A5.Hubungan Struktur , Ikatan Kimia Dan Aktivitas Obat

Hubungan Struktur , ikatan kimia dan aktivitas obat Bambang Tri Purwanto

Daftar pustaka • Kimia medisinal (buku wajib • Buku Kimia medisinal !ang lain • Buku farmakologi • Buku biokimia • Buku fitokimia • Buku anatomi dan "istologi manusia • Buku kimia organik

Daftar pustaka • Kimia medisinal (buku wajib • Buku Kimia medisinal !ang lain • Buku farmakologi • Buku biokimia • Buku fitokimia • Buku anatomi dan "istologi manusia • Buku kimia organik

#nteraksi mol obat $ol obat % reseptor &&&&& mol obat'reseptor 

#nteraksi

espon obat

Kekuatan ikatan kimia tertentu ) tipe ikatan kimia #katan kovalen* ikatan ion* ikatan "idrogen* ikatan ion'dipol* ikatan van der walls* ikatan "idrofob* transfer muatan

+anjutan • Bila kons obat menurun && mol obat aktif akan dilepas kembali sifat interaksi mol obat reseptor bersifat ./.S#B.+ • #nteraksi mol obat aktif dng reseptor relatif lema" tp lebi" kuat dr ikatan lain pd site of loss n!a • Pd interaksi mol obat dng reseptor ) dpt terjadi gabungan dari beberapa ikatan lema" se"ingga di"asilkan ikatan !ang 0ukup kuat dan stabil, biasa n!a "al ini memiliki tujuan k"usus ) ikatan reversibel (sp! berlangsung lama

#katan Kovalen • Dua atom se0ara bersama menggunakan sepasang elektron !ang dimiliki se0ara bersama • Dapat merupakan ikatan !ang kuat, bersifat reversibel, dapat dipe0a"kan dng pengaru" katalisator  • #katan bersifat satbil dan berlangsung lama • Digunakan untuk tujuan tertentu

+anjutan1 • 2onto" • Turunan nirogen mustar   - Sen!awa pengalkilasi (anti kanker • $ekloretamin • Siklofosfamid • Klorambusil • tiotepa

 - $ekanisme kerja li"at dibuku

+anjutan1 • Turunan antibiotika beta laktam  - Penisilin dan sefalosporin  - Sen!awa pengalkilasi kuat  - $emiliki spesifikasi tinggi t"dp ggs serin amino dr en3in trans peptidase (reaksi asilasi

• Sen!awa organofosfat  - #nsektisida  - Bereaksi dng serin amino dr en3im asetilkolinesterae  - #katan kovalen (atom P berikatan dng atom 4 • Diisopropilfluorofosfat (D5P ) toksik, berinteraksi dng en3im asetilkolinesterase (man ) miotik n glaukom* serangga ) insektisida • $alation

+anjutan1 • Sen!awa 6s organik dan Hg organik  - 6s organik ) Salvarsan , karbarson • #katan terbentuk antara gugus 6s dengan gugus sulf"idril en3im

 - Hg organik ) merkaptomerin, klormerodrin • #katan terbentuk antara gugus Hg dengan gugus sulfi"idril dn gugus lain(4H fenolik

#katan ion • Hasil da!a tarik menarik ion !ang memiliki kekutan elekstrostatik dengan muatan !ang berbeda •  6pabila jarak atom amakin jau" maka kekuatan tarik menarik antar ion makin ke0il  - eseptor dng komponen makromolekul !g memiliki gugus potein dan asam nukleat !g bervariasi

+anjutan1 • Komponen makromolekul memiliki  - 7ugus anion potensial  - 7ugus kation potensial • 7ugus gugus ini "an!a beberapa saja !g dpt terionisasi pd pH fisiologis

• 7ugus kation protein )  - +isin* glutamin*asparagin*arginin*glisin*"istidin (merupakan gugus 6$#84

+anjutan1 • 7ugus anion protein  -  6sam aspartat* asam glutamat ( gugus karboksilat  - Sistein* metionin (gugus sulf"idril  -  6sam nukleat (gugus fosforil

• $ol obat dng gugus kation potensial akan berinteraksi dng gugus anion potensial dr asam amino dengan muatan !g berlawanan •  6kridin (sen!awa antibakteri  - Pd pH 9,:* t& :9 2 btk terionisasi ; atom • Dapat bereaksi dengan dipol !ang lain  - Tur eter, ester, amida, 0!anida ( pd sen!awa !ang berstruktur spesifik  - $etadon ( dlm memberikan aktivitas farmakologis "rs terbentuk siklik antara atom 8 dengan atom 2 karbonil

