Agonistas y Antagonistas Expo Final

 

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA Dr. WILSON VACA EXPOSICION #2 QUINTO SEMESTRE 

 M e n d o z a S o l a n g e   M e r o S h i r l e y

 M o n t o y a S t e p h a n i e   M o r a l e s F e r n á n d e z



Ana 

 M o r a l e s V i l l a f u e r t e

Alejandra

GRUPO #4 SUBGRUPO #4

18 DE MAYO/2017

 

Contenido

INDICE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ............ ........................ ......................... .......................... .......................... .............2 SUBTIPOS DE RECEPTORES  ....................................................................................................... 4 INTERACCIONES ENTRE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS .................................. ................. ................... 5  Acciones de los fármacos fá rmacos agonistas ............................................................................................ 5 Relación entre ocupación de receptores y respuesta farmacológico farmacológico ............................................... ................................ ............... 5

1.2. CURVA DOSIS  – EFECTO .................................................................................................. 7 1.3.  MECANISMOS DE AMPLIFICACIÓN DE LA RESPUESTA.  ............................................... 8 RECEPTORES DE RESERVA  .................................................................................................... 8  ACCIONES DE LOS FÁRMACOS ANTAGONISTA ANTAGONISTASS .................................................................... 10  ANTAGONISTAS  ANTAGONISTA S PUROS ................................. ................ ................................... ................................... ................................... ................................... ..................... 10

2.2 Agonistas parciales  .............................................................................................................. 12 2.4 Antagonismo irreversible...................................................................................................... 13 2.5 Antagonismo negativo (agonismo inverso) .......................................................................... 13 2.6 Antagonismo funcional  .........................................................................................................   ......................................................................................................... 14 2.7 Antagonismo químico  .......................................................................................................... 14 Bibliografía ............ ........................ .......................... .......................... ......................... .......................... .......................... .......................... ................. 15

 

FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que que el fármaco tenga el pod poder er de modificar la molecula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. Se define como eficiencia de un fármaco la capacidad de este para, a partir de la interacción con el receptor modificar diversos

procesos

de

transducción,

de

respuestas celular y generar un respuesta biológica,, biológica

fármaco que presenta esta

característica es denominado AGONISTA y el que no la presenta es decir que se una al receptor pero no lo activa se denomina  ANTAGONISTA,, con frecuencia pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su  ANTAGONISTA eficacia, por esta razón dentro de una familia farmacológica unos pueden tener propiedades agonistas y otros antagonistas como se comentaran mas adelante, existen varias categorías de fármacos, dentro de cada una de estas dos familias. Por definición tanto los fármacos agonista como los antagonistas, se fijan en un mismo receptor por cuya ocupación pueden competir , sin embargo existen diferencias ente las propiedades de la unión de los agonistas y los antagonistas, por tanto en lo que se refiere a la afinidad como a la influencia de otros factores en muchos casos la fijación de los agonistas al receptor estudiada mediante radioligandos es modificada por la presencia o la ausencia ausencia de diversos iones en particular, cation cationes es monovalentes y divalentes y de nucleótidos de guanina, por el contrario la fijación de antagonistas no se modifican en función de presencia de estos elementos, ademas la unión de los agonistas a su receptor es mas sensible a las codificaciones de temperatura que la de los antagonistas, estas diferencias reflejan las singularidad de la unión del agonista a su receptor en tanto que van a originar la apuesta final.

 

Las diferencias entra la unión de agonistas y antagonistas se comprende mejor si se encuentra la existencia de dos estados de actividad para un mismo receptor (R 1 )Y “activo”, (R* ), probablemente dependientes dependientes

de

cambios

molecula.

conformacionales

en

la

En ausencia del ligando el

equilibrio favorece claramente al estado inactivo asumiendo que un fármaco  A tiene capacidad capacidad de unirse a ambos estados, estados, se pued pueden en definir sus correspondientes correspondientes constantes constantes de disociación en el equilibrio K AR1 Y K AR2 , respectivamente. En este sentido, un fármaco agonista es aquel que presenta presenta una afinidad mas mas alta por por R* que por R1  (K AR1 > K AR2 antagonista no modifica el equilibrio entre ambos estados (K AR1 = K AR2

), en tanto que un

). Una tercer posibilidad

estaría representada por aquellos fármacos con una especial afinidad por por el estadio inactivo

R1

(K AR1 > K AR2 ) estos fármacos se conocen como agonistas inversos . Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los sitios de alta afinidad, que son los que están directamente implicados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas tienden a ocupar ambas poblaciones poblaciones de sitios (alta y baja afinidad). El antagonista no ocupa neces necesariamente ariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.

