Aminas

Contenido Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.

Aminas

2. Nomencla Nomenclatura. tura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 3. Estructu Estructura. ra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 .5 4. Propiedad Propiedades es Física Físicas. s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5. Basicida Basicidadd y efectos efectos sobre sobre la basici basicidad dad de las las aminas. aminas. . . . . 8 6. Sales Sales de amonio amonio.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 .10 7. Mecanismo Mecanismoss de reacci reacción. ón. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Sustitución aromática electrofilica de las arilamina . 11 7.2 Sustitución aromática electrofilica de la piridina . . . 11 7.3 Sustitución aromática nucleofilica de la piridina . . . 12 7.4 Alquilacion de aminas con haluros de alquilo . . . . . . 13 7.5 Acilacion de aminas con cloruros de ácido . . . . . . . . 13 7.6 Formacion de sulfoamidas sulfoamidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 7.7 Eliminación de Hofmann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 7.8 Eliminación de COPE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 8. Síntesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Aminación reductiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 8.2 Acilacion- reducción de aminas . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 8.3 Síntesis de Gabriel de aminas primarias . . . . . . . . . . .18 8.4 Reducción de azidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 8.5 Reducción de nitrilos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 8.6 Reducción de nitrocompuestos . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 8.7 Reordenamiento o transposición de Hofmann . . . . . . .21 Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1

Aminas 1. INTRODUCCION Las amina aminass son compu compues estos tos orgán orgánico icoss deriv derivado adoss del amoni amoniaco aco con uno uno o mas grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. Estructura de las aminas. Se pueden pueden consid considera erarr a las las amina aminass como como compue compuesto stoss nit nitrog rogen enado adoss deriva derivados dos del del amoniaco (:NH3) en el que uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al nitrógeno. El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par electrónico libre, de manera que la forma de esta molécula, considerando en ella al par de electrones no enlazantes, es tetraédrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetraédricas. El ángulo del enlace H-N-H del amoniaco es de 107°, y tanto la forma de la molécula como el valor anterior se pueden explicar admitiendo una hibridación sp3 en el átomo de nitrógeno. Dentro Dentro de las aminas aminas esta incluidas incluidas algunos algunos de los compuestos compuestos biol biológic ógicos os mas importantes. Las aminas realizan muchas funciones en los seres vivos, tales como la  biorregulacion, neurotrasmision y defensa contra los depredadores. Debido a su alto grado de actividad biológica, muchas aminas se utilizan como drogas y medicamentos. A conti continua nuaci ción ón se repres represent entan an las esctu esctutur turas as y aplic aplicaci acione oness de algun algunas as aminas aminas  biológicamente activas. OH NH HO

HO

HO

NH2

HO

CH3

4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol

4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol

Dopamina

Epinefrina H2N

O OH

N H

HN

NH

2-amino-3-(2,3-dihydro-1H -indol-3-yl)propanoic -indol-3-yl)propanoic acid

piperazine

L-Triptofano aminoacido

Piperazina

O OH OH

NH2 HO

piperazine benzoate

H3C

OH HN

N

N

2

Ac. Nicotínico Piridosina Histamina Los Los alca alcalo loid ides es son son un grup grupoo im impo port rtan ante te de amin aminas as biol biológ ógic icam amen ente te acti activa vas, s, sintetizados en su mayoría por las plantas para protegerse de los insectos y otros animales. A pesar de que algunos alcaloides se utilizan en medicina (sedantes), la mayor parte de los alcaloides son tóxicos y producen la muerte si se ingieren en grandes dosis. La morfina, la nicotina o la cocaína tienen también efectos tales a determinadas dosis. Los alcaloides consumidos en pequeñas dosis pueden producir efectos sobre el SNC que  producen sedación, euforia o alucinaciones. Las personas que buscan estos efectos se suelen convertir en adictas a los alcaloides, ya que con el consumo de estos se adquiere una dependencia física de lo mismo que es difícil de superar. superar. La adición a los alcaloides con frecuencia produce la muerte a corto, medio o largo plazo, dependiendo del grado de intoxicación. NH2 N N

C

Nicoti H3C 3 Mezcal Morfina

O

O O

na ina

CH3

2. NOMENCLATURA Grupo Funcional Sufijo: amina Grupo Funcional Prefijo: Prefijo : amino Al igual que existen alcoholes primarios, secundarios y terciarios, también existen aminas aminas primarias primarias,, secundari secundarias, as, terciaria terciariass y "cuatern "cuaternarias arias". ". Se clasific clasifican an según según que nitrógeno vaya enlazado a uno, dos o tres grupos alquilo o arilo. Alquilaminas primarias carbono 1rio CH3N H2

Un solo hidrógeno sustituido N H3

carbono CH3 2rio CH3CHN H2

carbono CH3 3rio CH3CN H2 CH3

metilamina

isobutilamina

Alquilminas secundarias dos hidrógenos hidrógenos sustitui sustituidos dos NH 3 CH3CH2N H CH3

