Agonistas y Antagonistas de Receptores Muscarínicos

 

       

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS  MUSCARÍNICOS   Acetilcolina Sustancia química que actúa en la transmisión de los impulsos nerviosos Sus receptores se encuentran en las células efectoras autónomas inervadas por lo nervios parasimpáticos posganglionares   Receptores muscarinicos   Sinapsis colinérgica en:

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Las acciones demuscarinicos la acetilcolina y los fármacos afines en los sitios efectores autónomos se   conocen como   Todas las acciones de la acetilcolina y sus análogos en los receptores muscarinicos pueden ser bloqueadas por la ATROPINA. ATROPINA.     Subtipos de receptores muscarinicos Se caracterizan por el análisis de las respuestas de las células y los ó órganos rganos en la periferia y el sistema nervioso central se conocen 5 tipos:   Receptor M1 : su mayoría en el encéfalo   Receptor M2: en el corazón, musculo liso, sistema nervioso central y epitelio glandular   Receptor M3: en tejido glandular, musculo liso, endotelio y SNC   Receptor M4: en páncreas y pulmón   Receptor M5: en glándulas salivales y musculo ciliar   Subtipos de receptores muscarinicos. •

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Efectos farmacológicos de la Acetilcolina  Acetilcolina    Sistema cardiovascular   Vasodilatación.   Disminución de la frecuencia cardiaca.   Disminución de la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular.   Disminución de la fuerza de la contracción cardiaca.   Vías respiratorias   Construcción bronquial.   Aumento de la secreción traqueobronquial.   Estimulación de quimiorreceptores delos cuerpos carotideo y aórtico.   Vías urinarias   Contracción del musculo del cuello de la vejiga urinaria o rinar.   Aumento de la presión para orinar.   Peristaltismo   Tubo digestivode los uréteres.   Estimulación por impulsos vágales.   Incrementa tono, contracción y actividad secretora.   Predominan receptores muscarinicos tipo M2.   Efectos periféricos diversos   Estimula la secreción de glándulas como las lagrimales, nasofaríngeas, salivales y sudoríparas.   Participación importante en la función cognitiva, control motor, regulación de apetito. AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS   MUSCARÍNICOS La muscarina tiene una acción casi exclusiva sobre los receptores muscarínicos   La pilocarpina tiene una acción predominantemente muscarínica pero puede tener alguna •

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acción agonista parcial

 

  La arecolina también ejerce su acción en los receptores de nicotina. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como herramientas farmacológicas y la muscarina tiene importancia toxicológica   Absorción, distribución y eliminación. La absorción y la distribución de estos compuestos toma en cuenta sus estructuras:   La muscarina y los ésteres de colina son aminas cuaternarias   La pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias. •

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Aplicaciones de los agonistas receptores muscarínicos    Se utilizan losterapéuticas agonistas muscarínicos parade tratar los trastornos de la vejiga urinaria y la xerostomía, al igual que para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial.   Se emplean en oftalmología como mióticos y para el tratamiento del glaucoma   Aplicaciones terapéuticas de los agonistas de receptores muscarínicos   Por mucho tiempo se ha considerado la posible utilidad de los agonistas M1 en el tratamiento de la disfunción cognitiva que se presenta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.   Los activadores selectivos de subtipo muscarínico son útiles en el tratamiento de otros trastornos del SNC, como la esquizofrenia y la farmacodependencia, y también como analgésicos Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos  adversos  Son contraindicaciones importantes para el empleo de agonistas muscarínicos: •

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Asma    Enfermedad pulmonar obstructiva crónica   Obstrucción de las vías urinarias o del tubo digestivo, enfermedades cardiovasculares que se acompañan de bradicardia   Hipotensión e hipertiroidismo Los efectos adversos frecuentes son:  son:  Diarrea, cólicos abdominales, náuseas y vómito y otros efectos secundarios digestivos; una sensación de opresión en la vejiga urinaria; dificultad para la acomodación visual, e hipotensión, que puede reducir gravemente el flujo sanguíneo coronario, específicamente si ya está alterado.   Intoxicación por hongos (mimetismo).   Los síntomas de intoxicación de muscarina se da en 30 a 60 min de su ingestión; consisten en salivación, lagrimeo, náusea, vómito, cefaleas, alteraciones visuales, cólico abdominal, diarrea, broncoespasmo, bradicardia, hipotensión y choque.   El tratamiento con atropina (1 a 2 mg por vía intramuscular cada 30 min) bloquea estos efectos   Antagonistas del Receptor Muscarínico   Los Antagonistas de los receptores r eceptores Muscarínico inclu incluye: ye:   Los fármacos dignos de mención entre los derivados sintéticos comprenden homatropina y tropicamida, que tienen duración de acción más breve que la atropina, y metescopolamina, el ipratropio y tiotropio.   Derivados del amonio, y no cruzan la barrera hematoencefálica ni atraviesan con facilidad las membranas.   Propiedades químicas   Atropina y escopolamina son ésteres formados por la combinación de un ácido aromático, el ácido trópico y bases orgánicas or gánicas complejas, ya sean tropina (tropanol) o escopina.   Los derivados correspondientes del amonio cuaternario, cuaternario, modificados por la adición de un •

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segundo grupo metilo al nitrógeno,de son nitrato de metilatropina, bromuro de metescopolamina y metilbromuro homatropina.