 

SUBTIPOS DE RECEPTORES Un ligando agonista L puede ejercer una gran variedad de efectos fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas( órganos y tejidos) en los que actúe. Si se demuestra que algunas de

estas

acciones

son

imitadas

selectivamente por un grupo A de fármaco de su misma familia, y otras acciones lo son por otro grupo B de congéneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúan sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan , en el segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El hallazgo de antagonista selectivos para unos y otros efectos confirma confirma la existencia existencia de dichos subtipos.( Receptores muscarinicos muscarinicos y nicotínicos de la acetilcolina) Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos de receptores se realiza con mayor seguridad mediante el análisis del rango de potencia de agonistas y antagonistas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familia mantiene un orden de potencia determinado en relación re lación con algunas respuestas (A) y un orden distinto de potencia en relación con otras (B), se puede afirmar que las respuestas A dependen de un subtipo de receptor distinto del activado para provocar las respuestas B. De igual forma, la existencia de un orden diferente de potencia para una serie de antagonistas en diversas respuestas indica la existencia de diversos subtipos de receptores ( Ejemplo receptores alfa adrenérgicos y beta adrenérgicos  Ademas de su demostración por métodos funcionales también es posible poner de manifiesto la existencia de subtipos subtipos de receptores receptores mediante los estudios estudios de fijación de radioligandos. radioligandos. En este caso cuando el orden de afinidades(k) mostradas por diversos fármacos agonistas y antagonistas en curvas de competición competición es diferente en función del sistema o tejido analizado analizado , se puede hablar de subtipos de sitios de fijación. El orden de K debe, en principio , concordar con el orden de potencia encontrado en estudios funcionales.

 

INTERACCIONES ENTRE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS  

 Acciones de los los fármacos agonistas agonistas El análisis de las relaciones entre concentración de agonista y efecto, que se desarrolla a continuación, se basa en la teoría ocupacional, es decir, en la asunción de que el efecto farmacológico es función de la cantidad de receptores ocupados. Aunque este modelo es el más aceptado comúnmente, existen otros como el basado en la teoría operacional, cuyo desarrollo no se expone en este caso.

Relación entre ocupación de receptores y respuesta farmacológico Se denominan fármacos agonistas aquellos que muestran una especial afinidad por el estado activo del receptor. Los efectos inducidos por estos fármacos reproducen respuestas fisiológicas mediadas por el receptor en el sistema estudiado. La intensidad del efecto farmacológico EA, producido por un agonista A como consecuencia de la formación del complejo AR, define como el grado de eficacia del fármaco. La magnitud de la respuesta de A es una función positiva, pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación de receptores:

 

 

La naturaleza de la función f guarda relación con los fenómenos de transducción y amplificación de la respuesta ligada a las consecuencias moleculares de la unión entre fármaco y receptor. En las ecuaciones 8 y 9 quedan implícitos los siguientes supuestos a.  La combinación de una molécula de A con el receptor es un estimulo de todo o nada b.  El efecto farmacológico es proporcional al nivel de estímulo generado c.  El complejo AR se forma con facilidad y se disocia con cierta rapidez La eficacia (e) es una magnitud relacionada por una parte con la capacidad intrínseca de A para generar el estímulo y por otra con el número total de receptores existentes en el sistema. Por ello puede considerarse que: e= E* R €  Siendo  € una constante propia del fármaco que indica su capacidad de estímulo por una unidad receptora y que se denomina eficacia intrínseca. El valor de € guarda una intima relación con la

proporción relativa de complejos AR (uniones a receptor activo) formados, es decir con la ratio  AR/AR

 

Combinando las ecuaciones:

Que es la ecuación fundamental de las relaciones ocupación-respuesta farmacológica. De esta ecuación se deduce que la respuesta farmacológicas depende de dos variables ligadas al propio depe ndientes del tejido o s istema estudiado f y R. fármaco A, € y KD y de otras dos dependientes

1.2. CURVA DOSIS – EFECTO La representación gráfica en la que se relacionan la concentración de A y la respuesta farmacológica resultante como fracción del efecto máximo alcanzable origina una curva dosis-respuesta. Las propiedades de dicha curva se analizan clásicamente a partir de la ecuación [9a] y suponiendo que F sea lineal. En este caso, si la concentración se expresa en forma aritmética, la curva es hiperbólica, comienza en el origen y se aproxima asintóticamente asintóticamente a Emax. Si la concentración de expresa en forma logarítmica, la representación adquiere la forma de una curva sigmoidea simétrica que se acerca asintóticamente al valor 0 y el valor máximo; es simétrica aproximadamente en el punto en el que consigue el 50% del efecto máximo, obteniéndose en dicho punto la pendiente máxima de la curva: en esa proporción central, la curva se aproxima a una línea recta.  Una representación doble reciproca origina una transformación en forma de recta. La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas indica la  potencia  y se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor.  A mayor potencia, potencia, menor cantidad cantidad de fármaco será será necesaria necesaria para conseguir conseguir un efecto determinado. determinado. 1

En el caso teórico en q F sea lineal de acuerdo con [9b], E A=   Emax  cuando KD = A, es decir, la 2 concentración de fármaco necesaria para conseguir la mitad del efecto máximo expresa la K D y, por lo tanto, la afinidad funcional. Dicha concentración se denomina dosis eficaz 50 o DE 50.