CH3NHCH3

-metil-etanoamina dimetilamina

terbutilamina

Al uilminas tercia terciariar riaria ia tres hidrógenos hidrógenos sustituidos sustituidos NH3 CH3 (CH3)3 CH3CHNH(CH3) N,N-dimetil-2-propilamina trimetilamina

3

Las sales de amonio cuaternarias tienen grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. Ela tomo de nitrógeno soporta una carga positiva, igual que las sales de amonio sencillas, como el cloruro de amonio. I-

H3C

CH3

+

Br 

N

H3C

CH3

OH

-

+

H3C

N CH3

+

N CH3 O

CH3

Acetilcolina

Yoduro de tetraetilamonio CH3

Bromuro de N- butilpiridinio butilpiridinio Las aminas con estructura más complicada se pueden nombrar llamando al grupo -NH2 como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustitúyete, con un localizador que indique su posición en la cadena o anillo de átomos. H O

H2N

NH2

OH

NH2

OH H

3-aminociclopenteno 3-aminociclo penteno

Ac. Aminobutirico Aminobutir ico

Trans- 3 aminociclohexanol aminociclohex anol

A continuación se representan las estructuras y los nombres de alguno de heterociclos nitrogenados A este se le asigna la posición numero 1. H N

CH3

H N

H N

H N

N

N

Aziridina

Pirrol

N H

N

N

N

Indol N

Pirrolidina 1-metilpirrolidina 1-metilpirrolidina Imidasol

Piridina

CH3

2- metilpiridina metilpiridina

N H

Piperidina

N

N N

N H

Pirimidina Purina

4

Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor número de átomos de carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminación -o de alcano por la terminación -amina. La posición del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas laterales laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo N- para cada cadena alifática que se encuentre sobre el átomo de nitrógeno. H3C H3C

NH2

CH3 H3C

NH2

H3C

NH2 CH3

1–Propilamina 1–Propilamina

2-propilamina

CH3 HN

2–metil-1-prpilamina 2–metil-1-prpilamina

CH3

N-metil-1Propilamina

Si hay presente otro grupo funcional de más prioridad el grupo amino se nombra como un sustituyente de la cadena principal. El orden de prioridad de los grupos es: + N(CH3)3 iones onio (un ejemplo) + CO2H ácido carboxilico SO3H ácido sulfónico CO2R COX

NR2

O

amina

O

MgX

+

peróxido organometálico (un ejemplo)

éster  C=C

haluro de acilo

CONR2

amida

CN

nitrilo

CHO

aldehido

CO

cetona

ROH

alcohol

Ar OH

fenol

SH

tiol

NR2

amina

C R X

alqueno C

alquino alquilo otros sustituyentes

-

-

3. ESTRUCTURA El enlace de hidrógeno en las aminas que al menos poseen un enlace N-H es importante  para mantener la cohesión intermolecular y los puntos de ebullición y fusión son mayores que en los alcanos. Sin embargo, para pesos moleculares y tamaños semejantes, los alcoholes tienen constantes físicas más altas, por lo que los enlaces NH...N son más débiles que los O-H...O. Las aminas secundarias o, incluso las terciarias en las que el enlace de hidrógeno no es  posible, tienen puntos de ebullición más altos debido a su mayor tamaño y al correspondiente aumento de las fuerzas de Van Der Waals. La estructura de las alquilaminas es análoga a la del amoníaco, es decir los sustituyentes tienen un ordenamiento piramidal en torno al N. El ángulo H—N—H 5

(106°) es ligeramente menor que el del amoníaco (107°) y los ángulos C—N—H y C—   N—C ligeramente superiores (varían de 108° a 112°) -125 o 142.5 o

H H

C

metilamina

N

N

H

H

H

180 180 o H H

C O

H anilina

106o

112 112 o

N

H H

formamida

Cuando Cuando el nitrógen nitrógenoo se encuentr encuentraa sustituido sustituido por tres grupos grupos diferentes diferentes es un centro centro quiral, sin embargo, los enantiómeros no se pueden aislar por la rápida inversión del nitrógeno (la barrera de interconversión interconversión es de 6 kcal/mol, aproximadamente la mitad de la que requiere el ciclohexano ciclohexano para invertir invertir la silla). La inversión inversión transcurre transcurre a través de un estado de transición plano (confórmero de máxima energía en la curva de Ep vs rotación) y es más rápida que la de una sombrilla que se abre en un viento fuerte, por lo que a este fenómeno se le conoce como “efecto sombrilla” Las imágenes especulares son interconvertibles a temperatura ambiente sp2 sp3

