A 12

 

 Metabolismo hidrosalino. hidrosalino. Hiponatremias. Hiponatremias. Hipernatremias Hipernatremias

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SECCIÓN 12. MET METABOLISMO ABOLISMO 12.1

Metabolismo hidrosalino. Hiponatremias. Hipernatremias

M. García-Fuentes, D. González-Lamu González-Lamuño, ño,  J. Rodríguez-Soriano Rodríguez-Soriano

Siendo el sodio un catión ubicado predominantemente en el espacio extracelular (EEC), los cambios en e n su concentración provocan desplazamientos del agua con la finalidad de mantener el equilibrio osmolar con el espacio intracelular (EIC). Según el sentido en que se altere la natremia, se producirá edema o deshidratación celular lo cual, a nivel del cerebro, puede llegar a provocar cuadros de encefalopatía con secuelas permanentes. En la patogenia de las alteraciones de la natremia existe fundamentalmente una alteración en elconsecuencia manejo y contenido del agua en el organismo, que puede ocurrir como de diversas causas. Un factor patogénico que se añade con frecuencia y suele ser determinante es la administración parenteral de soluciones hidrosalinas, cuyo volumen o composición resulta inadecuada para la situación fisiopatológica del paciente. Recientemente se están diagnosticando situaciones de hiponatremia en adolescentes consumidores de ciertas drogas de síntesis que producen polidipsia y estímulo de la secreción secr eción de ADH. Un conocimiento de las causas y una comprensión fisiopatológica de su desarrollo resultan fundamentales para la prevención de las alteraciones de la natremia.

MANTENIMIENTO DEL EQUILIBRIO HIDROSALINO Contenido, distribución y balance corporal del agua La natremia refleja fundamentalmente f undamentalmente el volumen de agua corporal, por lo que resulta necesario que estudiemos inicialmente los aspectos fisiológicos de este elemento de distribución ubicua en todo el organismo. En el RN a término el agua representa el 80% del peso corporal, siendo mayor este porcentaje en el pretérmino. pretérmino. A partir del nacimiento va disminuyendo el porcentaje de peso corporal que corresponde al agua y en la adolescencia es semejante al del adulto: aproximadamente aproximadamente un 60%. La característica de semipermeabilidad de la membrana celular, que permite el paso libre de agua pero no de solutos, determina la separación entre el EEC y el EIC. Existen importantes diferencias en la composición de ambos espacios, siendo de destacar la elevada concentración de Na en el EEC con respecto a la concentración existente en el EIC. Los porcenta jes relati r elativos vos de los l os volúmenes volúme nes del EEC y del EIC se modific modifican an con el tiempo. Al nacimiento el cociente EEC/EIC es superior a la unidad, disminuyendo progresivamente esta relación con la edad, de tal forma que en el adolescente el EEC representa un 20% y el EIC un 40% del peso total del organismo. Este notable incremento del EIC se debe a que la masa celular y, sobre todo, la masa muscular, aumenta de forma considerableEldesde agua el vehiculiza nacimiento. las excretas a través de las heces y la orina, eliminando el calor generado por la actividad metabólica mediante su evaporación por la piel y los alvéolos pulmonares. Si bien una pequeña cantidad de agua es generada por el proceso oxidativo de los nutrientes, la mayor parte de estas pérdidas deben ser reemplazadas mediante la ingesta o la infusión intravenosa. Las necesidades de agua están en función de las calorías metabolizadas que, a su vez, dependen del peso y actividad.

En las condiciones de reposo que suelen guardar los niños hospitalizados puede estimarse que el consumo calórico diario es el siguiente: • Has Hasta ta 10 10 kg kg de de peso peso = pes pesoo (kg) (kg) x 100 kca kcal.l. • Más de de 10 kg kg de peso peso = 1.00 1.0000 kcal kcal + (peso (peso en kg kg que que excede excede 10 10 kg) kg) x 50 kcal. Una parte importante de las pérdidas se realiza a través de la piel y de los pulmones (pérdidas insensibles), estimándose dichas pérdidas, en condiciones normales de humedad y temperatura, en 45 mL/100 kcal metabolizadas. Proporcionalmente los RN tienen una mayor superficie corporal por lo que las pérdidas insensibles por calorías metabolizadas son superiores en los neonatos que en edades posteriores, incrementándose también como consecuencia del calor radiante y la fototerapia. La hiperventilación puede triplicar las pérdidas de agua a través de los pulmones, pasando de 15 a 45 mL/100 kcal. El calor ambiental y la fiebre incrementan las pérdidas de agua a través del sudor, aproximadamente un 12% por cada grado de temperatura por encima de la normalidad. En ausencia de diarrea son eliminados por las heces tan sólo unos 5 mL/100 kcal metabolizados. La carga renal de solutos es eliminada por la orina en un volumen de agua que puede variar dentro de un amplio margen dependiendo de las necesidades del organismo. La diuresis, junto a la ingesta de agua, son los factores fundamentales en la regulación del  pool hidrosalino, consiguiendo consiguiendo que la natremia y la osmolaridad plasmática (entr e 135hipotalámicos (entre y 145 mEq/Lson de Na y entre 285 y 295 permanezcan mOsm/kg). Losestables osmorreceptores capaces de detectar pequeñas variaciones de dicha osmolaridad plasmática, emitiendo señales que modulan la sensación de sed y la secreción se creción de hormona antidiurética (ADH). Cuando la osmolaridad plasmática es inferior a 285 mOsm/kg, la concentración de ADH en plasma es mínima y la dilución de la orina, máxima, pudiendo llegar a 40-50 mOsm/kg. mOsm/kg. Amedida A medida que la osmolaridad plasmática se incrementa aumenta la secreción de ADH, lo cual permite que la orina se concentre al máximo. Adicionalmente la sensación de sed que aparece en las situaciones de hiperosmolaridad determina un incremento de la ingesta de agua que restablece la normalidad de la osmolaridad plasmática, frenándose la secreción de ADH. El defecto en la capacidad de concentración urinaria en los primeros meses de vida incrementa el riesgo de alteraciones en el mantenimiento del pool hidrosalino.

Contenido, distribución y balance corporal del sodio La enzima Na-K ATPasa de la membrana celular es responsable de mantener la marcada diferencia en la concentración de Na que existe entre el EEC (135-145 mEq/L) y el EIC (10 mEq/L). El sodio, presente en todos los líquidos orgánicos, varía su concentración desde niveles comparables a los del plasma, como ocurre en el LCR, hasta cifras mucho menores, como las que existen en la saliva y en el sudor, donde en circunstancias normales no sobrepasa los 40 mEq/L. El contenido corporal del sodio es regulado mediante los mecanismos de reabsorción tubular del Na filtrado en el glomérulo renal. En condiciones normales de funcionalismo renal y aporte adecuado de sodio, el túbulo reabsorbe más del 99% del Na filtrado (véase cap. 12.22). Modificaciones de dicha reabsorción responden a cambios de volumen del EEC, que son detectados por receptores de volumen localizados en el árbol vascular, siendo los más importantes los localizados localiz ados en la aurícula izquierda. Cambios del volumen del EEC captados por estos receptores son transmitidos al riñón, que responde de forma inmediata modificando la excreción malidad de dicho de sodio volumen. en el sentido que convenga para mantener la norEn situaciones de contracción de volumen del EEC , el fundamental sistema efector de respuesta es el eje renina-angiotensina-aldosterona, del cual la aldosterona constituye la principal hormona para estimular la reabsorción tubular de sodio. La angiotensina II tiene una capacidad vasoconstrictora que también poseen sustancias de acción autocrina o paracrina, como endotelinas o adenosinas. Además, actúa sobre centros

 

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 Metabolismo

25

25

35 32 30

20   s   e    t   n   e    i   c   a   p   e    d   o   r   e   m    ú

  s   e    t   n   e    i   c   a   p   e    d   o   r   e   m    ú    N

Total casos de hiponatremia: 88 14

15

11

10

8 7

   N

1 129

125

2

Total casos de hiponatremia: 88

20 15 10

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2 2 120

1

2

1 115

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Natremia mEq/L

8 5

5

5

5

25

3 2 2 1

1 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 12 12 13 14 14 Edad (años)

Figura 12.1.2. Frecuencia de hiponatremia según la edad.

Figura 12.1.1. Cifras de natremia en pacientes con hiponatremia.

hipotalámicoss que regulan la secreción de ADH, la sensación de sed y hipotalámico el apetito por la sal. El aumento paradójico de prostaglandinas en situaciones de contracción del EEC podría representar un mecanismo defensivo para evitar una vasoconstricción glomerular excesiva que afectaría de forma indeseable al filtrado glomerular glomerular.. Una contracción excesiva del

Ingesta excesiva de líquidos

volumen del EEC, como ocurre en las deshidrataciones, estimula secreción de ADH y, consecuentemente, la reabsorción de agua, lo cualla puede determinar la disminución de la natremia. En las situaciones de expansión del EEC se inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona, estimulándose la síntesis de péptidos vasodilatadores y natriuréticos. Entre ellos es particularmente importante el péptido auricular natriurético, que posee una acción inhibidora directa sobre la síntesis de renina y aldosterona y en los centros hipotalámicos que regulan la secreción de ADH, la sed y el apetito por la sal. El RN y lactante sano, si bien pueden adaptarse a una ingesta de sodio muy baja, presentan una marcada limitación para excretar una sobrecarga de este catión. La tendencia fisiológica a una mayor reabsorción de sodio por el RN a término no existe en el pretérmino con edad gestacional inferior a 35 semanas. Los requerimientos basales de sodio dependen de las pérdidas obligadas por heces y sudor. La excreción urinaria se adapta a la ingesta, pudiendo ser excretadas cantidades importantes de sodio si la ingesta es elevada y siendo posible anular casi por completo la excreción de Na a través de la orina en el caso de que la ingesta sea muy baja. Los requerimientos basales de sodio quedan cubiertos con un aporte de 2-3 mEq/100 kcal, con lo cual se compensan las pérdidas y se aporta el sodio necesario para el crecimiento normal.

Disminución de la eliminación de agua libre por parte del riñón

Aporte excesivo de sueros hiposalinos por vía EV

Hiponatremia Incremento pérdidas de Na

Figura 12.1.3. Mecanismos patogénicos de la hiponatremia.

HIPONATREMIA 

Patogenia En condiciones normales resulta muy difícil disminuir la natremia como consecuencia de una ingesta exagerada de agua ya que, fuera de los primeros meses de vida, un individuo con una función renal normal es capaz de excretar al día unos 15 litros de agua libre de solutos por 1,73 m2. Se requiere, por lo tanto, que exista una dificultad en la capacidad renal de eliminar agua libre debido a la concurrencia de alguno de los factores que se analizan a continuación. La pérdida de sodio es menos importante que la existencia de un balance positivo de agua en el mecanismo patogénico de la hiponatremia, la cual suele ser menos grave. Si la pérdida de sodio condiciona una depleción del volumen circulante efectivo, se estimula el mecanismo no osmolar de secreción de ADH, con lo cual se incrementa la retención de agua en el túbulo colector y se produce un descenso de la natremia. Un factor adicional de suma importancia es la administración EV de soluciones salinas hipotónicas, hipotónicas, pudiendo ser conconsiderados muchos casos como síndrome de aporte inadecuado de líquidos. En el esquema de la Figura 12.1.3 se representan los mecanismos patogénicos.

La cifra normal de Na en plasma está comprendida entre 135 y 145 mEq/L, y puede considerarse hiponatremia cuando la cifra de sodio es inferior a 135 mEq/L. Con esta definición ha sido referida una frecuencia del 3% de hiponatremia en niños hospitalizados. Teniendo Teniendo en cuenta la falta de significación clínica de las hiponatremias leves comprendidas entre 130-135 mEq/L, puede considerarse hiponatremia cuando la cifra de sodio es inferior a 130 mEq/L. Con este criterio, en el servicio de pediatría de los autores, de un total de 6.269 ingresos (que no incluían a neo-

Causas de hiponatremia. Estrategia diagnóstica La Figura 12.1.4 muestra las causas de hiponatremia en la serie de 88 pacientes referida. Se analizan las causas siguiendo la estrategia diagnóstica que habitualmente se plantea ante lo que suele ser un hallazgo analítico que aparece habitualmente en niños ingresados por diversos cuadros clínicos tratados con soluciones EV. Siguiendo el algoritmo diagnóstico de la Figura 12.1.5, el primer dato a tener en cuenta es si la hiponatremia se corresponde con una osmolaridad baja. En caso contra-

natos se constataron ni pacientes 88quirúrgicos) casos de hiponatremia, acaecidos durante lo queunrepresenta periodo deelocho 1,4%años, del total de ingresos. La mayoría estaban comprendidas entre 125 y 129 mEq/L (Fig. 12.1.1) y más de la tercera parte de pacientes eran lactantes (Fig. 12.1.2). En los últimos años se ha reducido a la mitad la frecuencia de los casos de hiponatremia, lo cual probablemente esté en relación con las recomendaciones relativas a la administración de sueros EV en pacientes con riesgo de desarrollar esta alteración.

glucemia de manitol rio (osmolaridad , o a la infusión superiorintravenosa a 280 mOsm/kg) puede . Ambos ser debido determinan a una hiperhiper-

osmolaridad plasmática, que atrae agua proveniente del EIC al EEC, diluyéndose de esta forma el Na plasmático: cada incremento de la glucemia de 100/mg/dL 100/mg/dL o de 5,6 mol/L mol/L por encima encima de la cifra normal, disdisminuye la natremia en 1,6 mEq/L. Otra circunstancia a tener en cuenta es si el paciente presenta hiperlipidemia o hiperproteinemia . Los métodos de medición indirecta del sodio plasmático requieren diluir previa-

 

 Metabolismo hidrosalino. hidrosalino. Hiponatremias. Hiponatremias. Hipernatremias Hipernatremias

Natremia (mEq/L) Nº de 130 casos

125

120

115 110

 Pérdida vol. circulante efectivo • Diarrea 31 • Vómitos 4 • Sepsis meningocócica 9 • Otros* 4 Sin pérdida vol. circulante efectivo • SSIADH Meningitispulmonar   - Infección   - Otros** • Insuficiencia renal • Intoxicación pitresina  Falsas hiponatremias • Síndrome nefrótico • Diabetes   Total

218 3 1 1 4 2 88

*Mucosidades (1), hipoaldosteronismo (1), drenaje externo ventricular (1), insuficiencia cardíaca (1). **Astrocitoma (1), hidrocefalia (1), cirrosis (1).

Figura 12.1.4. Causas de hiponatremia (véase también cap. 12.21).

mente las muestras de plasma con un reactivo que incluye, tanto la fase acuosa en la que encuentra el Na,ocomo las proteínas puede y los lípidos. Por este motivo, en lasehiperlipidemia hiperproteinemia detectarse pseudohiponatremia, pseudohipo natremia, que se caracteriza por la osmolaridad plasmática normal. Actualmente los procedimientos de medición indirecta del sodio plasmático están siendo sustituidos por métodos de lectura directa mediante electrodos selectivos, obviándose con ello la anterior dificultad. Confirmada una hiponatremia verdadera (hipoosmolaridad coincidente con hiponatremia), la determinación de la osmolaridad urinaria permite comprobar si el riñón responde adecuadamente, elaborando orina diluida o no (osmolaridad urinaria < de 100 mOsm/kg), eliminando menos agua de la que debiera (osmolaridad urinaria > de 100 mOsm/kg). En el primer caso, las posibles causas de hiponatremia son situaciones en las

que la ingesta de líquidos es muy alta, como ocurre en la  polidipsia psicógena y en los raros casos de desajuste del osmorreceptor en los que no es capaz de percibir la hipoosmolaridad plasmática plasmática o transmitir la correspondiente señal al centro de la sed. Dentro de este grupo patogénico se ha descrito la intoxicación hídrica del lactante, que puede darse en niños menores de seis meses que viven en condiciones de pobreza, a los que se administra leche diluida. En estos casos, el hambre que presentan estos lactantes, como consecuencia de la dieta hipocalórica, determina que beban demasiada agua entre las tomas. El exceso de agua ingerida y la dificultad de generar agua libre que existe durante los primeros meses de vida, son los factores patogénicos determinantes del desarrollo de hiponatremia en estos casos. Ante una hiponatremia verdadera la osmolaridad urinaria superior a 100 mOsm/kg, significa que el riñón no elabora una orina adecuadamente diluida para corregir el descenso de la natremia. Una valoración clínica que incluya el conocimiento de la enfermedad de base, la posible ingestión de ciertos medicamentos, antecedentes clínicos próximos (cirugía, ventilación asistida), registro detallado del balance de líquidos y variaciones del peso, permitirá orientar el diagnóstico causal. Conviene, no obstante, con el fin de orientar dicho diagnóstico y siguiendo el algoritmo de la Figura 12.1.5, que en aquellos casos de hiponatremia verdadera con orinas no suficientemente diluidas (osmolaridad urinaria > 100 mOsm/kg) se valore la posible disminución del volumen intravascular efectivo. Si existiera dicha disminución, es muy probable que ello sea debido a una pérdida de sodio renal (Na urinario > 25 mEq/L) o extrarrenal (Na urinario < 25 mEq/L) como consecuencia de algunas de las enfermedades que se señalan en el citado algoritmo. Si no existiera una pérdida del volumen intravascular efectivo, habría que descartar ciertas enfermedades de renal, base en las que puede hiponatremia (insuficienciaimporhipotiroidismo, déficit desarrollarse de glucocorticoides ). Es particularmente tante tener en cuenta la eventualidad de la hiponatremia posquirúrgica,

condicionada por la concurrencia de una serie de estímulos no osmóticos condicionada para la secreción del ADH (dolor, estrés quirúrgico, náuseas). El MDMA, más conocido como “éxtasis”, es una droga consumida por los adolescentes, puede provocar un estímulo en la secreción de vasopresina y, a la vez, polidipsia, como consecuencia de un efecto sobre las vías nerviosas serotoninérgicas. El desconocimiento de estas situaciones puede determinar la infusión EV de sueros hiposalinos de forma innecesaria, que agrava la hiponatremia, habiendo sido descritos casos de fallecimiento de niños y adolescentes por estas causas.

Hiponatremia (Na < 130 mEq/L) • Hiperglucemia

< 280 mOsm/kg

Osmolaridad plasmática

> 280 mOsm/kg

> 100 mOsm/kg

Osmolaridad urinaria

< 100 mOsm/kg

NO

Pérdida de volumen intravascular efectivo

Investigar • Insuficiencia renal • Hipotiroidismo • Déficit de glucocorticoides • Postquirúrgico • Dolor/estrés/náuseas

NO Na urinario > 25 mEq/L Ácido úrico plasma < 3,5 mg/dL • SSIADH 

Figura 12.1.5. Algoritmo diagnóstico de la hiponatremia.

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• Manitol • Pseudohiponatremia   - Hiperlipidemia   - Hiperproteinemia • Polidipsia psicógena • Intoxicación hídrica del lactante • Desajuste osmorreceptor

SÍ

Na urinario < 25 mEq/L

Na urinario > 25 mEq/L

• Pérdidas extrarrenales

• Déficit mineralcorticoides

• Estados edematosos

• Nefropatía pierde sal

 

770

 Metabolismo

Síndrome de secreción inadecuada de ADH (SSIADH) Es una causa frecuente de hiponatremia en niños hospitalizados, caracterizada porque la secreción de la hormona antidiurética se produce en ausencia de estímulo osmótico o hipovolémico. Como se representa en la Figura 12.1.4, en 32 de la serie de 88 niños que presentaron hiponatremia, la causa fue un SSIADH. La mayoría de los casos se producen como consecuencia de alteraciones del SNC y de infecciones broncopulmonares. Las medicaciones, particularmente ciertos quimioterápicos (vincristina, ciclofosfamida), también son causas relativamente frecuentes de SSIADH, así como la ventilación asistida con presión positiva.

MECANISMOS PROTECTORES Capacidad concentración urinaria

Sed/ingesta de agua

Hipernatremia Renales Disminución aporte de líquidos

Insensible

Digestivas

Pérdidas excesivas de agua

Administración excesiva de sodio

Diagnóstico del SSIADH. Debe establecerse por exclusión, descartando que exista una situación de depleción vascular, así como otros cuadros que pueden ser causa de hiponatremia (insuficiencia renal, hipotiroidismo). Los siguientes criterios clínico-analíticos deben aparecer: 1) leve expansión de volumen; 2) concentraciones plasmáticas de creatinina, urea y potasio, normales o ligeramente descendidas; 3) hiponatremia e hipoosmolaridad; hipoosmo laridad; 4) hipouricemia. La asociación de hiponatremia con hiperuricemia sugiere la existencia de un volumen contraído y no expandido como existe en el SSIADH; 5) Na urinario superior a 25 mEq/L; 6) sin corrección de la hiponatremia mediante la administración de sodio en ausencia de restricción de líquidos. l íquidos. Se han reportado lactantes afectos de un cuadro en todo idéntico a SSIADH, pero con niveles circulantes de ADH indetectables. La causa de este síndrome hereditario es la presencia de mutaciones genéticas implicadas en la activación del receptor V2 de la hormona antidiurética. La consecuencia es una antidiuresis inapropiada con expansión de volumen e hiponatremia secundarias.

En la hiponatremia sin síntomas neurológicos se intentará descender la cifra de sodio lentamente con medidas que dependerán de la patogenia: si el descenso del sodio plasmático se produce en una situación de hipovolemia, la primera medida a tomar es la administración de solución salina fisiológica. La infusión EV del suero fisiológico, cuya concentración de sodio es superior a la existente en el plasma de los pacientes hiponatrémicos, condicionará la salida de agua del interior de las células al EEC, corrigiendo el edema cerebral. Por otra parte, la expansión del volumen circulante que se obtiene mediante la infusión salina suprimirá la secreción de ADH (previamente estimulada por la depleción de volumen efectivo), lo cual favorecerá la eliminación de agua libre por parte del riñón.

Fisiopatología y clínica de la hiponatremia La consecuencia fisiopatológica de la hiponatremia es la entrada de agua en el interior de las células, lo cual puede provocar, a nivel del SNC, la repercusión clínica más importante de esta alteración del metabolismo hidrosalino al originarse edema cerebral y encefalopatía de gravedad variable. Los niños tienen un particular riesgo de sufrir hiponatremias sintomáticas, desarrollando una encefalopatía con mal pronóstico si el tratamiento no se inicia precozmente. Ello es debido a que, en los niños, la relación entre el tamaño del cerebro y el tamaño del cráneo es mayor, lo cual dificulta la expansión cerebral en caso de que se produzca edema. Además, antes de la pubertad, existe menos capacidad para regular el volumen cerebral como consecuencia de una menor capacidad para expulsar sodio intracelular, lo cual está relacionado rela cionado con los bajos niveles prepuberales de testosterona. Adicionalmente, la hiponatremia disminuye el flujo sanguíneo cerebral y el contenido arterial de oxígeno lo cual, a su vez, es un factor agravante del daño cerebral en los casos de encefalopatía debido que la hipoxemia deteriora de adaptarse a laahiponatremia. Parece ser quelalacapacidad gravedad del de lacerebro sintomatología neurológica es consecuencia, no sólo del grado de hiponatremia, sino también de la rapidez como ésta se produce.

conpor exceso agua en elsiorganismo y unasueros limitada capacidadEndeSSIADH excreción partededel riñón, se administran salinos, se obtiene una elevación temporal de la natremia, pero se produciría, asimismo, una expansión del volumen circulante que provoca una eliminación por el riñón del sodio administrado. Como resultado final de esta medida no se consigue descender la natremia porque, además, la persistente secreción de ADH impide que se elimine agua libre. l ibre. En estos casos resulta de utilidad limitar la administración de líquidos a las pérdidas insensibles de agua , con lo que se obtiene una paulatina elevación del sodio plasmático. La administración adicional de  furosemida incrementa la excreción de agua y sodio con la consiguien consiguiente te disminución del volumen circulante efectivo, lo que permite en una segunda fase utilizar los sueros salinos. Varios días después del tratamiento de la hiponatremia se ha observado un grave cuadro de cuadriplejía, parálisis paráli sis pseudobulbar y coma, debido a una lesión de desmielinización cerebral demostrable mediante RM. Estos pacientes suelen presentar las siguientes características: 1) la hiponatremia se ha desarrollado de rápido; forma inadvertida; 2) el ritmo corrección de la natremia ha sido muy 3) antecedente de undeepisodio hipóxico agudo coincidente coincidente con la hiponatremia; 4) padecimiento de una enfermedad hepática grave.

Clínica. Aparecen náuseas y vómitos, y los niños mayores suelen referir cefaleas y debilidad. A medida que aumenta el edema cerebral aparece un deterioro de la respuesta a estímulos y alteraciones de la conducta. En las formas más avanzadas pueden aparecer convulsiones y signos de enclavamiento cerebral: postura de decorticación, midriasis y paro respiratorio.

HIPERNATREMIA 

Tratamiento Se tomarán medidas preventivas en circunstancias clínicas (cirugía, meningitis, infección respiratoria) que predisponen a la hiponatremia, controlando los niveles de sodio en sangre y vigilar que la velocidad de infusión de las soluciones parenterales no sea excesiva. En el caso de que se produzca hiponatremia, la administración de sueros salinos hipertónicos para corregirla sólo está indicada si el paciente presenta síntomas neurológicos, en cuyo caso deberá considerarse la situación como de emergencia médica. En estas situaciones deberá procederse a la administración EV de solución salina hipertónica hipertónica (ClNa al 3%) a un ritmo de infusión que permita elevar la natremia aproximadamente 1 mEq/L/hora, hasta que mejore el estado neurológico o bien hasta alcanzar una natremia entre 125-130 mEq/L.

FACTORES FAVORECEDORES

Figura 12.1.6. Factores patogénicos de la hipernatremia.

La concentración de sodio es superior a 145 mEq/L. Una hipernatremia leve es relativamente común en los lactantes que padecen gastroenteritis (GEA), sobre todo en los que la ingesta de líquidos está dificultada por vómitos o por inapetencia. Las hipernatremias intensas son menos frecuentes, pero con graves repercusiones cerebrales.

Patogenia La capacidad de concentrar la orina y de ingerir líquidos ante un incremento de la osmolaridad plasmática son dos mecanismos muy eficaces del organismo para protegerse de la hipernatremia (Fig. 12.1.6). Cuando la osmolaridad plasmática supera los 285 mOsm/kg, comienza a liberarse ADH lo cual permite la reabsorción de agua en el túbulo contorneado distal y túbulo colector, concentrando la orina hasta cifras cercanas a los 1.200 mOsm/kg. Cuando los mecanismos protectores no pueden actuar o lo hacen de forma insuficiente, la concurrencia de uno o varios factores, que se analizan a continuación continuación,, determinará la aparición de hipernatremia (véase cap. 12.21).

 

 Metabolismo hidrosalino. hidrosalino. Hiponatremias. Hiponatremias. Hipernatremias Hipernatremias

Cuadro 12.1.1. Causas de hipernatremia

Déficit de agua • Aumento de pérdida insensible  – Neonatos  – Lámparas de calor radiante, fototerapia • Pérdidas renales excesivas  – Diabetes insípida central  – Diabetes insípida nefrogénica • Aporte insuficiente  – Lactancia materna ineficaz  – Malos tratos  – Adipsia Déficit de agua y sodio • Pérdidas gastrointestinales  – Diarrea  – Vómitos • Pérdidas cutáneas  – Hipersudoración  – Quemaduras • Pérdidas renales  – Diuresis osmótica (diabetes, manitol)  – Necrosis tubular (fase poliúrica)  – Poliuria postdesobstrucción Exceso de sodio • Ingesta de agua de mar • Infusión intravenosa de bicarbonato 1 M o ClNa (3%) • Error en la preparación de la fórmula láctea • Malos tratos • Hiperaldosteronismo

Etiología Son muy diversas las causas de hipernatremia (Cuadro 12.1.1). Varias de ellas actúan provocando un déficit de agua por aumento de las pérdidas o por disminución de la ingesta. Los RN están particularmente expuestos por su incapacidad a acceder libremente li bremente a la ingesta de agua. Adicionalmente, la mayor superficie corporal en relación con su peso les hace perder una mayor cantidad de agua a través del sudor, pérdida que se acrecienta bajo el efecto de una lámpara de calor radiante o si son sometidos a fototerapia por hiperbilirrubi hiperbilirrubinemia. nemia. Por otra parte, en el periodo neonatal es menor la capacidad de concentración renal y de ahorro de agua. Estos condicionantes del RN se mantienen durante los prim  primer eros os mese mesess de vida en los que la hipernatremia es frecuente como consecuencia del padecimiento de GEA. El líquido contenido en las heces diarreicas contiene menos sodio que el plasmao(35-65 mEq/L), por lodesarrollando que, si el lactante no recibe líquidos hipotónicos los vomita, acabará una deshidratación hipernatrémica. hipernatrémica. Menos frecuente, pero particularmente importantes porque suelen producir complicaciones vasculares graves, son las hipernatremias por amamantamiento ineficaz. Suelen ocurrir en madres primerizas con un buen nivel de educación y particularmente motivadas para mantener la lactancia, las cuales no reconocen la desnutrición progresiva que está sufriendo su hijo. Insuficiente aporte de líquidos o preparación incorrecta de los biberones puede darse como consecuencia de negligencia o de malos tratos. Déficit de agua puede producirse también como consecuencia de pérdidas excesivas por orina cuando la ingesta es deficiente para contrarrestar esta pérdida. Éste es el caso de la diabetes insípida en la que, bien por ausencia de ADH (forma central) o por falta de respuesta renal al ADH (forma nefrogénica), no es posible concentrar la orina a pesar de que exista un incremento de la osmolaridad plasmática. En la diabetes insípida nefrogénica, bien en su forma ligada al cromosoma c romosoma X por ausencia del receptor de ADH o en la forma AR secundaria a la ausencia de la aquaporin2 (canal para la retención r etención del agua del túbulo colector), la hipernatremia se manifiesta típicamente después de un intervalo libre de varios meses. Suele debutar coincidiendo con un cuadro intercurrente, en el que los vómitos dificultan la ingesta de líquidos, gracias a la cual hasta ese momento habían sido capaces de compensar las pérdidas excesivas a través de la orina. Las pautas convencionales de rehidratación no son capa-

771

ces de corregir la hipernatremia, constatándose adicionalmente que, a pesar de persistir el cuadro de deshidratación, la diuresis es abundante y la orina presenta una osmolaridad baja (véase cap. 14.1). Otras pérdidas de agua excesivas por la orina son las situaciones secundarias a diuresis osmótica, como la infusión de manitol o la glucosuria en los casos de diabetes mellitus. Como quiera que en la diuresis osmótica la concentración de sodio en la orina es muy inferior a la de la sangre, en el caso de que la ingesta de agua no sea adecuada aparecerá hipernatremia. Ciertas displasias renales y algunos casos de uropatías obstructivas pueden presentar alteraciones tubulares que condicionan poliuria con pérdida de agua superior a la de sodio. En la fase poliúrica que ocurre en la recuperación de la necrosis tubular y en la diuresis masiva tras la desobstrucción urinaria, puede también producirse hipernatremia. El exceso de aporte de sodio puede ser causa de hipernatremia cuando es particularmente elevado (por ejemplo, en los casos de ingesta de agua de mar), o cuando al exceso de ingesta de sodio se añade la falta de otros mecanismos de protección, como ocurre en el lactante pequeño por defecto de la concentración urinaria y la incapacidad para tomar agua. Estas circunstancias confluían en los casos de deshidratación hipernatrémica observados en la década de los 1960. En aquella época las fórmulas lácteas para lactantes tenían un elevado contenido de proteínas y de sales, no siendo infrecuente el error de añadir más leche en polvo de la debida en la preparación de los biberones, de modo que un cuadro intercurrente de fiebre, temperatura ambiental elevada o de GEA, alteraba el precario balance acuoso de estos lactantes al reducir la cantidad de agua disponible para manejar la carga renal de solutos derivada de la alimentación. Estos cuadros prácticamente han desaparecido con el uso de las fórmulas de contenido puede proteico y de sodio. Labajo hipernatremia también ser causada por yatro  yatrogenia genia hospitahospitalaria debida a la administración incorrecta incorrecta de sueros EV con concentración excesiva de sodio. Aeste A este respecto, la infusión de bicarbonato 1 molar EV deberá ser realizada siempre con la dilución conveniente. La adipsia primaria, falta de sed, es una causa rara de hipernatremia. Más frecuente es la adipsia secundaria a lesiones hipotalámicas por hidrocefalia, traumatismo o tumores del SNC.

Clínica Muchos casos presentan la clínica característica de la deshidratación que se estudia en el capítulo 12.2. Adicionalmente Adicionalmente al posible cuadro de deshidratación sistémica, la hipernatremia condiciona salida de líquidos del EIC al EEC con el fin de mantener el equilibrio osmótico entre ambos espacios, lo que provoca una contracción de las células del SNC, pudiendo llegar a producir una disminución del volumen cerebral del 1015%. Los síntomas neurológicos aparecen en función del nivel de sodio ytran de irritables la rapidezecon que se produce su elevación. Losenpacientes se encueninquietos, intercalándose periodos los que se encuentran aletargados y apáticos, pudiendo entrar en coma. El examen neurológico revela hipertonía, rigidez de nuca y reflejos vivos. Si están conscientes muestran una sed intensa, aferrándose los lactantes a la tetina del biberón que se les ofrece. El cerebro, como mecanismo de defensa para evitar su deshidratación, es capaz en apenas una hora de incrementar su contenido celular de sodio, potasio, aminoácidos y sustancias orgánicas (osmoles idiógenos). Si se produce una marcada elevación el evación de la natremia de forma muy brusca, es posible que no tenga tiempo el cerebro para desarrollar este mecanismo defensivo y la contracción del parénquima cerebral, como consecuencia de la deshidratación intracelular, intracelular, puede provocar desgarros de vasos sanguíneos al separarse el cerebro de su continente craneal y de las meninges. La consecuencia son graves, como hemorragias subdurales, subaracnoideas y parenquimatosas. Existe una relación entre la administración de bicarbonato 1 molar de forma rápida y las hemorragias intraventriculares intraventricu lares en los neonatos neonatos.. En estos casos las proteínas en el LCR suelen estar elevadas, probablemen probablemente te como consecuencia de pequeñas pérdidas sanguíneas producidas producidas en vasos dañados. La deshidratación y la hipercoagulabilidad asociada a la hipernatremia pueden provocar com plicaciones trombóticas y consiguiente infarto cerebral. La mielinosis  pontina  pont ina cent central ral, cuadro descrito asociado a la corrección demasiado rápida de la hiponatremia, puede darse también en la hipernatremia.

 

772

 Metabolismo

Diagnóstico En neonatos en los que existan antecedentes de administración EV de bicarbonato en el marco de unas maniobras de reanimación o en aquellos casos que hayan permanecido en una cuna de calor radiante, deberá investigarse la posibilidad de que se s e haya producido una hipernatremia. También es posible en los RN alimentados al pecho sin ganancia ponderal. Una hipernatremia leve en un lactante con gastroenteritis debe ser atribuida a las pérdidas de agua a través de la diarrea, cuya concentración en Na es muy inferior a la del plasma. Conviene, no obstante, tener en cuenta que defectos de concentración renal, como el caso de la diabetes insípida nefrogénica, con frecuencia se manifiestan en el lactante con motivo de una GEA intercurrente a la que, en principio, es lógico atribuir la hipernatremia. En estos casos es característico y muy orientativo el hecho de que la natremia no se normalice con las medidas habituales de rehidratación. La constatación de que, a pesar de la hipernatremia y el estado de deshidratación, la diuresis es abundante y la orina hipotónica, permite hacer el diagnóstico de un defecto de la capacidad c apacidad de concentración urinaria. Si en estas circunstancias se realiza una determinación de ADH, se podrá diferenciar fácilmente si el defecto es consecuencia de una diabetes insípida central, en la que el nivel plasmático de ADH es muy bajo, o bien se trata de una diabetes insípida nefrogénica con ADH elevada. Ante una hipernatrem hipernatremia ia en ausencia de deshidratación, es importante investigar la ingesta de sodio. En el caso de que se haya administrado exceso de sal por error o accidente, el dato anamnésico es fácil de obtener. Más dificultades existen en el caso de negligencia o malos tratos. En los raros casos de hiperaldosteronismo, si existe hipernatremia suele ser leve y se asocia a hipertensión, hiponatremia y alcalosis metabólica. Tratamiento

Se evitará que el descenso de la natremia se produzca de forma brusca,

lo cual provocaría un edema neuronal por entrada de agua al interior de las células y se presentaría un cuadro clínico semejante al de la encefalopatía hiponatrémica. En el capítulo 12.2 se expone la pauta de administración de sueros en los pacientes con hipernatremia. Conviene aquí señalar que el objetivo debe ser conseguir que el sodio plasmático descienda lentamente (no más de 0,5 mEq/L/hora). Para ello es necesaria una vigilancia estrecha de la natremia, ajustando convenientemente la veloci-

12.2

Deshidratación aguda  A. Delgado, J. de Arístegui, Arístegui, J. Uberos Uberos

La gastroenteritis aguda (GEA) acompañada de deshidratación continúa siendo en nuestros días la causa más frecuente de morbilidad. Históricamente la deshidratación que que acompaña a la GEA se ha tratado mediante reemplazo de fluidos por vía EV; más recientemente se ha utilizado la terapia de rehidratación oral desde que, en 1965, la OMS señaló que la terapia de rehidratación oral era segura y efectiva en niños con deshidrataciones de leves a moderadas. La terapia de rehidratación oral se administra con éxito incluso en presencia de hiponatremia, hipernatremia, hipokaliemia, hiperkaliemia o acidosis metabólica, tiene como ventaja la fácil administración y su menor coste. La Academia Americana Americana de Pediatría recomienda esta técnica de rehidratación con soluciones orales hipotónicas, en cuanto a su contenido en sodio, en todos los casos de deshidrataciones de leves a moderadas. En el siglo XXI, en los países de buen nivel sociosanitario, la frecuencia y gravedad de la deshidratación y la acidosis metabólica por diarrea

dad de administración de líquidos. Si aparecen convulsiones, se deberá suspender la administración EV EV de soluciones hiposalinas y administrar suero salino hipertónico (al 3%), siguiendo la pauta expuesta en el tratamiento de la hiponatremia sintomática. En las hipernatremias agudas, en las que el incremento de la natremia se ha producido por exceso de aporte de sodio, se puede corregir la natremia con mayor rapidez sin riesgo de edema cerebral, porque no ha habido tiempo para que se acumulen los idiosmoles intracelulares. No obstante, si la hipernatremia es muy marcada, se requiere administrar un volumen de agua muy muy elevado por vía EV para normalizar la concentración de sodio, con el riesgo de provocar una sobrecarga de volumen. En estos casos resulta conveniente administrar un diurético de asa y, si es preciso, se recurre a la diálisis peritoneal. En la hipernatremia  producida por una enfermedad enfermedad de base, se deberá aplicar el tratamiento específico.

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disminuyen, a expensas de trastornos metabólicos diversos. Se ha ido imponiendo la rehidratación el empleo de soluciones hidratantes con menor contenido de clorurooral, sódico y sorprenden algunas situaciones, como la hipernatremia en RN alimentados al pecho por madres primerizas con hipogalactia, en lactantes que reciben agua con gas (bicarbonatada) o la posible hiponatremia en lactantes que toman abundantes zumos de fruta o en neonatos cuando la madre recibe excesiva cantidad c antidad de agua durante el trabajo del parto. La yatrogenia no deja de tener interés. A los conocidos efectos de sobrecarga por líquidos rehidratantes o la intoxicación hídrica, se suma ahora la hipernatremia en el niño tratado en el hospital (véase cap. 12.1).

DEFINICIÓN La deshidratación aguda es un cuadro pediátrico de gran interés por su gravedad y frecuencia en el lactante, el término deshidratación aguda (DA) indicaría estrictamente pérdida de agua, si bien es sabido que existe una “pérdida de agua y electrolitos”, que pone en grave compromiso, en mayor o menor intensidad según tipo y cuantía de la misma, a las principales funciones orgánicas (circulatoria, respiratoria, renal, nerviosa). Se desarrollan signos de deshidratación cuando el efecto acumulativo del equilibrio negativo de líquidos es superior del 5% del peso corporal total. En general, es secundaria a diarrea, vómitos o cualquier otra circunstancia patológica que origine un balance hidrosalino negativo.

 

 Deshidratación aguda

FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA  La mayor predisposición a padecer padecer DA en la época del lactante está motivada por: 1) es una complicación de la gastroenteritis aguda del lactante; 2) mayor riqueza en agua de su organismo en líquido; 3) hidrolabilidad incrementada; 4) predominio del líquido extracelular (LEC) y tanto más cuanto más pequeño es el niño; 5) mayor superficie corporal por unidad de peso; 6) función renal limitada en los niños pequeños; 7) incapacidad relativa para solicitar agua y comunicar su sensación de sed; 8) altos requerimientos de agua; 9) mayor perspiratio insensibilis insensibilis. La frecuencia de la DA es mayor en los ambientes sociales bajos en los que se dan: deficiente higiene, alimentación inadecuada inadecuada e infecciones frecuentes, factores que, además, van a condicionar el tipo de deshidratación: la hipertónica tiende a ser predominante en los países desarrollados y la hipotónica, en los subdesarrollados. Asimismo, el tipo de alimentación juega un papel importante: los niños alimentados artificialmente presentan con mayor frecuencia frecuencia DA y, sobre todo, DAhipertónica, DA hipertónica, a veces relacionada con la mala preparación de los biberones (hiperconcentra(hiperconcentrados). En España y países similares, la incidencia incidencia de la DA ha disminuido considerablemente, por la evidente mejora de las condiciones higiénicas, sanitarias y culturales, así como la mejor asistencia pediátrica primaria. En relación con la edad, el 75-80% de los casos de DA se dan en niños de menos de 12 meses y más del 90% de los casos, en niños menores de 18 meses.

ETIOLOGÍA  En los países cálidos, cálidos, la DA es más frecuente en verano, mientras mientras que en los templados se da, sobre todo, en los meses fríosexceso por la de influencia de climas procesos respiratorios, gastrointestinales, virales, calefacción, etc. Las causas más frecuentes de DA, como ha sido adelantado son, sin duda alguna, las digestivas y, dentro de éstas, la gastroenteritis aguda (GEA). En menor proporción, cabe considerar los vómitos, síndromes de malabsorción, etc. Entre las causas extradigestivas, mucho más raras, hay que citar: el golpe de calor; las metabólicas (diabetes mellitus o insípida, tubulopatías, síndrome adrenogenital congénito); las pérdidas excesivas de agua y electrolitos (quemaduras, fibrosis quística, polipnea, hipertermia). Cuando la causa de la deshidratación no es evidente, los estudios etiopatogénicos deben girar en torno a la respuesta renal a la situación de deshidratación; cuando la respuesta renal es adecuada, debe insistirse en la posibilidad de una carencia de aportes. Las pérdidas excesivas son, muy frecuentemente, de tipo digestivo, en el 80% de los casos se deben a diarrea aguda. En el curso de una gastroenteritis, el riesgo de deshidratación está ligado a la frecuencia de deposiciones (más de 8-10 por horas) y a la frecuencia los vómitosdemostrado. (más de 4 porLahora), siendodelauna lactancia materna un factor dedeprevención existencia poliuria paradójica en el contexto de una deshidratación debe orientar hacia la existencia de una hiperglucemia, una anomalía endocrina, como la insuficiencia suprarrenal o la diabetes insípida, una tubulopatía renal (síndrome de Fanconi) o como consecuencia del tratamiento diurético.

CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA  PATOGENIA  La diarrea como causa de deshidratación puede estar originada por cuatro mecanismos: a) aumento de las pérdidas agudas de origen osmótico, b) secreción activa y masiva de agua y electrolitos como consecuencia de la activación de la adenilciclasa por toxinas, c) destrucción de los enterocitos por bacterias o virus invasivos, y d) alteración de la motilidad intestinal. En los países industrializados las gastroenteritis son frecuentemente de origen viral y afectan sobre todo a lactantes de 6 a 12 meses. En la DA se considerarán sus aspectos cuantitativo cuantitativo y cualitativo. Éstos,  junto a la edad del niño, la causa que la provoca, la rapidez de instauración, el estado nutritivo previo y la bondad de las medidas terapéuticas, van a condicionar el pronóstico de la deshidratación. La anamnesis y un examen clínico minucioso son fundamentales para investigar la gravedad de la deshidratación y la existencia de complicaciones. En los lactantes más pequeños, la disminución del volumen urinario es difícil de apreciar

E.C.

V.

I.C. E.C.: extracelular I.C.: intracelular I.: intersticio V.: vascular Transcel.: transcelular M.C.: membrana celular M. cap.: membrana capilar

I.

Transcel. M. cap.

773

M.C.

Figura 12.2.1. Compartimentos líquidos en el organismo humano.

que las heces líquidas pueden mezclarse con la orina. El criterio criteri o más fiable para cuantificar la gravedad de la deshidratación es la pérdida de peso. La deshidratación es leve cuando la pérdida de agua o, lo que es lo mismo, la disminución del peso corporal, oscilan entre el 3 y el 5%; moderada, entre el 6-9% (ambos incluidos) y grave, en el 10% o más. Si las pérdidas son superiores al 15%, la situación es, muchas veces, irreversible. En el caso de pérdida proporcionada de agua y electrolitos, se habla de deshidratación isotónica o normonatrémica; cuando se pierde en mayor proporción agua que electrolitos, la deshidratación es hipertónica o hipernatrémica y cuando, por el contrario, la pérdida de electrolitos es proporcionalmente mayor que la de agua, se habla de deshidratación hipotónica o hiponatrémica . El sodio (Na+), al ser el principal electrolito del líquido extracelular,, va a definir a la DA desde el punto de vista cualitativo: extracelular cualitativo: la deshidratación hipotónica o hiponatrémica va a cursar con cifras de Na+ inferiores a 130 mEq/L; la hipertónica hipernatrémica muestra cifras de Na+ superiores a 150 mEq/L y, en la oisotónica o normonatrémica, normon atrémica, las + cifras de Na oscilan entre 130-150 mEq/L. Existen fundamentalmente dos grandes compartimentos o espacios líquidos: el líquido intracelular (LIC) y el líquido extracelular (LEC), el cual, a su vez, se puede dividir en el espacio intravascular (volemia) (volemia) y el espacio intersticial. El LIC y el LEC están separados por la membrana celular, que se comporta como semipermeable, es decir, que permite el paso del agua, pero no de todos los solutos. De tal manera que existen solutos permeables que se desplazan libremente, tales como la urea, mientras que hay otros, como el Na+, K+, glucosa, etc., que no difunden libremente a través de las membranas celulares. El espacio intravascular y el intersticial, a su vez, están separados por la membrana capilar. Existe otro espacio extracelular que es el denominad denominadoo transcelular , en el que se incluye el LCR, líquidos sinovial, pleural, peritoneal y secreciones digestivas (Fig. 12.2.1). El contenido de agua y la proporción de los compartimentos intra y extracelular varían a lo largo de la vida. No sólo medida(Fig. que12.2.2), pasa el tiempo va disminuyendo el porcentaje de agua total acorporal sino que el agua extracelular, que en el momento del nacimiento supone el 40%, desciende al 30% al año de vida y llega al 20% en el adulto. Por el contrario, el agua intracelular pasa de ser del 35% al nacimiento al 50% en la edad adulta. Este notable incremento se debe a que la masa celular y, sobre todo, el sistema muscular, aumentan considerablemente desde el nacimiento a la edad adulta. Mientras en el RN pretérmino la relación LEC/LIC es de 1,5; en el RN a término es de 1,25; en el lactante es de 1 y en el adulto es de 0,5. La composición de los líquidos intravascular e intersticial es muy parecida y ambas difieren sustancialmente de la del líquido intracelular (Fig. 12.2.3). Mientras el LEC es rico en Na+ y Cl- y pobre en K+, en el LIC predomina el K+, fosfatos y las proteínas. La composición electrolítica distinta en el LEC y el LIC se debe principalmente al mecanismo de la bomba de Na+, que impide la entrada de este catión en el interior de la célula. La osmolaridad es igual en todo el organismo y en cada compartimento existe electroneutralidad: la suma de los cationes iguala la de los aniones (Cuadro 12.2.1). De acuerdo con el principio de Donnan, cuando en un determinado medio existen proteínas –como es el caso de los espacios celular e intravascular– se produce un reparto de electrolitos que potencia el espacio en el que se localizan. El 20% aproximadamente del peso corporal corresponde al LEC o espacio extracelular: al comparar el metabolismo hídrico de un lactante de 7 kg, por ejemplo, con

 

774

 Metabolismo

Cuadro 12.2.1. Composición de los líquidos en los compartimentos orgánicos

% Peso 100

Cationes (mEq/L) • Na+ • K+ • Ca++ • Mg++

80 Agua total

60

Agua intracelular

Aniones (mEq/L) • Cl• CHO3• Proteínas • Ácido orgánico • HOP4-• SO4--

40 Agua extracelular 20 0

3 5 7 2 4 6 8 10 Nacimiento Meses

3 5 7 9 11 11 13 Años

200

HCO3’

190

9 155 4 32

154

160

200

100 26 19 6 2 1

119 26 7 6 1 1

5 10 65 – 95 25

154

160

200

Ingestión 700 mL

Líquido extracelular 1.400 mL b) en el adulto de 70 kg

HCO3’

Líquido extracelular 14.000 mL

HCO3’

140

PO4

130

K’

120

Excreción Orina 700 mL Heces

}

Ingestión 2.000 mL

}

insensibilis

Excreción

} Orina

2.000 mL

Heces

}

Perspiratio insensibilis

Figura 12.2.4. Metabolismo hídrico en el lactante y en el adulto.

110 Na’

repercuten directa y rápidamente en la volemia con alteración hemodinámica, facilitando una situación más o menos grave de choque. Subsiguientemente se comprometen las funciones de los distintos órganos y sistemas. Asu A su vez, las modificaciones del LEC repercutirán sobre LIC, ya que existe un equilibrio dinámico continuo. CLÍNICA 

Na’

Cl’

Cl’

70 60 50 40 30

Mg”

HPO4” SO”4 Ac. org

20 10

138 8 8 6

Líquido extracelular

150

80

140 5 5 4

Metabolismo del agua por día a) en el lactante de 7 kg

160

90

Líquido intracelular 

Perspiratio

180 170

100

 Líquido intersticial

Adulto

Figura 12.2.2. Composición y distribución del agua en el organismo humano, en distintas edades, y su representación gráfica.

mEq/L

 Plasma

K’ ProMg” Ca” teína

Plasma sanguíneo

Ca” Mg”

K’

Líquido intersticial

HPO4” SO”4 Ac. org Proteína Na’

Proteína

Líquido celular

Figura 12.2.3. Composición del LEC y del LIC.

el de un adulto de 70 kg (Fig. 12.2.4), el LEC en el lactante supone 1.400 mL, mientras que en el adulto representa 14.000 14.000 mL o 14 litros. En cuanto a ingresos, el lactante ingiere unos 700 mL de líquidos al día aproximadamente, lo que representa casi el 50% de su LEC. El adulto tiene una ingesta diaria de dos litros de líquidos, lo que supone el 14% de su LEC o el 3,5% de su peso. Esto significa que el lactante metaboliza 3 ó 4 veces más líquidos que el adulto por unidad de tiempo y permite comprender que, en un lactante con aumento de las pérdidas de agua (diarrea, vómitos), la deshidratación se produce con rapidez y facilidad. Al ser el espacio intravascular un subcompartimento del LEC, las variaciones de éste

La DA es reconocida clínicamente por la inspección y exploración, se confirma con el peso del niño y se califica mediante ionograma ionograma sérico. La sintomatología va a depender de su intensidad (leve, moderada o grave) y de su tipo biológico (iso, hipo o hipertónica). Cuatro signos aparecen relacionados con la existencia de una deshidratación mayor del 5%: un tiempo de relleno capilar superior a 2 segundos, sequedad de mucosas, ausencia de lágrimas y alteración del estado general. Debe insistirse en que el diagnóstico de deshidratación es clínico y que los análisis bioquímicos no son necesarios para su diagnóstico, aunque son recomendables para planificar el tratamiento y orientar la etiología más probable. El síndrome clínico se puede dividir en tres apartados fundamentales:

Pérdida de peso. Permite la exacta valoración de la DA. Al ser el agua el componente más importante del organismo, una brusca pérdida de peso es, obviamente, una pérdida de agua. La valoración de la gravedad de la DA se basa en la pérdida ponderal, como fue expuesto. Signos de deshidratación extracelular. Se van a dar preferentemente en la DA iso e hipotónica, destacando: signo del pliegue pliegue positivo y persistente, facies de sufrimiento, s ufrimiento, con cerco periocular, ojos hundidos, hundidos, mirada

 

 Deshidratación aguda

Cuadro 12.2.2. Características fisiopatológicas y clínicas de las

mOsm/L

deshidrataciones  D. isotónica

D. hipertónica

D. hipotónica

Líquido es espacio ex extracelular Líquido es e spacio in i ntracelular PNa mmol/L Posm mOsm/L mOsm/LH H2O Frecuencia

Disminuido Conservado 130-150 270-300 ≈ 65%

Disminuido Disminuido > 150 > 300 ≈ 25%

Muy di disminuido Aumentado < 130 < 270 ≈ 10%

Mecanismo patológico • Pérdidas

Sales = H2O

Sales < H2O

Sales > H2O

VDóiamrriteoas

Aipnosrutfeichiíednrtieco Diarrea Diabetes insípida

PMéurdciodvaiscsa siadloinsais

• Enfermedades

Clínica • Turgencia cutánea • Temperatura cutánea • Mucosas • Frecuencia cardiaca • Tensión arterial • SNC

 

Pastoso (vaselina) Caliente Secas

↓

Fría Secas    

↑↑ ↑

Letargia

 

↑↑ ↓↓

Coma Convu Co nvuls lsion iones es

  c   c   e    i    l    l

  c   c   e    i    l    l

300

D. hiper Na+

  c   e    l

  c    i    l

D. hipo Na+

  c   c   e    i    l    l

0

Figura 12.2.5. Comportamiento de los espacios extra e intravascular en los

distintos tipos de deshidratación aguda.

Volumen intravascular ↓ Volumen intersticial ↓ ↓ Turgencia ↓ Elasticidad

Signo del pliegue (+++)

 Ion

Intervalo

Concen Con centra tració ciónn med mediana iana (mEq/L)

Concentr Conc entraci ación ón med media ia (mEq/L)

Na+

5,3-150

60,5

65,2

Cl-

3,9-129

46,8

50,6

K+

11,5-11,7

41,3

45

35-202

110

110

 –

–

50

CO3H-

D. normo Na+

↓↓

Fría Costrosas

Cuadro 12.2.3. Concentración de electrolitos en las heces

Na+ y K+

N

Espacio extracelular

↑

No↓ Irritabilidad, llanto, rigid rig idez ez,, menin meningi gism smoo Convulsiones

775

extraviada, aspecto tóxico (lo que explica el antiguo término de “toxicosis” utilizado como sinónimo de deshidratación), sensación de grave enfermedad, palidez de piel, pérdida de turgencia, etc.; depresión de la fontanela anterior, descenso de la tensión arterial (TA) como expresión de la repercusión que tiene la pérdida de LEC sobre la volemia, lo cual se traduce por un pulso débil y rápido, extremidades frías y signos más o menos acusados de choque, retraso delfiltrado relleno glomerular, capilar, oliguria como consecuencia de la repercusión sobre el lo que constituye un mecanismo de ahorro por parte del organismo para no perder más agua ni solutos. La escasa orina emitida e mitida es pobre en Na+, K+ y Cl- y rica en urea.

Signos de deshidratación intracelular. Se apreciarán de preferencia en la DA hipertónica: oliguria por aumento de la ADH, sed marcada con sequedad de mucosas, signos de sufrimiento cerebral, como hiperreflexia, irritabilidad, convulsiones, trastornos de la conciencia (véase cap. 12.1). Dependiendo del tipo de DA, predominarán unas u otras de las manifestaciones clínicas (Cuadro 12.2.2).

Deshidratación aguda isotónica (DAI) Ya definida, es el tipo de deshidratación más frecuente (65-70% de DA en el niño). Su causa más común común es la GEA con pérdida pérdida de agua y solutos, como consecuencia de los mecanismos enterotóxicos enterotóxicos y enteroinvasivos que se dan en las gastroenteritis agudas, produciéndose unas heces de composición electrolítica variable (Cuadro 12.2.3). La pérdida de líquido se limita exclusivamente al LEC (Fig. 12.2.5), por lo que repercute sobre los espacios intravascular, intersticial y transcelular (Fig. 12.2.6) sin que apenas se modifique el espacio intracelular. La disminución del líquido intravascular significa una reducción de la volemia, lo que da lugar, por una parte, a sensación de sed, intranquilidad, llanto, irritabili-

↓ Volemia

Intranquilidad

Insuficiencia circulatoria

Taquicardia • ↓ Perfusión • Frialdad • Palidez • ↓ Relleno capilar

Volumen transcelular ↓ • Sequedad mucosa • ↓ Tensión fontanela • Globos oculares   blandos y hundidos TA ↓ (+) ↓ Filtrado glomerular   * Oliguria, uremia,   prerrenal  (++) Insuficiencia renal (+++) Shock 

Figura 12.2.6. Deshidratación aguda isotónica. Mecanismo fisiopatológico.

dad y ansia en el beber y, por otra, a un cuadro de insuficiencia circulatoria con taquicardia, piel fría y grisácea, pérdida de turgencia y lentificación del relleno capilar por vasoconstricción periférica. La TAdesciende TA desciende en la DAI grave y se acompaña de disminución del filtrado glomerular y uremia prerrenal, que puede llegar a la insuficiencia renal. La reducción del líquido intersticial explica la menor turgencia y elasticidad de los tejidos, así como el signo del pliegue, tanto más positivo y persistente cuanto más grave sea la DAI (Fig. 12.2.7). La repercusión sobre el líquido transcelular origina la sequedad de mucosas, la depresión de la fontanela y el hundimiento de los globos oculares. La clínica va a depender de la intensidad de la deshidratación, de la edad del niño, del estado esta do previo de nutrición y salud que presentaba y de la causa que origina la propia deshidratación. El Cuadro 12.2.4 resume la valoración y las características clínicas de la l a DAI según su gravedad.

Deshidratación aguda hipotónica Se produce cuando la pérdida de electrolitos es proporcionalmente mayor que la de agua. Se denomina también hiponatrémica (véase cap. 12.1) porque cursa con unas cifras de Na+ en suero inferiores a los 130 mEq/L y una osmolaridad con valores inferiores a los 270 mOsm/L. A este tipo correspond corresponden en aproximadamente el 10% de las deshidrataciones. Suele asociarse a gastroenteritis aguda, a insuficiencia suprarrenal aguda y FQ. Dado que en el LIC persiste una osmolaridad normal, se produce un paso de agua del espacio extracelular al intracelular, que está más concentrado, a fin de mantener la misma osmolaridad en ambos lados de la membrana, con lo que se agrava la situación, aumentando la deshidratación extracelular, mientras que las células se tumefactan por exceso de líquido. El cuadro clínico, por tanto, estará presidido por manifestaciones acusadas de deshidratación extracelular, junto a perturbaciones neurológicas por edema cerebral más o menos intenso. La sintomatología es similar a la DAI, pero más intensa, ya que la pérdida interna de agua (paso del LEC al LIC) agrava el trastorno tra storno circulatorio. Deshidratación aguda hipertónica La pérdida de agua es proporcionalmente mayor que la de solutos, por lo que también se denomina hiperosmolar o hipernatrémica (véase cap. 12.1). Cursa con unas cifras de Na+ en suero superiores a los 150 mEq/L y con una osmolaridad por encima de los 300 mOsm/L. Repre-

 

776

 Metabolismo

Cuadro 12.2.4. Estadios de la deshidratación isotónica

Pérdida de peso • Lactante • Niño Piel • Turgencia • Color

 

Mucosas Tensión arterial Pulso Relleno capilar

 

Orina

 Leve

Moderada

Grave

≤ 5% ≤ 3%

6-9% 3-6%

10-15% 6-9%

↓

↓↓

↓↓↓

Pálido

Gris-pálido

Marmorada

Secas

Ásperas

Descamadas

Normal

Casi normal

↑

↑

↑↑↑

N

± 2 seg

> 3 seg

Oliguria (±)

Oliguria (+)

Oliguria (+++) Azotemia

 

↓

nistración rápida de soluciones hipotónicas, favorecen una rápida penetración de agua dentro de las neuronas y dar lugar a un edema cerebral. De aquí la conocida necesidad de una rehidratación rehidratación lenta en la DA hipertónica.

DIAGNÓSTICO Los hallazgos de la exploración física y los datos extraídos de la anamnesis son valiosos para diagnosticar y cuantificar la deshidratación. Así,

Figura 12.2.7. Exploración del signo del pliegue positivo en el lactante deshidratado.

senta aproximadamente el 20-25% de las DA. En España y países similares, su incidencia y gravedad han disminuido en los últimos años, probablemente por una mejor educación sanitaria y una más correcta preparación de la lactancia artificial, ya que la administración de leche hiperconcentradaa constituye una de sus causas, por lo que se da especialhiperconcentrad mente en áreas subdesarrolladas y, sobre todo, en el primer trimestre de la vida, si bien en conjunto la etiología principal es la gastroenteritis aguda, cuando hay una elevada pérdida de líquidos y escasa de solutos, o bien diarrea tratada con dietaselevadas ricas endesolutos soluciones orales dratantesaguda con concentraciones Na+. Aoesto puede añadirse añad irserehifiebre elevada o hiperventilación, como factores coadyuvantes. Se expresa clínicamente por: a) manifestaciones de deshidratación extracelular, en forma de trastornos circulatorios, menos evidentes de lo que cabría esperar, ya que el LEC está relativamente conservado, pues se produce un paso de agua del compartimento intracelular al extracelular; b) manifestaciones de deshidratación intracelular con sintomatología neurológica (véase cap. 12.1). La fiebre es frecuente y la piel tiene un tacto pastoso “tipo vaselina”. Cuando se producen situaciones de hipernatremia, las células ponen en marcha un mecanismo para generar los llamados idiosmoles y, de esta manera, evitar la deshidratación celular. cel ular. Gracias a él, se reduce la salida de agua de las células, aun frente a un espacio extracelular hipertónico, impidiendo una retracción cerebral intensa que, a causa de la rigidez de la calota, conducirá a desgarros vasculares y hemorragias. Estos idiosmoles podrían generarse a través de distintos mecanismos: uniéndose agua a las proteínas celulares; mediante la activación osmótica del K+ y Mg ++ intracelular; a través de la generación de fosfato inorgánico; y, sobre todo, por hidrólisis de fosfátidos y proteínas con liberación de taurina, aspartato y glutamato. Al desaparecer la situación que provocó su síntesis, a medida que va normalizándose la osmolaridad, van desapareciendo los idiosmoles. Esto hay que tenerlo en cuenta cuando se hace la corrección hidroelectrolítica de las situaciones de hipernatremia: la presencia de taurina, aspartato a spartato y glutamato, así como la admi 

porvómitos ejemplo,o diarrea la ausencia de diuresis en las últimas horasclínica o el antecedente de orientan el diagnóstico. La historia y la anamnesis deben detenerse en los siguientes puntos: • Fre Frecue cuenci ncia, a, volum volumen en y consi consiste stenci nciaa de las depo deposic sicion iones. es. • Com Compos posició iciónn y vol volume umenn de de la ing ingesta esta ora oral.l. • Pr Prese esenc ncia ia o aus ausen encia cia de fie fiebr bre. e. • Fr Frec ecue uenc ncia ia de vó vómi mito tos. s. • Pe Peso so co corp rpor oral al re reci cien ente te.. • Fr Frec ecue uenc ncia ia de mi micc cció ión. n. La valoración sistemática inicial la hacemos mediante un esquema simple que incluye: • Déf Déficit icit de volu volumen men:: histor historia ia y expl explora oració ciónn clínic clínica. a. • Alt Altera eració ciónn osmol osmolar: ar: conce concentr ntració aciónn sérica sérica de de sodio. sodio. • Al Alte tera ració ciónn ácid ácidoo-bá bási sico co:: pH, pH, PCO PCO2 y bicarbonato. • Po Pota tasi sio: o: ion ionog ogra rama ma sér séric ico. o. • Fun Función ción renal: renal: urea, urea, creatini creatinina, na, densida densidadd urinaria urinaria,, sedimento sedimento urin urinario ario.. La distinción entre oliguria de origen renal y prerrenal la hacemos en base a laorina/Creatinina excrec ión fraccional excreción deEn sodio [FENael=índice (Na orina/Na atinina suero)]. lactantes FENa < suero)/(Cre1-2% indica un origen prerrenal. A pesar del valor del examen clínico, clínico, en toda DA es muy conveniente conveniente practicar con urgencia una serie de exámenes complementarios complementarios para confirmar el diagnóstico bioquímico y definir si la DA es iso, hipo o hipernatrémica (Cuadro 12.2.5). Se calcula la osmolaridad plasmática, a través de la natremia, glucemia y BUN, aplicando la siguiente fórmula: Osmolaridad plasmática (mOsm/L) = 2 x [Na +] +

Glucemia BUN + 18 2,8

La natremia es dada en mEq/L y la glucemia y BUN en mg/dL. En orina es muy útil la determinación de la densidad urinaria (generalmente, mayor de 1 ó 2 U) y a veces el ionograma (Na, K) y el BUN y la creatinina. De esta forma puede calcularse la fracción de excreción de Na (FENa), que puede confirmar la etiología prerrenal del fracaso renal, si su valor es inferior al 2%. Es frecuente un cierto grado de proteinuria, sin nefropatía. El bicarbonato sérico es de ayuda en diagnóstico de deshidratación, un valor por encima de 15 mEq/L en niños con gastroenteritis indica la ausencia de deshidratación. Deben practicarse las pruebas oportunas según etiología y complicaciones, como radiografía de tórax, cultivo de orina, EEG y ECG.

