función de su estructura primaria se conocen cinco clases de cadenas pesadas, gamma, alfa, mu, delta y épsilon, correspondiendo cada una de ellas a una clase diferente de Ig. Dentro de las cadenas se han identificado variantes (γ1, γ2, γ3, γ4, 1 y 2) que dan origen a las cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y a las dos subclases de IgA (IgA1, IgA2). Cada una de estas subclases presenta diferentes propiedades fisicoquímicas y biológicas. Al igual que en las cadenas ligeras, en las cadenas pesadas la porción aminoterminal presenta una secuencia de aminoácidos muy variable, denominada región o dominio VH. El resto de la cadena, que incluye la porción carboxiterminal, posee una secuencia constante de aminoácidos denominada región constante. Su longitud es tres o cuatro veces ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO superior a la región variable y contiene tres o cuatro dominios constantes, según la clase de Ig. Cada molécula de Ig sólo tiene dos cadenas idénticas de un tipo de cadena pesada. f) Propiedades antigénicas La estructura polipeptídica de las Ig les confiere un carácter antigénico que se demuestra cuando se inoculan a especies animales diferentes de las que proceden. En función de su estructura antigénica las Ig presentan tres niveles de especificidad. Las especificidades que se encuentran en todos los individuos de la misma especie constituyen los isotipos. En la práctica se deben a las diferencias en la región constante de las cadenas L y H (γ1, γ2, γ3, γ4, 1 y 2, µ, δ, ε, kappa y lambda). Las especificidades antigénicas existentes en algunas cadenas de las Ig que se manifiestan en ciertos grupos de individuos de una especie pero no en otros se denominan alotipos. La existencia de estas variantes se halla determinada por variantes alélicas que se transmiten de forma hereditaria según las leyes de Mendel. La variación en la región variable de cada Ig (dominios VL y VH) determina una especificidad antigénica denominada idiotipo y se corresponde con la condición de anticuerpo de la Ig. Todas las Ig con la misma especificidad anticuerpo tendrán el mismo idiotipo y procederán del mismo clon linfoide productor de anticuerpos. 7) CARACTERÍSTICAS DE LAS DIFERENTES CLASES DE IG a) IgG. Es la más abundante, representando el 70 % de las Ig séricas. Difunde fácilmente por el espacio extravascular y es la principal responsable de la respuesta humoral secundaria. Constituye una defensa importante frente a los microorganismos, ya que al unirse a ellos actúa como opsoninas facilitando su fagocitosis, activando el complemento. Además, neutraliza las toxinas bacterianas. Es capaz de atravesar la placenta debido a la existencia de receptores para su fragmento Fc en el sincitiotrofoblasto, por lo que el recién nacido posee IgG de origen materno, que constituye un importante mecanismo de defensa frente a las infecciones del neonato. b) IgA. Es la principal Ig presente en las secreciones, como leche, calostro, saliva y lágrimas, y es la que se encuentra en las mucosas de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, donde ejerce funciones defensivas locales impidiendo la adherencia de los microorganismos a las superficies celulares y su posterior colonización. También está presente en el suero, donde representa el 10 % de las Ig circulantes. Se puede encontrar de forma monomérica, dimérica y trimérica. ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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c) IgM. Es la que se sintetiza más precozmente, tanto en el curso de la evolución ontogénica como tras el primer contacto con el antígeno (respuesta primaria). Constituye el 5 % de las Ig séricas totales. Se presenta en forma de pentámeros, se comportan como excelentes anticuerpos aglutinantes y son muy eficaces en la activación del complemento por la vía clásica al unirse a los antígenos. Es importante en la defensa frente a bacterias y virus en el torrente circulatorio, interviniendo en la lisis microbiana mediada por complemento, en la neutralización de virus, etc.

d) IgD. Representa menos del 1 % de las Ig del suero. Abunda en la superficie de los linfocitos B, donde parece actuar como receptor antigénico interviniendo en los procesos de diferenciación de los linfocitos B. e) IgE. En el suero se encuentra en una baja concentración (0,004 % del total de las Ig). A pesar de ello, posee una importante actividad biológica, ya que se fija por su fragmento Fc a la membrana de los basófilos y los mastocitos, ocasionando su desgranulación y la liberación de sustancias vasoactivas. Interviene en los procesos de anafilaxia y alergia ató- pica, así como en la inmunidad frente a parásitos.

C - RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA La respuesta inmunitaria frente a un antígeno es diferente según se trate de la primera exposición al antígeno (respuesta primaria) o de si dicho antígeno ha estado previamente en contacto con el sistema inmunitario (respuesta secundaria). Tras la exposición primaria a un antígeno hay una fase de latencia inicial en la que no se detectan anticuerpos .A continuación sigue una fase de incremento en la que el título de anticuerpos se eleva de forma logarítmica, hasta una fase de meseta en la que se estabiliza alcanzando el título máximo, para descender posteriormente debido a su unión al antígeno o a su catabolización (fase de descenso). En esta respuesta primaria los anticuerpos de la clase IgM aparecen antes que las IgG y constituyen la porción principal de la respuesta. Cuando se examina la respuesta inmunitaria típica después de una segunda estimulación antigénica, se observan diferencias respecto a la respuesta primaria. En su evolución cronológica la respuesta secundaria tiene una latencia más corta y unas fases de estado y de descenso más prolongadas, es decir, los anticuerpos persisten durante más tiempo, sus títulos son más elevados y pertenecen casi exclusivamente a la clase IgG.

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Figura 16. Respuestas inmunitarias primaria y secundaria.

D - REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD En determinadas circunstancias y dependiendo del individuo, un antígeno puede originar una respuesta inmunitaria anómala con una reactividad aumentada, de la que se derive daño hístico u orgánico que puede ser grave. Este tipo de respuesta inmunitaria se denomina hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en la actualidad según el esquema de Gell y Coombs en cuatro tipos diferentes, si bien en la realidad no siempre aparecen de forma diferenciada. 1) HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1 O INMEDIATA Aparece a los pocos minutos del contacto con el antígeno. Está mediada por anticuerpos fundamentalmente de la clase IgE. La unión antígeno-IgE en la superficie del mastocito produce la liberación de mediadores vasoactivos: histamina, sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A), serotonina, prostaglandinas, tromboxanos, etc., que suelen producir síntomas inmediatos, y ocasionar un proceso inflamatorio que puede llegar a ser muy grave. Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, incluyendo cuadros de tipo local, ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO como rinitis, procesos urticariantes o asmáticos, o de tipo general, con un cuadro de hipotensión y shock. 2) HIPERSENSIBILIDAD TIPO II: CITOTÓXICA O CITOLÍTICA Son reacciones que aparecen cuando los anticuerpos (clases IgG o IgM) se fijan a los antígenos correspondientes situados en la superficie de una célula y provocan su destrucción activando sistemas humorales (complemento) o celulares (células citotóxicas anticuerpo-dependientes o fagocitos). Este mecanismo es el responsable de determinadas enfermedades autoinmunes (síndrome de Goodpasture), algunas anemias autoinmunes, reacciones de isoinmunización postransfusionales y reacciones a fármacos, etc. 3) HIPERSENSIBILIDAD TIPO III MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS La interacción de un antígeno soluble con su anticuerpo específico precipitante (IgG) origina la formación de inmunocomplejos, que se depositan en los vasos sanguíneos y las membranas basales. Inducen la activación del complemento y producen la liberación de péptidos con actividad citotóxica y anafilotóxica, atrayendo leucocitos polimorfonucleares y originando inflamación y daño hístico. Se conocen dos grandes grupos de enfermedades mediadas por inmunocomplejos: 1. Fenómenos tipo Arthus o reacciones locales por inmunocomplejos. Se originan cuando existe un exceso de anticuerpos precipitantes que reaccionan con el antígeno localmente produciendo oclusión de los vasos pequeños y fenómenos inflamatorios locales. Son enfermedades de este tipo las neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgicas. 2. Fenómenos tipo «enfermedad del suero» o reacciones generales por inmunocomplejos. Aparecen cuando hay un exceso de antígeno circulante. De esta forma se originan inmunocomplejos solubles que circulan y se depositan en los capilares de ciertas zonas y en las membranas basales de la piel, articulaciones, riñones o pulmón, produciéndose un fenómeno generalizado. 4) HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV MEDIADA POR CÉLULAS O RETARDADA Al contrario que en los tres tipos anteriores, en los cuales los anticuerpos actúan como desencadenantes de los fenómenos de hipersensibilidad, los principales responsables de la hipersensibilidad tipo IV son los linfocitos T activados. Estos linfocitos T, previamente sensibilizados por un contacto anterior con un antígeno, al ponerse en contacto de nuevo con el antígeno producen una respuesta retardada. Ésta comienza a manifestarse 24-48 horas después y a menudo dura días, consistiendo la mayoría de las veces en una infiltración de células mononucleares y una induración hística. Se conocen cuatro tipos de reacción de hipersensibilidad retardada, de las que los tres primeros (reacción de Jones-Mote o hipersensibilidad basófila cutánea, hipersensibilidad por contacto e hipersensibilidad a la tuberculina) ocurren dentro de las 72 horas siguientes ©François Ricard ― E.O.M. 2.009

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFÁTICO al estímulo antigénico. Por el contrario, el cuarto tipo, la reacción granulomatosa, aparece a lo largo de un período de semanas. Entre las enfermedades por agentes infecciosos que obedecen a este mecanismo destacan la listeriosis, la tuberculosis, la lepra y la leishmaniasis, así como los procesos micóticos profundos.

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