N R1 R1 N

R3 R1

R R2 3

R1

N

N

R2

R2 R3

espejo

R2 R3

sp3

ET plano con dos electrones en un orbital sp2

Si la coloco frente a la amina inicial se ve que es la imagen

A pesar de que la mayoría de las aminas quirales no se pueden resolver en enantiómeros, enantiómeros, hay varios tipos de aminas que si pueden resolverse:  Aminas cuya quiralidad se debe a la presencia de átomos de carbono asimétricos: H2N

2

CH3

H3C

H3C

C

3

H

(S)-2- butamina

(R)-2-butamina

No es posible la inversión por lo que pueden existir como un par de enantiómeros aislables cuando el nitrógeno está sustituido por cuatro grupos diferentes: Sales de amonio cuaternario con átomos de nitrógeno asimétricos:

6

+

+

N

H3C

N CH3

CH3

H3C

3C

C

(R)

3

(S)

4. PROPIEDADES FISICAS Las aminas son más polares que los alcanos pero menos que los alcoholes y como resultado de la menor polarización del enlace N—H en relación con el O—H forman  puentes de hidrógeno más débiles. De esta forma, para moléculas de peso molecular  comparable, el punto de ebullición de las aminas es menor que el de los alcoholes (fuerzas intermoleculares más débiles) pero mayor que el de los alcanos o que el de los éteres (no forman puentes de hidrógeno) CH3CH2CH2CH3

CH3CH2OCH2CH3

butano pe -0.4oC

éter  pe 34.5oC

(CH3CH2)2N

CH3CH2CH2CH2O

dietilamina pe 56oC

n-butanol pe 117oC

Las aminas terciarias, que no poseen enlaces N—H, tienen puntos de ebullición comparables a los de los alcanos: forman puentes de hidrógeno CH3CH2CH2NH2

no forman forman puentes de hidrógeno hidrógeno

CH3CH2NHCH3

(CH3)3N

(CH3)3CH

propilamina

N-metiletilamina

trim trimetila ilamina ina

iso isobutano

pe 50 oC

pe 34 oC

pe 3 oC

pe -10 oC

Punto de Fusión, Puntos de ebullición y Solubilidad en agua de algunas aminas Nombre Estructura Masa Pf  Pe Solubilidad Molecular (°C) (°C) (g/100 g H2O)  Aminas Primarias

Metilamina Etilamina n- propilamina Isopropilamina n-butilamina Isobutilamina Sec-butilamina Terc-butilamina Ciclohexilamina

CH3 NH  NH2 CH3CH2 NH  NH2 CH3CH2CH2 NH  NH2 (CH3)2CHNH2 CH3CH2CH2CH2 NH  NH2 (CH3)2CHCH2 NH  NH2 CH 3CH2CH(NH2)CH3 (CH3)3CNH2 Ciclo-C 6H11 NH  NH2

31 45 59 59 73 73 73 73 99

- 93 - 81 - 83 -101 - 50 - 86 -104 - 68 -17.7

-7 17 48 33 77 68 63 45 134

Muy soluble

Ligeramente soluble 7

Bencilamina Alilamina anilina

C6H5CH2 NH  NH2 CH2=CH-CH2 NH  NH2 C6H5 NH  NH2

107 57 93

185 53 184

-6

Muy soluble 3.7

 Aminas Secundarias

Dimetilamina Etilenamina Dietilamina di-n-propilamina

(CH3)2 NH  NH2 CH 3CH2 NHCH  NHCH3 (CH3CH2N )2H (CH3CH2CH2)2NH

45 59 73 101

- 96 - 42 - 40

Diisopropilamina

[(CH3)2CH]2NH

101

- 61

Di-n-butilamina

(CH3CH2CH2CH2)2NH

129

- 59

N-metilamina

C6H5 NHCH  NHCH3

107

- 57

difenilamina

(C 6H5)2NH

169

54

7 Muy soluble 37 Muy soluble 56 Muy soluble 111 Ligeramente soluble 84 Ligeramente soluble 159 Ligeramente soluble 196 Ligeramente soluble 302 insoluble

 Aminas Terciarias

trimetilamina trietilamina tri-n-propilamina

(CH3)3N (CH3CH2)3N (CH3CH2CH2)3N

59 101 143

-117 -115 - 94

3.5 90 156

N,N-dimetianilina trifenilamina

C 6H5 N(CH  N(CH3)2 (C 6H5)3N

121 251

2 126

194 365

91 14 Ligeramente soluble 1.4 insoluble

5. BASICIDAD Y EFECTOS SOBRE LA BASICIDAD DE LAS AMINAS Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nucleófilo, debido al par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno. Una amina puede actuar  también como base de Bronsted - Lowry aceptando el protón de un ácido. En solución acuosa las aminas son bases débiles y aceptan un protón del agua en una reacción ácido base reversible: (CH3)3N

+

H OH

+ (CH3)3NH

+

-

OH

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son básicas. Una amina  puede sustraer un protón del agua, formando un ión amonio y un ión hidroxilo. A la constante de equilibrio de esta reacción se le llama constante de basicidad de la amina y se representa por Kb.

