Alteraciones en El Metabolismo de Los Aminoácidos Completo

 

INTRODUCCION

Los aminoácidos son compuestos orgánicos que poseen un grupo amino, primario o secundario, y una función acida, generalmente un grupo carboxilo, pero en algunos casos un sulfito o un fosfato. Bioquímicamente, son muy heterogéneos. Veinte aminoácidos son los componentes primarios esenciales de las proteínas (proteinogenos), Algunos actúan como intermediarios en importantes ciclos biológicos, como neurotransmisores o son precursores de hormonas. Los aminoácidos que no son sintetizados por el organismo humano en cantidad suficiente para cubrir sus necesidades metabólicas se denominan aminoácidos esenciales y deben ser aportados por la dieta. Los aminoácidos entran a formar parte del metabolismo intermediario intra y extracelular a través de vías endógenas y exógenas. El plasma y otros fluidos f luidos extracelulares contiene aminoácidos, ligados o no a proteínas, en proporciones diferentes de los compartimentos intracelulares. Estas proporciones son relativamente constantes y reflejan, por lo tanto, las variaciones fisiológicas y también las alteraciones patológicas del metabolismo intermediario. Las alteraciones de su metabolismo pueden ser adquiridas o genéticas, causadas por errores congénitos, es decir mutaciones de ADN que alteran la estructura de una proteína y con ello su función1. Estas alteraciones afectan en general al catabolismo y a veces al transporte de los aminoácidos, causando una acumulación de compuestos tóxicos, que pueden dar lugar al bloqueo metabólico y un déficit de los productos no sintetizados. Los errores congénitos de metabolismo de los aminoácidos (aa) son un conjunto de patologías que tienen en común la imposibilidad de metabolizar diferentes aa debido a la alteración en una vía metabólica específica por la disfunción en un enzima (por ejemplo: la fenilalanina hidroxilasa en la fenilcetonuria). El producto final de esa vía metabólica no se genera por lo que se convierte en un aa esencial, que ha de ser consumido para lograr formar las proteínas endógenas. Los aa anteriores en la vía se acumulan y muchos son tóxicos, fundamentalmente a nivel neurológico, hepático y renal. También se incluyen dentro de este grupo los defectos del ciclo de la l a urea (CU). Todas estas enfermedades tienen una base genética y se heredan de forma autosómica recesiva salvo que sea una mutación de novo (a excepción del déficit de OTC cuya herencia está ligada al cromosoma X), por lo que en una misma familia puede haber más de un miembro m iembro afectado2.

1

 

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS I.

FENILALANINA

La fenilalanina es un aminoácido (uno de los bloques constructores de las proteínas) abundante en la carne y los productos lácteos. Es un precursor de otro aminoácido (la tirosina), y juntas, estas dos sustancias, son fundamentales en la síntesis de hormonas importantes. Entre ellas se cuentan la tiroxina, que es secretada por la glándula tiroides, y la epinefrina y norepinefrina, hormonas suprarrenales secretadas durante momentos de estrés. Además, la fenilalanina forma equipo con el triptófano, otro aminoácido, para controlar la liberación de colecistocinina, una hormona intestinal anormalmente denominada CCK. Desempeña un papel fundamental en el control del apetito indicando al cerebro cunado está lleno el estómago, apagando así las señales de hambre que pueden inducir una ingesta excesiva. La fenilalanina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica protectora del cerebro y actuar directamente sobre la química cerebral. Por ejemplo, debido a que es un precursor de la tirosina, la fenilalanina puede contribuir a sintetizar mensajes químicos importantes (neurotransmisores), entre ellos la dopamina, la epinefrina y la tiramina. Se piensa que desempeña papeles en la memoria y en el estado de alerta. Se piensa también que la fenilalanina impide la descomposición de los analgésicos naturales del cerebro3.

FUNCIONES EN EL ORGANISMO Dentro de las funciones que la fenilalanina realiza en el organismo, estas son algunas de ellas4:     

 Ayuda a aliviar el dolor.  Ayuda en la prevención y tratamiento de la d depresión, epresión, elevando el estado

de ánimo. Puede estar relacionada con el sentimiento de estar enamorado.  Actúa como un estimulante cerebral. cerebral.  Ayuda a incrementar los niveles niveles de endorfinas. Nos ayuda a regular el ritmo cardiaco.  Ayuda en en resolver problemas de de pigmentación pigmentación de la piel ya que interv interviene iene en la producción del colágeno, fundamentalmente en la estructura de la piel y el tejido conectivo.    Ayuda a reducir la sensación sensación de apetito.    Ayuda a disminuir los síntomas de algunas enfermedades neurológicas ya que participa en la l a formación de diversas neurohormonas.   Promueve el estado de alerta y la vitalidad.

