AINEs

ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS (AINE) CONCEPTO amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina). SINONIMIA  AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides “no narcóticos” o “no opiáceos” “analgésicos periféricos”, “analgésicos-antitérmico”

Grupo terapéutico MUY utilizado (2009: 200 millones de envases: 600 millones de  €) ACCIONES FARMACOLÓGICAS:  Antiinflamatorios (dosis mas altas),  Analgésicos, antipiréticos  Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y Naproxeno 1000 m g/día)

Efectos adversos: Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.

CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE

*

* **

* Uso restringido ** Retirados

30

DDD/1,000 hab. y día

2006: 46 dosis diarias definidas por mil habitantes y día

 Arilaceticos  Arilpropionicos 25

Oxicams Coxibs Otros

20

15

10

5

0 1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm

Grupos de AINE más utilizados en España Datos del Sistema Nacional de Salud

2005

2006

SÍNTESIS DE LOS EICOSANOIDES FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa  Ácido Araquidónico Lipooxigenasa

Cicloxigenasa (COX)

5-HPETE

Endoperóxidos cíclicos (PGG2; PGH2)

LEUCOTRIENOS

PROSTANOIDES

LTA4; LTB4; LTC4..

TxA2 (Tromboxano

PGF2

PGD2

PGE2

PG12 (Prostaciclina)

EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA COX-1:

Es una enzima constitutiva (respuesta rápida) Se expresa en casi todas las células del organismo. Funciones más importantes: Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2); Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs) Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1) Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T

COX-2:

Es una enzima inducible (respuesta lenta); crítica en el proceso de la inflamación (Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales). Expresión constitutiva en: tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio) Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).

PROSTAGLANDINAS: PGE1 Secreción mucosa gastrointestinal. PGE2 Dolor, fiebre; Contracción de musculatura lisa; Broncoconstricción Contracciones uterinas PGF2α PGI2 (Prostaciclina) Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación; TXA2 (Tromboxano) Agregación plaquetaria; vasoconstricción LEUCOTRIENOS: LTB4: Quimiotaxis de leucocitos LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migración de leucocitos; Broncoconstricción. Edema.

PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD Pérdida de H+ Inicia la Reacción de la COX

Tir385

Tir385 C-15 sitio de acetilación por Acetilsalicílico

Ile523

Ser 530

Val523 Ser 530

Arg120

Aa diferencial para COX-1 vs COX-2

COX-1

Arg120

Unión A. Araquidónico Al locus activo de la COX

COX-2

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX  Y SU INHIBICIÓN POR LOS AINE O POR LOS COXIB COX-1

Ile523

COX-1

AINE

Ile523

AA

AA

PGH2

COX-2

Val523

PGH2

COXIB

Ile523

AA

COX-2

Val523

AA

COX-1

AINE

AA

PGH2

COX-2

Val523

AA

COXIB

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB AINE Inhibidores reversibles y competitivos Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX ibuprofeno, piroxicam, ácido mefenámico naproxeno AINE BIFÁSICOS Primera fase, inhibición reversible y competitiva Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX tiempo dependiente indometacina, flurbiprofeno, ácido meclofenámico, diclofenaco paracetamol AINE Inactivadores irreversibles de la COX (Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX) Acetilsalicílico

SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA POR DIFERENTES AINE. Ketorolaco Flurbipr ofeno Suprofeno Ketoprofeno Indometacina A. Acetilsalicílico Naproxeno Tolmetin Ibuprofeno Fenoprofeno Zomepirac Niflúmico Salicilato sódico Diflunisal Piroxicam Meclofenamato Sulindaco Diclofenaco Celecoxib Nimesulida Meloxicam Etodolaco Valdecoxib Etoricoxib Rofecoxib Lumiracoxib

-6

Selectividad COX-2>COX-1 Carencia

Selectividad COX-2>COX-1 Menor de 5 veces

Selectividad COX-2>COX-1 superior de 5 a 50 veces

Selectividad COX-2>COX-1 superior a 50 veces

-4

-2

0

Log CI COX-2/COX-1

2

4

Mediadores químicos de la inflamación

 ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA: Inhibición o modulación de:

Ciclooxigenasas. Moléculas de adherencia al endotelio, Mediadores quimiotácticos,  Actividad neutrófilos y linfocitos.