8

La basicidad de las aminas se puede evaluar determinando el pKa del ácido conjugado. Mientras más básica es la amina más débil es su ácido conjugado (a mayor estabilidad del ácido conjugado mayor basicidad de la amina) la tabla muestra los pKa de los ácidos conjugados de una serie de aminas: Valores de pK  b b de algunas aminas representativas Amina Kb   pK b pK a de R 3NH -5 Amoniaco 1.8X10 4.74 9.26   Alquilaminas Primarias

4.3X10-4 4.4X10-4 4.7X10-4 4.0X10-4 4.8X10 -4 4.7X10 -4 2.0X10 -5

Metilamina Etilamina n-propilamina Isopropilamina n-butilamina Ciclohexilamina Bencilamina

3.36 3.36 3.32 3.40 3.32 3.33 4.67

10.64 10.64 10.68 10.60 10.68 10.67 9.33

 Aminas Secundarias

5.3X10 -4 9.8X10 -4 10.0X10 -4

Dimetilamina Dietilamina di-n-pr -propilamina

3.28 3.01 3.00

10.72 10.99 11.00

 Aminas Teciarias

Trimetilamina Trietilamina Tri-n-propilamina

5.5X10-4 5.7X10 -4 4.5X10-4

4.26 3.24 10.65

9.74 10.76 10.65

De los datos mostrados en la tabla se aprecia que en agua: Las alquilaminas son más básicas que el amoníaco Las diferencias de estabilidad entre los ácidos conjugados de las alquilaminas es  pequeña (un rango de 1 unidad de pKa) siendo el ácido conjugado de las aminas secundarias el más estable Las arilaminas son bases mucho más débiles que el amoníaco (un rango de 5 unidades de pKa) • •

•

La razón de la baja basicidad de la anilina es que la carga positiva del catión anilinium no puede deslocalizarse en el anillo mientras que el par electrónico del nitrógeno de la amina libre sí se deslocaliza: NH2 +

H2O

anilina estabilizada por  deslocalización electrónica favorecida

NH3+

+

-

OH

catión anilinium: la carga + no se deslocaliza desfavorecida

9

Dado que los grupos alquílicos alquílicos son electrodonadores debe esperase que la estabilidad de los ácidos conjugados se incremente con el número de grupos alquílicos: H

H

+

H H

El ión se establiza

+

más estable que que

N

R dona electrones al N la carga + se dispersa

H N

ión alquil amonio

H H

ión amonio

- Se podría Se podría esperar que las aminas secundarias fueran bases más fuertes que las aminas  primarias y que las terciarias fueron las bases más fuertes de las tres. La situación real es más compleja, debido a los efectos de solvatacion. Orden de basicidad de las aminas en fase gaseosa RNH2 < NH3 < RNH

basicidad aumenta

-

R3N

R2NH < +

A mayor número de grupos alquílicos Mayor Mayor basici dad

Como los iones amonio están cargados, el agua los solvata fuertemente y la energía de solvatacion contribuye a la estabilidad. Los grupos alquilo adicionales alrededor de los iones amonio de las aminas secundarias y terciarias hacen que el numero de moléculas que solvatan a los iones disminuya.

6. SALES DE AMONIO La protonación de una amina da lugar a una sal de amina. La sal amina esta formada por  dos tipos de iones: el catión amonio y el anión derivado del ácido. Las sales de aminas sencillas se nombran como las sales de amonio sustituidas. Las sales de aminas complejas utilizan los nombres de la amina y del ácido que dan lugar a la sal. H3C

NH2

+

H3C

HCl

n- propilamina

-

O

O

Pirimidina

Cl

cloruro de n-propilamonio +

N H

N +

+

NH3

HO

CH3

ac. Acetico

+

-

O

CH3

acetato de piridino

Las sales de amina iónicas, su punto de fusión es alto, son sólidos no volátiles; son mucho mas solubles en agua que las aminas de las que derivan y ligeramente solubles en disolventes orgánicos no polares. La formación de sales de aminas se puede utilizar   para aislar y caracterizar aminas. También se utiliza para separar las aminas de los 10

componentes menos básicos. Muchos fármacos y aminas biológicamente importantes normalmente se almacenan y se utilizan en forma de sales. Las sales de amina son menos propensas a la descomposición por oxidación y a otras reacciones y no tiene olor  desagradable. Las sales son solubles en agua y se transforman fácilmente en soluciones  para utilizarlas en forma de jarabes o como soluciones inyectables.

7. MECANISMOS DE REACCION 7.1 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA ELECTROFILICA DE LAS ARILAMINA

El grupo amino es activante y orientador en orto y para, por lo que las arilaminas son tan reactivas que en ocasiones ocurren polisustituciones. Tampoco marchan bien la acilaciones Friedel-Crafts porque la gran nucleofilia del agrupo amino hace que reaccione con el catalizador un electrofilo, de tal modo que se desactiva el anillo aromático (el N se transforma en sal de amonio y adquiere carga positiva y no se  produce la sustitución aromática electrofilica de las arilaminas.