 

La pendiente de la curva indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado de respuesta. Por último, el efecto máximo alcanzado se relaciona con la capacidad de producción de la respuesta farmacológica: para un mismo sistema, dicho efecto máximo puede considerarse como un indicador de la eficacia.

1.3.  MECANISMOS DE AMPLIFICACIÓN DE LA RESPUESTA. RECEPTORES DE RESERVA Los mecanismos moleculares que convierten la activación del receptor por el agonista en un efecto dado son los últimos responsables del nivel de eficacia del proceso y constituyen frecuentemente un mecanismo de amplificación de respuesta. La eficiencia de la transducción de estos productos depende del agonista utilizado y del sistema tisular en el que actúe; pero se observa habitualmente un factor de multiplicación desde la proporción de receptores ocupados (y activados) hasta la respuesta final cuantificada. Y la diversidad en el comportamiento de estos mecanismos de transducción es l responsable de que la función F, que relaciona ambos parámetros, sea, con frecuencia, no lineal. Esta ausencia de linealidad indica que un fármaco agonista pueda alcanzar el efecto máximo sin

necesidad de ocupar todos los receptores del sistema.  Surge así el concepto de receptores de reserva para definir la población de receptores cuya ocupación no es necesaria para lograr el efecto máximo.

 

Por lo tanto, la eficacia intrínseca de diversos agonistas en un mismo sistema puede ser diferente y, por ello, estos pueden producir efectos iguales con proporciones de ocupación diferentes. Así se puede diferenciar, al menos, entre agonista puros o completos, aquellos altamente eficaces, capaces de producir efectos con una baja proporción de receptores ocupados, y agonistas parciales,  que presentan bajos niveles de eficacia y producen efectos máximos menores que el agonista completo. La existencia de dicha población de receptores se demuestra mediante estudios de bloqueo parcial irreversible, que ponen de manifiesto cómo un fármaco continuar cansando el mismo efecto máximo a pesar de estar inactiva da una parte de los receptores del sistema. La cuantía de la población de receptores de reserva puede variar dependiendo no sólo del tejido en el que se estudie, sino también en función del agonista utilizado.  Así pues debe entenderse que dicha población es virtual y corresponde a receptores no requeridos para lograr el efecto máximo de un fármaco determinado en un sistema determinado. No constituye, por lo tanto, una fracción de receptores que deben considerarse funcionalmente independientes o diferentes.  A medida que la función F se aparta de la linealidad y se utilizan fármacos agonistas capaces de producir respuestas con bajos niveles de ocupación, los valores DE 50  y KD  se separan, y la estimulación funcional funcional de la afinidad a partir de la DE50 de la curva dosis-efecto se vuelve inexacta.

 

DEE LOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS  ACCIONES D Cuando dos fármacos, A y B, poseen afinidad por un mismo receptor y actúan de forma simultánea, se interfieren mutuamente para ocupar el receptor. En un sistema determinado, si la eficacia intrínseca eB de B es menor que la eA de A, la ocupación de receptores por parte de B restará intensidad al efecto que conseguiría A si actuase solo. El fármaco B se convierte entonces en un antagonista competitivo de A. La interacción de ambos fármacos con los receptores será: [A] + [B] + [R] [AR] + [BR] !Efecto. Y el efecto total resultante de la acción de A y B será:

ANTAGONISTAS PUROS

Los fármacos antagonistas puros, no modifican el equilibrio preexistente entre los estados activo e inactivo del receptor, porque muestran idéntica afinidad por ambos. Si se representa gráficamente la relación entre el efecto conseguido por dosis crecientes del agonista A con varias concentraciones constantes del antagonista  puro B, se obtiene una u na familia de curvas qu quee alcanzan, todas ellas, el máximo efecto posible: el antagonismo es vencible con sólo aumentar suficientemente la dosis del agonista. Y la ecuación [13] se convierte en:

 

 

Si se denomina A1 a la concentración de agonista capaz de producir una respuesta determinada en ausencia del antagonista B, y A2 a la concentración de agonista necesaria para producir, en  presencia de B, la misma respuesta que A1, comp comparando arando [14b] y [9b] se obtiene obtie ne finalmente:

Esta ecuación cuantifica la relación entre la presencia de antagonista y el incremento de la concentración de agonista necesario para mantener el nivel de respuesta, ilustrando que la cuantía de dicho incremento es directamente proporcional a la concentración y la afinidad del antagonista.  A2 Si a la razón de concentraciones conc entraciones (o de dosis) A2/A1 A2/A 1 se la denomina dr, se obtiene:

Que define una recta conocida como recta de Schild. El análisis de esta recta permite determinar la naturaleza competitiva del antagonismo y calcular la constante de afinidad del antagonismo. Cuando dr = 2,  –log KB (pKB) =  –log [B]; esto corresponde al valor de pA2, un parámetro empírico que estima la constante de disociación en equilibrio del antagonista.  

 

2.2 Agonistas parciales En el caso de los agonistas parciales, estos fármacos producirán cierto efecto farmacológico cuando se administren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. Si actúan simultáneamente simultáneame nte con otro agonista de mayor eficacia, el efecto resultante de las acciones de ambos mostrará una familia de curvas: las curvas se cruzan en el punto que corresponde a la eficacia máxima del agonista parcial. La respuesta al agonista completo o puro a concentraciones concentraciones por debajo de las que corresponden al punto de cruce, en presencia del agonista parcial, no llega a ser aditiva (entre agonista puro y agonista parcial). A concentraciones de agonista puro por encima del punto de cruce, la respuesta total será inferior a la que correspondería si no estuviera presente el agonista parcial: es entonces cuando el agonista parcial muestra su capacidad antagonista, que será tanto mayor cuanto más elevada sea su concentración; el antagonismo, en cualquier caso, es vencible.

2.3 Antagonismo no competitivo Cuando el antagonista B actúa sobre un sitio de fijación íntimamente relacionado con el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista, se produce un fenómeno de antagonismo no competitivo. En este este caso, la acción acción del agonista queda queda anulada, anulada, sin que el incremento de su concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores. Las curvas dosis-respuesta obtenidas por A en presencia de B pueden variar considerablemente en función del tejido utilizado debido a la distinta eficiencia del acoplamiento entre estímulo y repuesta. Sin embargo, a medida

 

que se incrementa la concentración del antagonista, el desplazamiento hacia la derecha se acompaña de una progresiva reducción del efecto máximo.

2.4 Antagonismo irreversible El antagonismo irreversible se produce cuando la fijación del antagonista al receptor es muy intensa, por ejemplo, en uniones de tipo alquilo. Este antagonismo es dependiente del tiempo, puesto que cuanto más prolongado sea el contacto del tejido con el antagonista, mayor será la magnitud del antagonismo. Los antagonistas irreversibles generan curvas dosis-respuesta similares a las de los antagonistas no competitivos, es decir, una depresión del efecto máximo que no es vencible mediante el incremento de la concentración concentración del agonista.

2.5 Antagonismo negativo (agonismo iinverso) nverso) Los agonistas inversos (o antagonistas negativos) producen un efecto farmacológico opuesto al generado por los agonistas puros, dado que tienen afinidad preferente por el estado inactivo del receptor. La curva de respuesta de un agonista inverso se ve desplazada a la derecha por la presencia tanto de un antagonista competitivo como de un agonista puro.

 

 

2.6 Antagonismo funcional Cuando dos fármacos A y B, actúan sobre diferentes receptores, generando respuestas sobre un mismo sistema efector, puede suceder que de la interacción de B con su receptor resulte una acción que impida o interfiera en la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En este caso se produce un antagonista funcional, en el que B se comporta como un antagonista no competitivo, produciéndose una depresión del efecto máximo alcanzado.

2.7 Antagonismo químico Este tipo de antagonismo no está relacionado con la interacción fármaco-receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona químicamente con el agonista, neutralizándolo e impidiendo, por lo tanto, que pueda ejercer sus efectos. Ello origina la denominada incompatibilidad química.

 

 

Bibliografía  (s.f.). Agonistas y Antagonistas. En Flores, Farmacología Básica (págs. 7-14).

 Agonistas

y

antagonistas

.

(18

de

Mayo

de

2017).

Obtenido

de

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 Agonistas y Antagonistas . (18 de Mayo de 2017). Obtenido de De Medicina: http://demedicina.com/agonista-antagonista/

Principios activos de agonistas y antagonistas . (18 de Mayo de 2016). Obtenido de FarmaProfesional: antagonistas/

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