Clínica del proceso inflamatorio:

Calor  Tumor  Rubor  Dolor  Impotencia funcional

Acción analgésica Relevante en dolores de intensidad leve y moderada; mialgias, musculoesqueléticos, dismenorrea, postoperatorios. dolores de tipo cólico. Dolores crónicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/día Especial eficacia en dolores con aumento liberación PGs. Dolor neoplásico opción aceptable (metastasis óseas liberan PGs). Medicación adyuvante a otros analgésicos, como los opioides. Su eficacia es variable según el fármaco

Mecanismo de acción periférico: Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas) Disociación entre efecto analgésico y antiinflamatorio en los AINE. Mecanismo de acción central: Inhibición de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)  Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores. Potenciación de mecanismos serotoninérgicos y catecolaminérgicos centrales. Liberación de opioides endógenos. Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA). Disminución de la liberación de sustancia P. Disminución del efecto del óxido nítrico (NO)

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA Neurona Aferente Primaria

Histamina

Fibras A yC

Mastocitos

ATP

P2X3

5HT Prostaciclina

EP PKA Na+

PKC

PGE2

Ca++ TRPV

Ca++ Interleuquinas

Macrófagos

Bradicinina

B1/2

Na+

Plaquetas

Na+

ASIC3

Simpático

NGF

H+ Glutamato

SENSIBILIZADORES

Vasos

ESTIMULADORES  ACIC3:Acid ion channel. B1/2: Receptor bradicinina; BDK: Bradicinina; EP: Receptor eicosanoide (prostaglandinas);

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EP

NK1

SP

SP Ca++

Ca++ EP-3

Neurona  Aferente Primaria

COX-1

NMDA EP

GLU

GLU

COX2

AMPA GLU

COX2

EP-3-1-4

IL-1 COX-1

Fibras A yC

 ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINE Toxinas liberan Pirógenos endógenos de los Leucocitos (citoquinas, IL1b; IL6; Interferones) Neuronas de órganos periventriculares Lamina terminalis C. termorregulador  Hipotálamo

AINE, Paracetamol

Síntesis de PGs (PGE2)

Aumento de los mecanismos de producción de calor 

FIEBRE

Mecanismos de disipación de calor  (Sudoración, VD) Temperatura normal

Efecto s gastr oin testin ales (GI). Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE. Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9 Úlcera gastroduodenal 30% de los casos, (muchas son asintomáticas) AINE excluyendo ASS Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75). AINE + AAS: RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004]. Mecanismo de acción Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal Componente local Componente sistémico (más importante) Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.

Grado de lesividad gástrica: Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno = aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <  piroxicam* < ketorolaco* 

Efectos aterotrombóticos de los AINE • Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y

muerte súbita en un 40% • La mayoría de los AINE no selectivos (excepto  AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y, por tanto, también aumentan el riesgo a dosis plenas antiinflamatorias en uso crónico,  – Diclofenaco (a dosis de ≥ 100 mg/día) es el que

presenta un mayor riesgo • Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en

uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo

INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR PGI2 (COX-2 ENDOTELIO)

AAS Dosis Bajas

VD ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA

Vasodilatación Vasoconstricción Antiagregante PKA

Plaquetas

-

AMPc

+

Proagregante

COX-1

Ca++ TxA2

COX-2

ATP

COXIB

IP

+

PIP2 TP

PGI2

+ AINE

IP3 TXA2 (COX-1 PLAQUETAS) VC PROAGREGANTE PLAQUETARIA

Efectos adversos cardiovasculares AINE PGI2

TxA2

 Aumento del riesgo aterotrombótico (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita) COXIB incrementan el riesgo de IAM.

Efecto protrombótico

PGI2

Normal

Efecto antitrombótico

Aspirina (dosis bajas)

TxA2 Efecto protrombótico

Efecto antitrombótico

COXIB

TxA2 PGI2 Efecto

La mayoría de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y aumentan el riesgo a dosis antiinflamatorias en uso crónico, Diclofenaco es el que presenta un mayor  riesgo Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo  Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes con deterioro previo )  Aumento del riesgo de hipertensión

Efecto

(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de IECA)

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs

1

Efectos gastrointestinales Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.

2

Efectos renales. Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente). Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia). Retención urinaria, Edema, Hipertensión. Fallo renal crónico. Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial. Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.

3

Efectos hepáticos. Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente). Fallo hepático (menos frecuente).