Tampoco marchan bien las nitraciones pues se oxida el grupo amino y la reacción se vuelve peligrosa, pues puede producirse un incendio o una explosión. Los ácidos fuertes  protonan el amino transformándolo en amonio, que al ser fuertemente desactivante hace más difícil la reacción y cuando ocurre se efectúa en meta:

7.2 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA ELETROFILICA DE LA PIRIDINA En estas reacciones la piridina se comporta como un anillo bencénico fuertemente desactivado, esto se debe al efecto sustractor de electrones del átomo electronegativo de nitrógeno. Cuando la piridina reacciona da lugar a reacciones de sustitución en la  posición 3, de forma análoga a la sustitución meta que presentan los derivados desactivados del benceno. Las reacciones Friedel-Crafts no se producen y hay otros tipos de sustituciones que requieren condiciones inusualmente fuertes.

11

Se observa ataque en la posición 3 H2O O +H

+

N

H

O

CH

O

N

N +

-

O

HC

+

-

CH

O

-

N

N

N

N

O +

+

+

N

O

H

O

O +

N

-

O

+

+

H3O

N

3-nitropiridina 3-nitropiridina (observado)  Ataque en la posición 2 (no observado) HC

N

O

O

H

CH

O

+

N

-

+

O

+

+

N

N

+

O

O

+

N

-

N

N

-

N

O

H

H

O

+

N

-

+

O

N

-

O

+

H

2-nitropiridina (No observado) * El ataque electrofilico en la posición 2 de la piridina da lugar a un intermediario inestable.

7.3 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA NUCLEOFILICA DE LA PIRIDINA La piridina esta desactivada respecto a un ataque electrofilico, pero esta activada respecto a una sustitución nucleofilica aromática. Sien la posición 2 o 4 hay un grupo saliente, un nucleófilo puede atacar y desplazar al grupo saliente. Se observa el ataque nucleofilico en la posición 2 H3C O

N

-

-

-

HC O

N H

Cl

N

CH3

O

CH3

N

Cl

+

CH

O N

Cl

Cl

CH3

Cl

-

O CH3

 Ataque nucleofilico en la posición 3 (no se observa)

-O

-

Cl

O CH3

CH

O

CH3

O

CH3

Cl

-

-

N

CH N

O

CH3

+

Cl

Cl

Cl HC

N

CH3

N

N

-

(No hay deslocalización de la carga negativa en el N.)

12

*El intermediario esta estabilizado por la deslocalización de la carga negativa en el átomo electronegativo de nitrógeno. No es posible si el ataque se produce en la posición 3.

7.4 ALQUILACION DE AMINAS CON HALUROS DE ALQUILO Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primario para dar lugar a haluros de amonio alquilados. R—NH2 + R’—CH2 —Br   —Br 

R—NH2 —CH  —CH2 —R’  —R’ -Br 

Amina 1º

sal de una amina 2º

Haluro 1º

*Desgraciadamente *Desgraciadamente la amina 2º se puede desprotonar y reaccionar con otra molécula de haluro de alquilo. 1

R

R NH

+

R

NH2

R

+

R+

NH NH

-

R NH3

Br 

Amina 2º

R

NH NH

R

1

R

Br  +

R

+

R

Amina 2º

NH

1

R

-

Br 

1

Sal de amina 3º

La Alquilacion de las aminas puede conducir con buenos rendimientos, a los Productos alquilados deseados en dos tipos de reacciones: 1. Alquilac Alquilacion ion exhaust exhaustiva iva para para obtener obtener la sal de tetraalqu tetraalquilam ilamonio onio H3C

NH2 +

3H3C

+

CH3CH2CH2--N (CH3) 3

NaHCO3

I

-

I

* Se evita la formación de mezclas de diferentes productos alquilados cuando se agrega una cant. Suficiente de haluro de alquilo. Se añade una base que no sea muy fuerte para desprotonar y neutralizar. 2.  Reacción con gran exceso de amoniaco: Se utiliza un gran exceso de amoniaco  para obtener una amina primaria, se elimina el exceso por evaporación. evaporación. NH3 +

7.5

R---CH2--X

+ -

X

ACILACION DE AMINAS CON CLORUROS DE ÁCIDO

O R

R---CH2--NH3

O Cl

+

R

1

Cloruro de acilo

NH2

R

N

O

-

Cl

R

+

NH

+

H2N

R

1

Cl

O

H

-

R

R

+

NH R

amida

N H 1

-

Cl

13

Las aminas primarias y secundarias reaccionan reaccionan con haluros de ácido para formar  amidas. La amida que se produce en esta reacción generalmente no experimenta Acilacion posterior. Las amidas se estabilizan mediante resonancia, como consecuencia, las amidas son mucho menos básicas y menos nucleofilicas que las aminas.