         





 

 Ayuda a la memoria y el aprendizaje aprendizaje 2

 

Papel como suplemento. - la fenilalanina es proporcionada para el tratamiento de la depresión, para aliviar el dolor y controlar el apetito. Puede ayudar a superar el alcoholismo y otras adicciones3. Posibles problemas. - dosis elevadas de más de 2,4g de fenilalanina al día puede causar ansiedad y cefaleas. Dado que la fenilalanina f enilalanina estimula los niveles de norepinefrina y epinefrina, puede elevar la presión arterial y no la deben tomar quienes hipertensión arterial a desarrollarla. expertos tengan recomiendan que incluso que olaspropensión personas con presión arterialAlgunos normal controlen sus lecturas cuando tomen fenilalanina, y dejen de tomar suplementos o reduzcan la dosis si se eleva la presión arterial. Además, la fenilalanina interacciona con los antidepresivos y con fármacos hipotensores que contengan inhibidores de la MAO y nunca debe utilizarse cuando estén tomando estas medicinas. Aunque hay informes que señalan que la fenilalanina ayuda a personas que sufren migrañas, puede tener efecto opuesto para las personas cuyas cefaleas se desencadenan por niveles elevados de la sustancia. Obviamente no deben tomarse suplementos de fenilalanina sí parece que provocan, en vez de aliviar, estas cefaleas. Nadie con fenilcetonuria, un defecto genético que impide la metabolización de la fenilalanina, debe tomar dosis alguna de fenilalanina. En algunos estudios se sugiere que la fenilalanina puede acelerar el crecimiento de algunos canceres, en especial el melanoma, y las personas con cáncer deben evitarla 3. Estos son algunos de los trastornos que produce en el organismo, su carencia 4: 







Falta de reflejos y reacción.  Alteraciones del ritmo cardiaco. cardiaco. Fenilcetonuria, enfermedad Fenilcetonuria,  enfermedad genética que se debe a la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa o de la dihidropterina reductasa (DPHR). Afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo.    Alcaptonuria, enfermedad hereditaria que causa orinas negruzcas y      

frecuentes cálculos renales.

FENILCETONURIA: Esta alteración del metabolismo de la fenilalanina se debe generalmente a una deficiencia parcial o total de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) hepática, responsable de la conversión de la fenilalanina en tirosina. Con menor frecuencia se relaciona con una deficiencia en la dihidrobiopterina reductasa (DHPR) o en las enzimas implicadas en la síntesis del cofactor (BH, o biopterina). Los síntomas aparecen entre los 3-6 meses de edad. Sin embargo, tanto el retraso mental como las citadas manifestaciones pueden evitarse mediante la aplicación temprana de un tratamiento nutricional adecuado 5.

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HIPERFENILALANINEMIAS Las hiperfenilalaninemias son un grupo genéticamente heterogéneo de alteraciones congénitas del metabolismo de la fenilalanina, que tienen en común un déficit de la hidroxilacion de la fenilalanina y, por ello, un aumento en sus niveles en sangre. Valores sanguíneos continuados de fenilalanina > 4-6 mg% van a producir a través de mecanismos etiopatogénicos todavía no bien conocidos, dañotrastornos irreversible en el desarrollo del sistema feto y del niño, asíuncomo orgánicos o funcionales todavíanervioso no bien del definidos en el adulto. La fenilalanina es un aminoácido aromático esencial que constituye alrededor del 5% de las proteínas, y cuyos niveles en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo permanecen prácticamente prácticamente constantes a lo largo de toda la vida desde el momento del nacimiento. Los niveles plasmáticos de fenilalanina aumentan por el ingreso de este aminoácido procedente de la dieta y del catabolismo proteico. Por el contrario, estos niveles disminuyen en la utilización de fenilalanina para la síntesis proteica, la hidroxilacion de fenilalanina a tirosina, así como tras la eliminación urinaria. La vía catabólica más importante del metabolismo de la fenilalanina es su hidroxilacion a tirosina, para cuya reacción se requiere la presencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa sintetizada en el hígado, así como de su cofactor tetrahidrobiopterina6. DEGRADACIÓN DE LA FENILALANINA Y TIROSINA La fenilalanina y la tirosina pueden ser consideradas como grupo, ya que el único precursor directo de la tirosina es la fenilalanina, y, aparte de su incorporación en las proteínas, la fenilalanina no tiene ningún otro papel metabólico excepto el de ser precursor de la tirosina. Tanto la fenilalanina como la tirosina son geogénicas y glucogénicas porque su degradación produce acetil-SCoA, vía acetacetil-SCoA (cetogénica) y fumarato (un precursor del acetal acetato, por consiguiente, glucogénica). El metabolismo de la fenilalanina se inicia por su oxidación a tirosina, siendo la fenilalanina un aminoácido esencial, pero no la tirosina. En la formación de tirosina, la fenilalanina se oxida, siendo esta una oxidación irreversible, catalizada por la fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina hidroxilasa, localizada en el hígado, cataliza una reacción que se da entre la fenilalanina, el oxígeno y la tetrahidrobiopterina para formar la tirosina, agua y la forma quinoidea de la dihidrobiopterina. La enzima es una oxigenasa de función f unción mixta (un átomo de oxigeno se transfiere al sustrato y es segundo átomo se reduce a agua)7.