 Deshidratación aguda

Cuadro 12.2.5. Determinaciones analíticas en la deshidratación aguda

Cuadro 12.2.6. Tipos de soluciones para la rehidratación

Sangre • Ionograma sérico: Na+, Cl-, K+, Ca++, Mg++ • Osmolaridad sérica • Equilibrio ácido-básico y gasometría: pO2, PCO2, pH, bicarbonato real, bases buffer, exceso de base • Hemograma. Hematocrito. Hb. VSG • Proteínas totales • BUN. Creatinina. Glucemia • Otros (cultivos, etc.)

Tipos de soluciones usadas

Orina • Control cuantitativo (medición diuresis) • Densidad. Osmolaridad. pH. BUN. Creatinina • Albúmina. Glucosa. Cuerpos cetónicos. Na. K • Sedimento • Otros (urinocultivo, etc.) Otras pruebas • ECG. EEG • Radiografía de tórax, etc.

COMPLICACIONES La principal complicación de la deshidratación aguda es el shock hipovolémico, que podría avocar a un fracaso multiorgánico y coagulación intravascular diseminada. Es habitual la observación de una acidosis metabólica hipocaliémica por pérdida de bicarbonato y potasio. Las complicacionesfrecuentemente menos renales consisten orgánicas, frecuentemente e implican en la presencia alteraciones de necrosis funcionales, cortical o tubular. La trombosis de vena renal es excepcional después de los 6 meses de edad, debe sospecharse en presencia de hematuria con aumento del tamaño de uno o ambos riñones. Las complicaciones neurológicas están dominadas por la presencia de convulsiones, c onvulsiones, que requieren tratamiento sintomático con diazepam y la búsqueda sistemática de una trombosis venosa cerebral o un hematoma subdural.

TRATAMIENTO DE LA DESHIDRATACIÓN Los objetivos del tratamiento son asegurar la expansión del espacio extracelular, impedir o tratar la situación de choque; reponer el déficit de agua y de electrolitos; aportar las necesidades diarias de agua y electrolitos hasta que se pueda volver a la administración de líquidos por vía oral y así evitar la desnutrición y restablecer lo antes posible los aportes energéticos normales para la edad. oral es más fisiológico que la rehiEl tratamiento con, rehidratación dratación intravenosa además de ser un medio seguro y eficaz en el tra-

tamiento de las deshidrataciones de leves a moderadas. Se precisa además ausencia de vómitos y una tolerancia digestiva adecuada con peristaltismo intestinal normal; uno de los inconvenientes de la rehidratación oral es la mayor frecuencia de complicaciones de tipo íleo. Tampoco se debería recurrir a la rehidratación oral en los casos con deshidratación grave o cuando se precisan grandes volúmenes de rehidratación, superiores a los 2 L/día. La RO, su administración y composición, se exponen en el tratamiento de la GEA (véase cap. 15.17) por lo que que aquí  se describe la terapéutica de la DA grave por vía parenteral parenteral. El tratamiento será individualizado para cada caso y matizado según la intensidad de la deshidratación (moderada o grave), el tipo (iso, hipo o hipertónica), el déficit de potasio y los trastornos del equilibrio ácidobásico. Las características de las soluciones más comúnmente empleadas se resumen en el Cuadro 12.2.6, destacando que el suero salino fisiológico al 0,9% de ClNa tiene 154 mEq de sodio y otro tanto de cloro, mientras que el suero Ringer lactato tiene 130 de Na, 109 de Cl, 4 de K, 3 de Ca y 28 de lactato. Si existe clínica de shock se iniciará el tratamiento con perfusión de suero salino fisiológico o Ringer lactato a 20 mL/kg en la primera hora, se consigue así disminución de la taquicardia, mejora de la coloración y del sensorio; se continúa la rehidratación en función del tipo de deshidratación.  

Na+ (mEq/L)

Cl-  (mEq/L)

Glucos Gluc osaa HC HCO O 3(g/L) ( mE mEq/L)

777

Osmolaridad  (mOsm/L)

Suero fisiológico

154

154

–

–

308

Suero glucosalino

55

55

3

–

286

3.420

3.420

–

–

6.840

Solución F

75

75

5

–

327

Solución 2F

150

150

5

–

577

Bicarbonato 1/6 M

166

–

–

166

333

1.000

–

–

1.000

2.000

NaCl al 20%

Bicarbonato 1 M

1.ª Fase. Reposición de la volemia. Dura dos horas y trata de reponer con la mayor urgencia el LEC y volumen circulatorio, para que se consiga una adecuada perfusión de los distintos órganos y tejidos, impidiendo la aparición de choque. La solución a infundir, cuando no existen criterios específicos sobre el tipo de deshidratación, puede ser suero salino fisiológico más glucosa (5 g/dL). Si existe choque establecido o inicial, se utilizará seroalbúmina (diluida en suero fisiológico al 5%). Cuando la acidosis metabólica sea muy evidente, puede utilizarse una solución de bicarbonato sódico 1/6 M como solución hidratante. El ritmo de perfusión debe ser de 20 mL/kg/hora (a veces, hasta 40 mL). Se recuerda que, para un lactante de peso menor de 10 kg, los requerimientos de agua son de 4 mL/kg/hora, de sodio, 2-3 mEq/kg/día y de potasio, 1-2 mEq/kg/día. La cantidad Estas pautas básicainiciales de líquido van en a ser estaprovisionales, edad y peso eshasta de 100 quemL/kg. lleguen los resultados del laboratorio que, posiblemente, hagan cambiar el tipo y ritmo de las perfusiones. Una vez mejorada la perfusión tisular y evitada o recuperada la situación de choque, se pasa a la siguiente fase. La solución F está compuesta de 250 mL de suero glucosado al 5%, al que se le adicionan 5,5 mL de ClNa al 20%, con lo que se llega a una concentraconcentración de electrolitos más parecida a la fisiológica, sin dejar de administrar glucosa. En la deshidratación isotónica no grave el ritmo de perfusión será de 6 mL/kg/h; si la intensidad es moderada o grave, se puede llegar a los 10 mL/kg/h. En la hipotónica la solución de elección será la 2 F, que lleva el doble de Na que la anterior y el ritmo de hidratación será de 10 mL/kg/h. Nunca se utilizará una solución hipotónica. El suero Ringer Ringer,, que proporciona buffer, debe ser manejado con más prudencia (mala tolerancia en lacticoacidosis).

2.ª Fase. Rehidratación inicial. Se pasa a corregir el déficit hidroelectrolítico ocasionado, teniendo en necesidades cuenta que hay las pérdidas que sigan produciéndose y las de que aguaañadir y electrolitos de mantenimiento, ya que habitualmente la administración de líquidos por vía oral está suspendid suspendidaa en esta fase. Asimismo, Asimismo, se valorarán los trastornos presentes (acidosis, alcalosis, potasio, calcio) para iniciar su corrección. La duración de esta fase es variable según el tipo de deshidratación: para las deshidrataciones hipotónicas e isotónicas será de 8-12 horas, mientras que para la hipertónica se alarga a 22 horas. Cálculo del déficit de agua y electrolitos: en caso de saber el peso del niño antes de la DA, será la diferencia de peso. Empíricamente, los déficit aproximados de agua y electrolitos en el lactante con DA moderadamente grave se muestran en el Cuadro 12.2.7.  Deshidratación  Deshidr atación hipertón hipertónica: ica: véase el apartado en páginas anteriores. Fiebre: se aumentará un 12% de la cantidad de agua por cada grado centígrado de temperatura. Potasio: cuando mejora la situación circulatoria y se restablece la diuresis, siempre diluido con gran cuidado, nunca directamente en e n vena y a una concentración que no supere los 40 mEq/L. Por estas razones, la reposición de las cifras de potasio se debe continuar durante algunos días más, hasta administrar toda la cantidad necesaria a fin de normalizar las cifras de potasemia, que vendrán corregidas lentamente.  Acidosis metabólica: metabólica: la corrección se lleva a cabo en parte al mejorar las condiciones circulatorias tras la primera fase del tratamiento y gracias a la administración de sustancias alcalinizantes, como el bicarbonato

778

 Metabolismo

Cuadro 12.2.7. Déficit probables de agua y electrolitos de lactantes con

deshidratación moderadamente grave  H  2O (mL/ (m L/kg kg)* )*

Na+ (mEq (m Eq/k /kg) g)**

 K + (mEq (m Eq/k /kg) g)**

Cl (mEq (m Eq/k /kg) g)**

Deshidratación isotónica

100-120

8-10

8-10

8-10

Deshidratación hipotónica

100-120

10-12

8-10

10-12

Deshidratación hipertónica

100-120

2-4

0-4

-2 a -6**

*Referidos a kilogramo de peso corporal. **Los pacientes con deshidratación hipertónica suelen tener más bien un exceso de cloruros que un déficit.  Los déficit de potasio deberán deberán sustituirse en varios varios días.

sódico, que se emplea, ya sea 1 M (1 mL = 1 mEq de bicarbonato) o 1/6 M (6 mL = 1 mEq de bicarbonato). bicarbonato). Para calcular la cantidad se emplea la fórmula de Astrup (véase cap. 12.3). Si la acidosis es importante (EB ≤ 10), la mitad se puede puede administrar directa y lentamente en 20 minutos por vía endovenosa y el resto, en dos dosis sucesivas separadas por unas horas o combinando NaHCO3 1/6 molar, según la evolución y los ulteriores controles del equilibrio ácido-básico. Hay que tener en cuenta a la hora de preparar la perfusión la cantidad de sodio que se administra para el tratamiento de la acidosis, a fin de restarlo de las cantidades calculadas de este ion en la fase de mantenimiento.  Deshidratación  Deshidratac ión hipotónica o hiponatrémica: hiponatrémica: véase el capítulo 12.1.  Hipocalcemia: se corregirá en caso necesario con gluconato cálcico al 10% por vía EV. EV. En ocasiones, la corrección de la acidosis hace que la hipocalcemia se ponga de manifiesto en forma de tetania. te tania. 3.ª Fase. Consolidación de la hidratación. Durará entre 16 y 24 horas más. La corrección de las deshidrataciones isotónica e hipotónica se completará en las 16 horas siguientes, con las mismas soluciones indi-

12.3

Equilibrio ácido-básico  A. Delgado, J. de Arístegui, Arístegui, J. Uberos Uberos

La interpretación de una acidosis o una alcalosis precisa de un conocimiento preciso de la patofisiología de estos trastornos. trastornos. A la interpretación clásica de la regulación del equilibrio ácido-básico que se desprende de la aplicación de la ecuación de Henderson-Hasselbach, le ha seguido en los últimos años la aplicación de la teoría de Stewart o del gradiente electroquímico. La aproximación clásica mediante la ecuación de Henderson-Hasselbach considera que el pH es el resultado de las variaciones del bicarbonato plasmático y del PaCO2. Sin embargo, la interpretación clásica ignora: • La depend dependenc encia ia matemát matemática ica que que existe existe entre entre bicarb bicarbon onato ato y PaCO PaCO2. • Prese Presencia ncia de de tampones tampones no voláti volátiles les y difere diferentes ntes al al bicarbon bicarbonato, ato, como como son las proteínas plasmáticas. • El pape papell de los los ácido ácido déb débile iless (fosfat (fosfato, o, albu albumin minato ato).). El exceso de bases de Sigaard-Andersen se define como la cantidad de ácidos o de bases fuertes necesarios para mantener el pH en 7,40 en una muestra de sangre oxigenada a una temperatura de 37 ºC y con una PaCO2 de 40 mmHg. Si el pH sanguíneo es de 7,40 y la PaCO2 es 40, el exceso de bases será igual a cero. El concepto electroquímico de Stewart fue formulado por P. Stewart en 1983. En esta aproximación las variaciones var iaciones del pH no se consideran como una variable independiente; su valor depende del grado  

cadas. El volumen a administrar en este periodo será: (80 a 100 mL/kg) - volumen administrado previamente. En la hipertónica se utilizará la solución F reponiendo un volumen igual a Na+ real del paciente x peso (en kg) en un total de otras 24 horas y se corregirán las posibles alteraciones que todavía puedan existir y que no fueron solucionadas en la fase anterior (hipopotasemia). Llegado a este punto, de forma paulatina se iniciará la realimentación oral. Las pautas correspondientes a cada situación etiopatogénica (estenosis pilórica, gastroenteritis aguda, FQ, insuficiencia suprarrenal, nefropatías, patología del sodio y potasio) son expuestas en otros capítulos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Centers for Disease Control and Prevention. Managing acute acute gastroenteritis gastroenteritis among chil-

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de disociación del agua plasmática, que está influida por varios tipos de solutos físicos y químicos, por lo que la concentración final de protones es el resultado de tres fundamentos fisicoquímicos fundamentales: • El pri princ ncip ipio io de de la elect electro rone neut utra ralid lidad ad.. • La con conse serv rvac ació iónn de de las las masa masas. s. • El princip prin cipio io de estos disociac diso ciación ión elec electro troquí Considerando principios el químic pHmico. de o. la sangre depende de tres variables independientes: • La difere diferenci nciaa de carg cargas as entre entre todos todos los catio cationes nes fuer fuertes tes (Na (Na+, K+, Ca++, ++ Mg ) y los aniones fuertes (Cl y lactato -). • La PaCO2. • La ma masa sa to tota tall de de áci ácido doss déb débile iles. s. Según este modelo el pH y el bicarbonato son las variables obligatoriamente dependientes de las modificaciones de las otras variables independientes. De los tres grandes grupos de variables enumerados, los iones fuertes pueden ser producidos o destruidos, pero los iones lábiles H+ y OH - pueden ser generados o consumidos en función del grado de disociación del agua plasmática. Por tanto, un aumento del Cl- entraña un aumento de H+, y un aumento del Na+ conduce a una disminución de H+. El modelo de Stewart, no sólo tiene un interés conceptual, permite comprender los mecanismos fisiopatológicos de los trastornos del equilibrio ácido-básico y de los tratamientos utilizados. Según el modelo clásico de Henderson-Hasselbach, la disminución del bicarbonato plasmático induce un acúmulo de H+ que genera una disminución del pH. Estas alteraciones pueden resultar de un acúmulo de ácidos orgánicos (lactato o cuerpos cetónicos) o del cloro, o de una pérdida de bicarbonatos (digestiva o renal). En el modelo de Stewart, la acidosis metabólica resulta de un aumento de disociación del agua plasmá-

779

 Equilibrio ácido-básico

Cuadro 12.3.1. Equilibrio ácido-básico. Valores normales

 Recién nacido pH pCO2 (mmHg) EB (mEq/L) CO2 total (mmol/L)

2 meses-2 años

7,4 ± 0,08

7,4 ± 0,06

33,6 ± 7

33,8 ± 7,4

-3 ± 4

-3 ± 3,4

21,4 ± 3,2

21 ± 4

Cuadro 12.3.2. Alteraciones del ion hidrógeno

Otras edades 7,4 ± 0,03 40 ± 5 0 ± 2,5 26 ± 5

tica que motiva un aumento de H+ en sangre. Esta última puede ser generada por una disminución de la diferencia entre cationes y aniones o un aumento de la concentración de ácidos lábiles. Una de las aproximaciones más utilizadas de la teoría de Stewart consiste en analizar los desequilibrios ácido-básico a través del valor del ion gap (SIG). Elementos como Na+, K +, Cl -, Mg ++ y Ca++ están presentes en el organismo completamente ionizados y a un pH fisiológico otros elementos como sulfato, lactato y betahidroxibutirato pueden influir en los valores de pH; Stewart describe estos elementos como iones fuertes. El SIG es una estimación de los iones no medidos similar al anión gap (AG) más conocido y utilizado.

 pH

Trastornos simples • Acidosis metabólica • Alcalosis metabólica • Acidosis respiratoria • Alcalosis respiratoria

↓ ↑ ↑ ↓

↓ ↑ ↑ ↓

Trastornos mixtos • Acidosis metabólica con acidosis respiratoria   ↓↓ • Alcalosis metabólica con acidosis respiratoria   ↑, N, ↓ • Acidosis metabólica con alcalosis respiratoria   ↑, N, ↓

↑, N, ↓ ↑ ↓

↑, N, ↓ ↑ ↓

• Alcalosis metabólica con alcalosis respiratoria   ↑ ↑

↑, N, ↓

↑, N, ↓

↓ ↑ ↓ ↑

bicarbonato los amortigua dando lugar lugar a una sal neutra y ácido carbónico: HA + NaHCO NaHCO3 → Na NaA A + H2CO3 El ácido carbónico (HCO3) es un ácido débil, con un coeficiente de solubilidad relativamente bajo. Se encuentra en la siguiente forma:

AG = (Na+ + K+) - (Cl- + CO3H-) SIG = AG - A-

Anhidrasa carbónica + H • HCO3 ↔ H2CO3 ↔ CO2 + H2O

donde A- = 2,8 x (albúmina g/dL) + 0,6 x (fosfato mg/dL); medido a pH 7,4. Otro concepto que introduce la ecuación de Stewart es la diferencia de iones (SID).

Al tener en cuenta este equilibrio se entiende que la adición de (H +) desplaza la ecuación a la derecha y produce CO2 y H2O. Esta amortiguación permite que no queden (H+) libres, y por tanto, que no haya varia-

SID = CO3H- + ASe consideran igualmente la diferencia de iones aparente a parente (SIDa). SIDa = Na+ + K+ + Ca++ + Mg++ - Cl- - Lactato; en el plasma normal el SIDa es igual a 40-42 mEq/L, similar a la diferencia de iones efectiva (SIDe). Como el anión gap, el SIG es en condiciones c ondiciones normales próximo a cero. Las situaciones de acidosis metabólica con altos valores de SIG se deben a la presencia de aniones a niones no medidos. La acidosis metabólica con SIG próximo a cero coincide con retención de cloruro. Según el esquema de Stewart, la acidosis metabólica resulta de una disminución de SID o un aumento de SIG (cuerpos cetónicos, lactato, salicilato, metanol), o bien una disminución tanto de SID como de SIG. La alcalosis metabólica se debe a una disminución de la albúmina sérica (cirrosis, síndrome nefrótico) y aumento de SID por pérdidas de Cl - o aportes extras de Na+ (como citrato, lactato o acetato). En el modelo clásico, la concentración normal de hidrogeniones en

ciones los bicarbonatos en el pH. yPero un aumento esto se consigue de los niveles a costa de de COuna 2. disminución de

el se mantiene con=mínimas Seorganismo considera normal considera la cifradedeforma 40 ± 5constante, nEq/L (nEq/L= nEq/L(nEq/L nanoequvariaciones. nanoequivalente ivalentes/L). s/L). + Es decir, que los límites normales de (H ) en sangre oscilan entre 35-45 nEq/L. Expresado en pH, la cifra oscila entre 7,35-7,45 (7,4 la media) y 6,80-7,800 los límites extremos compatibles con la vida. A fin de poder 6,80-7,8 mantener las cifras de pH, actúan en primer término los buffer, amortiguadores o tampones. Junto a este mecanismo compensatorio rápido, existen otros dos más lentos, pero más eficaces, como son las funciones pulmonar y renal. Acidosis Acidosis es la situación en la que está aumentada la concentración de hidrogeniones. En la alcalosis la concentración está disminuida. Acidosis o alcalosis son compensadas cuando se mantienen las cifras de pH a costa de modificarse los tampones. Acidosis o alcalosis descompensada es aquella en la que las sustancias y los mecanismos reguladores son incapaces de mantener las cifras de pH en límites normales. La evaluación del equilibrio ácido-básico basada en la determinación de bicarbonato, ácidos débiles (lactato) y exceso de bases puede ser satisfactoria en situaciones no complicadas; sin embargo, en pacientes críticos este método puede pecar se simplista y debería recurrirse a la ecuación de Stewart, por considerar la situación de la mayoría de los elementos que repercuten en el pH.

+ (H ); éstos son captados en la luz tubular por aceptores, tales como el bicarbonato sódico (NaHCO 3); el fosfato bisódico (Na2HPO4) y el amoníaco (NH3) y, por otra parte, se reconstruye el bicarbonato o, lo que es lo mismo, la reserva alcalina. La normal funcionalidad de los mecanismos renales va a permitir el mantenimiento en límites normales del equilibrio ácido-básico del organismo (Cuadro 12.3.1).

Mecanismo buffer . El principal sistema amortiguador extracelular es el bicarbona bicarbonato-ácido to-ácido carbónico, carbónico, mientras los sistemas intracelulares son las proteínas y los fosfatos. Cuando se añaden (H +) al plasma, el  

       

pCO 2   Bicarbonato

Mecanismo respiratorio. A través de la respiración penetra penetra oxígeno oxígeno (O2) en el organismo y se elimina anhídrido carbónico (CO2). En condiciones fisiológicas los niveles de pCO2 en sangre arterial son de 40 mmHg. Esta cifra se mantiene gracias a la ventilación alveolar, regulada por el centro respiratorio. La acidosis, la hipercapnia y la hipoxemia lo estimulan, mientras que las situaciones opuestas lo deprimen. Mecanismo renal. El aparato respiratorio regula la concentración de (H ) modulando el contenido de ácido carbónico del organismo. Por el contrario, el riñón es capaz de eliminar otros ácidos no volátiles, de reabsorber bicarbonato y de excretar (H+), ya sea en forma de orina ácida, ác ida, ya sea en forma de amonio o de acidez titulable. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85-90% del bicarbonato y en el distal, el resto, es decir, el 10-15%. En el túbulo distal la célula epitelial tubular forma y elimina +

CLASIFICACIÓN Las alteraciones del equilibrio ácido-básico producen dos tipos conocidos de trastornos: la acidosis y la alcalosis. Las modificaciones reales del pH se denominan acidemia, cuando hay un descenso del pH, y alcaliemia cuando hay un aumento. Si la alteración se debe a un problema ventilatorio que se traduce en cambios de la pCO2, se llama respiratoria; si no, se denomina metabólica. A veces coexisten alteraciones en ambos componentes. Por esto los trastornos del equilibrio ácido-básico pueden ser simples o mixtos (Cuadro 12.3.2). Uno de los principios que ilustra el esquema de Stewart en los trastornos ácido-básico es que todos ellos, cualquiera c ualquiera que sea su causa, derivan de una alteración en la diferencia de iones (SID) o/y de la concentración de ácidos no volátiles (ATOT). En su defecto podemos acudir al cálculo del exceso de bases estándar (SBE), concepto desarrollado por Siggaard y Andersen, siendo su rango de diferencia de -3 a +3 mEq/L: SBE = 0,93 x {[HCO 3-] + 14,84 x (pH - 7,4) - 24,4}

780

 Metabolismo

Cuadro 12.3.3. Alteraciones según diferencia de iones (SID) y concentración de

ácidos débiles ATOT SID/ATOT 

 

Anormalidad

Resultado

SID

Aumentado

Alcalosis metabólica

SID

Disminuido

Acidosis metabólica

ATOT

Aumentado

Acidosis metabólica

ATOT

Disminuido

Alcalosis metabólica

Un SBE menor menor de -3 mEq/L es indicativo de acidosis metabólica, metabólica, valores por encima de +3 mEq/L indican alcalosis metabólica. Debe tenerse en cuenta, y frecuentemente no se piensa en ello, que la administración de fluidos intravenosos en el transcurso de muchas intervenciones terapéuticas origina un equilibrio en el medio vascular entre los iones y el agua administrados con los fluidos y el plasma del paciente, dicho equelibrio alcance a las membranas celulares, alcanzándose un equilibrio con el contenido intracelular. Según la ecuación de Stewart, la administración de fluidos intravenosos, aún a osmolaridades isotónicas con el plasma, modifica el SIF y diluye la concentración plasmática ATOT determinantes finales del equilibrio ácido-básico. El efecto del CO2 debemos considerarlo separadamente ya que no tiene efectos sobre SID ni ATOT. La infusión de grandes volúmenes de cristaloides puede originar alcalosis metabólica en aplicación de la ecuación de Stewart, ya que se produce una dilución de A TOT en plasma, en consecuencia una disminución de su concentración; por otro lado, la infusión de concentraciones

 Hiato aniónico normal

Aumentado

Pérdida de bicarbonato • Acidosis tubular renal proximal • Acidosis por dilución • Inhibidores de la anhidrasa carbónica • Hiperparatiroidismo primario • Diarrea • Drenaje de intestino delgado • Ureterosigmoidostomía Insuficiente regeneración de bicarbonato • Acidosis tubular renal distal • Hipoaldosteronismo hiporreninémico • Diuréticos: triamtereno Sales acidificantes • Cloruro de amonio y otras Hiperalimentación

Eliminación disminuida de ácidos inorgánicos • Insuficiencia renal Acúmulo de ácidos orgánicos • Acidosis láctica • Cetoacidosis (diabética, alcohólica, por inanición) • Salicilatos • Paraldehído • Metanol • Etilenglicol

Etiología. Corresponde a situaciones que se acompañan de un aumento en la producción de ion hidrógeno, pérdidas de bicarbonato, administración de ácidos o la incapacidad del riñón para excretar los hidrogeniones. Cetoacidosis diabética, aminoacidopatías, intoxicación salicílica y diarrea aguda, son ejemplos clínicos conocidos. La intensidad de la l a acidosis metabólica viene marcada por el descenso del exceso de base y de la cifra del pH. Cuando el pH es superior a 7,25, se trata de una acidosis

isotónicas res han documentado puede no alterar que lala infusión diferenciadedegrandes iones (SID). volúmenes Algunos de suero autosalino puede ocasionar acidosis metabólica, el mecanismo no es la dilución de las concentraciones de bicarbonato como normalmente se ha propuesto. El SID de la solución salina es cero, ya que la concentración de Na+ es exactamente la misma que la concentración de Cl-; sin embargo, a falta de infusión de otros iones, el suero salino infundido en grandes volúmenes puede disminuir el valor de SID plasmático por dilución. Esta situación puede compensar la alcalosis metabólica que se origina por dilución del ATOT. Todas estas consideraciones deben tenerse en cuenta cuando se valora a un paciente con acidosis metabólica y anión gap normal. La disminución del SID plasmática puede ser más marcada cuando se administran soluciones hipotónicas de ClNa (sueros glucosalino glucosalinos) s) que poseen igualmente un valor SID de cero, pero tienen menos concentraciones de Na+ y Cl - (Cuadro 12.3.3); sin embargo, el equilibrio alcanzado con el medio intracelular y el mayor intercambio de agua entre plasma y célula tiene por efecto menor disminución total de SID cuando c uando

metabólica se encuentraleve, entrecuando 7-7,15está y muy entregrave 7,15-7,25 cuando es es moderada, inferior agrave 7. Lacuando acidosis metabólica cursa con un descenso de los bicarbonatos y del pH y un aumento de la pCO2, la cual estimula el centro respiratorio dando lugar a una alcalosis respiratoria compensadora, en parte también debida al descenso del pH. Esto acaba ocasionando una disminución plasmática del bicarbonato y de la pCO2. Por otra parte, la acidosis aumenta la producción de amoníaco y la excreción de (H +), a través del riñón.

utilizamos hipotónicas, por lotienen que seunpuede resumir forma global quesoluciones las soluciones hipotónicas efecto menosdeacidificante que los sueros isotónicos. Todas esta consideraciones teóricas deben ser tenidas en cuenta en el contexto de los mecanismos reguladores hormonales y renales del niño por lo que, salvo en situaciones de concentración de volumen, las cantidades de líquidos requeridas para inducir modificaciones clínicamente relevantes son muy grandes, con riesgo de sobrecarga de volumen. Algunos tipos de alcalosis metabólica están asociados con hipokaliemia; en estos casos la infusión de ClK es, generalmente, suficiente para revertir la alcalosis. Desde la perspectiva de Stewart, el efecto neto de la administración de ClK es la retención del anión Cl- en plasma, dado que la mayoría del potasio y los defectos de potasio son intracelulares. Ello supone un estímulo para la reducción del SID plasmático. A diferencia de los cristaloides, la infusión de coloides coloides presenta menos efectos sobre el equilibrio ácido-básico, que derivan en gran medida de los menores volúmenes de infusión requeridos para obtener el mismo efecto hemodinámico, por otro lado la molécula de coloide es ligeramente ácida, por lo que la alcalosis metabólica producida por dilución de los ácidos débiles (ATOT) se minimiza.

cárdica. Juntodecon una disminución de tisular, las resistencias da lugar a un cuadro hipotensión, hipoxia cianosisperiféricas, y de choque, que puede conducir al exitus. A pesar de los progresos progresos en el laborato laboratorio rio clínico, se insiste en el valor de la exploración clínica tanto en los trastornos del equilibrio ácido-básico como en la deshidratación, según se ha comprobado en la diabetes mellitus descompensada (Koves, 2004).

 ACIDOSIS METABÓLICA  METABÓLICA  Es la perturbación más frecuente.  

Cuadro 12.3.4. Causas principales de acidosis metabólica

Clínica. Está presidida por una respiración rápida y profunda, que clásicamente se ha denominad denominadoo respiración de Kussmaul y que es una hiperventilación compensadora. A veces se asocia un cuadro de náuseas y vómitos. La agravación de la acidosis metabólica da lugar a un cuadro neurológico con aparición de depresión del SNC, convulsiones e incluso coma. En la acidosis metabólica leve, el aparato cardiocirculatorio responde con taquicardia y aumento del gasto cardiaco, mientras que, en las formas graves, se produce un descenso de la contractilidad mio-

Laboratorio. La acidosis metabólica cursa con descenso del pH sérico, de los bicarbonatos y de la pCO2. En la orina hay un pH ácido y un aumento del amonio y de la acidez titulable cuando, lógicamente, está preservada la capacidad de acidificación renal. Es importante estudiar en los pacientes con acidosis metabólica, la llamada “brecha aniónica”, hiato o “gap aniónico” que corresponde a la diferencia entre la concentración de cationes y la suma de aniones: Hiato (gap) aniónico = (Na+ + K+) - (Cl- + CO3H-) El valor normal del hiato aniónico es entre 12-14 mEq/L. Se considera que está aumentado a umentado por encima de los 16 mEq/L. Como se observa, la concentración del catión sérico principal, que es el (Na +), y el secundario (K+), es mayor que la suma de los dos principales aniones séricos, que son el (Cl-) y el (CO3H-). Al existir obligadament obligadamentee una electroneutralidad (cationes = aniones), la suma de aniones no mensurables (fosfato, sulfato, proteínas, ácidos orgánicos) superará a los cationes no medibles (K+), (Ca++), (Mg++). Por lo tanto, el cálculo cálc ulo del “aniónico” permite

 Equilibrio ácido-básico

detectar el acúmulo anormal de un catión o de un anión no mensurable. De esta manera, la valoración del hiato aniónico permite una aproximación a la etiología de la acidosis metabólica (Cuadro 12.3.4). La acidosis metabólica suele acompañarse de hiperkaliemia, ya que se produce un paso de (H+) del líquido extracelular al intracelular con el correspondiente intercambio de (K+) que pasa de la célula al espacio extracelular. extracelular. La correc+ ción de la acidosis hará que el (K ) pase nuevamente al espacio intracelular del cual procede y que se ponga de manifiesto una hipokaliemia que estuvo encubierta por el trasvase del (K+) al espacio extracelular. En el curso de la cirugía cardiaca abierta en niños se describe frecuente acidosis metabólica hiperclorémica, si bien no interfiere en el soporte hemodinámico (Wells, 2005).

Tratamiento. Se orienta a incrementar el pH y la cifra de bicarbonato mediante la administració administraciónn de alcalinizantes (bicarbonato sódico, THAM, etc.). El cálculo del déficit de bicarbonato sódico se hace aplicando la clásica fórmula de Astrup: NaHCO3 (mEq) = peso en kg x -EB x 0,3. Generalmente, se administra por vía EV en forma fraccionada según la evolución clínica y la bioquímica. Si se debe rehidratar simultáneamente al paciente se puede dar diluido en forma de NaHCO 3 1/6 molar. En caso de hipernatremia y de acidosis respiratoria, se puede recurrir al THAM: tris (hidroximetil) aminometano, aminometano, el cual es capaz de aumentar el pH y disminuir la pCO2. La dosis de THAM 0,3 M se calcula aplicando la fórmula: THAM 0,3 M = peso en kg x -EB x 2 Los principales inconvenientes del THAM son depresión respiratoria, hipoglucemia y flebitis.

 ALCALOSIS METABÓLICA  METABÓLICA  Etiología. Pérdidas de H+, Cl-, K+ por estómago (estenosis hipertrófica del píloro) o por aspiraciones digestivas; pérdidas de K + por orina, tras administración de diuréticos; administración de bases (bicarbonato oral); eliminación excesiva de cloro (clorurorrea congénita); en determinadas enfermedades, como el hiperaldosteronismo, síndrome de Bartter, síndrome de Cushing y FQ.

781

sueño, obstrucción de vías respiratorias altas, enfermedades neuromusculares (síndrome de Guillain-Barré, poliomielitis), administración de sedantes. La acidosis respiratoria crónica es menos grave que la aguda ya que, al estar compensada, se tolera mejor.

Sintomatología. Los enfermos con acidosis respiratoria, sin lesión neurológica y sin sedación, muestran un cuadro de dificultad respiratoria con test de Silverman-Andersen patológico. Si respiran aire ambiental, no enriquecido en oxígeno, presentan una cianosis que se incrementa a medida que se agrava la acidosis respiratoria. En los casos de acidosis respiratoria de larga evolución, el efecto del CO 2 como estimulante del centro respiratorio puede ser mínimo, siendo la hipoxemia el factor que estimula y mantiene respiración. estasensituaciones la administración de oxígeno puede serlapeligrosa por loEnque, caso de oxigenoterapia, ésta debe ser administrada en pequeñas dosis y bajo constante control gasométrico y del equilibrio ácido-básico. El CO2 es un buen activador del centro respiratorio. Cuando está muy aumentado, tiene un efecto depresor sobre el SNC, dando lugar a la “encefalopatía” por dióxido de carbono. Ésta se caracteriza por cefalea, somnolencia, embotamiento, fatiga, alteraciones visuales, pudiendo llegar a una situación de hipertensión endocraneal, letargia y coma. Como se aprecia, las manifestaciones neurológicas son más evidentes en la acidosis respiratoria que en la metabólica. Esto se debe a que el CO 2, que está aumentado, difunde a través de la barrera hematoencefálica, originando un descenso del pH a nivel del líquido cefalorraquídeo y del intersticio cerebral, que tarda en ser compensado por el bicarbonato, que no es capaz de atravesar, con la misma rapidez que el CO2, la barrera hematoencefálica. Esto explica la precocidad y la intensidad de las manifestaciones neurológicas en las situaciones de acidosis respiratoria. Laboratorio. Analíticamen Analíticamente, te, la acidosis respiratoria cursa con un pH bajo, una pCO2 elevada, un bicarbonato plasmático moderadamente elevado, una pO2 baja e hipocloremia. Tratamiento. Debe orientarse a la alteración básica, es decir, a la corrección del desequilibrio respiratorio. No se recomienda la administración de bicarbonato, ya que daría lugar a un aumento de la pCO2 y agravaría el cuadro. El THAM puede, en estos casos, sin aumentar la pCO 2, elevar el pH, pero tiene el inconveniente de producir apnea. En relación con la administración de oxígeno, en estos enfermos se tendrá en cuenta el riesgo que esto comporta y se hará con ventilación controlada y valoración constante de las manifestaciones clínicas y de los parámetros gasométricos.

Clínica. Puede consistir en un cuadro de tetania latente l atente con hiperexcitabilidad neuromuscular, neuromuscular, ya que la alcalosis disminuye la concentración del calcio iónico. Por otra parte, la compensación respiratoria de la alcalosis metabólica lleva a una disminución de la ventilación pulmonar que puede dar hipoxemia e hipercapnia.  ALCALOSIS RESPIRATORIA  RESPIRATORIA  Laboratorio. Muestra pO2 moderadamente disminuida, mientras que el pH, la pCO2 y el exceso de bases están aumentados. Asimismo, hay una disminución de la potasemia y de la cloremia. La orina tiene un pH alcalino. Sin embargo, a medida que se acentúa la hipopotasemia, aumenta el intercambio del Na+ por H+, produciéndose una pérdida de este último por la orina, lo cual da lugar a una orina ácida paradójica, que incrementa y perpetúa la alcalosis metabólica. Tratamiento. Orientado a corregir la causa que la provoca y a la administración de NaCl y KCl. En caso de alcalosis metabólica grave habrá que recurrir a sustancias acidificantes tales como el cloruro amónico o el clorhidrato de lisina o arginina.

 ACIDOSIS RESPIRATORIA  RESPIRATORIA  A esta situación se llega cuando hay una inadecuada inadecuada eliminación eliminación de CO2.

Etiología. Incluye: RN durante el parto, los niños con depresión respiratoria, casos de enfermedades pulmonares graves tales como: síndrome de distrés respiratorio, neumonía grave, FQ, derrame pleural, crisis asmática, bronquiolitis, laringitis. Asimismo, puede ocurrir en casos de obesidad marcada (síndrome de Pickwick), deformidad torácica, apnea del  

Se caracteriza por una disminución de la pCO2 arterial secundaria a una hiperventilación que da lugar a un ritmo de excreción de CO 2, superior a su formación. La disminución del CO2 conduce a un descenso de ácido carbónico con desplazamiento de la reacción hacia la izquierda: Aire Anhidrasa alveolar carbónica ↑ CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + H-CO3.

Causas. Las más importantes son: hipoxemia por cardiopatías congénitas o adquiridas, estancia a grandes alturas, neumopatías, hiperventilación por fármacos, por lesión del SNC, por ventilación asistida incorrecta, por hipertermia o procesos metabólicos, tales como la hiperfunción tiroidea. Otros cuadros, como hepatopatías, sepsis, intoxicación salicílica e hiperventilación psicógena, también pueden producirla. Manifestaciones clínicas. Van a depender de la enfermedad causal y del compromiso neurológico a que dé lugar. La disminución de la cifra de pCO2 ocasiona un flujo cerebral disminuido y una hiperexcitabilidad del sistema nervioso con irritabilidad neuromuscular, calambres y espasmos carpopedales, es decir, un cuadro similar a la tetania latente o manifiesta.

782

 Metabolismo

H+ en sangre arterial (mmol/L)

pCO2 mmHg 70

1

60

2

100 90 80 70 60 60 56 52 48 44

3 4

12

50

4 3

40

40

0

11

5

30 10 20

9

7

8

   L    /    l   o   m   m

36 32 28

7,0

7,1

7,2

7,3

7,4

7,5

Normal 6

12 8 4 0

6,9

2

24 20 16

6

7,6

pH

Cada una de las áreas representa un estado específico del trastorno ácido-básico:   0. Zona normal   1. Acidosis respiratoria descompensada   2. Acidosis respiratoria parcialmente compensada   3. compensada 4. Acidosis Alcalosisrespiratoria Alcalosis metabólica totalmente parcialmente compensada   5. Alcalosis Alcalosis metabólica descompensada   6. Alcalosis Alcalosis combinada respiratoria y metabólica   7. Alcalosis Alcalosis respiratoria descompensada   8. Alcalosis Alcalosis respiratoria parcialmente compensada   9. Alcalosis Alcalosis respiratoria totalmente compensada 10. Acidosis metabólica parcialmente compensada 11. Acidosis metabólica descompensada 12. Acidosis combinada respiratoria y metabólica

Figura 12.3.1. Alteraciones del equilibrio ácido-básico representadas gráficamente en el sistema de coordenadas pH-pCO2 (Siggaard-Andersen).

Laboratorio. Cursa con un aumento del pH, pCO 2 disminuida y bicarbonato y exceso de base descendidos. La orina es ácida a pesar de la alcalosis sistémica. Tratamiento. No suele ser necesario, debiendo actuar sobre el proceso desencadenante de base. En caso de alcalosis respiratoria en enfermos con respiración asistida, es preciso ajustar el volumen y la frecuencia respiratoria para alcanzar al canzar la normalidad. En pacientes con un síndrome de hiperventilación de causa psicógena, se aconseja que respiren su propio aire expulsado en la espiración mediante la aplicación de una bolsa, además de tranquilizar.

 

50 40 30 120 100 90 90 80 70 60 110

1

7,0

7,1

7,2

7,3 7,4 7,5 pH en sangre arterial

5

20 50

40 60 56 35 52 48 30 44 40 25 36 32 20 28 15 24 20

   l   a    i   r   e    t   r   a   a   m   s   a    l   p   n   e   –   3

   O    C    H

10 16 12 8 PCO2 (mmHg) 4 0 7,6 7,7 7,8

Figura 12.3.2. 1) Acidosis metabólica; 2) acidosis respiratoria aguda; 3) acidosis respiratoria crónica; 4) alcalosis metabólica; 5) alcalosis respiratoria aguda; 6) alcalosis respiratoria crónica (Cogan MG, Rector FC).

En ocasiones no excepcionales, las alteraciones del equilibrio ácidobásico son complejas y no tan delimitadas como ha sido expuesto. Al desequilibrio inicial pueden asociarse situaciones que tratan de compensarlo parcial o totalmente y que complican el trastorno. La aplicación de los normogramas de Siggaard-Andersen (Fig. 12.3.1), o el más reciente de Cogan-Rector (Fig. 12.3.2), permitirá situar a cada enfermo para su mejor tratamiento.

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 Metabolismo general de los aminoácidos. Normas Normas generales de diagnóstico y tratamiento

12.4

Metabolismo general de los aminoácidos. Normas generales de diagnóstico  y tratamiento  A. Baldellou, J.A. Prieto, Prieto, P. P. Sanjurjo-Crespo Sanjurjo-Crespo

Los aminoácidos (aa) son los sillares estructurales de las proteínas, componentes esenciales de toda célula viva, los cuales se ponen en libertad tras la hidrólisis de las proteínas. Como indica su nombre, los aa poseen dos grupos funcionales característicos: el amino –NH2 y el ácido carboxílico –COOH. Todos los aa tienen la misma fórmula general, la forma no ionizada se esquematiza de la siguiente manera: COOH H

C*

NH2

R

táticas al grupo sulfonato. El intercambio iónico tiene lugar por el desplazamiento de un catión (el contraión del grupo sulfonato) que se encuentre débilmente atraído por la resina, por otro catión por el que la resina posea más afinidad, en nuestro caso un aa. El estudio cuantitativo de los aminoácidos libres en fluidos biológicos se realiza mediante cromatografía de intercambio iónico. La resina de la columna cromatográfica posee una carga negativa, que es contrarrestada por la carga positiva del contraión inorgánico del medio tamponado, generalmente litio o sodio. La mezcla de aa es inyectada en la cabeza de columna a un pH ácido, en torno a 3, que asegura que todos ellos están cargados positivamente, desplazando los iones litio o sodio, que son retenidos por la resina por medio de fuerzas electrostáticas. Las condiciones la fase móvil que fluyetamponadas a través de ladecolumna son entonces alteradas,depasándose disoluciones pH y fuerza iónica creciente. Estos cambios dan como resultado que el aa alcanza su punto isoeléctrico y, y, por lo tanto, eluye debido a que se pierde la atracción electrostática con la resina. La elución secuencial de los aa, debido a que cada uno de ellos alcanza su punto isoeléctrico en condiciones diferentes, da lugar a su separación. La estructura del grupo R determina el orden de elución, siendo los primeros los aa ácidos, posteriormente los neutros y, y, finalmente, los básicos. Una vez que se ha producido la separación cromatográfica de los aa, el siguiente paso consiste en su s u detección, la medida de un parámetro cuantitativo cuyo valor sea proporcional a la concentración. En este caso, la detección se va a producir mediante una medida espectrofotométrica. Los aa reaccionan con la ninhidrina, un potente oxidante que produce decarboxilación y desaminación, proporcionando amoniaco, dióxido de carbono y un aldehido que posee un carbono menos que el aa de partida. parti da. La molécula de ninhidrina reducida reacciona con el amoniaco y otra molécula de ninhidrina formando un compuesto de color violaceo llamado púrpura de Ruheman, que absorbe alrededor de los 570 nm. En el caso de la prolina e hidroxiprolin hidroxiprolina, a, el mecanismo es ligeramente diferente, produciendo un compuesto amarillento que se monitoriza a 440 nm. El método es suficientemente sensible como para determinar aa en concentraciones del orden de pocos µmol/L. En la Figura 12.4.1 se muestra el mecanismo de reacción de los aa con ninhidrina. En la Figura 12.4.2 se muestra un cromatograma típico de una mezcla de aa en concentración 0,5 mM.

Las diferencias en la estructura del sustituyente R dan lugar a los diferentes aa. En todos los aa existe un carbono asimétrico (en la fórmula anterior marcado con un asterisco), un carbono con sus cuatro sustituyentes diferentes que, por lo tanto, tiene dos conformaciones, imagen especular una de la otra, que se denominan denominan como L o D. Los aa fisiológicos sólo existen en una de las conformaciones, son L-aminoácidos. El aa posee un grupo ácido (el ácido carboxílico) y uno básico (la amina), lo que indica que puede comportarse como un ácido o una base dependiendo del pH del medio. Un aa con el grupo carboxilo y el amínico cargados no posee una carga eléctrica neta. El valor de pH al cual  Análisis de aminoácidos durante el screening predomina esta forma ácido-básica se le conoce como el punto isoeléc- neonatal mediante espectrometría de masas trico. A valores de pH más ácidos predomina la forma cargada positiva- en tándem mente, y a pH más básico la forma cargada negativamente. La espectrometría de masas en tándem permite el análisis rápido y económico de un gran número de metabolitos de interés biológico. Actualmente, en algunas regiones se ha implantado el screening neonatal mediante R CH COOH R CH COO R CH COO NH3+

NH3+

NH2

Los aa pueden clasificarse en función de la estructura química del sustituyente R. Para muchos aa, el grupo R es una cadena hidrocarbonada sencilla. Sin embargo, también existen grupos R que poseen funciones polares, como un grupo alcohol, tiol, heterociclos, o amidas. Más importante para las técnicas de separación de aa es la existencia de grupos R de carácter ácido, llamados aa aminodicarboxílicos, aminodicarboxílicos, como en el aspartato y el glutamato; y grupos R de carácter básico, aa diaminocarboxílicos, como la lisina, arginina e histidina.

este procedimiento, lo cual permite el análisis semicuantitativo de aa y acilcarnitinas al mismo tiempo. Dada la dificultad de obtener plasma de los RN, la muestra utilizada es sangre del talón impregnada en papel. Un círculo impregnado de 3 mm de diámetro es suficiente para el análisis. El contenido del círculo se disuelve en un medio metabólico y posteriormente se procede a la derivación del extracto transformando los ácidos carboxílicos en ésteres butílicos mediante la adición de HCl 3 M en butanol y calentamiento a 60 °C. El instrumento es capaz de distinguir y separar los aa y acilcarnitinas según su peso molecular. Además, una vez que un determinado ión ha pasado el primer filtro de masas (generalmente, un cuadrupolo), se pro-

 ANÁLISIS DE AMINOÁCIDOS  Análisis de aminoácidos mediante cromatografía de intercambio iónico El proceso más común de determinación de aa está basado en reacciones de intercambio iónico en una resina polimérica. La resina usada por los analizadores de aa está compuesta de partículas esféricas. La estructura de la resina consiste en cadenas de poliestireno que están entrecruzadas con la incorporación de grupos divinilbenceno. Esta resina es la matriz a la que se unen los grupos sulfonato cargados negativamente (-SO3-), y se almacena en un medio salino tamponado, en el que los cationes de la sal, cargados positivamente, se unen mediante fuerzas electros 

R CH COOH + NH2

O

O O      O OH + NH3 + HO H      H

O OH OH

O OH H

R CHO + CO2 + NH3 + O O      O +

+ H + 3H2O

N      O

O

 –

O

Figura 12.4.1. Mecanismo de reacción de los aminoácidos con la ninhidrina con formación de púrpura de Ruheman.

784

 Metabolismo

   )   r   u   a    T    (   a   n    i   r   u   a    T

500

   )   p   s    A    (   o   c    i    t   r    á   p   s   a   o    d    i   c     Á

400   s   o    i    t    l   o    V   m

300

0

20

   )    A    B    A    A    (   o   c    i   r    í    )    t   u    A    b    A   o   n    A   )   a   )   i    A   l   r    (    t   m    A    i   o    (   C  a   -   )   y   c   a   (   f   a    l    )    i   r   )    l   n   p   a    i   a    G    h   r    í    (   n    d   n    T  e   a   i   o    (   a   (    S    )   u   a   o    l    l   u   r    d    i    i   a   n    )    A    )    l   n   n    i    t   c    )   c   l   n   a    i    i    i   n   n   s   G    l     Á   a    C   n   i    (   l   m   r    G    V    G   o   e    A   a    (    (   o    (     e   c  a   r   S   a   i   a   a    f    T   n    l   n   n  m    i    i    i   a    l    á  m   g   t   a   o   a   a   u    V   r   l   t    d   a   u    )   i   c    l   c   p   s   G   r    Á   a    A    G    S    (   a   n    i   s   o   c   r   a    S

40

   )   s   y    C    (    )    t   e   a   n    i    M   t    (   s    i   a    C   n    i   n   o    i    t   e    M

60

   )   u   e    L    (   a   n    i   c   u   e    L    )   e    L    I    (   a   n    i   c   u   e    l   o   s    I

   )    A    B    A    G    (   o   c    )    i   r    )   r   e   )    í   y    h    t    T    A   u    (    P    b   a    (   B   o   n   a   I   n    i    A   n   s    i   B    i   o    i   r    l   n   a   m   a     o    T   a   (   a   c    l    i   i   r   m   n   í   e   t   m   u    F   a    b   g   o   s   o    i    d   o    i   c   n    i   m     Á   a     a    t   e    b   o    d    i   c     Á

80

   )   n   r    O    (   a   n    i    t    i    )   s    )   n   r    i   s    h    i    O   )   s   M    h   y  -    M    L   1      (    (    3   a  a   )   s   (   n   i   n   i   a    i    H   s   n    (    d    i   i    i    d   a    L   t    i   s   n   t    i    i    i   s    h   -   d    i    l    i    t    i   s   h    l      i   e   t    H   t   e   m      1   m      3

500

   )   g   r    A    (   a   n    i   n    i   g   r    A

400

300

100

120

Minutos

Figura 12.4.2. Cromatograma iónico correspondiente a la separación de una mezcla patrón de aminoácidos en concentración 0,5 mM. Patrón interno norleucina 0,5 mM.

duce una fragmentación de la molécula, monitorizando un único fragmento que debe ser característico de ese aa o acilcarnitina. Los aa son reconocidos por el instrumento debido a que, una vez que se fragmentan, producen un ión que tiene un peso molecular 102 daltons inferior al peso molecular del aa “padre”. Las acilcarnitinas se reconocen porque, una vez fragmentadas, producen un ión que pesa 82 unidades. De esta manera puede realizarse el cribado de un gran número de muestras para la detección de diversas enfermedades y errores congénitos del metabolismo (ECM o EIM).

Toma de la muestra análisis la búsqueda de alteraciones en el perfilCuando de aa, se lo realiza mejor esuntomar unapara muestra de plasma y de orina. Raramente se utiliza una muestra de LCR para la detección de enfermedades metabólicas, sino que más bien se utiliza para obtener información adicional, como confirmación, o para valorar el grado de implicación del cerebro. La concentración de aa en el fluido vítreo puede ser útil para el diagnóstico post-mortem , ya que a menudo la orina no está disponible y la sangre no es apropiada debido a las variaciones post-mortem. El líquido amniótico tiene un valor limitado para el diagnóstico prenatal de aminoacidopatías debido a que, al contrario que con otras enfermedades metabólicas, los metabolitos en este caso no se acumulan ac umulan antes del nacimiento. La concentración de aa en los fluidos biológicos se encuentra influida por varios factores, como la edad, los cambios fisiológicos, el estado nutricional, enfermedad aguda, la administración de medicamentos y toxinas. Este hecho puede dar lugar a un perfil de aa alterado que puede confundirse con una enfermedad metabólica. La toma y manipulación de la muestra es muy importante para la detección de alteraciones metabólicas. La muestra biológica debe ser tomada preferentemente en ayunas o, si se trata de un lactante, en el momento inmediatamente anterior a la siguiente toma. Una manipulación inapropiada de la muestra puede llevar a cambios artificiales en el contenido de los aa. Para evitar estos cambios, el almacenamiento de las  

muestras de plasma u orina debe realizarse rápidamente y conservadas a -20 °C, ya que de lo contrario se pueden producir cambios en los aa más lábiles. En el caso de la sangre, la centrifugación para la obtención de plasma se debe realizar lo más rápidamente posible y a 4 °C. Existen algunos aa cuya concentración es diferente en las células que en el plasma. Por tanto la hemolisis produce cambios en algunos aa, como la taurina, glutamato, aspartato, glutatión y argininsuccinato. argininsuccinato. La ruptura de las células libera, además, algunas enzimas como la arginasa, que hidroliza la arginina a ornitina. Con el tiempo, la cistina y homocistina pueden perderse por unión a proteínas, y la glutamina se descompone durante un almacenamiento prolongado. de Antes de proceder a la inyección de muestra el analizador aa, la muestra debe desproteinizarse, parala evitar la en precipitación de las

proteínas dentro del sistema cromatográfico cromatográfico.. El ácido 5-sulfosalicílico suele ser el preferido para este propósito.

CATABOLISMO CAT ABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Para llevar a cabo la biosíntesis proteica es indispensable tomar un aporte mínimo de cada uno de los aa esenciales. Si la dieta no aporta alguno de ellos, el organismo aún los necesita sintetizar compuestos nitrogenados, como purinas, pirimidinas, ácido nicotínico, creatina, etc. En este caso los aa se obtienen de la hidrólisis de proteínas tisulares que contengan ese aa esencial. El aporte de aa puede ser muy diferente a las necesidades del organismo, por lo que la solución que han encontrado los mamíferos para adaptarse a la variabilidad de la dieta nitrogenada es la de eliminar los aa sobrantes, utilizando el esqueleto carbonado para obtener energía, eliminando el nitrógeno amínico en forma de urea. El catabolismo de los aa se lleva a cabo principalmente en el hígado. Los aa, debido a su gran variedad, siguen caminos muy diversos en su síntesis y en su degradación. Además, la diversidad enzimática encargada muestra perfiles muy diferentes en un mismo organismo según sean los tejidos estudiados. A pesar de estas dificultades es posible describir una serie de reacciones generales de su catabolismo.

 Metabolismo general de los aminoácidos. Normas Normas generales de diagnóstico y tratamiento

 – R1 CH COO + R2 CH COO+ NH3

 – R1 CH COO + R2 CH COO-

O

+ NH3

O

 –

+

+

NH3

 –

Figura 12.4.5. Reacción de descarboxilación de los aminoácidos.

+

R2 CH COO + NADH + H + NH4

+

O

Figura 12.4.4. Reacción de desaminación oxidativa de los aminoácidos.

Reacciones de transaminación La reacción de transaminación es una etapa común para todos los aa, que pierden su grupo amino. Estas reacciones son catalizadas ca talizadas por un grupo de enzimas llamadas transaminasas, que se encuentran prácticamente en todos los tejidos. El mecanismo de la reacción se muestra en la Figura 12.4.3. En primer lugar, el grupo amino es transferido a un α-cetoácido (2-oxoácido) por la acción de una transaminasa específica para cada aa. Seguidamente, el grupo amino del nuevo aa formado en esta reacción (lo más común es la formación ácido glutámico a partir de α-cetoglutarato), se pierde mediante desaminación oxidativa, oxidativa, con lo cual se vuelve a recuperar el αcetoácido, se obtiene poder reductor y amonio, NH4+. Esta reacción está catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Finalmente el amonio, fuerte tóxico, es transformado en urea, destino final del nitrógeno de los aa. En todas las transaminasas juega un papel esencial el piridoxal fosfato, un derivado de la vitamina B6 que forma un intermedio de reacción tipo base de Schiff. Entre las transaminasas, han merecido especial atención los valores de glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT) y glutamato-piruvato transaminasa (GPT). Cuando se produce muerte celular, su contenido es expulsado al torrente sanguíneo, por lo que su concentración aumenta sensiblemente. Un valor de GOT elevado indica daño hepático, hepático, mientras que un valor de GTP por encima de lo normal puede indicar una lesión cardiaca. Las medidas de transaminasas pueden ser de utilidad en otros casos, como mononucleosis infecciosa, infartos renales, traumas, etc. Desaminación oxidativa Los α-cetoácidos de los aa se pueden también obtener mediante la acción de la L-aminoácido oxidasa y la D-aminoácido oxidasa. Ambas enzimas son flavoproteínas que contienen FAD o FMN, y reaccionan con el oxígeno, produciendo amonio y agua oxigenada (Fig. 12.4.4). Generalmente actividadquedelalaactividad L-aminoácido es reducida en los mamíferos, lamientras de la oxidasa D-aminoácido oxidasa es intensa en algunos tejidos. Estas enzimas se encuentran principalmente en los peroxisomas del hígado y en el riñón. La función de esta enzima podría ser la de eliminar los D-aminoácidos, que existen en la naturaleza y que han podido ser ingeridos casualmente. La serie D es fuertemente tóxica, por interferir en algunas rutas metabólicas. La función de esta enzima es la desaminación del D-aminoácido, produciendo un αcetoácido que, por transaminación, puede dar lugar al L-aminoácido correspondiente y ya aprovechable por el organismo.

Descarboxilación Los aa pierden su grupo carboxilo en forma de CO2, convirtiéndose en las aminas correspondientes (Fig. 12.4.5). Las enzimas de este tipo son muy numerosos y específicas para cada aa. En todos ellos interviene el piridoxal-fosfato (PLP) como cofactor de la enzima. Aunque las reacciones de descarboxilación no producen productos que pueden ser utilizados como fuentes de energía, muchos de los compuestos aminados poseen importantes funciones biológicas. Por ejemplo, en el cerebro la glutamato descarboxilasa da lugar a ácido 4-hidroxibutírico, neurotransmisor y regulador del sistema nervioso. Asimismo, Asimismo, la ornitina descarboxilasa es una enzima clave en la síntesis de las aminas biógenas putrescina, espermidina y espermina, involucradas en procesos de división y diferenciación celular.  

R CH2 NH2 + CO2

NH2

Figura 12.4.3. Reacción de transaminación de los aminoácidos.

R2 CH COO + NAD + H2O

R CH COOH

785

Metabolismo del esqueleto carbonado Como se explicó anteriormente, el primer paso del catabolismo de los aa corresponde a la transaminación, formando el α-cetoácido correspondiente, y la eliminación del amonio producido en forma de urea. El catabolismo de los aa está controlado por la baja afinidad de las aminotransferasas, forma que sólo se inicia el casolineal de queentre la concentración del aade seatalmuy elevada, existiendo unaenrelación la concentración del aa y la velocidad de degradación. Los esqueletos carbonados pueden transformarse, mediante una cadena de reacciones específica para cada uno de ellos, en piruvato, acetil-CoA e intermediarios del ciclo de Krebs. ERRORES CONGÉNITOS DEL MET METABOLISMO ABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Los aa presentes en la sangre proceden fundamentalmente de las proteínas de la dieta, de la proteolisis muscular y de la síntesis propia. Son utilizados por el organismo para la biosíntesis de proteínas, como precursores de sustratos nitrogenados (neurotransmisores, catecolaminas, heme, etc.) y en pequeña cantidad son eliminados por heces, orina y descamación cutánea. Están sometidos a un intenso recambio metabólico que renueva continuamente los componentes del  pool de aa en sangre; pero sus valores plasmáticos permanecen estables a lo largo de toda la vida gracias a la existencia de un complejo sistema metabólico en el que intervienen encimas, cofactores, transportadores y receptores de membrana, fundamentalmente. fundamentalmen te. Cualquier mutación génica que dé lugar a una alteración de la estructura o función f unción de alguno de estos reguladores del metabolismo de los aa origina un trastorno tras torno de su homeostasis que en muchas ocasiones genera un conjunto de signos y síntomas que configuran una determinada enfermedad metabólica hereditaria.

Etiología El origen de los errores congénitos del metabolismo (ECM) de los aa está en todos los casos en una alteración génica de tipo mendeliano que, en la gran mayoría de las ocasiones, está regida por una herencia AR aunque en unos pocos casos es AD o ligada al cromosoma X (déficit de ornitina transcarbamilasa, por ejemplo). Su incidencia varía mucho para cada enfermedad y en función de la dotación de los diversos humanos considerados, pero en ral oscilagénica entre 1/8.000 RN paragrupos las hiperfenilalaninemias y menos degene1 por cada 250.000 RN para algunos defectos de los aa azufrados. Considerados individualmente deben ser, pues, catalogados como “enfermedades raras” o “enfermedades huérfanas” por tener una frecuencia menor de 5/10.000 RN. Considerados de un modo global suponen, sin embargo, una patología frecuente e importante en la infancia y deben ser incluidos en el diagnóstico diferencial de cualquier enfermo con signos s ignos y síntomas compatibles. Para la gran mayoría de estas enfermedades está identificado el gen correspondiente y las mutaciones alélicas responsables de la enfermedad. Su elevado número hace que muchos pacientes sean dobles heterocigotos de combinaciones diversas y, como consecuencia, esta gran heterogeneidad génica se traduce por una gran variabilidad en la expresión clínica y dificulta la buena correlación entre el genotipo y el fenotipo de los pacientes. Puesto que el resto de la dotación génica del individuo condiciona, asimismo, la expresión de la mutación génica responsable primera de la aminoacidopatía, cada paciente debe ser considerado de un modo individual a la hora de valorar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Patogenia Desde una perspectiva general, los ECM de los aa responden al esquema clásico de error congénito del metabolismo intermediario “por intoxicación”. La presencia de un defecto enzimático determinado en una

786

 Metabolismo

Cuadro 12.4.1. Principales aminoacidopatías

 Aminoácido

Defecto enzimático

Enfermedad 

Fenilalanina

Fenilalanina hidroxilasa Defectos de síntesis de BH4 Defectos de regeneración de BH4

Fenilcetonuria

Tirosina

Fumarilacetoacetato hidrolasa Tirosina aminotransferasa 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

Tirosinemia I Tirosinemia II Tirosinemia III

Glicina

Sistema de clivaje de la glicina

Hiperglicinemia no cetósica

Serina

3-fosfoglicerato deshidrogenasa

Déficit de serina

Ornitina

Ornitina aminotransferasa

Atrofia girata

Homocisteína

Cistationina β-sintasa Metionina sintasa

Homocistinuria

Valina, leucina, isoleucina

Deshidrogenasa α-cetoácido ramificado

Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce

Cuadro 12.4.2. Principales acidurias orgánicas

 

 Aminoácido

Defecto enzimático

Enfermedad 

Leucina

Isovaleril CoA deshidrogenasa 3-metilcrotonil CoA carboxilasa 3-metilglutaconil CoA hidratasa

Academia isovalérica 3-metilcrotonil glicinuria Aciduria 3-metilglutacónica

Valina e isoleucina Metionina, treonina (vía propionil)

Propionil CoA carboxilasa Metilmalonil CoA mutasa

Acidemia propiónica Acidemia metilmalónica

Lisina, hidroxilisina, triptófano

G Dl/uLt-a2rhilidCrooA xigdleusthairdartoogdeensahsiadrogenasa

A L/cDid-u2raicaidguluritaárhicidarIoxiglutárica

Valina, leucina

Déficit múltiple de carboxilasas

Déficit de holocarboxilasa sintetasa Déficit de biotinidasa

vía metabólica genera un acúmulo del metabolito anterior a ese punto (que puede llegar a ser tóxico para el organismo), da lugar a una deficiencia (que puede llegar a ser patológica) de los metabolitos sintetizados a partir del lugar en el que se ha producido el bloqueo y con frecuencia origina la puesta en marcha de vías metabólicas alternativas que también concurren en la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, la patogenia exacta de cada enfermedad resulta todavía poco conocida debido a dos circunstancias. En primer lugar, los defectos génicos responsables primeros de cada una de las enfermedades pueden afectar a la síntesis sí ntesis de proteínas que intervienen en procesos fisiológicos

rológicas y oftalmológicas a partir de la hiperhomocisteinemia que producen.

distintos (catabolismo, transporte, receptores, etc.), por lo quepor los elmecamec anismos del daño orgánico o funcional están condicionados tipo de función alterada. Un defecto catabólico puede afectar de un modo primario o secundario a todas las células del organismo, mientras que un defecto del transporte de un aa, por ejemplo, suele tener un efecto más definido en el órgano afecto. En segundo lugar, las manifestaciones patógenas de las enfermedades no siempre se corresponden topográficamente con el sitio donde se expresa la proteína codificada por el gen mutado. De este modo hay ECM de los aa que “exportan” la clínica prácticamente a un único órgano lejano de aquel en el que se expresa la deficiencia enzimática; como el daño cerebral que se produce en la hiperfenilalaninemia por déficit de fenilalaninahidroxilasa, que es una enzima que se expresa en el hígado fundamentalmente. Otros producen daños orgánicos y funcionales prácticapráctic amente sólo en un órgano de la economía a pesar de que la deficienca enzimática se expresa en múltiples tejidos, como ocurre con la atrofia girata, característica del déficit de ornitina aminotransferasa, que es un ECM de la ornitina. Otros dan lugar casi únicamente a trastornos localizados en los órganos en los que se expresa la enzima deficitaria, como ocurre con la tirosinemia tipo I, que produce fundamentalmente fundamentalmente daños hepático y renal. Finalmente, algunas aminoacidopatías producen daños orgánicos generalizados a partir del aumento “tóxico” de un metabolito determinado, como ocurre con las deficiencias de la transulfuración de la homocisteína, que dan lugar a alteraciones hepáticas, esqueléticas, neu-

citosólica o mitocondrial de una el deaa lasno primeras reacciones su vía catabólica. De esteresponsable modo se acumula metabolizado y/o de su cetoácido (por ejemplo, fenilalanina en el déficit de fenilalanina hidroxilasa o cetoácidos ramificados en la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce) y simultáneamente se produce una deficiencia del aa (tirosina en la hiperfenilalaninemia) o de los metabolitos sintetizados, en condiciones normales, a partir del punto en el que se ha producido el bloqueo. El exceso del aa en sangre, en LCR y en el interior de las células, suele ser el responsable de las alteraciones orgánicas que, de un modo muchas veces irreversible, pueden afectar a cualquier órgano de la economía (Cuadro 12.4.1).

