Activación y función de células T y B
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Activación y función de células T y B
La interacción del ag con receptores ag-específicos inician una cascada de eventos que resultan en proliferación y posterior diferenciación de células B o T.
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¿Cuál es el resultado de la estimulación antigénica?
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¿Cuál es el objetivo de la sinapsis? •
Células B o T se diferencian en células efectoras, y una pequeña fracción se diferencian en células de memoria.
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Estos contactos contribuyen a la formación de la sinapsis inmunológica (área de contacto entre APC y células T conteniendo el péptido + MHC clase II y TCR).
Incrementar el tiempo en que las dos células están en contacto y por tanto permitir un señalamiento intracelular más sostenido.
¿Cómo? ¿Cuáles son las consecuencias de la activación de células B y T? 1.1.1 CD4- MHC clase II
Células B: •
- producción de acs y generación de ac s de diversos isotipos.
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Células T: •
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- síntesis y secreción de citoquinas que afectan a muchos y diferentes tipos celulares, - o alternativamente, desarrollo de células que son directamente citotóxicas.
¿Cuáles son las consecuencias de la activación de células B y T?
APCs como células dendríticas, son importantes en presentar complejos péptido + MHC clase II a células T CD4+ en respuesta primaria, mientras que células B son
Además CD4, actúa como un componente importante de las vías de activación de células T.
¿Cómo? •
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1. Activación de células T CD4+ •
CD4 sobre célula T interactúa con la regio no-polimórfica de la molécula MHC clase II e incrementa la unión célula T CD4+ a una APC MHC clase II+.
Parece que CD4 se acerca a TCR, después de que el complejo péptido MHC se une a TCR. La cola citoplasmática de CD4 se asocia con una enzima involucrada en la activación de célula T. Esta enzima participa en un complejo transductor de señal.
1.1.2 Moléculas co-estimuladoras •
Interacción MHC y TCR se conoce como la primera señal.
probablemente las principales APCs en la respuesta de células T cebadas (memoria).
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1.1 Interacciones pareadas entre APC y células T CD4+ •
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Regiones variables, V-alfa + V-beta, del TCR sobre células T CD4+ expresando el receptor apropiado interactúa con un péptido unido a una molécula MHC clase II. ¿Es suficiente el contacto entre TCR y molécula MHC clase II de APC para la activación de célula T? Interacción entre TCR y complejo péptido-MHC es una interacción de baja afinidad, además son pocos contactos, ~100 por célula. Se requiere por tanto interacciones adicionales pareadas entre las superficies de APC y células T. Interacciones más importantes involucran co-receptores, CD4, unión a MHC clase II, interacciones de moléculas conocidas como pares co-estimuladores y los efectos de otros pares de moléculas de adhesión (Fig. 1).
¿Para que se cree sirven estas señales? •
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Fig. 1. Interacciones clave de superficie celular que llevan a la activación de células T y a la secreción de citoquinas
- Principalmente para activar células T en reposo no cebadas. - Tienen poca importancia en la activació n de células T cebadas o de memoria. Interacciones más importantes son entre: CD40 y CD154 (CD40L), B/ y su ligando CD28 y CTLA-4. Recientes estudios sugieren que interacciones coestimuladoras participan en llevar moléculas como algunas enzimas involucradas en la activación de células T, al lugar donde el TCR esta en contacto con APC.
1.1.3 Otras interacciones adhesivas •
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Se requieren señales adicionales conocidas como coestimuladoras o señales secundarias, para la activación completa de la célula T.
CD2 es una molécula de célula T especifica y de las primeras expresadas durante el desarrollo de células T, se une a CD58 (leucocyte funtion associated antigen-3 [LFA3]), que se expresa en muchas células.
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Estas interacciones incrementan la adhesión de células T a otras células.
¿Cómo se activan Fyn y Lck? •
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LFA-1 es una molécula de adhesión sobre superficie de células T (pero no exclusiva), que se une a CD54 (ICAM-1) sobre APC. •
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Estas interacciones ag no-especificas estabilizan la interacción célula T APC. En resumen tanto las interacciones ag-especificas como las ag no-especificas se requieren para iniciar la activación de células T.