II.

TIROSINA

Las tirosinemias son un grupo de trastornos congénitos del metabolismo, caracterizados por la acumulación de tirosina y sus metabolitos en la sangre y líquidos orgánicos, originados por el déficit de algunas enzimas.

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Hasta ahora se han descripto los siguientes defectos enzimáticos: - Tirosinemia tipo I-a (hepatorrenal), por el déficit de la enzima fumarilacetoacetasa hidrolasa. - Tirosinemia tipo I-b (hepatorrenal), por el déficit de la enzima maleilacetoacetato isomerasa. Estos déficits enzimáticos la acumulación tirosina y sus metabolitos fumarilacetoacetato y producen maleilacetoacetato y desus derivados ácidos succinilacetoacético y succinilacetona. - Tirosinemia tipo II (oculocutánea-síndrome de Richner-Hanhart), en este caso la enzima deficitaria es la tirosina aminotransferasa citosólica, como consecuencia de lo cual se acumula tirosina y los ácidos fenólicos: 4hidroxifenilpirúvico, láctico y acético. - Tirosinemia tipo III, que es causada por el déficit de la enzima 4hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. Causada por el déficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo I-a) y maleilaceto- acetato isomerasa (tipo I-b), produce la acumulación de los metabolitos fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que se cree son los productores del daño hepático y renal, que caracteriza a esta enfermedad. Estas sustancias tienen efecto alquilante, motivo por el cual serian mutágenos y probables causantes de la frecuente degeneración neoplásica del hígado. La maleilacetoacetato isomerasa transforma el maleilacetoacetato en fumarilacetoacetato y la fumarilacetoacetasa hidrolasa el fumarilacetoacetato en ácido fumárico y acetoacético, al final ambos son metabolizados a CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs-SzentGyörgy. La acumulación de ácido fumarilacetoacético y maleilacetoacético, da lugar por transformación ulterior, a ácido succinilacetoacético y succinilacetona, que es un importante inhibidor de la enzima delta-aminolevulínico deshidratasa, también llamada sintetasa de porfobilinógeno (transforma en porfobilinógeno). La inhibición deelestaácido enzimadelta-aminolevulínico da lugar a un trastorno (ALA) bioquímico similar al de algunas porfirias hepáticas agudas (porfirias por déficit de deshidratasa de ALA y porfiria intermitente aguda principalmente) 8. También se produce acumulación de metionina en la tirosinemia tipo I, posiblemente debido al bloqueo de la enzima 5-adenosiltranferasa de metionina, como consecuencia del fallo hepático. Los niveles elevados de metionina o de alguno de sus metabolitos produce hipertrofia de los islotes de Langerhans del, y la excreción por la orina de metionina y de su derivado ácido alfa-cetogammametiolbutírico produce el característico olor a repollo de estos pacientes, lo cual le ha valido también el nombre de enfermedad de la cervecería9. Las manifestaciones manifestaciones clínicas más relevantes se manifiestan del primero al sexto sexto mes de vida, y consisten en desarrollo deficiente, irritabilidad, fiebre , a afectación fectación 5

 

hepática grave por acumulo d de e ciertos meta metabolitos bolitos intermediarios con ictericia, hepatomegalia ,vómitos ,anorexia ,edemas y hemorragia( pudiendo incluso evolucionar hasta hasta un hematoma) que conducen al niño a la muerte po porr insuficiencia hepática a los 6-8 meses .También se se pue puede de ver una tubulopatía proximal ( síndrome de Toni -Debré-Fanconi   ) , HTA y porfiria aguda intermitente por acumulo de succinil-acetona, con polineuropatía y abdominalgias. Con gran frecuencia se ven hipoglucemias9.