#katan "idrogen • #katan antara atom H (muatan positif dengan atom lain (elektron bebas sepasang* elektronegativitas* oktet lengkap • 2onto" )  - #katan antara atom 4 dan H  - #katan antara atom H dan 8  - #katan antara atom 4H dan H

+anjutan1 • #katan "idrogen jenisn!a )  - #ntramolekuler (dalam satu molekul  - #ntermolekuler (antar molekul

• Sifat kimia )  - Titik lebur  didi"  - Kel dal air   - Kel dlm air   - Kemamp pemb kelat  - keasaman

+anjutan1 • C'fenil':'metil''pira3olon  - #katan "idrogen intermolekuler   - Dpat membentuk polimer linier   - $eng"asilkan tenaga ikat !g besar  titik didi" meningkat, kelarutan dlm nonpolar menurun, tidak beraktivitas

• C'fenil'>,:'dimetil''pira3olon  - $emiliki aktivitas analgesik

+anjutan1 •  6sam salisilat  - 6ktivitas analgesik meningkat  - 6ktivitas antijamur dan antibakterin!a meningkat

•  6sam 4'"idroksiben3oat  - 6nalgesik, antijmurdan antibakteri renda"

•  6sam p'"idroksiben3oat  - 6ntijamur dan antibakterin!a kuat

+anjutan1 • 5ungsi lain ikatan "idrogen )  - $embantu kestabilan konformasi alfa "eliks peptida dan interaksi pasangan basa spt basa purin dan pirimidin pd D86  - Berperan penting pada proses reproduksi sel, pemili"an keutu"an D86 dan 86

•  6denin dng Timin membentuk basa purin, apabila ada : bs purin berpasangan mk membentuk kodon

+anjutan1 • 7uanin dan sitosin membentuk basa pirimidin, : bs pirimidin berpasangan membentuk kodon juga • Pada biosintesa protein membentuk D86 dan 86 peranan ikatan "idrogen )  - $emeli"aramenjaga keutu"an struktur pasangan basa D86  - Bertanggung jawab pd interaksi asam amino , m 86, t 86

+anjutan1 • Pada kondisi tertentu  - Dapat trjadi kekeliruan urutan D86 !ang normal, s"g membntuk protein !ang berbeda s"g terjadi mutasi (mutagen pen!ebabn!a  6pabila protein !g baru terbentuk merupakan regulator pd pembela"an sel maka akan terbentuk sel baru !ang dikenal Tumorkanker ( karsinogenik pen!ebabn!a

+anjutan1 • Pen!ebab mutasi )  - Sinar ulra violet  - Sinar E  - Sinar radioaktif   - Aat warna a3o  - Sen!awa amin aromatis  - Polisiklik "idrokardon aromatik  - aflatoksin

+anjutan1 • Fntuk meng"entikan pertumbu"an sel kanker )  - Dibuat basa analog dng struktur mirip dng basa purin atw pirimidin pada sel kanker ( disebut anti metabolit

• 2onto" )  -  6nti metabolit basa purin ) ;'merkaptopurin, tioguanin,a3atiopren  -  6nti metabolit basa pirimidin ) 'fluorourasil  -  6nti metabolit asam folat ) ametopterin, mtG  -  6ntimetabolit asam glutamat ) a3aserin

+anjutan1 • #katan pada proses mutagenik  - Se0ara normal ikatan n!a adala"  ikatan "idrogen !ang bersifat reversibel Fntuk proses pengobatan diperlukan satu ikatan !ang kuat dan bersifat ireversibel  ikatan kovalen  akan mendesak mutagensel kanker   - Sen!awa pengalkilasi ) akan mengikat asam nukleat dan protein se0ara ireversibel  meng"ambat proses biosintesis protein sel  anti kanker  • 2onto" ) mekloretamin, klarambusil, melfalan, siklofosfamid, busulfan, tiotepa Turunan antibiotika ) bleomisin, mitomisin

+anjutan1 • Sen!awa pengalkilasi bersifat tidak selektif se"ingga memiliki efek samping !ang besar Selain meng"ambat pertumbu"an sel kanker juga akan meng"ambat pertumbu"an sel'sel !ang normal

#katan /an Der alls • $erupakan kekutan tarik menarik antar molekul atau atom !ang tidak bermuatan dan letakn!a berdekatan atau memiliki  jarak atom krg lb" @ - ; 6   • Terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom • 2onto" ) #satin beta tiosemikarbason (anti virus, aktivitasn!a ditentukan ole" jarak atom substituen pada posisi  dan ; o