7.6

FORMACION DE SULFOAMIDAS

Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo sulfonilo y desplaza al ión cloruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los ácidos sulfónicos se denominan sulfonamidas. O R

NH2

R

S

Cl

O

NaOH R

O

Amina

O +

S

NH R

O

H

Cloruro de Sulfonilo

HO

1

R

S O

-

NH 1 H2O R

-

Cl

Sulfonamida

Las sulfamidas se utilizan como agentes antibacterianos. Se encontró que la sulfanilamida era efectiva contra infecciones debidas a estreptococos. La sulfanilamida se sintetiza A partir de la acetanilida mediante clorosulfonacion seguida de tratamiento con amonio. La reacción final consiste en la hidrólisis del grupo protector de la arilamina para dar lugar a sulfanilamida. CH3

O H

N

Cl S

CH3

O

O OH

H

N

H

O

Acetalinida

O

S

CH3

O N

NH3

HCl

H2 O

calor 

O

Cl

O

S NH2

O

H2N

O

S

O

NH2

Sulfanilamida

7.7

ELIMINACIÓN DE HOFMANN

La eliminación de Hofmann consiste en la completa metilación de una amina con un exceso de yodometano para producir un yoduro de amonio cuaternario, el cual por  calentamiento con óxido de plata sufre una reacción de eliminación para formar un alqueno. En esta reacción se favorece la formación del alqueno menos sustituido, las razones de esta selectividad no se comprenden del todo, pero es probable que sean de origen estérico. Debido al gran tamaño de la trialquilamina trialquilamina como grupo saliente, el Ion I on hidróxido debe sustraer un hidrógeno de la posición menos impedida, o sea la posición estéricamente más accesible.

14

Posibles intermedios de reacción:

El intermedio que se forma para dar lugar al 1-penteno, es energéticamente más estable, tiene menor impedimento estérico, y a la base le es fácil sustraer el hidrógeno, dando mayoritariamente mayoritariamente éste producto.

En el caso de la formación del 2-penteno, el intermedio es energéticamente menos estable, con un mayor impedimento estérico, el hidrógeno a sustraer esta más bloqueado estéricamente estéricamente por la presencia del grupo metilo. •

La eliminación de Hofmann es útil para la apertura de aminas cíclicas, dando lugar a dienos, como ejemplo veamos la apertura de la piperidina:

15

7.8

OXIDOS DE AMINAS Y ELIMINACIÓN DE COPE

Las aminas son sensibles a los oxidantes; en presencia de estos, las aminas primarias y secundarias dan lugar a mezclas complejas. Las aminas secundarias se oxidan fácilmente a hidroxilaminas pero con frecuencia se forman productos colaterales, sus rendimientos suelen ser bajos. R H +

N

HO OH

R

Amina 2º

OH +

N

H2O

hidroxilamina hidroxilamina 2º

Las aminas terciarias, sin embargo, se oxidan mediante peróxido de hidrógeno acuoso o ácidos peroxicarboxílicos a los correspondientes óxidos de aminas , con muy buenos rendimientos. R

R R

N

HOOH (o ArCO3H)

+

+

R

N

O

-

+

HOOH (o ArCO3H)

R

R

Amina 3º

Oxido de amina 3º

Debido a la carga positiva del N, el oxido de amina puede experimentar una eliminación Cope de forma parecida a la eliminación Hofmann. El oxido de amina actúa como su  propia base a través de un estado de transición cíclico, por lo que se necesita una base fuerte, La eliminación Cope da lugar al alqueno menos sustituido. O H

-

CH3

+

H

N CH3 1

R

R H

O

-

CH3

+

N CH3 1

R

R H

H

H

R H

R

1

HO--N(CH3) 2 H

Estado de transición

8.

SINTESIS DE AMINAS

8.1 AMINACIÓN REDUCTIVA La aminación reductiva es un método de síntesis de aminas. Primero se forma un derivado de imina o de oxima, utilizando una cetona o un aldehído, y esta se reduce a amina. Este método permite obtener una amina 1º, 2º, 3º dependiendo de si parte de amoniaco, o de una amina.

16

Aminas Primarias: Se obtienen gracias a la condensación de hidroxilamina sin grupos alquilo, con una cetona o aldehído, seguida de una reducción de la oxima. La oxima reduce mediante hidrogenación catalítica, también se puede hacer con hidruro de aluminio y litio, zinc o con HCl. N

O

H2N---OH H

H

+

OH (1) LiAlH 4 H

Benzaldehído

NH2

(2)H2O

Benzaldehído Oxima

Bencilamina

Aminas Secundarias: La condensación de una cetona o aldehído con una amina  primaria da lugar a una imina N-sustituida. N-sustituida. La reducción de la imina da lugar a una amina secundaria. N

O Ph---NH2 H3C

CH3

+

H

HN

H3C

CH3

(1) LiAlH 4 (2)H2O

Acetona

H3C

CH3

fenilisopropilamina

Aminas Terciarias: La condensación de una cetona o un aldehído con una amina secundaria da lugar a una sal de imino. Un agente reductor reduce la sal de imino a amina terciaria, en esta reducción se utiliza el triacetoxiborohidruro triacetoxiborohidruro de sodio [Na (CH3COO)3BH o Na (AcO) 3BH ], ya que es menos reactivo que el borohidruro de sodio y no reduce al grupo carbonilo.