Figura 01: Metabolismo de la tirosina, En azul se indican los metabolitos útiles en el diagnóstico por el laboratorio de la tirosinemia tipo 1. Numeradas se encuentran las enzimas que participan en dicha reacción así: 1: fenilalanina hidroxilasa, 2: tirosina aminotransferasa, 3:4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa,4: ácido homogentisico oxidasa, 5: maleilacetoaceto-isomerasa, 6: fumarilacetoacetasa hidrolasa, 7: porfobilinogeno sintatasa.

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TIROSINEMIA II O SÍNDROME SÍ NDROME DE RICHMER-HANJART La tirosinemia puede originarse por de deficiencia ficiencia de la enz enzima ima hep hepática ática tirosinaaminotransferasa (tirosinemia tipo II o síndrome de R ichn ichner  er -Hanhart ), ), que causa una acumulación intracelular de cristales de tirosina y sus metabolitos en sangre y orina que, a su vez, desencadenan inflamación9. Clínicamente se considera una de las llamadas genodermatocis y presenta alteraciones oculares (conjuntivitis y ulceras), cutáneas (lesiones ampollosas que a la larga dan lugar a hipoerqueratosis), y neurológicas (retraso mental y alteraciones del lenguaje). Clásicamente, los rasgos principales de esta enfermedad son el queratoderma doloroso plantar y fotofobia en niños de pocos meses de edad. El diagnostico se confirma por hipertirosinemia, hipertirosinuria y excreción urinaria de ácidos fenólicos. El tratamiento consiste en dieta pobre en fenil-alanina y tirosina. Si existe una lesión dérmica aislada, el tratamiento consistirá en dieta y retinoides9.

TIROSINEMIA NEONATAL Se considera una maduropatia por déficit transitorio de la para-hidroxi-fenilpiruvatooxidasa. Se presenta en recién nacidos, con más frecuencia en prematuros alimentados con fórmulas, a una dieta excesivamente rica en proteínas y con poca masa corporal, El diagnóstico de la tirosinemia de tipo I se basa en la detección de succinilacetona en orina (ausente en la de tipo II y en la transitoria), y el defecto enzimático se confirma por medición del contenido catalítico de fumarilacetoacetasa en fibroblastos o linfocitos. Debe establecerse el diagnostico diferencial de la tirosinemia de tipo I con la galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructuosa y algunos defectos enzimáticos del metabolismo energético que causan también grave afectación hepática con elevación de las concentraciones plasmáticas de tirosina y metionina. El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la concentración de succinilacetona en líquido amniótico y la medición del contenido catalítico de 10

fumarilacetoacetasa en amniocitos o vellosidades coriónicas .  III. TRIPTÓFANO:  El triptófano se oxida para producir alanina (a partir de los carbonos que no integran el anillo), formato y acetil-CoA. El triptófano es, por lo tanto, glucogénico y cetogénico11. NAD+ y NADP+ se pueden producir a partir de la estructura de anillo del triptófano. Por lo tanto, el triptófano “ahorra” los requerimientos de la dieta de

niacina. Cuanto más altos son los niveles de la dieta del triptófano, más bajos son los niveles de niacina requeridos para evitar síntomas de insuficiencia11.

La enfermedad de Hartnup: Es un trastorno congénito del metabolismo, causado por una mutación en el gen SLC6A19 el cual codifica para un transportador de aminoácidos neutros presente en el intestino y los riñones. El 7

 

cuadro clínico característico presenta ataxia cerebelosa, dermatitis pelagroide relacionada a fotosensibilidad, aminoaciduria y síntomas neuropsiquiátricos, comúnmente depresión, irritabilidad e insomnio. El cuadro clínico es atribuido a la ineficiente producción de nicotinamida y a las alteraciones en la síntesis del neurotransmisor 5 –hidroxitriptamina (5-HT) causadas por la disminución en la absorción de su precursor el L-triptófano (W)12.