#katan "idrofob • $erupakan ikatan antara daera" non polar molekul obat dengan daera" non polar reseptor biologis dalam suatu media

Transfer muatan • Selalu berkaitan dengan pergerakan elektron dengan da!a tarikn!a • Pada kondisi tertentu, pembentukan kompleks mol obat dapat melibatkan transfer muatan antara molekul elektron donor dengan molekul elektron akseptor !ang mana kondisi ini distabilkan ole" da!a tarik menarik elektrostatikn!a

+anjutan1 • Kompleks transfer muatan  - Donor elektron •  6lkena*alkuna*sen! aromatik dng substitusi elektron (ka!a p"i elektron • 4H*4*S*#*:8*SS (memiliki pasangan elektron bebas

 - 6kseptor elektron • C,:,'trinitroben3ena, tetrasianoetilen,sen! dng ggs pendorong elekt (krg p"i elektron • 4H*6r4H*SH(memp "idrogen*bersifat asam lema"

lanjutan • Pada sistem biologis ) makromolekul dng ggs proteinas amino dapat membentuk kompleks dng melalui transfer muatan  - Sebagai donor elektron ) asapartat,glutamat,sistin,metionin  - Sebagai akseptor elektron ) sistein*arginin* lisin  - Kombinasi ) "istidin* asparagin

+anjutan1 • $ol obat dpt pula membentuk kompleks melalui transfer muatan  - $olekul obat !g bekerja sebagai donor elektron  - $olekul obat !g bekerja sebagai akseptor elektron  - kombinasi

+anjutan1 • 7ambaran interaksi mol obat membentuk kompleks melalui tranfer muatan  - 6ntara sen! fenol dengan sen! anilin, ada interaksi spesifik antara > gugus dan ada interaksi antara > awan elektron molekul

+anjutan1 •  6kridin ) aktivitasn!a terli"at melalui interkalasi diantara pas bs D86 !g berdekatan s"g dpt meng"ambat sint D86 dan 86 •  6minokuinolin) !g spesifik terjadi interaksi !g melibatkan bag 0in0in aromatik dng bs D86

lanjutan • Beberapa obat "alusinogen, psikomimetik, psikotropik, turunan indol bersifat donor elektron dpt membentuk kompleks dng reseptor !g bersifat akseptor elektron

Hubungan struktur dan interaksi obat dan reseptor  • eseptor ) makromolekul jaringan sel "idup, dng gugus fungsional atw atom terorganisasi, reaktif s0r kimia, bersifat spesifik • eseptor ) dpt berinteraksi s0r spesifik dan reversibel dng mol obat !g memiliki ggs fungsional spesifik dan meng"asilkan respon biologis !g spesifik

+anjutan1 • #nteraksi obat dengan reseptor   - #nteraksi mol obat dng reseptor spesifik ) memerlukan afinitas  - #nteraksi !ang dapat men!ebabkan peruba"an konformasi molekul protein (timbul respon biologis ) memerlukan efikasi, kemampuan mol obat meruba" bentuk konformasi makromolekul protein s"g dpt timbul respon biologis

+anjutan11 • #nteraksi obat reseptor sangat dipengaru"i ole" adan!a energi, adan!a peruba"an konformasi makromolekul obat dalam resptor memi0u timbuln!a energi !g dapat merangsang timbuln!a respon biologis ( ada energi !ang menstabilkan interaksi mol obat dengan reseptor n!a

+anjutan1

•  6da > respon biologis !ang dapat timbul pada interaksi molekul dengan reseptor   - #nteraksi !ang menimbulkan respon biologis !ang bersifat agonis (respon %  - #nteraksi !ang menimbulkan respon biologis !ang bersifat antagonis (respon '

 6da beberapa teori interaksi obat dengan reseptor  • • • • • • • •

Teori klasik Teori pendudukan Teori ke0epatan Teori kesesuaian terimbas Teori gangguan makromolekul Teori pendudukan aktivasi Konsep kurir kedua Teori mekanisme dan farmakofor sbg dasar ran0angan obat

+anjutan1 • Teori pendudukan  - Satu mol obat akan menduduki satu reseptor dan mol obat diberikan dalam jumla" berlebi" agar supa!a tetap efektif selama proses pembentukan kompleks mol obat reseptor 

• 4 %  & 4& espon biologis angsangan aktivitas (efek agonis Pengurangan aktivitas (efek antagonis

+anjutan1 • 4 %  &&& 4 &&& respon biologis espon positif ) sen!awa agonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik &C espon negatif ) sen!awa antagonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik &