AINES(1)

INFLAMACION Reacción local del organismo para hacer frente a una agresión. Proceso defensivo, protector y localizador de factores patógenos .

INFLAMACION ( FLOGOSIS ) Presenta cinco puntos cardinales :     

CALOR RUBOR TUMOR DOLOR ALTERACIÓN FUNCIONAL ( Functio laesa )

INFLAMACION Es la respuesta inmediata o mediata que se produce frente a un agente lesivo. Puede ser: •

Aguda : Duración desde minutos hasta pocos días, hay exudado y migración de neutrófilos.

•

Crónica : Mayor duración, predominan linfocitos y macrófagos, proliferan vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis.

Evolución de la Inflamación

RESOLUCIÓN

NOXA

LESIÓN

mediadores

mediadores

INFLAMACIÓN AGUDA

FORMACIÓN DE ABSCESOS

CURACIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA

Infección persistente Toxinas persistentes Enfermedades autoinmunitarias

REGENERACIÓN CICATRIZACIÓN

Terminología • Exudado:

Líquido extravascular de carácter inflamatorio, que presenta gran concentración de proteínas, y abundantes restos celulares.

• Trasudado:

Líquido con bajo contenido de proteínas (ultrafiltrado)

• Edema:

Exceso de fluído en el tejido intersticial o en las cavidades serosas (exudados o trasudado)

• Quimiotaxis:

Tendencia de las células a moverse en una dirección determinada por acción de estímulos.

Inflamación Aguda Presenta 3 componentes principales: 1.- Modificación del calibre de los vaso: aumento en el flujo de sangre 2.- Alteraciones de la microvasculatura: salida de la circulación de proteínas y leucocitos. 3.- Migración de los leucocitos hasta el foco de lesión

Selectinas (P.E.L)

Integrinas / Inmunoglobulinas (LFA IMAC / ICAM 1) (VLA / VCAM-1)

Factores quimiotácticos ACTIVACIÓN

ESTIMULO

QUIMIOTAXIS

PECAM-1 otros

Inflamación Crónica 1.- Infiltración por mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. 2.- Destrucción tisular, inducida principalmente por las células inflamatorias. 3.- Intentos de reparación mediante sustitución por tejido conjuntivo del tejido lesionado, con proliferación de vasos y fibrosis.

Mediadores en la Inflamación • Vasodilatación

Prostaglandinas Oxido Nítrico • Incremento de la permeabilidad

Aminas vasoactivas C3a y C5a Bradicinina Leucotrienos C4,D4,E4 PAF Sustancia P • Quimiotaxis

C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas

• Fiebre

IL-1, IL-6, TNF Prostaglandinas • Dolor

Prostaglandinas Bradicinina • Lesión tisular

Enzimas lisosomales de neutrófilo Metabolitos del oxígeno Óxido nítrico

Membrana celular: Mosaico fluido

AINES

HISTORIA •1900 => Acido Salicílico y Aspirina •1949 => Fenilbutazona •1965 => Indometacina •1970-1980 => Ibuprofeno, Naproxeno.

Diclofenaco, Ketoprofeno, Etodolac ACCION: Analgesia, Antiinflamación, Antipiréticos.

HISTORIA •1985 – 90

=> Nimesulide, Nabumetona,

Meloxicam. •1990-2001 =>

Coxib: Celecoxib, Rofecoxib

•Menores efectos secundarios y mortalidad. •Otras aplicaciones: Ca Colon, Alzheimer,

displasia vejiga, Queratosis actínica.

En general, la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferentes. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).

Acción Farmacológica

AINE

Opioides

 Analgesia

Lugar de Acción

Preferente periférica

Preferentemente central

Eficacia

Moderada

Intensa

Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Usos Clínicos

Otras Acciones

1.Antitérmica. Narcosis, sueño, 2.Antiinflamatoria. dependencia y  3.Antiagregante. tolerancia.

Grupo Farmacológico ACIDOS

NO ACIDOS

Fármaco prototipo

Salicílico

Ácido acetilsalicílico Pirazolonas Metamizol Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Acético Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico Clonixina Sulfoanilidas

Nimesulida

Alcalonas

Nabumetona

Paraaminofenoles

Paracetamol

Mecanismo de Acción de los AINES DAÑO CELULAR Fosfolipasa A

Ácido Araquidónico Lipooxigenasa Ciclooxigenasa

Leucotrienos Reacciones Alérgicas

Endoperóxidos

PGF PGD PGI PGE2

Estímulo

Membrana Celular 

Fosfolípidos

Fosfolipasa

AINE

Acido Araquidónico CiclOXigenasa

INFLAMACION PROSTAGLANDINAS

DOLOR

Aspectos farmacocinéticos comunes Absorción y biodisponibilidad: •

Los AINEs ácidos tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2.

•

Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina.

Interacciones de importancia •

Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación

•

Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.

•

Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,

t½ de eliminación Principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.

Eliminación El principal mecanismo es la biotransformación hepática. Algunas se eliminan por excreción renal. Las moléculas activas como los metabolitos de todos t odos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Mecanismos de acción de los AINEs •

Mecanismos periféricos

•

Mecanismos centrales

Mecanismos de acción a nivel periférico 1) Bloqueo de prostaglandinas: A través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la COX; la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.