R--NH--R R

1

+

R

O R

2

Cetona o aldehido

+

R

N 1

R

R R

2

H

Sal de imino

Na(CH3COO)3BH CH3COOH

R

N 1

R R

2

Amina terciaria

17

8.2 ACILACION- REDUCCIÓN Igual que en la aminación reductiva, en la acilación-reducción se añade un grupo alquilo al átomo de nitrógeno de la amina de partida. La acilación de la amina de partida mediante un cloruro de ácido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a  poliacilarse. La reducción de LiAlH 4 da lugar a la amina correspondiente. O

O NH2 +

R

Amina

(1) LiAlH4

acilación 1

R piridina o NaOH

Cl

R

Cloruro de acilo

1

NH

R

R

(2) H2O

NH

Amida

R

1

Amina alquilada

Dependiendo del amina utilizada como material de partida podemos obtener una amina  primaria, secundaria o terciaria como producto.  Aminas Primarias: H3C

Cl CH3

+

NH3

NH2 (1) LiAlH 4 H3C (2) H 2O

H3C

O

CH3

O

NH2 CH3

Cloruro de 3-metilbutanoilo 3-metilbutanoilo

3-metil-butamina 3-metil-butamina

 Aminas Secundarias: NH2 H3C

Cl

H3C

NH O

+

H3C

NH

(1) LiAlH 4 (2) H2O

O

Cloruro de butanoilo

Anilina Anili na

 Aminas Terciarias: O

N- fenilbutamida

N-butilanilina H3C

H3C H3C

Cl

N

H3C

O

N

CH3 +

HN

CH3

Cloruro de benzoilo Dietilamina

(1) LiAlH 4 (2) H2O

N,N-dietilbenzamida N,N-dietilbe nzamida

N,N-dietilbencilamina N,N-dietilb encilamina

8.3 SÍNTESIS DE GABRIEL DE AMINAS PRIMARIAS En la síntesis de aminas de Gabriel, informada en 1887, se hace uso de la alquilación de imidas, lo que constituye un medio alternativo para producir aminas a partir de halogenuros de alquilo. En la síntesis de Gabriel se emplea el anión de la imida cíclica del ácido 1,2-bencenodicarboxílico (ftalimida) como nucleólfilo.

18

O

O

O N

KOH

H

-

O

N

N

N

O

O

O

-

H 2O

O

Ftalimida

-

Anión ftalimidato estabilizado por resonancia

Al calentar la N-alquilftalimida N-alquilftali mida con hidrazina, esta desplaza a la amina 1º y se forma ftalhidrazida (muy estable). O

O

O

H -

R--X

N

N

R

N

NH2--NH2 calor 

Anion ftalimidato

R

NH2

H

O

O

+

N O

N-alquil ftalimida

ftalhidrazina

Amina1º

O

Ejemplo:

-

N

Br

+

O

K

O

CH3

NH2--NH2

N H3C O

CH3

Bromuro de isopentilo

H2N

CH3 CH3

CH3

N-isopentilftalimida N-isopentilft alimida

isopentilamina

8.4 REDUCCIÓN DE AZIDAS El Ion azida ( N 3) es un nucleófilo excelente que desplaza grupos salientes de haluros de alquilo primarios y secundarios no impedidos, y tosilatos. Las aminas primarias se  pueden obtener gracias a la reducción de azidas ya que estas tiene a reducirse fácilmente utilizando LiAlH4 o por hidrogenación catalítica. Las azidas tienden a ser explosivas,  por lo que se reducen sin purificarlas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción S N2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3).

R

X +

+

Na

-

N

+

-

N N

R

Haluro o azida de sodio Tosilato

N

+

-

N N

R

-

N

alquil azida

+

N

N

LiAlH4 o

H2 /Pd

R---NH2

Amina 1º

-

N

Ejemplo: Br  + - + Na N =N =N SN2

N -

N

(1) LiAlH 4

NH2

(2) H2O

19

Bromuro de ciclohexilo Ciclohexilazida 8.5 REDUCCIÓN DE NITRILOS

Ciclohexilamina Ciclohexilamin a

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener  fácilmente mediante la SN 2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. El producto es un nitrilo, que no tiene tendencia a seguir reaccionando. los nitrilos se reducen a aminas primarias utilizando hidruro de litio y aluminio por hidrogenación catalítica. R---X +