Activación resulta en: •
- proliferación,
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- secreción de citoquinas,
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- diferenciación en células de memoria
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- regulación de la expresión de m oléculas de superficie celular para migrar desde el sitio de activación (generalmente órgano linfoide secundario) a tejidos infectados.
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CD45 proteína de membrana, les quita un grupo fosfato inhibidor, lo que las aproxima a CD3 y cadenas zeta fosforilándoles los ITAMs. 3. ITAMs fosforilados de CD3 y cadenas zeta actúan como sitios señal para otras tirosina quinasas, ZAP-70 (familia tirosina quinasa Syk). Individuos que carecen de ZAP-70 no responden a ags.
¿Por qué? •
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4. ZAP-70 activado resulta en activación de fosfolipasa Cgamma (PLC-gamma) una enzima de membrana que digiere fosfolípidos de membrana. Rompe fosfatidilinositol difosfato (PIP2) en diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3) disparando la activación de dos vías de señalamiento importantes. 5. DAG activa a la proteína quinasa C que a su vez activa una cascada de quinasas, llevando finalmente a la activación de los factores de trascripción NF-AT.
¿Para qué? 1.2 Eventos intracelulares en la activación de células T CD4+ • •
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La activación de una célula T dentro de la célula puede demorar segundos, minutos e incluso horas después de la interacción inicial TCR-péptido + MHC clase II. Las vías activadoras viajan desde la superficie de l a membrana atravesando el citoplasma hasta el núcleo (Fig. 2). Fig. 2. Eventos intracelulares en la activación de células T. Por simplicidad, sólo se muestra una cadena de CD3 y ζ (zeta) y un ITAM fosforilado.
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¿Cómo ocurre la activación? •
1. Unión péptido + MHC clase II con regiones variables del TCR transmiten una señal vía moléculas asociadas CD3 y zeta al interior de la célula T.
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¿Se conoce la naturaleza de la señal? •
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No. Podría involucrar cambios conformacionales en región transmembrana de cadenas TCR o agregación de múltiples TCRs en membrana celular. 2. A los pocos segundos se activan tirosinas quinasas asociadas a la región citoplasmática del complejo TCR y moléculas CD4, Fyn y Lck respectivamente, que pertenecen a la familia tirosinas quinasas conocidas c omo Src.
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Unión selectiva a promotores de genes, lo que resulta en la transcripción de genes involucrados en etapas subsiguientes de la activación de células T, por ejemplo los que codifican para citoquinas y receptores de c itoquinas. En particular, activación de células T resulta en la trascripción de una cadena del receptor IL-2, IL-2Rα (CD25): - Dentro de 24 horas la célula se agranda y la proteína IL-2 comienza a secretarse. - Después de ~ 48 horas, el ADN se duplica y aproximadamente a las 72 horas la célula se divide. Resultado: proliferación y diferenciación. La mayoría de las células T activadas detiene la expresión de receptores homing, CD26L (L-selectina), lo que permite a las células T vírgenes entrar al ganglio. Consecuentemente células T activadas dejan el ganglio y se mueven a los sitios de infección donde el ag esta presente. El trafico de Células T activadas también se incr ementa por la inducción de la expresión de las moléculas de superficie celular, CD49d (VLA-4) y CD44, que se unen a las moléculas sobre la superficie de células endoteliales en tejido infectado.
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En resumen, las células T activadas cambian su patrón de migración, migran afuera del ganglio donde fueron activadas, hacia las áreas donde son efectivas.
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Las células T CD4+ vírgenes por estimulación péptido + moléculas MHC producen IL-2. Posteriormente, esta célula puede diferenciarse y sintetizar un gran número de citoquinas.
1.3 Funciones de los pares co-estimuladores • •
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Inhibición de la unión CD40 (célula T) con CD154 (célula dendrítica, macrófago, célula B) dan fuertemente la respuesta de células T a muchos ags proteicos.