Clasificación Los ECM de los aa abarcan cuatro grandes grupos sindrómicos en función de las peculiaridades de su fisiopatolog fisiopatología, ía, de las manifestaciones clínicas y de las posibilidades terapéuticas: Aminoacidopatías. Suponen la mayoría de los defectos “clásicos” del metabolismo de los aa y tienen su origen en una alteración de una enzima

Acidurias orgánicas. Son consecuencia de deficiencias enzimáticas en el metabolismo mitocondrial de ácidos carboxílicos activados por la coenzima A y que proceden en muchas ocasiones del catabolismo de un aa. Se trata, pues, de bloqueos metabólicos que tienen lugar muy alejados del aa original y, por tanto, en ellos, lo que se acumula son ácidos orgánicos intermedios de su catabolismo o sus correspondientes aclicarnitinas que son, a su vez, los responsables de la alteración orgánica o funcional visceral que, con gran variedad clínica, presentan los individuos afectos (Cuadro 12.4.2). Defectos del ciclo de la urea. Mediante el ciclo de la urea el organismo humano transforma el amonio (producto procedente del catabolismo de los aa y cuyo exceso es tóxico para el SNC) en urea que puede

 Metabolismo general de los aminoácidos. Normas Normas generales de diagnóstico y tratamiento

Cuadro 12.4.3. Alteraciones de los aminoácidos en los defectos del ciclo de la

urea  Defecto

787

Cuadro 12.4.5. Entidades recomendadas para cribado neonatal ampliado.  American College of Medical Genetics (2006)

Aminoácidos en plasma

Grupos

Entidades

Déficit de carbamilfosfato sintetasa

 

↑Glutamina ↑Alanina ↓Citrulina ↓Arginina

Aminoacidopatías

Homocistinuria Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce Fenilcetonuria Tirosinemia I

Déficit de ornitina trasncarbamilasa

 

↑Glutamina ↑Alanina ↓Citrulina ↓Arginina

Defe De fect ctos os de dell cic ciclo lo de la ur urea ea

Citrul Citr ulin inem emia ia Aciduria argininosuccínica

Acidemias or orgánicas

Acidemia isisovalérica Aciduria glutárica I Aciduria 3-hidroxi-metilglutárica Acidemia metilmalónica (MMA-mut) Acidemia metilmalónica (MMA-Cbl A, B) Déficit múltiple de carboxilasas Acidemia propiónica Déficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa Déficit β-cetotiolasa

Trastornos de β-o -oxi xida daci ción ón

Défici Défi citt ac acilil-C -CoAdes oAdeshi hidr drog ogen enas asaa cad caden enaa med media ia Déficit hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa cadena larga Déficit acil-CoA deshidrogenasa cadena muy larga Déficit proteína trifuncional Déficit primario carnitina

Otros trtrastornos

Hipotiroidismo co congénito Fibrosis quística Déficit de biotinidasa Hiperplasia suprarrenal congénita Galactosemia Hipoacusia Drepanocitosis (H (Hb SS SS) Sindrome β-talasemia (Hb S/β Th) Hemoglobinopatía tipo SC (Hb S/C)

Déficit de argininosuccinato sintetasa

 

Déficit de argininosuccinato liasa

Déficit de arginasa Déficit de N-acetil glutamato sintetasa

↑↑Citrulina ↓Arginina ↑Citrulina ↑Ácido argininosuccínico ↓Arginina

 

↑↑Arginina

   

↑Glutamina ↑Alanina

ser excretada fácilmente por la orina. Tiene lugar en el citosol y en la mitocondria y en él participan varios aa. Los defectos enzimáticos congénitos del ciclo dan lugar en todos los casos a un aumento del amonio y a una alteración del nivel de los aa implicados, con un aumento o una disminución de sus niveles plasmáticos en función del punto en el que se ha producido el bloqueo metabólico, por lo que su determinación resulta muy útil para la identificación del defecto enzimático específico. A pesar de que el efecto patógeno más importante se realiza a través de la hiperamoniemia, los trastornos secundarios de los aa contribuyen a la patogenia de las alteraciones orgánicas, especialmente en SNC (Cuadro 12.4.3).

Trastornos del transporte de los aminoácidos. Los aa libres son transportados a través de las células y de las organelas intracelulares mediante sistemas de transporte activo de tipo secundario y dependiente de energía. Los transportadores pueden ser específicos para un aa (glicina o histidina, por ejemplo) o para un grupo de aa (aa neutros, aa dibásicos, aa dicarboxílicos, etc.). Un defecto congénito del transporte da lugar a una deficiente absorción intestinal, a una anomalía de la reabsorción renal, o a una alteración del tráfico intracelular de un determinado aa. En el primer caso, las manifestaciones clínicas son consecuencia de la deficiencia, como, por ejemplo, el triptófano y, por consiguiente, la niacina en la enfermedad de Hartnup; en el segundo pueden producirse urolitiasis derivadas del exceso delauncistinosis, aainosis, de bajapueden solubilidad en orinalesiones (cistinuria); en el tercer caso, como en cist producirse celulares que alteran de un modo importante la función del órgano afecto (riñón, cristalino, sistema nervioso, etc.) (Cuadro 12.4.4).

DIAGNÓSTICO

Hemoglobinopatías

medad. La aplicación de los programas de “cribado neonatal ampliado” a partir de la introducción de las nuevas técnicas de doble espectrometría de masas, aumenta notablemente el número de ECM de los aa tributarios de este tipo de diagnóstico (Cuadro 12.4.5), como se expone también en el capítulo 2.4.

Metodología diagnóstica Sin embargo, en un gran número de casos, la identificación precoz de estas enfermedades depende todavía de que sean consideradas en el diagnóstico diferencial de los pacientes y de la adecuada interpretación, por parte pediatra, de datos clínicos y analíticos que injustificapresentan. Desde estadel perspectiva, su los diagnóstico no debe ser demorado damente, ya que todos comparten entre sí muchos signos y síntomas comunes de alerta, por lo que la aplicación de una sencilla metodología permite y facilita notablemente el diagnóstico sindrómico de los pacientes como fase previa al específico de cada enfermedad.

Diagnóstico sistemático neonatal  Antecedentes familiares El cribado neonatal permite la identificación de algunas alteraciones La pertenencia a una etnia de riesgo (población de origen francés de los aa antes de que se expresen las manifestaciones clínicas de la enfer- de Québec para tirosinemia, por ejemplo) o la presencia de consanguiniCuadro 12.4.4. Principales alteraciones congénitas del transporte de aminoácidos

 

 Aminoácido

Defecto

Enfermedad 

Cistina, arginina, lisina, ornitina

Transporte intestinal Transporte renal

Cistinuria

Aminoácidos neutros

Transporte intestinal Transporte renal

Enfermedad de Hartnup

Lisina, ar arginona, orn orniitina

Deficiencia de del trtransporta taddor 7 A7 en en hí hígado, in intestino, ririñón

Lisin inuuria-in inttolerancia a pr proteínas

Ornitina

Deficiencia del transportador mitocondrial 25 A15

Hiperamoniemia-hiperornitinemia-homocitrulinuria (HHH síndrome)

Cistina

Defecto del transportador en la membrana lisosomal

Cistinosis

788

 Metabolismo

dad son factores de riesgo para enfermedades mendelianas poco frecuentes de carácter recesivo. Asimismo, la existencia de antecedentes familiares en forma de hermanos fallecidos falle cidos sin diagnóstico o de retraso mental de causa no bien identificada debe alertar acerca de la presencia de esta patología. Es necesario practicar una cuidadosa anamnesis familiar y confeccionar un completo árbol genealógico.

 Anamnesis En los ECM de los aa el efecto patogénico se ejerce habitualmente a través del aumento en sangre, orina, LCR y células del aa implicado, de un ácido orgánico derivado de su catabolismo o de la hiperamoniemia en los defectos del ciclo de la urea. Lo más frecuente es que, tras unos días de síntomas,con el RN afecto cuadro clínico progresivo libres de “intoxicación” rechazo delpresente alimento,unvómitos, deshidratación, pérdida de peso, decaimiento del estado general, estupor, convulsiones convulsiones y coma. Con menos frecuencia, estos mismos síntomas, algo más atenuados, se presentan en forma de brotes agudos coincidiendo con episodios intercurrentes de descompensación metabólica (infecciones sobre todo) con vuelta a la normalidad una vez superado el episodio agudo. Finalmente, los síntomas clínicos pueden ponerse de manifiesto en edades avanzadas de la vida, de un modo crónico y progresivo y con predominio de la sintomatología neurológica neurológica en forma de trastornos del movimiento, alteraciones de la marcha, retraso intelectual y crisis paroxísticas, principalmente.

Diagnóstico de confirmación Es obligada la comprobación de la deficiencia de la actividad enzimática responsable de la enfermedad. Las células sanguíneas o los fibroblastos en cultivo procedentes de biopsia cutánea son las fuentes más asequibles, pero en ocasiones es necesario recurrir a tejidos específicos (hígado, etc.) si la enzima a cuantificar sólo se expresa en ellos (por ejemplo, en la hiperfenilalaninemia por déficit de fenilalanina hidroxilasa, o hiperglicinemia cetósica), el exclusión de otras alteracionesnoenzimáticas quediagnóstico se expresanseenrealiza sangrepor periférica (dihidropteridinarreductasa) o directamente por identificación de mutaciones del gen PheOH previamente identificadas como patógenas. Diagnóstico molecular  El examen familiar de la mutación o mutaciones responsables de la enfermedad debe practicarse en todos los casos en los que sea posible. Lo habitual es practicarlo siempre después del diagnóstico enzimático del paciente, pero puede practicarse directamente el estudio del ADN si las mutaciones patógenas responsables están bien identificadas y el examen enzimático resulta más complicado.

Examen clínico Suele ser, en general, inespecífico. Debe valorarse en primer lugar la gravedad del estado general para identificar su riesgo vital y el tratamiento urgente que precisa. En segundo lugar, la presencia de signos o síntomas de afectación orgánica del SNC, hígado, riñones, órganos de los sentidos, etc., que condicionan medidas terapéuticas específicas y orientan acerca del diagnóstico y del pronóstico. En algunos pocos casos, signos como el olor corporal o de la orina pueden alertar con prudencia acerca de la presencia de una aminoacidopatía determinada (a jarabe de arce en la MSUD, a pies sudados en la academia isovalérica). En todos los casos debe practicarse una valoración del cociente de desarrollo.

Diagnóstico prenatal Es posible el diagnóstico prenatal con carácter asistencial, de casi todos los ECM de los aa. Es imprescindible la correcta identificación de la enfermedad a investigar y es de gran ayuda el conocimiento previo de las mutaciones responsables en la familia objeto de estudio. Las muestras biológicas fetales objeto de examen en esta patología son líquido amniótico amniótico para el estudio de la concentración de determinados metabolitos; células amnióticas para el estudio de actividad enzimática, para el estudio de incorporación o degradación de sustratos radioactivos y para estudio e studio de ADN nuclear; y biopsia corial que tiene la misma utilidad que los amniocitos y suele ofrecer ventajas de accesibilidad y tiempo de diagnóstico.

Exámenes complementarios Ante la sospecha clínica, sencillas determinaciones pueden orientar el diagnóstico. Se trata de reacciones colorimétricas que deben interpretarse con precaución porque son poco específicas. El cloruro férrico da color azul-verde en presencia de ácido fenilpirúvico en la fenilcetonuria; verde en presencia de parahidroxifenilpirúvico en la tirosinemia 1 y 2 y gris verdoso en presencia de oxoácidos ramificados en la MSUD. El nitroprusiato reacciona con los aa sulfurados presentes en la orina y da un color

TRATAMIENTO GENERAL

púrpura en la cistinuria las homocistinurias. El siguiente paso es ylaenidentificación de un perfil bioquímico compatible con un ECM de los aa y debe realizarse realiza rse con carácter urgente ya que existe una relación directa entre el inicio precoz del tratamiento y la buena respuesta. Ello incluye necesariamente medición de amonio en sangre para descartar un defecto del ciclo de la urea o una hiperamoniemia secundaria a una aciduria orgánica; cuantificación de aa en plasma, orina y en algunos casos (hiperglicinemia no cetósica) en LCR; cuantificación de acilcarnitinas en sangre y de ácidos orgánicos en orina. Otros exámenes complementarios, como son estudios de diagnóstico por imagen, electrofisiología, exámenes sensoriales, etc., no suelen ser muy útiles para la identificación de signos específicos de esta patología, pero pueden ser necesarios para evaluar la situación sit uación clínica de algunos de estos pacientes, como el EEG con burst-suppression en la hiperglicinemia no cetósica, o la imagen de atrofia frontotemporal y afectación de núcleos de la base en la aciduria glutárica.

específicas tratamiento cada paciente. En realidad se trata de actuaciones que de deben ponersepara en marcha de un modo simultáneo pero, desde un punto de vista esquemático, las primeras abarcan la estabilización clínica del paciente y la depuración endógena endógena y las segundas, la depuración exógena y la aplicación de todas las posibilidades terapéuticas específicas que existen para el tratamiento.

Pruebas de sobrecarga Los estudios enzimáticos y moleculares permiten evitar casi c asi siempre este tipo de exámenes que en muchas ocasiones, además de molestos o peligrosos, resultan poco sensibles o específicos. En todo caso pueden utilizarse para el diagnóstico de los pacientes pero no tienen utilidad para la identificación de portadores heterocigotos. Una sobrecarga proteica puede resultar útil en las mujeres con déficit de OTC para comprobar el  

comportamiento del ácido orótico en orina o en la lisinuria con intolerancomportamiento cia a las proteínas, para observar la variación de los niveles de amonio en sangre. La sobrecarga de aa ha quedado prácticamente reservada para algunas formas de homocistinuria.

Los ECM de los aa suponen en muchas ocasiones una verdadera urgencia metabólica puesto que pueden poner en peligro la vida o comprometer de un modo irreversible el normal desarrollo del paciente. Por ello, ante la sospecha de su existencia es importante aplicar unas medidas terapéuticas generales que aseguren la supervivencia del niño en las mejores condiciones posible, con el fin de instaurar a continuación las medidas

Estabilización clínica Se trata de una serie de medidas encaminadas a mantener la hematosis y el equilibrio hidroelectrolítico hidroelectrolítico del paciente. Soporte térmico para mantener la temperatura rectal en 37 °C, y la humedad ambiental entre el 50-60%. Asistencia respiratoria con soporte de oxigenación (PaO2 > 70 mmHg, SatO2 > 92%) y ventilación (PaCO2 entre 40-60), con pH alrededor de 7,3. Soporte hemodinámico, con tiempo de recirculación capilar < 3 seg. TA TA > 50 mmHg. PVC < 8-10 mmHg; mmHg; corrección de la hipovolemia y expansión de volumen cuando es necesario. Mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico y del equilibrio ácido-básico con control del anión GAP. GAP. Profilaxis anti-infecciosa para evitar las complicaciones de riesgo en algunas de estas patologías. Depuración endógena El objetivo es disminuir en lo posible la dotación de aa y de nitrógeno del torrente circulatorio mediante dos medidas empíricas de carácter general. Impedir en lo posible el paso de aa procedentes de la proteolisis mus-

 Metabolismo general de los aminoácidos. Normas Normas generales de diagnóstico y tratamiento

cular al torrente circulatorio manteniendo en todo momento un estado metabólico positivo con predominio predominio de los procesos de síntesis. Para ello es necesario asegurar un aporte calórico superior en un 25% de los requerimientos normales, a expensas de glucosa y lípidos, fundamentalmente. En segundo lugar, ante la sospecha de alteración del metabolismo de los aa, suspender el aporte proteico durante tres días y reiniciarlo lentamente a dosis no superiores a los 0,3-0,5 g/kg/día. En el RN, durante esta fase del tratamiento, trat amiento, es recomendable usar preferentemente lactancia materna que puede enriquecerse calóricamente; pero, si ello no es posible, utilizar una fórmula de inicio enriquecida en calorías. Si la vía oral no cubre el aporte calórico, recurrir sin demora a la sonda nasogástrica o a la alimentación parenteral. Estas medidas tera-

de disulfuro mixto de cisteamina y cistina, a través de la membrana lisosomal. Administración de un producto que resulta deficiente como consecuencia de la fisiopatología de la enfermedad: suplementos de tirosina en la hiperfenilalaninemia, de arginina o citrulina en algunos defectos del ciclo de la urea, de citrulina en la lisinuria-intolerancia a las proteínas. El tratamiento de la alteración de la estructura o de la función de una proteína que tiene como objetivo corregir la alteración proteica origen de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, puede lograrse a través de distintos métodos. Mediante el uso de vitaminas que son coenzimas de algunas enzimas implicadas, por ejemplo, piridoxina en algunas formas de homocistinuria, riboflavina en algunas formas de enfermedad de jarabe de arce, o vitamina B 12 en algunas acidurias metilmalónicas.

péuticas son muy importantes, ya síntesis que un incremento 30 equig/día en un recién nacido supone una proteica deponderal 5 g/día ydeello vale a una utilización de 500 mg de leucina o 250 mg de fenilalanina que de este modo son retirados de la circulación.

Administrando cofactores, como el“estabilizadores” BH4 en las hiperfenilalaninemias defecto de su síntesis. Utilizando enzimáticos: usopor de dosis farmacológicas de BH4 en algunas HPA HPA por déficit de PheOH. Por estimulación enzimática: el N-carbamil glutamato estimula la síntesis de carbamilfosfato (y el inicio del ciclo de la urea), al actuar como agonista del N-acetilglutamato que es, a su vez, el cofactor de la carbamilfosfato sintetasa. A través de los trasplantes de órgano como fuentes de células productoras de enzima: por ejemplo, trasplante total o parcial de hígado en los defectos del ciclo de la urea o en la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce. El tratami tratamiento ento génico génico ex vivo o in vivo no ha alcanzado todavía un nivel de seguridad y eficacia que permita su utilización en el tratamiento de los pacientes (véase cap. 3.3).

Depuración exógena Cuando ya se ha establecido un diagnóstico sindrómico (hiperamoniemia, hiperleucinemia, etc.) pueden iniciarse medidas complementarias de las anteriores y encaminadas a facilitar la rápida eliminación del “tóxico” del torrente circulatorio. Evitar el aporte exógeno de productos potencialmente tóxicos mediante el uso de dietas “a la medida” cuando se trata de eliminar un determinado aa; o estableciendo dietas hipoproteicas en las acidurias orgánicas y en los defectos defect os del ciclo de la urea. Facilitar su eliminación utilizando medidas para forzar la diuresis (sin provocar sobrecarga hídrica especialmente peligrosa en MSUD y UCD). Utilizar métodos de depuración artificial, como diálisis peritoneal, hemodiálisis, hemofiltración continua veno-venosa o exanguinotransfusión. Uso de vías de eliminación alternativas, mediante la utilización de benzoato sódico (quelante de la glicina) o de fenilacetato (quelante de la glutamina) para eliminar nirógeno en los defectos del ciclo de la urea.

 

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Balde Baldellou llou A, A, Couce ML, ML, Rubio V et al. Los defecto defectoss del ciclo de de la urea en el neonato: neonato:

Posibilidades terapéuticas específicas El tratamiento del fenotipo clínico abarca todas las medidas encaminadas a la corrección de las anomalías consecuencia de la enfermedad principal e incluyen, fundamentalmente: atención temprana y rehabilitación precoz para recuperar y mejorar en lo posible el desarrollo psicomopsicomotor; ortopedia de las alteraciones esqueléticas; tratamiento farmacológico farmacológico como, por ejemplo, el uso de anticonvulsivantes, o la utilización de bifosfonatos en las alteraciones de la mineralización ósea; y trasplante de órganos para la sustitución de aquellos dañados secundariamente, por ejemplo, el de riñón en la cistinosis. El tratamiento del fenotipo bioquímico bioquímico tiene como objetivo restaurar la homeostasis alterada por la enfermedad y para ello existen múltiples

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posibilida posibilidades descontrol terapéuticas: Restricción de la ingesta sustrato: aa o proteínas, para de los niveles sanguíneos. Bloqueo del transporte de un aa (por ejemplo, fenilalanina) a través de la barrera hematoencefálica y la mucosa intestinal, administrando dosis elevadas de aa largos neutros que compiten en un transportador común. Inhibición de la síntesis de metabolitos intermedios tóxicos: la administración de NTBC en la tirosinemia I inhibe la actividad de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa e impide la acumulación de succinil acetona que es el principal tóxico en esta enfermedad. Eliminación por quelación del sustrato: el benzoato sódico en la hiperglicinemia no cetósica ayuda a eliminar glicina en forma de hipurato; y el tratamiento con fenilacetato en el ciclo urea elimina nitrógeno por orina en forma de fenilacetilglutamina. Bloqueo de los receptores celulares: el uso de dextrometorfán en la hiperglicinemia no cetósica compite con la glicina en los receptores n-acetilaspartamo del sistema nervioso central y, por tanto impide el efecto excitatorio de la hiperglicinorraquia. Puesta en marcha de vías metabólicas alternativas: en la cistinosis, la cisteamina facilita el transporte de la cistina en forma

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 Metabolismo

12.5

 Alteraciones del metabolismo de la fenilalanina  A. Gutiérrez-Macías, Gutiérrez-Macías, D. Gil-Ortega, M. Sánchez-Solís

La fenilalanina (Phe) es un aa aromático, esencial, hidrófobo y polar, contenido en casi todos los alimentos aunque en su gran mayoría, salvo un 1% que es exógeno, procede del catabolismo proteico endógeno. El exceso de Phe procedente de la dieta o del catabolismo se metaboliza a través de su hidroxilación a tirosina. Con el nombre de hiperfenilaninemia (HFA) se conoce un aumento persistente de la concentración plasmática de Phe originado por trastornos de su hidroxilación hepática y engloba, genéricamente, varias alteraciones del metabolismo de la Phe, de las cuales la principal es la fenilcetonuria (OMIM #261600). Descrita por Fölling en 1934, fue uno de los primeros ECM conocidos y para el cual se desarrolló una técnica de cribado en neonatos (Guthrie, 1963). La implantación y universalización de estas técnicas de diagnóstico precoz en España, a finales finale s de 1970 y principios de 1980 permitió, por un lado, el tratamiento tratamie nto precoz y, por otro, el conocimiento en la expree xpresión y el fenotipo de los pacientes afectos. La incidencia de HFA HFA en España es de 1:9.060 nacidos vivos.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA  El sistema de hidroxilación de la Phe (Fig. 12.5.1) está constituido por: a) Fenilalanina hidroxilasa (F (FAH), AH), codificada en e n el gen 12q22-q24.1, la cual cataliza la reacción de Phe a tirosina (Tyr). b) La dehidropteridina reductasa (DHPR), cuyo locus es 4p15.1-p16.1 y cuya función es reciclar la tetrahidrobiopterina (BH4), que es el cofactor no proteico de la FAH.

Comportamiento proteico

Síntesis de BH4

Guanosina trifosfato (GTP) GTP-CH

Dieta

Dihidroneopterina trifosfato PTPS Piruvoyl tetrahidrobiopterina SR AR

Fenilalanina 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4) FAH

CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS Las concentraciones plasmáticas de Phe previas al tratamiento es lo que permite establecer una clasificación útil didácticamente expuesta en el Cuadro 12.5.1: 1. Feni Fenilceto lcetonuri nuria, a, conocida conocida mundialm mundialmente ente con el término término anglosajón anglosajón  phenyl ketonuria ketonuria o PKU o enfermedad de Fölling. • Grave o clásica. El nivel plasmático de Phe se encuentra sobre los 30 mg/dL o 1.800 µ/dL µ/dL (sus valores normales normales son inferiores inferiores a 2 mg/dL o 120 µ/dL), con una Tyr Tyr menor de 0,8 mg/dL mg/dL (normales: 1 a 1,5 mg/dL), presencia de fenilcetonas en orina y una actividad de la FAH inferior a 1%. Precisa tratamiento y tienen una tolerancia a menorPresentan de 20 mg/kg/día. • Phe PKUdietaria moderada. un nivel de Phe en el plasma de 20 a 30 mg/dL, con una Tyr habitualmente en el rango normal o descendida, la actividad de la FAH es del 3 al 50% y tienen tolerancia a la Phe de 20 a 25 mg de Phe/kg/día. • PKU leve. Phe entre 11 y 20 mg/dL. • PKU muy leve. Phe entre e ntre 6 y 11 mg/dL. Cuadro 12.5.1. Clasificación de las hiperfenilalaninemias (HFA). Clasificación

PCDH

 Reciclado de BH4

Figura 12.5.1. Principales enzimas implicadas en la oxidación de la fenilalanina y la síntesis y reciclado de BH4. FAH: fenilalanina hidroxilasa; GTP-CH: guanosín trifosfato ciclohidrolasa I; PTPS: 6-piruvoil tetrahidrobiopterina tetrahidrobiopterina sintetasa; SR: sepiapterina reductasa; AR: aldolasa reductasa; DPHPR: dehidropteridina reductasa; PCDH: carbinolamina deshidratasa. La FAH reduce el oxígeno de la molécula de la Phe convirtiéndola en tirosina; el BH4, donador de electrones, se oxida a su vez en cada reacción, convirtiéndose en dihidrobiopterina (qBH2). La DHPR mantiene los niveles de BH4 reduciendo a ésta de nuevo. La BH4 participa, además, en la síntesis de neurotransmisores a partir de tirosina y triptófano (L-dopa y 5OH-triptófano, respectivamente).  

aa dibásicos y neutros a ytravés de coroideo. membranas celulares, incluyendo la barrera hematoencefálica el plexo La HFAen HFA en el cerebro reduce las concentraciones de aa intraneuronales e inhibe competitivamente la hidroxilación de tirosina y de triptófano, disminuyendo la síntesis proteica, afectando a la proliferación dendrítica temprana y la mielinización aumentando, por consecuencia, el reciclaje de mielina e inhibiendo la síntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina. La fenilcetonuria clásica clásica es una enfermedad de herencia AR producida por el déficit de fenilalanina hidroxilasa (FAH), aunque algunas mutaciones en este gen pueden dar lugar a fenotipos más benignos, al igual que el déficit de BH4. El gen de la FAH posee 96.000 pares de bases, con 12 exones (con centros activos, principales, en el 6, 7 y 8) y en los cuales se han identificado más de 500 mutaciones, aunque 29 de ellas suponen la mayoría de los casos europeos. La mayoría de los pacientes son heterocigotos para dos alelos mutantes diferentes, lo que explica el amplio espectro de los fenotipos metabólicos debido a la posible combinación de los mismos. Por tanto la clasificación de la HFA HFA se basa en las concentraciones plasmáticas de Phe, en la tolerancia a la ingesta de este aa para mantener sus concentraciones en un rango recomendado y en la actividad enzimática residual.

qBH2 Pterina 4-α-carbinolamina (primapterina)

Tirosina (OH-fenilalanina)

DHPR

La BH4 se sintetiza a partir parti r de guanosín trifosfato (GTP), interviniendo al menos tres enzimas: a) La guanosín trifosfato ciclohidrolasa I (GTP-CH), codificada en el gen del cromosoma 14q11.14-q11. b) La 6-piruvoil tetrahidrobiopterina sintetasa (PTPS), codificada en el 11q22.3-q23.3. c) La sepiapterina reductasa (SR). El déficit de este último provoca un cuadro con encefalopatía grave, pero sin hiperfenilalaninemia, motivo por el que no lo incluimos en este capítulo. ca pítulo. La alteración de estas enzimas conduce a una hiperfenilalaninemia (HFA, (HF A, excepto en el déficit de SR ya mencionado). Este aumento de Phe en la sangre inhibe competitivamente el transporte de aa aromáticos,

según fenilalanina al diagnóstico y según respuestas a tetrahidrobiopterina (BH4) Modelo de clasificación según Phe al diagnóstico 1. Fenilcetonuria (PKU) • Muy leve: 6-10 mg/dL • Mutaciones puntuales (I65T…) • Leve: 11-20 mg/dL • Mutaciones puntuales (I65T…) • Moderado: 21-30 mg/dL • Deleciones, splicing, puntuales (R111X...) • Grave: > 30 mg/dL • Deleciones, splicing, puntuales (R111X...) 2. Hiperfenilalaninemia no PKU < 6 mg/dL Modelo de clasificación según respuesta a BH4 1. Hiperfenilalaninemia con no respuesta a BH4 2. Hiperfenilalaninemia con respuesta a BH4 • Deficiencia de FAH con respuesta a BH4 (mutaciones puntuales : L48S, I65T..) • Deficiencia de la síntesis de BH4

 Alteraciones del metabolismo metabolismo de la fenilalanina

2. Hiperfenilala Hiperfenilalaninem ninemia ia benigna: benigna: tienen tienen niveles niveles séricos séricos de de Phe 2,5 2,5 y 6 mg/dL y toleran ingesta de Phe mayor de 50 mg/kg/día, el nivel de Tyr es normal, la actividad de la FAH es mayor del 50% y no precisan tratamiento. 3. Otras formas formas más raras de hiperfen hiperfenilalan ilalaninemia inemia (1-2% (1-2% del del total) total) son las causadas por déficit de BH4, bien por alteración del gen de la PTPS (la causa más frecuente), o por alteración en los genes de la  DHPR y la GPT-CH . Estos pacientes pueden ser falsamente diagnosticados de una PKU, desarrollando un cuadro de deterioro neurológico por depleción de serotonina y dopamina, a pesar de haber conseguido un adecuado control dietético, por lo que se denominaron inicialmente hiperfenilalanine hiperfenilalaninemias mias malignas.

Cuadro 12.5.2. Alimentos prohibidos y permitidos en PKU

CLÍNICA 

•Controlados Cereales y arroz • Algunas verduras, tubérculos y frutas (patata, guisantes, coles, maíz dulce, aguacate, plátano, etc.)

La sintomatología clínica clásica sólo se presentará en la forma completa de déficit de PAH , prácticamente ausente desde la instauración del cribado neonatal. Se pone de manifiesto a partir de los 6-8 meses de vida con un síndrome morfológico de instauración progresiva: niños hipopigmentados (piel blanca, cabello rubio y ojos azules o claros), con eccema en el 25% de los casos, microcefalia con prominencia del maxilar, el 70% tienen los espacios interdentales ensanchados e hipoplasia del esmalte, olor a ratón o moho en la piel y en la orina, y retraso ponderoestatural. En etapas tardías se unen síntomas neuro neurológicos lógicos, regresivos, consistentes en alternancia de irritabilidad y/o apatía e indiferencia. La conducta puede ser de dos tipos: agitación psicomotora errática o actitud autista, presentándose las graves alteraciones neurológicas (convulsiones, coreoatetosis, hiper o hipotonía, temblores) a partir de etapas más posteriores. Aello se añaden alteraciones de la estática, de la marcha o de la sedestación. El retraso mental grave es la norma. Sin embargo existen algunos casos de adultos con PKU clásica e inteligencia normal que nunca han sido tratados con dieta. El déficit de dihidropterina reductasa (DHPR) tiene un comienzo y clínica similares mientras que el déficit de GTP-ciclohidrolasa I (GTPCH I) posee una clínica más propia de muchas encefalopatías que del déficit de BH4, al existir asociado al déficit de FAH , un déficit de Ldopa, serotonina y tetrahidrofolatos. Son pacientes que presentan facies inexpresiva, somnolencia, mala conducta alimentaria desde las primeras semanas de vida, y que alrededor del cuarto mes comienzan con grave deterioro neurológico: 100% de retraso mental, 98% de convulsiones, 70% de disturbios posturales y del tono (hipotonía troncal, pobre sostén cefálico, hipertonía de extremidades, movimientos coreoatétosicos, somnolencia y/o irritabilidad, movimientos anormales, hipersalivación, dificultad para la deglución, etc.). La microcefalia es menos frecuente (5%) que en los otros déficit. Se han descrito calcificaciones cerebrales ennecesitan pacientescesárea con déficit de DHPR . Los déficit frecuentemente y suelen ser pequeños paradelaPTPS  edad gestacional.

DIAGNÓSTICO DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS El diagnóstico antes del mes de vida, y su tratamiento precoz, previenen el daño neurológico. La identificación de la hiperfenilalaninemia se realiza, preferentemente, en el tercer día de la vida entre dos tomas de alimento, en una muestra de sangre impregnada en papel secante, se cante, que en el RN sometido a la exanguinotransfusión o alimentación parenteral no debe retrasarse más allá del 8º día. Todos los valores superiores a 2,5 mg/dL (150 nmol/mL/60 nmol = 1 mg) deben ser revalorados re valorados mediante cuantificación de Phe y Tyr, tras ser sometidos durante 3 días a dieta láctea normal, que asegure 600 mg de Phe. Una tasa Phe/Tyr > de 3 también define una hiperfenilalaninemia y exige una investigación etiológica. Las determinaciones habitualmente realizadas son: a) V alor al ores esdifosfato) de neopterina (producto de la oxidación de la dihidroneopterina y biopterina (oxidación de dihidrobiopterina dihidrobiopterina y tetrahidrobiopterina) para descartar alteraciones en el metabolismo de la BH4. Se determinan especialmente en la orina. En los pacientes con PKU, ambas se encuentran muy elevadas. En los pacientes con déficit de PTPS estará aumentada la excreción de neopterina, y en el déficit de DHPR aumentará la excreción de biopterina, mientras que los  

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Prohibidos • Carnes en general, aves, pollo, pavo, pescados, mariscos, huevos, leche y derivados, pan y harinas normales, pastelería, frutos secos, leguminosas, queso, soja • Aspartamo (E951) Permitidos libres • La mayoría de las frutas y verduras • Aceite, margarina vegetal • Azúcar, miel, mermelada sin suplementos proteicos, Maizena®, tapioca • Condimentos, leche especial, refrescos sin aspartamo, helados sin leche, caramelos de cristal

pacientes con déficit de GTP-CH tendrán ambas muy bajas en orina. Para el diagnóstico de deficiencia de SR será necesario el estudio de pterinas en líquido cefalorraquídeo para poder evidenciar la l a presencia de sepiapterina, ya que las pterinas en orina son normales. b) Activ Actividad idad enzimática enzimática.. Se realiza sobre sobre todo todo para determina determinarr la actividad de DHPR en eritrocitos, que es normal en pacientes con PKU. También puede determinarse la actividad del resto de enzimas. c) Test de sobrecarg sobrecargaa de BH4. Tras Tras una dosis dosis de 20 mg/kg mg/kg de BH4 puede puede medirse la proporción en el descenso de los niveles de Phe y seleccionar a aquellos pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con BH4 y liberarse parcial o totalmente de la dieta. d) Estudio de mutaciones. mutaciones. Existen más de 500 mutaciones mutaciones de de la PAH PAH descritas (pueden consultarse en la PAHdb Knowledge Knowledgebase base en http://www.pahdb.mcgill.ca ), y aunque se han comunicado múltiples inconcordancias entre fenotipo y genotipo, el estudio mutacional permite en cierto modo predecir el comportamiento clínico y la respuesta a BH4, así como proporcionar un adecuado consejo genético. También se han descrito mutaciones en todos los genes implicados en la síntesis y reciclado de la BH4 (consultables en http: //www.bh4.org).

TRATAMIENTO TRAT AMIENTO DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS Tratamiento dietético Deben recibir tratamiento dietético mediante restricción de Phe en la dieta, independientemente de su origen, si los valores de Phe son superiores a 6 mg/dL. Este tratamiento debe ser instaurado desde el periodo neonatal para prevenir el retardo mental y mantener los niveles de Phe entre 2 ytomar 6 mg/dL mg/dL la adolescencia. de los los pacientes no pueden máshasta de 500 mg/día de Phe,Lalomayoría que representa menos del 10% de lo ingerido en una dieta normal. La dieta prohíbe alimentos de origen animal, por su alto contenido de Phe, y restringe la ingesta de cereales, frutas y verduras (Cuadro 12.5.2 y cap. 11.7). Se pretende la administración de las necesidades mínimas de Phe, manteniendo los valores por debajo de los niveles deseados para cada edad, y los de Tyr en los límites normales; todo ello aportando las proteínas y calorías, el aporte hídrico, vitaminas, minerales y oligoelementos necesarios para un adecuado crecimiento y desarrollo. El exceso de restricción de Phe puede conllevar a anorexia, letargia, retraso en el crecimiento, anemia, exantema, diarrea e incluso la muerte. La Tyr debe ser monitorizada, ya que en esta enfermedad se convierte, en ocasiones, en un aa esencial. El uso de sucedáneos lácteos especiales sin Phe es esencial por ser casi la única fuente de proteínas de alto valor biológico que reciban estos pacientes. Se han formulado, además, diversos alimentos con bajo contenido en proteínas galletas, pan, chocolates, entre otros), que proporcionan calorías(fideos, adicionales, logrando saciedad y evitando trasgresiones a la dieta en los niños mayores (véase el capítulo correspondiente). La adherencia al tratamiento dietético es difícil pues deben restringirse alimentos ricos en proteínas que se sustituyen por sucedáneos que no siempre tienen el sabor u olor suficientemente atractivo, lo que contribuye a alteraciones del comportamiento alimentario descritas en estos

792

 Metabolismo

Cuadro 12.5.3. Algunas mutaciones de la PAH relacionadas con una mejor

respuesta a la BH4 Muta Mu taci cion ones es en el el dom domin inio io cat catal alít ític icoo p.Y414C p.R261Q p.E390G p.A300S p.R241C p.A403C p.V388M

Muta Mu taci cion ones es en el dom domin inio io reg regul ulad ador or p.R68S p.I65T p.L48S p.F39C

pacientes, especialmente durante la adolescencia. Por otro lado, la restricción dietética supone un riesgo de déficit alimentarios. Actualmente todas las HFA HFA superiores a 6 mg en el periodo neonatal se tratan. Sin embargo, hay una gran controversia respecto a la duración del tratamiento y los niveles deseables de Phe que cambian según la edad y las distintas escuelas y grupos a nivel internacional. En España se aceptan como objetivos del tratamiento: a) Pacien Pacientes tes menores menores de 6 años: < 6 mg/d mg/dLL (< 360 360 µmol/L) µmol/L).. b) Pacien Pacientes tes de de 6 a 10 años: < 8 mg/d mg/dLL (< 480 480 µmol/L) µmol/L).. c) Paci Pacientes entes con con más de 10 años años (varon (varones es y mujeres mujeres que que no estén embaembarazadas): < 10 mg/dL mg/dL (< 600 µmol/L). d) Muje Mujeres res embaraza embarazadas das con hiperf hiperfenila enilalani laninemi nemia: a: < 3 mg/dL mg/dL (< 180  µmol/L) desde al menos 3 meses antes de la gestación. El tratamiento dietético precisa de un estrecho seguimiento para garantizar un adecuado desarrollo físico y mental, siendo fundamental la adecuada adhesión del niño y del adolescente a la dieta. Los factores socioeconómicos y familiares tienen una evidente repercusión en los resultados de este tratamiento y las descompensaciones pueden pueden ser frecuentes en determinadas épocas de la vida, especialmente en los procesos intercurrentes (infecciones, épocas de crecimiento acelerado). Algunos autores, incluso en series de buen control metabólico, describen cocientes intelectuales sensiblemente menores a la población general o, más frecuentemente, déficit en algunas áreas concretas de la función cognitiva. Estudios prospectivos en niños PKU detectados detect ados precozmente que abandonaron la dieta a los 6, 8 y 12 años demostraron que la HFAproHFA provocó una disminución del coeficiente intelectual, cambios de conducta, déficit en la atención, e imágenes en la resonancia nuclear magnética cerebral concordantes con alteraciones en la mielinización. Estos síntomas desaparecían al instaurar la dieta nuevamente por lo que, considerand considerandoo estos hallazgos, se recomienda mantener la dieta durante toda la vida, especialmente en las mujeres PKU, por el efecto teratogénico que tiene la HFA (síndrome de hiperfenilalaninemia materna). Se ha podido determinar que

tino barrera consiguiendo de hastaylalamitad en hematoencefálica, su absorción. El tratamiento conuna estosreducción LNAA perLNAA manece aún controvertido, y se recomienda únicamente en adultos con dificultades para el cumplimiento de la dieta. • Terapia genética. Durante más de dos décadas se ha investigado en el reemplazamiento del gen de la PAH, utilizando distintos vectores (adenovirus, retrovirus) con resultados esperanzadores sólo en modelos animales. • Terapia enzimática. Se investiga tanto en la terapia de reemplazamiento de la enzima PAH como en la de sustitución enzimática basada en la fenila  fenilalanina lanina amon amonio io liasa liasa, una proteína exógena de origen vegetal auto catalítica que convierte la Phe en un derivado no tóxico. En el déficit de cofactor se trata con precursores de L-dopa (10-20 mg/kg/día) y 5 hidroxi-triptófano (8-10 mg/kg/día) inicialmente a prueba en función de su evolución. Se le administrará BH4 a dosis de 0,5-40 mg/kg/día y se añade ácido folínico de 15-45 mg/día (sobre todo en los déficit de DHPR y PTPS ).). El paciente debe ser individualizado en función de la clínica, respuesta terapéutica, efectos colaterales y de los marcadores biológicos de que se disponga.

si la embarazada hiperfenilalanin hiperfenilalaninémica, émica, mantiene durante la gestación niveles de Phe superiores a 6 mg/dL, el recién nacido puede presentar microcefalia, bajo peso de nacimiento (< 2.500 g), cardiopatía congénita y retardo mental. El inicio del tratamiento dietético estricto antes de la concepción previene todas estas lesiones.

con más citas biblioM. Tratado de Pediatría. gráficas de años previos).9ª ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 743-5 (

Tratamiento farmacológico, enzimático y génico En el déficit de FAH  FAH no se ha pasado de experimentos, en general, esperanzadores. • Tratamiento con BH4. Además de en los pacientes con déficit de BH4, la suplementación con BH4 puede ser útil en aproximadamente un 20% de pacientes afectos de un déficit de FHA, especialmente en aquellos con actividad residual de la enzima (Cuadro 12.5.3) y por tanto formas leves o moderadas. Su uso en PKU ha sido recientemente autorizado en Europa. Se trata de un medicamento relativamente seguro, que administrado a dosis de 5-20 mg/kg/día, permite

 

liberar la dieta parcial o totalmente en estos pacientes, con la consecuente mejoría en la calidad de vida. En la actualidad aún se valora el posible impacto beneficioso añadido de este tratamiento sobre el estado nutricional y el desarrollo intelectual de estos pacientes. • Suplementación con glicomacropéptido (GMP). Se trata de una proteína natural producida durante la fabricación del queso, que contiene mínimas cantidades de fenilalanina (2-5 mg de Phe/g de proteína), y con la que se pueden fabricar una gran variedad de bebidas y presentaciones de un alto valor proteico, y que han demostrado ser una alternativa para un mejor control y cumplimiento que la dieta clásica. • Suplementac Suplementación ión con LNAA (large neutral neutral amino acids). Estos aa compiten con la fenilalanina para unirse a sus transportadores en intes-

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 Alteraciones del metabolismo metabolismo de la tirosina tirosina

 Alteraciones del metabolismo de la tirosina

12.6

 A. Gutiérrez-Macías, Gutiérrez-Macías, M.A. Escribano-Muñoz  Escribano-Muñoz 

La tirosinatiroxina, (TIR) escatecolaminas, punto de pasodopamina, de distintosmelanina) caminosymetabólicos (proteínas, proviene de dos fuentes: de la hidrólisis de las proteínas de la dieta y de la hidroxilación de la fenilalanina, por lo que se la considera un aminoácido (aa) semiesencial. Es un aa glucogénico y cetogénico y puede ser utilizado bien en la síntesis de proteínas, anabolizado para la producción de neurotransmisores y melanina o bien originar en su degradación fumarato y acetato, labor realizada en el citosol de los hepatocitos. Sus productos finales son CO2 y agua. Las perturbaciones del metabolismo de la tirosina originan diversos cuadros clínicos; los genes implicados, sus localizaciones cromosómicas y las alteraciones enzimáticas, situadas en los distintos niveles de su vía catabólica (Fig. 12.6.1), se recogen en el Cuadro 12.6.1. Las tirosinemias genéticas se caracterizan por el acúmulo de tirosina aunque no siempre el depósito de la misma es la causa de las lesiones.

Tirosina 1 4-O 4OH fenil-lactato

 Mitocondria Tirosina aminotransferasa

4-OH feni nill-piruvato

4-O 4OH fenil-acetato

2 4 OH fenil piruvatodioxigenasa piruvatodioxigenasa Homogentisato δ-ALA ← Porfobilinógeno → Heme 3  Homogentisato dioxigenasa Maleilacetoacetato  4b  Maleilacetoa  Maleilacetoacetato cetato isomerasa Succinilacetona CO2 Succinilacetato

Fumaril actoacetato 4 Fumaril acetoacetato hidroxilasa Fumarato

Acetoacetato

CO2 + H2O

Figura 12.6.1. Vías metabólicas de la tirosina y su catabolismo. 1. Tirosinemia tipo II. 2. Tirosinemia tipo III y hawkinsinuria. 3. Alcaptonuria. 4. Tirosinemia tipo I.

793

 ALTERACIONES DE LA FUMARILACETOACETATO  ALTERACIONES FUMARILACETOACETATO HIDROLASA  Tirosinemia tipo I (McKusick 276700) (tirosinosis, tirosinemia hepatorrenal) De herencia AR, es un error del metabolismo de la tirosina por deficiencia de fumarilace  fumarilacetoacetato toacetato hidr hidrolasa olasa (F (FAH), AH), última enzima de la vía catabólica de la tirosina. El gen que codifica la FAH implicado se ha localizado en el cromosoma 15 (región q23-q25), expresándose la enzima en hepatocitos y epitelio tubular renal, de ahí que sea la más grave, de pronóstico infausto si no se trata, de todas las alteraciones del metabolismo de la tirosina. Fenotipo clínico y genotipo nopor tienen correlación clara poralocualque es muy variable su aparición que, otrauna parte, puede acontecer quier edad. La prevalencia estimada es de 1:100-120.000 en todo el mundo, con la mayor incidencia en Canadá (Quebec), y aún más concretamente en una región de la misma (Saguenay Lac St. Jean) 0,8:1/700. Los países escandinavos (Noruega (Noruega y Finlandia) son las más frecuentes en Europa Septentrional. El déficit enzimático origina acúmulo de los productos anteriores al bloqueo, ácidos maleilacetoacético (MAA) y fumaril  fumarilacetoa acetoacetato cetato (FAA) y su derivación a succinilacetoacetato (SAA). La FAA, sustrato de la FAH es, sobre todo, el más potente tóxico con capacidad mutagénica, responsable de la apoptosis de hepatocitos y células renales, poder carcinogenético e inestabilidad cromosómica. Son derivados hacia succinilacetona (SA), que inhibe el ácido δ-levulínico (DALA), cuya acumulación es responsable de la clínica pseudopo  pseudoporfírica rfírica que presentarán estos enfermos junto al daño hepático y el renal (Fig. 12.6.2).

Clínica. Existen dos formas de presentación, aguda y crónica, determinadas, posiblemente, por el grado de actividad residual de FAH. La forma aguda (llamada clásicamente tirosinosis de Sakai o forma francocanadiense) cursa con un rápido deterioro de las funciones de los órganos diana, hígado, riñón y sistema nervioso periférico, y presentación muy precoz. Insuficiencia hepatocelular grave, trastornos óseos por el raquitismo vitamina D resistente, el desmedro, los accidentes hepáticos y la hepatoesplenomegalia, son fenómenos comunes si no se controla la enfermedad; la muerte del lactante, por fallo hepático, es el desenlace habitual si no se trata correctamente. La  forma crónica (forma escandinava) es donde existen cantidades variables de la proteína, y cursa con un cuadro de instauración más silente, con disfunción renal (disfunción tubular, síndrome similar al síndrome de Fanconi, con pérdida de fosfatos, raquitismo hipofosfatémico, nefromegalia, calcinosis secundaria a la hipercalciuria) y, sobre todo, la lesión progresiva camina a cirrosis que, si se instaura lentamente, puede eludir el diagnóstico de tirosinemia. En ambas formas, más la complicación temida década es la aparición de ycarcinoma hepatocelular, frecuente enmás la segunda de la vida que es la principal causa de mortalidad de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes, aparte de la insuficiencia hepática, se origina una coagulapatía mucho más prevalente que el aumento de las transaminasas. Presentaciones menos habituales, conocidas a medida que el tratamiento ha permitido llegar a estadios puberales, son la miocardiopatía, la hiperplasia pancreática y la neuropat neuropatía ía periférica (seudoporfi-

Cuadro 12.6.1. Genes, cromosomas, enzimas y expresión de las distintas alteraciones de la tirosina

 Enfermedad

Gen

Cromosoma

Enzima deficiente

Distribución

Tirosinemia tipo I

FAH

15q23-q25

Fumarilacetoacetato

General

Maleilacetatoisomerasa hidrolasa

Hígado, riñón

Tirosinemia tipo I b Tirosinemia tipo II

TAT

16.q22.1-q22.3

Tirosina aminotransferasa

Hígado

Tirosinemia tipo III

HPD

12q24-qter

4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

Hígado, riñón

Hawkinsinuria

HPD

El mismo

Desconocido

Tirosinemia transitoria RN Alcaptonuria

 

El mismo HGD

3q21-q23

Homogentisato dioxigenasa

Hígado, riñón, intestino, próstata

794

 Metabolismo

¿Depresión? aminotransferasa

Deficiencia de fumarilacetasa hidroxilasa

Aumento de maleilacetato fumarilacetato

Toxicidad   Propiedad mutagénica

Daño hepático ¿apoptosis? Derivación hacia succinilacetona

Estructura like-ácido maleico

Daño tubular

Aumento de ALA Clínica neuromuscular

Inhibición δ aminolevulínico Ácido hidratasa

Pseudoporfiria

Figura 12.6.2. Fisiopatología de la tirosinemia tipo I.

ria con presentación de crisis neurológicas periféricas cuya manifestación clínica es el dolor, a la que se s e pueden asociar parálisis completa, necesidad de ventilación mecánica o aparecer con hipertonía que simula el meningismo debido a la referida referi da inhibición de la enzima porfobilinógeno sintetasa.

pirúvico por acción de la tirosina aminotransferasa aminotransferasa (T (TA AT) con dos isoenzimas, una en el citosol y otra en la mitocondria, siendo deficiente la primera y con actividad normal la segunda. El gen de la enzima se localiza en el brazo largo del cromosoma 16 (q22.1-q22.3), habiéndose descrito, hasta ahora, once mutaciones

Diagnóstico. Se basa en la demostración de niveles elevados en plasma y orina de succinilacetona (SA) elemento patognomónico patognomónico de la afección, necesitándose medios muy sensitivos puesto que algunos pacientes con tirosinemia tipo I excretan muy pocas cantidades en orina, es muy discreto el acúmulo de succinilacetona en sangre. Se acompaña de niveles elevados de tirosina (> 200 µmol/L) –que exigen un amplio diagnóstico diferencial–, de metionina (en ocasiones mayores que la propia tirosina) y de fenilalanina. El cuadro bioquímico se completa con la elevación de los compuestos anteriores al bloqueo –ácido hidroxifenilpirúvico e hidroxifenilactato–. Las determinaciones en la orina, aparte de la mencionada succinilacetona, demuestran una hiperaminoaciduria, por daño tubular,, con especial aumento tubular a umento de la tirosina y metionina, con niveles elevados de δ ácido aminolevul aminolevulínico ínico (δ-ALA). Otros parámetros analíticos relacionados con la función hepática (transaminasas poco elevadas, coagulación alterada y alfafetoproteína [AFP] elevadas) ayudan a la sospecha pero ninguno como la aparición de SA.

Tirosinemia tipo II. Conocida con la sinonimia de síndrome de Richner-Hanhart o “tirosinemia óculo-cutánea”. Se hereda de forma autosómica recesiva. Se origina por el déficit de la fracción citosólica de la tirosina aminotransferasa hepática (T (TA AT), que limita la velocidad del del catabolismo de la tirosina. El bloqueo hace que aumente la tirosina en plasma, suero y LCR, y aumento acompañante de ácidos fenólicos urinarios (para-OH-fenilpirúvico, p-OH-láctico y P-OH acético). Los niveles altos de tirosina van disminuyendo con la edad, bien por deaminación directa de la tirosina en el riñón o por la utilización de una vía catabólica alternativa –aspartatoaminotransferasa –aspartatoaminotransferasa mitocondrial– que explicaría el aumento de los ácidos fenólicos. El metabolismo de otros aa y la función hepática son normales.

etiológico El diagnóstico el estudio enzimático dehepatocitos la FAH FAH mediante detección de la actividad de laesmisma en fibroblastos, o linfocitos o bien mediante el estudio genético con la detección de mutaciones en el gen de la FAH., de las que se han descrito cerca de 50, siendo las más frecuentes en nuestra área mediterránea la IVS6-1G > T, o la más frecuente en la franco-canadiense: franco-canadi ense: la IVS12+5G > Acon A con un 5% de población portador heterocigoto de la mutación. El diagnóstico prenatal es posible, una vez conocida la mutación, detectando la SA en líquido amniótico, midiendo la FAH FAH en vellosidades coriales o con análisis de las mutaciones bien en líquido amniótico, bien en vellosidades coriales. No se recomienda detectar portadores, dada su inespecificidad. i nespecificidad.

pleta.La tríada consta de: 1. Síntomas oculares, 75% de los casos, es la manifestación más importante en la enfermedad, porque porque puede producir frecuentes lesiones corneales que originan afectación de la agudeza visual, siendo los más precoces, incluso en los primeros meses vida. Los síntomas iniciales de lagrimeo, fotofobia, dolor ocular e historia de ojos permanentemente enrojecidos van llevando a nistagmus, nistagmus, erosiones erosiones corneales pseud pseudoherpe oherpetiform tiformes es (aunq (aunque, ue, a diferencia de las herpéticas, herpéticas, aquí son siempre bilaterales). En los no tratados el cuadro progresa hasta la presentación presentación de nistagmus, nistagmus, glaucoma glaucoma (evolutivos) (evolutivos) y opacidad del cristalino. Dado que existen, eso sí, raramente, pacientes con sólo lesiones oculares, la presencia de queratitis en la infancia obliga a sospechar la causa metabólica una vez descartado el origen herpético, la otra gran causa de lesiones corneales de este tipo. 2. Síntomas dérmicos, en el 80% de los casos, igualmente muy variable la edad de su presentación; es una hiperqueratosis palmoplantar dolorosas, principalmen principalmente te enpero áreastambién de presión, bordes de dedos y pies,localizada áreas tenares e hipotenares, en rodillas, antebrazos, caderas e incluso en la lengua; son erosiones eritemato-escamosas, como pápulas pápulas y placas placas hiperqueratósicas en forma de anillo, dolorosas, con bordes irregulares y medianamente grandes (de 2 mm a 3 cm). Es típico y llamativo el dolor, impidiéndole incluso la movilización, con hiperhidrosis y sin prurito. Estudios de biopsia o micros-

Tirosinemia Ib o enfermedad de Berger  Se trata de una deficiencia de maleilacetoacetato isomerasa, con un espectro analítico similar al del tipo I, pero con ausencia de succinilacetona. La cuantificación de la fumarilacetoacetato hidrolasa (F (FAH) AH) en tejido hepático mientras que endeellacultivo de los fibroblastos se demuestraeslanormal, disminución o ausencia maleilacetoacetato isomerasa. DÉFICIT DE LA TIROSINA AMINOTRANSFERASA  Es el primer paso en la degradación de la tirosina, donde radican la mayoría de sus alteraciones, y que la convierte en ácido 4-hidroxifenil 

Clínica. Es el único síndrome clínico en el que se asocia patología ocular y dérmica junto a complicaciones neurológicas. Puede aparecer precozmente, en la época neonatal, pero lo habitual es que aparezca más tarde, a cualquier edad. Tampoco es fijo que se presente en su forma com-

 Alteraciones del metabolismo metabolismo de la tirosina tirosina

795

copia electrónica arrojan datos inespecíficos y la búsqueda de cristales de tirosina no se aprecian como en la córnea. Dos componentes de la tríada es lo común y la aparición de los mismos es temprana, aunque también puede aparecer en la adolescencia. 3. Síntomas neurológicos, 60%, los más inconstantes: retraso mental variable, desde discreto hasta graves alteraciones de la conducta y del lenguaje, microcefalia y automutilación. La hiperactividad y un desarrollo anormal del lenguaje son también un hallazgo cada vez más referido. Existen asimismo pacientes neurológicamente normales. El daño ocular y el cutáneo son debidos probablemente a la formación intracelular de cristales de tirosina ya que, cuando baja la concentración del aminoácido, mejoran. La causa de los problemas neurológi-

Clínica. Consiste en desmedro, acidosis metabólica (por 5-oxoprolinuria) cetosis, hepatomegalia leve y un olor especial de la orina a agua de piscina, sin retraso mental. El cuadro se presenta sólo durante el primer año de la vida siendo, a partir de esa edad, asintomática, desapareciendo la acidosis metabólica y la tirosinemia, durante toda su vida sigue eliminando la hawkinsinuria. La remisión de los síntomas se cree debido a un retraso en la maduración de la reacción hacia los caminos normales del ácido 4-hidroxiciclohexilacético.

cos es desconocida. Diagnóstico. Bioquímicamente presenta un aumento importante, aislado, de la tirosina (20-50 mg/dL), en suero y orina (tirosinuria 10 veces más de lo normal). En orina aparecen metabolitos de la tirosina (parahidroxifenilpirúvico, parahidroxifenilacético, n-acetiltirosina y p-tiramina). La ausencia de succinil-acetona es fundamental, (así como la normalidad clínica de riñón e hígado), para diferenciarlo de otras tirosinemias. Por ello, el estudio enzimático (biopsia de hígado) no se considera necesario.

moderada tirosinemia asísin como la referida acidosis metabólica. Durante la vida adulta se padece, clínica, el mismo cuadro bioquímico.

 ALTERACIONES DE LA 4 HIDROXIFENILPIRUVATO  ALTERACIONES HIDROXIFENILPIRUVATO DIOXIGENASA  El déficit de 4-hidroxifenilpiruvato motiva, cuando la mutación del del gen es homocigoto da lugar a la tirosinemia tipo III y cuando la mutación es heterocigota produce la oxidación a la hawkinsinuria. Forma aparte es la tirosinemia transitoria del RN , debido a la conjunción de una dismadurez enzimática, al incremento proteico y al déficit de ascorbato.

Diagnóstico. La identificación en la orina de la hawkinsina es la llave, dado el suave aumento de la tirosina, así como la acidosis y el aumento de los metabolitos anormales producidos. En sangre existe –en un paciente–

Tirosinemia neonatal transitoria Se basa en la combinación del retraso en la maduración hepática de la 4 hidroxifenil piruvato dioxigenasa dioxigenasa (4 HPD) y la tirosina aminotransferasa (T (TA AT), la alta concentración de proteínas en la dieta y la deficiencia de ácido ascórbico. Anteriormente Anteriormente era un cuadro frecuente, sobre todo en los recién nacidos de peso bajo para su edad gestacional (35-45%), frente al presentado en recién nacidos a término (10%), pero actualmente ha disminuido (0,2-10%), con el aumento de la lactancia materna y el uso de fórmulas comerciales más bajas en proteínas. Clínica. Suele ser asintomática. De todas formas, cada vez se están describiendo síntomas, la mayoría inespecíficos: letargia, inapetencia, dificultad para la deglución, ictericia prolongada, escasa ganancia ponderal, alteraciones del aprendizaje, actividad motora reducida o déficit intelectual e incluso cristales en la córnea de un paciente. Diagnóstico. Se efectúa cuando en el cribado aparecen cifras moderadamente altas de fenilalanina, sospechosas de PKU, pero que son superadas por las de tirosina mucho más elevadas (hasta > de 60 mg en plasma y casi siempre 10 veces más que en la PKU), también aparecen en orina el ácido 4-hidroxifenilpirúvico y sus derivados (4-hidroxifeniláctico, 4hidroxifenilacético). La fenilalanina se normaliza en las dos primeras semanas de vida, junto a sus metabolitos derivados. Esta duración suele ser la clave del diagnóstico diagnóstico,, desapareciendo en el primer mes de vida tras el tratamiento (véase al final).

Tirosinemia tipo III De herencia AR como las otras, el gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma 12q24-qter y se debe a la deficiencia defic iencia –en hígado y riñón– de la 4 hidroxifenil piruvato dioxigenasa (4 HPD) que oxida el ácido 4 hidroxifenilpirúvico para formar un compuesto intermediario. Este metabolito se reordena para formar, como producto final, el ácido homogentísico. Recientemente se ha diagnosticado una mutación del gen de la enzima 4 HPD en paciente con forma III, A268V A268V (alanina a valina en el codón 268) y se ha hallado mutación heterocigota de este mismo gen pero con mutación A33T en dos pacientes con hawkinsinuria, por lo que parece  Alcaptonuria (McKusick 203500) cierto que los dos cuadros se deben a estructura y actividad distintas de Es una enfermedad autosómica recesiva, cuyo gen se ha localizado la enzima. en el cromosoma 3 (3q21-q23), debida al déficit enzimático de la homogentisato 1,2 dioxigenasa dioxigenasa (HGO), que cataliza la conversión conversión de homopocosdel casos descritosconvulsiones, cursan con síntomas neurológicosy muyClínica. variadosLos (retraso desarrollo, ataxia intermitente autolesiones), sin que se configure un fenotipo clínico consistente. No existen lesiones renales, oculares o cutáneas ni signos de disfunción hepática

Diagnóstico. Se basa en el aumento moderado de tirosina (350-1.000  µmol) y en la elevada excreción excreci ón en orina de derivados de la tirosina (4hidroxifenil piruvato y sus derivados: 4-OH-fenilactato y 4-OH-fenilacetato). El diagnóstico de certeza se basa en la determinación enzimática en hígado o riñón.

Hawkinsinuria De herencia autosómica dominante, es una mutación heterocigota del gen, localizado en cromosoma 12q24-qter, de HPD que codifica la 4 hidroxifenil piruvato dioxigenasa (4 HPD). La deficiencia funcional de la misma produce un metabolismo intermediario en la oxidación 4 del ácido 4 hidroxifenilpirúvico hacia elo bien ácidoeshomogentísico. Este epóxido intermediario puede acumularse, reducido para formar determinados metabolitos o reacciona con glutatión para originar grandes cantidades de hawkinsina. Se presenta en familiares y en casos esporádicos y se caracteriza por aparición de la sintomatología cuando cuando el niño es destetado y se le alimenta con leche de fórmula y, por tanto, aumento de carga proteica.  

gentisato (HGAen (HGA) ) aelmaleilacetato las vías metabólicas deylacolon. fenilalanina y tirosina, hígado, riñón,enpróstata, intestino corto La incidencia es muy escasa, 1:250.000 por RN vivos, y es frecuente en la República Dominicana y Eslovaquia, donde se han identificado varias mutaciones Debido al bloqueo, se acumula el homogentisato y sus derivados oxidados, que son tóxicos. A pH alcalino y en contacto con el oxígeno oxígeno el ácido homogentísico se oxida y polimeriza dando lugar a un pigmento negro (el alcaptón) que se va depositando en el tejido conjuntivo de los pacientes y que con el tiempo origina una artropatía incapacitante y dolorosa. Se caracteriza por la tríada de síntomas: orina negra, pigmentación del tejido conjuntivo y artrosis. En la infancia se detecta cuando el paciente nota que se oscurece la orina en el recipiente donde micciona. Si la orina está mucho tiempo en reposo el color negro desaparece lo que explica la dificultad de diagnosticarla en pacientes que ya no usan pañal u orinan en recipientes. no esderara la aparición de una coloración grisácea u ocreEn –deedad ahí adulta el nombre ocronosis con que también se la conoce–, en la córnea, cartílagos de las orejas y conjuntiva y, y, más tardíamente, dicha coloración existe en tejidos fibrosos, cartílagos y, sobre todo, en articulaciones, con síntomas dolorosos e inflamatorios que remedan la artritis reumatoide y que asientan sobre todo en grandes articulaciones (cadera, columna, rodilla y, ocasionalmente, en hombros), con imágenes radioló-

796

 Metabolismo

gicas de osteoartritis, pudiendo existir lesiones degenerativas de la columna (región lumbosacra), que pueden llegar a anquilosarse, produciendo imágenes radiológicas muy características. Los pacientes alcaptonúricos padecen con mas frecuencia valvulopatías, aórtica y mitral, con calcificaciones. El diagnóstico, tras la sospecha clínica, se realiza con cromatografía de masa y espectrofotometría que nos dará la cantidad y calidad de los metabolitos, y la identificación de homogentisato en orina. El tratamiento intenta, con no mucho éxito, prevenir el acúmulo de homogentisato y su acción sobre los tejidos, restringiendo la tirosina y fenilalanina en la dieta. El tratamiento farmacológico con vitamina C, a grandes dosis, (1 g/día), y sobre todo el tratamiento con NTBC, a dosis menores que en la tirosinemia, reducirán claramente la producción de

de nitisinona. Hoy se han visto reducidas sus indicaciones a pacientes con hepatocarcinoma, a los de pobre calidad de vida por las manifestaciones clínicas y frecuentes hemorragias, los fracasos en el tratamiento con nitisinona, los que tienen riesgo de padecer malignopatías o en aquellos que demuestran participación hepática grave (insuficiencia grave aguda o crónica) pese al tratamiento habitual sintomático. Éste incluye vitamina K y tratamiento de la participación renal (1α-hidrocolecalciferol o 1,25 dihidrocolecalciferol, suplementos de fosfatos, bicarbonato para acidificar la orina y suplementos de potasio para cubrir las pérdidas).

homogentisato, lo que ayuda a bloquear su flujo hacia las vías metabólicas.

menos estricto (1,5 g/kg/día) quedeentirosina la de tipo en cantidad suficiente necesaria para mantener niveles entreI 2-4 mg/dL. No se admi-y nistra nitisinona.