Diagnóstico el diagnóstico de la EH ha sido clínico y bioquímico. La dermatosis pelagroide está explicada por la deficiencia relativa de NAD+ y NADP+ en las células de la epidermis, por otro lado, las alteraciones neuropsiquiátricas como la ataxia, depresión e insomnio por la escasez de serotonina y melatonina en el SNC. El diagnóstico a través de genética molecular puede realizarse mediante el empleo de sondas complementarias a la secuencia del gen SLC6A9 mediante el método de hibridación fluorescente in situ (FISH) reservando la secuenciación o amplificación del gen para estudios de investigación12. Tratamiento  Estos pacientes se beneficiarán de recibir alimentos complejos que sean ricos en aminoácidos neutros, no se recomiendan los complementos elementales, puesto que la absorción intestinal en pacientes con EH es a través de dipéptidos y tripéptidos aprovechando el transportador SLC15A1. De esta manera se espera aumentar la concentración de W que es metabolizada hasta NAD+ y NADP+ para paliar la dermatosis pelagroide. Los síntomas neuropsiquiátricos pueden presentar mejoría con el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, puesto que estos aumentan la vida media de dicho neurotransmisor. El uso de ramelteón un agonista de los receptores MT1 y MT2 parece disminuir el insomnio relacionado a la baja concentración de melatonina que alcanza estos receptores en el núcleo supraóptico y a lo largo de la sustancia reticular 12.

IV.

HISTIDINA 

La histidina (His, C6H9N3O2) es un aminoácido considerado como esencial, su cadena lateral está compuesta por un anillo imidazol cargado positivamente a niveles de pH fisiológico. La histidina es una sustancia nutritiva esencial para la mayoría de los mamíferos. los mamíferos. En  En los humanos se determinó, que esta sustancia solo es esencial durante la infancia la infancia y deja de serlo en la vida adulta, se considera que esto ocurre gracias a que el organismo aprende a procesarla por el mismo con el transcurso del tiempo del tiempo13. La L-histidina es un aminoácido abundante en la hemoglobina y en las proteínas musculares, además en su metabolismo también puede convertirse en glutamato en el hígado, considerándose uno de los aminoácidos más versátiles 13.

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Funciones que desempeña:    Ayuda a combatir algun algunos os de los efectos negativos negativos de la artritis reumatoide, por ejemplo, la inflamación y la falta de movilidad.   Ayuda en la desintoxicación de metales metales pes pesados. ados.   Ayuda en el tratamiento de la impotencia y la frigidez.   Ayuda a mejorar mejorar la respuesta inmunitaria.   Ayuda a evitar evitar los vómitos en el embarazo embarazo   Protege al organismo de los daños po porr radiación. 13   Reduce la presión arterial . 

Anomalías Bioquímicas:  Alteración Enzimática: La histidinemia es un trastorno del metabolismo de la histidina causado por un defecto en la histidasa. El defecto de la enzima da lugar a una excreción urinaria elevada de histidina y sus metabolitos, con alta concentración de histidina en sangre en sangre y líquido cerebroespinal (LCE), y con reducción de la concentración de ácido urocánico en sangre y piel y  piel13. Genética: Existe una probabilidad en cada embarazo de un 25% de transmitir la enfermedad, que es lo mismo que plantear que en cada embarazo la madre y el padre, portadores del gen alterado, podrán transmitir la enfermedad a una cuarta parte de la descendencia (1/4) 13.

Síntomas: Histidinemia se considera benigna y la mayoría de los pacientes son asintomáticos pruebas asintomáticos  pruebas de correlación temprana de la primera ventaja histidinemia década para la teoría la teoría de que histidinemia asocia con el el desarrollo  desarrollo de varios síntomas que incluyen hiperactividad, impedimento del charla, retraso en el desarrollo,  desarrollo,  la educación investigación educación investigación contrariedades y retraso a menudo mental13.

Diagnóstico: La acumulación de Histidina se reconoce por acumulación excesiva de Histidina en el plasma. Para ello puede emplearse cualquier técnica que permita determinar de forma exacta los niveles de histidina. Como la Histidina es eliminada rápidamente del plasma y pasa a la orina, también es de gran ayuda la detección de Histidinuria anormal (medir la actividad de la enzima deficiente), especialmente después de las comidas, como un método muy útil para el diagnóstico de la enfermedad13.

Tratamiento: Ciertos investigadores han buscado contrarrestar dicha enfermedad auxiliándose de una restricción en la ingesta de Histidina en la dieta; pero los resultados no han sido del todo favorables, queniños. se corre riesgo de forma provocar un retraso en el crecimiento si los pacientesyason Poreltanto esta de 9

 

tratamiento no produce una mejoría clínica notoria en el paciente. En la actualidad también se estudia el empleo de análogos de la serotonina como posible tratamiento para este trastorno 13.

V.

VALINA 

Valina (Val) o Ácido 2-amino-3-metilbutanoico. Aminoácido esencial, estimula el crecimiento y reparación de los tejidos, el mantenimiento de diversos sistemas y el balance de nitrógeno de nitrógeno14.

ESTRUCTURA La valina es un aminoácido ramificado, junto con la leucina la leucina y la isoleucina. la  isoleucina. Los  Los tres se degradan obteniéndose sus derivados alfa-cetoácidos, sustratos de un complejo multienzimático14. La molécula de valina consta de una cadena lineal de 4 La molécula 4 átomos  átomos de de carbono,  carbono,   posee una ramificación en el carbono contiguo al que se une el grupo amino representada por un radical metil 14. La valina no es sintetizada por el organismo, sino que constituye uno de los 14

llamados aminoácidos esenciales que deben ser ingeridos en el alimento llamados aminoácidos alim ento . FUNCIONES Participa en el crecimiento y reparación de los tejidos, el mantenimiento de varios sistemas y el balance de nitrógeno. Promueve el vigor mental y favorece la recuperación de la atrofia la atrofia muscular. Participa muscular. Participa en la cicatrización ósea y muscular en fracturas y lesiones14. Previene el daño hepático y mantiene en equilibrio los niveles de  azúcar por lo que es útil en la recuperación de la diabetes la diabetes mellitus14. La valina, al igual que otros aminoácidos se encuentra en alimentos ricos en proteínas en  proteínas como carne roja, pollo, roja, pollo, pescado,  pescado, huevo,  huevo, granos  granos y nueces14.

ENFERMEDADES RELACIONADAS La enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD) es un déficit de este complejo, que conduce a la acumulación de estos derivados cetoácidos en la orina, suero y líquido cefalorraquídeo. Es una enfermedad autosómica recesiva, con degeneración neurológica progresiva, caracterizada por retraso mental grave14.

Tratamiento Con el fin de minimizar la acumulación de intermediarios lesivos, el manejo de las deficiencias en el metabolismo de los AA esenciales requiere de limitar su consumo, hasta llegar al mínimo requerido para satisfacer las necesidades que implican el crecimiento y desarrollo del afectado15. 10

 

Está demostrado que el buen control metabólico se correlaciona con un mejor resultado intelectual a largo plazo en los pacientes con MSUD. El manejo de esta enfermedad se puede dividir en dos fases, el manejo agudo y el manejo de sostén. En la descompensación aguda (manejo agudo) se debe ser agresivo y se comprenden tres puntos: a) Remoción rápida del tóxico: La hemodiálisis, la diálisis peritoneal o ambas, 14

tienen mayor efectividad en el aclaramiento BCAA y BCKA ; las dificultades técnicas de este procedimiento en lactantesde son factores que limitan el uso en estos pacientes. El uso de medicamentos para fomentar la producción de ésteres excretables o metabolizables ha sido asumido como terapéutica eficaz para el control de los errores innatos del metabolismo, considerando que, ante la menor señal de pobre respuesta al manejo, se debe acompañar de otra terapéutica t erapéutica que permita detoxificar rápida y efectivamente al paciente. La tiamina ha demostrado efectividad en las formas respondedoras, por lo que todo paciente con MSUD de reciente diagnóstico se debería someter a un ensayo clínico de tres semanas para evaluar si corresponde a las formas f ormas sensibles a dicho suplemento16. b) Soporte nutricional: Se han ensayado diversas terapias de alimentación 15. parenteral y su efectividad uso se debe realizar otras terapéuticas, demostrándose en el manejoendecombinación formas leves con de descompensación Teniendo en cuenta que el descenso de las concentraciones plasmáticas de isoleucina y de valina es más rápido que el de la leucina, se necesita reiniciar su aporte tras uno o dos días de haber iniciado el tratamiento17.

c) Manejo catabolismo/anabolismo: Durante estadios de infección, de ayuno o de vacunación, se aumenta el catabolismo proteico y se da un aumento endógeno de BCAA16. La reducción del aporte proteico dietario y la instauración de fórmulas especiales previene el deterioro de la descompensación aguda y en pacientes con adecuado control metabólico no se ha demostrado que la vacunación precipite las crisis de la enfermedad 18. En el manejo de sostén el tratamiento consiste en normalizar niveles de BCAA limitando la ingesta de los mismos, mientras que se provee una nutrición que mantenga el desarrollo y crecimiento. Las fórmulas comerciales disponibles se basan en una dieta libre de BCAA que brinden un aporte de 2 a 3 g/K/día de equivalente proteico y de 20 a 24 Kcal/oz de aporte calórico. Los controles se deben realizar midiendo semanalmente los BCAA durante la fase inicial, para luego hacerlos menos frecuentes. También se dispone de sistemas de monitoreo urinario para el control de la enfermedad19.

VI.