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El par co-estimulatorio mejor caracterizado es CD28 (célula T) y B7 (APC). •
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CD28 es una molécula transmembrana, miembro de la superfamilia Ig, expresada en un gran porcentaje de células T periféricas humanas (y algunas células B activadas). B7 comprende al menos dos moléculas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86), expresadas sobre células B activadas, células dendríticas y macrófagos activados. Unión CD28-B7 induce fosforilación y activación de proteínas de células T, incluyendo al mismo CD28. En esta vía es importante la activación de la fosfatidilinositol-3 quinasa. Una consecuencia importante de la activación de CD28 es que se incrementa el tiempo de vida de ARNm específicos como el de IL-2. Estudios recientes en células T CD4+ muestran que estas células se pueden volver tolerantes o apagar cuando no hay interacción B7-CD28.
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CTLA-4 muy cercanamente relacionada a CD28 (CD152):
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- se induce tarde en la secuencia de activación de células T.
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- Interactúa con B7 para constituir una señal negativa a la célula T activada: - apaga la producción de IL-2, por lo que limita la extensión de la respuesta inmune, y lleva a la diferenciación de células T en células de memoria.
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Las citoquinas, factores solubles ag no-específicos, producidas por las células T CD4+ afectan la función de múltiples tipos celulares, incluyendo:
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- células T CD8+ y CD4+,
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- células B,
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- células mieloides, como macrófagos y eosinófilos,
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- diferenciación de precursores de médula ósea.
TH1, y TH 2 son generadas por diferenciación dirigida a partir de ag de células TH0, las cuales sintetizan IL-2 , IFNgamma e IL-4 (Fig. 3).
- IL-2 - IFN-gamma
- TNF-beta
Células TH2 sintetizan: •
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- IL-4 - IL-5
- IL-10
- IL-13
Las células TH1 y TH2 juegan un papel importante en la respuesta inmune pero con diferentes funciones. Como las diferentes citoquinas interactúan con diferentes células blanco, cada subconjunto de células T tiene diferentes funciones efectoras. Fig. 3. Control por citoquinas de la g eneración de + subconjuntos celulares de células T CD4 TH1 y TH2 Citoquinas producidas por células TH1 activan células involucradas en inmunidad mediada por células T CD8+, células NK, y macrófagos. Citoquinas producidas por células TH2 disparan en células B el cambio de clase hacia IgE y activan eosinófilos.
¿Se pueden distinguir subconjuntos TH1 y TH2 por sus moléculas de superficie celular? •
2. Subconjuntos de células T CD4+ definidas por producción de citoquinas
Estudios en células T de ratón y humanas i ndican que estas se pueden dividir en tres subconjuntos (TH0, TH1, y TH2) basados en las diferentes citoquinas que producen.
Células TH1 sintetizan:
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¿Toda célula T CD4+ activada sintetiza el mismo conjunto de citoquinas después de estimulación antigénica?
Estudios han sido controversiales pero se estima que expresan moléculas diferentes en las interacciones homing, incluyendo diferentes receptores de quimoquinas.
¿Todos los ags dan lugar a los tres subconjuntos de células T CD4? •
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Muchos generan estos tres subconjuntos pero otros generan preferencialmente un subconjunto: - Virus y bacterias favorecen la producción de células TH 1, - alérgenos y parásitos favorecen la producción de células TH2.
¿Cómo se induce preferencialmente la proliferación de uno de los subconjuntos de células T CD4+?
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Depende de la presencia de citoquinas en el momento de la estimulación de células T (Fig. 3).
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También se han sugerido otros factores como son:
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- concentración del ag y la ruta de exposición,
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- afinidad de la interacción entre péptido + MHC y TCR,
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- naturaleza de la APC en la respuesta.
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Fig. 3. Control por citoquinas de la generación de + subconjuntos celulares de células T CD4 TH1 y TH2 Células TH1 se desarrollan cuando IL-12 y IFN-gamma e IL10 están presentes durante la estimulación antigénica de células T. Estas citoquinas las sintetizan células del sistema inmune innato, particularmente NK y macrófagos, temprano en la respuesta a patógenos como virus y bacterias. Células TH2 se desarrollan cuando IL-4 esta temprano en la respuesta.