Tratamiento de las alteraciones de la tirosina Tirosinemia tipo I. Consta de tres pilares fundamentales: a) Un tratamiento dietético: con restricción de fenilalanina y tirosina para, por un lado, disminuir los valores de tirosina y fenilalanina y, por otra parte, cumplir el apartado de calorías, nutrientes, vitaminas y elementos traza que evita el catabolismo. En el aspecto de tratamiento restrictivo se utilizan preparados exentos de FA FA y TIR, bien en forma de hidrolizados, bien con suplementos proteicos a dosis que dependen de las concentraciones plasmáticas. El resto es completado con leche de fórmula, para asegurar proteínas naturales (0,5-1 g/kg/día) que cubren las necesidades de FA y TIR. La dieta puede mejorar la afectación renal, los síntomas agudos y mejorar mucho el estado general y el crecimiento e, incluso, la función hepática, pero no puede prevenir el desarrollo del hepatocarcinoma ni el daño hepático. Las enfermedades intercurrentes deben ser tratadas con aumento de las calorías y restricción de las proteínas. b) El tratamiento farmacológico se ha convertido en un pilar fundamental al mejorar el pronóstico, con la utilización de NTBC (nitisinona) (2-[2-nitro-4-trifluorometilbenzoil]-1,3-ciclohexanodiona), que es un inhibidor de la 4 HPD que cataliza la conversión del mismo del 4hidroxifenil piruvato a homogentisato, bloqueando el paso de los metabolitos distales y evitar así el poder tóxico de los mismos. La dosis inicial es de 1 mg/kg/día repartida en dos dosis, cada doce horas, que se modifica en función de la respuesta individual. La mejoría a nivel bioquímico, función hepática, renal y tubular, es alta pero obliga al control cuidadoso de la monitorización del tratamiento sobre todo de los niveles de tirosina (que aumentan) e impedir así el depósito de cristales de los mismos, por lo que el tratamiento dietético se debe mantener El seguimiento de los valores de alfafetoproteína, marcador importante y característico de la enfermedad, obliga a su vigilancia ante lacon amenaza, siempre presente, delbien hepatocarcinoma.cuidadosa El tratamiento nitisinona es generalmente tolerado, aunque pueden aparecer problemas de trombopenia, aumento de transaminasas, o lesiones corneales. No existen todavía datos concluyentes sobre las complicaciones crónicas, pero la Nitisinona® ha eliminado las complicaciones agudas y ha proporcionado un cambio en la percepción de la enfermedad. El cribado neonatal y el tratamiento precoz con este fármaco proporciona una función renal y hepática normal. c) El trasplante hepático, utilizado a partir de la década de los 80, era una indicación absoluta en todos los pacientes con su forma aguda, como tratamiento curativo de la enfermedad, antes del advenimiento

 

Tirosinemia tipo II. Se mantiene igual tratamiento dietético algo

Tirosinemia tipo III. La dieta baja en tirosina y fenilalanina más combinación con vitamina C origina disminución de los niveles de tirosina, no habiéndose, en cambio, demostrado mejoría de las alteraciones neurológicas. De todas formas, parece ser razonable mantener la dieta durante su infancia temprana para disminuir el nivel de tirosina. Hawkinsinuria. La enfermedad mejora con restricción, restricci ón, no muy acentuada, de fenilalanina y tirosina y por eso se recomiendan abundantes dosis de vitamina C (1 g/día) para que desaparezcan las manifestaciones clínicas. Posiblemente después del primer año no necesite el tratamiento. Tirosinemia neonatal transitoria. Restricción de proteínas –2 g/kg/día– y la administración de vitamina C a dosis de 200-400 mg/oral/día.

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 Homocistinuria

Homocistinuria

12.7

V. Bosch Giménez, M. Sánchez-Solís de Querol 

y 350.000 RN vivos aunque aunque ésta es superior en países como Irlanda o Nueva Gales del Sur en Australia. Investigaciones por medio de análisis de mutaciones se observa que la prevalencia es marcadamente superior, como en Noruega, donde llega a ser de 1 por 20.000 RN vivos. Como caso aislado se describe en Qatar, a partir de sospecha clínica, una incidencia aproximada de 1:3.000 RN vivos, siendo el país del mundo con mayor incidencia.

La homocistinuria es un error innato del metabolismo de los aa azufrados caracterizado por un defecto en la conversión de metionina en cisteína (Fig. 12.7.1).

Clínica. Estos pacientes se dividen en dos grupos. Un primer grupo está formado por aquellos que responden al tratamiento con piridoxina, no haciéndolo el segundo grupo. Se considera la respuesta dependiendo del descenso de niveles de homocisteína en plasma. Estos no res-

es un azufrado formado por la desmetilaciónLadehomocisteína la metionina(Hcy) y puede seraadegradado irreversiblemente por la cistiatonina β-sintetasa a cistationina (Fig. 12.7.1). La Hcy se puede volver a metilar para conservar la metionina en un proceso que requiere la función adecuada de varias enzimas. La metionina sintetasa agrega un grupo metil a la Hcy en presencia de vitamina B12 como un cofactor y utilizando como cosustrato al 5-metiltetrahidrofolato (5-metil-THF). La producción de 5-metil-THF requiere la función apropiada de 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Según se desprende del esquema, hay varios defectos enzimáticos que conducen a la homocistinuria (HC): las HC primarias debidas a fallos puramente enzimáticos y las HC secundarias donde el déficit reside en los cofactores –vitaminas B6 y B12 –  – y predom predominan inan cuadros cuadros de clara clara estirpe estirpe hematológica o inducidas por yatrogenia (fármacos que compiten con el ácido fólico). La forma clásica es debida al déficit parcial o total de la enzima cistiatonina β-sintetasa que conduce a un incremento importante de homocisteína y metionina en tejidos, sangre y orina. Otras formas de homocistinuria primaria son causadas por mutaciones de N-5-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), la cual disminuye la remetilación de homocisteína a metionina, o por trastornos del metabolismo de la cobalamina. Algunos Algunos de estos defectos del metabolismo de la cobalamina (Cblc y d) se acompañan de aciduria metilmalónica. Una alteración hepática en la formación de metilcobalamina causa una inactivación de la enzima e nzima metionina sintetasa con el consiguiente incremento de homocisteína y homocistinuria.

pondedores a menudo tienensuele un fenotipo clínico más grave yy de aparición más temprana. El paciente ser normal al nacimiento el cuadro se desarrolla gradualmente. El fenoti  fenotipo po es marfanoide y aracnodactílico (delgados, chapetas en mejillas, ojos azules, cabellos rubios y quebradizos, piel áspera con telangiectasias, acné); alteraciones musculoesqueléticas: osteoporosis, dolicoesternomelia, pectum carinatum, paladar ojival, cifoescoliosis y, a diferencia del síndrome de Marfan, la movilidad articular está restringida; síndrome ocular: es el más común y motivo de la mayoría de las consultas (hasta un 85% de los pacientes) y dominado por la ectopia lentis o subluxación del cristalino y que origina, si no se interviene, fotofobia, lagrimeo, miopía, cataratas, atrofia óptica; síndrome neuropsíquico: retraso mental (50-70%) que suele aparecer en el primer año de la vida, epilepsia tipo gran mal, trastornos de conducta, hiperactividad, etc.; síndrome vascular: condiciona la mortalidad de la enfermedad y que depende del grado de deficiencia enzimática. Se produce en el adulto joven e incluso en el niño, Aproximadamente el 50% de estos pacientes han tenido un evento oclusivo vascular antes de los 30 años. Oclusión que puede ser tanto de arterias coronarias, cerebrales y periféricas como c omo de trombosis venosas, representando los accidentes vasculares cerebrales el 30% de los casos. El la resonancia magnémagnética cerebral se pueden ver imágenes de infartos cerebrales inhabituales para la edad de estos pacientes y, más raramente, lesiones de desmielinización.. A partir de estas observaciones se han realizado amplios estunización dios epidemiológicos en personas sin la enfermedad que relacionan incrementos moderados de homocisteína en plasma con enfermedad vascular. Tras estos estudios se considera un factor de riesgo independiente en la enfermedad cardiovascular.

Déficit de cistiatonina-β-sintetasa Genética. Es una enfermedad de transmisión AR cuyo gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Se han identificado más de 130 mutaciones que causan la enfermedad y la mayoría de los pacientes son heterocigotos para los dos diferentes alelos. Según diferentes estudios, ésta es muy Por Prevalencia. estudios bioquímicos en screening neonatal oscila entre 1 por variable. cada 200.000 Metionina

THF 5-10 metilén THF

3

Metil-B12

Dimetilglicina

S-adenosilmetionina

S-adenosilhomocisteína

5-Metil THF Hidroxi-B12 Dieta

Sulfito

Betaína Homocisteína Homocistina 1 Serina B Cistationina 6 2 B6 Homoserina Cisteína Taurina

Disulfuro betalactatocisteína Sulfato

1. Cistationinasintetasa (homocistinuria) 2. Cistationinasa (cistationinuria) 3. Metilentetrahidrofolato homocistina metiltransferasa   THF: tetrahidrofolato

Figura 12.7.1. Vías metabólicas de los aminoácidos azufrados y enzimas implicadas en sus alteraciones.  

797

Diagnóstico. Debido a la escasa prevalencia, es una enfermedad que con frecuencia se retrasa el diagnóstico. Un diagnóstico temprano y, consecuentemente, la instauración del tratamiento reduce los riesgos importantes de la enfermedad, como la pérdida de visión, retraso mental, cambios del comportamiento y los fenómenos tromboembólicos. La cromatografía niveles de homocisteína y metionina en plasma estáncomprueba elevados yque quelos existe homocistinuria. Las concentraciones normales de homocisteína oscilan entre 5 y 20 µmol/L. Habitualmente las concentraciones plasmáticas en estos enfermos suelen ser superiores a 100 µmol/L. Unos valores menores menores entre 20 y 30 µmol/L se pueden encontrar entre portadores heterocigotos de una mutación del gen. El déficit enzimático puede demostrarse mediante biopsia hepática o en cultivo de fibroblastos. Se deben estudiar a los hermanos de un niño con la enfermedad y, como los pacientes heterocigotos en raras ocasiones tienen niveles de homocistinuria marcadamente elevados, se deberá realizar análisis de ADN para identificar el carácter de portador. Se puede realizar diagnóstico prenatal con estudio enzimático de cultivo de células amnióticas o vellosidades coriónicas.

Tratamiento. Algunos pacientes responden bioquímicamente a dosis de piridoxina de 500 mg/día, betaína (150 mg/kg/día) y ácido fólico (15 mg/día). Se mantiene una alimentación limitada en proteínas naturales mg/kg/día), que un incremento en laeningesta conduce(1,5-1,8 de forma rápida a unyaaumento de homocisteína plasma.proteica En aquellos niños que no responden a estas medidas se deberá reducir la metionina de la alimentación y suplementar la dieta con cisteína (100 mg/kg/día). Es dudosa la eficacia de la terapia antiagregante. Las dietas iniciadas en el periodo neonatal previenen el retraso mental y la piridoxina reduce los procesos tromboembólicos.

798

 Metabolismo

Déficit de N-5-metilenotetrahidrofolato reductasa La remetilación de homocisteína a metionina depende de dos reacciones enzimáticas, en una de las cuales interviene esta enzima y en la otra, la betaína. El gen de la MTHFR está situado en el cromosoma 1p36.3 y se han descubierto más de 20 mutaciones, siendo la más frecuente la que ocurre por sustitución de la citosina por la tiamina en la base C677 (C677T). La herencia es autonómica recesiva. Este déficit enzimático da lugar a una enfermedad grave con muerte precoz en su déficit défici t total y un cuadro clínico heterogéneo en las formas con actividad residual. Las manifestaciones clínicas debutan en 1/3 de los casos en el periodo neonatal, 1/3 entre los 2 meses y los 10 años y 1/3 en la adolescencia y la vida adulta. Este cuadro incluye trastornos neurológicos, como retraso psicomotor comotor, , convulsiones neurológico hasta coma. En ocasiones las apneaso deterioro de tipo central son lasprogresivo responsables delelfallecimiento de estos RN o lactantes. En niños mayores y adultos, los trastornos psiquiátricos y las trombosis arteriales pueden ser los signos iniciales de la enfermedad. No existen o son muy ligeros los rasgos marfanoides, ni hay ectopia lentis. La resonancia magnética cerebral puede mostrar una leucoencefalopatía más o menos difusa, potencialmente reversible con tratamiento, así como una atrofia cerebral. El diagnóstico se basa en el aumento de homocisteína en fluidos biológicos, no tan elevada como en la forma clásica, y concentración baja o normal de metionina. metionina. El diagnóstico de certeza se realiza por determinación enzimática en fibroblastos e hígado. La eficacia del tratamiento con vitamina B 12 y ácido fólico es variable y depende de la actividad enzimática residual. La betaína, que estimula la betaína-homocisteína-metiltransferasa, enzima hepática capaz de transformar una parte de homocisteína en metionina continúa siendo el tratamiento de elección. Se debe asociar a ácido fólico.

12.8

Enfermedad de orina de jarabe de arce  J. Dalmau-Serra, Dalmau-Serra, I. Vitoria-Miñana Vitoria-Miñana

isoleucina y valina son aa de cadena ramificadosα(AACR) que La en leucina, un primer paso se metabolizan a sus correspondientes -cetoácidos de cadena ramificada (CACR) y, posteriormente, en una reacción catalizada por el complejo multienzimático deshidrogenasa (CACR-DH), se produce una descarboxilación oxidativa; los metabolitos finales de la leucina son el acetoacetato y el acetil-CoA, de la isoleucina el acetil-CoA y succinil CoA, y de la valina el succinil CoA. La enfermedad de jarabe de arce es causada por la deficiencia de CACR-DH y se caracteriza por el acúmulo de los AACR y sus CACR en todos los líquidos corporales (plasma, orina, LCR) (Fig. 12.8.1).

Genética Es una enfermedad con una herencia AR. El complejo multienzimático CACR-DH tiene tres componentes catalíticos y dos enzimas reguladoras que están encodadas en 6 loci génicos, habiéndose descrito más de 60 mutaciones, lo que podría explicar la heterogeneidad clínica de la enfermedad. La leucina y su cetoácido correspondiente, correspondiente, el ácido α-cetoisocaproico, parecen serenlostorno metabolitos más tóxicos. La incidencia está a 1/185.000 RN, aunque existen grupos étnicos con mayor incidencia. Presentación clínica Basándose en las formas clínicas y la respuesta bioquímica a la administración de tiamina, existen los siguientes fenotipos clínico-bioquímicos:  

Trastornos del metabolismo de la cobalamina Los errores congénitos del metabolismo celular de la l a cobalamina (cbl) son causa infrecuente de homocistinuria. La forma combinada con aciduria metilmalónica tipo C secundaria a la mutación del gen MMACHC es la causa más común de estos trastornos. Se caracteriza por su aparición en la mayoría de los casos en el primer año de vida y por la presencia de fallo en el crecimiento, microcefalia, escaso apetito, vómitos, hipotonía, leve a moderado retraso en el desarrollo psicomotor, y puede acompañarse de convulsiones. Más específico pero inconstante puede ser la presencia de anemia macro o microcítica, bajos niveles de vitamina B12, trombocitopenia y enfermedad microtrombótica. La metionina plasmática está normal o descendida. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Bosch-Jiménez V, V, Borrajo E. Homocistinuria. En: Cruz Cruz M. Tratado Tratado de Pediatría. 9ª ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 749-50 (con más citas bibliográficas de años previos). - Cohen Aubert Aubert F, F, Sedel F, F, Papo T. T. Déficit en Cystathionine Cystathionine beta-synthase beta-synthase et deficit en MTHFR chez l’adulte. Rev Neurol (París) 2007; 163: 904-10. - Finkelstein JD. Inborn errors of sulfur-contai sulfur-containing ning amino acid metabolism. metabolism. J Nutrit 2006; 136: 1750S-4S. - Llevadot J. Homocisteína Homocisteína y enfermedad enfermedad coronaria coronaria aterotrombótica. aterotrombótica. Med Clin (Barc.) 2007; 129: 295-6. - Refsum H, H, Fredriksen Fredriksen A, Meyer Meyer K et al. Birth prevalence prevalence of homocysti homocystinuria. nuria. J Pediatr 2004; 144: 830-2. - Refsum H, Smith Smith AD, AD, Ueland PM et al. Facts Facts and recommend recommendations ations about about total homocyshomocysteine determinations: an expert opinion. Clinical Chemistry 2004; 50: 3-32.

1. Forma clásica. Es la más frecuente (80% de los los pacientes). A los 34 días del inicio de la alimentación hay rechazo de la misma, letargia, alteraciones del tono muscular, convulsiones y exitus si no se instaura precozmente el tratamiento. Bioquímicamente se demuestra  junto a la cetoacidosi cet oacidosiss con cetonuria c etonuria un aumento aument o en plasma plas ma de los l os AACR, especialmente de leucina (> 2,000 µmol/L). Puede haber hipoglucemia y discreto aumento del amonio (< 130 µmol/L). 2. Forma intermedia. Puede presentarse a lo largo de todo el periodo de lactante o infancia, con síntomas inespecíficos: desmedro, retraso psicomotor,, vómitos, convulsion comotor convulsiones, es, etc. Analíticamente se manifiesta por episodios de cetoacidosis y aumento persistente de AACR y CACR, intermitente. aunque de menor intensidadasintomáticos, que en la formauna clásica. 3. Forma En pacientes situación de catabolismo (infecciones, quemaduras, etc.) desencadena síntomas neurológicos semejantes a la forma clásica, durante la cual hay Aloisoleucina AACR

Leucina

Isoleucina

Valina

CACR

Ác. α-cetoisocaproico

Ác. α-ceto-β-metilvalérico

α-cetoisovalérico

Isovaleril-CoA

α-metilbutiril-CoA

Isobutiril-CoA

CACR-DH

Acetoacetato

Acetil-CoA

Propionil-CoA

Ciclo de Krebs

Succinil-CoA

Gluconeogénesis

Figura 12.8.1. Vías metabólicas de los aminoácidos ramificados (AACR). Tras formarse los α-cetoácidos de cadena ramificada (CACR), se observa el bloqueo por deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasa de los cetoácidos de cadena ramificada (CACR-DH).

 Acidemias orgánicas: orgánicas: metilmalónica, propiónica propiónica e isovalérica isovalérica

aumento de los AACR y CACR, los cuales se normalizan en los periodos asintomáticos. 4. Forma sensible a la tiamina. Es un grupo heterogéneo de pacientes, con síntomas semejantes a la forma intermedia, con predominio del retraso psicomotor, y aumento constante de AACR y CACR, que se normalizan con dosis farmacológicas (y muy variables) de tiamina. 5.  Defici  Deficiencia encia de dihidr dihidrolipoil olipoil deshi deshidro drogena genasa sa (E-3). (E-3). Es una forma muy rara de la enfermedad que suele iniciarse a partir del 2º mes de vida, con un deterioro neurológico progresivo. Existen junto con el aumento de AACR y CACR, concentraciones elevadas de láctico, pirúvico, αcetoglutárico, α-hidroxivalérico, α-hidroxiglutárico y alanina. 6. Formas no clasificables. Existen casos en los que la forma clínica y

elección depende de las disponibilidades de cada hospital). Debe iniciarse en los pacientes con concentraciones de leucina superiores a 2.500 µmol/L (32 mg/dL) que no toleran alimentación oral. b) Inducción del anabolismo para incorporar los AACR a la síntesis proteica mediante una fórmula exenta de AACR en la fase inicial; si el estado del paciente es crítico, debe instaurarse nutrición parenteral sin proteínas. c) Soporte nutricional para evitar el catabolismo, cata bolismo, mediante fórmulas de bajo contenido en AACR y alimentación hipercalórica. En la fase de mantenimiento debe ajustarse el aporte de AACR (que son aa esenciales) en cantidades suficientes para mantener la concentración de leucina entre 100 y 300 µmol/L. Estas recomendaciones son más estrictas que las efectuadas con anterioridad, y posiblemente para conse-

concentraciones sanguíneas de AACR y CACR difierena nuevas notablemente de las formas descritas, que probablemente responden mutaciones, por lo que su comportamiento clínico y su pronóstico no son conocidos. La actividad enzimática residual es menor del 2% en la forma clásica, y entre el 3 y 40% en el resto de formas de presentación.

guir un mejor pronóstico intelectual lo óptimo mantener concentraciones de leucina por debajo de 200 µmol/L.seaPara ello haylasque efectuar controles muy frecuentes de su concentración para poder individualizar la dieta a cada paciente. Algunos precisan suplementos de isoleucina y valina. Se recomienda suplemento de tiamina (mínimo, 50 mg/día) en todas las formas de la enfermedad. En las crisis de descompensación hay que hacer un tratamiento agresivo igual que en la fase aguda. Cuando exista una causa que pueda desencadenar dichas crisis (infecciones, vacunas) hay que iniciar tratamiento preventivo con aporte de dextrinomaltosa y, si no se tolera, glucosa intravenosa. El trasplante hepático puede constituir una opción terapéutica, aunque la experiencia actual sigue siendo limitada. La terapia génica es una opción futura. Existen estudios preliminares sobre transferencia genética a células de jarabe de arce mediante vectores retrovirales.

Diagnóstico Comprobar concentraciones elevadas de leucina, isoleucina y valina en sangre, LCR y orina. Su cuantificación puede hacerse por cromatografía de intercambio iónico, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o electroforesis de alto voltaje. Es patognomó patognomónica nica la presencia de aloisoleucina, compuesto formado por racemización no enzimática a partir de la isoleucina. La cromatografía en capa fina y la espectrometría de masas en tándem (MS-MS) permiten determinar los AACR en muestras de sangre y orina impregnadas en papel, lo que facilita facilit a tanto el diagnóstico como el seguimiento de estos enfermos. Se confirma -14 mediante la demostración de la deficiencia en la descarboxilación boxil ación de (1 (1 C) AACR en cultivos de fibroblastos o linfoblastos. li nfoblastos. Existe la posibilidad de diagnóstico prenatal mediante el análisis directo de CACR-DH en cultivos celulares de vellosidades coriónicas y amniocitos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Dalma Dalmauu J. Enfermedad Enfermedad de orina orina de jarabe de arce. arce. En: Cruz M. Tratado Tratado de Pediatría Pediatría.. 9ª -

Evolución y pronóstico Con un diagnóstico precoz y tratamiento agresivo en la fase inicial y durante las crisis de descompensación el pronóstico ha mejorado enormemente en los últimos años, siendo el desarrollo psicomotor normal por lo menos en el 35% de los casos. Con diagnóstico tardío o mala adherencia al tratamiento la evolución es muy mala y, con frecuencia, fatal.

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Tratamiento En la fase aguda se basa en: a) La eliminación de metabolitos tóxicos mediante diálisis peritoneal, hemodiálisis o exanguinotransfusión (la

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12.9

 Acidemias orgánicas: metilmalónica, propiónica e isovalérica P. Sanjurjo-Crespo, L. Aldámiz-Echevarría,  J.A. Prieto, F. F. Andrade

Las acidemias propiónica (AP) y metilmalónica (AMM) constituyen probablemente, junto a la isovalérica (AIV) y la enfermedad del jarabe de arce, las acidemias orgánicas por antonomasia antonomasia.. Ambas representan los  

799

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errores congénitos del metabolismo del propionato y, y, tanto una como otra, presentan formas clínicas especiales que forman parte del interesante grupo de los errores congénitos del metabolismo (ECM) vitamino-sensibles: la acidemia propiónica de la biotina y la metilmalónica de la cianocobalamina (vitamina B12). El síntoma más relevante es la acidosis metabólica, con episodios de agravamiento durante las enfermedades intercurrentes o al incrementar la ingesta proteica. Su pronóstico es dependiente del trastorno molecular, más grave para las formas no vitaminosensibles y, dentro de éstas, para los defectos funcionales completos de la apoenzima. Las posibilidades terapéuticas actuales para las formas no vitamino-sensibles son bastante semejantes y consisten en limitación proteica y suplementación terapéutica con carnitina. La anorexia intensa dificulta el tratamiento dietético y ensombrece el pronóstico.

METABOLISMO DEL PROPIONATO Así como la fuente más importante de propiónico en los mamíferos rumiantes es de procedencia intestinal, generado por las bacterias, en los

800

 Metabolismo

Cuadro 12.9.1. Alteraciones bioquímicas en pacientes con diferentes defectos

del metabolismo de las cobalaminas

Detalle enzimático de la vía del propionato Metionina Valina Isoleucina Treonina Colesterol Ácidos grasos de cadena impar

Propionil-CoA

Grupo comp mpllementación  genética

Propionil-CoA Carboxilasa Biotina

D-metilmalonil-CoA Metilmalonil-CoA Racemasa L-metilmalonil-CoA

Metilmalonil-CoA Mutasa Adenosil Cobalamina

Producción intestinal Succinil-CoA

Figura 12.9.1. Fuentes de ácido propiónico.

mamíferos superiores incluida incluida la especie humana lo es el catabolismo de las proteínas y los lípidos, aunque en determinadas circunstancias, la producción bacteriana intestinal de propionato puede también llegar a ser relevante. Como se aprecia en la Figura 12.9.1, la fuente principal de propiónico por parte de las proteínas depende de cuatro aminoácidos esenciales: valina, isoleucina, metionina y treonina y, por parte de los lípidos, de los ácidos grasos de cadena impar y la cadena lateral del colesterol. La producción bacteriana intestinal, como ya se ha mencionado, debe tenerse en cuenta en determinados momentos. Limitar las fuentes de síntesis de propiónico va a constituir la base del tratamiento de estos pacientes. Una vez formado el propionato, el organismo lo metaboliza hacia el ciclo de Krebs mediante la síntesis de ácido metilmalónico y succínico, pasos metabólicos que precisan de la actuación sucesiva de dos apoenzimas: propionil-CoA-carboxilasa propionil-CoA-carboxilasa y metilmalonil-CoA metilmalonil-CoA mutasa y dos coenzimas: biotina y vitamina B12. Cualquier alteración molecular que impida o dificulte la síntesis o adecuada función de una de estas dos enzimas o coenzimas generará un trastorno del metabolismo del propionato, que implicará un acúmulo del propio propiónico exclusivamente (en el caso de alteración de la propionil-CoA-carboxilasa propionil-CoA-carboxilasa o de la biotina) y de metilmalónico, preferentemente, y propiónico (en los defectos de metilmalonil-CoA nil-C oA mutasa y vitamina vitamina B12). También se incrementan otros metabolitos, entre los que se puede destacar: el metilcitrato, la propionilglicina, propionilcarnitina y los ácidos grasos de cadena impar (que algunos autores utilizan como uno de los “marcadores” del seguimiento). Esto es debido a la apertura secundaria de vías latentes o virtuales y da lugar a un perfil bioquímico característico en el diagnóstico.

TC II OH Cbl

TC II OH Cbl

TC II OH Cbl Cbl F

AMM AM M orina

HCYS orina

Incorporación (1-14C) propionato

Actividad MMCoA mutasa

Respuesta bioquímica a OH-Cbl IM*

mut°

+

-

D

D

No

mut-

+

-

D

+/-

No

CblA CblB

+ +

-

D D

N N

Sí Sí

   

CblC

+

-

D

N

Sí

 

CblD CblF

+ +

+

D D

N NE

Sí Sí

 

CblE

-

+

N

NE

Sí

 

CblG

-

+

N

NE

Sí

 

La biotina actúa como coenzima de otras holocarboxilasas, como la del ácido pirúvico y metilcrotónico y su deficiencia repercutirá en otras vías metabólicas diferentes a las del propionato. Los defectos en el complejo metabolismo de la vitamina B12 juegan un un importante importante papel papel en el caso de la AMM, dando lugar a interesantes formas clínicas, algunas de las cuales pueden combinar alteraciones del metabolismo de la metionina/homocisteína, que dan origen al incremento conjunto de excreción de metilmalónico y homocistina urinarios y pueden responder, en mayor o menor grado, al tratamiento con dosis elevadas de metabolitos activos de la vitamina B12, cuyo metabolismo puede apreciarse en la Figura 12.9.2. La adecuada ingesta y absorción intestinal de vitamina B 12 depende de factores nutricionales, gástricos, ileales y pancreáticos. La AMM observada en el curso de una dieta vegetariana muy estricta, que incluso ha sido reportado en hijos amamantados por una madre con este tipo de alimentación, depende de que esta dieta no aporta ni siquiera las necesidades mínimas recomendadas de cianocobalamina (1 µg/día). La AMM observada en la anemia perniciosa traduce la alteración de estos factores que facilitan el paso de la cianocobalamina intestinal al medio interno. Posteriormente, la vitamina B12 absorbida se metaboliza hacia dos formas activas: metil y adenosil-cobalamina. adenosil-cobalamina. Esta síntesis comporta unos pasos iniciales comunes (cuyo defecto origina las formas clínicas C y D de acidemia metilmalónica y que son las que combinan metilmalonilaciduria/homocistinuria) y otros específicos, tanto para la metilcobalamina (formas E y G con homocistinuria) como para la adenosilcobalamina: formas Ay A y B con metilmalonilaciduria exclusiva y con respuesta a dosis elevadas de hidroxicobalamina (Cuadro 12.9.1).

Metionina OH Cbl (Cbl + 3)

 

Cbl C, D

FH4

Cbl E, G (Cbl + 2)

Reductasa

Me Cbl

Metil-transferasa

Homocisteína Me FH4

Cbl + 2 Reductasa

Cbl A Cbl + 1

Adenosil transferasa L-metilmalonil-CoA

Cbl B Ado Cbl Mutasa

SuccinilCoA

Figura 12.9.2. Defectos en el metabolismo intracelular de las cobalaminas. Cbl: cobalamina; OH-Cbl: hidroxicobalamina.  

 Acidemias orgánicas: propiónica e isovalérica isovalérica orgánicas: metilmalónica, propiónica

801

Cuadro 12.9.2. Trastornos metabólicos secundarios

 Inhibición

Consecuencia

N-acetilglutamato-sintetasa

Hiperamoniemia

Piruvato carboxilasa

Hipoglucemia

Complex-PDH y citrato-sintetasa

Acidosis láctica

Catabolismo glicina

Hiperglicinemia

Consideraciones genéticas. La herencia, tanto en la AP como en la AMM, es autonómica recesiva. La enzima propionil-CoA propionil-CoA carboxilasa, cuyo déficit ac idemia propiónica, acidemia está compuesta de dosPCCA subunidades: alfagenera y beta,lacodificadas, respectivamente, por los genes y PCCB. Se han descrito diferentes mutaciones de ambos genes que son las responsables de la enfermedad. La enzima metilmalonil-CoA metilmalonil-CoA-mutasa -mutasa es un dímero y está codificada por un gen situado en el cromosoma 6. Algún estudio apunta una probable relación genotipo-fenotipo (diferentes mutaciones asociadas a distinta gravedad del curso clínico). La prevalencia de la AMM se sitúa cercana a 1 x 50.000 niños.

CLASIFICACIÓN Y FORMAS CLÍNICAS Pueden existir formas clínicas derivadas de trastornos de la apoenzima, propionil-CoA carboxilasa, cuyo defecto origina la acidemia propiónica clásica o de la coenzima, biotina, cuyo déficit comporta la alteración simultánea de otros pasos enzimáticos que utilizan esta misma coenzima (déficit múltiple de carboxilasas). En el caso de la AMM, el trastorno apoenzimático (metilmalonilmutasa) se subdivide en dos formas clínicas: tipo mutasa 0 (mut 0), que representa la falta completa de función enzimática y tipo mutasa negativo (mut-), que traduce el hecho de que la enzima presenta un defecto de estabilidad y de afinidad para la adenosil-cobalamina. Las variantes AG, surgidas de los trastornos del transporte y activación endógena de la vitamina B12, se han descrito en el apartado precedente. Además de estas variantes bioquímicas, en estas enfermedades existen diversas formas clínicas, como las de inicio neonatal o las de debut más tardío, incluso en el adulto. Dentro de las neonatales, se distinguen las que cursan con hiperamoniemia grave, que son de peor pronóstico y comportan la necesidad de diagnóstico diferencial con los trastornos primarios del ciclo de la urea (la acidosis versus alcalosis respiratoria es la clave diferencial en la época neonatal, no tanto en épocas más tardías). Entre las de inicio clínico más tardío, cabe diferenciar formas agudasrecurrentes, que pueden presentar periodos casi libres de síntomas asociados a episodios agudos, en los que puede existir un factor precipitante (ayuno, enfermedad intercurrente); formas intermedias y formas crónicoprogresivas.

SINTOMATOLOGÍA  La expresión clínica dominante en estos pacientes es la tendencia crónica a la acidosis metabólica junto a episodios episodios de de agudización. agudización. Existe con frecuencia neutropenia e hiperamoniemia en diferentes grados. A causa de la acidosis crónica y la excreción aumentada de ácidos orgánicos urinarios, estos enfermos suelen presentar retraso pondo-estatural, anorexia, vómitos, astenia, poliuria y tendencia a la deshidratación. El ayuno, la fiebre y las enfermedades intercurrentes, propician los fenómenos de descompensación que ensombrecen el curso clínico. El cuadro clínico en las formas de inicio inicio neonatal presenta: rechazo alimentario, vómitos, distrés respiratorio, deterioro neurológico progresivo, apneas e hipotonía. Sin embargo, la presencia prese ncia de un intervalo libre de síntomas tras el nacimiento, la importante acidosis ac idosis con posible hiperamoniemia, neutropenia y tendencia a la deshidratación pueden constituir pistas relevantes. En las formas de comienz comienzo o más tardío, las agudas-recurrentes presentan, además de la posible existencia de los factores precipitantes descritos, vómitos con tendencia a letargia, coma con o sin focalidad neurológica y disfunción hepática. Las formas crónico-progresivas crónico-progresivas suelen cursar con síntomas insidiosos fundamentalmente digestivos (anorexia, vómi 

802

 Metabolismo

Figura 12.9.3. En el cromatograma de la izquierda (correspondiente a la orina de un enfermo con acidemia metilmalónica), se observa un importante pico cromatográfico con un tiempo de retención de 17,23’. Ala A la derecha, un cromatograma control.

tos) y neurológi neurológicos cos (retraso psicomotor psicomotor,, hipotonía), junto a retraso del crecimiento y posible candidiasis crónica mucocutánea. Las formas especiales dependientes del trastorno de la coenzima (biotina y vitamina B12) pueden tener diferente sintomatología. Con respecto a la biotina y referido a la deficiencia múltiple de carboxilasas, el cuadro clínico inicial consiste en convulsiones, rash cutáneo y alopecia, desarrollando más tarde retraso mental, pérdida auditiva y atrofia óptica. En las formas clínicas secundarias al trastorno de la activación de la vitamina B12, los síntomas más relevantes son retraso del crecimiento, letargia, afectación neurológica acentuada y anemia macrocítica. La ausencia de cetoacidosis en presencia de hipometioninemia-homocistinuria y cistationinuria cistationinur ia pueden ser las claves clínico-bioq clínico-bioquímicas uímicas para el diagnóstico. Se ha descrito un síndrome hemolítico-urémico como forma de presentación para estas últimas entidades. Se han descrito alteraciones dermatológicas en forma de ictiosis vulgaris en la acidemia metilmalónica o dermatosis exfoliativas en la acideaci demia propiónica. También También en esta última entidad recientemente se ha descrito elevada incidencia incidencia de sordera y síndrome de QT prolon prolongado gado (que explicaría en parte los episodios de muerte súbita descritos en algunos de estos pacientes).

Fisiopatología. La tendencia crónica a la acidosis metabólica (cetoacidosis en las formas más clásicas) con reagudizaciones deriva del acúmulo de propionato o metilmalonato/propionato. Este acúmulo conlleva también un gasto de detoxificadores, fundamentalmente carnitina, ya que parte de dichos productos se eliminan en forma de propionil y metilmalonil-carnitinas. carnitinemia. Existen, además, Derivadootros de este trastornos hecho es metabólicos la tendenciasecundaa hiporios que se exponen en el Cuadro 12.9.2 y que explicarían parte de la clínica y de la analítica. En el caso de la acidemia propiónica, el aumento del metilcitrato y la disminución del citrato se han propuesto como inductores coadyuvantes de la hiperamoniemia que a veces se observa en estas entidades clínicas.

DIAGNÓSTICO En fase de sospecha clínica, apoyado en la sintomatología descrita, comporta la realización urgente de: gasometría, ionograma, glucemia, amonio, láctico/pirúvico, hematimetría y cuerpos cetónicos en orina. El diagnóstico de confirmación obligará a la identificación y cuantificación de la excreción de propionato y metilmalonato urinarios. La medición cuantitativa del metilmalónico urinario debe realizarse por cromatografía de gases, donde puede observarse un pico de eliminación (Fig. 12.9.3) que se controles, cuantificaeste por pico un estándar interno (en este caso, etilmalónico); en los cromatográfico es prácticamente inexistente. Otros estudios analíticos necesarios son la medición de aminoácidos plasmáticos (presencia de hiperglicinemia, especialmente especialmente en la acidemia propiónica), sistema carnitina y pruebas de función hepática. Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico, se iniciarán los diagnósticos enzimático y genético. Los estudios enzimáticos requieren fibroblastos cultivados,

obtenidos mediante biopsia de piel, donde se cuantifica la incorporación de 14C-propionato en proteínas. También puede efectuarse una medición directa de la metilmalonil-CoA mutasa. Existe la posibilidad de efectuar diagnóstico prenatal en estas entidades. Pueden efectuarse mediciones de incorporación de propionato o medición enzimática directa en células c élulas amnióticas cultivadas (14-16 semanas de gestación) o en vellosidades coriales (9-10 semanas de gestación). En el caso de la acidemia metilmalónica puede medirse ácido metilmalónico en el líquido amniótico (está aumentado a partir de la semana 12).

Diagnóstico diferencial. Debe efectuarse, no sólo entre las dos entidades revisadas, sino con otras acidemias orgánicas: isovalérica, enfermedad del todo jarabelasdeformas arce, quedepueden clínico similar, sobre inicio presentar neonatal.un Elcuadro diferente perfil de eliminación de ácidos orgánicos y el estudio del aminograma son claves para establecer estas diferencias. Las formas clínicas con hiperamoniemia grave precisan también diagnóstico diferencial con los trastornos primarios del ciclo de la urea. La presencia de acidosis versus alcalosis metabólica resulta clave en un intento de diferenciación inicial. Algunas situaciones nutricionales, como el vegetarianismo extremo, pueden producir un déficit de cianocobalamina y un incremento del ácido metilmalónico plasmático y urinario. Como se vio, esto ha sido s ido descrito incluso en lactantes de madres vegetarianas estrictas.

COMPLICACIONES Y PRONÓSTICO La complicación habitual en estos pacientes está representada por las crisis de cetoacidosis como síntoma de descompensación de su problema metabólico. A veces existe una causa conocida (transgresión dietética, enfermedad intercurrente); sin embargo, en determinadas ocasiones son de carácter idiopático. Suponen un riesgo importante para el paciente y suelen precisar ingreso y medidas terapéuticas que exigen hospitalización. Estas descompensaciones exigen medidas preventivas, sobre todo a nivel domiciliario. La anorexia rebelde puede formar parte del cuadro clínico o surgir como una complicación que ensombrece el pronóstico y puede exigir medidas nutricionales. La complicación más frecuente a medio plazo de la AMM es la dis función  funci ón renal renal pr progr ogresiva esiva con afectación tubular y disminución del filtrado glomerular. La lesión histológica característica es la nefritis túbulo-intersticial. El síntoma más relevante de comienzo de esta complicación es la imposibilidad de corregir la acidosis a pesar de una dieta estricta (limita(l imitación proteica al mínimo imprescindible). Esta complicación es frecuente en las formas mutasa 0, se inicia en la preadolescencia y suele conducir a una insuficiencia renal crónica. En la primera fase de la enfermedad puede aparecer miocardiopa-

Figura 12.9.4. Imagen de RM cerebral en corte coronal de un paciente con acidemia metilmalónica. Se observa una imagen hiperdensa bilateral y simétrica de ambos globos pálidos (imagen cedida por el Dr. Antonio Martínez Bermejo, Hospital la Paz, Madrid).

excreción masiva (a pesar del tratamiento) de estos ácidos orgánicos a través del riñón provoque una insuficiencia renal progresiva en la AMM que complica extraordinariamente extraordinariamente el manejo de estos pacientes y ensombrece su pronóstico. Por otro lado, las complicaciones neurológicas más frecuentes en la AP son a veces impredecibles y de muy difícil control.

Seguimiento. Para las formas de comienzo neonatal se efectúa un control semanal/quincenal (dependiendo de la gravedad) durante el primer trimestre y mensual hasta el primer año de vida. Durante esta fase, además de controlar nutricional y bioquímicamente al paciente, se instruirá a los padres respecto a las medidas nutricionales y a los cambios dietéticos domiciliarios que deben realizar en determinadas situaciones agudas que pudieran facilitar el comienzo de una complicación (fiebre, vómitos, rechazo alimentario). A partir del primer año, la pauta de seguimiento puede ser trimestral. Los controles bioquímicos mínimos para todas las visitas son gasometría, amonio y bioquímica general, incluyendo transaminasas. Semes-

tía. Parece ción de dosis secundaria farmacológicas a la depleción de la misma de carnitina (100 mg/kg/día). y responde a la utilizaOtras complicaciones posibles son la pancreatitis aguda o crónica (que obliga a controlar la amilasa), y la necrosis bilateral y simétrica del globus pallidus con afectación variable de la cápsula interna (Fig. 12.9.4). Esta última complicación es más específica de la AMM y suele ocurrir acompañando alguna descompensación aguda con cetoacidosis intensa. La osteoporosis es frecuente en el evolutivo de estos pacientes. Se conocen casos aislados de acrodermatitis enteropática en el curso del tratamiento dietético por defecto en isoleucina, y deficiencia plasmático-tisular de docosahexaenoico, probablemente ocasionada tanto por su deficiente ingesta directa como por el exceso de linoleico en la dieta de estos pacientes, así como incremento de ácidos grasos de cadena impar, debidos a un exceso de sustrato (propionato). Son posibles bajos niveles de glutatión y, como en toda dieta con prolongada limitación de proteínas, la depleción de determinados oligoelementos. También se han descrito convulsiones focales, atrofia cerebral e incluso muerte súbita, sobre todo en la AP.

tralmente:deaminoácidos tificación ácidos orgánico orgánicos plasmáticos s plasmáticos y urinarios, y urinarios. sistema Anucarnitina Anualmente: almente:yniveles cuande micronutrientes y ácidos grasos poliinsaturados de larga cadena. Se pretende fundamentalmente evitar la acidosis crónica manteniendo un bicarbonato actual por encima de 19, amonio inferior a 80 µg/dL y unos niveles de propionato plasmático y metilmalonato urinario inferiores a 0,05 mmol/L y < 2.000 mmol/mol creatinina, respectivamente. Asimismo, hay que comprobar que los niveles de carnitina, detoxificador principal de estos ácidos orgánicos, son adecuados. En el aminograma y en el caso de la acidemia propiónica los niveles de glicina, elevados en general, pueden representar un marcador evolutivo del proceso. También la medición de los ácidos grasos de cadena impar puede constituir un marcador adecuado. Los controles nutricionales consistirán en somatometría (peso, talla, perímetro cefálico, pliegues subescapular y tricipital) y la evaluación dietética. Los controles para el despistaje de complicaciones abarcan: 1) función hepática; 2) función renal; 3) valoración neurológica; 4) evaluación cardiológica; 5) despistaje de pancreatitis crónica; 6) con-

 pronóstico stico general general grave grave las complicaciones deriva(formas un pronó sobreDetodo para las formas descritas más acusadas no vitamina sensibles, con grave disfunción enzimática). enzimática). Sin embargo, en el caso de la AP se ha encontrado en estudios familiares una falta de correlación entre la actividad enzimática (reducida) y la expresión sintomatológica (ausente). La inexistencia de un producto farmacológico que sea un quelante específico de metilmalónico o propiónico genera que, a medio-largo plazo, la

trol de mineralización ósea. TRATAMIENTO

Tratamiento en fase inicial aguda Los objetivos primordiales en esta fase son: mantener las funciones vitales, eliminar el sustrato tóxico, evitar la producción de novo de

 

 Acidemias orgánicas: propiónica e isovalérica isovalérica orgánicas: metilmalónica, propiónica

803

dicho sustrato y evitar el catabolismo. Para cumplir el primer objetivo será necesario: ingreso y monitorización en UVI. Tratamiento sintomático de la acidosis. Mantener constantes vitales, utilizando ventilación mecánica si resulta necesario. Para eliminar el sustrato tóxico resulta necesario: conseguir una buena hidratación y forzar la diuresis con soluciones endovenosas (controlando la posibilidad de edema cerebral). Efectuar medidas de depuración tóxica tipo hemodiálisis, hemodiafiltración o diálisis peritoneal. Usar detoxificadores fisiológicos fisiológicos tipo carnitina a dosis farmacológicas (200-400 mg/kg/día). Para evitar la producción de novo de sustrato se adoptarán las siguiente medidas: iniciar inicia r un aporte nutricional exento de proteínas durante un máximo de 48 horas y, posteriormente, iniciar un aporte proteico escalonado en forma de solucio-

formas más habituales (no vitamino-sensibles) y su uso debe cuestionarse. Respecto a los detoxificadores, detoxificadores, al igual que en fase aguda, se emplea carnitina pero con una dosificación menor. Puede aconsejarse una dosis inicial variable entre 20-50 mg/kg/día mg/kg/día en tres dosis para, posteriormente, aplicar dosis individuales en función de los resultados del control analítico del sistema carnitina. En las variantes de AMM con homocistinuria (defecto molecular de la vía común de síntesis de metil y adenosil-cobalamina), además de necesitar dosis elevadas de hidroxi-B 12 (incluso superiores a 1 mg/día), se aconseja la suplementación con betaína (250 mg/kg/día) y ácido folínico (25 mg/día en dos dosis, durante dos semanas).

nes de aminoácidos comenzando dosis muy reducidas g/kg/día), pudiendo tomar tambiénpor como referente del aporte(0,25-0,5 proteico la ingesta neta de valina/día (25-50 mg/día). Limitar la producción intestinal de sustrato con empleo de antibióticos de acción sobre la flora intestinal, como el metronidazol (20 mg/kg/día), y reducir la absorción (lactulosa). Recientemente se tiende a limitar la ingesta de fibra soluble como posible sustrato favorecedor de la síntesis de propiónico por las bacterias colónicas. Para evitar el catabolismo, la medida fundamental es aporte calórico suficiente, si es posible hipercalórico (10-20% (10-20% superior a las calorías estipuladas para edad y peso), en forma de soluciones glucosadas y lípidos (para evitar la hiperglucemia/hiperosmolaridad que generaría el uso exclusivo de glucosa). Puede utilizarse inicialmente una alimentación parenteral con limitación nitrogenada si el estado neurológico o intestinal del paciente así lo aconsejan para, posteriormente y en cuanto sea posible, iniciar una alimentación enteral continua. En muchos pacientes puede comenzarse directamente con la alimentación enteral. Tratamiento en fase crónica Los objetivos primordiales del tratamiento en esta fase son: reducir los metabolitos tóxicos, conseguir un control metabólico general intentando prevenir descompensaciones y complicaciones y procurar una nutrición y desarrollo adecuados. La medida fundamental para lograr el primer objetivo es la limitación proteica. Se buscará el techo de tolerancia individual (máxima cantidad administrada de proteínas que no altera la gasometría o el amonio), comprobando si la misma alcanza al menos los requerimientos proteicos mínimos (véase cap. 11.2) que garanticen unos adecuados crecimiento y desarrollo. En la época de máximo anabolismo (primer trimestre t rimestre de vida), la tolerancia proteica en g/kg peso puede ser bastante superior a épocas posteriores (1,75 vs. 0,75-1 g/kg/día, respectivamente). Lo habitual es que la tolerancia en estos pacientes se sitúe bastante cercana (e incluso por debajo) del mínimo proteico y que en ellos deban utilizarse suplementos especiales exentos de aminoácidos propionicogénicos (isoleucina, valina, metionina y treonina). En este caso se tendrá en cuenta el factor limitante de dichos productos para la síntesis proteica, al carecer de cuatro aminoácidos esenciales y deberemos comprobar que la “parte natural” de la dieta proteica contiene los requerimientos mínimos de estos cuatro aminoácidos de los que el producto especial carece. La dosificación de estos productos suplementarios admite un rango amplio dependiente de la edad y tolerancia de proteína natural entre 0,25 a 1,25 g/kg/día. La razón teórica de su utilización es la de completar una reducida oferta nitrogenadaa natural, para posibilitar la síntesis de producto nitrogenad productoss nitrogenados no proteicos (nucleótidos, azúcares aminados, péptidos). Se aconseja su retirada en las descompensacion descompensaciones es por la posibilidad de que en fase catabólica se conviertan en una fuente metabólica de producción de amonio. La limitación proteica mantenida exige medidas nutricionales de “ahorro nitrogenado” entre las que destaca el incremento calórico y que las necesidades hídricas de estos pacientes pueden estar aumentadas debido

han ensayado otras terapéuticas con diferenOtros tratamientos. tes grados de eficacia: el Se metronidazol se emplea para disminuir la producción bacteriana intestinal de propionato a dosis inicial: 20 mg/kg/día en 3 dosis durante 15 días y después proseguir con 10 mg/kg/día. Su eficacia y mantenimiento en el tiempo no se han precisado claramente. Es posible que su empleo deba restringirse a determinadas situaciones, como la anorexia o estreñimiento rebelde. La hormona del crecimiento se ha ensayado en algunos estudios con una eficacia variable y dosis dependiente (14-21 y hasta 28 U/m2). En teoría, frente al importante beneficio anabólico, presenta la posibilidad de incrementar la lipólisis y con ella el propionato (estos pacientes tienen más ácidos grasos impares en los depósitos lipídicos). Podría reservarse su utilización para un importante retraso del crecimiento, distrofia o insuficiencia renal. El trasplante hepático se ha realizado en un número limitado de pacientes, quedando reservado a las formas moleculares graves y a las que clínicamente presentan un empeoramiento progresivo con descompensaciones frecuentes pero manteniendo una función cerebral aceptable. Se ha descrito la persistencia una aeliminación aumentada de ácidosyorgánicos postrasplante, lo que de obliga mantener controles metabólicos también “afinar” en los criterios de selección. La terapia génica es posible, pero se encuentra en fase experimental. Se han comunicado, asimismo, el empleo de alanina (100 mg/kg/día) como aporte adicional de nitrógeno, la utilización utiliza ción de adenosil-cobalamina vs. hidroxi-cobalamina y administración de dosis elevadas de vitamina C (120 mg/kg/día) para la deficiencia de glutatión posible en la acidemia metilmalónica. Una revisión sobre transplante hepático en la AMM se ha reportado en 2006 destacando que, aunque la mortalidad ha disminuido, persisten las alteraciones renales y neurológicas. Más recientemente se ha mostrado la eficacia del trasplante con donante vivo en esta enfermedad. El trasplante renal se plantea como una alternativa al trasplante hepático ya que se muestra más seguro; sin embargo, persiste la excreción elevada de ácido metilmalónico tras trasplante renal en estos pacientes.

al de poliuria originado por la excreción urinaria aumentada decierto ácidosgrado orgánicos. El tratamiento en fase crónica se completa con la utilización de cofactores y detoxificadores. Las dosis farmacológicas de biotina o hidroxi-B 12 (10-20 mg/día VO y 1-5 mg/semana IM, respectivamente) son muy eficaces en las formas vitamino-sensibles de estas acidemias orgánicas, incluido el déficit múltiple de decarboxilasas. No son de utilidad en las

Medidas domiciliarias Tienen, como principal objetivo, la actuación profiláctica o muy temprana sobre las descompensaciones. La educación nutricional y la información a los padres de las medidas dietéticas generales y las que pueden iniciar en diferentes situaciones se están mostrando de gran utilidad para evitar las descompensaciones y la tendencia al “hospitalismo”

 

804

 Metabolismo

Tratamiento de las descompensaciones  En las formas leves o moderadas: valorar el estado de hidratación, afectación neurológica o patología abdominal. Solicitar control analítico incluyendo, además de gasometría y amonio: bioquímica general con iones y transaminasas, amilasa y cuerpos cetónicos urinarios. Suprimir aporte proteico natural durante 24 horas y el aporte proteico especial, 72 horas. Hidratación adecuada, forzando después la diuresis. Si es e s posible, utilizar la vía enteral, empleando líquidos azucarados y preparados artificiales exentos de proteínas. Elevar el aporte de carnitina (100-200 mg/kg/día). Introducción escalonada de las proteínas naturales, comenzando por dosis reducidas 0,25-0,5 g/kg/día, hasta alcanzar la dosis normal para el paciente. Para las descompensaciones graves que precisan ingreso hospitalario (preferentemente, UCI), puede aplicarse un protocolo de actuación similar al propuesto para la fase aguda de la enfermedad. La hemodiafiltración continua se ha utilizado también con eficacia en la AMM complicada con hiperamoniemia

Transaminasas α-cetoácidos de cadena

mitente. La forma neonatal se manifiesta entre el tercero y el sexto días de vida, con rechazo de la alimentación, vómitos, deshidratación, letargia o coma, cetoacidosis metabólica y, en ocasiones, hiperamoniemia e hipocalcemia. La mayoría de estos pacientes fallecen como consecuencia de acidosis intensa, edema cerebral, hemorragias o infecciones. Los que sobreviven se convierten en formas crónicas intermitentes, pudiendo tener incluso un desarrollo posterior normal: los primeros episodios ocurren durante el primer año de vida asociados a enfermedades intercurrentes, ingesta elevada de proteínas o situaciones de estrés. Presentan vómitos, letargia, acidosis y cetonuria. Durante el episodio es característico el olor a “pies sudados” debido al acúmulo de ácido isovalérico en fluidos fisiológicos. El olor desaparece en los periodos de

L-leucina Ácido 2-cetoisocaproico

ramificada deshidrogenasa

Isovaleril-CoA Isovaleril-CoA deshidrogenasa 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

3-metilcrotonil-CoA 3-metilglutaconil-CoA

3-metilglutaconil-CoA hidrolasa

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa reductasa Ácido acético

Acetil-CoA

Ácido mevalónico Colesterol

Figura 12.9.5. Catabolismo de la leucina.

de estos pacientes, mejorando el pronóstico general de la enfermedad. En primer lugar, es necesario recalcar que la mejor medida domiciliaria es ajustarse a la dieta general propuesta y suprimir la ingesta de productos de composición desconocida. Se evitará que el niño adquiera alimentos extradomiciliarios, especialmente snacks, “chucherías” o “golosinas”. El control estreñimiento probable aumento de producción y absorción dedel ácidos orgánicos (con y amonio intestinal) suele realizarlo la propia dieta, que es rica en fibra; sin embargo, en ciertos casos es necesario recurrir al empleo de lactulosa, reservando para los casos severos el empleo de metronidazol para disminuir la flora bacteriana intestinal. En caso de comienzo de una enfermedad intercurrente (fiebre, vómitos, rechazo de la alimentación), además del tratamiento sintomático de la fiebre, se debe: reducir la ingesta proteica en un 50%; mantener la ingesta calórica utilizando un preparado especial energético sin proteínas; suministrar soluciones azucaradas (soluciones glucosadas, zumos, agua azucarada), en pequeñas cantidades (15-30 mL) en dosis muy frecuentes (cada 15 minutos); suprimir la suplementación con preparados proteicos especiales y se incrementará al doble la suplementación con carnitina oral. Si no existe tolerancia oral o empeora el estado general del niño se recomienda acudir al hospital de referencia. Para los viajes y periodos vacacionales, es importante contar con la disponibilidad ponibilid ad de los productos especiales para el manejo de posibles enfermedades intercurrentes. Es deseable también contacto previo con un hospital de referencia.

 ACIDEMIA ISOVALÉRICA  Es una de las acidemias orgánicas más frecuentes, descrita por primera vez en 1966 por Tanaka y cols. La acidemia isovalérica (IVA) es un ECM de la leucina debido a la deficiencia de la flavoenzima mitocondrial isovaleril-CoA deshidrogenasa (IVD), que que cataliza la conversión de isovaleril-CoAen valeril-CoA en 3-metilcrotonil-CoA, 3-metilcrotonil-CoA, el tercer paso en la ruta de degradación de la leucina (Fig. 12.9.5).

Genética Es una enfermedad con herencia AR. El gen que codifica la IVD se localiza en 15q14-q15. Presenta una gran heterogeneidad genética así  como una gran variedad en la expresión fenotípica. Este hecho podría explicarse por el errores tipo de mutaciones identificadas que, en(mutaciones la mitad de los casos, provocan en el procesamiento del ARNm de splicing).

Clínica La mitad de los pacientes debutan en el periodo neonatal como una forma grave, mientras que la otra mitad presentan la forma crónica inter-

remisión desonla diarrea, enfermedad. Otrose, síntomas que pueden aparecer en los episodios alopecia incluso, hiperglucemia y cetoacidosis simulando un coma diabético. También son frecuentes la trombocitopenia, la neutropenia y la pancitopenia por el efecto tóxico del ácido isovalérico, que inhibe la proliferación de las células progenitoras granulopoyéticas.

Diagnóstico Los pacientes con IVA IVA presentan elevación de ácido isovalérico en plasma. Durante los periodos de remisión, los niveles pueden ser normales (< 10 µM) o ligeramente elevados, elevados, pero en las crisis pueden alcanzar entre 100 y 500 veces su valor normal. El metabolito más específico de la enfermedad es la isovalerilglicina, formada por la conjugación del ácido isovalérico con el grupo amino de la glicina. La eliminación de isovalerilglicina está elevada en crisis, en e n remisión e incluso bajo tratamiento. Durante las crisis se pueden encontrar elevados en orina el ácido 3-hidroxiisovalérico y 4-hidroxiisovalérico así como otros metabolitos del isovaleril-CoA. pacientes suelen presentar niveles derivados bajos de carnitina en plasma yEstos elevados de isovaleril carnitina en plasma y orina, siendo este último metabolito útil para el diagnóstico de las formas suaves de la enfermedad o para el control metabólico metabólico en periodos de remisión. Ante el debut neonatal con crisis cetoacidótica y olor característico hay que realizar estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina para hacer el diagnóstico diferencial con una una deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa. Estudio del defecto enzimático. Se realiza en leucocitos o fibroblastos midiendo la actividad de la vía metabólica afectada, utilizando sustratos marcados como 1-14C isovalerato, 2-14C leucina o 2,3-3H isovaleril-CoA. Diagnóstico prenatal. Es posible en el primer trimestre mediante la cuantificación de isovalerilglicina en líquido amniótico y determinando la incorporación de 1-14C isovalerato a macromoléculas en amniocitos. También También se puede realizar cribado neonatal mediante espectrometría de masas en tándem en un periodo presintomático de la enfermedad.

Tratamiento y evolución Durante un episodio de descompensación es similar al de otras acidemias orgánicas. A largo plazo la medida medida fundamental es la restricción de proteínas naturales ajustada a los requerimientos de leucina según la edad del paciente. Es necesaria, para cubrir las necesidades proteicas mínimas, la suplementación con fórmulas exentas de leucina que contengan aminoácidos esenciales. El tratamiento farmacológico consiste en administrar glicina a dosis de 250-600 mg/kg y carnitina a 100 mg/kg por día. Ambos compuestos favorecen la eliminación del isovaleril-CoA en forma de dos compuestos no tóxicos y de alto aclaramiento renal r enal y evitan la hipocarnitinemia secundaria asociada a problemas musculares, mejorando la tolerancia al ejercicio. El pronóstico de la IVA IVA es mejor que en el resto de acidurias. Alargo A largo plazo el desarrollo psicomotor puede ser normal, siempre que haya habido un buen control y adhesión al tratamiento y no se hayan producido daños neurológicoss irreversibles durante la primera infancia. Se han descrito neurológico casos de mujeres afectas de acidemia isovalérica con un embarazo sin problemas y un recién nacido sano.

 

Porfirias en pediatría

805

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12.10

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mutaciones descritas pueden verse en el Cuadro 12.10.1. Este grupo de enfermedades se caracteriza por una sobreproducción de precursores del hem en el hígado y la médula ósea. Ello da lugar a una sintomatología clínica variada según el lugar donde predomine el defecto enzimático, lo que ha permitido dividirlas en eritropoyéticas y hepáticas. Estas últimas pueden ser, a su vez, agudas o crónicas.

Porfirias en pediatría P. Sanjurjo-Crespo, L. Aldámiz-Echevarría, S. Lage-Medina

Las porfirias son un grupo de enfermedades complejas de carácter fundamentalmente congénito aunque también pueden ser adquiridas, en las que se manifiesta un trastorno tr astorno de la biosíntesis del hem. Su prevalencia en diferentes poblaciones ha cifrado 0,5 y 10 casos cada 100.000 habitantes. Las formasseclínicas másentre habituales tienen supor desarrollo clínico en la edad adulta, pero algunas de ellas se presentan en la época infantil. Las formas congénitas obedecen a un trastorno genético que origina un defecto parcial en algunas de las enzimas implicadas en la síntesis del hem, ya que, al parecer, el déficit completo no sería compatible con la vida. Los principales genes responsables de estos transtornos y las

Recuerdo bioquímico El hem es un compuesto tetrapirrólico férrico. Aunque puede producirse en casi todas las células, se sintetizan mayoritariamente en los hematíes y en el hígado, en cantidades de 300 y 100 mg/día, respectivamente, en el adulto. La vía de síntesis (Fig. 12.10.1 y 12.10.2) comporta un primer estadio mitocondrial donde, a partir de una conjunción molecular del aminoácido glicina y el succinil-CoA, mediada por la enzima δ-aminolevulínico-sintetasa (ALA-sintetasa), forma elenδ-aminolevulínico (ALA). En un segundo estadio citosólico seseproduce, primer lugar, la síntesis de porfobilinógeno (PGB), mediante la conjunción de dos moléculas de ALA y la intervención de la enzima ALA-dehidratasa, ALA-dehidratasa, a continuación tiene lugar la síntesis de uroporfirinógeno I, mediante la conjunción de cuatro moléculas de PGB y la enzima PGB-desaminasa. Posteriormente ocurre la síntesis del isómero III con la intervención enzimática de la uro-

Cuadro 12.10.1. Porfirias: genes y mutaciones

 Entidad

Herencia

Defecto enzimático

Gen y mutación

Porfiria por déficit de aminolevulínico-deshidratasa

AR

Aminolevulínico-dehidratasa

7 mutaciones en ALAD gen en cromosoma 9q34

Porfiria aguda intermitente

AD

Porfobilinógeno-desaminasa

227 mutaciones en PBGD gen en cromosoma 11q23.3

Porfiria congénita eritropoyética

AR

Uroporfirinógeno III-sintetasa

35 mutaciones en UROS gen en cromosoma 10q25.2q26.3

Porfiria cutánea tarda

AD

Uroporfirinógeno-decarboxilasa

60 mutaciones en UROG gen en cromosoma 1p34

Coproporfiria hereditaria Porfiria variegata

AD AD

Coproporfirinógeno-oxidasa Protoporfirinógeno-oxidasa

36 mutaciones en gen CPOX en cromosoma 3q12 121 mutaciones en gen PPOX en cromosoma 1q22

Protoporfiria eritropoyética

AD

Ferroquelatasa

74 mutaciones en gen FECH en cromosoma 18q21.3

Glicina + succinil-CoA  Mitocondria

δ-aminolevulínico (ALA)

2 ALA = porfobilinógeno (PGB)

Uroporfirinógeno III Citosol

4 PGB = uroporfirinógeno Uroporfirinógeno

Coproporfirinógeno Protoporfirina

Protoporfirina

Vitamina B12

HEM

Clorofilas

Uroporfirinógeno I

Uroporfirinógeno III-cosintetasa

Citosol

Uroporfirinógeno-dec.  Mitocondria

Cobalaminas

ALA-sintetasa  Mitocondria Succinil-CoA δ-aminolevulínico (ALA) Glicina ALA-deshidratasa Porfobilinógeno (PGB) PGB-desaminasa

Coproporfirinógeno III

Coproporfirinógeno I

Coproporfirinógeno-oxidasa Protoporfirinógeno IX

Protoporfirina IX

HEM  Mitocondria

Prot Pr otop opor orfi firi rinó nóge geno no-o -oxi xida dasa sa

Figura 12.10.1. Síntesis del HEM.  

806

 Metabolismo

Figura 12.10.2. Síntesis del HEM.

Ferr Fe rroq oque uela latas tasaa

Cuadro 12.10.2. Defectos enzimáticos de la síntesis del HEM

 Enzima

Metabolitos

δ-ADA-sintasa

Cuadro 12.10.3. Porfirias: abreviaturas

Porfirias

Glicina + succinil-CoA → ácido δ-aminolevulínico ↓

Porfobilinógeno-sintasa

Porfobilinógeno

ADP

↓

Porfobilinógeno-deaminasa

Hidroximetilbilano

AIP

↓

Uroporfirinógeno III-sintasa

Uroporfirinógeno

CEP

↓

Uroporfirinógeno-decarboxilasa Coproporfirinógeno-oxidasa

Copropor↓firinógeno Protoporfirinógeno

PCT HCP

 Abreviatura

Nombre

Eritropáticas • CEP • EPP

Porfiria congénita eritropática Protoporfiria eritropática

Hepatopáticas • ADP • AIP • HCP • VP • PCT • HEP

Porfiria por déficit en ALA-dehidratasa Porfiria aguda intermitente Coproporfiria hereditaria Porfiria variegata Porfiria cutánea tarda Porfiria hepato-eritropática

↓

Protoporfirinógeno-oxidasa

Protoporfirina

VP

↓

Ferroquelatasa

HEM

EPP

porfirinógeno III-cosintetasa y coproporfirin porfirinógeno coproporfirinógenos ógenos I y III, interviniendo la enzima uroporfirin uroporfirinógeno-dec ógeno-decarboxilasa. arboxilasa. Finalmente, un tercer estadio, de nuevo mitocondrial, transforma el coproporfirinógeno III en protoporfirinógeno IX y protoporfirina IX mediante las enzimas coproporfirinógeno-oxidasa y protoporfirinógeno-oxidasa. protoporfirinógeno-oxidasa. En un último estadio se forma el hem mediante la acción de la ferroquelatasa. Ocho enzimas están involucradas en la biosíntesis del hem. Con la excepción de la sintetasa del ácido δ-aminolevulínico (ALA), cada paso en la biosíntesis hemespecífica se ha relacionado con un defecto enzimático que condiciona una del forma de porfiria. Todos Todos los porfirinógenos descritos se oxidan con facilidad en presencia del aire, dando lugar a las porfirinas. La regulación de la síntesis del hem es diferente en el hígado respecto a los hematíes. En el hígado, la enzima limitante es la ALA-sinALA-sintetasa, a su vez influenciada por la concentración intracelular intracelular del hem. En los hematíes, este mecanismo de  feed-back ALA-sintetasa/hem no es tan relevante y la regulación depende más del ritmo de producción de estas células. Los defectos enzimáticos a diferentes niveles de la síntesis del hem son parciales y se calcula que sólo un 10% de los trastornos bioquímicos originan sintomatología en algún momento de la vida. Esto presenta implicaciones en el diagnóstico prenatal donde, consecuentemente, el hallazgo de un déficit enzimático no presupone la necesidad ineludible de interrupción de la gestación. Los defectos enzimáticos descritos en la síntesis del hem pueden verse en el Cuadro 12.10.2. Aceptando la clasificación más universal de porfirias eritropáticas y hepatopáticas, para cada una de ellas en el Cuadro 12.10.3 se muestran las abreviaturas internacionales y los nombres.

CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS GENERALES En el Cuadro 12.10.4 y manteniendo el mismo orden precedente puede observarse en columnas sucesivas: 1) abreviaturas; 2) tipo de déficit enzi-

mático; 3) el tipo de herencia (AR, AD o V: V: de carácter variable) y la posibilidad de inicio en la infancia marcada por un asterisco (*); 4 y 5) presencia de signos cutáneos o neurológicos (el signo negativo es la ausencia de síntomas y la intensidad de la presencia se representa de una a tres cruces); 6) presencia de síntomas diversos; 7) referencia a la existencia de posibles desencadenantes como determinadas hormonas o fármacos, el alcohol y los estrógenos.

Clasificación clínico-pediátrica El Cuadro 12.10.5 muestra una clasificación clínico-pediátrica (como una expansión de lo referido en la columna 3 del cuadro precedente), diferenciando entre las que habitualmente son de comienzo en la edad infantil versus en el adulto. Sin embargo, es necesario recalcar que aisladamente se describen formas de comienzo general en con inicio clínico en la edad pediátrica, especialmente en lalosedad casosadulta de porfiria intermitente aguda (AIP) y coproporfiria hereditaria (HCP). Asimismo, se ofrece la sintomatología más sobresaliente para cada forma clínica de inicio pediátrico. Existen otras clasificaciones funcionales de utilidad clínica, como las que las diferencian entre formas agudas y crónicas. Las primeras presentan episodios clínicos agudos y pueden ser de curso intermitente (porfiria intermitente aguda) o mantener fenómenos de fotosensibilidad (coproporfiria hereditaria y porfiria variegata) o neurológicos (porfiria deficiente en ALA-dehidratasa). Las formas crónicas estarían representadas por la porfiria congénita eritropática (enfermedad de Gunther), la protoporfiria eritropática y la porfiria cutánea tarda. Dentro de las “porfirias adquiridas”, cobran especial importancia las crisis de porfiria que pueden presentarse en la tirosinemia aguda hereditaria, al parecer debidas a la similitud molecular entre la succinil-acetona y el ALA. SINTOMATOLOGÍA  La descripción sintomatológica de todas y cada una de las porfirias resultaría muy prolija y se ha ido efectuando muy sintéticamente en los cuadros precedentes. Según su expresión clínica, pueden establecerse diferentes grupos que comparten una sintomatología bastante común. Así,

Cuadro 12.10.4. Porfirias: características clínicas

 Nombre

Déficit

Herencia

Cutáneos

Neurológicos

Eritropáticas CEP EPP

Uroporf-sint Ferroquelatasa

AR* AD*

+++ +/++

-

Hepatopática ADP

Ala-dehidrat

AR*

-

++

A HICPP VP PCT HEP

PCGopBr-odpeos-aomx Protoporf-ox Uroporf-dec Uroporf-dec

A AD D* AD Variable AR*

++ ++ ++

++++ ++ ++

Otros

Desencadenante

Hemólisis Cirrosis

D Diiggeessttiivvooss Digestivos Siderosis Hepatopatía

FFáárrm maaccoo//hhoorrm moonnaass Fármaco/hormonas Alcohol

*Comienzo infantil.

 

Porfirias en pediatría

807

Cuadro 12.10.5. Formas clínicas según edad de comienzo

Comienzo en la edad pediátrica • ADP: • HEP: • EPP: • CEP (enf (enferm ermeda edadd de Günther): Günther):

Cuadro 12.10.6. Sintomatología de las formas agudas

Dolor abdominal

95%

Vómitos

90%

Astenia

90%

Estreñimiento

85%

Mialgias

70%

Taquicardia

70%

Hipertensión

35%

se podría hablar del grupo de la porfiria intermitente aguda (AIP), que

Manifestaciones ps psiquiátricas

25%

englobaría (VP)congénita y la coproporfiria hereditaria (HCP), el grupo delalaporfiria porfiriavariegata eritropática (enfermedad de Günther), que presenta una clínica similar a la porfiria hepatoeritropoyética (HEP) y, finalmente, finalmente, tres porfirias aisladas, dos de inicio (pediátrico la deficiencia en ALA-dehidratasa (ALD) y la protoporfiria eritrohepática (EPP) y otra típica de la edad adulta (la porfiria cutánea tarda (PCT). La sintomatología del grupo grupo de la AIP puede apreciarse apreciarse en el Cuadro 12.10.6. 12.10.6. A continuación, se describen los aspectos más relevantes referentes al diagnóstico clínico y al bioquímico de cada una de las porfirias. En algunos pacientes la sintomatología y las características bioquímicas de la porfiria son compatibles con dos formas diferentes de la enfermedad. Este hecho se llama porfiria dual y en ella existe una deficiencia en dos enzimas de la síntesis del hem.

Paresias Parálisis

10% 5%

Crisis agudas con afectación neurológica prevalente Signos cutáneos/hepatopatía/anemia no hemolítica Signos cutáneos agudos/signos hepatobiliares Fotose Fot osensi nsibili bilidad dad sever severa/h a/hemó emólis lisis is

Comienzo en la edad adulta • AIP/PCT/VP/HCP

Protoporfiria eritropoyética Genética. La EPP está asociada a un déficit de la actividad actividad de la ferroquelatasa. La forma de herencia es AD con penetrancia variable, aunque se han descrito de herencia AR. casos aislados en los que se ha demostrado un patrón Cuadro clínico. La protoporfiria eritrohepática (EPP) puede comenzar en la edad pediátrica y presenta una sintomatología de fotosensibilidad cutánea grave preferente, de carácter estacional (meses más luminosos). Se inicia con sensación de quemazón, picores, edema-eritema que progresa a la formación de bullas, hiperpigmentación e hipertricosis. Pueden presentarse litiasis biliar o colelitiasis en una edad temprana. La anemia es infrecuente y no se conocen factores precipitantes. Se ha sugerido que la existencia de queratodermia palmar indica herencia recesiva asociada a un fenotipo peculiar con menor riesgo de hepatopatía. Datos bioquímicos. La deficiencia de ferroquelatasa lleva a una acumulación masiva de protoporfirina en eritrocitos, plasma y heces. Este metabolito tiene un efecto hepatotóxico por lo que su elevada concentración determina el proceso de la enfermedad. Un marcador temprano y sensible del compromiso hepático es el incremento de la excreción urinaria de coproporfirina, con un predominio del isómero I de la misma. Una disminución de la eliminación fecal de protoporfirina en los pacientes con cirrosis indica mal pronóstico.

Porfiria eritropoyética congénita Genética. La Es una enfermedad que se hereda en forma AR y se caracteriza por el déficit de actividad de la enzima uroporfirinógeno III sintasa. Las mutaciones encontradas en el gen de esta enzima en pacientes con CEP son heterogéneas, a excepción de la mutación C73R, que que se encuentra en más del 40% de los casos. Cuadro clínico. La también denominada enfermedad de Günther puede considerarse como la porfiria pediátrica por antonomasia y comparte sintomatología con la porfiria hepatoeritropoyética (HEP). La primera señal clínica puede lactancia por laalaparición de una especial coloración en losdetectarse pañales en quelavaría del rosa marrón oscuro, debida a la presencia de porfirinas en la orina. Tempranamente se inician también los primeros signos cutáneos de fotosensibilidad, que se exacerban con la exposición solar. Inicialmente son lesiones bullosas que originan hiperpigmentación o, más raramente, hipopigmentación, pudiendo evolucionar por infecciones secundarias a atrofia epidérmica y pseudo 

808

 Metabolismo

Amaurosis transitorias

2%

esclerodermia, mutilaciones faciales (de los cartílagos nasal y auricular) y de las falanges distales. La hipertricosis y la alopecia son frecuentes. Existe un signo clínico que puede resultar específico de esta entidad: la eritrodoncia (observable con luz ultravioleta). El paciente desarrolla una anemia hemolítica con esplenomegalia. Finalmente, la expansión de la médula ósea para compensar la anemia severa puede dar como resultado fragilidad ósea en huesos largos y vértebras, originando fracturas y talla corta.

Datos bioquímicos. La orina de los pacientes pacientes con CEP contiene una elevada cantidad de uroporfirina y menor de coproporfirina. Las porfirinas hexa y heptacarboxílicas están elevadas. La excreción urinaria depenta, precursores, como ALA y el porfobilinógeno, se encuentra encu entra dentro de los límites normales. En las heces existe también una excesiva cantidad de porfirinas. Tanto en orina como en heces, el isómero predominante es la coproporfirina I, constituyendo más del 90% de los isómeros I y III.

Porfiria intermitente aguda Bioquímica y genética. Se hereda en forma AD y se expresa como una deficiencia parcial en la actividad de la enzima porfobilinógeno deaminasa. Hasta la fecha se han identificado más de 130 mutaciones. Existe un trastorno en la regulación molecular de la vía de síntesis del hem que se caracteriza por la inducción por factores exógenos o endógenos de la actividad de la enzima ALA-sintasa ALA-sintasa en el hígado. A diferencia de las formas crónicas que originan siempre compromiso hepático por acúmulo de porfirinas, en las porfirias agudas no existe tal depósito. La deficiencia enzimática conduce a la desestabilización desestabilizac ión del control que el propio hem ejerce sobre la ALA-sintetasa hepática, la cual se regula normalmente por los niveles de hem y de glucosa. La hiperactividad secundaria de ALA-sintetasa puede reprimirse mediante el aporte exógeno de hem y glucosa. Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas ocurren principalmente en la tercera década de la vida. Presenta fases latentes y fases de descompensación aguda inducidas por estímulos exógenos: drogas, alcohol y también por ayuno prolongado y estrés. El cuadro clínico comporta síntomas abdominales, neurológicos y cardiovasculares que pueden apreciarse en el Cuadro 12.10.6.

Porfiria por deficiencia en la enzima δ-aminolevulínico-dehidratasa La deficiencia en ALA-dehidratasa (ADP) da lugar a una forma infrecuente de porfiria, con posible comienzo pediátrico. Los escasos casos descritos han presentado una sintomatología neurológica preferente con hipoton hipotonía, ía, parálisis bilateral de extremidades respiratoria. Se transmite de una manera AR. inferiores e insuficiencia

Porfiria cutánea tarda Cuadro clínico. La porfiria cutánea tarda (PCT) es la porfiria típica y más frecuente del adulto. Recibe esta denominación un grupo heterogéneo de porfirias debidas a una deficiencia parcial de la enzima uropor-

Cuadro 12.10.8. Principales datos bioquímicos en hematíes, orina y heces

 Nombre

Eritrocitos

Orina

Heces

Eritropáticas • CE CEP Uro y coproporfirinas Uro y coproporfirinas Coproporfirinas • EPP Protoporfirinas Protoporfirina Hepatopáticas • ADP • AIP • HCP • VP • PCT • HEP

Zn-protoporfirina Zn-protoporfirina

ALA ALA/PGB ALA/PGB/coproporf. ALA/PGB/coproporf. Uro y 7-c-porfirina Uro y 7-c-porfirina

Copro y protoporfirina Isocoproporfirina Isocoproporfirina

7-c-porfirina: 7-carboxilatop 7-carboxilatoporfirina. orfirina.

Figura 12.10.3. Lesiones de fotosensibilidad en diferentes estadios en porfiria hepatocutánea tarda (cedida por el Prof. Dr. José Luis Díaz. Servicio de Dermatología. Hospital de Cruces). Cuadro 12.10.7. Factores desencadenantes

Barbitúricos. Clordiazepóxido Diazepam. Meprobamato Griseofulvina Hidantoínas. Imipramina Metildopa. Glutetimida Progesteronas. Anticonceptivos

Cuadro 12.10.9. Tratamiento general

1. Eliminación de los posibles factores desencadenantes 2. Iniciar tratamiento endovenoso con hem-arginato (3 mg/kg/día durante 4 días) 3. Soluciones ricas en hidratos de carbono (Caloreen): 5 g/kg/día 4. Hipertensión-taquicardia: beta-bloqueantes tipo propranolol 5. Vómitos-náuseas: fenotiazinas tipo clorpromazina 6. Dolor: opiáceos 7. Psicosis: fenotiazinas tipo clorpromazina 8. Convulsiones: diazepam e investigar hiponatremia 9. Hiponatremia: perfusión salina, investigar posibilidad de secreción inapropiada ADH 10. Situación perimenstrual: esteroides/agonistas de LTH-R

Sulfamidas Alcaloides del cornezuelo del centeno

firinógeno decarboxilasa. La PCT tipo I es adquirida, mientras que los firinógeno tipos II y III son familiares. En algunos de estos casos no se han encontrado mutaciones en el gen de la enzima deficiente por lo que deben estar involucrados otros loci relacionados en la patogenia de la enfermedad. En la forma adquirida, la uroporfobilinógeno uroporfobilinógeno decarboxilasa hepática está inhibida por agentes químicos como, por ejemplo, el hexaclorobenceno, dioxina y otros. Los síntomas más característicos son las lesiones de fotosensibilidad (Fig. 12.10.3) 12.10.3) en zonas de exposición a la luz, la hipertricosis facial, el aumento de las concentraciones de hierro y ferritina con tendencia a la hemosiderosis hepática y la existencia de factores precipitantes específicos, fundamentalmente el alcohol.

Datos bioquímicos. Se constata una porfirinuria extrema con predominio de uro y heptacarboxiporfirinas. El diagnóstico se puede confirmar por un aumento en la excreción fecal de isocoproporfirina. La PCT es una enfermedad crónica con manifestaciones hepáticas y cutáneas, siendo el centro de la enfermedad el proceso hepático. La extensión del acumulo hepático de heptacarboxiporfirina determina la aparición y gravedad de las manifestaciones cutáneas. Factores precipitantes. El más relevante es la luz solar como precipitante de los fenómenos de fotosensibilidad que tienen lugar en todas las porfirias salvo en ALD y AIP, ya que los metabolitos acumulados en ellas (δ-aminolevulínico y porfobilinógeno) son pre-porfirinas sin capacidad de fotosensibilización. Otros factores son los barbitúricos en la AIP y el alcohol en la PCT PCT.. Existe una importante variedad de hormonas y fármacos desencadenantes de porfirias agudas o crónicas (salvo para la EPP, que se desconocen). En el Cuadro 12.10.7, se incluye un listado de los fármacos más habituales descritos como desencadenantes para las formas agudas.

DIAGNÓSTICO La sospecha clínica deberá estar orientada ante: a) fenómenos de fotosensibilidad; b) crisis agudas intermitentes que combinen síntomas neu-

rológicos y digestivos no aclarados sin presencia de fotosensibilidad; c) alcance familiar: muchas de ellas son AD; d) posible existencia de algún desencadenante. El estudio bioquímico inicial comporta la determinación de δ-aminolevulínico (ALA), porfobilinógeno (PGB) y diferentes porfirinas en orina, hematíes y heces, dependiendo del tipo de trastorno derivado de la sospecha clínica. En el Cuadro 12.10.8 puede apreciarse el lugar de los diferentes estudios y los resultados esperables según el tipo de porfiria sospechada. Las determinaciones enzimáticas y genéticas están en un nivel muy especializado.

TRATAMIENTO Formas agudas. Es preciso tomar las medidas oportunas para evitar la aparición de una nueva crisis. Por tanto: ta nto: a) suprimir todos los posibles desencadenantes; b) frenar metabólicamente la formación de ALA, PGB y porfirinas; c) efectuar un tratamiento sintomático; d) tratamiento hormonal para las crisis perimenstruales (Cuadro 12.10.9). Formas crónicas. Las medidas aconsejadas para la porfiria congénita eritropática (enfermedad de Günther) y la porfiria hepatoeritropoyética consisten en: 1) Evitar la exposición solar y manejar cremas dermofotoprotectoras adecuadas. 2) Tratamiento sintomático del fenómeno fe nómeno hemolítico mediante transfusión de eritrocitos y posibilidad de esplenectomía. También También se ha propuesto el trasplante tra splante de MO. 3) Ocasionalmente se ha utilizado el carbón activo vía oral a dosis elevadas (60 g/8 h) con resultados aceptables. En el caso de la porfiria cutánea tarda las medidas más relevantes propuestas son: 1) evitar desencadenantes, fundamentalmente alcohol y estrógenos; 2) tratamiento sintomático de la siderosis s iderosis hepática mediante flebotomías. Si éstas resultan inefectivas o contraindicadas se recurre a la (125-250Para mg/kg/dos veces poreritrohepática semana) y, ocasionalmente, ocasionalmen te, a la clorocina desferroxiamina. la protopor  protoporfiria firia se ha recomendado: 1) β-caroteno (30-120 mg/día), que disminuye la fotosensibilidad,  junto a cremas cremas dermo-fotoprotectoras; dermo-fotoprotectoras; 2) colestiramina para disminuir el círculo enterohepático de las porfirinas con resultados inconsistentes; 3) evitar alcohol y fármacos hepatotóxicos. hepatotóxicos. Se ha realizado ocasionalmente trasplante hepático.

 

Trastornos Tras tornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas

809

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12.11

Trastornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas I. Vitoria-Miñana, J. Dalmau-Serra

Las purinas y las pirimidinas son bases nitrogenadas que, combinadas con una pentosa (ribosa y desoxi-ribosa), forman los nucleósidos. La unión de los nucleósidos con una molécula de ácido fosfórico constituye los nucleótidos, verdadera estructura básica (monómero) de los ácidos nucleicos, presentes en todas las células: el ácido ác ido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Las bases púricas son adenina y guanina y las bases pirimidínicas son: citosina, timina (presente sólo en el ADN) y uracilo (que sólo está en el ARN). Las alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas tienen un amplio espectro clínico, pudiendo afectar a varios sistemas: alteraciones neurológicas de causa no conocida, renal (litiasis), articular (gota), hematológico (anemia) e inmunológico (inmunodeficiencias). La presencia de varias de estas alteraciones pueden ser indicativas de trastornos del metabolismo de las purinas o pirimidinas.

METABOLISMO MET ABOLISMO DE LAS PURINAS El metabolismo de las purinas consta de tres rutas (Fig. 12.11.1): a) Síntesis de novo. A partir de ribosa-5-fosfato y ATP se forma fosforribosilpirofosfato (PRPP), (PRPP), que conduce a la formación de inosina Ribosa 5-P PRPP ADN

ARN

 PRPP-at 

GMP Guanosina

 HPRT

Guanina

ADN

ARN

IMP

AMP

Inosina

Adenosina

Hipoxantina

Adenina

APRT 

Xantina  X-oxidasa Ácido úrico

Figura 12.11.1. Metabolismo de las la s purinas. AMP: adenosín monofosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; fosforribosiltransferasa; GMP : guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; PRPP: P RPP: fosforribosilpirofosfato; PRPP-at: fosforribosilpirofosfato amido-transferasa; X-oxidasa: xantino-oxidasa.  

810

 Metabolismo

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monofosfato (IMP), precursor de adenosina monofosfato (AMP) y de guanosina monofosfato (GMP). b)  Ruta catabó catabólica. lica. A partir del GMP, GMP, IMP y AMP AMP se forma ácido úrico, úrico, producto final de la degradación de las purinas en el ser humano. c)  Recup  Recuperació eración n de purina purinas. s. Las bases púricas adenina y guanina, junto con la hipoxantina, se pueden resintetizar en sus correspondientes nucleótidos: AMP, AMP, GMP e IMP, IMP, con lo que se ahorra energía. A continuac continuación ión se revisan los defectos enzimáticos más frecuentes relativos al metabolismo de las purinas en función de la sintomatología clínica predominante.

HIPERURICEMIA Y GOTA  La gota es un síndrome producido por el depósito de cristales de urato sódico en los tejidos por una excesiva producción de ácido úrico o por una disminución de la excreción del cristales mismo, de o por ambos Clínicamente, la precipitación de los urato en lasmecanismos. articulaciones produce progresivamente: artritis gotosa aguda (inflamación articular aguda, que suele empezar por la primera articulación metatarsofalángica o podagra), gota intercrítica (fase asintomática) as intomática) y gota tofácea crónica (con la formación de tofos causantes de destrucción articular y deformaciones). La nefropatía en la gota puede ser de tres tipos: nefropatía por uratos (depósitos de uratos en el intersticio renal), nefropatía por ácido úrico (que provoca la precipitación de cristales en los túbulos renales con el riesgo de insuficiencia renal) y litiasis renal por ácido úrico. Las causas más comunes de gota son la gota primaria o idiopática (que se asocia a obesidad, diabetes mellitus e hiperlipidemia) y la gota secundaria a un aumento del catabolismo de nucleoproteínas (enfermedades hematológicas, neoplásicas y fármacos citostáticos). Los trastornos enzimáticos del metabolismo de las purinas, que pueden ocasionar hiperuricemia, la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HPRT) (HPRT) y la sobreactividad de PRPP PRPP sintetasa.

Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa La deficiencia completa de de HPRT HPRT o síndrome de Lesch-Nyhan (LN) se caracteriza por hiperuricemia e hiperuricosuria junto con espasticidad, coreoatetosis, retraso mental y automutilación compulsiva. La deficiencia parcial de HPRT HPRT o síndrome de Kelley-Seegmiller puede manifestarse por un grado variable de síntomas neurológicos pero sin automutilación. La deficiencia de HPRT HPRT es una alteración congénita de herencia recesiva ligada al sexo. La prevalencia se estima en 1/100.000 RN vivos. Afecta a todas las razas. El gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus 27 del brazo largo del cromosoma X (Xq26-q27), entre los genes que codifican los enzimas PRPP y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Se han descrito hasta 190 mutaciones distintas. La sobreproducción sobreproducción de ácido úrico por déficit de HPRT HPRT se debe a dos mecanismos: a) Deficient Defi e reciclaje recicl aje dehipoxantina las bases bases púricas, púyricas, de modo de queconvierten hay un un acúmulociente de los sustratos guanina, que seque en ácido úrico. b) Aum Aument entoo de de la la sínt síntesi esiss de novo de nucleótidos purínicos. Este hecho es consecuencia de la falta de inhibición de la enzima limitante de la síntesis y de la mayor disponibilidad de la PRPP, que no se consume en la vía de reutilización.

Clínica. Los pacientes con deficiencia de HPRT HPRT son normales al nacimiento. En los primeros meses se pueden observar manchas de color naranja (de los uratos) en el pañal y pueden tener litiasis de ácido úrico en el tracto urinario. El retraso psicomotor, cuando aparece, se pone de manifiesto a partir de los 3-6 meses, por un retraso en la adquisición del soporte cefálico y de la sedestación, habitualmente asociado a espasticidad, movimientos atetoides y retraso en el crecimiento físico. La automutilación (mordiéndose los labios o los dedos) puede aparecer antes del año. Los síntomas neuro neurológicos lógicos condicionan el pronóstico y expresan el grado de deficiencia enzimático. Los movimientos distónicos y coreoatetoides bilaterales están presentes en un grado variable, siendo influenciados por el estrés. La distonía es el trastorno motor más común c omún y cau-

Terapéutica. El tratamiento de la sintomatología neurológica se ha intentado con adenina, agonistas serotoninérgicos y neurolépticos con resultados dispares. Deben protegerse las manos, pies y tronco para evitar autolesiones así como utilizar silla de ruedas si es preciso para mejorar la calidad de vida. Independientemente de la causa de la hiperuricemia, se debe recomendar una mayor ingestión de líquidos y alcalinización de la orina (para aumentar la solubilidad del ácido úrico). Si la uricemia es mayor de 10 mg/dL mg/dL y/o la uricosuria superior superior a 1.000 mg/día, debe indicarse tratamiento con alopurinol, inhibidor inhibidor de la xantino-oxidasa, lo que previene el desarrollo de las manifestaciones clínicas articulares y renales, pero debe vigilarse la excesiva excreción de xantina por orina para evitar también la formación de cálculos de

sante de discapacidad. cervical es multidireccional provoca xantina. movimientos bruscos La de distonía inclinación posterior de la cabeza. yLale distonía de miembros superiores le impide coger objetos pequeños con las manos Sobreactividad de PRPP sintetasa y la distonía de miembros inferiores le impide sentarse o caminar. En En esta situación se estimula la producción de purinas de novo y, por situación de excitación suele presentar coreoatetosis y/o balismo. Tam- consiguiente, de ácido úrico. El gen se localiza en el cromosoma X y se bién presenta posturas fijas anormales de miembros inferiores así como hereda ligada al sexo. Clínicamente hay dos formas distintas. En el pricontracturas en flexión o extensión. La espasticidad en el síndrome de mero, que se presenta entre los 20 y 40 años, predominan las manifestaLN provoca déficits motores que afectan a las piernas, impidiendo que el ciones articulares y renales de la hiperuricemia. En el segundo, se trata paciente se sostenga de pie, debiendo estar confinado c onfinado a una silla de rue- de niños con retraso mental, sordera, autismo y gota. El diagnóstico se das. También También presenta retraso del lenguaje (las primeras palabras las dice sospecha por la elevación de ácido úrico e hipoxantin hipoxantinaa en sangre y orina. a los 2-4 años) y disartria lenta e irregular, con afectación de la muscula- El diagnóstico enzimático se realiza en los fibroblastos. tura perioral y faríngea le causa a la musculatura orofaríngea, lo que produce dificultades para comer y para hablar (disartria). En resumen, el tras- OTRAS NEFROLITIASIS torno motor es similar al de la parálisis cerebral discinética, con la que se puede confundir. Hay dos déficits enzimáticos de metabolismo de las purinas que curEl retraso psicomotor grave no es imprescindible en el síndrome de san con nefrolitiasis distintas de la del ácido úrico: LN e incluso si los tests psicométricos tienen en cuenta los problemas del hablaLayautomutilación de movimiento,compulsiva pueden ser es casielnormales. de adenina fosforribosiltransferasa hallazgo más consistente en el Deficiencia Hay una incapacidad para reciclar la base púrica adenina, produciendo síndrome de LN y expresa el déficit enzimático completo. Los niños niveles elevados de adenina y de su producto de oxidación (2,8-dihiempiezan por morderse sus labios o sus dedos y, cuando es severo, deben droxiadenina), el cual aumenta en orina y produce nefrolitiasis debido a protegerse sus brazos, lo que les tranquiliza. El inicio de las mutilacio- su insolubilidad. nes suele manifestarse entre los 5 meses y los 2 años. La mutilación no se debe a la falta de sensibilidad pues sienten dolor. La autoagresión no  Xantinuria es patognomónica del síndrome de LN, pero sí la autoagresión compulLa xantina (precursor inmediato del ácido úrico) se convierte en el siva con pérdida tisular. A veces, agreden a sus familiares y emplean un mismo merced a la acción de la enzima xantino-oxidasa (o xantino-deslenguaje agresivo que, en ocasiones, se agrava por el estrés psicológico hidrogenasa). La xantinuria hereditaria clásica se debe al déficit de esta (adolescencia, disputas familiares). A pesar de todo ello, los pacientes con enzima y existe otra forma de xantinuria por déficit combinado de xansíndrome de LN pueden mostrarse felices y son bastante sociables si se tino-oxidasa y de sulfito-oxidasa, causada por el déficit del cofactor molibaplican técnicas de modificación del comportamiento que impliquen deno que precisan ambas enzimas. refuerzos positivos. En la xantinuria hereditaria clásica hay menor formación de ácido Las manifestaciones neurológicas parecen ser debidas a alteraciones úrico, que es reemplazado por xantina. En el defecto del cofactor de molibde los ganglios basales, pero no se han demostrado lesiones anatómi- deno, además, está impedida la formación de sulfato con lo que se acucas. Aunque Aunque no se conoce su fisiopatología, podría relacionarse con alte- mulan sulfito y otros metabolitos con azufre. En ambos casos hay niveraciones del desarrollo del sistema dopaminérgico o por un metabolito les muy bajos de ácido úrico y muy elevados de xantina e hipoxantina tóxico imidazólico intermediario en la síntesis de las purinas. tanto en plasma como en orina. El diagnóstico enzimático definitivo se Algunos pacientes presentan anemia megaloblástica, que no se rela- realiza en biopsia hepática o de mucosa intestinal. ciona con el deterioro de la función renal, probablemente debida al conLa xantinuria hereditaria clásica puede ser asintomática (70% de casos) sumo de folatos en la síntesis de novo de nucleótidos. o presentar síntomas debidos a la insolubilidad de la xantina tales como nefrolitiasis o urolitiasis (cálculos radiotransparentes), miopatías y artriartri Diagnóstico. El hallazgo bioquímico que puede orientar hacia su diag- tis. Sin embargo, en el déficit del cofactor de molibdeno predomina clínóstico es la hiperuricemia. Los síntomas relativos a la hiperuricemia y nica debida al déficit del la sulfito-oxidasa, tales como epilepsia intratasobre todo la uricosuria (manifestada por un cociente ácido úrico/crea- ble y retraso mental grave. Ambos procesos son de herenciaAR. Para el tinina elevado) pueden producir patología renal (nefrolitiasis, urolitiasis, tratamiento se recomienda una dieta baja en purinas y la administración insuficiencia renal) y articular (artritis aguda, tofos), esta última a partir de molibdeno, respectivamente. de la segunda década de la vida, sobre todo en los enfermos con déficit parcial enzimático. La determinación de xantina, hipoxantina y purinas OTROS DÉFICITS ENZIMÁTICOS DEL MET METABOLISMO ABOLISMO totales en orina son muy indicativas del proceso. El diagnóstico se con- DE LAS PURINAS firma por el hallazgo de una actividad HPRT HPRT disminuida o ausente en eritrocitos junto con un aumento de la actividad adeninafosforribosiltransExisten otras enfermedades por alteraciones en el metabolismo de las ferasa (APRT). (APRT) . El diagnóstico genético o molecular permite indicar la mutación causal. Dado que es una enfermedad recesiva ligada al sexo, se debe establecer el diagnóstico de portadora (actividad enzimática HPRT HPRT disminuida) por medio de cultivo de fibroblastos. El diagnóstico prenatal se realiza mediante determinación enzimática o diagnóstico genético en vellosidades coriales o en células de líquido amniótico.

purinas ya cuyas principales sonsevera cuadros de inmunodeficiencia, sea manifestaciones combinada, humoral y celular, (deficiencia de adenosina desaminasa), o sólo celular (deficiencia de purín nucleósido fosforilasa), pudiendo haber en ambas sintomatología neurológica. neurológica. En otros trastornos del metabolismo de las purinas, la clínica predominante puede ser muscular, con calambres y mialgias relacionadas con el ejercicio (deficiencia de mioadenilato deaminasa). Los estudios complementarios ante

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

811

Carbamil-P Ácido orótico UMPS ADN

OMP

ARN

UMPS

CMP

UMP

ADN

ARN TMP

U-cinasa Citidina

Uridina

Timidina

Uracilo

Timina

 DHPD β-alanina

 DHPD β-aminoisobutirato

Figura 12.11.2. Metabolismo de las pirimidinas. CMP: citidina monofosfato; DHPD: dihidropirimidina-dehidrogenasa; OMP: orotidina monofosfato; TMP: timidina monofosfato; U-cinasa: uridín cinasa; UMP: uridina monofosfato; UMPS: uridín monofosfato sintetasa.

la sospecha de estas enfermedades incluyen: ácido úrico en suero y orina (ácido úrico/creatinina), análisis de orina (anormales y sedimento), ecografía renal y determinación de purinas en orina.

 AL  ALTERACIONES DEL METABOLISMO METABOLISMO DETERACIONES LAS PIRIMIDINAS El metabolismo de las pirimidinas consta de tres rutas (Fig. 12.11.2): 12.11.2): a) Síntesis de novo. Comienza con la formación de carbamilfosfato y conduce a la síntesis de uridina monofosfato (UMP), precursor de las citidina monofosfato (CMP) y de timidina monofosfato (TMP). b)  Ruta catabólica. catabólica. Partiendo de CMP, CMP, UMP y TMP, TMP, se forma beta-alanina y beta-aminoisobutirato, que se convierten en metabolitos intermediarios del ciclo del ácido cítrico. c)  Recupe  Recuperación ración de pirimidinas. pirimidinas. Por medio de cinasas, los nucleósidos citidina, uridina y timidita se pueden resintetizar en sus correspondientes nucleótidos: nucleótidos : CMP, CMP, UMP e TMP, TMP, con lo que se ahorra energía. De los distintos trastornos metabólicos hereditarios de las pirimidinas, se refieren a los dos más frecuentes:

12.12

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis M. Sánchez-Solís de Querol 

Las lipoidosis pertenecen al amplio grupo de las enfermedades lisosomales,dellamadas el error innato del metabolismo alterano la función enzimasasídeporque esas organelas y el acúmulo de la sustancia degradada generalmente se produce también en el lisosoma. Las lipoidosis constituyen un grupo de enfermedades genéticas con un acúmulo generalizado o localizado de glucolípidos complejos, debido a un bloqueo en el ciclo metabólico degradativo que los trasforma en sus componentes básicos ceramida y ácidos grasos. Desde el punto de vista clínico son  

812

 Metabolismo

 Aciduria orótica hereditaria El ácido orótico es un metabolito intermediario en la síntesis de las pirimidinas. La aciduria orótica es una enfermedad de herencia autosómica recesiva en la que la enzima deficitaria más frecuente es uridinmonofosfato sintetasa (UMPS), lo que provoca un acúmulo de ácido orótico y un déficit de nucleótidos pirimidínicos. La deficiencia de nucleótidos pirimidínicos impide la síntesis de suficiente ADN y ARN para la hematopoyesis, lo que produce anemia megaloblástica, presente a veces a las pocas semanas de vida. Esta anemia no responde al tratamiento con ácido fólico, vitamina B12 ni hierro. La aciduria orótica puede producir también retraso de crecimiento y del desarrollo psicomotor. Los valores de ácido orótico en orina son de 200 a 1.000 veces respecto a los del adulto y el diagnóstico tamiento se realiza se confirma administrando con el estudio derivados enzimático de las pirimidinas, en eritrocitos. talesElcomo trala uridina, que se convierte en UMP por la uridina cinasa, produciendo mejoría hematológica y del crecimiento.

Deficiencia de dihidropirimidina-dehidrogenasa (DHPD) Este déficit enzimático de herencia AR impide el catabolismo de timina y uracilo, con lo que hay un déficit marcado del neurotransmisor beta-alanina. Clínicamente produce retraso mental, a menudo acompañado de hipertonía, hiperreflexia y retraso de crecimiento. Bioquímicamente se encuentra excreción elevada de tiamina y uracilo, con elevaciones menos marcadas en plasma. El déficit enzimático se puede poner de manifiesto en fibroblastos. Carece de tratamiento efectivo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Choi HK, Atkinson K, K, Karlson EW et al. Purine-rich foods, dairy dairy and protein intake, intake, and the risk of gout in men.  N Engl J Med 2004; 350: 1093-103. - Dalmau Dalmau J, Vitoria Vitoria I. Trastornos Trastornos del metabolism metabolismoo de las purinas y pirimidinas. pirimidinas. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed. Ergon, 2006. p. 761-3 ( con más citas bibliográficas de años previos). - García Puig Puig J, Torres-Jim Torres-Jiménez énez R. Trastornos Trastornos del del metabolismo metabolismo de las purinas. En: En: San jurjo P, Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento tr atamiento de las enfermedades metabólicas metaból icas hereditarias. Madrid: Ergon, 2006. p. 553-68. - Jinnah HA, Visser JE, Harris JC et al. Delineation of the the motor disorder disorder of Lesch-Nyhan Lesch-Nyhan disease. Brain 2006; 129: 1201-17. - Maram Maramattom attom BV. BV. Self-mutilati Self-mutilation on in the Lesch-Nyhan Lesch-Nyhan syndrome. syndrome. Neurology  Neurology 2005; 65: E25. - Torres Torres-Jiménez -Jiménez R, R, García-Puig J. The The diagnosis of HPRT HPRT deficiency in the 21st century.  Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27: 564-9. - Van den Berghe G, Vincent Vincent MF, MF, Marie S. Disorders Disorders of purine and pyrimidine metabometabolism. En: Fernandes J, Saudubray JM, Van der Berghe G, Walter J, eds. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Berlín: Ed. Springer-Verlag, Springer-Verlag, 2006. p. 435-47.

un grupo muy heterogéneo aunque, en general, la hepato y/o esplenomegalia, la afectación del SNC y los déficits sensoriales (ceguera y/o sordera) son hechos frecuentes. Las bases bioquímicas de este grupo de enfermedades se conocen cada vez mejor y, en algunos casos, se ha iniciado un camino terapéutico nuevo y eficaz, lo que puede cambiar notablemente el pronóstico, que era infausto hasta hace muy pocos años. El diagnóstico descansa en el estudio enzimático y genético del paciente y familiares y ya es posible la detección de portadores y también establecer el diagnóstico prenatal. Por ello la anatomía patológica que, en otros tiempos, fue de gran utilidad diagnóstica (reacuérdense las células de Gaucher, las células globoides de la enfermedad de Krabbe o los histiocitos azul marino de la enfermedad de Niemann-Pick) hoy no resulta impresi mprescindible para el diagnóstico.

ESFINGOLIPIDOSIS Son tesaurismosis de un grupo de lípidos, los esfingolípidos, componentes de las membranas celulares. Estos esfingolípidos tienen una parte de su estructura en común: la ceramida, que está formada por un aminoalcohol de cadena larga llamada esfingosina al que se une en el car-

Figura 12.12.1. Ceramida: estructura básica de los esfingolípidos.

las utilizan este receptor manosa-6-fosfato, aunque el hepatocito utiliza restos galactosa y los macrófagos manosa. Las hidrolasas lisosomales, que son hidrosolubles, actúan en el medio ácido del lisosoma, que es inferior a pH 5, realizando su acción en la interfase agua-lípido sobre sobre los sustratos que están unidos a la cara interna de la membrana del lisosoma. Aquellos glucolípidos con largas cadenas hidrocarbonadas largas l argas son fácilmente accesibles a la hidrolasa porque esa cadena se encuentra suficientemente separada de la bicapa lipídica de la membrana, pero los que tienen una cadena corta necesitan un activador que medie en la interacción entre las hidrolasas y el sustrato lipídico y que se conoce con el nombre de proteína activadora de fosfolípidos (SAP son sus siglas en inglés, de donde deriva el nombre genérico de saposinas). La degrada-

bono 2 un ácido graso saturado de cadena larga (Fig. 12.12.1). El grupo hidroxilo del carbono 1 de la ceramida puede ser sustituido por una serie de compuestos dando lugar a diferentes esfingolípidos. La unión de una molécula de glucosa da lugar a glucosil-ceramida (glucocerebrósido); y si es de galactosa-sulfato a sulfátidos. La unión de azúcares conteniendo ácido siálico da lugar a los gangliósid gangliósidos. os. La unión al grupo fosforilcolina origina la esfingomielina. La degradación de estos esfingolípido esfingolípidoss es un proceso escalonado por el que todas las moléculas de hexosa, ácido siálico y fosforil colina son separadas enzimáticamente y de modo escalonado dando lugar a la ceramida y ésta, finalmente, hidrolizada a esfingosina e sfingosina y un ácido graso (Fig. 12.12.2). Este catabolismo ocurre en la cara interior de la membrana del lisosoma tras haber sido sometido, el esfingolípido correspondiente, a un proceso de clasificación previo por el cual, durante la endocitosis, disminuye su contenido en colesterol pero aumenta el de bis-monoacil-

ciónhidrolasas las de la mayoría lisosomales, de los glucoesfingolípidos las saposinas y el fosfolípido precisa de aniónico la presencia BMP BMP. de. Hasta el momento, se conocen cinco de esos activadores de proteínas; cuatro de ellas son las llamadas saposinas A, B, C y D que derivan de la hidrólisis de una única proteína de 524 aminoácidos conocida como prosaposina y cuyo locus se encuentra en el cromosoma 10q22.1 (Fig. 12.12.3 y Cuadro 12.12.1). En los últimos años, se han ido conociendo diversas funciones de la prosaposina; por un lado, su afinidad por gangliósidos sugiere un papel en el transporte de los mismos, se ha propuesto que actúa tanto en la hidrólisis como en la l a síntesis de algunos esfingolípidos, se ha demostrado que tiene efectos neurotróficos, neuroprotector y efectos neurorreparadores así como mielinotróficos y además efectos en el desarrollo, mantenimiento y diferenciación del sistema reproductor reproductor,, al menos en ratones machos. Se han descrito muy raros casos de déficit de prosap prosapoosina, que se manifiesta como una enfermedad de depósito de muchos esfingolípidos tales como ceramida, glucosilceramida, lactosilceramida, gangliósido GM3, galactosilceramida, sulfátidos, digalactosilceramida y

glicerol-fosfato (BMP). Las hidrolasas que realizan el catabolismo de los esfingolípidos son sintetizadas en el retículo endoplásmico rugoso y, desde allí, deben incorporarse a los lisosomas. Hace aproximadamente unos 40 años se comprobó que las enzimas se incorporan al interior del lisosoma a través de un proceso de endocitosis cuyo receptor reconoce un resto manosa-6-fosfato unido a las hidrolasas y común a todas ellas. La mayoría de las célu-

globotraosilceramida, es decir, la totalidad los sustratos de esta ruta metabólica (Fig.prácticamente 12.12.2), lo que confirmade el papel central de las saposinas en el catabolismo de los esfingolípidos. Se manifiesta con hepatoesplenomegalia, convulsiones, atrofia cerebral y la muerte en pocos meses. La primera saposina en ser identificada, en 1964, fue la saposina B, que interviene, esencialmente, en la degradación de sulfátidos por acción

Esfingosina CH3 - (CH2)12 - CH = CH - CH - CH - CH 2 - O - R OH NH Ácido graso

Ceramida

R: Azúcares: glucoesfingolípidos   Azúcares con ácido siálico (N-acetilneuramínico, (N-acetilneuramínico, NANA): gangliósidos gangliósidos   Azúcares con SO4: sulfátidos   Fosforilcolina: esfingomielina

NANA Cer-Glu-Gal-Nacgal-Gal GM1

Cer-Glu-Gal-Nacgal-Gal GA1

GM1-β-galactosidasa

GM1-β-galactosidasa

Gangliosidosis GM1

Gangliosidosis GM1

NANA Cer-Glu-Gal-Nacgal

Cer-Glu-Gal-Nacgal GA2

GM2 A PA-GM2 Hexosaminidasa Gangliosidosis GM2

A, B PA-GM2 Hexosaminidasa Sandhoff 

NANA Cer-Glu-Gal GM3

Sialidasa

Cer-Glu-Gal Lactosilceramida

Cer-Glu-Gal-Gal-Nacgal Globósido Hexosaminidasa A, B Sandhoff 

α-galactosidasa Fabry

Sialidosis

A

Cer-Glu Glucosilceramida

Sap C Esfingomielina

Esfingomielinasa

Cer-Gal-Gal Digalactosilceramida

β-glucosidasa Gaucher

Ceramida

 Niemann-Pick 

Sap B

Galactosilceramida-β-galactosidasa Krabbe

Sap D

Cer-Glu-Gal-Gal Globotriaosilceramida

Ceramidasa Farber

Esfingosina + Ácido graso

α-galactosidasa Fabry

A

Cer-Gal Galactosilceramida

Sap B

Arilsulfatasa A  Leucodistrofia metacromática

Cer-Gal-SO3 Sulfátido

Cer: ceramida; Gal: galactosa; Glu: glucosa; NANA: ácido acetilneuramínico; Nacgal: N-acetil galactosa;

Figura 12.12.2. Metabolismo de los esfingolípidos.  

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

813

Cuadro 12.12.1. Proteínas activadoras de esfingolípidos

PROSAPOSINA

 Enzimas

Enfermedad 

Prosaposina 1

60

SAPOSINAS:

143 195 A

275 311 B

Enfermedad de depósito con hepatoesplenomegalia, convulsiones, atrofia cerebral y muerte precoz

390 40 4 05 487 524 C

D Saposina A

La prosaposina es una proteína de 524 a.a. de la que derivan las saposinas A (a.a. 60-143), B (a.a. 195-275), C (a.a. 311-390) y D (a.a. 405-487)

 

Saposina B

Figura 12.12.3. Prosaposina y saposinas A, B, C, D.

β-glucocerebrosidasa β-ga -galac lactos tosilc ilcera eramid midasa asa

Enferm Enf ermeda edadd de de Krabb Krabbee

Arilsulfatasa A α-galactosidasa A Sialidasa Esfingomielinasa

LDM

β-galac -galactosida tosidasa sa ácida ácida β-glucosilceramidasa β-galactosilceramidasa

Vari ariant antee juve juvenil nil de la enf enferm ermeda edadd de de Gauc Gaucher her

de la arilsulfatasa Ay A y cuya deficiencia causa una variante de leucodistroleucodistrofia metacromática. Además, participa en la hidrólisis de globotriaosilceramida y digalactosilceramida por acción de la α-galact -galactosida osidasa sa A y también, en cooperación con la proteína activadora de GM2, en la degradación del gangliósido GM1. La saposina A actúa principalmente en la hidrólisis de la galactosilceramida por la galactosilceramida-β-galactosidasa. Se ha descrito un único caso de déficit de saposina A en un paciente en el que se manifestó con fenotipo de la enfermedad de Krabbe. La saposina C es necesaria para la acción de la β-glucosidasa sobre glucosilceramida y su déficit, aunque muy raro, tiene fenotipo de la enfermedad de Gaucher. Por último, la saposina D participa en la hidrólisis de ceramida por acción de la ceramidasa. Se ha descrito un único caso de mutación en el dominio de saposina D en humanos, que presentó un fenotipo de enfermedad de Gaucher en un paciente que presentaba, en su otro alelo, una mutación en la saposina C. Genéticamente distinta de las saposinas, la proteína activadora de

Se conocen 10 entidades diferentes que representan el acúmulo de un esfingolípido específico, y alguna de estas entidades posee diversas variantes que reflejan la heterogeneidad genética y, consecuentemente, molecular de la enzima defectuosa o, en determinados casos, a la deficiencia

GM2 cuyopor locus es 5q31.3-q33.1, la hidrólisis del gangliósido GM2 la acción de hexosaminidasa hexosamparticipa inidasa Ay Aeny cuya deficiencia es causa de la variante AB de la gangliosidosis GM2.

de determinadas activadoras de esfingolípidos. Enestas el Cuadro 12.12.2 se señalanproteínas las principales características clínicas de afecciones.

Saposina C

 

Esfingomielinasa Ceramidasa ácida Saposina D

Ceramidasa ácida Esfingomielinasa

Actitiva Ac vado dorr GM2 GM2 Hexo Hexosa sami mini nida dasa sa A β-hexosaminidasa S β-galactosidasa ácida

No hay descrita en humanos Var aria iant ntee AB de ga gang nglilios osid idos osis is GM GM22

Cuadro 12.12.2. Características más importantes de las principales esfingolipoidosis

 Enfermedad

Gangliosidosis GM1 • Tipo I • Tipo II • Tipo II

 

Gangliosidosis GM2 • Enfermedad de Tay-Sachs  – Forma subaguda  – Forma crónica • Enfermedad de Sandhoff  – Forma subaguda  – Forma crónica • Variante AB Enfermedad de Fabry Enfermedad de Gaucher • Tipo I • Tipo II • Tipo III (Norbotten) • Forma atípica

   

Enzima deficiente

Herencia/locus

β-galactosidasa ácida

AR. 3p21-pcen

Hexosaminidasa-A

AR. 15q23-q24

Hexosaminidasa-B

AR. 5q13

Proteína activadora-GM2

AR. 5q31.3-q33.1

α-galactosidasa A

Ligado X. Xq22

β-glucocerebrosidasa

AR. 1q21

Comienzo

Evolución

RN 1-2 años Adulto

Muerte < 2 años Muerte 3-10 años Supervivencia prolongada

< 1 año 2-10 años 2-10 años < 1 año 2-10 años 2-10 años < 1 año

Muerte 3-5 años Muerte 15-20 años Adulto Muerte 3-5 años Muerte 15-20 años Adulto Muerte 3-5 años

Adolescente Adulto

Supervivencia prolongada

Cualquier edad 3 meses aprox.

Supervivencia normal Muerte < 2 años

1-4 mes

Muerte ± 18 meses

1-2 años 4-12 años Adulto

Muerte 5-10 años Muerte < 20 años Adulto

Saposina C

AR. 10q22.1

Enfermedad de Farber

Ceramidasa ácida

AR. 8p22-p21.3

LDM • Infantil • Juvenil • Adulto • Por déficit Sap-B

Aril-sulfatasa A

AR. 22q13.31-qter

Saposina B

AR. 10q22.1

Enfermedad de Krabbe Enfermedad de Niemann-Pick • Tipo A • Tipo B • Tipos C y D

Galactocerebrosidasa

AR. 14q31

3-6 meses

Muerte < 2 años

Esfingomielinasa Ídem Proteína NPC1

AR. 11p15.4-15.1 AR. 11p15.4-p15.1 AR. 18q11-q12

RN Lactante 2-3 años

2-3 años

 

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 Metabolismo

Gangliosidosis GM1 (OMIM 230500, 230600, 230650) Se trata de la segunda gangliosidosis descrita; la primera fue la enfermedad de Tay-Sachs. Se debe al acúmulo de un gangliósido (Gal-NacGal-Gal NANAGlc-Cer) NANA Glc-Cer) que se conoce como gangliósido GM1. La enfermedad es consecuencia del déficit casi total de la actividad de la enzima beta-galactosidasa ácida, que se hereda con carácter AR y que hidroliza la galactosa terminal del gangliósido GM1 y también de glucoproteínas y gligosaminglicanos. Se ha localizado el locus de esta enfermedad en el cromosoma 3p21-pcen y los heterocigotos demuestran una actividad de sólo el 50 % en fibroblastos y leucocitos. Se conocen tres variantes de esta enfermedad.

diferentes pasos de la biogénesis de enzimas lisosomales, tiene un papel protector para sus componentes alargando su vida media y, para el caso de la sialidasa, su asociación a catepsina A es imprescindible para la expresión de su actividad enzimática. Las mutaciones en los genes de este complejo enzimático son causantes de sialidosis (mutaciones en el gen de la sialidasa), gangliosidosis GM1 y enfermedad de Morquio B (mutaciones en el gen de la β-galactosidasa), galactosialidosis (mutaciones en el gen de la catepsina A) o la enfermedad de Morquio A (mutaciones en el gen de la N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa). Hay, así, dos enfermedades muy estrechamente relacionadas con la gangliosidosis GM1, como son la enfermedad de Morquio B, pues se trata de una variante alélica, y la galactosialidosis, que comparte características fenotípicas y, en la que también

mente por Norman yGM1 Landing Es una Es enfermedad la forma descrita de comienzo inicialGangliosidosis tipoenI o1964. infantil. muy precoz (días o semanas) con dificultades para la alimentación, hipotonía y edemas facial y periférico, constituyendo, a veces, un verdadero hidrops no inmune (6% de los casos). Es consecuencia del déficit de las la s tres isoenzimas –A, B y C– de la β-galactosidasa ácida. Clínicamente destacan la afectación neurológica, la ósea y la hepatomegalia. Neurológicamente evoluciona hacia una detención precoz del desarrollo psicomotor que ocurre en el 100% de los casos: el niño nunca llegará a adquirir la sedestación y la desconexión con el medio que le rodea es absoluta; la hipotonía es también un signo casi constante aunque aproximadamente el 3% se manifiesta con hipertonía; después del año, pueden aparecer convulsiones. Es difícil llegar a saber si la visión resulta afectada o no pero el nistagmo pendular, estrabismo y la mancha rojo-cereza, presente en la mitad de los casos hacia el 6º mes, sí lo hace suponer. Hacia los tres meses comienzan a hacerse notables las alteraciones óseas que dan a la cara un aspecto que recuerda la de la enfermedad de Hurler: macrocefalia con

β-galactosidasa. hay deficiencia caso de la gangliosidosis de actividad GM1 y la enfermedad HoydeseMorquio conoce que, B, existe en el correlación genotipo-fenotipo, de manera que determinadas mutaciones se asocian con fenotipo de gangliosidosis GM1 mientras otras se manifiestan como enfermedad de Morquio B. La enfermedad de Morquio B (OMIM 253010) es también consecuencia del déficit de β-galactosidasa a diferencia del Morquio A, que ocurre por deficiencia de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa. Clínicamente, esta enfermedad de Morquio B es semejante, aunque más leve, que la A y muy alejada de la sintomatología de la gangliosidosis GM1. Fue descrita en 1977 por Arbisser en un paciente de 14 años con disostosis múltiple, hipoplasia de dientes, talla corta y opacidad corneal. Los autores describen los hallazgos clínicos y radiológicos como “mínimos” comparados con los característicos característic os de la enfermedad e nfermedad de Morquio A. Hay eliminación urinaria de keratán sulfato. El diagnóstico es posible determinando la actividad de la enzima en leucocitos o cultivo de fibroblastos. En la actualidad es posible el diagnóstico prenatal y no existe tratamiento.

abombamie abombamiento nto frontal, nasal deprimida, orejas de implantación baja, hipertelorismo con ojosraíz hinchados, hipertrofia gingival, leve macroglosia e hirsutismo. Además presentan cifoescoliosis y falanges terminales romas. La hepatomegalia suele ser más tardía, generalmente a partir de los seis meses. La muerte suele sobrevenir antes de los dos años pero, a partir de los 16 meses, el deterioro neurológico es muy grave, con rigidez de descerebración, ceguera, sordera e insensibilidad a cualquier clase de estímulo.

Otra enfermedad la que hay deficiencia de la256540) actividad de laseenzima β-galactosidasa es laengalactosialidosis (OMIM , que trans-

Gangliosidosis GM1 tipo II juvenil (Gonatas-Suzuki). Difiere bastante de la tipo I; la deficiencia enzimática se limita a las l as isoenzimas B y C y el depósito de GM1 se produce en SNC pero no en vísceras donde se demuestra el aumento de un mucopolisacárido keratán-like. El comienzo es más tardío y la evolución más lenta, con menor afectación ósea. Entre el primero y segundo años comienza la afectación neurológica con ataxia, debilidad y regresión del lenguaje si ya lo había iniciado. Aparece además estrabismo, pérdida de la coordinación en los movimientos de las manos y movimientos coreoatetósicos. A partir de este momento el deterioro psicomotor es rápido, desarrollándose una espasticidad progresiva y la aparición de convulsiones de muy difícil control terapéutico. En esta situación las infecciones, especialmente bronconeumonía son muy frecuentes y pueden ser la causa de muerte, entre los 3 y 10 años. Las anomalías óseas, aunque menores que en el tipo I, son evidentes incluso antes de que empiece el deterioro neurológico (vértebras lumbares en gancho inferior, afilamiento proximal de metacarpianos y anomalías de huesos pélvicos), pero las alteraciones faciales generalmente no se presentan. La mancha rojo-cereza y la hepatomegalia son menos frecuentes que en la tipo I.

mite con carácter AR y, en realidad, es consecuencia del déficit simultáneo de la actividad de β-galactosidasa y de sialidasa por la ausencia de una proteína –la catepsina A– que previene la rápida degradación de ambas enzimas y cuyo locus es 20q13.1. Existe un acúmulo lisosomal de sialiloligosacáridos que también se elimina por orina lo que, junto al déficit de actividad de ambas enzimas en linfocitos o cultivo de fibroblastos, es diagnóstico. Se admiten tres formas clínicas: infantil, que es la más precoz y severa, manifestándose con hidrops fetal, retraso mental, proteinuria, displasia ósea, visceromegalias y telangiectasias. Fallecen antes de los dos años. La forma infantil tardía o juvenil se manifiesta con facies tosca, hepatoesplenomegalia, afectación de válvulas cardiacas y displasia ósea. Es menos frecuente el retraso mental y, neurológicamente, más benigna. La forma del adulto es la más frecuentemente descrita y esencialmente en  japoneses. Suele comenzar alrededor de los 15 años y se manifiesta manifies ta por facies tosca, angioqueratomas y manifestaciones neurológicas, como mioclonías, ataxia, convulsiones y progresivo retraso mental.

Gangliosidosis GM1 tipo III del adulto. Se han descrito algunos casos de gangliosidosis GM1 en adultos, el 75% de ellos japoneses, que clínicamente presentan un proceso que comienza en la primera década con ataxia, disartria y progresiva distonía de la musculatura de la cara y

Gangliosidosis GM2 (OMIM 272800, 272750, 230710, 268800) La degradación enzimática del gangliósido GM2 precisa de la actuación de la hexosaminidasa sobre un sustrato sustra to formado por el complejo resultante de la unión del GM2 a una proteína llamada proteína activadora de GM2. Existen dos isoenzimas de la hexosaminidasa, las A y B. Cada una de ellas está formada por dos subunidades (alfa y beta) cuyos loci se hallan en el cromosoma 15 (la alfa) y en el 5 (la beta). La subunidad alfa actúa frente a substratos sulfatados cargados negativamente negativamente mientras la subunidad beta tiene acción sobre substratos neutros hidrosolubles. La hexosaminidasa A está formada por una subunidad alfa y una beta y la hexosaminidasa B, por dos subunidades beta. En la actualidad las gangliosidosis GM2 se han descrito por la deficiencia de subunidad subunidades es alfa y déficit de hexosaminidasa A, de subunidades beta y, por tanto, défi-

labios. El deterioro intelectual, si se apresenta, es leve.deEnlaestos el depósito de gangliósido predomin predomina en los núcleos base,enfermos especialmente el caudado y putamen, lo que confiere otra característica caracte rística diagnóstica de la RM cual es la hiperintensidad del putamen en T2. La β-galactosidas -galactosidasa, a, la α-neuraminidasa (también conocida como sialidasa), y la N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa están asociadas en un complejo multienzimático junto a la catepsina A. Este complejo participa en

citproteína de las hexosaminidasas y Bactividad y, finalmente finalmen te también, déficit de la activadora-GM2 A con normal de ambaspor hexosaminidasas. Así pues, las gangliosido gangliosidosis sis GM2 se clasifican atendiendo al fenotipo bioquímico según el tipo de hexosaminidasa presente en los tejidos en: variante B o enfermedad de Tay-Sachs y sus variantes en la que el déficit es de subunidades alfa y no existe actividad hexosaminidasa A; variante 0 o enfermedad de Sandhoff y sus variantes en la que el déficit

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

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los niños presentan hipotonía, pérdida de interés por lo que les rodea y detención del desarrollo psicomotor por lo que pierden, si lo adquirieron, el sostén cefálico y no alcanzan la sedestación. Hacia el año de edad aparece la mancha rojo-cereza en la retina, que aunque no es patognomónica de la enfermedad todos la tendrán, la ceguera y las crisis convulsivas, progresando rápidamente el deterioro psicomotor. psicomotor. A partir de los 18 meses o dos años se aprecia ya una clara macrocefalia como consecuencia del masivo depósito de gangliósidos en SNC. La muerte sobreviene hacia los 3-5 años en un estado de caquexia, ceguera y descerebración. desce rebración.

A

Gangliosidosis GM2 variante B1 o enfermedad de Tay-Sachs infantil tardía. Comienza más tarde, entre los 3 y 7 años, aunque progresa rápi-

damente y los pacientes fallecen en la segunda década. Los niveles de hexosaminidasa A son normales pero la enzima es incapaz de realizar la hidrólisis de GM2 como consecuencia de una mutación en la subunidad α –se han han descrito descrito 3 mutacion mutaciones es de esta variante variante R178L, R178L, R178C y, la más más frecuente la R178H– que produce una alteración de la estructura secundaria de la proteína y del dominio catalítico del mismo. Los pacientes homocigotos para estas mutaciones B1 manifiestan un curso evolutivo semejante a la forma juvenil mientras los heterocigotos compuestos entre un alelo nulo y un alelo con mutación B1 suele cursar como una forma infantil. Gangliosidosis GM2 tipo III o enfermedad de Tay-Sachs forma juvenil o subaguda. Se han descrito algunos casos de una enfermedad de clí-

nica muy semejante a la enfermedad de Tay-Sachs pero de comienzo más tardío (entre los 2 y 6 años) y evolución más lenta por lo que el deterioro neurológico, la ceguera y, finalmente, la muerte acaece sobre los 10-15 años, aunque hasta un 30% de los pacientes sobreviven hasta los 40 años. La enfermedad se iniciaypor ataxia e de incoordinación incoordinació n con progresivo deterioro mental, disartria desarrollo espasticidad y convulsiones. La ceguera también se desarrolla a edades más tardías.

B

Gangliosidosis GM2 crónica o enfermedad de Tay-Sachs del adulto.

Figura 12.12.4. Enfermedad de Tay-Sachs. A) Paciente con actitud hipertónica. B) Lesión retiniana.

Se manifiesta por una clínica muy variable entre las que hay fundamentalmente distonía progresiva y otros signos extrapiramidales, degeneración espinocerebelosa, enfermedad de neurona motora con progresiva pérdida de fuerza y atrofia muscular difícilmente distinguible de otras atrofias musculares espinales. El temblor, la disartria y la ataxia son muy frecuentes. Más de la tercera parte de los pacientes presentan psicosis y recientemente se ha descrito que el deterioro cognitivo está presente en alrededor del 45% de los enfermos y que la presencia de este deterioro puede considerarse un marcador de otras manifestaciones neurológicas. La mayoría de los enfermos descritos aún viven en su 3ª-4ª década de vida.  Diagnóstico.  Diagnós tico. Se confirma con la determinación de la actividad hexosaminidasa A. En la actualidad es posible el diagnóstico prenatal y el de heterocigoto, lo que es especialmente útil en poblaciones de riesgo. En algunas poblaciones de riesgo se realiza screening de portadores de la enfermedad de Tay-Sachs. Tratamiento. No existe tratamiento. Aún no es posible la restitución enzimática.

Gangliosidosis GM2 variante B. Enfermedad de Tay-Sachs (Fig. 12.12.4). Se hereda con carácter cará cter AR y, y, aunque se ha descrito descr ito en otras razas, la frecuencia de portadores es muy superior –alrededor de 1/25– entre los judíos ashkenazi, pero también en un área de Quebec (Canadá) y en Córdoba (Argentina).

Gangliosidosis GM2 variante 0. Enfermedad de Sandhoff. Se debe a la deficiencia de subunidad beta de las hexosaminidasas. Al déficit de hexosaminidasa A, en la enfermedad de Sandhoff, se une la ausencia de la hexosaminidasa B por déficit de acción de la subunidad beta sobre substratos neutros y sobre dermatán sulfato, lo que conduce al acúmulo de globósidos en suero, hígado y bazo, pulmón, riñones y ganglios linfáticos. Forma infantil: es la forma más frecuente. En ella a las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Tay-Sachs se unen visceromegalia, alteraciones esqueléticas, células espumosas en médula ósea y oligosacariduria.

Sintomatología. Comienza hacia losmotoras 3 a 5 meses en un niño hasta momento normal, con unas respuestas anormales, sobre todoesea los ruidos, pero también a estímulos luminosos y táctiles, caracterizados por extensión brusca de los miembros seguidas, en ocasiones, por contracciones clónicas de los mismos que generalmente no son consideradas como anormales por los padres. Persisten a lo largo de toda la enfermedad y no se agotan con estímulos repetitivos. Progresivamente

Se ha descrito en que la que la clínica comienza habitualmente haciauna losrara 3-10 forma años, juvenil por ataxia progresa hasta la incapacidad hacia los 11 años y alteraciones progresivas del habla hasta la anartria hacia los 9 años. Clínicamente es indistinguible de la forma juvenil de la enfermedad de Tay-Sachs. Tay-Sachs. La mancha rojo-cereza con frecuencia está ausente y la visión no se afecta. Hay un progresivo aumento de la espasticidad y el deterioro psicomotor se presenta en alrededor del 50%.

es de subunidades beta y no existe actividad hexosaminidasa hexosaminidasa A ni hexosaminidasa B; y variante AB o déficit de la proteína activadora-GM2 en la que no hay déficit de hexosaminidasas.

 

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 Metabolismo

El diagnóstico se realiza con la confirmación del déficit de ambas hexosaminidasas y no existe tratamiento.