Mecanismos de acción a nivel periférico 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos (fagocitosis), la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.

Mecanismos de acción a nivel periférico 3) Estimulación de la vía del óxido nítricoGMPcíclico: La dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc.

Mecanismos de acción a nivel periférico 4) Inhibición de citoquinas Fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el FNT que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulación de encefalinas endógenas.

Efectos centrales •

Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.

•

Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC

Efectos centrales Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. • Las neuronas serotoninérgicas están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión. •

Efectos centrales •

La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.

INJURIA CELULAR

 Mod. de O. Ceraso

CORTICOIDES

FOSFOLIPASA A2

ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO

Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS

FACTOR XII ACTIVADO

HISTAMINA

CICLOOXIGENASA

AINES

ENDOPEROXIDOS

PREKALLIKREINA KALLIKREINA

REACCIONES ALÉRGICAS

PGF2 PGD PGI PGE2

Sensibiliza NOCICEPTORES

BRADIKININA

KININOGENO

FNT Estímulo nóxico potente

CITOCINAS

PGE AMINAS ADRENERGICAS

+

AMPC

*DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC

GMPc

+ Induce liberación

OXIDO NITRICO

RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX 2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX 1. • Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. • La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio. •

Seguimos un poquito más?....

Acciones farmacológicas de los AINES •

Analgésicos

• • Antipiréticos • • Antiinflamatorios • • Antiagregantes plaquetarios(salvo

COX2)

.

AAS ( )

AAS Ibuprofeno

Ibuprofeno

AAS  dosis

Paracetamol

Paracetamol

Antiagregación plaquetaria

D o l o r

F i e b r e

OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamación crónica Inflam. Aguda leve Ibuprofeno

Naproxeno

Acción Corta

Acción larga

Situaciones particulares Indometacina •

•

( ) Excepto en pediatría

Lumbalgia en EASN AR refractaria

Prostaglandinas y su actividad fisiológica Prostaglandin a PGE2

Actividad/Propiedades • • • • •

Thromboxan e A2

Producida in varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas

•  Activación plaquetaria •  agregación plaquetaria intravascular •  contracc

del musculo lisoen arterias y

bronquios

Prostacyclin (PGI2)

•  agregacion plaquetaria

Vasodilatación •  liberación de renina en el riñón •

Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC. Están involucradas en: • El ciclo del sueño. • La termorregulación. • El control de la liberación de la hormona luteinizante. • Pueden tener efectos anticonvulsivantes.

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas 1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago. 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. Todos conocemos la acción de el ácido acetisalicílico cuando es ingerido durante el proceso menstrual.

Mecanismo de Acción Acido Araquidónico

COX-2  (Inducible)

COX-1 (Constitutiva)

( –) Estómago Intestino Riñón Plaquetas

Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) ( –)

AINEs

( –) IECOX2 

Foco de Inflamación: • Macrófagos • Sinoviocitos • Células endoteliales

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS Y ANTIINFLAMATÓRIOS Mecanismo de acción Inibición periférica y central de la atividad de la enzima ciclooxigenasa y subsecuente diminuición de la biosíntesis de la liberación de mediadores inflamatorios, dolor y fiebre (prostaglandinas).

AINEs Mecanismo acción Menbrana fosfolipidos fosfolipasa A2 Acido Araquidónico Lipooxigenasa Ciclooxigenasa (COX)

COX -1 estómago, intestino riñón, plaquetas



CONSTITUTIVA

AINEs

COX-2 cel.inflamación (diferentes órganos: riñón, cerebro, hueso) 

INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

• En

1971, Sir John Vane reporta que la aspirina irreversiblemente inhibía la COX. • Posteriormente Phil Needleman y colegas demuestran

en

1988, la existencia de dos isoformas de la COX. • El papel respectivo de estas dos isoformas, ahora

comúnmente llamadas COX-1 y COX-2. •. La COX-1, se expresa constitutivamente en una serie de

órganos y tejidos, ejerciendo diversos efectos homeostáticos o de mantenimiento del tracto gastrointestinal y del riñón. • Primero, estas sustancias protegen la mucosa

gastrointestinal y limitan la secreción de ácido gástrico. • Segundo, regulan la hemodinamia renal y el

equilibrio de

agua y electrolitos. •Tercero,

estimulan la agregación plaquetaria y por tanto, mantienen la hemostasis normal. •Por otro lado, la COX-2 es considerada una enzima inducible, que responde a estímulos inflamatorios.

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Ciclooxigenasa COX-1 

Enzima esencial constitutiva

•

Encontrada en la mayoria de células y tejidos.