Por ejemplo:
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Fig. 3. Control por citoquinas de la generación de subconjuntos celulares de células T CD4+ TH1 y TH2 Dos puntos importantes sobre los subconjuntos de c élulas TH1 y TH2 son: 1. Sintetizan un numero de citoquinas en común, incluyendo IL-3 y GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) (Tabla 1).
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- enfermedades como forma tuberculoide de le pra.
- se han descrito cambios en la fosfatasa de membrana CD45 (la activación se cree cambia CD45 de una forma CD45RA a una CD45RO).
¿Cómo ocurre la activación de células T de memoria? •
Se cree que no requiere interacciones co-estimuladoras B7-CD28 para una completa activación.
¿Cómo persisten las células de memoria? •
No se sabe si requiere de la presencia del ag, aunque sea a muy bajo nivel; algunos estudios indican que en ausencia del ag cebador, las células de memoria mueren.
4. Función de las células T CD8+
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- hipersensibilidad de tipo retardado, y
Las células de memoria expresan algunas moléculas diferentes de las expresadas por las no-cebadas; por ejemplo:
- disminución de CD62L.
Se encuentra preponderancia de células TH1 y de sus citoquinas sintetizadas en la respuesta a:
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El tamaño clonal de esta población es más grande que el tamaño de la población no-cebada lo que contribuye a una mayor efectividad en la respuesta secundaria o respuesta a célula T de memoria que una respuesta primaria.
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- muchos virus y bacterias,
Las células sobrevivientes forman las células de memoria CD4+ ag especificas.
- incremento en CD44 y
2. En ratón muestran diferencias más claras en la producción de citoquinas que en los humanos.
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Después de estimulación antigénica, las células T CD4+, proliferan substancialmente y durante el curso de l a respuesta al ag la mayoría de las células activadas mueren por mecanismos apoptóticos.
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- IFN-gamma (de TH1) inhibe la generación de células TH2, - e IL-4 e IL-10 (de TH2) i nhiben la generación de células TH1.
Esto sugiere que regular el balance de los subconjuntos TH1 y TH2 podría ser una manera para tratar diferentes enfermedades.
3. Células T CD4+ de memoria
IL-4 se cree lo producen mastocitos o células T CD4+ NK1.1. Las citoquinas producidas por TH1 pueden inhibir la función de TH2 y viceversa (Fig. 3).
Se encuentra preponderancia de células TH2 y de sus citoquinas sintetizadas, durante las respuestas alérgicas y parasíticas.
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Su función primordial es destruir las células que han sido infectadas por patógenos, como bacterias y virus. También están involucradas en destruir células tumorales y células foráneas transplantadas en los rechazos de injertos. Son conocidas con el nombre de células T asesinas o linfocitos T citotóxicos (CTL).
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La célula destruida por un CTL se conoce como blanco, y puede ser una APC especializada o cualquier célula del cuerpo.
Destrucción de células blanco por células T citotóxicas (Fig. 4) •
¿Cómo reconoce a la célula blanco? •
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El TCR de células T CD8+ reconoce una combinación péptido + MHC clase I sobre la superficie de la célula. Este
reconocimiento termina en la muerte de la célula que presenta el ag foráneo. •
Células T CD8+ también producen citoquinas: muchas producen citoquinas asociadas con el fenotipo TH1 CD4+. Incluyen IFN-gamma, que regula ciertas infecciones virales destrucción de la célula blanco.
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Parece que ocurre por dos vías. Fig. 4. Activación de CTL CD8+ y destrucción de célula blanco Primera vía. Involucra la acción de sustancias citotóxicas
contenidas en gránulos dentro de las células T que producen lesiones en las membranas de las células blanco.
Otras células T CD8+ sintetizan citoquinas como IL-4 asociadas con el patrón de célula TH2 CD4+.
¿Cómo ocurre la activación de CTLs para destruir las células blanco?
Además, el contacto entre CTL y célula blanco se incrementa por interacciones pareadas de moléculas de adhesión.