Enfermedad de Fabry (OMIM 301500) Es la única esfingolipoidosis con herencia ligada al cromosoma X (Xq22). Se debe a la deficiencia de la enzima α-galactosidasa A, que escinde el alfa-galactosil terminal de la globotriasilceramida (gal-gal-glcCer o Gb3), que se acumula en esta enfermedad junto con el depósito, fundamentalmente renal, de la digalactosil ceramida (gal-gal-Cer). Sin embargo, una actividad residual de α-galactosidasa Atan escasa como el 5-10% parece suficiente para evitar el depósito de globotriaosilceramida. globotriaosilceramida. Los varones (hemicigotos) padecen la enfermedad que se caracteriza por: a) Dolor  Dolor.. La enfermedad de Fabry es muy dolorosa; incluso se ha descrito el suicidio por lo intolerable del dolor. Es el síntoma más precoz, puede comenzar tan pronto como a los 2 años pero suele aparecer entre los 5-6 años en varones y sobre los 9 años en niñas. Lo sufren el 80-90% de los varones afectos y hasta el 70% de la mujeres heterocigotas. Suele presentarse en crisis agudas de “quemazón” en manos y pies, a veces precipitado por ejercicio, fiebre o estrés, pero también existe un dolor crónico permanente en manos y pies frecuentemente con parestesias. No

adultos sometidos a diálisis sin etiología previamente establecida. Por ello se considera en la actualidad que existen formas paucisintomáticas durante la infancia que evolucionan sin diagnóstico hasta la edad adulta y se manifiestan con afectación cardiaca predominante (forma cardiaca) o con afectación renal a la que suele asociarse también la cardiaca (forma renal).  Epidemiología. Se estimaba que la incidencia de la forma clásica o completa de la enfermedad era de 1/40.000-1/60.000 RN varones. No obstante, un estudio prospectivo mediante screening neonatal realizado en Italia encuentra una incidencia tan alta como 1/3.100, si bien la relación entre la forma clásica y las de comienzo tardío era de 1:11, lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son más frecuentes que la forma clásica de la enfermedad.  Diagnóstico.. Frecuentemente se demora hasta la edad adulta cuando  Diagnóstico comienza la enfermedad renal o cardiaca; sin embargo debe sospecharse ya en niños en los que la enfermedad ya se manifiesta por las crisis de dolor, trastornos gastrointestinales, la hipo/anhidrosis, la opacidad corneal e incluso los angioqueratomas, que suelen comenzar en la infancia o en la adolescencia. El diagnóstico se establece mediante la demostración del déficit enzimático cuya actividad es virtualmente cero en los varones en la forma clásica. En las mujeres heterocigotas la actividad puede variar desde rangos bajos a normales. El diagnóstico prenatal exige la demostración de la ausencia de actividad alfa-galactosidasa alfa-galactosidasa y cariotipo XY bien en biopsia de vellosidades vellosidades coriales, bien en cultivo cultivo de células amnióticas. Tratamiento. El descubrimiento de que las hidrolasas comparten el receptor manosa-6-fosfato permitió administrar la enzima, generalmente obtenida mediante síntesis recombinante, ligada a manosa-6-fosfato, de manera que entonces se une al receptor y es endocitada para realizar su

se de es ningún signo exploratorio objetivo por lo que la sospechaacompaña diagnóstica más difícil. b) Lesiones cutáneas. El angioqueratoma se presenta con la evolución de la enfermedad y son máculas pequeñas rojo-purpúricas rojo-purp úricas en nalgas, ingles, labios y bajo las uñas. En el área umbilical e inguinal aparecen zonas de angioqueratoma (ectasias vasculares). El depósito de esfingolípidos esf ingolípidos en las glándulas sudoríparas provoca hipo o incluso anhidrosis, aunque este síntoma también se ha atribuido a neuropatía del sistema nervioso autónomo. Es también un síntoma precoz que produce intolerancia al calor y al ejercicio durante la infancia. c)  Nefropatía. Aunque el depósito renal de esfingolípidos puede iniciarse prenatalmente, la enfermedad renal no suele iniciarse hasta los 20 años con microalbuminuria o proteinuria como signo más precoz. Suele acabar en insuficiencia renal hacia los 50 años de edad. d) Miocard  Miocardiopatía. iopatía. La cardiopatía de la enfermedad de Fabry es la causa más frecuente de muerte. La afectación clásica es una miocardiopatía miocardiopatía hipertrófica y la ecocardiografía demuestra aumento del grosor del tabique interventricular y de ventrículo izquierdo con insuficiencia mitral muy frecuentemente. Se puede manifestar también con arritmias, dolor torácico e incluso infarto de miocardio. Desde el punto de vista ultraestructural, se identifican inclusiones lisosomales de configuración lamelar concéntrica en la célula miocárdica. e) SNC. Las alteraciones vasculares de la enfermedad causan episodios isquémicos agudos con infartos más o menos extensos o, a veces, hemorragia cerebral y sus consecuencias. f)  Manifestaciones oculares. Se presentan opacidades corneales (córnea verticillata) muy característica por la presencia de una o más líneas que se extienden de forma radial y parten de un punto cercano al centro de la córnea. Puede haber lesiones retinianas con tortuosidad de sus vasos que en raras ocasiones pueden producir infartos retinianos. g) Manifestacione  Manifestacioness digestivas. digestivas. Es junto a las crisis dolorosas el síntoma más frecuente en la infancia y persiste en la edad adulta. Aproximadamente el 70% tienen síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, episodios de diarrea relacionadas con las comidas, con esteatorrea e incluso insuficiencia pancreática. Las mujeres heterocigotas presentan, en edades avanzadas, las opacidades corne-

función en enzimático el propio lisosoma. Esta de estrategia se conoce como reemplazo y se dispone ella en laterapéutica enfermedad de Fabry. La α-agalsidasa (obtenida de fibroblastos humanos) y la β-agalsidasa (de células ováricas de hámster) están comercializadas, en Europa, desde 2001. Este tratamiento ha demostrado la disminución tisular de Gb3 y la estabilización de la función renal, mejoría de la función ventricular y del dolor y, además, una mejor calidad de vida. Además, tiene un buen perfil de seguridad con muy baja incidencia de reacciones adversas. En la enfermedad de Fabry el 88% de los pacientes tratados desarrollan anticuerpos anti-agalsidasa y recientemente se ha descrito que, en algunos enfermos con títulos altos de IgG anti-agalsidasa, hay un mayor depósito de Gb3 en capilares dérmicos; sin embargo, la relevancia clínica de tal depósito aún no se conoce ya que los títulos de IgG anti-agalsidasa no se correlacionan ni con la aparición de complicaciones clínicas, ni con cambios en el filtrado glomerular ni con los niveles plasmáticos de Gb3. Idealmente, el tratamiento debe iniciarse antes de que se establezca una lesión orgánica irreversible, por lo que es muy importante el diagnóstico precoz. De hecho, la proteinuria previa a introducir el tratamiento es un factor predictor del éxito terapéutico. Parece también demostrarse que las mujeres heterocigotas se benefician de esta terapia tanto como los varones hemicigotos y debe considerarse el tratamiento en aquellas que tengan síntomas significativos de la enfermedad. En niños la administración de agalsidasa disminuye hasta hacer desaparecer el depósito de Gb3 en piel, disminuye las crisis dolorosas, disminuye su concentración plasmática y mejora los síntomas digestivos. Las crisis de dolor han sido tratadas con numerosos analgésicos y, y, salvo los narcóticos, pocos son útiles. La difenilhidantoína, gabapentina y carbamacepina solas o, mejor aún, combinadas, disminuyen la periodicidad de las crisis de acroparestesias. El estado protrombótico se trata con ticlopidina. La insuficiencia renal ha sido tratada con hemodiálisis y trasplante renal. La supervivencia en hemodiálisis es menor que en otras nefropatías (41% a los 5 años) por lo que debe plantearse el trasplante renal ya que, tanto la supervivencia del paciente como del riñón trasplan-

ales en un 70%dey portadoras. angioqueratomas en un 30%, lo que puede ser útil parahasta el diagnóstico Formas clínicas. Diversos estudios prospectivos han demostrado que la enfermedad de Fabry es la causa de alrededor del 1% de los pacientes adultos (hombres y mujeres) con miocardiopatía hipertrófica de etiología desconocida, en el 5% de adultos menores de 55 años con accidentes cerebrovasculares y aproximadamente un 0,15-1% de los varones

tado es similar a otras nefropatías. Enfermedad de Gaucher (OMIM 230800, 230900, 231000) Es la tesaurismosis lisosomal más frecuente. Presenta tres fenotipos que se heredan con carácter AR y el gen mutado se localiza l ocaliza en el cromosoma 1 (1q21). Bioquímicamente, se trata del déficit de glucocerebrosi-

Gangliosidosis GM2 variantes AB. Déficit de proteína activadoraGM2. Esta proteína es esencial para la actividad de las hexosaminidasas A y B por lo que su déficit produce un acúmulo de gangliósido GM2 GM2 con una clínica en todo superponible a la enfermedad de Tay-Sachs aunque con un comienzo de los síntomas más retrasado. El diagnóstico consiste en la demostración de ausencia de actividad de ambas hexosaminidasas cuando se utiliza GM2 sin la proteína activadora ac tivadora como sustrato pero una actividad normal si se utilizan sustratos sintéticos.

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

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dasa, un tipo de β-glucosidasa lisosomal, por lo que se acumula glucosil ceramida (glc-Cer). En la actualidad se piensa que cada uno de los tres tipos fenotípicos obedece a mutaciones alélicas distintas para cada fenotipo dada la regularidad clínica y evolutiva de las diferentes familias afectadas. Una revisión de las mutaciones entre los enfermos españoles de la enfermedad de Gaucher tipo I demuestra que las mutaciones más frecuentes son N370S (46% de los alelos) y L444P L444P (18% de los alelos en el registro español). También han sido descritos raros casos de fenotipo de enfermedad de Gaucher con actividad glucocerebrosidasa normal como consecuencia de mutaciones en el gen de la prosaposina, concretamente en los dominios de saposina C y recientemente de saposina D. Aunque los fenotipos han recibido los nombres de “infantil”, “juvenil" y “del adulto”, cualquier tipo y forma evolutiva subsiguiente pueden darse en la infancia. La enfermedad afecta fundamentalmente, aunque de forma desigual según el tipo clínico, al sistema nervioso, hígado, bazo y hueso.

Enfermedadd de Gaucher tipo I, del adulto o forma no neuropáEnfermeda tica crónica. Es con mucho la forma más frecuente (94%). ( 94%). Aunque Aunque puede darse en otras razas, la frecuencia de portadores es muy superior entre los  judíos ashkenazi ashkenazi (1/600-1/2.500 (1/600-1/2.500).). La clínica puede comenzar comenzar a cualquier cualquier edad, desde el nacimiento hasta los 80 años aunque lo más frecuente es que se diagnostique entre la edad escolar y la adolescencia; un reciente estudio entre enfermos españoles encuentra una edad media de diagnóstico de alrededor de 20 años y son precisamente los pacientes diagnosticados en la infancia aquellos que presentan una mayor gravedad. La sintomatología puede ser muy escasa, razón por la que el diagnóstico puede retrasarse hasta edades avanzadas. La clínica más precoz y constante es esplenomegalia (90%) con anemia y trombopenia e incluso leucopenia, como consecuencia del hiperesplenismo. Aunque Aunque la hepatomegalia estarpaulatinamente ya presente junto la esplenomeg esplenomegalia, alia, es con frecuente que sepuede desarrolle a loalargo de la enfermedad elevación de las enzimas hepáticas. La afectación ósea es frecuente (65%) y característica de esta enfermedad; se presenta en forma de osteopenia, lesiones líticas, fracturas patológicas, dolor crónico, pero también episodios agudos de dolor intolerable, infartos óseos, osteonecrosis y deformaciones esqueléticas. Puede haber infiltrados pulmonares en forma de enfermedad pulmonar intersticial y, aunque descrita, la hipertensión pulmonar es excepcional. No existe daño neurológico, aunque lo cierto es que aproximadamente el 10% de los pacientes muestran algún síntoma neurológico (parkinsonismo, temblor, hipoacusia o movimientos oculares). La expectativa de vida de estos enfermos es habitualmente normal, sin embargo determinadas mutaciones pueden ser muy graves, con evolución fatal en los primeros 10 a 20 años de vida.

Figura 12.12.5. Célula de Gaucher en la médula ósea.

ble y se las conoce como células de Gaucher (Fig. 12.12.5). Son fusiformes con núcleo o núcleos excéntricos con aspecto de “seda arrugada” y muy diferentes de las células espumosas que pueden verse en otras lipoidosis. Se encuentran en muchos tejidos pero son especialmente abundantes en médula ósea y sinusoides esplénicos. Se han descrito células “Gaucher like” en leucemias, talasemia y anemias diseritropoyéticas congénitas, así como células “pseudo-Gaucher” en el mieloma, estas últimas muy parecidas al microscopio óptico pero muy distintas ultraestructuralmente. El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher se basa en la sospecha clínica, la presencia de células de Gaucher y la determinación de la acti-

Enfermedad de Gaucher tipo III, juvenil o neuropá Enfermedad neuropática tica subaguda. Aunque se presenta en todas las razas, se conoce también como forma Norbotten por haberse descrito numerosos casos en esta provincia del norte de Suecia. La sintomatología comienza más tardíamente que en el

vidad muy disminuida en losespacientes aunqueglucocerebrosidasa, no tanto, en los heterocigotos. También También posible ely también, diagnóstico prenatal, así como la identificación de la mutación. La diferenciación entre las tres formas clínicas es clínica y anatomopat anatomopatológica, ológica, especialmente en lo que a la afectación de SNC se refiere, aunque se conoce que determinadas mutaciones, como la L444P L444P,, se asocian asocia n a formas neuropáticas y la N370S se manifiesta siempre s iempre como tipo I. Tratamiento. 1) Reemplazo enzimático. enzimático. Desde hace ya casi 20 años, se dispone de este tipo de tratamiento inicialmente mediante alglucerasa (Ceredase®), obtenida de placentas humanas, o unos años después con la enzima imiglucerasa (Cerezyme®), obtenida de células ováricas de hámster manipuladas genéticamente. Un estudio paralelo, doble ciego y randomizado, comparó la alglucerasa y la imiglucerasa y mostró que la eficacia de ambos fármacos es similar. También También se ha demostrado que se puede cambiar el tratamiento de alglucerasa a imiglucerasa. El reemplazo enzimático consigue: a) incrementar los niveles de hemoglobina en los siguientes 6 a 12 meses de iniciar el tratamiento; b) el aumento de la cifra de plaquetas en el primer año es suficiente para prevenir el sangrado espontáneo e incluso quirúrgico, lo que en muchos pacientes evita la esplenectomía; c) la hepatomeg hepatomegalia alia se reduce un 2030% en el primer año y hasta un 40% en los 3 a 5 siguientes y la reducción del volumen del bazo es incluso superior; d) además, se reducen e incluso desaparecen las crisis dolorosas óseas y también el dolor crónico y el riesgo de osteonecrosis, los niños pueden alcanzar una masa ósea normal y en los adultos se incrementa la masa mineral ósea; e) los niños recuperan un patrón de crecimiento normal y alcanzan la pubertad con normalidad; 6) finalmente, también mejora la enfermedad intersticial pulmonar, si existe. En la enfermedad de Gaucher, la seroconversión frente a imiglucerasa se produce en alrededor del 13% de los pacientes tratados pero en alrededor del 25% la presencia de anticuerpos es transitoria, por lo que el número de enfermos en el que esta seroconversión repercute sobre la actividad enzimática es muy escaso.

tipo II y evoluciona lentamente y con unadeterioro mayor variabilidad sus manifestaciones. Haymás hepatoesplenomegalia, neurológicoenprogresivo con espasticidad e incluso paraparesia espástica, ataxia, convulsiones y oftalmoplejía. También pueden presentar afectación ósea con osteopenia, osteolisis e incluso osteonecrosis. En las tres formas clínicas, el depósito de glucosilceramida en las células del sistema reticuloendotelial, dan a éstas un aspecto inconfundi-

Terapéutica de reducción delde sustrato. Estadeficitaria; estrategiaen terapéutica tiene2)por objetivo reducir el sustrato la enzima este caso la glucosilceramida es sintetizada por glucosilceramida sintetasa a partir de glucosa y ceramida. El miglustat, inhibidor de la glucosilceramida, ha sido comercializado en España en 2004 con indicación en la enfermedad de Gaucher leve cuando no esté indicado el reemplazo enzimático, por lo que es muy improbable su indicación en pediatría.

Enfermedad Enferme dad de Gaucher tipo II, infantil o neuropática neuropática aguda. Esta forma clínica es más rara y se distribuye en todas las etnias. Presenta una clínica mucho menos variable que la forma descrita anteriormente. Suele comenzar hacia los 3 meses de edad con hepatoesplenomegalia y un deterioro neurológico presente ya a los 6 meses por afectación de núcleos craneales y sistema extrapiramidal en casi todos los pacientes. Presentan una tríada característica: estrabismo, trismus y retroflexió retroflexiónn del cuello. Hay progresiva dificultad para la succión y deglución con detención e incluso pérdida de las adquisiciones psicomotoras, hipotonía inicial que evoluciona progresivamente hacia la espasticidad, con signos piramidales y desconexión total del medio. Es frecuente que presenten convulsiones. La muerte suele producirse por apnea o broncoaspiración y neumonía en los primeros 9 meses y rara vez sobreviven más de 2 años.

 

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 Metabolismo

3) Tratamiento de sostén. Las crisis de dolor óseo en la enfermedad de Gaucher puede exigir incluso la hospitalización para administrar narcóticos intravenosos y suelen requerir bifosfonatos para aumentar la densidad ósea. La esplenectomía, en otro tiempo muy utilizada, hoy está indicada en los raros casos de trombopenia grave que no responden adecuadamente al reemplazo enzimático. El tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipos 2 y 3 no dispone de una terapia tan estandarizada en el tipo no neuropático. La mejor opción terapéutica actual es realizar reemplazo enzimático a altas dosis aunque la enzima no traspasa la barrera hematoencefálica y no se reduce la mortalidad ni la evolución del deterioro neurológico. La terapia combinada de miglustat e imiglucerasa tampoco mejora la afectación neurológica.

Enfermedad de Farber (OMIM 228000) También conocida como lipogranulomatosis, es una rara enfermedad de herencia AR de la que únicamente se han descrito un centenar de pacientes desde su descripción por Sidney Faber en 1957. Bioquímicamente se trata de un defecto en la degradación de la ceramida y su consiguiente acúmulo, como consecuencia del déficit de ceramidasa ácida cuyo gen se encuentra en el locus 8p22-p21.3. En la forma clásica la sintomatología empieza muy precozmente, entre la segunda semana y el cuarto mes, con dolor en las manos y llanto ronco sobre todo con la movilización. Paulatinamente se establece una artropatía dolorosa que conduce a anquilosis y que recuerda la artritis reumatoide. Los nódulos subcutáneos se acumulan en la cara dorsal de las articulaciones, en los puntos de presión e incluso en estructuras internas, como los cartílagos de la laringe. Junto a los nódulos y la afectación articular, ar ticular, la afonía es otro síntoma descrito en el 100% de los casos, debido a infiltración laríngea. Respecto a la afectación del SNC, un 26% no tienen retraso mental y, cuando éste se presenta, entre afectación leve y pacientes con grave yyprogresivo deterioro. varía Los infiltrados pulmonares son muy frecuentes casi siempre la causa de muerte, lo que ocurre alrededor de los 18 meses. Las formas clínicas descritas varían en su evolución, más lenta y menos grave (formas intermedia y leve), aunque también mortales, por la presencia de hepatoesplenomegalia al nacimiento o en las primeras semanas (forma neonatal visceral), o por un grave y progresivo deterioro psicomotor, ataxia y progresiva tetraparesia (forma neurológica progresiva). En estas dos últimas formas la afectación afect ación laríngea y los nódulos subcutáneos pueden ser relativamente leves. Clínicamente la tríada de afectaciones articular, subcutánea y laríngea, hacen muy sugerente el diagnóstico que se confirma con el déficit de actividad ceramidasa ácida en leucocitos o fibroblastos. En heterocigotos también está reducida la actividad aunque no de forma tan profunda como en los enfermos. Es posible el diagnóstico prenatal mediante el cultivo de células del líquido amniótico. Tratamiento. Se ha ensayado el trasplante de progenitores hematopoyéticos en unos pocos casos y se ha descrito la mejoría e incluso desaparición de síntomas, como los nódulos subcutáneos, afonía y rigidez articular, pero no modifica la evolución de la afectación del SNC y los pacientes fallecieron poco después del trasplante.

Figura 12.12.6. Leucodistrofia metacromática forma infantil.

Leucodistrofia metacromática (OMIM #205100) Se trata de una enfermedad del metabolismo de la mielina, de herencia AR, caracterizada por el acúmulo de sulfátidos (SO4-Gal-Cer) como consecuencia del déficit de arilsulfatasa A, cuyo gen se ha localizado en el cromosoma 22q13.31-qter 22q13.31-qter o, más raramente, por el déficit de saposina B, que es imprescindible para la actuación de arilsulfatasa A. Se produce desmielinización y depósitos metacromáticos granulosos en las células de Schwann, razón por la que ha recibido este nombre. La enfermedad presenta tres formas clínicas: infantil tardía, juvenil y del adulto. En la actualidad, se conocen diferentes mutaciones en el gen de la arilsulfatasa A y, en general, existe correlación entre entre el tipo de mutación y la forma clínica. Se han descrito al menos dos casos neonatales aunque no lo sufi-

situación llamada pseudodeficiencia de arilsulfatasa-A. Genéticamente esta heterogenicidad clínica está siendo aclarada paulatinamente. Por un lado, el gen del déficit múltiple de sulfatasas es no alélico con el resto de las formas de LDM y su s u locus se identificó en el cromosoma c romosoma 3p26 (véase a continuación). Por otro lado, el déficit de saposina B tampoco es alélico y su locus se ha identificado en el cromosoma 10 pero, puesto que su deficiencia impide la actividad de arilsulfatasa-A, la enfermedad es clínicamente indistinguible del déficit verdadero. Por último las formas infantil tardía, juvenil, del adulto y la pseudodeficiencia de arilsulfatasa A respond responden en a mutaciones diferentes en el mismo gen, el de la enzima arilsulfatasa-A. Forma infantil tardía t ardía.. Es la más frecuente (Fig. 12.12.6). Comienza de forma insidiosa entre el primero y segundo años. Pueden separarse cuatro estadios; en el primero existen ataxia, hipotonía e hipo o arreflexia con detención de las adquisiciones psicomotoras. En segundo lugar, comienza a presentar espasticidad en las piernas mientras persiste la hipotonía de miembros superiores, con dolor en los cuatro miembros. Aparecen atrofia óptica y nistagmo, disartria y afasia. El retraso mental y la ataxia son evidentes. El tercer estadio se caracteriza por tetraplejía, apareciendo decorticación o descerebración e incluso parálisis bulbar o pseudobulbar. En el último estadio el niño está ajeno a lo que le rodea, carente de movimientos voluntarios, voluntarios, ciego e incapaz de alimentarse si no es por sonda nasogástrica o mediante gastrostomía. Puede presentarse ictericia obstructiva como consecuencia de poliposis de la vesícula biliar. En esta situación puede pasar unos meses e incluso años antes de sobrevenir la muerte. La forma juvenil juvenil comienza entre los 4 y los 15 años. Suele comenzar con alteración del comportamiento, retraso escolar, marcha torpe e incontinencia. Aparecen disartria y signos extrapiramidales. Al cabo de un año

cientemente documentados comoaños, paraseestablecer aún una forma clínica. Adem Además, ás, en los últimos han descrito otrasnueva tres formas muy relacionadas con la leucodistrofia metacromática (LDM), aunque el defecto enzimático es diferente: la deficiencia múltiple de sulfatasas, enfermedad en la que hay un déficit de, al menos, siete sulfatasas; el déficit de saposina B, proteína imprescindible para la actuación de la arilsula rilsulfatasa-A y, por último, el déficit de actividad de arilsulfatasa-A arilsulfatasa-A sin LDM,

el niño es incapaz y rápidamente llegapresentar a representar la clínicay del estadio tercero de andar la forma infantil y puede convulsiones atrofia óptica. Rara vez sobreviven hasta los 20 años. En ocasiones se subdivide esta forma clínica en forma juvenil precoz y tardía según el comienzo sea anterior o posterior a los 6 años de edad. En general, un comienzo precoz se asocia con una forma más grave y de progresión más rápida.

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

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sia punctata, consecuencia del déficit de arilsulfatasa E. El fenotipo del déficit múltiple de sulfatasas combina las características clínicas del déficit de cada una de las sulfatasas deficientes y, por tanto, combina la clínica de esas enfermedades, especialmente de leucodistrofia metacromática y mucopolisacaridosis; el gargolismo suele ser leve, el deterioro neurológico suele ser rápido, hay hepatoesplenomegalia, ictiosis, escoliosis y disostosis múltiple. Se encuentra eliminación urinaria elevada de sulfátidos y mucopolisacáridos, así como hiperproteinorraquia. No se dispone de tratamiento.

Figura 12.12.7. Leucodistrofia metacromática. Biopsia de nervio sural. En las fibras mielínicas se observan depósitos característicos de las células de Schwann.

La forma del adulto se inicia más tarde y tiene evolución más lenta. La enfermedad comienza por cambios en la personalidad pers onalidad y cuadros psiquiátricos, se sigue de trastornos motores y evoluciona mucho más lentamente que las formas anteriores. El déficit de saposina B remeda la forma clínica infantil de la LDM aunque la determinación de de la actividad arilsulfatasa-A es normal. La pseudodeficien  pseudodeficiencia cia de arilsulfatasa-A se presenta como disminución de actividad de esta enzima, frecuentemente en límites cercanos a los que presentan los enfermos. No hay clínica ni depósitos metacromáticos ni la eliminación urinaria de sulfátidos elevada. Es frecuente entre los parientes de enfermos de LDM pero se describe hasta en el 1% de la población sana. Se presenta, generalmente, asintomática y, en ocasiones, con cuadros psiquiátricos y afectación neurológica de alteración de sustancia blanca dedeldiferente presentación Se hanesdescrito polimorfismos gen, el más frecuenteclínica. de los cuales N350S.algunos  Diagnóstico. Se basa en la clínica, la presencia de hiperproteinorraquia, disminución de la velocidad de conducción nerviosa, aumento de la intensificación de sustancia blanca en T2 en la RM y eliminación urinaria elevada de sulfátidos. La asociación de ictericia obstructiva y leucodistrofia es muy sugerente de esta enfermedad. La biopsia nerviosa demuestra el depósito metacromático en las células c élulas de Schwann (Fig. 12.12.7); los gránulos metacromáticos también se encuentran en riñones y vesícula biliar. El diagnóstico de certeza se obtiene con la determinación de la actividad de la arilsulfatasa A y el estudio de mutaciones. Es posible el diagnóstico prenatal y de heterocigotos. Tratamiento. No existe tratamiento específico actualmente efectivo; sin embargo, el trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha indicado frecuentemente en la LDM. Actualmente, tras la experiencia acumulada, puede concluirse que el trasplante de células hematopoyéticas en la forma infantil tardía no se ha demostrado eficaz y no ha podido demostrarse que el trasplante en periodo asintomático permita que el enfermo siga asintomático tras el mismo. Aunque aún no completamente demostrado, en muchos pacientes con la forma juvenil o del adulto se ha descrito la estabilización de la enfermedad.

Enfermedad de Krabbe (OMIM 245200) (leucodistrofia de células globoides) Es una enfermedad de herencia AR, descrita por este autor en 1916. Es debida al déficit de galactosilceramidasa (galactocerebrósido betagalactosidasa), cuyo locus está en 14q31 y se han descrito más de 60 mutaciones, algunas de las cuales claramente se relacionan con la forma grave de comienzo precoz. El substrato fundamental de la galactosilceramidasa es la galactosilceramida que, casi exclusivamente, se encuentra en la vaina de mielina. Otros substratos son psicosina (galactosilesfingosina), monogalactosildiglicérido, y el precursor de seminolípido. La actividad galactosilceramidasa necesita saposina A y saposina C. El déficit enzimático produce el acúmulo de galactosilceramida en cerebro aunque, con el tiempo, hay una paradójica pérdida del contenido de galactosilceramida porque la desmielinización generalizada de esta enfermedad se acompaña, precozmente en la evolución de la misma, de la pérdida de los oligodendrocitos –células productoras de mielina– por lo que ésta no se sintetiza sintetiz a y se pierde, así la casi exclusiva fuente de galactoceramida. Es la acumulación de psicosina, metabolito muy citotóxico, lo que induce la apop-

Déficit múltiple de sulfatasas (OMIM 272200). Fue descrita inicialmente como déficit simultáneo de arilsulfatasas A, B y C; sin embargo, en los últimos años se ha conocido más íntimamente la biología molecular de esta lipoidosis. Las sulfatasas separan ésteres de sulfato de una amplia variedad de sustratos, como son los lípidos sulfatados (sulfátidos), los glucosaminoglicanos o los sulfato-esteroides y precisan para su acción catalítica que, tras su traducción en el retículo endoplásmico, se produzca la formación de Cα-formilglicina (FGly) (FGly) a partir de cisteína en los dominios catalíticos de la enzima. El gen de la enzima que genera el FGly –llamado gen SUMF1 – se ha ha identificado identificado en en el cromosom cromosomaa 3p26, 3p26, y las mutaciones en este gen provocan la ausencia de generación de FGly y,

tosis de lasnocélulas sintetizadoras de mielina. Sinmacrófagos, embargo la galactosilceramida degradada queda libre e infiltra a menudo multinucleados que contienen material PAS (+) conocidos como cuerpos globoides tan característicos de esta enfermedad, que también es conocida como leucodistrofia de células globoides. Sintomatología. Comienza en el primer semestre y evoluciona en tres estadios: 1) Hiperestesia e irritabilidad, episodios de fiebre, detención del desarrollo psicomotor psicomotor y dificultades para la alimentación y vómitos, por lo que no es raro que sean diagnosticados de intolerancia a la leche. Existe hiperproteinorraquia y puede haber convulsiones. 2) En pocos meses se desarrolla un marcado retraso psicomotor con hipertonía, adquiriendo una postura con piernas extendidas entrecruzadas, retroflexión de la cabeza y flexión de los miembros superiores; hay hiperreflexia. 3) Aparecen convulsiones, sordera y ceguera con descerebración y, finalmente, la muerte en 2 ó 3 años. Se han descrito formas más tardías de comienzo en la edad preescolar, escolar e incluso en el adulto. La conocida como  forma infantil tardía es superponible a la descrita pero con un curso clínico más lento. La  forma juvenil comienza algo más tarde (3-8 años), con una progresión también más lenta y, finalmente, la form  forma a del del adulto adulto puede comenzar entre los 8 años y la edad adulta. Tiene una mayor variabilidad clínica; los pacientes pueden presentar polineuropatía periférica, disfunción cerebelosa, espasticidad y deterioro de las funciones intelectuales. Puede evolucionar rápidamente pero también se han descrito formas evolutivas muy lentamente progresivas. Finalmente se conoce una mutación en la saposina A (V11del) causante de un fenotipo superponible a la forma clásica de la enfermedad de Krabbe con actividad galactosilceramidasa normal.  Diagnóstico. Se basa en la clínica, el hallazgo de las células y cuerpos globoides en la sustancia blanca del SNC pero no en el nervio periférico y el hallazgo de la disminución de la actividad de la galactosilceramidasa. Es posible el diagnóstico prenatal mediante cultivo de células de líquido amniótico o biopsia de vellosidades coriales.

consecuentemente, consecuentemen te, essuresponsable del déficitnomúltiple de sulfatasas pues, aunque se produzca traducción genética, tienen actividad catalítica. Se han identificado 17 sulfatasas humanas y la deficiencia aislada de las mismas producen enfermedades, en su mayoría, lisosomales, como mucopolisacaridosis mucopolisacari dosis (Maroteaux-Lamy, Hunter, Sanfilippo Ay A y Morquio) o la leucodistrofia metacromática, pero también, la ictiosis ligada a X, que es consecuencia del déficit de esteroide-sulfatasa, y la condrodispla-

Tratamiento. En la actualidad el trasplante progenitores hematopoyéticos en la enfermedad de Krabbe es muydeútil si el trasplante se realiza en el periodo neonatal y, aunque aunque hay un deterioro motor, se conserva el desarrollo cognitivo. En los pacientes que ya presentan clínica neurológica, la evolución de los pacientes trasplantados es mejor que la de los no trasplantados, especialmente en la forma de comienzo tardío en la que es incluso posible la reversión de la afectación neurológica.

 

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 Metabolismo

Figura 12.12.8. Enfermedad de Niemann-Pick. A) Imagen de infiltrado retículo-nodular diseminada en ambos hemitórax. B) y C) Aspecto típico de las células de

Niemann-Pick en médula ósea.

Enfermedad de Niemann-Pick (OMIM 257200, 607616, 257220) Aunque se clasifican cuatro formas clínicas de esta enfermedad llamadas A, B, C y D, en realidad se trata de dos errores innatos del metabolismo diferentes que, sin embargo, comparten muchos rasgos fenotípicos, como la acumulación de esfingomielina, la presencia de células espumosas conocidas como células de Niemann-Pick, que se encuentran en el sistema retículo-endotelial, médula ósea, pulmón y ganglios linfáticos (Fig. 12.12.8), así como la hepatoesplenomegalia y afectación neurológica, salvo en la forma B, en la que no hay afectación del SNC. Todas las formas clínicas se heredan de forma AR. Desde el punto de vista de la biología molecular, la enfermedad de Niemann-Pick Niemann-Pick A y B se deben a la reducción de la actividad esfingomielinasa a menos de un 10% de lo normal, cuyo gen se conoce como SMPD1; su locus está en 11p15.4 y se

preescolar, con esplenomegalia e hiperesplenismo seguidos de hepatomegalia y evolución hacia cirrosis. Existe también infiltración infiltra ción pulmonar que evoluciona hacia insuficiencia respiratoria habiendo, hacia los 15 a 20 años, un compromiso pulmonar evidente. La afectación respiratoria evoluciona más rápidamente si se realiza rea liza esplenectomía. Tienen un perfil lipídico plasmático aterogénico y se ha descrito la cardiopatía isquémica en algunos pacientes. En general esta forma clínica no tiene tie ne afectación del SNC. La mutación del-R608 se manifiesta con esta forma clínica. En los últimos años se han descrito algunos pacientes con formas intermedias entre las formas A y B de Niemann-Pick. Niemann-Pick.

han identificado más de 100 Espreferencial un gen que es se expresa medianteyaimprinting , demutaciones manera quediferentes. la expresión la del alelo materno, lo que puede explicar, en determinados casos, la variabilidad de la expresión fenotípica. Respecto al Niemann-Pick tipo C, no se debe al déficit de esfingomielinasa sino a mutaciones, en más del 95% de los pacientes, en el gen de la llamada proteína C1 de Niemann-Pick (NPC1) localizado en el cromosoma 18q11 o en el otro 5% en un segundo gen llamado NPC2, localizado en el cromosoma 14q24.3. El hecho de que los pacientes con mutaciones de una u otra proteína tengan un patrón bioquímico idéntico hace suponer que ambas proteínas funcionan de forma coordinada, probablemente en dos pasos sucesivos de una misma ruta metabólica. La exacta función de ambas proteínas es desconocida aunque están involucradas en el transporte de colesterol, glucolípidos y otros sustratos entre endosomas y lisosomas. Las mutaciones de estos genes producen el acúmulo de ésteres de colesterol pero también otros lípidos, como glucosilceramida, lactosilceramida y esfingomielina. Es posible que el acúmulo de colesterol interfiera con la actividad de otras enzimas implicadas en la degradación de esfingolípidos; de hecho, recientemente se ha descrito que el acúmulo de colesterol en fibroblastos Niemann-Pick Niemann-Pick tipo C afecta, la actividad de glucocerebrosidasa, disminuyendo tanto su cantidad como su actividad y que la reducción del exceso de colesterol aumenta la actividad glucocerebrosidasa a la normalidad, lo que explicaría el acúmulo de glucosilceramida.

 presentación neonatal suelen tener hepatoesplenomegalia en casi el con pres 100% deentación los casos,neonatal con ictericia colostática c olostática y, en su forma más grave, un fracaso hepático y la muerte antes de los 6 meses. Otros signos frecuentes son el retraso psicomotor de comienzo muy precoz, la cataplexia, oftalmoplejía vertical, que suele manifestarse sobre los 2 años, epilepsia, que comienza hacia los 18 meses aunque solamente en alrededor del 30% de los enfermos, y fallecen hacia los 4 años de edad. En la pr  prese esentac ntación ión infa infanntil la hepatoesplenomegalia suele ser la única manifestación durante los primeros 3-4 años de vida aunque a partir de esa edad comienza la afectación del SNC rápidamente progresiva en la que la epilepsia es más frecuente y la mayoría morirán antes de los 15 años. La  pres  presentación entación en la infancia y adolescenc adolescencia ia es la más frecuente (aproximadamente el 60%). Las manifestaciones iniciales pueden ser hepáticas, neurológicas o psiquiátricas. Puede presentar afectación sistémica –hepática, esplénica y pulmonar– que sigue un curso independiente de la neurológica, que suele comenzar como un proceso de progresiva demenciación a partir de los 56 años, desarrollándose en los siguientes 4 ó 5 años el resto de signos neurológicos, como la oftalmoplejía vertical. Se presentan ataxia, disartria y disfagia también precozmente y, de forma progresiva distonía y, frecuentemente, epilepsia. La muerte suele acaecer antes de los 20 años. Finalmente, algunos raros casos tienen presentac  presentación ión adulta como una forma semejante a la clásica pero de evolución más lenta, en la que no suele presentarse epilepsia ni cataplexia. Excepcionalmente se ha descrito una forma no neuropática del adulto. En los últimos años se ha demostrado que en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C hay alteraciones en la síntesis de neuroesteroides, especialmente de alopregnanolona lo que, por un lado, explica en parte la fisiopatología de la enfermedad y, por otro, permite vislumbrar una nueva diana terapéutica. La enfermedad de Niemann-Pick tipo D es una forma clínica superponible a la anterior que se describe más frecuentemente en Nueva Escocia y se caracteriza por la mutación G992W G992W en el gen de NPC1.  Diagnóstico.  Diagnóstic o. Utiliza datos clínicos, histológicos y bioquímicos. Respecto a los datos histológicos, son características, aunque no exclusi-

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A. Es la forma más frecuente y se caracteriza por un comienzo precoz, a veces intraútero, con hepatoesplenomegalia, esplenomeg alia, infiltración pulmonar reticular o micronod micronodular ular y progresiva afectación del SNC que, si bien al principio no es muy evidente, está presente al año de edad. La enfermedad va progresando hacia desnutrición, retraso psicomotor e incluso involución de adquisiciones psicomotoras previamente adquiridas. No suele haber convulsiones. El 50% de los pacientes muestran mancha rojo-cereza en la retina. En los últimos estadios de layenfermedad, aparece anemia microcítica trombopenia, trombop enia, osteoporosis coloración pardo-amarillenta de la piel. Lay muerte sobreer viene hacia el 2º-3 año de edad en estado de caquexia, opistótonos y ceguera. Esta forma es más frecuente entre judíos ashkenazi.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B. Se describe como forma visceral sin afectación del SNC. La clínica comienza en la lactancia o edad

Enfermedad de Niemann-Pick tipos C y D. Se presenta a cualquier edad aunque más del 80% de los pacientes se diagnostican en los primeros 15 años de vida y más del 50%, antes de los 5 años. Los enfermos

vas, de la enfermedad las células de depósito llamadas células decon Niemann-Pick. Se han descrito células similares en pacientes la enfermedad de Colman y la enfermedad de depósito de ésteres de colesterol, déficit de lipoproteinlipasa y en algunos pacientes de gangliosidosis GM1. Su citoplasma está cargado de gotículas de tamaño uniforme que les dan aspecto aspect o espumoso. Con tinciones como Wright o Giemsa el citoplasma, aunque no siempre, puede teñirse de azul; se les conoce, si

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

821

Cuadro 12.12.3. Lipoidosis por lípidos simples

 Enzima

Herencia

Comienzo

Evolución

Clínica

Enfermedad de Wolman

Lipasa ácida

AR

Lactante

Muerte < 1 año

Visceromegalia, calcificación suprarrenal

Lipoidosis por ésteres de colesterol

Lipasa ácida (déficit parcial)

AR

Infancia

Supervivencia larga

Hepatomegalia

Xantomatosis cerebrotendinosa

27-hidroxilasa

AR

Adolescencia

Muerte 30-35 años

Xantomas, ataxia, demencia

Sitosterolemia

ATP-binding-casette

AR

Infancia

Supervivencia larga

Xantomas, xantelasma, arterioesclerosis

Figura 12.12.9. Gran hepatoesplenomegalia en un caso de enfermedad de Wolman.

se tiñen así, como histiocitos azul marino y de los enfermos que lo tienen se dice que padecen el “síndrome del histiocito azul marino”. El diagnóstico definitivo, en las formas Ay A y B, se realiza con la demostración de la escasa actividad de esfingomielinasa. La identificación de la mutación es útil porque hay algunas mutaciones asociadas a sociadas con el tipo A (L302P (L302P,, R496L, fsP330) y una asociada con el tipo B (R608del) con manifestaciones más leves. Las formas C y D suelen diagnosticarse mediante los datos clínicos, la presencia de células espumosas y, en la actualidad, por la identificación de las mutaciones en el gen NPC1 o NPC2. Tratamiento. No existe tratamiento específico. específico. En el caso de la enfermedad de Niemann-Pick A se ha intentado el trasplante hepático y el de células hematopoyéticas sin éxito, pues no se detiene la evolución de la afectación neurológica. El trasplante de células hematopoyéticas en el tipo B, sin embargo, parece ser más útil. En la enfermedad de Niemann-Pick C se ha ensayado el trasplante hepático y de células hematopoyéticas pero ninguno de tales tratamientos detiene la progresión de la afectación neurológica. Se ha probado que el tratamiento con miglustat (inhibidor de la enzima glucosilceramida sintetasa) mejora o estabiliza la evolución de relevantes síntomas de la enfermedad.

LIPOIDOSIS POR LÍPIDOS SIMPLES Constituyen un grupo heterogéneo de afecciones. En el Cuadro 12.12.3 se resumen sus principales características.

Enfermedad de Wolman y enfermedad por depósito de ésteres de colesterol (OMIM 278000) Se trata de dos fenotipos producidos por el déficit de la lipasa ácida lisosomal que cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol y triglicéridos. Se transmiten mosoma 10q23.2-q2 10q23.2-q23.3. de forma 3.3. AR Se hay demostrado el gen responsable que la mutación se encuentra genética en eldetercromina la actividad residual de la lipasa ácida lisosomal y, como consecuencia, el fenotipo de la enfermedad; enfermedad de Wolman cuando es virtualmente cero o la enfermedad por depósito de ésteres de colesterol, si la actividad está disminuida pero no es nula; la mayoría de estos pacientes son portadores de la mutación E8SJM ( Exon  Exon 8 Splice Junction Junction MutaMuta 

822

 Metabolismo

Figura 12.12.10. TC abdominal de un enfermo afecto de enfermedad de Wolman en el que se aprecia la hepatoesplenomegalia y las características calcificaciones suprarrenales bilaterales. tion). En la enfermedad de Wolman el comienzo de la enfermedad es pre-

coz y más grave. Clínicamente se manifiesta con vómitos y diarrea, hepatoesplenomegalia, distensión abdominal, anemia y malnutrición (Fig. 12.12.9). Evoluciona Evoluciona hacia la insuficiencia hepática, produciénd produciéndose ose la muerte en el primer año de vida. Se presentan vacuolas citoplasmáticas e intranucleares en linfocitos y células espumosas incluso a los 40 días de vida en hígado, bazo, suprarrenales, ganglios linfáticos, linfáti cos, médula ósea, intestino delgado, pulmón pulmón y timo, y cambios menores en piel, retina y SNC. Es muy característica de esta enfermedad, y muy importante para el diagnóstico, la calcificación bilateral de las glándulas suprarrenales (Fig. 12.12.10). No hay síntomas específicos de alteración del SNC pero el desarrollo psicomotor no es normal. Aunque hay muy escasa experiencia, se ha descrito que el trasplante precoz de progenitores hematopoyéticos normaliza los niveles de lipasa ácida y normaliza también la organomegalia y la diarrea.

Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol Es más benigna, con supervivencia hasta la edad adulta, y se piensa que infradiagnosticada, quizás porque haya casos paucisintomáticos. El principal y, a menudo único, síntoma es la hepatomegalia, que puede ser evidente ya al nacimiento o poco después, aunque son muy pocos los casos diagnosticados antes de los 20 años. La hepatomegalia es consecuencia de esteatosis y posterior evolución hacia fibrosis. Es frecuente la presencia de esplenomegalia e incluso varices esofágicas. Se presenta una hiperlipoproteinemia hiperlipoproteinem ia con aumento de LDLo LDL o de LDL y VLDL, lo que que no ocurre en la enfermedad de Wolman. Wolman. La anatomía a natomía patológica del hígado, en ambas enfermedades, muestra depósito lipídico en hepatocitos y células de Kupffer, con fibrosis septal variable, que en algunos pacientes evoluciona hacia cirrosis micronodular y acúmulos periportales de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos espumosos; todo ello como consecuencia del depósito de ésteres de colesterol y triglicéridos. El diagnóstico déficit enzimático. se fundamenta Los heterocigotos en los hallazgos también clínicos pueden y laser demostración diagnosticados del

pues la actividad de su lipasa ácida está reducida aproximadamente al 50%. No existe tratamiento específico para la enfermedad de Wolman, aunque se ha descrito que el trasplante de progenitores hematopoyéticos, al menos en dos casos, mejora la evolución clínica. En la lipoidosis por ésteres de colesterol las estatinas disminuyen las alteraciones de las lipo-

proteínas, e incluso parece tener un efecto beneficioso sobre la hepatomegalia. Existen dos raras enfermedades caracterizadas por la presencia de xantomas y aterosclerosis precoz, pero fisiopatológicamente no se relacionan con las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas: la xantomatosis cerebrotendinosa y la sitosterolemia.

 Xantomatosis cerebrotendinosa (OMIM 213700) Es un raro error innato del metabolismo de herencia AR descrita en 1937 aunque fue en 1968 cuando se describió que la enfermedad era consecuencia de la acumulación de colestanol y en 1980 se descubrió que el error metabólico consiste en la ausencia de la actividad de la enzima mitocondrial 27-hidroxilasa que interviene en la síntesis de los ácidos biliares y cuyo gen (CYP21A1) se localiza en 2q33-qter sel, que se han descrito más de 50 mutaciones. Clínica. Se manifiesta por la presencia de xantomas tendinosos, especialmente en el tendón de Aquiles, cataratas, diarrea crónica, arterioesclerosis precoz y deterioro neurológico neurológico progresivo con retraso mental, ataxia de comienzo en la pubertad, paresia y espasticidad. Las cataratas y la diarrea crónica son los síntomas más característicos durante la infancia, por lo que esta asociación debe ser motivo de sospecha de la enfermedad. Existe una ligera elevación del colesterol plasmático. La enfermedad evoluciona hasta producir la muerte, bien por cardiopatía isquémica, bien por deterioro neurológico progresivo con parálisis pseudobulbar entre la 4ª y 6ª décadas de la vida. El comienzo y progresión de la enfermedad es muy variable, algunos pacientes presentan el retraso mental desde la infancia aunque otros no lo presentan hasta los 60 años. Los xantomas suelen iniciarse en la 2ª y 3ª décadas pero pueden aparecer incluso a los 15 años. Diagnóstico. Consiste en la determinación en suero de colesta-

afectación visceral ni cutánea. La facies es normal. Comienza con caídas súbitas y reacciones de sobresalto. Se caracteriza por distrofia neuroaxonal con la presencia de cuerpos esferoides en axones. La tipo II, que se conoce también como enfermedad de Kanzaki, ha sido descrita en adultos con angioqueratoma difuso de maculopápulas rojo-púrpura distribuidas por toda la piel e incluso en mucosas. Hay ligero retraso re traso mental y facies tosca de nariz bulbosa, puente nasal deprimido y labios gruesos. También se ha propuesto un tipo III intermedio con manifestaciones neurológicas menos graves. El diagnóstico se establece por la presencia de los derivados sializados y galactosializados de GalNAcα1-O-Ser/Thr y confirmado mediante la demostración de la ausencia de actividad N-acetil-galactosaminidasa til-galactosamin idasa y la identificación de las mutaciones. No existe tratamiento.

Fucosidosis (OMIM 230000) Se trata de una enfermedad de transmisión AR por déficit de la enzima alfa-fucosidasa, lo que impide la hidrólisis de radicales fucosa de glucolípidos y glucoproteínas con acumulación de fucosil-glucolípidos, glucopéptidos y oligosacáridos. Se han descrito varias mutaciones del gen de la fucosidosis que se localiza en el cromosoma 1p34. Clínicamente Clínicamente se manifiesta por retraso mental casi constante (95%), convulsiones (38%), retraso del crecimiento (78%), hepatoesplenomegalia, facies tosca que recuerda las mucopolisacaridosis (79%), angioqueratoma corporis difusum muy semejante al de la enfermedad de Fabry (52%) y una rara displasia espondilometafisoepifiseal con disostosis múltiple (58%). Suelen separarse dos formas clínicas, la tipo I, de comienzo precoz (6-12 meses) y evolución fatal rápida (la muerte se produce en la primera década), y una forma (tipo II) de evolución más lenta, con supervivencia hasta la edad adulta, aunque también se defiende que tal heteroge-

nol y alcoholes de ácidos biliares en orina. utiliza el uso combinado de ácido quenodesoxicólico conTratamiento. pravastatinaSeo simvastatina simvastati na lo que, administrado precozmente, impide el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, una vez establecidas las lesiones neurológicas, no son reversibles aunque estabiliza la evolución, disminuye los niveles de colestanol y controla mejor los niveles aterogénicos de las la s lipoproteínas.

neidad clínica no que ambas forman de eunhay espectrum clínico continuo. Noexiste existey tratamiento eficaz y,parte aunqu aunque muy escasa experiencia, el tratamiento con trasplante de células hematopoyéticas en el periodo neonatal evitó el desarrollo de la enfermedad y, en todo caso, aumenta la actividad enzimática y mejora los hallazgos de resonancia nuclear magnética.

Sitosterolemia o fitosterolemia (OMIM 210250) Se hereda también de forma AR como consecuencia de mutaciones en cualquiera de dos genes ABCG5 y ABCG8, ambos localizados en el cromosoma 2p21. Ambos genes codifican sendas ATP-binding-cassettes proteínas cuya función en el intestino es limitar la absorción y aumentar la excreción de esteroles; así pues, mutaciones en estos genes predisponen a la acumulación de esteroles por absorción intestinal, no sólo de colesterol, sino también de esteroles procedentes de pescado o plantas, el principal de los cuales es el sitosterol, lo que da nombre a la enfermedad. Se manifiesta por la aparición de xantomas tendinosos y subcutáneos de comienzo en los primeros años de la vida, xantelasma, arco corneal y aterosclerosis precoz. En algunos pacientes se presenta también anemia hemolítica en forma de crisis hemolíticas. Hasta en el 50% de los casos existe hipercolesterolemia, generalmente moderada. Se caracteriza por el acúmulo de esteroles propios de las plantas (de ahí su nombre), fundamentalmente sitosterol y campesterol. Tratamiento. Es dietético mediante eliminación de las tales grasas nocivas y baja en colesterol junto con la administración de colestiramina. Se ha publicado la eficacia de ezetimibe en la reducción de los niveles de sitosterol y campesterol.

CEROIDOLIPOFUSCINOSIS NEURONAL O ENFERMEDAD DE BATTE BATTEN N

Enfermedad de Schindler/Kanzaki (OMIM 609241, 609242) Es una rara enfermedad descrita en 1986 que se debe al déficit de la

Agrupadas durante años entre las lipoidosis, desde finales de la década de los 80, se sabe que el depósito neuronal es de proteínas y no de lípidos; de hecho en la CLN1, en la forma congénita y en la enfermedad de Parry, las principales proteínas acumuladas son las saposinas A y D y en el resto se acumula la subunidad C de la ATP-sintetasa mitocondrial. Constituyen un grupo de afecciones que se caracterizan caracteriza n por existir en el interior de las neuronas y a veces en células viscerales el acúmulo de una sustancia lipoidea, PAS y Sudán positiva, resistente a la disolución con disolventes acuosos y de lípidos, y autofluorescente que se conoce como lipofuscina. Este grupo de enfermedades corresponde a mutaciones (unas 240 diferentes se han descrito) en 9 genes diferentes ( CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7/MFS8, CLNC6, CLN8 y CLN10) aunque se supone que existe un CLN4 causante de una variante del adulto aún no identificado y, por tanto, hipotético (Cuadro 12.12.4). Clínicamente se manifiestan por retinitis pigmentaria y pérdida de visión progresiva, epilepsia mioclónica rebelde al tratamiento, así como involución psicomotriz con deterioro mental y otros síntomas neurológicos diversos (piramidales, extrapiramidales o cerebelosos). Comparten características anatomopatológicas; así, las formas que corresponden a mutaciones en CLN1 el depósito autofluorescente adquiere el aspecto de depósitos osmófilos granulares al microscopio electrónico, que también se encuentra en las ceroidolipofuccinosis congénita y en la enfermedad de Parry. En las mutaciones CLN2 este depósito es en forma de

O-Ser/Thr enzima O-Ser/Thr. N-acetil-galactosaminidasa . Se transmite con carácter y al ARdepósito y se hanlisosomal identificado de GalNAc·1diferentes mutaciones del gen localizado en el cromosoma 22q11, que explican la heterogenicidad clínica de las dos formas clínicas descritas. El tipo I o enfermedad de Schindler es un cuadro de aparición hacia los 12 meses en un niño hasta entonces normal y en el que paulatinamente se desarrolla retraso psicomotor, ceguera cortical y convulsiones, sin signos de

cuerposcurvilíneo, aspecto curvilíneocon curvilíneos. s. Eno el aspecto resto de es huellas más heterogéneo heterogéneo, digitales (especialmente, , se describen en de CLN3 y CLN4) o sin ese aspecto y, finalmente, de aspecto rectilíneo, especialmente en CLN5, CLN6 y CLN7 ).). El cuadro y el orden de aparición de los síntomas son variables. En función del comienzo y evolución se aceptan hoy cuatro formas clínicas, bien delimitadas por su edad de comienzo, sus síntomas iniciales, características neurofisiológicas y ana-

TESAURISMOSIS MIXT MIXTAS AS

 

Patología del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis

823

Cuadro 12.12.4. Variantes genéticas de las ceroidolipofuscinosis (véase (véa se http://www.ucl.ac.uk/ncl)

GEN

Locus

Proteína deficitaria

Fenotipo

CLN1

1p32

Palmitoil tioesterasa

Cualquiera (la más frecuente es infantil)

50

CLN2

11p15

Tripeptidil peptidasa 1

Infantil tardía/juvenil

64

CLN3

16p12

Proteína CLN3

Juvenil

42

CLN4

Es un gen hipotético

Desconocida

Adulto

Es un gen hipotético

CLN5

13q22

Proteína CLN5

Infantil tardía (variante finlandesa)

CLN6

15q21-23

Proteína CLN6

Infantil tardía (variante CLN6)

40

CLN7/MFS8

4q28.1-28.2

MFS8

Infantil tardía (variante turca)

22

CLN8

8p23

Proteína CLN 8 Prot Pr oteí eína na CL CLN N 8 mu muta taci ción ón 70 70C C>G

Infantil tardía Var aria iant ntee de ep epililep epsi siaa pro progr gres esiv ivaa co conn ret retra raso so me ment ntal al o epi epile leps psia ia de dell nor norte te

12 1

CLNC6

1p36

CLNC6 (canal de Cl)

Adulto

2

Catepsina D

Congénita/infantil tardía

2

CLN10/CTSD 11p15.5

tomopatológicas; si bien la forma infantil tardía tiene, a su vez, otras 3 variantes (la turca, la finlandesa y la CLN6) y, además, la epilepsia progresiva con retraso mental es también una variante de ceroidolipofuscinosis no encuadrable en las anteriores. Todas ellas se transmiten de forma AR, aunque algunas formas del adulto (enfermedad de Kufs y enfermedad de Parry) también se transmiten de forma AD.

Tipo I. Enfermedad de Haltia-Santavuori-Hagberg (OMIM 256730) (infantil precoz). La regresión psicomotriz se inicia hacia los 6-18 meses, ceguerapuede y crisis epilépticas de tipoelmioclónico aunque, a partir de loscon 5 meses, empezar a disminuir perímetro cefálico hasta la microcefalia. La ataxia es muy manifiesta. Tras una evolución rápida en 2-3 años, conduce a una descerebración total y muerte por proceso intercurrente alrededor de los 10 años de vida. La RM detecta, ya desde los 7-10 meses, como primer signo, imágenes hipointensas en tálamo, en T2 y, al cabo de unos 2 a 3 años, atrofia cerebral y aumento de la intensidad en la sustancia blanca.

Tipo II. Enfermedad de Jansky-Bielschowsky (OMIM 204500) (infantil tardía). Relativamente frecuente sin preferencias étnicas ni geográficas. Suele iniciarse con las crisis epilépticas hacia los 2-4 años, convulsiones generalizadas o mioclónicas, asociadas a veces a crisis hipotónicas. Hay regresión mental rápidamente progresiva y síndrome neurológico variable (piramidal, pseudobulbar, cerebeloso, extrapiramidal). El examen oftalmológico puede mostrar la retinopatía pigmentaria y degenerativa macular que, por lo general, es tardía pero quedan ciegos hacia los 5 a 6 años y fallecen sobre los 11 años. Se ha descrito un EEG característico y específico de esta enfermedad (fenómeno de Pampiglione): la aparición de puntas bifásicas occipitales con estímulos luminosos repetitivos, a baja frecuencia (1-2 c/seg).

Número de mutaciones descritas

5

Tipo CLN5. Variante finlandesa (OMIM 256731). Es una forma infantil tardía que comienza hacia los 4-6 años con torpeza motora e hipotonía seguida de problemas de aprendizaje y progresivo retraso mental, pero el cuadro epiléptico no aparece antes de los 7 a 8 años. Tipo CLN6 (OMIM 601780). Descrito esencialmente en pacientes indios y pakistaníes pero también en Portugal y entre gitanos. Clínicamente es también superponible al tipo II, aunque aproximadamente un tercio de los pacientes tienen un comienzo más tardío con progresión más lenta caracterizado por convulsiones, ataxia y mioclonías como síntomaspero mayores.

Tipo CLN8. Epilepsia progresiva con retraso mental o epilepsia del norte (OMIM 600143). Comienza hacia los 5-10 años con epilepsia tonicoclónica generalizada, aunque algunos pacientes pueden tener epilepsia parcial en los primeros años de evolución. El retraso mental se manifiesta entre los 2 y 5 años de comenzar la epilepsia y progresa lentamente. Se ha descrito también una llamada variante turca de esta CLN8 de comienzo en el rango de edad de la infantil tardía con convulsiones y pobre movilidad como síntomas iniciales.

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Tipo IV. IV. Enfermedades de Kufs y de Parry (OMIM 204300 20430 0 y 162350) (adulto). Puede comenzar a los 10-12 años, pero la l a edad media de comienzo es de 30 años. Hay, a su vez, dos fenotipos de la enferme-

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dad de tardío arrollo Kufs; de el tipo demencia A, caracterizado y ataxia, y elpor tipoepilepsia B, caracterizado mioclónica porcon demendescia con síntomas cerebelosos y/o extrapiramidales. Ambos tipos comienzan hacia los 30 años y no hay degeneración retiniana ni ceguera. Se ha descrito también una forma de herencia AD llamada enfermedad de Parry, por ser éste el apellido de la familia en que se describió, caracterizada por síntomas cerebelosos con convulsiones y demencia progresiva.

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Tipo III. Enfermedad de Batten-Spielmeyer-V Batten-Spielmeyer-Vogt-Sjögren ogt-Sjögren (OMIM 304200) (juvenil). Comienza entre los 4-10 años, por lo general con progresiva pérdida de agudeza visual y modificación del carácter. La evolución es lentamente progresiva y el la segunda década se acompaña de grave deterioro psicomotor y manifestaciones convulsivas que son tardías pero casi constantes. Muchos pacientes tienen parkinsonismo hacia la adolescencia. Su evolución es muy lenta, falleciendo en la 3ª-4ª década.

 

824

 Metabolismo

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Algunas tienen una importancia capital como es la esterificación del colesterol libre (apo A I), la actuación como cofactores o constituyen dominios específicos (apo B 100) que son reconocidos por el receptor para las LDL (LDLr), permitiendo así su internalización celular. celular. Los ácidos grasos libres (no esterificados) derivados de la lipólisis acaecida en el adipocito circulan unidos a la albúmina.

Transporte de los lípidos alimentarios. El escalón inicial es (Fig. 12.13.1, panel superior) la hidrólisis gástrica y, especialmente, la intestinal, mediante las lipasas, que permitirán la absorción de los ácidos graLos lípidos plasmáticos cumplen una importante función, no sólo como soporte energético, sino también cualitativa y específica, como la de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPs). Son hidrofóbicos y, y, para ser vehiculizados por el torrente sanguíneo, requieren una unión a las proteínas y estos complejos posibilitadores reciben el nombre de lipoproteínas. Estas partículas son esféricas y su núcleo mayoritario está compuesto por triglicéridos o triacilglicéridos (TG) y colesterol esterificado, mientras mientras que en la superficie de esta esfera existen unas proteínas conocidas con el nombre de apoproteínas o apolipoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre, y todos ellos son los que permiten su transporte en el medio acuoso del plasma como consecuencia de sus extremos o grupos polares. Adiferencia A diferencia de los otros componentes de superficie, las apoproteínas son diversas y en el momento actual se conocen 10 tipos distintos y tienen otras funciones añadidas a las del propio transporte y que quedan recogidas en el Cuadro 12.13.1. De todas ellas se conoce su secuencia de aminoácidos y la localización del gen que rige su síntesis. Cuadro 12.13.1. Clasificación y propiedades de las principales apolipoproteínas

plasmáticas humanas  Apolipoproteína

Función

Apo A I

Cofactor de LCAT

Apo A II II

Inhibe lipasa hepática e hidrólisis de VLDL

Apo A IV

Activa LCAT

Apo B 100

Secreción de de trtriglicéridos de del hí hígado; un unión al al re receptor LD LDL

Apo B 48

Secreción de triglicéridos del intestino

Apo C I

Inhibe apo E

Apo C II

Cofactor de LPL

Apo C III 0-2 Apo D

Inhibe la activación apo C-II cofactor de LPL Transporte reverso de colesterol

Apo E

Facilita la captación de quilomicrones residuales (IDL)

 LCAT: lecitín colesterol  LCAT: colesterol aciltransferasa; LPL: lipoproteína lipoproteína lipasa; VLDL: lipoproteína lipoproteína de muy muy baja densidad; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad.

sos, glicerol y colesterol, por parte del enterocito donde, vez, se reesterifican, coalescen formando pequeñas gotas y allí serána su adicionadas de colesterol coleste rol libre, fosfolípi fosfolípidos dos y de apo A I, apo A IV y apo B 48, conforconformando así los quilomicrones que son las partículas más grandes y menos densas por su mayor contenido en grasas. Éstos son excretados y, a través del conducto torácico, llegan a la circulación sanguínea, donde adquieren apolipoproteínas adicionales (Cuadro 12.13.2). Los triacilgliceroles, que suponen el 90% del contenido de los quilomicrones al entrar en contacto con la lipoproteín lipasa del endotelio capilar del tejido graso o del músculo, son hidrolizados, con el concurso de la apo C II, siendo los ácidos grasos respectivamente almacenados en forma de TG en el adiposito, β-oxidados en el músculo o transportados al hígado por la albúmina. Se conocen como quilomicrones quilomicrones residuales o IDL también estas mismas partículas una vez que han cedido su carga de TG, siendo por lo tanto más pequeñas y menos densas y que, además, han transferido la apo C y apo A I a las HDL y han incrementado su contenido contenido en apo E procedente de las mismas HDL. El colesterol de su carga lipídica es, fundamentalmente, alimentario y, gracias a la apo E de estos quilomicrones residuales, son reconocidos por la membrana del hepatocito y, de esta forma, la ingesta de colesterol regula la síntesis del colesterol hepático, como se verá, ya que éste además puede ser excretado en forma de ácidos biliares. Ambos tipos de quilomicrones están relacionados con la ingesta y, por lo tanto, tras 12 h de ayuno, desaparecen de la sangre. sa ngre.

Transporte de lípidos endógenos. Tras el mencionado periodo de ayuno, los triacilgliceroles que existen en el plasma son generados en el hígado y transportados transportados por las VLDL (Fig. 12.13.1, 12.13.1, panel intermedio). Estas lipoproteínas de muy baja densidad y de tamaño grande aunque menor que los quilomicrones son secretadas en el hígado y contienen, no sólo triacilgliceroles, sino también colesterol, coleste rol, fosfolípidos y apolipoproteínas, apo B 100, C y E (Cuadro 12.13.2). Por un procedimiento análogo al de los quilomicrones, liberan ácidos grasos a los tejidos adiposo y muscular; este proceso reduce su tamaño y cuando han perdido el 80% de los triacilgliceroles intermedia, IDL).pasan Estas apartículas denominresiduales denominarse arse VLDL tienen residuales un doble (o destino: de densidad una mínima fracción de ellas y, gracias a su apo E, se introducen en el hepatocito, pero el más importante es el de su conversión a LDL (de tamaño más reducido y mayor densidad) mediante la lipasa hepática que hidroliza los TG y fosfolípidos restantes, quedando conformados conformados casi exclusivamente por ésteres de colesterol que suponen el 70% del colesterol plas-

 

 Hiperlipemias. Hipolipem Hipolipemias ias

825

B, E, E, C

Transporte T. exógeno

C E

Q. residual

B48, AI-IV C, PL TG Qilomicrón (enterocito) β-ox

Transporte T. endógeno

Adipocito

B, E, C II B, E, C II TG

C PL

VLDL

Hígado

B 100

E

VLDL residual

C LDLr

B

LDL

Transporte T. reverso AI

AI

CE

C no E LCAT

SRB-1

AI

ABCA-1

PL C no E HDL

C no E Células

HDL maduro

Figura 12.13.1. Metabolismo de las lipoproteínas. Los círculos representan las diversas lipoproteínas; en su parte superior las letras mayúsculas representan las principales apoproteínas; en su interior, los lípidos predominantes. C: colesterol; C no E: no esterificado; C E: esterificado; TG: triacilgliceroles; PL: fosfolípidos. Las flechas puntead punteadas as indican indican el origen y destino destino de de la HDL. HDL. : indica indica el recepto receptorr específico. específico. Véase el el texto texto para más detalles. detalles. Cuadro 12.13.2. Características de las lipoproteínas principales

Qui uillomicrones

L. de muy baja de dens nsiida dadd (V (VLLDL)

L. de baja de dens nsiida dadd (L (LD DL)

L. de alt ltaa densidad (HD HDLL)

Densidad g/mL

< 0,94

0,94-1,006

1,019-1,063

1,063-1,210

Tamaño nm

50-200

30-70

20-25

8-10

Composición (%) • Colesterol (est y no est) • Triacilgliceroles (TG) • Fosfolípidos • Proteínas

3 90 6 1

22 55 15 8

50 5 25 20

20 5 25 50

Apoproteínas

Apo B 48; Apo A I, I , II, IV; Apo C I, II, III; Apo E

Apo B 100; Apo C I, II, III; Apo E Apo B 100

Apo A I,I, II; Apo C I, II, III; Apo E

Origen

Intestino

Hígado, intestino

Catabolito de la VLDL

Hígado, intestino

Función

Transporte TG dieta

Transporte TG hepáticos

Aporte de C a células

Transporte reverso de C

Vida media

< 12 h

3-4 días

mático y apo B 100. Como se verá al hablar de la hipercolesterolemia familiar, en el hígado y en otras células existe un receptor específico (LDLr) que reconoce la apo B 100 y que permite la internalización del colesterol permitiendo, en el caso del hígado, la regulación del LDL-C plasmático y, en el caso de otras células, su utilización como componente de sus membranas o utilizándolo en la síntesis de hormonas esteroideas.