•

Produción de PGs para manutención de las funciones fisiológicas. •

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Ciclooxigenasa COX-2 

formación inducida procesos inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF •

prostaglandinas que mediam inflamación, dolor y fiebre

•

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Prostaglandinas FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS •

•

•

•

•

•

•

estimulación de la agregación plaquetária (TXA2) inibición (PGI) relajamento vascular (PGE2, PGI) contración (PGF, TXA) contracción bronquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relajamiento (PGE) proteción de la mucosa gástrica (PGE1, PGI)

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Las prostaglandinas FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS manutención del flujo renal y regulación del metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) •

•

inducción contracción uterina (PGE, PGF2)

•

producción de fiebre (PGE2)

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Prostaglandinas APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS •

•

•

•

•

•

estimulación uterina: aborto entre 12a e 20a semana ductus arteriosus : recién nacido tracto gastointestinal: anti ulceroso agregación plaquetaria: substituto de heparina impotencia masculina: corpos cavernosos inhibidores de los leucotrienos: asma

AINES. MECANISMO DE ACCIÓN •Inhibición

de ciclooxigenasa (COX1 y COX2): disminuye Pg, leucotrienos •↓ radicales libres, oxido nítrico, enzimas •↓ agregación de neutrófilos •↓ función de linfocitos •↓ producción de citoquinas •↓ agregación plaquetaria •Inhibición de la destrucción de cartílago.

AINES. MECANISMO DE ACCIÓN CENTRAL •Analgesia comparable a los opioides •Bloqueo hiperalgesia por acción

espinal •Alteración en la función de receptores NMDA •Niveles en LCR

AINES INDICACIONES •Dolor •Inflamación aguda o crónica •Antiagregación plaquetaria •Enfermedades con compromiso

del cartílago

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES •Gastrointestinales: HVDA, Hepatopatía, pancreatitis •Cutáneos: Alérgia •Renales: IRA, Nefritis intersticial •Hematológicas: Citopenias •SNC: Cefalea, vértigo, delirium •R Hipersensibilidad: Anafilaxis

FACTORES ASOCIADOS A TOXICIDAD DE AINES •Dependientes •Dependientes

del paciente del medicamento

Selección de AINE y analgésicos según riesgo de gastrolesión (BMJ 1998, 312:1563, Ann Int Med J 1991; 115: 786)

Menor riesgo

Ibuprofeno, Paracetamol Diclofenaco, Dipirona Salsalato

Mayor riesgo

Piroxicam

Riesgo intermedio

Otros AINES Ketoprofeno

Datos contradictorios

Fenoprofeno Indometacina

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Classificación de los AINES Inibidores seletivos

Inibidores no seletivos

de COX-1

de COX-1

aspirina

aspirina (altas dosis) indometacina piroxicam diclofenaco ibuprofeno

naproxeno Fuente: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos

de COX-2

meloxicam etodolaco nimesulida salicilato nabumetona

de COX-2

celecoxib rofecoxib

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS •Warfarina: ↑ PT •Antihipertensivos: ↑ TA •Diuréticos: ↓ Acción •Antiácidos: ↑ Excreción de

salicilatos •Metotrexate, fenitoina, digitalicos: ↑ Niveles del AINE: efecto “techo”

Ciclooxigenasas •

COX-1 Constitutiva (permanece en el cuerpo constantemente)  – Relacionada con protección de mucosas gastrointestinales y agregación plaquetaria  –

•

COX-2 Inducible (se encuentra en cantidades bajas normalmente)  – Se induce por estímulos inflamatorios  – Relacionada con inflamación y dolor  –

Naproxeno Derivado del ácido propiónico • Bloquea la síntesis de prostaglandinas por medio de la inhibición de ambas ciclooxigenasas, tanto COX-1 como COX2, sin factor de selectividad • Tiene mejor tolerancia gastrointestinal que otros AINES •

Diclofenaco Derivado del ácido fenilacético • Muy alta eficacia clínica • Bloqueo de prostaglandinas como Inhibidor no selectivo de la COX (inhibe tanto COX-1 como COX-2) • Puede provocar malestar gastrointestinal y en algunos casos elevación de Transaminasas •

Meloxicam Perteneciente a la familia de los Oxicams Bloquea la síntesis de algunas prostaglandinas, mediante el bloqueo preferente de la COX-2 (bloquea a ambas isoenzimas, pero preferentemente a la COX-2) • Por lo tanto, la cantidad de molestias gastrointestinales es menor a la que recibe habitualmente manteniendo sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas • •

Celecoxib Perteneciente a la familia de los Coxibs, es un inhibidor altamente selectivo de la COX-2 • Dada su selectividad se podría esperar que sean menos las complicaciones gastrointestinales o cambios en la agregación plaquetaria, además de mayor efectividad para el componente inflamatorio, comparandolo con otros AINES no selectivos • Algunos Coxibs han sido encontrados peligrosos por efectos adversos relacionados con trastornos cardiovasculares y algunas serias reacciones adversas cutáneas. Sin embargo, el Celecoxib ha sido autorizado por la FDA para su utilización, manteniendo cautela con los posibles efectos cardiovasculares •

AINES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

•CONTROLADA: AINES ↓ toxicidad •NO CONTROLADA:

Evitar - Analgesia

ALERGIAS •Salicilatos, sulfas •Asma, rinitis •Evitar

ENFERMEDAD HEPÁTICA Y RENAL •Leve y Moderado

-Ajustar dosis -COX selectivos -Mínimo tiempo •Severo -Dialisis -Enfermedad terminal