¿Cómo ocurre la destrucción de las células blanco por las CTLs?
y bacterianas, como INF-beta, que participa en la
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La CTL activada inicia la destrucción de la célula blanco adhiriéndose vía TCR.
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¿Cómo?
Una vía principal de activación involucrada en la respuesta a muchos virus es la vía de activación de células T CD4+ virus-especifica (Fig. 4): 1. Células CD4+ se activan por ags virales que los presentan moléculas MHC clase II de una APC con un macrófago. 2. Combinación célula infectada por virus y secrecio n de IL2 por células T CD4+ inducen la proliferación y diferenciación de células T CD8+. ¿En esta vía el e pítope viral que interactúa con células T CD4+ puede ser diferente del epítope viral que interactúa con células T CD8+? Fig. 4. Activación de CTL CD8+ y destrucción de célula blanco Hay otras vías de activación que no parecen requerir de IL2 o de células T CD4+, como es el caso de algunos virus. Estas vías de activación de CTL involucran muy probablemente la presentación por APCs potentes como células dendríticas de ags virales a c élulas T CD8+.
Es muy probable que los eventos de activació n intracelulares sean similares a los descritos e n células T CD4+. CD8, como CD4, esta asociado a la tirosina quinasa Lck y también involucra al mismo conjunto de pares de moléculas co-estimuladoras y de adhesión (CD28-B7, LFA1-ICAM-1 y CD2-CD58).
Después de adhesión a célula blanco la CTL por exocitosis moviliza sus gránulos en dirección de la célula blanco y libera el contenido de esos gránulos sobre la célula blanco.
2.
Gránulos contienen principalmente:
- perforina (polimeriza y genera canales o poros transmembrana en forma de anillo, provocando un incremento en la permeabilidad celular similar a la acción del sistema del complemento). - granzimas (conjunto de proteasas séricas que entran ví a poros al interior de la célula blanco y le inducen apoptosis). ¿Por qué inducir muerte vía apoptosis? •
Porque no hay liberación de contenido celular, y por tanto se evita regar el virus infeccioso a otras células.
Segunda vía. •
¿Por qué? APCs presentan altos niveles de moléculas coestimuladoras y de MHC clase I y II.
1.
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- Involucra la activación secuencial de enzimas proteolíticas conocidas como caspazas dentro de la célula blanco que inducen apoptosis y muerte celular e n pocas horas. - Interacción CTL-célula blanco es mediada por Fas li gando en CTL y Fas en célula blanco. - La vía perforina-granzima es de mayor importancia en la destrucción de células blanco que la via Fas-FasL.
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- La CTL después de iniciar el mec anismo de destrucción se despega de la célula blanco para atacar y destruir células blanco adicionales.
¿Qué sucede con los CTLs activados después de la destrucción de células blanco?
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La mayoría mueren por un proceso conocido como muerte
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celular inducida por activación. •
Una minoría de células T CD8+ sobreviven y constituyen la
- para ratones las evidencias sugieren que para la función citotóxica célula T CD4+ es más importante la vía de destrucción de células blanco Fas-FasL que la vía perforinagranzima.
población de células de memoria T CD8+. 6. Reconocimiento de lípidos por células T
¿La activación de células T y la destrucción de células blanco son eventos separados? •
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Los CTLs de un individuo que ha sido previamente infectado con un virus son capaces de destruir células blanco infectadas por un virus in-vitro, sin requerir la adición de factores adicionales.
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Podría un CTL CD8+ especifico para un péptido viral de gripa y aislado de un individuo expresando HLA-A2, destruir una célula blanco que bien sea:
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- ¿exprese HLA-A2 pero sin el péptido viral de gripa?
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- ¿presente un péptido derivado de measles?
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Moléculas CD1:
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- están relacionadas distantemente con MHC clase I y II
- ¿presente el mismo péptido viral de gripa pero unido a HLA-B3? Las respuestas de células T están restringidas por MHC.
¿Por qué la habilidad de las células T CD8+ para destruir células expresando péptidos derivados de ag no-propios en asocio con MHC clase I tiene una importancia biológica gigantesca? Pista: las moléculas MHC clase I son expresadas por casi todas las cél ulas del cuerpo.