I y apo A IV IV,, mientras que en el segundo, segundo, apo A I y apo A II que, a diferencia de las apo B, no son aterogénicas. Debido a la apo A I, esta partícula puede aceptar colesterol no esterificado gracias a la existencia, en la membrana de las diversas células, de la proteína cassette A1 A 1 fijadora del ATP (ABCA 1), que facilita la externalización externalización celular de colesterol colesterol no esterificado y también de fosfolípidos hacia las partículas HDL poseedo-

Transporte reverso del colesterol. Con este término se conoce el proceso por el cual el colesterol procedente de los tejidos y transportado por las HDL regresa al hígado (Fig. 12.13.1, 12.13.1, panel inferior), donde sería eliminado por la bilis o utilizado para la síntesis de ácidos biliares. Las HDL se producen de forma inmadura inmadura tanto en el intestino delgado delgado como en el hígado, conteniendo fosfolípidos y, en el primer caso, apo A

ras deaciltransferasa terol apo A I, que ahora (LCAT (LCAT), actúa ), que como transforma cofactoreldecolesterol la enzimalibre lecitín en estericolesficado y convirtiéndose convirtiéndose así en HDL maduras. De esta forma, este colesterol celular puede ser captado por el hígado debido a la presencia de un receptor específico (SRB-1) para la HDL, pudiendo ser excretado ulteriormente a través de la vía biliar. La parte no transferida por este mecanismo mediante la acción de la proteína transportadora de ésteres de colesterol

 

826

 Metabolismo

Cuadro 12.13.3. Concentraciones plasmáticas de triglicéridos y colesterol en la infancia y en la adolescencia: medias y percentiles

Trig igllicéridos totales (m (mgg/dL)

Cole lessterol tot otaal (m (mgg/dL)

LDL coleste terrol (mg/d /dLL)

HDL colesterol (mg/dL dL))

 Edad

5º

Media

95º

5º

Media

95º

5º

Media

95º

5º

10º

Media

95º 

1-4 años • Niños • Niñas

29 34

56 64

99 112

114 112

155 156

203 200

-

-

-

-

-

-

-

5-9 años • Niños • Niñas

28 32

52 64

85 126

125 131

155 164

189 197

63 68

93 100

129 140

38 36

42 38

56 53

74 73

33 39

63 72

111 120

124 125

160 160

202 205

64 68

97 97

132 136

37 37

40 40

55 52

74 70

38 36

78 73

143 126

118 118

153 159

191 207

62 59

94 96

130 137

30 35

34 38

46 52

63 74

10-14 años • Chicos • Chicas 15-19 años • Chicos • Chicas

(CETP) es transferida hasta las lipoproteínas que contienen apo B: VLDL, VLDLresiduales VLDL residuales y LDLy LDL y, por tanto, pudiendo pudiendo ser capturadas por el hígado gracias al LDLr, cerrándose así el circuito reverso del colesterol. En patología tiene especial importancia la actividad del LDLr a la hora de mantener los niveles plasmáticos. El déficit genético de apo A-1 puede condicionar niveles bajos de HDL colesterol.

NIVELES PLASMÁTICOS DE LÍPIDOS Se muestra para la edad (CuadroEn12.13.3) de valores con percentiles por supediátrica utilidad clínica. España,un lasconjunto cifras plasmáticas de colesterol total y con datos procedentes de unos 15.000 niños y niñas de 5 provincias distintas, las medias se sitúan en alrededor de 170 mg/dL y con una desviación estándar en torno a los 30 para cada grupo. El NCE NCEPP ( National  National Choleste Cholesterol rol Education Educati on Programme ) y, particularmente, su Pediatric Panel Report , establece una serie de recomendaciones a la hora de controlar los niveles plasmáticos de lípidos y que son muy pertinentes: en primer lugar, tener en cuenta el ayuno de 12 h como mínimo; en segundo lugar, hay una edad (2 años) por debajo de la cual no deben realizarse estas mediciones, ya que no se pueden ni se deben plantear opciones terapéuticas; en tercer lugar, a quiénes se debe medir el colesterol, que serían hijos de padres con cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, o con hábitos menos saludables (obesidad, inactividad), o diabetes e hipertensión. Este último apartado sobre quiénes son tributarios ha ido cambiando con la generalización del bloque analítico bioquímico básico, que incluye el colesterol total, pero cada vez más también el llamado perfil bioquímico: colesterol total, HDLcolesterol HDL colesterol (HDL-C) TG y LDL calculado (LDLc (LDLc = C total – HDL HDL C – TG/5; TG/5; expresados expresados en mg/dL). En principio, valores de colesterol entre 170-200 mg/dL mg/dL implicarían una repetición a los 5 años; y, si son superiores a 200 mg/dL, se plantea el perfil lipídico y valorar los niveles de LDL colesterol. ConcenConcentraciones repetidas, altas y en ayunas y añadidas de TG > 120 mg/dL, pueden sugerir alguna forma genética de hiperlipemia.

Cuadro 12.13.4. Principales entidades con alteración de los lípidos plasmáticos

Hiperlipemias • Primarias  – Hipercolesterolemias (H): H familiar, déficit déficit de apo B 100, sitosterolemia, hipercolesterolemia poligénica  – H + hipertrigliceridemia elevada (TG 100-1.000 mg/dL): hiperlipemia combinada familiar, disbeta-lipoproteinemia familiar, hiper TG familiar, déficit de lipasa hepática  – H + hipertrigliceridemia muy elevada (TG > 1.000 mg/dL): mg/dL): hiperquilomicronemia familiar, hiperlipoproteinemia (V) • Secundarias (H + hipertrigliceridemia)  – Exógenas: obesidad, alimentarias, ingesta alcohol, ingesta de medicamentos (contraceptivos, isotretinoino, esteroides, tiazidas, antirretrovirales)  – Enfermedades: glucogenosis, lipidosis tisulares, colestasis, colestasis, hepatitis, lupus eritematoso, anorexia nerviosa Hipolipemias • Hipocolesterolemia: hipo HDL colesterolemias, déficit de Apo A, enfermedad de Tangier,, déficit de LCAT, Tangier LCAT, hipoalfalipoproteinemias primaria y secundaria • Hipolipemias combinadas: abetalipoproteinemia; hipobetalipoproteinemia familiar; enfermedad por retención de los quilomicrones • Defectos de síntesis: síndrome de Smith-Lemli-Opitz, aciduria mevalónica, síndrome de Conradi-Hünermann, hemidisplasia congénita (síndrome CHILD), desmosterolosis

1

2

3

4

6

5

Unión a ligando (ex 2-6)

NH2 B

 ALTERACIONES  AL TERACIONES DE LA LIPEMIA  Cisteína

En el Cuadro 12.13.4 vienen enumerados una amplia lista pero se describirán sólo los que presentan una elevada frecuencia, gravedad y posibilidades terapéuticas o preventivas.

Hipercolesterolemia familiar (HF) Es, probablemente, la enfermedad monogénica autonómica dominante nes del(AD) LDLrmás quefrecuente. impediránSeinternalizar produce como el colesterol consecuencia en la célula de mutaciocon elevación subsiguiente de las cifras plasmáticas y en la consecuencia a medio/largo plazo capaces de provocar una enfermedad cardiovascular.

Patogenia. El receptor LDL (LDLr) (Fig. 12.13.2) 12.13.2) es una proteína de 860 aa que está codificada por un gen situado en los brazos cortos del

7

A Homólogo al EGF (ex 7-14)

C Dominio de 0-azúcares (ex 15)

Cisteína

Anclaje membrana (ex 16-17) COOH

Citoplásmico (ex 17-18)

Figura 12.13.2. Patogenia de la hipercolesterolemia familiar (véase texto).

 

 Hiperlipemias. Hipolipemias Hipolipemias

827

cromosoma 19 (p 13.1.3), tiene 45 Kb y 18 exones. El dominio de unión (codificado por los exones 2-6) a las apo B 100 (514 kDa) y E (34 kDa) requiere una secuencia prefijada de aminoácidos. Si ésta falla, fa lla, la unión a las LDL LDL o IDL IDL (βVLDL) decae al 0-50%. El dominio de unión con homología al EGF (exones 7-14) sirve para posicionarlo y poder ligar las LDL. Para el dominio de 0-azúcares 0-azúcare s (exón 15), no se conoce su función. El dominio que atraviesa la membrana (exones 16 y 17) implica una secuencia de 22 aa, que son hidrofóbicos y anclan la proteína a la membrana. Parte de los exones 17 y 18 codifican el dominio citoplasmático, que es el que mejor se conserva en casi todas las especies animales. Además, debe tenerse en cuenta la existencia de un promotor del LDLr y de polimorfismos.

Dominio de unión. Se une a la apo B 100, que es la única glicoproteína de las LDL y a la apo E. De ella se encuentran varias copias en las VLDL, quilomicrones quilomicrones residuales y en una subclase de HDL y, cuando cuando fracasan estas uniones, aquéllos se acumulan en plasma. El LDLr tiene una afinidad 20 veces superior para la apo E que para las apo B 100. Quizá se deba considerar que los polimorfismos (apo E2 ↓) o Lp (a) podrían mostrar una menor afinidad por el receptor receptor.. Esta última es una apo (a) unida por un puente disulfuro a la apo B 100, resultando esta unión aterogenizante, al no ser reconocida. Mutaciones del LDLr. Causan fundamentalmente la hipercolesterolemia familiar (HF). Existen más de 190 ya en la pionera colección de Dallas y más de 1.000 descritas actualmente, actualmente, algunas con especial frecuencia en grupos étnicos: franco-canadienses, afrikaners, libaneses-cristianos. Todas Todas las mutaciones se pueden clasificar en 5 clases clase s según el momento del ciclo del receptor modificado. Sin embargo, ésta es una

representación teórica ya que muchos enfermos tienen defectos concomitan concomitantes. tes. La mutación más frecuente es la que afectavarios al dominio de unión, sobre todo la localizada en el exón 4, tanto cuando es por microdeleción (< 25 pares de bases) o grandes deleciones. Un sistema simplificado de identificar estas mutaciones está basado en el método de PCRSS CP CP (Jense (Jensen). n).

Lesiones ateroescleróticas Hoy se reconoce la importancia de la inflamación en el desarrollo de la enfermedad coronaria y en otras manifestaciones de aterosclerosis. La lesión inicial es la conocida como estrías o rayas grasas, es decir, una acumulación de células cargadas de lípidos debajo del endotelio arterial; la mayoría de células en estas líneas son macrófagos y T-linfocitos. Las estrías grasas aparecen en la población pediátrica, no dan sintomatología y pueden desaparecer o progresar hasta el ateroma. De ahí la importancia de su reconocimiento en la edad pediátrica. Una vez constituido el ateroma, en él se encuentran células espumosas y gotas extracelulares de lípidos que constituyen el cual rodeado que de una capa de células musculares lisas yeldenúcleo, una matriz ricaestá en colágeno, puede romperse. Células T, macrófagos y mastocitos infiltran la lesión y son especialmente abundantes en las márgenes, que es donde el ateroma crece. Estas células inmunes muestran actividad y producen citocinas proinflamatorias (interferón γ, TNF). En pacientes con hipercolesterolemia, el exceso de LDL-C infiltra la íntima particularmente en lugares de estrés hemodinámico (acodaduras o tensiones oscilantes tales como los de las coronarias, aorta, carótidas, ilíacas). Allí sufre modificaciones enzimáticas y también oxidativas y ello conduce a la liberación de fosfolípidos que activan las la s células endoteliales, que expresan moléculas de adherencia (hoy bien conocidas) para los leucocitos y plaquetas con lo cual se inicia el proceso inflamatorio en la arteria. Las partículas de LDL-C modificadas modificadas son captadas por los receptores de los macrófagos vertedero, que evolucionarán a células espumosas. El infarto de miocardio se produce cuando el proceso ateromatoso impide el flujo por la arteria coronaria c oronaria pero no es, como se pensaba, sólo por un crecimiento progresivo de la placa, sino también por la rotura de la misma (¿infección?), que libera material protrombótico del núcleo con lo que se forma un trombo en ese lugar, ocluyendo el flujo. La génesis del espasmo coronario escapa de este enfoque. Los clásicos estudios de Bogalusa mostraron cómo las lesiones ateromatosas de la aorta y de las coronarias habían empezado ya en la niñez temprana, pero con los estu 

828

 Metabolismo

dios actuales con tomografía de rayos de electrones, así como con técnicas específicas de ultrasonografía, se ha podido descubrir el aumento de espesor de la íntima media de la l a carótida y la presencia de arterosclerosis a partir de los 4 años y, de forma especial, en aquellos chicos y adolescentes con factores de riesgo (hipo HDL-C, obesidad, hipertensión y tabaquismo). De ahí el interés de la prevención pediátrica pediátrica ya que las fases previas al ateroma pueden ser reversibles. Merece la pena agregar aquí que el efecto protector (el llamado imprinting) de la ingesta precoz de colesterol, que podría conducir a una biosíntesis menor ulterior, se agota a los 18 meses de vida según recientes datos procedentes de Canadá y EE.UU.

Principales cuadros clínicos Hipercolesterolemia Hipercole sterolemia familiar heterocigota. Es la más frecuente y afecta a una de cada 500 personas. Su diagnóstico es bioquímico aunque se constatan antecedentes familiares de hipercolesterol hipercolesterolemia emia y/o de enfermedad cardiovascular en etapas jóvenes. El 50% de los parientes de primer grado estarán afectos de esta heterocigosis. Clínicamente, rara vez aparecen xantomas y, si lo hacen, pueden detectarse sobre el tendón de Aquiles por medio de irregularidades o incluso abultamientos asintomáticos. A veces también se detecta en los tendones de los extensores de de los dedos, pudiendo palparse en el dorso de la mano. Las cifras plasmáticas de colesterol total suelen estar entre 300-400 mg/dL, las del LDL-C, siempre muy por encima de 130 mg/dL mg/dL y con cifras de TG normales. Se planteará el screening reverso a los parientes de primero y segundo grado, cuando en un chico o un adolescente se encuentran cifras de colesterol total de 270 mg/dL y/o de LDL-C de 200 mg/dL. Dado Dado que el riesgo de estos chicos una vez adultos es la cardiopatía isquémica con su elevada tasa de mortalidad, el tratamiento debe instaurarse como se dirá después y donde la dietaincrementar es importante, quede uncolesterol heterocigoto dependiendo de ésta puede sus ya cifras totaladulto en 100 mg/dL.

Hipercolesterolemia familiar homocigota. La homocigosis es un Hipercolesterolemia concepto relativo a la vista del frecuente número de mutaciones que sufre el gen codificador del LDLr. Cuando una persona posee los dos alelos mutantes, el resultado es una ausencia o una actividad prácticamente nula del receptor y, por consiguiente, del metabolismo del colesterol; esta circunstancia es mucho más rara que la anterior, estimándose que hay un homocigoto/106 personas. Ello supone una actividad del receptor inferior al 2% de la normalidad e implica elevación muy alta del colesterol plasmático, cuando el receptor es defectuoso o tiene una actividad inferior al 25%, entonces las elevaciones son menos evidentes y con una gran dispersión debido a los diversos tipos de mutaciones. Normalmente y ya en el escolar, el primer hallazgo consiste en unas cifras de colesterol total superiores a 500 mg/dL mg/dL y que pueden llegar hasta 1.200 mg/dL, con motivo de algún análisis rutinario, esto suele anteceder a la clásica clá sica xantomasestán por depósito o tendinoso te ndinoso del LDL-C. Losaparición xantomasdecutáneos formadoscutáneo por placas sobreelevadas de color amarillento que se localizan en la zona de extensión de las extremidades: manos, muñecas, codos, talones, rodillas r odillas y glúteos. El xantelasma (xantoma en párpados) es raro y, además, muy poco específico de esta enfermedad. Los xantomas tendinosos tienen una localización más amplia pero con las características descritas antes. El arcus corneae o corneal es una pigmentación amarillenta y es muy evidente en el ecuador corneal nasal; puede aparecer en pacientes homocigotos alrededor de los diez años. Estas manifestaciones visibles nunca son obligatorias y en una cierta proporción de chicos con elevadas cifras de colesterol no aparecen, aunque la ateroesclerosis exista ya antes de la adolescencia. Sin embargo la sintomatología es muy rara y a menudo irreconocida; el infarto de miocardio, que suele darse sobre los 20 años, puede adelantarse a la edad pediátrica (muerte súbita) aunque no es frecuente.  Diagnóstico. Se confirma por las cifras de colesterol total entre 500-

1.200 mg/dL mg/dL y con una elevación paralela del LDL-C, LDL-C, cuatro a seis veces el valor normal y con triglicéridos normales. Si éste fuese el caso índice, debe analizarse a los padres biológicos y buscar antecedentes de cardiopatía isquémica, así como descartar las hiperlipemias secundarias (Cuadro 12.13.4). Con respecto al diagnóstico, cabe añadir dos puntos; es posible, pero con rara disponibilidad clínica, el análisis de la actividad de

LDLr en fibroblastos cutáneos o en células mononucleadas periféricas y, y, en segundo lugar, el análisis de las mutaciones del gen, pero ambas tienen un interés relativo en el manejo del paciente. Además, la creciente identificación de nuevas mutaciones, no sólo del receptor, sino también de las apos, hacen que pierdan actualidad los microarrays ( DNA  DNA chips) disponibles toda vez que no muestran una coincidencia con la gravedad evolutiva del proceso y detectan polimorfismos sin relevancia clínica. Pronóstico. La historia natural de pacientes con ausencia de receptores muestran que rara vez rebasan la segunda década de vida, mientras que aquellos que conservan una actividad más alta, sí suelen hacerlo siempre que se instaure un tratamiento precoz.

tamente con ligandos lipofílicos, regulando así la expresión de los genes a diferencia de los extracelulares, que reconocen sólo péptidos. La enfermedad aparece cuando este mecanismo está alterado. En este sentido, la gran familia de receptores nucleares para el retinoide X (RXR) y, concretamente, por medio de los receptores PPARs PPARs (α, γ, δ), actúan como sensores de los ácidos grasos, especialmente el PPAR PPAR γ, trasmiten información a sus genes diana para el incremento de la oxidación de las LDL lipoproteínas, para el receptor vertedero CD36, para el de la actividad de la vía de salida del colesterol celular, para los receptores LXR que reconocen o son sensores de los esteroles y para el FXR que regula la excreción y reabsorción de ácidos biliares. Este complejo mecanismo puede  jugar un papel importante en la génesis de este grupo de dislipemias.

Terapéutica. Desde el momento en que se han diagnosticado estas condiciones (hetero u homocigosis) debe establecerse el tratamiento con estatinas, resinas secuestradoras de ácidos biliares hoy desplazados por el ezetimiba (Ezetrol) y dieta. En el caso de homocigosis y cuando el niño tenga más de cinco años, se puede establecer la aféresis de LDL-C que es eficaz, no sólo con respecto a niveles plasmáticos, sino también para hacer regresar los xantomas. Evidentemente, tiene las complicaciones propias de una abordaje vascular permanente. El trasplante hepático, o transferencia al hepatocito del gen codificador del LDRr, son procedimientos posibles pero no generalizados. Más detalle se verá en el enfoque terapéutico de las hiperlipemias. Dentro de este primer bloque de hipercolesterolemia sin elevación de TG se deben mencionar tres cuadros: •  Déficit familiar de apo B 100. Entidad AD, frecuente y consistente, en la aparición de mutaciones que producen alteraciones (sustitución de glutamina por arginina, 3.500) en la proteína de las partículas LDL

 Diagnóstico. Suele hacerse con motivo de un análisis rutinario en el que aparecen cifras de TG entre 100-1.000 mg/dL mg/dL con una moderada elevación del colesterol aunque lo normal es que estas alteraciones aparezcan en la edad adulta. El estudio familiar refuerza el diagnóstico. El diagnóstico diferencial debe excluir el raro déficit de lipasa hepática (elevación de TG, PL y HDL-C) por medio de la valoración enzimática en suero y, y, especialmente, de la disbeta-lipoproteinemia familiar producida por un defecto en el gen codificado de la apo E y de la hiperlipemia combicombinada familiar (isoforma E4), ya que son frecuentes y graves y, aunque se expresan tardíamente en el adulto, su reconocimiento precoz conllevará una aplicación del tratamiento de la hiperlipemia.

que impiden por idénticos el LDLr. Consecuentemente, el cuadro clínicosuyreconocimiento el tratamiento son a la HF y su eventual diagnóstico descansan en el análisis del ADN, análogo al que se rear ealiza para los defectos del receptor. •  Hipe  Hiperc rcoles olester terolem olemia ia poligé poligénica nica.. Es una entidad frecuente no bien definida patogénicamente ya que se invocan dos factores, uno individual, con una absorción facilitada de colesterol dietético, y/o una mayor síntesis, y otro medio ambiental en relación con la ingesta incrementada de grasa. Clínicamente aparece como c omo una forma más leve de la HF heterocigota, especialmente con cifras de LDL-C LDL-C más bajas (≤ 130 mg/dL) y que son merecedoras de estudio familiar porque con frecuencia existen sujetos afectos de formas monogénicas. Normalmente con cambios dietéticos y de estilo de vida suele controlarse. • Sitosterolemia. Descansa en unas mutaciones de las proteínas cassette de unión al ATP ATP que normalmente frenarían la absorción de sitosteroles, campesterol y colestanol (metabolito del colesterol) y que en este caso lo harán de forma incrementada, junto con el colesterol dietético, que llevará a laloselevación mismo y a lasescuela consecuencias clínicasloprevistas. Tras estudiosdel de la prestigiosa de Helsinki sobre la dinámica de los esteroles plasmáticos no colesterólicos, los sitosteroles serían más un marcador de la absorción intestinal de colesterol que una entidad propia (véase cap. 12.12), por el incremento de la absorción del colesterol el ezetimibe sería el tratamiento más indicado.

medades intercurrentes, presentan de cardiopatía isquémicaque a largo plazo riesgo y que, inmediato al igual quedelaspancreatitis enfermeda-y des precedentes, requiere tratamiento en un centro especializado.

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia elevadas Hiperlipemia Hiperli pemia familiar combina combinada. da. Es una forma AD que se da en 1/200 personas, donde coexisten elevaciones moderadas de LDL-C y de triglicéridos con una cierta reducción de HDL-C y su mecanismo patogénico permanece oscuro. Únicamente se conoce su asociación con el síndrome metabólico que aparece en la obesidad con adiposidad perivisceral del preadolescente y cuyo tratamiento general es el que controlará la hiperlipemia. Hipertrigliceridemia familiar (HTGF). Es AD y con frecuencia de 1/500 personas. Puede comenzar a los pocos años de edad pero lo normal es que se exprese clínicamente en la edad adulta. El mecanismo patogénico no se conoce bien, pero la experiencia animal y la similitud, de ella y de otros cuadros afines, como el síndrome X, hace pensar que radique en un defecto de los receptores nucleares. Éstos interaccionan direc-

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia muy elevadas Constituyen un grupo de enfermedades graves fundamentalmente de base genética, pero acentuadas por determinadas circunstancias o enfer-

Hiperquilomicr Hiperq uilomicronemia onemia por déficit de lipoproteinlipasa lipoproteinlipasa o de apo CII. Es una enfermedad poco frecuente y de carácter AR y con sus genes ya secuenciados. La lipoproteinlipasa (LPL) de los endotelios capilares requiere de la apo CII para la hidrólisis de los triacilgliceroles; si falla funcionalmente alguna de las dos, se produce el remanso plasmático de TG y también de colesterol, ya que está es tá presente en los quilomicrones. Clínica. El síntoma inicial es el dolor abdominal recurrente a menudo

calificado de funcional hasta que se repara en el suero lechoso o se determinan los TG plasmáticos. Es mucho más raro que comience con los dolores abdominales intensos propios de la existencia de pancreatitis que de forma recurrente se da en los casos no tratados o con pobre respuesta terapéutica. Suele existir una hepatomegalia y, en menor grado, esplenomegalia por el secuestro quilomicrones parteaparecen del sistema retículo-histiocitario. En la piel de ladeespalda y de las por nalgas xantomas en gota, consistentes en lesiones papulosas de color amarillento. Este mismo depósito se produce en el fondo del ojo, dando lugar a la lipemia retinalis con aspecto pálido de las venas retinales y sinónimo de hipertrigliceridemia seria.

 Laboratorio.  Labora torio. Se constata un aspecto lechoso del plasma con cifras de TG de 1.000 a 8.000 mg/dL y elevación del colesterol total. La electroforesis de lipoproteínas indica un aumento de quilomicrones; además, puede cuantificarse la actividad LPL y medir la cantidad o capacidad de de unión de la apo CII, lo que vendría a confirmar c onfirmar el diagnóstico. Tratamiento. Consiste en suprimir totalmente la ingesta de grasa, lo cual no es sencillo en la práctica. La sustitución por triglicéridos de cadena media es más teórica (no formación de quilomicrones) que real. En los casos de pancreatitis grave puede ensayarle la perfusión con plasma fresco que aportará apo CII.

Hiperlipemias secundarias En la práctica, la más frecuente (Cuadro 12.13.4) es la hipertrigliceridemia secundaria a la obesidad grave y que obliga a comprobar la presencia de esteatosis hepática. La no recuperación del peso, la supresión del fármaco o del tóxico y el tratamiento de la enfermedad desencadedesencade-

 

 Hiperlipemias. Hipolipemias Hipolipemias

829

nante suele controlar estas elevaciones de triglicéridos y de colesterol que nunca son tan elevados como en el caso de las primarias.

TRATAMIENTO TRAT AMIENTO DE LA HIPERLIPEMIA  Se fundamenta en tres puntos: dietético, medicamentoso y cambio de estilo de vida. Existen diversos programas de acción inspirados y adaptados a partir de los del adulto (NCEP, Americ  American an Heart Heart Assoc Association iation, AAP Committee on Nutrition). Desde el punto de vista clínico, cuando el LDLC está entre 110-129 mg/dL y, si el HDL-C es inferior a 35 mg/dL, se debe repetir el perfil lipídico y, si sigue en esos niveles, instaurar el llamado nivel o paso I. Debe tenerse en cuenta que las nuevas estrategias  para nuevos objetivos obj etivos tienden a rebajar los niveles niveles hasta 80 mg/dL mg/dL de LDL-C para la prevención de cardiopatía isquémica en el adulto. Si el LDL-C es superior a 130 mg/dL se instaura el paso I y, y, eventualmente, el II si no existe respuesta.

Dietética Nunca debe empezarse antes de los dos años y se debe haber explicado a los padres que el objetivo razonable es reducir en 10-15% las cifras de colesterol y prevenir la sensación de pseudofracaso. Otros aspectos que no deben descuidarse ni dejar de atender son las percepciones y mitos familiares sobre determinados alimentos o nutrientes. Hay dietas vegetarianas (bajo contenido en colesterol) que pueden ser de cierta ayuda en el adulto pero no en el niño/adolescente en crecimiento. cre cimiento. Otro tanto se podría decir de la administración de DHA, EPA EPA y estanoles de origen vegetal a las dosis farmacológicas recomendadas (en los medios) para adultos. La administración de fibra soluble, además de su palatabilidad poco atractiva para el niño, tiene el riesgo de reducir el aporte energético y de micronutrientes. Probablemente la administración de grasa monoinsaturada (aceite de oliva) y antioxidantes naturales (frutas), junto con la reducción de grasa trans (por la elevación del LDL-C), son los puntos más aplicables a la edad pediátrica. En el nivel o paso I, la cuota energética de las grasas debe suponer un 30% de la total requerida y distribuida por igual entre saturados, mono y poliinsaturados. El aporte máximo de colesterol no debe exceder 300 mg/día; recuérdese, por ejemplo, que un huevo contiene 60 mg o 100 g de ternera 60 mg de colesterol. Si con esta medida no se controla, entonces se debe pasar al nivel II, que restringe el aporte energético de la grasa al 7% y el de colesterol a 70 mg/día. Ambas dietas y, especialmente, la última, requieren una elaboración muy cuidadosa para mantener la seguridad, por ello es aconsejable su control por una unidad especializada en nutrición pediátrica. El Dietary Interve Intervention ntion Study in Childre Children n (DISC) es el estudio cooperativo randomizado más amplio y prolongado (7 años) a día de hoy y ha demostrado dos cosas: una, la seguridad y eficacia a largo plazo de unas dietas muy similares a las del paso II del NCEP y la necesidad su cumplimentación lo comidas largo delbajo tiempo especialmente, de en reforzar la adolescencia. Su disco conalas los y,epígrafes de “arre” y “soo” “ soo” puede ser de cierta ayuda para el chico y para la familia. Si tras seis meses de restricción dietética no hay resultados positivos, entonces puede considerarse el tratamiento trata miento medicamentoso.

Terapéutica farmacológica Existen diversas pautas terapéuticas fundadas actualmente en sólidas experiencias y, en esencia, bastante similares. A continuación se presentan los puntos básicos de la Guía de Prevención Primaria de la Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerótica en la Niñez (edad pediátrica) de la  American Heart Associatio Association n. Cuando el LDL-C es superior a 160 mg/dL debe comenzarse el tratamiento medicamentoso y de forma inmediata si el chico tiene diabetes, si el HDL-C es inferior a 35 mg/dL, si las tensiones sistólica y diastólica están por encima del perfil 95 correspondiente a su talla, si existe sobrepeso (IMCr > 120), si existe tabaquismo y si existen muertes por cardiopatía isquémica precoces en los antecedentes familiares, y muy excepcionalmente si tiene una edad inferior a los 10 años, edad de la formación de estrías grasas. Resinas quelantes de ácidos biliares (Resinocolestiramina®, bolsas de 4 g). Han sido consideradas como el fármaco inicial y seguramente lo siga siendo a sabiendas de la pobre adherencia al tratamiento que suscita.  

830

 Metabolismo

Estas resinas no absorbibles quelan los ácidos biliares, siendo eliminados por las heces, en lugar de reabsorberse, ello supone una mayor utilización del colesterol hepático como precursor de estos ácidos, seguido de una regulación al alza de la LDLr hepáticos, internalización y disminución subsiguiente del LDL-C, consiguiendo reducciones entre el 1030%. La dosis a utilizar es de 2 g dos veces al día e ir tanteando su ascenso hasta 12 g/día. Además de la mala palatabilidad (aunque se suspendan en líquidos edulcorados) tienen efectos secundarios (náuseas y estreñimiento) y una contraindicación cual es la de TG > 300 mg/dL, ya que las resinas incrementan estos niveles. El uso del ezetimiba (Ezetrol, comprimidos de 10 mg), inhibidor selectivo de la absorción de colesterol, coleste rol, ha sido usado con éxito y seguridad en el adulto y puede ser una buena alternativa a este fármaco. En el niño mayor de 9 años la demostrada eficacia y falta de efectos secundarios permiten utilizarlo como monoterapia.

Estatinas. Son inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA hidroximetilglutaril-CoA reductasa, (HMG CoA reductasa). Esta enzima permite en los primeros pasos de la prolongada vía sintética del colesterol hepático, el paso a HMG-CoA a mevalonato. Estas familias de fármacos limitan la biosíntesis de colesterol y ello es seguido de una regulación al alza de los LDLr hepáticos lo que, en definitiva, supondría una reducción entre el 20-35% de las cifras c ifras plasmáticas de LDL-C, la reducción de triglicéridos es mucho más modesta. Tradicionalmente, Tradicionalmente, en la edad pediátrica se ha utilizado lovastatina (10-40 mg/día) pero, tras la importante experiencia en adultos, el uso de atorvastatina o pravastatina en adolescentes va considerándose cada vez más en razón de su eficacia y menores efectos secundarios se cundarios (cefaleas, alteración del sueño y trastornos digestivos). La miopatía grave por rabdomiolisis, por su asociación con gemfibrocilo, será imposible tras la reciente y negativa experiencia, pero no se debe olvidar que la eritromicina, antimicóticos algunosdeinmunodepresores, pueden producir por lo que el ycontrol aminotransferasastambién y de CKlaes una práctica recomendable en estos pacientes.

Estilo de vida La modificación hacia un estilo más activo y más sano es necesario, no sólo por los aspectos preventivos a largo plazo, sino por las lesiones pre o ateroscleróticas presentes y por el control que ejercen sobre los factores de riesgo, especialmente la obesidad y la hipertensión. El cambio se debe basar en tres puntos:  Dietético.  Dietéti co. Según se ha visto con un control inexcusable en cada visita del índice de masa corporal.  Actividad física. En cada visita debe valorarse la actividad física diaria. El objetivo serán 60 minutos/día de ejercicio físico moderado (o vigoroso). Involucrar a los padres en la realización del ejercicio pero, sobre todo, para reducir las horas sedentarias (TV, ordenador, teléfono) que no las de estudio o trabajo escolar, cambiándolos por actividad física más ligera y atractiva (caminar, aerobic). Tabaco. En debe que incluirse medición de la tensión arterial.para Lo este idealcapítulo es conseguir no selainicie en el consumo del mismo, ello es importante que los padres moderen o abandonen el hábito de fumar. La información acerca del riesgo del tabaco debe ofrecerse a partir de los 10 años. Si ha comenzado a fumar debe abandonarlo completamente. Estos puntos forman parte de una guía individual (distinta de las poblacionales) y que ayudan al manejo del chico o el adolescente con riesgo de enfermedad aterosclerótica (véase cap. 25.6). HIPOLIPEMIAS En primer lugar deben ser consideradas las hipocolesterolemias circunscritas al HDL y, si bien se estima que niveles elevados de esta est a fracción resultan protectores de la cardiopatía isquémica, sus niveles bajos no implicarían el mismo riesgo para la misma. Dentro de este grupo se incluye el déficit familiar de de apo A I que cursa con ausencia de HDL colesterol en plasma y que puede incrementar incrementar el déficit de lecitín colesteriesgo de cardiopatía isquémica en el adulto. a dulto. El rol aciltransferasa (LCAT) es una afección muy poco frecuente y que consiste en una falta de esterificación del colesterol que sale de las células hepáticas y de intestino para formar las HDL. Cursa con un colesterol HDL inferior a 10 mg/dL mg/dL y su diagnóstico diagnóstico suele hacerse en edad adulta por las opacidades corneales o insuficiencia renal.

En la enfermedad de Tangier (déficit AD de las proteínas cassette ligadoras de ATP) existe un déficit de extrusión de colesterol, especialmente manifiesto en el sistema reticulohistiocitario. El diagnóstico en la edad pediátrica suele ser gracias a las grandes amígdalas anaranjadas y cifras de HDL HDL colesterol inferiores a 5 mg/dL en el caso de de los homocigotos. Cifras disminuidas de HDL HDL colesterol (10-30 mg/dL) mg/dL) aparecen en la reducción aislada de HDL (o hipoalfalipoproteinemia familiar) con normalidad del perfil lipídico restante y sin consecuencias isquémicas y en las hipo HDL colesterolemias secundarias a obesidad, síndrome metabólico, tabaquismo, tiazidas y dietas muy pobres en grasas. En segundo lugar se consideran las hipolipemias combinadas que, a su vez, comprenden dos grupos: el de los bloqueos en el transporte intestinal de lípidos y el de las alteraciones metabólicas en la síntesis del colesterol; ambos grupos tienen importantes repercusiones neurológicas.

 Abetalipoproteinemia Es AR por alteración del gen que codifica la proteína microsómica transportadora de triacilgliceroles y ulterior formación de quilomicrones. El cuadro clínico, especialmente el neurológico, aparece mucho más allá de la adolescencia; puede ir precedido de un cuadro de diarreas crócr ónicas y carencia de las vitaminas liposolubles, especialmente de la vitamina E sobre éste se desarrolla una pérdida de las sensaciones vibrátiles y propioceptivas, la instauración de una ataxia progresiva, espasticidad, ceguera nocturna, retinitis pigmentaria y, finalmente, ceguera completan el cuadro. Desde el punto de vista analítico, además de la acantocitosis, aparecen unas concentraciones muy disminuidas de colesterol total y de triglicéridos, ausencia de apo B y la electroforesis da valores míni-

Cuadro 12.13.5. Trastornos en el síndrome de Smith-Lemli-Opitz

Cardiacos • Canal atrioventricular. Ductus persistente • Defecto septal auricular o ventricular Craneofaciales • Microcefalia. Microrretrognatia. Blefarofimosis • Pabellones auriculares de implantación baja y rotados • Fisura palatina. Engrosamiento óseo de encías Crecimiento y desarrollo • Retraso mental. Trastornos de conducta • Hipocrecimiento pre y postnatal Digestivos • Dificultad en la alimentación. Estenosis pilórica • Trastornos de la motilidad. Megacolon • Hepatopatía Endocrinos • Insuficiencia suprarrenal Esqueléticos • Equinovaro. Polidactilia. Sindactilia Genitales • Ambigüedad genital • Hipospadias. Criptorquidia Metabólicos • Hipocolesterolemia • Disminución de la enzima 7-dehidrocolesterol-delta-7-reductasa Nerviosos • Agenesia del cuerpo calloso. Ventriculomegalia Ventriculomegalia

mos o ausentes delas quilomicrones, VLDL, de LDL, estaDe última la vitamina E hasta cél ulas poseedoras células LDLr. ahí latransporta importancia terapéutica de esta vitamina, así como del resto de las vitaminas liposolubles.

• Hipoplasia del cerebelo y del lóbulo frontal • Holoprosencefalia

Hipobetalipoproteinemia familiar  Debe diferenciarse de la anterior. Ésta es AD, por una alteración en la síntesis de apo B, y con un cuadro clínico similar a la abetalipoproteinemia en el caso de homocigosis.

Urinarios • Aplasia o hipoplasia renal • Hidronefrosis. Quistes corticales

Enfermedad por retención de quilomicrones Se conoce también como enfermedad de Anderson. Presenta similitud con las anteriores. En este caso los quilomicrones permanecen en el enterocito por incapacidad de secretar apo B 48, lo que ocasiona un cuadro clínico neurológico y de malabsorción. mala bsorción. En el grupo de las alteraciones metabólicas se incluyen una serie de enfermedades poco comunes o situaciones metabólicas especiales que impiden la síntesis celular de pero colesterol, lo que las en cifras suelen estar sólo reducidas, no tanpor bajas c omo como los plasmáticas casos anteriores. Sin embargo, esta carencia celular provoca una importante sintomatología de tipos neurológico, óseo, cutáneo o de otras localizaciones. Dentro de ellas se pueden citar: Síndrome de Smith-Lemli-Opitz Es el más representativo y más frecuente de lo que se pensaba ya que la homocigosis supone 1/20.000 RN vivos y la estimación de heterocigotos es del 1-2%. Está causado por la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol-δ-7 reductasa, que convierte el 7-dehidrocolesterol en colesterol, lo que implica una menor disponibilidad de tejidos muy sensibles, como el nervioso, especialmente por el alto contenido de colesterol en la mielina. Clínica. Son niños con microcefalia, ptosis palpebral, epicantus, cataratas, anteversión de ventanas nasales, sindactilias y talla corta. Coexisten malformaciones del SNC, cardiopatías c ardiopatías congénitas, agenesia/hipoplasia renal, malformación de la vía urinaria, etc., pero lo más característico es el importante retraso en el desarrollo neurológico y el mental. En la forma de debut neonatal, si aparecen cifras de colesterol total menores de 20 mg/dL, la supervivencia queda muy comprometida. Para más datos véase el Cuadro 12.13.5.

Respiratorios • Hipoplasia pulmonar

 Laboratorio.  Labor atorio. Las cifras de colesterol plasmático están muy disminui-

das pero a veces, si la técnica no es muy precisa (cromatografía de gases), los precursores previos al bloqueo pueden enmascarar este resultado.

Tratamiento. Se fundamenta en el aporte exógeno de colesterol a razón

de 50 mg/kg/dL, lo que produce una mejoría del síndrome neurológico, especialmente de los trastornos de la conducta y recuperación del crecimiento. estatinas sonmejora útiles para disminuir los niveles de 7-dehidrocolesterolLastóxico, lo que la evolución.

Síndrome CHILD Acrónimo de Congenital-Hemidysp Congenital-Hemidysplasia-Ichthyosiform lasia-Ichthyosiform Dermatitis Limb-Defects  Limb-De fects, tiene una herencia dominante ligada al X, presentando una dermatitis eritematosa y exfoliativa parecida a la ictiosis o la psoriasis. Se presenta sólo en niñas, donde se puede apreciar, además, hipomelia, coincidiendo con el lado de piel afecta, calcificaciones anómalas en vías respiratorias y epífisis, agregando a veces malformación cardiaca o renal. La desmosterolosis coincide en algunos datos con el síndrome CHILD, ya que presenta extremidades cortas rizomélicas y posible cardiopatía además de ambigüedad genital, macrocefalia y engrosamiento gingival. El defecto metabólico es una deficiencia de 3-beta-hidroxiesterol-delta 24-reductasa. Condrodisplasia rizomélica En la condrodisplasia tipo Conradi-Hün Conradi-Hünermann ermann existe una alteración del gen de la isomerasa 3-beta-hidroxiesteroide-delta 7 y 8, manifestándose por alopecia, ictiosis, cataratas y retraso de crecimiento, por acortamiento asimétrico de extremidades. El colesterol sérico presenta cifras bajas o normales (véase cap. 13.6).

 

Trastornos Trastor nos de la beta oxidación

831

 Aciduria mevalónica A lo descrito en el capítulo 12.9, interesa aquí recordar que que el ácido mevalónico es un intermediario en la síntesis del colesterol, que en los pacientes de este raro proceso aparece bajo o normal en suero. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Coker M, Ucar Ucar SK, Simsek Simsek DG et al. Low density lipoprote lipoprotein in apheresis apheresis in pediatric pediatric patients with homozygous familial hypercholesterolemia. hypercholesterolemia. Ther Apher Dial 2009; 13: 121-8. - Colesterol Treatm Treatment ent Trialists Trialists Collaborators Collaborators (CTT). (CTT). Efficacy Efficacy of cholesterol-lower cholesterol-lowering ing therapy in 18686 people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 17-25. - Cortés E, Moya M, Juste M et al. LDL Colesterol Receptor Receptor Gene Mutations. SEINAP SEINAP.ORG .ORG 2003 (1) # 010.

12.14

Trastornos de la beta oxidación L. Peña-Quintana, P. Sanjurjo-Crespo

Los errores innatos del metabolismo de la β-oxidación de los ácidos grasos (EOAG) son de base genética, heredándose con carácter autosómico recesivo. Su verdadera incidencia probablemente está subestimada, ya que muchos casos pasan desapercibidos, por lo que se debe poseer una alta sospecha diagnóstica ante determinadas situaciones clínicas (Cuadro 12.14.1). Una característica común a todos estos trastornos (salvo los de cadena corta y en ocasiones los de cadena media) es la hipoglucemia hipocetósica en ayuno. El pronóstico es muy variable, dependiendo del déficit enzimático y de la edad del paciente, oscilando desde casos seveCuadro 12.14.1. Sospecha clínica de los trastornos de la β-oxidación de los

ácidos grasos • Hipoglucemia hipocetósica • Hipoglucemia con cetonuria (cadena corta, cadena media en ocasiones) • Miopatía esquelética • Hipotonía • Dolor muscular • Debilidad muscular • Rabdomiolisis • Mioglobinuria • Neuropatía periférica • Hepatopatía transitoria o fulminante • Cardiomiopatía dilatada o hipertrófica • Arritmias cardiacas • Muerte súbita • Síndrome de Reye-like • Síndrome de los vómitos cíclicos • Hígado graso agudo del embarazo • Síndrome HELLP del embarazo • Somnolencia o letargia • Coma • Poca ganancia ponderal • Anorexia • Retinopatía pigmentaria

 

832

 Metabolismo

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ros a otro más leves, habiendo mejorado ostensiblemente en la actualidad, gracias a las medidas terapéuticas apropiadas.

BIOQUÍMICA  Los ácidos grasos (AG) representan una importante fuente de energía, sobre todo en ayunos (son el fuel primario para el 80% de las necesidades energéticas corporales en niños, después de 12-24 horas de ayuno) y en otras situaciones conocidas médicamente con el término de estrés como son el ejercicio las infecciones, la fiebre ymetabólico, la exposición al frío, entre otras. prolongado, En estas circunstancias, el organismo comienza a obtener la energía a partir de la glucosa que, a su vez, proviene del glucógeno, que es su forma de almacenamiento. Si la situación se mantiene, se consumen los depósitos de glucógeno y, para seguir obteniendo energía, se movilizan los AG depositados en el tejido adiposo para su utilización en un proceso metabólico conocido como β-oxidación. La β-oxidación de los ácidos grasos (OAG) de 20 carbonos de longitud o menos ocurre en la mitocondria, mientras que para los mayores de esta longitud ocurre preferentemente en los peroxisomas. Más de 25 enzimas y transportadores están implicadas en esta vía. El producto final de la OAG es el acetil-CoA, que puede ser utilizado para la síntesis de cuerpos cetónicos o a través del ciclo de Krebs formar CO2 y H2O. La OAG requiere varias etapas: 1. Capta Captación ción y activación activación de los los AG AG por por las células. células. 2. Ciclo de la carnitina carnitina para pasar pasar los AG a la matriz matriz mitocon mitocondrial. drial. 3. Espira lansferen beta-oxi betaoxidac . trones 4. Esp Víairal del ladetransf de tra erencia ciadación deión. de elec electro nes.. 5. Enzim Enzimas as para la oxidació oxidaciónn de los los AG insaturad insaturados. os. 6. Sín Síntesi tesiss de cuer cuerpo poss cetón cetónico icos. s. Para poder pasar a la matriz mitocondrial los AG de cadena larga (C14 a C20) tras la captación celular necesitan en primer lugar ser activados por la acil-CoA sintetasa (AS), que se encuentra en la fase interna de la membrana mitocondrial externa, en sus acil-CoA ésteres. Para ser transportados hasta la matriz mitocondrial precisan del ciclo de la carnitina (Fig. 12.14.1), que incluye 4 etapas: 1. Entra Entrada da a la célula célula de la carnitina carnitina a través través de de la proteína proteína transpo transportartadora de la carnitina. 2. Acción de la carnitina palmitoiltran palmitoiltransferasa-I sferasa-I (CPT (CPT-I) de la membrana membrana mitocondrial mitocon drial externa que convierte los acil-CoA acil-CoAsubstratos substratos de cadena larga en su respectivas acilcarnitinas. 3. Posteriorm Posteriormente ente las las acilcarnitinas acilcarnitinas son son transportadas transportadas a través de la acilcarnitina translocasa de la membrana mitocondrial interna. 4. A cont continua inuación ción la carniti carnitina na palmitoi palmitoiltran ltransferas sferasa-II a-II (CPT (CPT-II) de la memmembrana mitocondrial interna reesterifica las acilcarnitinas de cadena larga en sus correspondientes acil-CoAs. Los AG de cadena media y corta (C4 a C12) pasan directamente a la matriz mitocondrial, no precisando el sistema de transporte de la carnitina.

Carnitina

AGCC AGCM

AGCL

 Membrana  plasmática

TC Citoplasma AS

 Membrana mitocondrial externa

CPT1 Carnitina Acilcarnitina

Acil-CoA

Carnitina  Membrana mitocondrial interna

CT

CPT2

Carnitina Acil-CoA

Carnitina

Matriz mitocondrial

Acilcarnitina

Espiral β-oxidación

AGCC: ácidos grasos de cadena corta; AGCM: ácidos grasos de cadena media; AGCL: ácidos grasos de cadena larga; TC: transportador de carnitina; AS: acil-CoA sintetasa; CPT1: carnitín palmitoil transferasa t ransferasa I; CPT2: carnitín palmitoil transferasa II; CT: carnitín/acilcarnitina translocasa.

Figura 12.14.1. Ciclo de la carnitina. Cetogénesis Ciclo ácido tricarboxílico

Acetil-CoA

CO2, H2O

Acil-CoA FAD

Esteroidogénesis

Acil-CoA dehidrogenasa Acil-CoA acortada 3-ketoacil-CoA-tiolasa MCKAT LCKAT CoA 3-ketoacil-CoA

Transferencia electrones cadena respiratoria MADD

{

VLCAD LCAD MCAD SCAD ACAD9

FAD H2 2,3-enoil-CoA

LCHAD SCHAD

DECR1

MTP

NADH + H+ H2O 3-OH-CoA dehidrogenasa

3-OH-CoA NAD+

2,3-enoil-CoA hidratasa

Proteína trifuncional

FAD: dinucleótido flavín adenina; FADH2: forma reducida FAD; NAD+: dinucleótido nicotinamida adenina.

Figura 12.14.2. Espiral de la β-oxidación y déficits enzimáticos (LCHAD: déficit 3-OH-acil-CoA deshidrogenasa cadena larga; MADD: deficiencia múltiple de acilCoA deshidrogenasa; MCAD: déficit acil-CoA deshidrogenasa cadena media; MTP: déficit proteína trifuncional; SCAD: déficit acil-CoA deshidrogenasa cadena corta; SCHAD: déficit 3-OH-acil-CoA 3-OH-acil-CoA deshidrogenasa cadena corta; VLCAD: déficit acil-CoA deshidrogenasa cadena muy larga).

Ya en el interior de la mitocondria los AG entran en la espiral de la βoxidación (Fig. 12.14.2). Por cada vuelta de ciclo cicl o de β-oxidación se forma una molécula de acetil-CoAy un acil-CoAde dos átomos de carbono menos que el acil-CoAinicial, acil-CoA inicial, que a su vez puede ir entrando las veces que que fuera necesario en nuevos ciclos de β-oxidación hasta convertirse en su totalidad en acetil-CoA. La β-oxidación consta de 4 etapas catalizadas por: 1. Acil-C Acil-CoA oA deshi deshidrog drogenasa, enasa, dond dondee la coenz coenzima ima es la FAD. FAD. 2. En Enoi oill-Co CoA A hi hidr drat atas asa. a. 3. 3-hid 3-hidroxi-a roxi-acil-Co cil-CoA A deshid deshidrogen rogenasa asa donde donde la la coenzima coenzima es la NAD. NAD. 4. 33-ke keto to-a -acil cil-C -CoA oA titiol olasa asa.. Existen 4 deshidrogenasas FAD específicas de diferente longitud de cadena de acil-CoA:

• Deshidro Deshidrogen genasa asa de cade cadena na muy muy larga larga (VLCA (VLCAD) D) específi específica ca de acilacilCoA de 14 a 24 átomos de carbono. • Des Deshid hidrog rogena enasa sa de cade cadena na larga larga (LCAD (LCAD)) específi específica ca de acil-C acil-CoA oA de 10 a 18 átomos de carbono. • Desh Deshidro idrogen genasa asa de de cadena cadena media media (MCA (MCAD) D) espec específica ífica de acil-C acil-CoA oA de 4 a 12 átomos de carbono. • Des Deshid hidrog rogena enasa sa de cade cadena na corta corta (SCA (SCAD) D) espec específi ífica ca de acilacil-CoA CoA de 4 a 6 átomos de carbono. La enoil-CoAhidratasa, enoil-CoA hidratasa, la 3-hidroxi-acil-CoA 3-hidroxi-acil-CoAdeshidrog deshidrogenasa enasa y la 3keto-acil-CoA tiolasa se encuentran englobadas en la conocida conocida como proteína trifuncional (MTP), que está localizada en la membrana mitocondrial interna y está compuesta de 4 subunidades α con actividad LCHAD

 

Trastornos Trastor nos de la beta oxidación

833

y enoil-CoA hidratasa y 4 subunidades β con actividad 3-keto-acil-CoA tiolasa, suponiendo los 3 últimos pasos de un ciclo de β-oxidación. Durante el primer paso de la β-oxidación hay un continuo flujo de electrones desde los ácidos grasos a la cadena respiratoria mitocondrial. Este flujo viene mediado por la flavoproteín flavoproteínaa transferidora de electrones (ETF) y la flavoproteína deshidrogenasa transferidora de electrones (ETF H2). En los peroxisomas la β-oxidación es similar a la mitocondrial, iniciándose también a partir de los acil-CoA, pero carecen de acilcarnitina transferasa por lo que llegan los ácidos grasos en forma libre. Si hay un bloqueo en la OAG se produce una ω-oxidación (oxidación del carbono más alejado del carboxílico) de los ácidos grasos en los microsomas, a través de la citocromo P450, con producción de ácidos dicarboxílicos. Estos ácidos dicarboxílicos pueden ser oxidados por la β-oxidación, dando lugar a ácidos grasos dicarboxílicos de cadena más corta. Los ácidos dicarboxílicos también se pueden producir y detectarse durante el ayuno, en la cetoacidosis diabética, uso de valproato, toma de MCT y puede representar una inmadurez inmadurez enzimática transitoria en el neonato.

PATOGENIA  La beta-oxidación de los AG es de especial importancia en los primeros días de vida, cuando se produce el periodo de transición fetal donde se utiliza como fuente principal de energía a la glucosa, al neonato en el cual las grasas representan su mayor fuente energética. El corazón, el músculo esquelético y el hígado son particularmente dependientes de esta vía. Los AG son el fuel preferido del corazón (6070% de la energía) después del nacimiento y son también una fuente importante deEnenergía prolongado. el hígado, paralaeloxidación músculo esquelético de los AG provee duranteenergía el ejercicio para la gluconeogénesis (formación de glucosa no a partir del glucógeno) y ureagénesis (formación de urea); de otra parte, los cuerpos cetónicos formados son conducidos a otros tejidos como combustible auxiliar. Así, el cerebro en periodos de ayuno prolongado usa como principal fuente de energía los cuerpos cetónicos formados a partir de la OAG en el hígado. Por este motivo, característicamente los desórdenes de OAG en periodos de descompensación metabólica presentan miopatía cardiaca o esquelética, así como afectación hepática. En estos trastornos, debido al déficit de cualquiera de estas enzimas, no se produce acetil-CoA, no se activa la gluconeogénesis, la ureagénesis, ni la formación de cuerpos cetónicos, con el consiguiente déficit energético, lo que puede provocar hipoglucemia sin formación de cuerpos cetónicos (hipocetósica), acidemia láctica e hiperamoniemia. Asimismo, debido a la ω-oxidación alternativa de los AG, aparte de la producción de ácidos dicarboxílicos, se produce un acúmulo intracelular de AG de AG. Por este motivo,Por se puede observar depósito grasoy de en derivados hepatocitos, músculo y corazón. otra parte, se producen unos compuestos conocidos conocidos como acilcarnitinas que, en el caso de las de cadena larga, pueden tener efecto tóxico y producir arritmias cardiacas. La afectación neurológica puede venir mediada, de una parte, por los efectos de la hipoglucemia y, por otra, de los efectos tóxicos del acúmulo de AG o sus metabolitos. Por último, se puede añadir un déficit de AG esenciales (serie omega 3 y 6).

CLÍNICA GENERAL Evidentemente, la clínica dependerá del déficit enzimático, variando el grado de severidad entre los pacientes, aun con el mismo genotipo. Se suelen manifestar ante situaciones de ayuno o estrés metabólico (ejercicio prolongado, infecciones, fiebre, exposición al frío), desde los primeros meses de vida (forma precoz), hasta pacientes con varios años de edad (forma tardía), aunque la mayoría de los pacientes inician la sintomatología entre los 8 y 18 meses de edad. Su inicio generalmente ocurre tras un cuadro infeccioso que se acompaña de una disminución de la ingesta oral. Algunos casos pueden permanecer asintomáticos durante muchos años, sobre todo si el niño no ha sufrido episodios de ayuno o estrés metabólico. Unos pacientes pueden presentar crisis repetidas, mien 

834

 Metabolismo

Figura 12.14.3. Esteatosis hepática en LCHAD.

tras en otros tras la primera pueden quedar asintomáticos. No obstante, en periodos intercrisis se suelen encontrar asintomáticos. En general, se sospechan estos trastornos ante sintomatología cardiaca, hepática, muscular o neurológica, aislada o combinada, unido a hipoglucemia hipocetósica (aunque en los errores de cadena corta y en ocasiones en los de cadena media, puede existir cetonuria por lo que el hallazgo de cetonuria no debe descartar los EOAG) (Cuadro 12.14.1).

Sintomatología muscular muscular.. Se han descrito miopatía esquelética con hipotonía, de CPK y rabdomiolisis dolor muscularcon generalizado, mioglobinuria debilidad (es la causa muscular máscon frecuente aumento de mioglobinuria hereditaria). En ocasiones puede existir fallo renal secundario a la mioglobinuria

Sintomatología cardiaca. Cardiomiopatía dilatada o hipertrófica incluso con derrame pericárdico o arritmias cardiacas. Sintomatología hepática. Hepatopatía transitoria o fulminante, síndrome de Reye-like, hepatomegalia (por esteatosis hepática) (Fig. 12.14.3 12.14.3),), colestasis y encefalopatía hepática. Sintomatología Sintomatolo gía neurológic neurológica. a. Polineuropatía periférica, somnolencia, letargia, coma, convulsiones por hipoglucemia. Algunos pacientes pueden quedar con secuelas neurológicas si sufren crisis metabólicas como retraso motor, hipotonía, ausencia o disminución de reflejos tendinosos, espasticidad, retraso mental, epilepsia, neuropatía periférica, retraso en lenguaje,o debilidad déficit de muscular. atención, trastornos de secuelas conducta,serán afasia, parálisiselcerebral Las posibles menores en los pacientes diagnosticados más precozmente y a los que se ha instaurado un tratamiento correcto y más rápido. Aproximadamente un 5% de los casos de muerte súbita en la infancia son secundarios a errores de la β-oxidación de los ácidos grasos, la mayoría de los cuales han sido diagnosticados post mortem. Otros síntomas acompañantes son poca ganancia ponderal, anorexia o retinopatía pigmentaria (en LCHAD). Incluso pueden presentarse semejando el cuadro de vómitos cíclicos, por lo que los niños afectos de este síndrome deben ser estudiados para descartar estas entidades. En el periodo neonatal se puede manifestar en forma de letargia, hipoglucemia hipocetósica, acidosis metabólica o respiratoria, aumento de lactato, taquipnea, hipotonía persistente, vómitos, coma, deshidratación, disfunción hepática o muerte súbita. En madres heterocigotas embarazadas con fetos afectos de deficiencia de LCHAD (principalmente, la mutación G 1528C) se han descrito hasta en el 79% de los casos un espectro de situaciones clínicas que van desde preeclampsia, hígado graso agudo y síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y descenso de las plaquetas), pudiendo tener una patogénesis común. El feto tiene muchas más probabilidades de prematuridad, asfixia, retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal. El cuadro no se produce si el feto es heterocigoto.

FORMAS CLÍNICAS Los EOAG más frecuentes son el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), el déficit de 3-hidroxiacil-CoAdeshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), el déficit de acil-CoA acil-CoAdeshidro deshidrogenasa genasa de cadena muy larga (VLCAD) y el déficit de carnitín palmitoiltransferasa II (CPT II) tipo adulto, que es la causa principal de mioglobinuria familiar. En el Cuadro 12.14.2 se especifican los distintos errores y su sintomatología.

DIAGNÓSTICO Se debe tener un alto índice de sospecha diagnóstica para su detección (Cuadro 12.14.1). Si la sospecha diagnóstica ocurre durante un episodio de descompensación metabólica, la hipoglucemia hipocetósica es el signo guía que debemos buscar. Dependiendo Dependiendo del EOAG suelen estar elevadas las transaminasas, el amonio y la CPK, con presencia de acidosis metabólica. El diagnóstico de los EOAG se basa en las siguientes determinaciones: 1. Anális Análisis is en orina de ácidos ácidos orgán orgánicos icos y acilgli acilglicinas. cinas. 2. Anális Análisis is en sangre sangre de carnitin carnitinaa (total (total y libre) libre) y acilcarniti acilcarnitinas. nas. 3. Anális Análisis is en sangre sangre de ácidos ácidos grasos grasos libres libres y 3-hidr 3-hidroxi-ác oxi-ácidos. idos. 4. Test de de prov provoc ocaci ación ón.. 5. Est stuudio ioss in vitro de la β-oxidación en linfocitos o fibroblastos y/o determinación de acilcarnitinas en cultivos de fibroblastos. 6. Estud Estudio io enzimático enzimático en fibroblas fibroblastos, tos, linfocito linfocitoss o tejidos. tejidos. 7. Es Estu tudi dioo ge gené nétitico co.. En los periodos intercrisis la mayoría de los marcadores de los EOAG no se detectan. Por este motivo, al sospechar esta patología, en los casos

cetónicos a partir de la lipólisis endógena), el de sobrecar sobrecarga ga de LCT (aceite de girasol) (da información total de la oxidación hepática de los ácidos grasos de cadena larga desde la captación celular hasta la formación de cuerpos cetónicos), el de sobrecar sobrecarga ga de MCT (en MCAD se acumulan ácidos grasos de cadena media y no se produce cetogénesis), el de sobrecarga de ácido fenilpropiónico (en niños normales el fenilpropiónico es completamente oxidado, mientras que los pacientes con MCAD excretan de un 5 a un 70% de la dosis ingerida en forma de fenilpropionilglicina) y el de sobrecar sobrecarga ga de carnitina carniti na (los defectos que cursan con formación de acilcarnitinas, pueden ser identificados con la medición de estos ésteres de carnitina). Otras determinaciones que son de gran ayuda para el diagnóstico son los estudios in vitro de la β -oxidación -oxidación en linfocitos o fibroblastos y la determinación de acilcarnitinas en cultivos de fibroblastos de piel o células sanguíneas periféricas, ya que la concentración de acilcarnitinas puede encontrarse a niveles bajos en periodos de estabilización metabólica. El diagnóstico se confirmará por la determinación enzimática en fibroblastos, linfocitos o tejidos y, si es posible, se completará con el estudio genético. La Figura 12.14.4 muestra un algoritmo práctico de la actitud diagnóstica ante estas enfermedades.

TRATAMIENTO Las medidas terapéuticas actuales para el manejo clínico de estas entidades son dietéticas y  farmac  farmacológi ológicas cas . Una vez diagnosticado el paciente es fundamental proveerle de suficiente glucosa para prevenir la lipólisis del tejido adiposo, siendo primordial en el periodo neonatal y

de descompensación evento descompensació (se pueden guardar n metabólica muestrasseendeben congelador realizar si ellolaboratorio más próximo no las al bilidad en las descompensaciones de una terapia génica. metabólicas. Dentro de En esteunapartado futuro cabe será también esperar laimporposipuede realizar, para ser enviadas posteriormente a uno de referencia) tante considerar las medidas domiciliarias para prevenir y disminuir el las siguientes determinaciones: número de descompensaciones, así como el tratamiento de urgencia hos1. En plasma: plasma: electrolitos, electrolitos, gases, gases, piruvato, piruvato, lactato, lactato, glucosa, glucosa, amonio, amonio,  pitalario. transaminasas, CPK, carnitinas total y libre, acilcarnitinas, ácidos grasos libres, 3 OH ácidos grasos. Tratamiento dietético 2. En orina orina (guardar (guardar en congelador) congelador):: Cetonas, Cetonas, ácidos orgánico orgánicos, s, acilgliacilgliConsistirá en prevenir los periodos de ayuno y en restringir el aporte cinas. graso con un incremento de los carbohidratos. Para prevenir los periodos En periodos de descompensación metabólica es característica la aci- de ayuno, se deben usar hidratos de carbono de absorción lenta para manduria dicarboxílica hipocetósica, salvo en los trastornos del ciclo de la tener niveles en sangre de normoglucemia: carnitina y el defecto de transporte tra nsporte de ácidos grasos de cadena larga. • Par Paraa ello se se aconseja aconsejann comida comidass frecuen frecuentes tes duran durante te el día, día, que aseaseLas acilglicinas se forman por la transesterificación de un éster acilguren un aporte constante de glucosa. El tiempo óptimo entre comiCoA con glicina y determinados EOAG presentan un patrón típico (Cuadas no está bien establecido y puede variar de forma individual, dependependro 12.14.2). diendo de la edad, del peso, del crecimiento y del déficit enzimático. Los niveles de carnitina ayudan en el diagnóstico, tanto en fase aguda • Par Paraa niños niños menor menores es de 1 año año de edad, edad, las las comida comidass deben deben ser cada cada 33como en estabilidad. En general están disminuidos (entre un 25-50%), 4 horas. aunque dentro de rangos normales. En CPT I están • Para niños s mayores masuperior yores deaesta esta edad,delas edad, comidas comid as pueden pueden ser cada cada 4-5 elevados.se pueden encontrar dentro horasniño y nunca 8 horas ayuno. Las acilcarnitinas son específicas en determinados errores, ya que la • Es necesa necesario rio realiz realizar ar una una comida comida a median medianoch oche. e. Se puede puede usar usar almialmimayoría de los EOAG están asociados a alteraciones del metabolismo de dón de maíz crudo (Maicena) a partir de los 8 meses de edad. Se la carnitina y sus ésteres (acilcarnitinas) se encuentran elevados en fluicomienza con 1,0-1,5 g/kg y puede ser incrementada gradualmente dos corporales y tejidos, tanto en periodos de descompensación metahasta 1,75-2 g/kg a los 2 años de edad. bólica como en periodos estables (Cuadro 12.14.3). Por este motivo, si • En caso caso de no no usarse usarse la Maice Maicena, na, se pued puedee recurrir recurrir a la iinge ngestió stiónn de el paciente no está en descompensación cuando consulta y existe la sosotros hidratos de carbono. pecha diagnóstica de un EOAG, el diagnóstico se ha simplificado mediante • En casos casos graves, graves, sobr sobree todo todo con con afectació afectaciónn cardiaca cardiaca o dific dificultad ultad para su determinación, aunque pueden estar normales. la alimentación, se debe plantear la nutrición enteral a débito contiActualmente se pueden determinar simultáneamente los ácidos granuo nocturna a través de sonda nasogástrica o gastrostomía. sos libres y los 3-hidroxis ácidos grasos en plasma (valores normales < • No om omititir ir nun nunca ca el el des desay ayun uno. o. 1 µmol/L) que están elevados tanto en periodos agudos (en mayor proporEl tratamiento dietético se completa con una restricción del aporte ción), estables y en tratamiento dietético, lo que supone un relevante mar- graso y un incremento de los carbohidratos. No existe consenso en el porcador tanto para el diagnóstico como para el seguimiento (Cuadro 12.14.3). centaje de la restricción grasa, y si es necesaria, en todas la variantes. En En el caso de que no llegar a un diagnóstico con lo anterior, se puede general, debe ser del 30% o menos de la energía total y de una forma recurrir a tests de provocación. Estos tests deben ser realizados por per- esquemática se basará en: sonal experto, siguiendo un protocolo preestablecido y con una monitorización muy cuidadosa para evitar los riesgos metabólicos. Sólo se deben Déficits de cadena larga practicar con el paciente en buen estado de salud y nutricional. En la actua- • Restr Restricció icciónn de trigl triglicéri icéridos dos de de cadena cadena larga larga (LCT (LCT)) al 10% 10% de de la enerenerlidad prácticamente no se realizan debido a la determinación de metabogía total. Restricciones inferiores a esta cifra comportan un alto riesgo litos específicos, a los estudios enzimáticos y en cultivos, así como a de déficit de ácidos grasos esenciales. Cifras superiores aumentan sus los genéticos. Los test usados son el de ayuno (valoración de los cuerpos metabolitos, potencialmente tóxicos.  