 

  Mecanismo de Accion   La atropina y compuestos similares compiten con la acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de unión común en el receptor muscarínicos. at ropina es competitivo, se puede superar si se   Como el antagonismo producido por la atropina incrementa en cantidad suficiente la concentración de ACh al nivel de los sitios receptores del órgano efector.   La diferencia puede deberse a la liberación de ACh desde las terminaciones nerviosas

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colinérgicas, tan cerca de los receptores que logran acceso a concentraciones muy grandes del transmisor hacia los receptores en la unión neuroefectora. La atropina tiene diversos efectos farmacologicos sobre los sistemas.  sistemas.    Sistema Cardiovascular Corazón: El  El efecto principal de la atropina en el corazón consiste en alterar la frecuencia   Corazón: cardíaca. Aunque la reacción dominante es taquicardia, el ritmo cardíaco suele disminuir de manera transitoria con dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg). La reducción de la frecuencia cardíaca, que casi nunca es notable (4 a 8 lpm menos), no suele observarse después de inyección intravenosa rápida.   La frecuencia cardíaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40 lpm en varones jóvenes que reciben 2 mg de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna la frecuencia cardíaca máxima (p. ej., por reacción al ejercicio).   Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir muchos tipos de bradicardia vagal refleja o •

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asistolia (por ejemplo, porlosinhalación de vapores irritantes, estimulación del seno carotídeo, presión sobre globos oculares). La atropina puede mejorar el estado clínico de los pacientes que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo auriculoventricular. Circulación: A dosis clínicas, la atropina contrarresta por completo la vasodilatación periférica y la disminución aguda de la presión arterial que producen los ésteres de colina Las dosis tóxicas de atropina, y en ocasiones las terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos, sobre todo en las zonas zo nas de congestión. Esta quizá sea una reacción compensadora que permite que la irradiación de calor para compensar la elevación de la temperatura provocada por la atropina Aparato Respiratorio La atropina puede inhibir la broncoconstricción causada por histamina, la Bradicinina B radicinina y los

eicosanoides.   También inhibe la secreción de la nariz, boca, faringe y los bronquios y por tanto seca las mucosas de las vías respiratorias.   Ojos   Los antagonistas de receptores muscarínicos bloquean las respuestas colinérgicas en el esfínter pupilar del iris y el músculo ciliar que controla la curvatura del cristalino.   Por tanto dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación del ojo (cicloplejía)   Tubo digestivo   El interés por las acciones de los antagonistas de los receptores muscarínicos en estómago e intestino culminó en su uso como antiespasmódicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la úlcera péptica.   Aunque la atropina puede inhibir por completo los efectos de la ACh sobre la motilidad y las secreciones del tubo digestivo, inhibe sólo de manera parcial los efectos de los

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impulsos vagales.

 

  Secreciones: La secreción salival es muy sensible a la inhibición por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa inducida de manera parasimpática.   La boca se seca, y quizá se tornen difíciles la deglución y el habla.   Reducen en grado notable las secreciones gástricas durante las fases cefálicas y de ayuno.   Motilidad: Motilidad:  Los nervios parasimpáticos intensifican intensifican el tono y la motilidad y relajan los esfínteres, y con ello facilitan el paso del contenido de las vías gastrointestinales.

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urinarias: Los antagonistas muscarínicos disminuyen el tono normal y amplitud de las   Vías contracciones de uréter y vejiga y a menudo eliminan la intensificación del tono ureteral inducida por fármacos antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y   Vias biliares: La atropina ejerce una acción antiespasmódica los conductos biliares en el ser humano.   Glándulas sudoríparas y temperatura: Las dosis pequeñas de atropina inhibe la actividad de las glándulas sudoríparas, y la piel se torna caliente y seca. La sudación puede deprimirse lo suficiente para que se incremente la temperatura corporal.     Sistema Nervioso Central   A dosis terapéuticas (0.5 a 1 mg), la atropina produce sólo excitación vagal leve.   Con dosis tóxicas de atropina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio.   Con dosis aún mayores, la estimulación va seguida de depresión, que culmina en colapso

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circulatorio circulatori o e insufi ciencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.

  A dosis terapéuticas la escopolamina genera, en condiciones normales, depresión del SNC

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que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación con

reducción de la etapa de sueño de movimientos oculares rápidos. También produce euforia y, por tanto, es motivo de cierto abuso.   Ipratropio y Tiotropio broncodilatación, taquicardia e inhibición de   El ipratropio por vía parenteral produce broncodilatación, secreción similar a la de la atropina. Aunque son un poco más potentes que la atropina, el ipratropio y el tiotropio carecen de acción sobre el SNC, pero tienen mayores efectos inhibidores sobre la transmisión ganglionar.