ISOLEUCINA

Es un aminoácido apolar ramificado, no cargado a pH neutro, esencial ramificado, junto con la leucina y la valina. necesaria para la formación de hemoglobina. La isoleucina tiene la capacidad favorecer la entrada de nutrientes 11

 

al interior de las células (acción similar a la insulina), posee capacidad cetogénica y también puede sustituir a la glucosa la glucosa durante períodos de ayuno prolongado 18. Los tres se degradan obteniéndose sus derivados alfa-cetoácidos, sustratos de un complejo multienzimático. La isoleucina que necesita el organismo debe ser proporcionada por medio de una dieta equilibrada y que aporte las cantidades necesarias. Este aminoácido Este aminoácido se encuentra en los alimentos ricos en proteínas: carne, pescado, huevos y productos lácteos. También lo aportan algunos alimentos de origen vegetal origen vegetal como cereales, cereales, legumbres  legumbres y algunos frutos secos18. niveles muy bajos de estos tres aminoácidos también se relacionan con patologías neurológicas, como epilepsia, y con pérdida de peso ocurrida en la enfermedad de Huntington o en la l a caquexia inducida por cáncer 20.

PROPIEDADES 

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Es esencial en la nutrición humana. La Isoleucina regula el azúcar en sangre. Interviene en la reparación muscular. Necesario para la formación de la hemoglobina.  Ayuda a la recuperación recuperación muscular después de hacer ejercicio. Interviene en la coagulación de la sangre 20.

AMINOÁCIDOS AZUFRADOS: VII.

METIONINA:

FIGURA 02: Relación del ciclo del folato y ciclo de la metionina

12

 

La enzima metilen tetrahidrofolato reductasa y su importancia en el ciclo del folato y la metionina Hablar de la enzima MTHFR, implica conocer el ciclo del folato y su integración con el ciclo de la metionina. En el ciclo del folato, esta vitamina transfiere y recibe compuestos químicos de solo un carbono a través de los cuales se obtienen diferentes coenzimas requeridas para la obtención de compuestos que funcionan como sustratos para otras reacciones enzimáticas de gran importancia en la biología celular. Del folato proveniente de fuentes dietarias se obtiene el THF al interior del hepatocito y células extrahepáticas. Este compuesto es convertido en 5,10 metilentetrahidrofolato (5,10 CH2-THF) tras diferentes modificaciones enzimáticas. Posteriormente, gracias a la actividad reductasa de la Metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), el 5,10 CH2-THF es convertido en 5-metiltetrahidrofolato (5m-THF), siendo la única vía al interior del ciclo que permite obtener esta coenzima. En una reacción posterior, el 5m-THF es desmetilado y convertido nuevamente en THF, cuya reacción es catalizada por la enzima metionina sintasa. Es importante resaltar que el 5m-THF es un sustrato fundamental para reabastecer a la célula de THF y dar origen a un nuevo ciclo; esto permite el reciclaje y optimización de la vitamina por parte de las células. En integración con el ciclo de la metionina, el 5m-THF dona su grupo metilo a la cobalamina la cual actúa como cofactor de la metionina sintasa para permitir finalmente, la remetilación de la homocisteína a metionina, el cual es sustrato para obtener S-adenosín metionina (SAM). El SAM es un dador de grupos metilo (una unidad de carbono) usado en muchas reacciones biológicas de metilación, incluyendo la metilación de una serie de sitios en el ADN, ARN, proteínas, y fosfolípidos. La metilación del ADN juega un importante papel en el control de la expresión de genes y es crítica durante la diferenciación celular. Aberraciones en la metilación del ADN han sido ligadas al desarrollo de cáncer 21. Una deficiencia de folato (y/o vitamina B 12) puede resultar en una disminución de la síntesis de sanguíneas metionina elevadas y una de acumulación dehanhomocisteína. Las concentraciones homocisteína sido consideradas por muchos años como un factor de riesgo de  riesgo para algunas enfermedades crónicas, incluyendo las enfermedades las enfermedades cardiovasculares y demencia21. El primer paso del metabolismo de la metionina es su conversión a adenosilmetionina; esta conversión requiere la enzima metionina adenosiltransferasa. La deficiencia de esta enzima provoca aumento de metionina, que no es clínicamente significativo, salvo que causa resultados falso-positivoss de la falso-positivo la detección  detección sistemática neonatal de homocistinuria23.

13

 

Figura 03:

TABLA N°01: Trastornos del metabolismo de la metionina21.