Los genes y los productos derivados de una familia conocida como CD1 parecen jugar un papel en la presentación de estos lípidos y glucolípidos en un número de especies.
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Células T pueden reconocer lípidos y glucolípidos. Por ejemplo se ha documentado la respuesta de células T a los lípidos y glucolípidos derivados de la pared celular de micobacterias.
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- se cree que constituyen una tercer familia de moléculas presentadoras de ags que ha evolucionado para presentar a células T ags, lípidos y glucolípidos derivados de patógenos microbianos. - son glucoproteínas de superficie celular no-polimórficas (no varían de célula a célula). - Se expresan en asocio con beta2m sobre APCs como células dendríticas y células B.
¿Dónde ocurre la unión de los ags a CD1? •
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Únicamente patógenos como virus, parásitos y ciertas bacterias que infectan células y generan péptidos que alcanzan compartimientos citoplasmáticos o de RE y se asocian con MHC clase I evocan repuestas de células T CD8+.
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Ags no-infecciosos o no-dañinos (como las proteínas virales destruidas en una vacuna ):
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- generalmente no disparan respuesta de células T CD8+
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- si pueden disparar respuesta de células T CD4+ y
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respuesta de acs, debido a que son introducidas en compartimientos ácidos de las APCs e interactúan con
Parece que en compartimientos celulares ácidos, similar a la generada por los péptidos exógenos de MHC clase II. Molécula CD1 cristalizada muestra similitudes generales con MHC clase I, pero presenta un surco de unión mas grande con una cavidad profunda, probablemente la cavidad se une al esqueleto hidrofóbico del ag lípido, con la región polar del lípido o glucolípido exponiéndose en el surco para unirse al TCR. Miembros diferentes de la familia CD1 presentan ags a las células T gamma-delta, a células T CD8+, y a c élulas T CD4 NK1.1 (expresan moléculas de superficie de células T y NK).
MHC clase II. • •
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Células T CD8+ en ratones y humanos casi que invariablemente funcionan como células T citotóxicas.
sugerido que células T CD4 NK1.1 es quizás una de las
Sin embargo una proporción considerable de células T CD4+ humanas y algunas de ratón, también presentan función citotóxica. Los mecanismos de destrucción de células blanco utilizados por CD4+ y CD8+ parece que son muy sim ilares:
Activación de células CD4 NK1.1 por células CD1+ a respuesta a ags derivados de agentes infecciosos resulta en la síntesis de altos niveles de IL-4. Por esto se ha fuentes de IL-4 que motiva la diferenciación del subconjunto TH2 de células T CD4+.
7. Otras vías de activación de células T no-cebadas •
Tienen consecuencias similares, es decir, llevan a producción de citoquinas y proliferación de cél ulas
Estos antígenos se conocen como timo-dependientes (TD) y estas células T como colaboradoras (T H).
7.1 Super-ags (SAg) •
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Son una clase de ags que activan células T que expresa como componente de su TCR un segmento especifico Vβ, como Vβ3 o Vβ11, independientemente de la molécula Vα utilizada por el TCR. Un alto porcentaje de células T de diversas es pecificidades antigénicas puede activarse por la interacción de SAgs con la población de células T. ¿Por qué? Hay diversos aspectos peculiares de la interacción de Sag con células T (Fig. 5B). - Se unen a la región V β del TCR. - Lo presentan moléculas MHC clase II de APCs pero no lo unen al surco del peptido.
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- Al parecer las APCs no los procesan.
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Características relevantes clínicas de los Sag:
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- los producen diversos organismos que causan enfermedad como estafilococos y diversos virus. Fig. 5. Reconocimiento de diferentes antígenos por TCR. (A) presentación de glucolípidos por CD1; (B) superantígeno unido a Vβ.
