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Egon Fassler N. Dolor e Inflamación

Gianfranco Tomarelli R.

El dolor es una experiencia subjetiva, sensorial y emocional desagradable asociada, en condiciones normales, a una lesión tisular. Fisiológicamente la noxa genera liberación de una serie de mediadores inflamatorios (entre ellos las prostaglandinas) lo que gatillará un aumento de las corrientes de sodio y un eventual potencial de acción doloroso. En este sentido la farmacología puede intervenir de 2 maneras: 1) Inhibiendo la producción de los mediadores inflamatorios (AINES) 2) Inhibiendo la conducción nerviosa directamente (Opioides).

AINES Los mediadores inflamatorios responsables del dolor producen también los efectos inflamatorios propiamente tales, los cuales son genéricamente: Vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo, edema, migración de neutrófilos y depóstios proteicos interticiales. Los AINES actúan sobre la vía de las prostaglandinas, las cuales son producidas por la enzima ciclooxigenasa 1 o 2 a partir del ácido araquidónico. Aparte de la COX, existe otra enzima que metaboliza el ácido araquidónico, la Lipooxigenasa, la cual produce los Leucotrienos (Importante rol en la farmacología respiratoria). En cuanto a la farmacocinética, los aines se caracterizan por tener una excelente absorción vía oral, escaso metabolismo de primer paso, alta unión a proteínas plasmáticas (90%) y un volumen de distribución pequeño. Las COX tiene la particularidad de encontrarse en distintos lugares y por lo mismo estar a cargo de distintas funciones según su ubicación específica

Ubicación Carácter Roles Principal RAM

COX 1 Riñón, plaquetas, estómago, intestino

COX 2 En zonas de inflamación (macrófagos)

Constitutiva Nocicepción, protección gástrica, síntesis de tromboxano, VFG Ulcera gástrica

Inducible Inflamación, balance de sodio, protección arterial Cardiotoxicidad

COX 1 – COX2 La característica molecular más importante de la COX1 es que tiene un canal hidrofóbico estrecho en su interior, en cambio en la COX 2 este es bastante amplio. La importancia de esto es que los inhibidores de la COX2 tienen dificultad en inhibir la COX 1, por lo tanto todos aquellos que sean inhibidores de la COX 2 serán selectivos (Meloxicam) o específicos (Celecoxib) para esta enzima, sin embargo los inhibidores de la COX1 si tienen la capacidad de inhibir la COX 2, lo que los divide en 2 categorías: 1)No Selectivos: Pueden inhibir ambas enzimas libremente 2) Selectivos: Tiene preferencia de inhibir la COX1 pero al elevar la dosis tienen la capacidad de unirse también a la COX2 (El gran ejemplo de este grupo es la Aspirina). Esto explica también la mayor cantidad de efectos adversos que poseen los inhibidores de la COX 1. Al bloquear la COX1 estomacal, disminuye la producción de Prostaglandina E2 la cual genera vasodilatación de los vasos gástricos, favoreciendo así la producción de sustancias protectoras. Por otro lado también se reduce la producción de Prostaciclina la cual tiene un importante rol estimulador de la secreción de bicarbonato y mucus. Al bloquear ambos efectos, se constituye una herramienta nociva para la mucosa gástrica, al disminuir la protección gástrica, dejando la mucosa más susceptible a la acción del ácido. En Chile los más frecuentes en generar este efecto son la Aspirina y el Piroxicam, pero los más nocivos son el Ketoprofeno y el Piroxicam. Por otro lado los inhibidores de la COX2 son gastroprotectores, ya que esta enzima no se encuentra en terreno gástrico (Por lo tanto los específicos de COX2 serán de elección en la gastroprotección). La inhibición de la síntesis de tromboxano explica su importante acción cardioprotectora. En sentido contrario, la inhibición de la COX 2 deja al ácido araquidónico en terreno libre de la COX-1, lo que aumenta la producción de tromboxanos, ergo aumentando el riesgo de trombosis. Importantes Efectos de los AINES Digestivo Ulcera gástrica HDA

Renal IRA HTA y Edema HiperK - HipoNa

Ginecológico Prolonga el parto

Los efectos renales se explican principalmente por la pérdida del efecto vasodilatador de las prostaglandinas a nivel renal, esto genera una hipoperfusión renal y necrosis tubular aguda causando la insuficiencia renal. También pueden causar nefritis interticial. La HTA y el edema se explican por la mayor retención de Na y H2O al reducir la VFG. La HiperK ocurre en pacientes insuficientes renales con baja VFG, déficit de VEC y uso concomitante con IECA o ARA2, ejerciendo un rol hipoaldosterónico o hiporeninémico. La HipoNa es rara pero se observa sobre todo en pacientes ancianos usuarios de tiazidas. El efecto ginecológico es por la inhibición de la Prostaglandina F2 alfa, la cual genera contracción uterina.

El rol antipirético se debe fundamentalmente a la inhibición de la producción de la PGE2, la cual juega un importante rol en el sistema nervioso central modificando el set point hipotalámico.