14

 

Homocistinuria23 Es un tipo de enfermedad relacionada con los aminoácidos. Las personas que tienen esta enfermedad tienen problemas para descomponer un aminoácido llamado metionina en los alimentos. Esta enfermedad ocurre cuando una enzima llamada “cistationina beta-sintasa” (CBS) está ausente o no desempeña su función correctamente. El trabajo de esta enzima es descomponer la metionina. Cuando la enzima CBS no se funciona adecuadamente, la metionina y otro aminoácido, la homocisteína, acumulan en la sangre y causan dificultades.

Figura 04:  Comparación entre una persona normal y una con homocistinuria.

Existen dos tipos de homocistinuria. La forma más leve puede tratarse con suplementos de vitamina B6. El otro tipo no responde a la vitamina B6. Los síntomas de ambos tipos varían mucho según cada persona 23.

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Genera afecciones en23:

a. Crecimiento, aprendizaje y comportamiento   Los retrasos en el crecimiento y en el aprendizaje se notan a menudo entre el primer y el tercer año de vida. Los efectos comunes incluyen: poco crecimiento; retrasos para gatear, caminar y hablar; problemas emocionales y de comportamiento; dificultades graves de aprendizaje o retraso mental23.   Los niños a menudo comienzan a desarrollar una miopía grave b. Ojos después del primer año de vida. Si no se trata la miopía, el cristalino del ojo puede aflojarse y moverse fuera de lugar. Esto se llama “luxación del cristalino”. Con el tiempo y si no se trata la luxación del cristalino, podría

desarrollarse glaucoma, una enfermedad provocada por el aumento de la presión ocular. Si no se trata el glaucoma, la persona puede quedar ciega23. c. Huesos y esqueleto Los adolescentes y los adultos con frecuencia son muy altos y delgados. Pueden tener brazos, piernas y dedos muy largos. En los años de la adolescencia, aproximadamente la mitad experimenta adelgazamiento de los huesos, lo que se llama osteoporosis. La debilidad muscular, especialmente en las piernas, es un problema para algunos niños23. d. Corazón y vasos sanguíneos   Si no se realiza el tratamiento, la homocistinuria puede producir coágulos de sangre, lo que podría ocasionar problemas en el corazón y apoplejía o golpe cerebral. De hecho, el apoplejía o golpe cerebral y las enfermedades del corazón son las causas principales de muerte temprana en las personas que tienen homocistinuria y no reciben tratamiento 23.

VIII.

CISTEÍNA 

La cisteína no es un aminoácido esencial desde el punto de vista nutricional ya que se forma a partir de metionina, que sí lo es. La homocisteína forma 24

cistationina, cuya hidrólisis forma cisteína . Debido a la habilidad de los tioles de sufrir reacciones redox, la cisteína tiene propiedades antioxidantes. Estas propiedades antioxidantes de la cisteína son mayoritariamente expresadas en glutationes tripéptidos que se producen tanto en humanos como en otros organismos 25.

Figura 05: Estructura química de la cisteína

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La cisteína forma parte del glutatión, un tripéptido que actúa como antioxidante, protegiendo frente al estrés oxidativo producido por especies reactivas de oxígeno, manteniendo un ambiente reductor dentro de la célula la  célula que impide la oxidación de proteínas. Esto ocurre gracias a la oxidación del grupo tiol de la cisteína del glutatión. Es un aminoácido no esencial, lo cual significa que puede ser sintetizado por el cuerpo humano; en este caso, siempre que haya metionina suficiente. La cisteína es potencialmente tóxica y es catabolizada por el aparato digestivo y en el plasma de la sangre. la  sangre.   Viaja a través del aparato digestivo y del plasma del  plasma y, es reducida rápidamente a dos moléculas dos moléculas de cisteína que entran en la célula25. El glutatión es esencial para la proliferación celular y tiene un papel importante en la apoptosis, ya que la disminución de la cantidad de glutatión es permisiva para la activación de caspasas y la progresión de los mecanismos de apoptosis. Una función muy importante del glutatión es mantener el potencial de óxidoreducción de la célula, ya que mantiene en estado reducido los grupos tiol de las proteínas y así permite la generación de diversas cascadas de señalización intracelular; un ejemplo es la proteína cinasa C, que contiene varios residuos de tirosina en su centro catalítico, que le confieren sensibilidad al estado redox de la célula, lo que puede afectar la señalización mediada por esta enzima 25. Los residuos de cisteína también tienen un papel de gran valor en proteínas reticuladas, ya que incrementa la rigidez de las proteínas y también confiere resistencia proteolítica. Dentro de la célula, los puentes disulfuros entre residuos de cisteína actúan de soporte en la estructura la  estructura secundaria de de polipéptidos  polipéptidos25.

Figura 06: Ruta bioquímica para la síntesis de cisteína y glutatión. 17

 

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