7.2 Proteínas Vegetales y Anticuerpos contra Moléculas de Superficie de Células T •
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Mitógenos se consideran activadores policlonales debido a que son capaces de inducir proliferación celular. Las glucoproteínas vegetales concanavalina A (ConA) y fitohemaglutinina (PHA) son potentes mitógenos de células T. Parece que estas moléculas actúan a través de TCR. Algunos anticuerpos específicos para CD3 tienen la habilidad de activar a todas las células T. ¿Por qué? CD3 se expresa en asocio con TCR.
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- antígenos con múltiples epitopes repetidos tienen la habilidad de ligar cruzadamente a BCR y activar directamente la célula B. - la mayoría de antígenos proteicos no contienen múltiples epitopos repetidos por lo que no pueden ligar cruzadamente a BCR. - la respuesta de células B a casi todos los antígenos proteicos requieren señales adicionales de células T CD4+.
- Los epítopes a los que responden las células T y B deben estar físicamente ligados. - este fenómeno de cooperatividad T-B se conoce como reconocimiento ligado .
¿Qué consecuencias tiene la secreción de citoquinas por la célula T en la célula B?
•
- su activación para proliferar y diferenciarse en una célula productora de anticuerpos. - dependiendo de las citoquinas secretadas se dete rmina el cambio de clase (isotipo de inmunoglobulina) y la inducción de células B de memoria.
¿cómo ocurre la respuesta primaria? •
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- que tanto las células B como las células T se activen e interactúen.
¿las células T y B responden a difer entes epítopes en el antígeno?
8. ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN DE CÉLULAS B
•
La producción de anticuerpos en respuesta a antígenos TD requiere:
¿Qué característica debe tener el antígeno para que ocurra la cooperación T-B?
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8.1 Cooperación T-B
Following antigen binding (a), the B-cell receptor (BCR) triggers a signal-transduction cascade (b), which leads to the transcriptional activation of genes associated with Bcell activation. The BCR is internalized (c) and either degraded (d) or trafficked to an intracellular compartment termed the MIIC (e), where newly synthesized major histocompatibility complex class II (MHC) molecules and peptides derived from the antigen bound to the BCR are formed into complexes. The antigen-processing and BCRdegradation pathway might not be identical and are shown here to occur in two different e ndosomal compartments. The peptide –MHC complexes are subsequently transported to the cell surface, where they are recognized by the T-cell receptor (TCR) of T-helper cells (f ), leading to T-cell activation (g). The activated T cell provides 'help' to the B cell, leading to full B-cell activation (h) through both secreted cytokines and cell –cell interactions mediated by receptor pairs such as CD40 – CD154. Ig, immunoglobulin.
- células T se activan por antígenos procesados y presentados por células dendríticas. - secreción de citoquinas por células T y activación de células B.
¿cómo ocurre la respuesta secundaria? (Fig. 6)
•
- no se requiere célula dendrítica
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- cooperación T-B es muy eficiente.
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- la célula B captura el antígeno uniéndolo a un receptor inmunoglobulina específico.
primarias como secundarias (este fenómeno se conoce como el efecto del transportador ). ¿Qué importancia tiene el efecto del tra nsportador en la inmunización de individuos con vacunas peptídicas? •
•
- complejo antígeno-inmunoglobulina se internaliza y degrada en compartimentos ácidos que contienen moléculas MHC clase II.
- para que haya respuesta de anticuerpos seundaria el péptido se debe ligar al mismo transportador tanto en la inmunización primaria como en las secundarias.
8.2 Respuestas T-Independientes •
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•
•
- complejo péptido-MHC clase II viaja a lo largo de la célula hasta la superficie de la célula B.
•
- complejo interactúa con el TCR apropiado de la célula CD4+.
•
Interacciones pareadas más relevantes entre células T CD4+ y células B (Fig. 6): - LFA-1 – ICAM-1, CD5 – CD72, y CD45 – CD22 incrementan la activación.
•
•
•
•
•
* promueve la regulación positiva de la molécula coestimuladora B7 sobre célula B que incrementa la habilidad de célula para presentar antígenos a célula T vía CD28 de la célula T activada.
* participa en el cambio de clase (explica el síndrome hiper-IgM en ratones “knockout CD154). Fig. 6. Interacciones clave de superficies celulares involucradas en la cooperación T-B.