-

C

-

N

R--- C

Haluro o tosilato 1º o 2º

N

nitrilo

LiAlH 4

R---CH2---NH2 o H2/catalizador  amina

* Cuando se añade el grupo ciano y se reduce, la mina resultante tiene un átomo de carbono adicional. -

C

NH2

H2

N

2+

Ni

Br 

fenilacetonitrilo fenilacetonitr iloN

Bromuro de bencilo

2-fenil-etilamina 2-fenil-e tilamina

NITROCOMPUESTOS 8.6 REDUCCIÓN DE NITROCOMPUESTOS Al igual que muchas otras sustancias orgánicas, los nitrocompuestos pueden reducirse de dos maneras generales: (a) por hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular, o (b) por reducción química, habitualmente con un metal y un ácido. R---NO2

H2/catalizador  o metal activo y H

Ejemplo:

+

R---NH2

CH3

CH3 O

NH

O

O

NH2

+

N

O

-

H2 Pt

ο- nitroacetanilida nitroacetani lida

NH

2+

o-aminoacetanilida o-aminoace tanilida

En laboratorio, la reducción química se efectúa muy a menudo agregando ácido clorhídrico a una mezcla del nitrocompuesto con un metal, en general estaño granulado. En la solución ácida, la amina se obtiene en forma de sal, de la que se libera por adición de base y se destila de la mezcla mediante vapor. La amina cruda suele quedar contaminada con algo del nitrocompuesto nitrocompues to no reducido, del que puede separarse aprovechando aprovechand o las propiedades básicas de la amina; la amina es soluble en ácido mineral acuoso, el nitrocompuesto, no.

20

La reducción de nitrocompuestos a aminas es un paso esencial en lo que quizá sea la vía de síntesis más importante de la química aromática. Los nitrocompuestos se preparan con facilidad por nitración directa; cuando se obtiene una mezcla orto, orto , para, estos suelen ser separables sepa rables y pueden obtenerse ob tenerse en forma for ma   pura. Las aminas aromáticas primarias resultantes de la reducción de estos nitrocompuestos se convierten sin mayores problemas en sales de diazonio. A su vez, el grupo diazo de estas sales es reemplazable por muchos otros grupos. En la mayoría de los casos, esta vía representa el método más adecuado para introducir estos otros grupos en el anillo aromático. Además, las sales de diazonio se emplean para obtener un tipo de compuestos de gran importancia: los colorantes azoicos. Ar  X -

Ar  OH -

Ar  H

O

H2SO4,HNO3

-

reducción

+

Ar  N

O

-

-

Ar  NH2

+

Ar  N

-

N

Ar 

N

-

colorantes azoicos

8.7 REORDENAMIENTO REORDENAMIENTO O TRANSPOSICION DE HOFMANN Las amidas que no tienen sustituyentes en el nitrógeno, reaccionan con soluciones de  bromo o de cloro en hidróxido de sodio para formar aminas a través de una reacción que se conoce como reordenamiento o transposición de Hofmann. O NH2 +

R

X2

+

4 NaOH

NH2 +

R

2 NaX+ Na2CO3 +

2 H 2O

X2 = Cl 2 o Br 2

El mecanismo de esta interesante reacción implica los siguientes pasos:  Paso 1 La amida sufre una N-bromacion promovida por bases. O H R

O

O HO

-

O

-

N

BrBr 

-

R

R

N

H

H

Br 

N

R

N H

H

 Paso 2, la N-bromo amida reacciona con una base para formar un intermediario inestable llamado acilnitreno -

O

-

H R

HO

R

N Br 

O

O -

R

N

Br 

N

R Br 

N

+

-

Br 

O

 Paso 3, el acilnitreno se reacomoda para formar un isocianato.

21

O R

N

HO

OH

-

R

N

O

O

-

R

OH

H2O

-

N

OH R

N

+

-

HO

H O

 Paso 4, el isocianato sufre una hidrólisis para formar una amina y un Ion OH. O

O

H O

R

O +

N

-

HO

R

NH

O R

H

R

-

N H

NH2

H2O

R

NH2

+

HO

+

O

-

BIBLIOGRAFIA 22

T.W. .W. Graham Gra ham Solomons Sol omons Fundamentos de Química Orgánica

Traduccion de Sanginez Franchini, Maria Segunda Edición México, Editorial Limusa, 1998 1215 p. L.G. Wade Jr. Química Orgánica

Traducción de Montaña Pedrero Ángel Manuel Quinta Edición España, Editorial Pearson Prentice Hall, 2006 1220 p. PAGINAS CONSULTADAS http://www.chem.ucalgary.ca/courses/351/Carey/Ch22/ch22-2-1-1.html http://webpages.ull.es/users/agalindo/LECCION15.pdf  http://dta.utalca.cl/quimica/profesor/astudillo/Capitulos/capitulo26.htm http://webmail.fq.edu.uy/~organica/org101/teo22.pdf 

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