4

Efectos hematológicos. Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario). Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).

5

Reacciones de hipersensibilidad . Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.

6

Efectos sobre el Sistema Nervioso Central . Cefaleas, estado confusional.

ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS) Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastro intestin al,  AAS (frecuencia e intensidad máximas); Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de li beración retardada) son menos lesivas al estomago. En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,  AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %). Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )

Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes). cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),  Administración: vía oral, rectal y tópica

DERIVADOS ARILPROPIONICOS Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados, (cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y estados febriles)  A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,  A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.

METAMIZOL Uso como analgésico y antitérmico. dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg) En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica No provoca complicaciones hemorrágicas, Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),  Agranulocitosis (1,1 casos por millón)

Paracetamol Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria. Principal indicación d o l o r d e i n t en s i d a d m o d e r ad a   (eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado) cefaleas, dolor dental y dismenorrea.  Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños Mecan is m o d e la ac ci ón an alg é si ca 

acción primordial a nivel del SNC (COX-3) que le diferencia del resto del os AINE. Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA. Tolerabilidad d igestiva analgésico de elección en Ulcerosos, primera elección en pacientes con nefropatía crónica). Tolerabili dad renal ( 

No altera la agregación plaquetaria. Hepatotoxicidad en s o b r e d o s i s  (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños) Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina. El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular. Tratamiento lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,

 Antirreumáticos (antiartríticos) Medicamentos modificadores de la enfermedad •  Antiinflamatorios diversos (escaso uso/ muy tóxicos)  – Sulfazalazina, antimaláricos (cloroquina), Sales de oro  – Leflunomida • Corticoides • Inmunosupresores  – Metotrexato (el de mayor uso) • Tratamientos biológicos  – Anti-TNF • Etanercept, Infliximab, adalimumab

 – Anti-linfocitos • Rituximab

 –  Anti-interleukina (IL-1) • Anakinra

Uso exclusivo por especialistas

Interacciones mas relevantes de los AINEs Principio activo (PA)

AINE implicado

Significación clínica

Observaciones

Interacciones farmacodinámicas

Antihipertensivos

Anticoagulantes

Todos. Afecta mas a indometacina y naproxeno Todos. Especial interés en el AAS (inhibición irreversible COX-1)

 Flujo renal y filtración

+

++

glomerular lo que provoca  eficacia antihipertensivos

Inhiben agregación plaquetaria, efecto sinérgico con antiagregantes

Interacciones mas relevantes de los AINEs Principio activo (PA)

AINE implicado

Significación clínica

Observaciones

Interacciones Farmacocinéticas PA. que afectan a los AINES  la eliminación si el pH de

Antiácidos

Salicilatos

+

la orina > 7. Disminución del efecto del AINE

Sucralfato

Todos

±

Retrasan la absorción. Relevante cuando se necesita analgesia inmediata. Administrar en un intervalo mínimo de 2 horas.

anti-H2

Todos

-

Precaución con salicilatos y naproxeno.

Resinas de intercambio iónico

Probablemente todos. Afecta fundamentalmente a oxicamas

+

Se modifica la absorción. Dejar un intervalo de 4 horas  el efecto de los AINEs

Interacciones mas relevantes de los AINEs Principio activo (PA) Anticoagulantes orales

AINE implicado

Observaciones

++

de hemorragias. Monitorizar protrombina. No combinar con AAS

Fenilbutazona y Salicilatos (> 3g)

++

efecto de sulfonilureas. Monitorizar glucosa.

AAS

++

concentración ácido valproico. Alternativa naproxeno.

++

efecto de la fenitoina.

++

concentración de fenitoina. Administrar acido folico

Digoxina

Todos

++

concentración de digoxina. Vigilar en ancianos y neonatos.

Litio

Todos. Es menor con ibuprofeno y naproxeno

++

concentración de Litio no predecible.

Metotrexato

Todos

++

relevante con dosis elevadas de metotrexato.

Ciclosporina

Todos

++

 concentración de ciclosporina.

Insulina

Salicilatos (

Cefalosporinas

AAS

Aminoglucosidos

Todos

Antidiabeticos orales

Todos.

Significación clínica

Anticonvulsivantes Butilpirazolidinas Ibuprofeno y de salicilatos

dosis

dosis)

+

 actividad insulinas.

+

riesgo de hemorragias. Elimincación del antibiotico.