•
- Interacción CD154 – CD40
•
- Producción de citoquinas por células T, así:
•
* Ejemplos: lipopolisacáridos de paredes celulares bacterianas y componente lipopolisacárido de la capsula de Haemophilus influenzae.
•
- generan predominantemente IgM.
•
- no dan lugar a células de memoria.
•
•
•
* IL-4 induce predominantemente cambio de
* IFN-γ induce cambio de clase IgG.
¿Cuáles son los requisitos para el reconocimiento ligado de los epitopes antigénicos en las células T y B en las respuestas primaria y secundaria? •
* generalmente, moléculas poliméricas grandes con determinantes antigénicos múltiples repetidos.
¿Qué características son relevantes biológicamente de la respuesta TI?
clase IgE •
* capaces de activar células B para que produzcan anticuerpos en ausencia de células T o de las citoquinas producidas por células T.
* promueve la proliferación
¿Cuáles son los requisitos para el cambio de c lase en células B?
•
- Los antígenos timo independientes (TI) son:
- CD154 – CD40 tiene varias consecuencias: •
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8.2.1 Activación de Células B en Ausencia de Colaboración de Células T
- el epitope para la célula B y el epitope para la célula T deben ser los mismos en la primera primaria y secundaria. - la respuesta de anticuerpos secundaria contra haptenos sólo se generaba si el hapteno est aba ligado a la misma proteína o transportadora tanto en las inmunizacio nes
- es decir, respuesta secundaria no se incrementa ni en intensidad ni velocidad, y no hay cambio de clase. - individuos sin células T pueden hacer respuesta inmune protectora contra antígenos TI como los derivado de bacterias extracelulares. Estas características de la respuesta TI resaltan la importancia de las citoquinas derivadas de las c élulas T en el desarrollo de células de memoria y en el cambio de clase de células B.
8.3 Vías Intracelulares en la Activación de Células B ¿Cómo ocurre la activación de la célula B? •
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- Inicia con el ligamiento cruzado del receptor , es decir, el acercamiento de más de un receptor BCR en la membrana celular (Fig. 7). - El ligamiento cruzado induce una cascada de activación dentro de la célula B que termina en la transcripción y traducción de genes receptores de citoquinas y de inmunoglobulinas.
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Fig. 7. Eventos intracelulares en la activación de células B. Por simplicidad, sólo se muestra una cadena de Igα e Igβ asociada a cada molécula de Ig.
¿Cuáles son los eventos intracelulares en la activació n de células B? •
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- Activación de las tirosina quinasas de la familia src (Lyn, Blk, Lck, Fyn) asociados con el BCR que se creen las activa CD45. - Estas quinasas fosforilan residuos tirosina en ITAMs de las moléculas Igα e Igβ asociadas con cadenas Ig en la membrana. - Fosforilación de estos ITAMs reclutan otra quinasa, Syk, que es fosforilada y activada. - Syk activa PLC-γ que divide PIP2 en DAG e IP3 que lleva a la activación de dos vías de señalamiento principal. - DAG activa a proteína quinasa C, que a su vez activa una cascada de quinasas; IP3 incrementa los niveles de calcio libre intracelular y lleva a la activación de enzimas dependientes de calcio. - Como resultado de estos eventos, factores de transcripción como NF-AT y NF-κ B, entran al núcleo de la célula B y promueven la transcripción de genes específicos como los de inmunoglobulinas y de receptores d e citoquinas. Aproximadamente 12 h después de la estimulación antigénica la célula B incrementa en tamaño y si recibe las señales apropiadas, generalmente de células T colaboradoras, prolifera y se diferencia en una célula plasmática.
¿Qué función realizan las moléculas de superficie de células B como CD19, CD21 y CD81 (TAPA-1)? •
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- Funcionan como un complejo coreceptor que incrementa la señal transmitida a través del BCR después de la estimulación antigénica. - CD21 se une a C3d (un producto de la vía del complemento) que se adhiere a antígenos. - Los ligandos de las otras mo léculas del complejo coreceptor no se conocen.
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