Inhibidores de la COX 1 Aspirina (Acido Acetilsalicílico pKa 3,5) Selectivo para COX1, tiene la particularidad de ser el único inhibidor de la COX que es irreversible, debido a que acetila la enzima. Sus efectos son antinflamatorios, antipirético, analgésico y antiagregante plaquetario (efecto más importante, que tiene la particularidad de no depender de la biodisponibilidad del fármaco, debido a que este se produce en la circulación presistémica). FD: Acido de metabolismo hepático, excreción renal, Biodisp 50%, vida media corta. Dosis tóxica: 150 mg/kg. RAMS: Intoxicación (acidosis metabólica, coma, alteraciones hemorrágicas), hipersensibilidad (Síndrome de Reye), hemorragia digestiva, taquicardia o hipotensión por sangrado, asma. Dato: 1) Ante la realización de procedimientos quirúrgicos se debe suspender 7 días antes, debido a que la vida media de las plaquetas es de 7 días. 2) Aspirina disminuye su absorción con la presencia de alimentos. Paracetamol (Acetaminofeno pka 9,5) Inhibidor débil de la COX1 y COX2, su principal efecto es inhibir la COX3 (enzima preferetemente del sistema nerviosos centra). Su principal uso es como antipirético, aunque también es buen antinflamatorio. FD: Comparte las mismas características que los otros aines pero a diferencia del resto tiene una baja unión a proteínas plasmáticas. Sus dosis terapéuticas son de 10-15 mg/kg. Su dosis máxima diaria es de 4 g. La intoxicación con paracetamol genera un producto hepatotóxico denominado NAPQUI (N acetyl p benzoquinona), el cual se produce por una reacción con aminoácidos hepáticos en compensación al glutatión que se hace insuficiente para fijar todo el fármaco. El antídoto es la N acetyl cisteína, molécula que neutraliza este metabolito reactivo. Las manifestaciones clínicas son bastante inespecíficas: Nauseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Acido mefenámico y Meclofenamato Inhibidor no selectivo de la COX1 cuya principal indicación es el dolor premenstrual o dismenorrea y artritis (mefenámico y meclofenamato respectivamente). Contraindicados en pacientes con enfermedad gastrointestinal, debido a que sus principales efectos adversos (25%) son diarrea, dispepsia e inflamación del colon. Indometacina Potente inhibidor de la COX1, sin embargo inhibe también la fosfolipasa A2 y C, la migración de neutrófilos y la proliferación de linfocitos. Indicado en la Gota, enfermedades reumáticas y sobre todo para cerrar el ductus arteriosus en infantes. A pesar de lo anterior tiene la infortuna de presentar alta incidencia de RAMS gastrointestinales. Diclofenaco Inhibidor no selectivo de actividad antipirética, analgésica y antinflamatoria principalmente. Posee ventaja antinflamatoria en relación al resto de los AINES. Indicado también en enfermedades reumáticas, mialgias, dismenorrea, postoperatorio, artritis. Sus principales efectos adversos son el sangramiento y la ulceración gástrica Ketorolaco Es lejos el más potente analgésico de los AINES, incluso comparándose con un opioide. Su nombre comercial típico Syndol. Ibuprofeno Destaca más por su analgesia que por el resto de sus efectos. Su efecto tóxico es a partir de los 100 mg/kg, por lo que sus dosis no deben sobrepasar los 2400 mg al día. Se puede usar también para cerrar el ductus arteriosus. Sus efectos adversos son básicamente gastrointestinales. El ketoprofeno (profenid) tiene similares características pero tiene menos poder antipirético. Naproxeno Se caracteriza por tener baja incidencia de sangramiento gastrointestinal. Sus principales indicaciones son las enfermedades reumáticas y el ataque gotoso (de elección). Es un eficaz analgésico y antinflamatorio. Piroxicam Inhibidor no selectivo, pero al elevar las dosis es un poco más selectivo por COX2. Se caracteriza por su larga vida media, lo que permite administrarse una vez al día. Por lo mismo su principal indicación son los dolores crónicos. A dosis >20 mg/kg su incidencia de RAMS gastrointestinales es altísima. El Tenoxicam es un fármaco similar a este pero difieren en su estructura.

Inhibidores de la COX 2 Meloxicam Inhibidor selectivo de la COX2 cuya principal indicación son los tratamientos crónicos en la osteoartritis o enfermedades reumáticas. Debido a su mecanismo de acción es una buena elección para prevenir el sangrado gastrointestinal en pacientes de riesgo. Un estudio reciente de la Universidad de Chile planteó que podría ser utilizado como anticonceptivo de emergencia al inhibir la ovulación. Coxibs (Celebra) Inhibidor específico de la COX 2. Su biodisponibilidad es del 40% y su vida media de 11 horas. Sus usos son similares a los del meloxicam y otros AINES, pero hay que tener presente su grave efecto adverso: Cardiotoxicidad (favoreciendo un estado protrombótico, explicado anteriormente). De elección para la evitar la gastrotoxicidad. Principales Aines y vida media

*Un estudio canadiense reciente mostró que algunos AINES como el ibuprofeno y el naproxeno pueden aumentar 2,4 veces el riesgo de aborto espontáneo en las primeras 20 semanas de embarazo Bibliografía 1. Alfred G. Gilman, Joel Griffith Hardman, Lee E. Limbird “Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica” - 9 Edición 2. Jesús Florez “Farmacología Humana”- 5 Edición 3. Rang y Dale “Farmacología” - 6 Edición 4. Guyton – Hall “Tratado de Fisiología médica” - 10 Edición 5. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo “Harrison Medicina Interna” – 17 Edición 6. Clases Teóricas Dr. Alex Díaz M. – Dr. José Antonio Jara S. – Dra. Patricia Acuña J.