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  Una propiedad inesperada y de importancia terapéutica del ipratropio y el tiotropio, que

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queda de manifiesto en el momento de administrac administración ión local o parenteral, es su efecto

inhibidor mínimo sobre la eliminación mucociliar, en comparación la atropina.   El ipratropio y el tiotropio t iotropio se utilizan predominantemente en clínicacon para tratar la neumopatía obstructiva crónica APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARÍNICO  MUSCARÍNICO    Se han utilizado sobre todo para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el sistema respiratorio, vías urinarias, el tubo t ubo digestivo, ojos y el corazón. SNC dan lugar en el tratamiento de Parkin Parkinson, son, el tratamiento de   Sus efectos sobre el SNC efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos y la prevención de la cinetosis.   APARATO RESPIRATORIO   El ipratropio y tiotropio importantes para el tratamiento de pacientes EPOC; son menos eficaces en la mayoría de pacientes asmáticos .   El ipratropio se administra 4 veces al día a través de un inhalador calibrado o un •

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nebulizador.   El tiotropio en polvo se administra 1 vez al día a través de un inhalador.

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tratam iento de rinorrea por   El ipratropio también se usa en inhaladores nasales en el tratamiento resfriado común o por rinitis r initis perenne alérgica o no alérgica.   La capacidad de los antagonistas muscarínicos para reducir las secreciones nasofaríngeas puede brindar cierto alivio sintomático. ‘’Tal tratamiento no afecta a la evolución natural del trastorno.’’     APARATO GENITOURINARIO  GENITOURINARIO    La hiperactividad de la vejiga urinaria se puede tratar con antagonistas del receptor •

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muscarínico; como: oxibutinina, tolterodina, cloruro de trospio, etc.   Función: reducen la presión intravesical, incrementan la capacidad y disminuyen la frecuencia de las contraindicaciones al antagonizar el control parasimpático de la vejiga.   Se pueden utilizar en niños, cuando el objetivo es el incremento progresivo de la capacidad vesical, y reducir la polaquiuria e incrementar la capacidad de la vejiga en la paraplejía espástica. DIGESTIVO    TUBO DIGESTIVO    Los antagonistas del receptor muscarínico pueden reducir la motilidad gástrica Y la secreción del acido gástrico   Las dosis antisecretoras producen efectos secundarios como: xerostomía, perdida perdida de acomodación visual, fotofobia y dificultades para la micción. Por ende, es insatisfactorio al tratamiento prolongado de los síntomas de la enfermedad acidopéptica.    Glucopirrolato: reduce el tono y motilidad del tubo digestivo; produce efectos adversos

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sobre el SNC.de diciclomina: antagonista debil, tiene efectos espasmolíticos sobre el   Clorhidrato

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musculo liso del tubo digestivo, se utiliza para tratar ‘’sindrome de intestino irritable’’ con

   

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predominio de diarrea. OJOS   OJOS Se obtienen efectos circunscritos a los ojos con la administración tópica para producir midriasis y cicloplejía. (no es posible producir cicloplejía sin midriasis) Es necesaria la midriasis para la exploración minuciosa de la retina y la papila óptica y en el tratamiento de iridoclitis y la queratitis SISTEMA CADIOVASCULAR  CADIOVASCULAR  Los efectos cardiovasculares tienen escasa utilidad clínica. Estos fármacos se utilizan solo en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el contexto quirúrgico.

Atropina Atropina    inicial en pacientes con infarto de miocardio agudo. Tratamiento   Puede evitar el agravamiento clínico adicional en caso de un tono t ono vagal intenso o frecuencia cardiaca para mantener la estabilidad hemodinámica y eliminar el bloqueo del nodo AV.   Útil para reducir bradicardia grave y sincope que acompañan a un reflejo hiperactivo del seno carotideo. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL  CENTRAL  d e receptor de dopamina:   Levodopa en combinación con carbidopa y los antagonistas de constituyen los fármacos mas importantes para tratar tr atar la enfermedad de Parkinson.   Los antagonistas muscarínicos de acción central son eficaces para evitar los efectos secundarios extrapiramidales como: distonias o los síntomas de parkinsonismo en  pacientes tratados tratados con antipsicóticos antipsicóticos.   Los antagonistas muscarínicos que se utilizan para enfermedad de Parkinson y los síntomas extrapiramidales provocados por el fármaco son:  

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Mesilato de benztropina. tr ihexifenidilo.   Clorhidrato de trihexifenidilo.   Biperideno. Todos son aminas que rápidamente acceden al SNC. CONTRAINDICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS.  ADVERSOS.    La mayor parte de las contraindicaciones y precauciones y efectos adversos son:   Xerostomía. •

Estreñimiento. Visión borrosa.   Dispepsia.   Alteraciones cognitivas. Contraindicacioness Importantes:   Contraindicacione   Obstrucción de las vías urinarias   Obstrucción del tubo digestivo   Glaucoma de ángulo cerrado no controlado Estos efectos adversos y contraindicaciones por lo regular son menos preocupantes con los antagonistas muscarínicos que se administran por inhalaciones y se utilizan mediante tópica en oftalmología.    

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