Trastornos Trastor nos de la beta oxidación

835

Cuadro 12.14.2. Manifestaciones clínicas y localización cromosómica

 Año descripción

McKusick OMIM

Hipoglucemia ayuno

Cetonuria

Miocardiopatía

Miopatía

Hepatopatía

FATP1

1998

600691

+

-

-

-

+++

DTAGCL

1998

603376

+

-

-

-

+++

LACS

1990

152425

CT

1975

603377 212140

+

-

+++

+

+

Muerte súbita Fibroes. endosc.

5q31.1

CPT1A hepática

1981

600528 255120

+

-

-

+

+++

Muerte súbita Tubulop. renal

11q13

CPT1B muscular CPT1C cerebral

1996 2002

601987 608846

CACT

1992

212138

+

-

+++

+

+

Muerte súbita Arritmia

3p21.31

CPT2 severa

1988

600649 608836

+

-

+++

+

+

Quistes Renales

1p32

CPT2 adulto

1973

255110

-

-

-

+++

-

Mioglobinuria

1p32

SCAD

1984

201470

+

+

+

+++

+

Muerte súbita

12q22-qter

MCAD

1982

201450

+++

+ -

-

-

+

Muerte súbita

1p31

VLCAD

1993

201475

+

-

+++

+

+

Muerte súbita Mioglobinuria

17p11.2-p11.13105

SCHAD muscular

1991

601609

+

+

+

+

-

SCHAD hepática

1996

601609

+

+

-

+ -

+

SCHAD fibrobl.

2001

601609

LCHAD

1988

600890

+

-

+++

+

+++

Muerte súbita Retinopatía Polineur. perif.

2p23

MTP

1992

143450

+

-

+++

+

+++

Muerte súbita Mioglobinuria Polineur. perif.

2p23

MAD ETFQO

1985

231675

+++

-

+

+

+

Muerte súbita Malform. cong.

4q32qter

MAD α-ETF

1985

231680

+++

-

+

+

+

Muerte súbita Malform. cong.

15q23q25

MAD β-ETF

1990

130410

+++

-

+

+

+

Muerte súbita Malform. cong.

19q13.3

MAD RIBOF DECR1

1982 1990

222745

+ -

-

-

+ +++

-

MCKAT

1997

602199

+

+-

+

+++

+

LCKAT

2006

143450

+++

-

-

2p23

HMGCS2

1997

142940 600234

+++

-

-

-

+

5p14-p13 1p13-p12

HMGCL

1976

246450

+++

-

+

+

+

1pter-p33

OXCT

1972

245050

-

+

(+)

(+)

-

Trastorno

ACAD9

2007

611126

Otros

Cromosoma 19p13.1 4q34-q35

+++

22q13.3 19q13.33

4q22q26 Muerte súbita

4q22q26 4q22-q26

++

-

+++

++

+++

8q21.3 Muerte súbita Mioglobinuria

Muerte súbita Coma/letargia Taquipnea

5p13 3q26

FATP1: déficit transporte ácidos grasos cadena larga; DTAGCL: déficit transportador ácidos grasos cadena larga; LACS: déficit de acil-CoA sintetasa de ácidos grasos de cadena larga; CT: déficit transporte carnitina; CPT1: déficit carnitín palmitoil transferasa I; CACT: déficit carnitina/acilcarnitina translocasa; CPT2: déficit carnitín palmitoil transferasa II; SCAD: déficit acilCoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena corta; MCAD: déficit acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena media; VLCAD: déficit acil-CoA deshidro deshidrogenasa genasa cadena muy larga; larga; HAD: déficit 3-OH-acil-CoA deshidrogenasa deshidrog enasa cadena corta; LCHAD: déficit 3-OH-acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena larga; MTP: déficit proteína trifuncional; MAD ETFQO: déficit múltiple acil-CoA deshidro deshidrogenasa genasa tipo  IIC; MAD ·-ETF: déficit déficit múltiple acil-CoA acil-CoA deshidro deshidrogenasa genasa tipo IIA; IIA; MAD β -ETF: -ETF: déficit múltiple acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa tipo IIB; MAD RIBOF: déficit múltiple acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa con respuesta a riboflavina; DECR1: déficit 2,4 dienoil-red dienoil-reductasa; uctasa; MCKAT: MCKAT: déficit 3-ketoacil-coenzima A tiolasa cadena media; LCKAT: LCKAT: déficit de 3-ketoacil-coe 3-ketoacil-coenzima nzima A tiolasa de cadena larga;  HMGCS2: déficit déficit 3-hidroxi-3-metilglutaril 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima coenzima A sintetasa; HMGCL: HMGCL: déficit 3-hidroxi-3-metilglutaril 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima coenzima A liasa; OXCT: OXCT: déficit de succinil-CoA succinil-CoA 3-oxoacid-Co 3-oxoacid-CoA A transferasa; ACAD9: ACAD9: déficit de 9 acil-coenzima A deshidro deshidrogenasa. genasa.

 

836

 Metabolismo

Cuadro 12.14.3. Metabolitos en los errores de la β oxidación de los ácidos grasos

Trastorno

CL (P)

AC/CL (P)

FATP1

B-N

N

DTAGCL

B-N

LACS

AC (P)

AO (O)

AG (O)

N

N

N

N

N

N

N

?

?

?

?

?

?

CT

MB

N

N

N

N

N

CPT1A hepática

E–N

N

> Cadena corta y libres < Cadena larga

3-OH cadena media C16-C18

C12 dicarboxílicos

N

CPT1B muscular

?

?

?

?

?

?

CPT1C cerebral CACT

? B-N

? E

? C16:0, C18:0, C18:1, C18:2

? N

? Aciduria dicarboxílica severa exceso especies insaturadas

? N

CPT2 severa

B-N

E

C16:0, C18:0, C18:1, C18:2

3-OH cadena media C16-C18

N

N

CPT2 adulto

B-N

E

C16:0, C18:0, C18:1, C18:2

N

N

N

SCAD

B-N

E

C4:0

N

Etilmalónico, 2-metilsuccínico

C4:0

MCAD

B-N

E

C6:0, C8:0, C8:1, C10:1

3-OH cadena media C8, C10:1, C10

C6:0 hasta C12:0 5-OH-hexanoico 7-OH-octanoico

C6:0 hasta C8:0 Hexanolglicina Suberglicina Fenilpropionilglicina

VLCAD

B-N

E

C14:1, C14:0, C16:0, C16:1, C16: C1 6:2, 2, C1 C18: 8:0, 0, C1 C18:1 8:1,, C18: C18:22

3-OH cadena media C14: C1 4:1, 1, C1 C14: 4:2, 2, C1 C16: 6:22

C6:0 hasta C14:0

N

HAD muscular

B-N

E

C4-OH

N

N

N

HAD hepática

B-N

E

C4-OH

N

Aciduria dicarboxílica e OH C6:0 hasta OH C14:0

N

C6-C16

+-

N

HAD fibrob.

AGL 3OHAG (P)

LCHAD

B-N

E

OH-C16:0, OH-C18:2, OH-C18:1

3-OHC14-C18 C14-C18

OH C6:0 hasta OHC14:0 C6:0 hasta C14:0

N

MTP

B-N

E

OH-C16:0, OH-C18:2, OH-C18:1

3-OHC14-C18 C14-C18

OH C6:0 hasta OHC14:0 C6:0 hasta C14:0

N

MAD ETFQO

B-N

E

C4:0, C5:0, isovaleril, 2-metilbutiril

3-OH cadena media C6 a C18 (C10:1, C14:1)

C5:0, C10:0, etilmalónico

C4:0, C6:0, C8:0, isovaleril, isobutiril

MAD α-ETF

B-N

E

C4:0, C5:0, isovaleril, 2-metilbutiril

3-OH cadena media C6 a C18 (C10:1, C14:1)

C5:0, C10:0, etilmalónico

C4:0, C6:0, C8:0, isovaleril, isobutiril

MAD β-ETF

B-N

E

C4:0, C5:0, isovaleril, 2-metilbutiril

3-OH cadena media C6 a C18 (C10:1, C14:1)

C5:0, C10:0, etilmalónico

C4:0, C6:0, C8:0, isovaleril, isobutiril

MAD RIBOF

B-N

E

C 2-4m:0e,tiClb5u:0ti,riilsovaleril,

3C-6OaHCc1a8de(nCa10m:1ed, iCa14:1)

C5:0, C10:0, etilmalónico

C is4o:b0u,tC iri6l:0, C8:0, isovaleril,

DECR1

B-N

E

C10:2n-6

N

N

N

MCKAT

B-N

E

N

C6 hasta C12

N

LCKAT

B-N

E

C14:1, C16:1, C16OH, C18:1OH

?

Aciduria dicarboxílica y aciduria OH-dicarboxílica

?

HMGCS2

N

N

N

N

N

N

HMGCL

N

N

Metilglutaril

N

3-OH-3 metilglutárico

N

OXCT

B

N

N

-

-

ACAD9

B

Aciduria dicarboxílica e hidroxi-dicarboxílica insaturada

N

N

N

CL: carnitina libre; AC: acilcarnitina; AGL: ácidos grasos libres; 3OHAG: 3-OH ácidos grasos; AO: ácidos orgánicos; AG: acilglicinas; P: plasma; O: orina; E: elevada; MB: muy baja; B: baja; N: normal; FATP1: déficit transporte ácidos grasos cadena larga; DTAGCL: déficit transportador ácidos grasos cadena larga; LACS: déficit de acil-CoA sintetasa de ácidos grasos de cadena larga; CT: CT: déficit transporte carnitina; CPT1: déficit carnitín palmitoil transferasa I; CACT: déficit carnitina/acilcarnitina translocasa; CPT2: déficit carnitín palmitoil transferasa II; SCAD: déficit acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena corta; MCAD: déficit acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena media; VLCAD: déficit acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena muy larga; larga; HAD: déficit 3-OHacil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena corta; LCHAD: déficit 3-OH-acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa cadena larga; MTP: déficit proteína trifuncional; MAD ETFQO: déficit múltiple acil-CoA deshidrogenasa deshidro genasa tipo IIC; MAD ·-ETF: déficit múltiple acil-CoA deshidrog deshidrogenasa enasa tipo IIA; MAD β -ETF: -ETF: déficit múltiple acil-CoA deshidro deshidrogenasa genasa tipo IIB; MAD RIBOF: déficit múltiple acil-CoA deshidrogenasa deshidro genasa con respuesta a riboflavina; DECR1: déficit 2,4 dienoil-red dienoil-reductasa; uctasa; MCKAT: MCKAT: déficit 3-ketoacil-co 3-ketoacil-coenzima enzima A tiolasa cadena media; LCKAT: LCKAT: déficit de 3-ketoacil-coenzima A tiolasa de cadena larga; HMGCS2: HMGCS2: déficit 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima coenzima A sintetasa; HMGCL: déficit 3-hidroxi-3-metilglutaril 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A liasa; OXCT: déficit de succinil-CoA 3-oxoacid-Co 3-oxoacid-CoA A transferasa; ACAD9: déficit de 9 acil-coenzima A deshidrog deshidrogenasa. enasa.

 

Trastornos Trastor nos de la beta oxidación

837

Sospecha diagnóstica EOAG: • Hipoglu Hipoglucemia cemia hipocetósica hipocetósica • Afectación: cardiaca, muscular, hepática

Período descompensación metabólica

Test de provocación

Ácidos orgánicos Acilglicinas Carnitina Acilcarnitinas Ácidos grasos libres 3-OH-ácidos grasos

 – • β-oxidación en linfocitos o fibroblastos

Acilcarnitinas Ácidos grasos libres

• Acilca Acilcarnitina rnitinass en fibrobla fibroblastos stos

3-OH-ácidos grasos

 – +

Periodo estabilización metabólica

    –

• Estud Estudio io enzimático enzimático • Estud Estudio io genético, si descrito descrito

+

+

Confirmación EOAG

Tratamiento: • Evitar ayuno • Die Dietét tético ico • Medida Medidass domiciliarias domiciliarias • Valorar farmacológico

Figura 12.14.4. Algoritmo diagnóstico.

• Supleme Suplementac ntación ión con con triglicér triglicérido idoss de cadena cadena media media (MCT) (MCT) (octan (octanoato oato y decanoato, 8 y 10 carbonos de longitud, respectivamente) al 1020% de la energía total, ya que suprime la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, previniendo la acumulación de metabolitos tóxicos. De otra parte, no requieren del sistema de la carnitina para entrar en la mitocondria. La cantidad mínima a administrar es del 10% de las calorías, ya que cantidades ca ntidades inferiores no logran disminuir significativamente los metabolitos anómalos. Esta suplementación se puede realizar:  – De forma forma pura: pura: en el primer año de de vida, 2-3 g/kg/día; g/kg/día; en los mayores de 1 año, 1-1,25 g/kg/día.

ción cuantitativa y, y, si es necesario, en las variantes más moderadas como MCAD. El MCT está contraindicado en los trastornos de cadena cadena media y corta, pudiéndose usar dietas modulares sin MCT, teniendo mucho cuidado de no ingerir ácidos grasos de cadena media en e n la dieta habitual.

 – tar Media Mediante preparados preparad os comercial comerciales com pletos, s, debiéndo debiéndose se suplemensuplemenconnte aceites vegetales como es la completo de soja.  – Modulares, que son preparados prácticamente exentos e xentos de grasa, a los que hay que que añadir las grasas (MCT y LCT). Se ha suger sugerido ido la la supleme suplementa ntació ciónn con aceite aceite de de cadena cadena impar impar,, prinprincipalmente de 7 (heptanoato) carbonos de longitud para la afectación muscular y la cardiaca en VLCAD con muy buenos resultados, necesitándose más estudios para su empleo en otras entidades. El aporte aporte de los los ácidos ácidos grasos grasos esenci esenciales ales linole linoleico ico (C18: (C18:2n-6 2n-6)) y linolinolénico (C18:3n-3) debe ser, respectivamente, 3-4% y 0,5-1% del total calórico, con una relación 5/1-10/1, para evitar el riesgo de déficit de ácidos grasos esenciales. Sugerimos el aceite de soja debido a su elevada cantidad de ácido linoleico y suficiente de α-linolénico (para no incrementar demasiado el aporte de otros ácidos grasos de cadena larga no esenciales) y una proporción de linoleico/linolénico linoleico/li nolénico adecuada. Tot otal al MC MCTT + LCT LCT = 2020-30 30% % de de la la ener energí gíaa tota total.l. Monitorizac Moni torización, ión, median mediante te análisis análisis perió periódicos dicos de sangre sangre,, de de los los niveniveles en plasma de ácidos grasos esenciales y de vitaminas liposolubles.

carnitina dosis elevadasde(200-400 mg/kg/peso). Puededependientes ser contraproducente ena los trastornos paso de membrana (formas de CPT y translocasa). En los pacientes pacientes con MCAD se puede usar durante la fase aguda de la enfermedad o en las descompensaciones. Su uso sistemático en el resto de las entidades es controvertido, aconsejándose su administración según sus niveles plasmáticos, plasmáticos, así como los de acilcarnitinas. Si se dosis bajas de 20-50 mg/kg/día en 4 tomas antes de las comidas.

•

•

• •

Déficits de cadenas media y corta. Con respecto a los de cadenas media y corta existe también controversia en cuanto al grado de restric-

Tratamiento farmacológico De forma individual y dependiendo del déficit enzimático, el tratamiento dietético se acompañará de tratamiento trata miento farmacológico: Carnitina. Indispensable en el trastorno primario de captación de

Riboflavina. En pacientes con MAD a dosis de 50-200 mg/día. Preoperatorio. Si el paciente requiere periodo de ayuno por cualquier intervención quirúrgica, incluidas extracciones dentales, se recomienda la administración intravenosa de suero glucosado al 10% antes, durante y después de la intervención, sugiriéndose además acompañarse de la administración intravenosa de L-carnitina (30 mg/kg/día). Carbamilglutamato. En caso de hiperamoniemia a dosis de 250 mg/kg/día. Polivitamínico. Se debe administrar un complejo polivitamínico y mineral que contenga todas las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) por el riesgo de déficit, tras el tratamiento dietético.

 

838

 Metabolismo

drial trifunctional protein-deficient skin fibroblasts: implications for medium chain trigly-

Creatina. Se ha sugerido la creatina (4 g/día) en pacientes con LCHAD y frecuentes descompen descompensaciones saciones metabólicas con sintomatolog sintomatología ía muscular y que no responden a los cambios dietéticos. Bezafibrato. Los fibratos, utilizados habitualmente como hipolipemiantes, son agonistas del PPAR PPARα ( peroxisome  peroxisome proliferator-activated  proliferat or-activated  receptor α ), ), un factor de transcripción nuclear que activa la expresión de las enzimas de la β-oxidación. El bezafibrato y otros activadores PP PPAR AR permitirían aumentar la expresión de las enzimas de la β-oxidación y mejorar las capacidades de oxidación de los ácidos grasos de cadena larga en los fibroblastos de pacientes afectos de VLCAD y CPTII, posiblemente en relación con una actividad residual de la enzima deficitaria. En la actualidad se encuentra en fase experimental.

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D,L-3-hidroxibutirato. Se ha ensayado el uso de cuerpos cetónicos (beta-hidroxibutirato de sodio 700-900 mg/kg/día) por vía enteral, como fuente de acetil-coenzima-A acetil-coenzima-A en déficits severos del transporte de electrones, con buenos resultados. No se han comunicado efectos deletéreos; aunque su potencial eficacia no ha sido aún comprobada en otros defectos de la oxidación de los ácidos grasos. Otras medidas. Evitar el ácido piválico, valproico, salicilatos y acetaminofeno por consumir carnitina y la adrenalina por su efecto lipolítico. En pacientes con trastornos severos o con descompensaciones frecuentes valorar la colocación de una vía central ( port-a  port-a-cath -cath), para poseer una vía fácil de acceso en caso de emergencia.

Medidas domiciliarias En las enfermedades intercurrentes o situaciones que pudieran ocasionar ayuno, como vómitos, fiebre o rechazo de la alimentación, usar soluciones glucosadas orales o polímeros de glucosa y aumentar en cantidad y frecuencia la ingesta de carbohidratos como frutas, mermeladas, pastas, arroz, pan, maicena o gofio. Tratamiento hospitalario En caso de intolerancia a sólidos y líquidos debe acudir al hospital para administrarle infusión de glucosa intravenosa (8-10 mg/kg/minuto), ya que retrasos en el tratamiento de urgencia pueden provocar muerte súbita o daño cerebral permanente. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

 Mucolipidosis

839

tardío. Habitualmente se presenta en la segunda década de la vida con

12.15

Mucolipidosis L. García-Marcos, E.M. Strehle, M. Sánchez-Solís de Querol 

Enfermedades metabólicas debidas a alteraciones del almacenamiento lisosomial, se caracterizan por la acumulación masiva de sustancias no degradadas debido al déficit los lisosomas de las células de los tejidos afectados. Casienzimático todas ellasdepueden diagnosticarse por la demostración de una actividad enzimática disminuida en los leucocitos sanguíneos o en cultivos de fibroblastos, por el análisis de la mutación característica o por la excreción urinaria de grandes cantidades de los metabolitos acumulados. Todas ellas pueden diagnosticarse prenatalmente prenata lmente bien determinando la actividad enzimática en células de las vellosidades coriónicas, o en los amniocitos, bien midiendo la concentración de productos acumulados en el líquido amniótico. Las mucolipidosis se pueden distinguir de las mucopolisacaridosis porque en ellas no hay un exceso de excreción urinaria de mucopolisacáridos. Existen cuatro enfermedades fundamentales englobadas dentro del grupo de las mucolipidosis: la sialidosis (mucolipidosis I), la enfermedad de las células I (mucolipidosis II), la polidistrofia pseudo-Hurler (mucolipidosis III) y la mucolipidosis IV (Cuadro 12.15.1). 12.15.1). No existe tratamiento curativo, siendo la ortopedia y/o la cirugía las únicas intervenciones posibles en algunos casos. La herencia de las mucolipidosis es AR, y se asocian a numerosas mutaciones en determinados genes. La terapia génica está en sus primeros pasos, y la de sustitución es difícil dada la ubicación lisosomial de las enzimas implicadas.

alteraciones de la visión, mioclonías generalizadas, ataxia y epilepsia. Una de las características más típicas de esta forma es la aparición de una mancha rojo cereza en el fondo de ojo, aunque para algunos autores la expresión “banda blanca perifoveal” sería más generalizable a todas las razas.  La sialidosis sialidosis tipo II, o tipo dismórfico, es la forma de comienzo precoz y se asocia al fenotipo Hurler, con disóstosis múltiple, estatura corta, retraso psicomotor y hepatoesplenomegalia. hepatoesplenomegalia. Esta forma de sialidosis puede subdividirse en tres subgrupos de mayor a menor gravedad: congénita, infantil y juvenil. La forma congénita cursa con manifestaciones prenatales y se asocia a ascitis e hidrops fetal. La forma juvenil, la más benigna de las tres, aparece en la infancia tardía y tiene un fenotipo relativamente relativamente leve. Aunqu e no existe tratamiento, se ratones. han obtenido resultados les conAunque terapia enzimática sustitutiva en En algunos textosparciael término mucolipidosis I se usa como sinónimo de sialidosis tipo II.

MUCOLIPIDOSIS II (ENFERMEDAD DE LAS CÉLULAS I)

La sialidosis es debida al déficit de sialidasa (alfa-neuraminidasa). Esta enzima extrae las moléculas de ácido siálico terminal de los oligosacáridos y glicoproteínas. La ausencia de esta enzima provoca que estos compuestos se acumulen en diversos tejidos corporales, excretándose en grandes cantidades en la orina, donde pueden identificarse por medio de la cromatografía en capa fina. El gen humano de la sialidasa (NEU1) se localiza dentro del locus del complejo mayor de histocompatibilidad (6p21.3). Hasta el momento ya se han descrito más de 36 mutaciones del gen de la sialidasa. La heterogeneidad de estas mutaciones se refleja en la variedad de los fenotipos clínicos. Su incidencia se cifra en alrededor

Está causada por el déficit de UDP-N-acetilglucosamino-1-fosfotransferasa (una enzima hexamérica con tres cadenas dobles: α, β y γ) que fosforila los residuos de manosa de las enzimas glicosiladas. La fosfomanosa constituye una señal para la activación de las enzimas lisosomiales: en su ausencia los lisosomas se ven faltos de ellas ya que se excretan a los compartimentos extracelulares. Esto provoca la acumulación de glicoproteínas y glicolípidos en cuerpos de inclusión intracelulares. Este déficit enzimático puede causar tanto el fenotipo fe notipo de la enfermedad de células I como la polidistrofia pseudo-Hurler (mucolipidosis III). Existen distintas mutaciones en los genes que codifican las distintas subunidades de la fosfotransferasa (GNPTAB y GNPTAG), GNPTAG), que se encuentran e ncuentran en 12q23.3 y 16p13.3, lo que podría justificar la heterogeneidad fenotípica. Las distintas clases c lases de mutaciones de GNPTAB parecen estar asociadas a determinados fenotipos de la enfermedad; y, comparadas comparadas con éstas, las de GNPT GNPTAG AG producen fenotipos más leves. Sin embargo, la base molecular para esta heterogeneidad fenotípica es desconocida. La incidencia de la mucolipidosis II es de 1:625.000 Los pacientes con la enfermedad de las células I se caracterizan por displasias esqueléticas múltiples, retraso psicomotor y organomegalia. Las alteraciones altera ciones pueden estar presentes ya en el nacimiento o en los primeros meses de la vida, e incluyen hiperparatiroidismo neonatal neonatal transitorio, retraso en el desarrollo, talla corta, rasgos faciales toscos con encías hiperplásicas y disóstosis múltiple. Otros signos clínicos posibles son: luxación congénita de caderas, hernia inguinal, limitación del movimiento de los hombros, hipotonía generalizada y piel gruesa. La hepatoesplenomegalia, así como la mancha rojo cereza, se presentan en algunos casos. En los pacientes mayores los rasgos predominantes son la deformidad esquelética, la progre-

de 1:4.222.000. Esta enfermedad se subdivide en dos variantes clínicas fundamentales que tienen diferentes edades de comienzo y gravedad. La sialidosis sialidosis tipo I, o tipo no dismórfico, es una forma relativamente leve y de comienzo

siva faltaconsiderablemente. de medro y el retraso retras o en el desarrollo. El grado de retraso mental varía Las alteraciones óseas, que son un rasgo constante en la enfermedad de las células I, determinan dos fenotipos extremos que son el del

MUCOLIPIDOSIS I (SIALIDOSIS)

Cuadro 12.15.1. Mucolipidosis principales

Sinonimia

Afectación molecular

Gen mutante

Características

I

Sialidosis

Sialidasa (alfa-neuraminidasa)

NEU1 (6p21.3)

• Tipo precoz: dismórfico tipo Hurler • Tipo tardío: mancha rojo cereza

II

Enfermedad células I

N-acetilglucosamino-1-fosfotransferasa (subunidades alfa y beta)

GNPTAB (12q23.3)

• Tipo precoz: desmineralización difusa • Tipo tardío: disóstosis múltiple

IIII II

Polidis isttro roffia pseudo-H -Huurler

N-acetilglucosamino-1 -1--fosfotr traansfe ferrasa (subunidades alfa y beta)

GNPTAB (12q 2q223.3)

• Limitación de la movilidad art rtiicular • Grupos de complementación celular A y B a nivel enzimático (sin traducción fenotípica)

N-acet N-ac etililgl gluc ucos osam amin inoo-11-fo fosf sfot otra rans nsfe fera rasa sa (subunidad gamma)

GNPT GN PTAG AG (1 (16p 6p13 13.3 .3))

• Li Limi mita taci ción ón a la mo movi vililida dadd ar artiticu cula larr • Grupo de complementación celular C a nivel enzimático (sin traducción fenotípica)

Mucolipina 1

MCOLN1 (19p13.2-13.3)

• Detención del desarrollo psicomotor a los 12-15 meses • Aclorhidria

IV

Sialolipidosis

 

840

 Metabolismo

recién nacido y el del niño mayorcito. El fenotipo precoz se caracteriza

lisosomas. Aunque Aunque también se desconoce la base molecular de este tras-

por una desmineralización ósea difusa y trabeculación irregular sin que exista diferencia entre las zonas cortical y medular. Existen áreas de destrucción ósea en las metáfisis. Las alteraciones óseas en esta enfermedad recuerdan las del raquitismo e hiperparatiroidismo. El fenotipo tardío se presenta con disóstosis múltiple. La muerte suele sobrevenir entre los 5 y los 8 años de vida por insuficiencia cardiaca (valvulopatía de depósito) y/o por infecciones respiratorias bajas recurrentes (deformidad de la caja torácica). La enfermedad de células I se diagnostica por la elevación sérica de diversas enzimas lisosomiales, la excreción urinaria normal de mucopolisacáridos y la deficiente actividad, en los cultivos de fibroblastos, de algunas enzimas tales como la beta-galactosidasa, arilsulfatasa A, hexosaminidasa y alfa-L-iduronidasa. hay tratamiento efe ctivo, aunefectivo, que la valvuloplastia podría retrasar laNo aparición de la insuficiencia cardiaca.

MUCOLIPIDOSIS III (POLIDISTROFIA PSEUDO-HURLER) Está causada por el déficit de N-acetilglucosamina-1-fosfotransfeN-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, deficiencia compartida con la enfermedad de células I. La gran diferencia entre ambas enfermedades parece deberse a que la actividad de la enzima es ostensiblemente mayor en la polidistrofia pseudo-Hurler, lo que explicaría la clínica más benigna. Esto ha llevado a algunos autores a sugerir que debería considerarse la misma entidad clínica, que podría delimitarse en base a la edad de comienzo, los síntomas y la gravedad de los mismos. Además, se ha descrito algún caso de esta enfermedad con alteraciones genéticas fuera del los locus locus GNPT y con curso clínico leve. leve. La frecuencia de mucolipidosis III es de 1:1.250.000. Es también genéticamente heterogénea. Se puede dividir en tres grupos de complementación celular distintos: A, B y C. El grupo A, que es el clásico y el más frecuente, se caracteriza por una disminución de la fosfotransferasa cuando ésta se mide por medio de substratos artificiales y naturales. El grupo C se caracteriza caracter iza por una actividad deficiente con los substratos naturales pero una actividad normal cuando se mide con substratos artificiales. En el grupo B, el más raro, las propiedades de la fosfotransferasa son similares a las del grupo A. Clínicamente,se caracteriza por deformidades esqueléticas y limitación a la movilidad de las articulaciones que aparece lentamente a partir de los tres años, y que termina siendo incapacitante. La mayoría de los pacientes acaban sufriendo un síndrome del túnel carpiano. Casi la mitad de los pacientes con polidistrofia pseudo-Hurler tienen algún tipo de alteración del aprendizaje y retraso mental. Se ha observado que las niñas suelen padecer una enfermedad más leve que los niños. Se han descrito casos de supervivencia hasta la edad adulta e incluso de diagnóstico en la cuarta década de la vida, aunque lo habitual es que la muerte se produzca en la adolescencia tardía.e Los hallazgos radiológicos típicos incluyen deformidad de las caderas hipoplasia de las vértebras lumbares. En algunos pacientes pueden encontrarse alteraciones oftalmológicas, como la opacificación corneal o la retinopatía. La tosquedad de los rasgos suele ser ligera o inexistente.

MUCOLIPIDOSIS IV (SIALOLIPIDOSIS) Es la enfermedad lisosomial más recientemente descrita, ya que el primer enfermo se refirió en 1974. La mayoría de los casos (unos 100) se han descrito en judíos ashkenazi (80%). En esta enfermedad no existe un déficit enzimático concreto. El defecto parece estar en el proceso de endocitosis de los componentes de las membranas celulares por parte de los

torno, se ha conseguido determinar por análisis de ligamiento que el gen responsable (MCOLN1) se encuentra en el cromosoma 19p13.2-13.3. Este gen codifica una proteína que se conoce como mucolipina 1, cuya función parece ser la de un canal para cationes como Na +, K+, Ca2+ y Fe2+, dependiente del pH. Las mucolipidosis mucolipidosis IV pueden incluirse dentro de las enfermedades de los los canales TRP TRP (transient receptor potential) de transporte de iones, entre las que se encuentran patologías tan diversas como el melanoma cutáneo o el síndrome de Beckwith-Wiedemann. La mayoría de los pacientes se diagnostican a los 2 ó 3 años, cuando muestran un profundo déficit psicomotor y anomalías oftálmicas que incluyen opacificación corneal, degeneración retiniana y estrabismo. El nivel de desarrollo motor y mental de la mayoría de los enfermos no supera el de los 12-15nomeses. A pesar Apesar estas manifestaciones precoces, los niños afectos muestran un de posterior deterioro de sutan cuadro clínico, al menos durante las dos o tres primeras décadas de la vida. La esperanza de vida y el pronóstico más allá de la tercera década es desconocido. Los estudios de resonancia magnética indican la existencia de hipoplasia del cuerpo calloso y de otras anomalías neurodegenerativas. El acúmulo lisosomial en las células parietales del estómago provoca acloridria, única anomalía bioquímica conocida en esta enfermedad y que cursa con una elevación de la secreción de gastrina. Por esto, y por el déficit de transporte de Fe2+, la anemia ferropénica es casi constante en todos los pacientes. Existe una considerable heterogeneidad clínica de esta mucolipidosis y hay algunos pacientes con manifestaciones de comienzo tardío que pueden ser o muy leves o muy graves, como la paraplejía espástica con la que una variante hindú se presenta en la segunda década de la vida. Al margen del estudio genético y al no existir un déficit enzimático reconocido, el diagnóstico ha de hacerse por microscopía electrónica de los fibroblastos cutáneos que muestran estructuras compatibles con fosfatidilcolina y gangliosidos lisosomiales, que son los productos que se acumulan preferentemente.

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 Enfermedades peroxisomales peroxisomales

841

dación previa. El más importante de estos ácidos grasos es el ácido

12.16

Enfermedades peroxisomales

fitánico.

M. Sánchez-Solís de Querol 

Las funciones de los peroxisomas pueden resumirse en: -oxidación de ácidos grasos. En los peroxisomas se inicia el pro-oxidación 1.   β  ceso de β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) –de más de 22 átomos de carbono– que, una vez suficientemente acortado, continuará en la mitocondria. Además de estos AGCML, la vía de β-oxidación es usada también por los ácidos di y tri-hidroxicolestánico, tri-hidrox icolestánico, precursores precursores de los ácidos biliares cólico y desoxicólico que también en el peroxisoma se conjugarán con taurina o glicina y, posteriormente serán eliminados con la bilis. Es, además, usada por el ácido pristánico, bien procedente de la dieta, bien del metabolismo del ácido fitánico. Otra función derivada de la β-oxidación peroxisomal es su participación en la síntesis de ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido docosahexanoico (22:6ω3) a partir del ácido linolénico (18:3ω3). 2. Síntesis de éter-fosfolípidos. Estos compuestos comienzan su síntesis metabólica en los peroxisomas. Son lípidos en los que en el radical en posición 1 del glicerol no hay un ácido graso sino un alcohol. alc ohol. Estos alcoholes son colina, serina o etanolamina y forman con el glicerol enlaces del tipo 1-alquenil-éter, dando lugar a los llamados plasmalógenos. Éstos son especialmente abundantes en las membranas del retículo sarcoplásmico y en la vaina de mielina. El factor activador de las plaquetas (PAF) es el más conocido de estos eterfosfolípidos. 3.   α -oxidación -oxidación de ácidos grasos. Los ácidos grasos con ramificación 3metil no pueden ser β-oxidados directamente y precisan una α-oxi-

  p  e  P  r    o r   x  o i      t     e   s   o í    n m  a   a  l    

P  T   S   2  

4. Síntesis de colesterol e isoprenoides. El comienzo de la síntesis de isoprenoides a partir de acetil-CoA se realiza en el peroxisoma. 5.  Desintoxicación de glioxilato. En el peroxisoma, la enzima alanínglioxilato aminotransferasa trasforma este compuesto a glicina. Su deficiencia es causa de la hiperoxaluria tipo I, enfermedad en la que el glioxilato no trasformado en glicina se convierte en oxalato por la lactato deshidrogenasa e inmediatamente forma oxalato cálcico de efecto tóxico. 6. Oxidación del ácido L-pipecólico. La lisina puede ser transformada en ácido pipecólico, especialmente en el cerebro, a través de una ruta metabólica una de cuyas enzimas –pipecolato-oxidasa– es peroxisomal.

Biogénesis de los peroxisom peroxisomas. as. Las proteínas constituyentes tanto de la matriz como de la membrana de los peroxisomas (peroxinas) son codificadas por genes llamados PEX, de las que, en el ser humano, hay descritos 26 diferentes. Las proteínas destinadas al peroxisoma se trascriben en ribosomas libres en el citosol y disponen de señales diana que les fijan a los peroxisomas y que se conocen como PTS ( per  peroxiso oxisomal mal tartargeting signals). Se conocen dos tipos de esas PTS; PTS1 (que es un tripéptido C-terminal), y que utilizan la mayoría de las peroxinas, y PTS2 (secuencia de 9 a.a. cercana al N-terminal). Las peroxinas se incorporan a peroxisomas preexistentes que crecen hasta un tamaño crítico en que se produce la fusión en dos peroxisomas. Este complejo proceso puede sistematizarse en 4 pasos: 1) reconocimiento de las señales PTS1 y PTS2 de las peroxinas por sus receptores específicos del citosol (PEX5 para PTS1 y PEX7 para PTS2), que las transportan a las membranas peroxisomales preexistentes; 2) acoplamiento de la peroxina a la membrana del peroxisoma. La peroxina PTS1-PEX5 y peroxina PTS2-PEX7 se unen a un complejo de la membrana del peroxisoma formado por las peroxinas PEX13-PEX14-PEX17; PEX13-PEX14-PEX17; 3) separación del receptor y su transporte tr ansporte al interior del peroxisoma; proceso en el que interviene la peroxina PEX8, y 4) reciclado de los receptores mediante la interacción con el complejo de membrana formado por las peroxinas PEX2-PEX10-PEX12 (Fig. 12.16.1). Hay datos que permiten suponer que también existe una sínte-

Proteína PTS1 peroxisomal

Pex5pS

+

Peroxisoma

Pex8

Pex2 Pex12 Pe Pex10

Pex14 Pex13

Pex2 Pex12 Pe Pex10

Pex26

Citosol

Pex17 Pex6 Pex1 Proteína peroxisomal

Pex5pS

Pex7p PTS2 Pex5pS

Pex7p Pex 7p Pex Pex5pl 5pl

Proteína peroxisomal Pex5pS

+

Proteína PTS1 peroxisomal

Proteína PTS1 peroxisomal

PTS2 +

Pex7p + Pex5pl

Vía PTS2

Vía PTS1

Figura 12.16.1. Biogénesis del peroxisoma.  

842

 Metabolismo

Cuadro 12.16.1. Relación genotipo-fenotipo en los defectos de la biosíntesis de

Cuadro 12.16.2. Características fenotípicas del llamado espectro Zellweger

peroxisomas Gen

Fenoti tippo

PEX1

SZ, ADLN, ERI

PEX2

SZ, ERI

PEX3

% Espectr troo del síndr droome de Zellwege gerr

Locus

Síndrome de Síndrome  Zellweger

Adrenoleucodistro Adrenoleucod istrofia fia neonatal

Enfermedad Enferme dad de Refsum infantil 

70%

7q21-q22

Facies característica

++

+/-

+

3%

8q13-21

Hepatopatía

+

+

+

SZ

< 1%

6q23-24

Retinopatía

+

+

+

PEX5

SZ, ADLN

< 2%

12p13.31

Hipoacusia profunda

+

+

+

PEX6

SZ, ADLN, ERI

10%

6p21.1

Alt. migración neuronal

++

+

-

PEX7

CDPR1

-

6q22-24

Convulsiones neonatales

+

+

-

PEX10

SZ, ADLN

3%

1p36.22

Quistes renales

+

-

-

PEX12 PEX13

SZ, ADLN, ERI SZ, ADLN

5% < 1%

17q12 2p15

Condrodistrofia punteada Supervivencia

< 1 año

Infancia

Hasta 2ª década

PEX14

SZ

< 1%

1p36.2

PEX16

SZ

< 1%

11p12-11.2

PEX19

SZ SZ

< 1%

1q22

PEX26

SZ, ADLN, ERI

5%

22q11-21

SZ: síndrome de Zellweger; ADLN: adrenoleucodistrofia neonatal; ERI: enfermedad de Refsum infantil; CDPR1: condrodisplasia punctata rizomélica tipo I.

sis de novo de peroxisomas de membranas probablemente procedentes del retículo endoplásmico. Los EIM relacionados con los peroxisomas incluyen, actualmente, 17 enfermedades que se clasifican en tres t res grupos: Grupo I. Trastornos Tra stornos de la biogénesis del peroxisoma en el que se • incluyen el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal (diferente de la adrenoleucodistrofia ligada a X), la enfermedad de Refsum infantil (diferente de la enfermedad de Refsum clásica) y condrodistrofia punctata rizomélica tipo I. • Grupo II. Trastornos con una única enzima peroxisomal deficiente en el que se incluye: II.1. EIM de la β-oxidación peroxisomal peroxisomal de ácidos grasos: la adrenoleucodistrofia ligada ligada a X, el déficit déficit de AGCML acil-CoA oxidasa o pseudo-adrenoleucodistrofia neonatal, el déficit de proteína D-bifuncional, D-bifuncional, el déficit de 3-ceto-acil-CoA 3-ceto-acil-CoA tiolasa o pseudo-Zellweger y déficit de 2-metil-acil-CoA-racemasa. II.2. EIM de la α-oxidación peroxisomal, como la enfermedad de Refsum. II.3. EIM de la síntesis de eterfosfolípidos, como la condrodistrofia punctata rizomélica tipo II, condrodistrofia punctata rizomélica tipo III,(si aciduria glutárica III, deficiencia de mevalonato-cinasa bien una recientetipo publicación demuestra la localización citosólica de esta enzima), y nanismo MULIBREY ( MUscle,  MUscle, LIver, LIver, BRain, EYe). II.4. EIM del peróxido de hidrógeno, como la acatalasemia. II.5. EIM de la detoxicación de glioxilato como la hiperoxaluria tipo I. • Grupo III. Síndrome de gen contiguo en el que se incluye el síndrome de deleción de genes contiguos ABCD1, DXS1357E . De todas ellas merece la pena destacar el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia ligada a X y la enfermedad de Refsum, que son, con mucho, las más frecuentes de este grupo de enfermedades.

GRUPO I. TRASTORNOS DE LA BIOGÉNESIS DEL PEROXISOMA  En 1973, Sidney Goldfischer describe que el tejido renal y al hepático de los enfermos con enfermedad de Zellweger no tenían peroxisomas. Ésta fue la primera descripción de que un cuadro malformativo es consecuencia de un EIM. Desde el punto de vista genético, estas enfermedades se caracterizan por diferentes mutaciones de múltiples loci de los genes PEX que afectan a las peroxinas con la secuencia PTS1 por lo que dichas peroxinas no serán incorporadas y no se formarán los peroxisomas; los genes más frecuentes implicados son PEX1, PEX6 y PEX12. Mutaciones en

estos genes, de las que hay más de 100, se han descrito tanto en el síndrome de Zellweger, como en la adrenoleucodistrofia neonatal y en la enfermedad de Refsum infantil. Las tres se heredan con carácter AR. En ellas no hay peroxisomas o hay estructuras incompletas de la membrana de los peroxisomas que se han denominado “peroxisomas fantasmas”. fantas mas”. Por estas coincidencias genéticas y semejanzas fenotípicas, hoy se considera que estas tres enfermedades son un continuo clínico y se han incluido en el llamado espectro Zellweger (Cuadro 12.16.1) 12.16.1) de manera que la forma más grave sería el síndrome de Zellweger y la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil formas más leves (Cuadro 12.16.2). La más característica de este grupo es el síndrome de Zellweger (Fig. 12.16.2), también conocido como síndrome cerebr cerebro-hepato-renal o-hepato-renal que es, además, la más severa. Se manifiesta ya en el RN con: 1) Facies característica: fontanela y suturas abiertas amplias, hipertelorismo, micrognatia, puente nasal deprimido, frente amplia, occipucio plano, hipoplasia de crestas supraorbitarias, epicantus, deformidades auriculares). 2) Síndrome neurológico: hay un profundo trastorno de la migración neuronal y presentan hipotonía con hipo/arreflexia y convulsiones ya en el periodo neonatal y se desarrollan con un grave retraso psicomotor. 3) Hepatomegalia con fibrosis/cirrosis hepática en el 78% de los pacientes. 4) Quistes renales entre el 75-80% de los casos. 5) Otras alteraciones, como opacidades corneales, cataratas congénitas, manchas de Brushfield, degeneración pigmentaria retiniana o glaucoma; entre las manifestaciones óseas destacan las calcificaciones patelares y de acetábulo. En la enfermedad de Zellweger hay desmielinización pero, además y de manera muy característica, profundas alteraciones en la migración neuronal de la que resulta paquimicrogiria, heterotopias y displasia de la oliva inferior. Desde el punto vista bioquímico alteración de las funciones del de peroxisoma; así pues,selacaracterizan alteración deporla laβ-oxidación produce el aumento plasmático de los ácidos grasos de cadena muy larga y de los ácidos di y trihidroxicolestanoico; la alteración de la α-oxidación del ácido titánico, el acúmulo de los ácidos fitánico y pristánico (si bien éstos no son sintetizados en el organismo, por lo que podrían resultar normales hasta que sean incluidos en la dieta) y la alteración de la síntesis de éter-fosfolípidos produce disminución de plasmalógenos en eritrocitos. También puede demostrarse la disminución de ácido á cido docosahexanoico en hematíes. La RM de la enfermedad de Zellweger (Figs. 12.16.2 y 12.16.3) 12.16.3) muestra una serie de características que pueden resumirse en hipomielinización/desmielinización, microgiria (especialmente en regiones pericisura de Silvio), paquigiria (especialmente en regiones perirrolándicas y occipitales) y quistes germinolíticos en los surcos caudotalámicos, si bien se ha postulado que la hipo/demielinización y se desarrollan paulatinamente por lo que podrían estar ausentes en el RN, especialmente en las formas leves del espectro de Zellweger. No hay tratamiento para estos trastornos de la biogénesis del peroxisoma, pero la administración precoz de docosahexanoico demuestra la normalización plasmática de los niveles de éste ácido graso, aumento de plasmalógenos en los eritrocitos, disminución de los AGCML con mejoría de la visión, función hepática, tono muscular y contacto social

 

 Enfermedades per peroxisomales oxisomales

843

Figura 12.16.2. Enfermedad de Zellweger. RM. Imagen coronal en T2 que muestra hiperintensidad en la sustancia blanca.

Figura 12.16.3. Enfermedad de Zellweger. RM. Imagen sagital en T1 que muestra paquigiria y anomalías en los surcos.

en la mayor parte de los pacientes. Además la mielinización (en la RM) se normalizó o mejoró en la mitad de los pacientes. La enfermedad de Refsum infantil y la adrenoleucodistrofia neonatal tienen unas manifestaciones clínicas semejantes entre sí y muy parecidas a la enfermedad de Zellweger aunque más leves (Cuadro 12.16.2). Así, las malformaciones craneofaciales son menos acentuadas. La mayoría de los pacientes tienen hipotonía y retraso psicomotor, pero pueden adquirir sostén cefálico, sedestación e incluso marcha independiente aunque es raro que sean capaces ca paces de hablar. Las convulsiones pueden aparecer ya en el periodo neonatal. Los quistes renales y la condrodistrofia punctata no aparecen pero sí hay hepatopatía aunque no tan grave. La condrodistrofia punctata rizomélica (CDPR) es un grupo genéticamente heterogéneo de displasias óseas (véase cap. 13.6) caracterizado por talla corta que afecta a la parte proximal de las extremidades, con calcificación focal de las metáfisis óseas y periarticulares, contracturas congénitas, facies característica (micrognatia, orejas displásicas, raíz nasal ancha), cataratas y grave retraso mental. En la actualidad se distinguen 3 tipos ti pos de CDRP. La CDPR tipo I es consecuencia de mutaciones en el gen PEX7, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 6 (6q21-

citos, así como de la α-oxidación del ácido fitánico, que está elevado; sin embargo, la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga es normal (Cuadro 12.16.3).

q22.2) y codifica la síntesis de la peroxina Pex7p, como tor de las proteínas peroxisomales que utiliza la que señalactúa PTS2; asíreceppues, su pérdida bloquea la vía que incorpora al peroxisoma proteínas que usan dicha señal, lo que determina que las mismas queden inestables o inactivas en el citoplasma, produciéndose un déficit enzimático tan amplio que se manifiesta como un déficit de la biogénesis del peroxisoma. Existe déficit de acil-dihidro acil-dihidroxiacetonafo xiacetonafosfato sfato sintetasa, fitanoil-Co fitanoil-CoA A hidroxilasa y dihidroxiacetonafosfato aciltransferasa y la 3-cetoacil-CoAtiolasa queda inactiva en el citoplasma. Las CDPR tipos II y III son consecuencia de déficit aislados de enzimas peroxisomales. La CDPR tipo I manifiesta el cuadro clínico completo de enanismo rizomélico, facies característica, y retraso mental. Desde el punto de vista radiológico se caracteriza por el acortamiento simétrico de ambos fémures y ambos húmeros, punteado periarticular y metafisario –siempre presente en menores de 18 meses pero que desaparece en mayores–, alteración e incluso ausencia de un claro núcleo de la cabeza femoral, hendiduras vertebrales en la mayoría de los pacientes mayores de 3 años y tórax en tonel con grave escoliosis hacia los 10 años de edad. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las formas tipo II y III de CRD y otras enfermedades que cursan con condrodistrofia punctata, como el síndrome warfarínico o la enfermedad de Conradi-Hunermann. El déficit enzimático determina una profunda alteración de la síntesis de eterfosfolípidos con disminución de los plasmalógenos en eritro-

xisoma, que impide catabolismo y provocaAG su en acúmulo. La mutación máslofrecuente es lasu deleción del dinucleótido la posición 10811082. Se conoce también otra proteína-ABC de la membrana perixosomal de acción complementaria a la ADLP –la ALDPR–, ALDPR–, cuyo gen se ha localizado recientemente en el cromosoma 12q11 (ABCD2), que tiene una homología del 66% con ABCD1, y cuya sobreexpresión, al menos experimentalmente, aumenta la β-oxidación de los AGCML y disminuye su acúmulo, lo que abre expectativas terapéuticas interesantes. Desde el punto de vista patogénico, el acúmulo de AGCML AGCML en la sustancia blanca cerebral provoca una progresiva desmielinización y, en la corteza adrenal, insuficiencia suprarrenal porque el colesterol se esterifica con estos AGCML, especialmente el 26:0, y no puede metabolizarse hacia la producción hormonal. Hay, desde el punto de vista neurológico, dos categorías patogénicas diferentes: adrenomieloneuropatía y forma cerebral. La adrenomieloneuropatía es consecuencia de una axonopatía no inflamatoria que afecta esencialmente a las vías largas espinales y se manifiesta en adultos jóvenes como una paraparesia lentamente progresiva. La forma cerebral, más frecuente en la infancia, sin embargo es un proceso de mielinopatía inflamatoria de comienzo habitualmente occipital en el que pueden estar implicados mecanismos autoinmunes, lo que se fundamenta en una serie de datos muy sugerentes, como el hecho de que los gangliósidos o proteolípidos con ácidos grasos de cadena muy larga pueden actuar como diana de esos fenómenos autoinmunes, hipó-

GRUPO II. TRASTORNOS CON UNA ÚNICA ENZIMA  PEROXISOMAL DEFICIENTE Trastornos de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga La más característica de este grupo es la adrenoleucodistrofia ligada a X . Se trata de una enfermedad que se debe a la incapacidad para la unión de los ácidos grasos de cadena muy larga –AGCML– (más de 22 átomos de carbono) a acetil-CoA, paso previo imprescindible para la β-oxidación posterior, como consecuencia del déficit de la proteína de la adrenoleucodistrofia (ADLP), que es una proteína transportadora ATP- binding cassette (ABC) de la membrana del peroxisoma, cuyo gen se localiza en el cromosoma X (Xq28), llamado ABCD1. Se ha demostrado que dos moléculas de ADLP constituyen un dímero (homodímero) (homodímero) que participa en el transporte de ésteres de acil-CoA acil-CoA con AGCML AGCML desde el citosol al peropero-

 

844

 Metabolismo

Cuadro 12.16.3. Características analíticas de las principales enfermedades peroxisomales

Plasma • AGCML • Ácidos di/tricolestanoico • Ácido fitánico* • Ácido pristánico* Eritrocitos • Plasmalógenos Fibroblastos • Peroxisomas

 Enfermedad de Zellweger

ADLN/ERI

CDPR

ADL L-X

Enfermedad de Refsum

Aumentados Aumentados Normal-aumentado Normal-aumentado

Aumentados Aumentados Normal-aumentado Normal-aumentado

Normal Normal Normal-aumentado Normal

Aumentados Normal Normal Normal

Normal Normal Aumentado Disminuido

Disminuidos

Normal

Disminuidos

Normal

Normal

Ausentes

Ausentes

Presentes

Presentes

Presentes

 ADLN: adrenoleucod adrenoleucodistrofia istrofia neonatal; neonatal; CDPR: condrodistro condrodistrofia fia punctata rizomiélica tipo I.; ADL L-X: adrenoleucodistr adrenoleucodistrofia ofia ligada a X. *El ácido titánico y su derivado, el ácido pristánico, aumentarán a partir de su introducción en la dieta.

tesis apoyada por el hallazgo de que los gangliósidos con ácidos grasos C24:0 o C26:0, presentes en el cerebro de los pacientes con X-ALD, ligan Ac anti-gangliósidos 8 veces más ávidamente que los gangliósidos cuyos ácidos grasos no superan los 20 átomos de carbono. Cada vez hay más datos que permiten suponer que ambos fenotipos son diferentes. Desde el punto de vista clínico, es una enfermedad heterogénea en la que las formas clínicas descritas no guardan una completa correlación fenotipo/genotipo. fenotipo/geno tipo. La presentación clínica puede variar en una misma familia de manera que un hermano puede tener una forma cerebral infantil y otro la adrenomieloneuropatía. Ni la mutación genética ni el nivel de la anomalía bioquímica predicen la presentación fenotípica. La más frecuente de estas formas clínicas es la cereb cerebral ral infantil, en alrededor del 35% de los pacientes, que se caracteriza porque el niño de unos 4-8 años, hasta ese momento normal, comienza con trastornos de la conducta (hiperactividad, (hiperactividad, irritabilidad) y dificultades para el aprendizaje. Progresivamente se produce un deterioro neurológico grave con progresión hacia la parálisis espástica, ceguera, pérdida de la audición de la capacidad del habla y la deglución. Las convulsiones aparecen precozmente y terminan alrededor de 2 años después en un estado est ado vegetativo. La adrenomieloneuropatía es la otra forma frecuente (en España se ha descrito que es incluso algo más frecuente que la cerebral infantil). Se manifiesta más tarde, al final de la adolescencia o en el adulto joven, y la progresión es también más lenta. Se presenta como una paraparesia progresiva como consecuencia de la afectación de las vías largas la rgas de médula espinal. Hay alguna afectación cerebral con déficit de memoria, especialmente visual, y sutiles trastornos neuropsiquiátricos. Un 20-30% de las mujeres hemicigotas manifiestan esta forma clínica aunque más leve, sin insuficiencia suprarrenal y de comienzo más tardío. La mayoría de los enfermos, cualquiera que sea su variante clínica,

El hallazgo más frecuente en la RM de las enfermedades peroxisomales es el aumento simétrico de intensidad en T2 y disminución de la intensidad en T1 en la sustancia blanca de distribución parieto-occipital, que es la más frecuente –aproximadamente el 85% de los casos–, frontal en un 10% y asimétrica en el resto. La administración de gadolinio demuestra realce de la zona con inflamación y desmielinización activa; este dato tiene valor pronóstico y, en tal sentido, se dispone del score de Loes, que se usa actualmente con la finalidad de predecir la progresión de la enfermedad. Respecto al tratamiento, es obligado el tratamiento sustitutivo en caso de insuficiencia adrenal. Puede ser necesario tratamiento con sedantes para intentar conseguir un ritmo sueño/vigilia adecuado y baclofén para tratar espasmos musculares dolorosos. Para intentar normalizar los valores plasmáticos de AGCML AGCML se realiza tratamiento dietético dietético con restricción de los AGCMLy AGCML y con la administración de aceites monoinsaturados, monoinsaturados, el más conocido de los cuales es el llamado “aceite de Lorenzo”, que se compone de gliceril trioleato y gliceril trierucato (C22:1n-9) en una proporción 4/1. En la actualidad se sabe que no modifica la progresión de la afectación neurológica en pacientes ya sintomáticos si ntomáticos aunque se normalicen los niveles de AGCMLen AGCML en plasma. Por otro lado, puede tener un efecto preventivo parcial en pacientes asintomáticos con RM normal. La administración de lovastatina ha demostrado la reducción de los ácidos grasos de cadena muy larga en plasma y en fibroblastos y, además, aumenta la capacidad de los fibroblastos X-ALD de metabolizar estos ácidos grasos. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados por otros autores. En la actualidad hay en desarrollo un ensayo clínico que dilucidará esta controversia. Se ha postulado que la acción de lovastatina se produce a través de la estimulación ALDPR, que codifica el gen ABC  ABCD2 D2, ya que este gen es inducido por la depleción de colesterol. El estímulo de la ALDPR podría sustituir, al menos en parte, la deficiencia de la ALDP. ALDP.

padecen además que puede la única manifestación en insuficiencia alrededor del suprarrenal, 10% de los enfermos y, resultar en un porcentaje nada despreciable, hipogonadismo. Otras formas clínicas menos frecuentes son: la cerebral del adolescente y la cerebral del adulto. Entre los enfermos de Addison, Addison, algunos padecen una forma de adrenoleucodistrofia ligada a X en la que no hay síntomas neurológicos, son muy sutiles o se manifiestan tardíamente, en el adulto, como una adrenomieloneuropatía. adrenomieloneuropatía. Por ello es recomendable investigar esta posibilidad en los enfermos de Addison antes de considerarlos idiopáticos. Se han descrito, incluso, casos asintomáticos en los que se demuestra la alteración bioquímica sin manifestaciones; el concepto de adrenoleucodistrofia ligada a X asintomática se reserva para estos casos con más de 10 años de edad. El diagnóstico de la enfermedad se basa en la demostración de niveles anormalmente altos de AGCML AGCML en plasma, hematíes y, en cultivo, cultivo, fibroblastos. Se mide esencialmente el C26:0 pero también el C22:0 y el C24:0 y sus relaciones relaci ones C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0. Este acúmulo se da también en otras enfermedades peroxisomales, peroxisomales, pero en ellas se producen también alteraciones de los niveles de otras sustancias, como plasmalógenos, ácido fitánico, metabolitos metabolitos de los ácidos biliares, etc., que no ocurre en la adrenoleucodistrofia (Cuadro 12.16.2). Por otro lado, la clínica, que es propia de varones, y la insuficiencia suprarrenal, terminan por aclarar el diagnóstico.

El trasplante de progenitores en los casos en que se ha iniciado la afectaciónhematopoyéticos neurológica peroseesindica aún leve. Debe ser considerado muy cuidadosamente porque no está exento de riesgos pero no es eficaz en pacientes en los que la enfermedad ya está avanzada.

Otros errores innatos del metabolismo de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga. Los déficits de AGCML-CoA AGCML-CoA oxidasa o pseudo-ad pseudo-adrenoleucod renoleucodistrofia istrofia neonatal, el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-ceto-acil-CoA tiolasa o pseudo-Zellweger se manifiestan como formas clínicas semejantes al espectro Zellweger en las que las anomalías bioquímicas se limitan a la β-oxidación de los AGCML, por lo que el diagnóstico se establece por los hallazgos analíticos y porque no hay ausencia de peroxisomas en las células de estos enfermos. El déficit de 2-metil-acil-C 2-metil-acil-CoA-racemasa oA-racemasa se manifiesta como polineuropatía sensitivo-motora en el adulto.

Trastornos de la α-oxidación de los ácidos grasos Enfermedad de Refsum (lipoidosis por ácido fitánico). Descrita por Sigvald Refsum en 1945 como heredopatía atáxica polineuritiforme, se se trata de una enfermedad AR producida producida por el acúmulo plasmático y el tisular de ácido fitánico, un ácido graso y, su precursor, el fitol componentes de la molécula de clorofila. En 1997 se describió la vía peroxisomal de αoxidación para los ácidos grasos con ramificación 3-metil, como el ácido

 

Patología del metabolismo de los hidratos de carbono. Glucogenosis

fitánico. En esta ruta metabólica, el déficit de fitanoil-CoA-2-hidrolasa es

845

fia punctata rizomélica tipo I, pero en las que sí existen peroxisomas, el

causante de la enfermedad de Refsum, cuyo gen se localiza en el cromosoma 10p13. Los heterocigotos también tienen un déficit de oxidación aunque no acumulan ácido fitánico y, en consecuencia, son asintomáticos. Sin embargo también se han descrito pacientes con enfermedad de Refsum que tienen mutaciones leves en el gen PEX7, e incluso algunos raros casos en los que no pueden demostrarse mutaciones en ninguno de estos genes. Sintomatología. Todos los pacientes manifiestan retinitis pigmentosa, polineuropatías periféricas motora y sensitiva, ataxia cerebelosa, anosmia y sordera. Pueden presentarse arritmias cardiacas que, en ocasiones, son causa de la muerte. No hay malformaciones congénitas ni retraso psicomotor,, como ocurre en la enfermedad de Refsum infantil. El comienzo comotor de la enfermedad es másantes tardía losaños, trastornos de puede biogénesis del peroxisoma, habitualmente deque los 20 aunque iniciarse en la infancia y hasta la 5ª década de la vida, generalmente con una pérdida progresiva de visión por retinitis pigmentaria. La anosmia es, también, un síntoma precoz. Hay elevación de las proteínas en LCR sin aumento de la celularidad. Tras unos 10 a 15 años, se establece el cuadro completo con sordera y polineuropatía (a veces llamada lla mada polineuropatía hereditaria sensitivo-motora tipo IV). Puede haber ictiosis y arritmias cardiacas. El hallazgo patognomónico de niveles plasmáticos de ácido fitánico (> 200  µmol/L) establece el diagnóstico (Cuadro 12.16.3). Tratamiento. El objetivo es la disminución de los niveles plasmáti-

cos del ácido fitánico, lo que puede conseguirse mediante la eliminación del mismo en la dieta, plasmaféresis o aféresis de lípidos. Las verduras verdes están, en principio, proscritas aunque el fitol de la clorofila casi no se absorbe, pero se piensa que estas verduras cocinadas podrían liberar fitol y aumentar así su absorción. Sin embargo, las principales fuentes de ácido fitánico son las grasas de vaca (y las de todos los rumiantes), por lo que deben prohibirse. El tratamiento consigue la regresión de la ictiosis, la polineuropatía y la ataxia pero hay una cierta progresión de la retinitis pigmentaria, anosmia y sordera.

Trastornos de la síntesis de plasmalógenos En este grupo destacan las condrodistrofias punctatas rizomélicas tipos II y III, clínicamente indistinguibles de la ya descrita condrodistro-

12.17

REFERENCIAS REFERENC IAS BIBLIOGRÁFICAS - Barrer Barrer PB, Horska Horska A. Neuroima Neuroimaging ging in Leukodyst Leukodystrophie rophies. s. J Child Neurol 2004; 19: 559-70. - Girós M, Ruiz M, Pàmpols Pàmpols T. T. Adrenoleuko Adrenoleukodystro dystrophy: phy: phenotipe phenotipe distribution distribution in a group of 41 Spanish patients with patognomonic increase of very long chain fatty acids (VLCFA).  J Neurol 1994; 241 (Supl 1): 119. - Martínez Martínez M, Vázquez Vázquez E, García-Si García-Silva lva MT et al. Therapeut Therapeutic ic effects effects of docosahexae docosahexaenoic noic acid ethyl ester in patients with generalized peroxisomal peroxisomal disorders. Am J Clin Nutr 2000; 71 (1 Suppl): 376S-85. - Moser H, Dubey Dubey P, P, Fatemi A. Progress Progress in X-linked adrenoleukody adrenoleukodystrophy strophy.. Curr Opin  Neurol 2004; 17: 263-9. - Moser HW, HW, Raymond GV, GV, Koehler Wet W et al. Evaluation Evaluation of the preventive preventive effect effect of glyceryl glyceryl trioleate-trierucate (“Lorenzo’s oil”) therapy in X-linked adrenoleukodystrophy: results of two concurrent trials.  Adv Exp Med Biol 2003; 544: 369-87. - Sánchez-Solí Sánchez-Solíss M, Borrajo E. Enfermedades Enfermedades peroxisoma peroxisomales. les. En Cruz M. Tratado Tratado de Pediatría. 9ª ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 789-93 ( con más citas bibliográficas de años previos). - Steinberg SJ, Dodt Dodt G, Raymond GV et al. Peroxisome biogenesis disorders. Biochim  Biophys Acta 2006; 1763: 1733-48. - van den Brink DM, DM, Wanders Wanders RJ. RJ. Phytanic Phytanic acid: production production from from phytol, its its breakdown breakdown and role in human disease. Cell Mol Life Sci 2006; 63: 1752-65. - van Roermund CW, CW, Visser Visser WF, WF, Ijlst Let L et al. The human peroxisomal peroxisomal ABC half transporter ALDP functions as a homodimer homodimer and accepts acyl-CoA esters. FASEB J 2008; 22: 4201-8. - Wanders RJA. RJA. Metabolic Metabolic and molecular molecular basis of peroxisom peroxisomal al disorders: disorders: Areview. Am J   Med Genet 2004; 126A: 355-75. - Wanders RJA, RJA, Wtherman Wtherman HR. Peroxisomal Peroxisomal disorders disorders I: Biochemistr Biochemistryy and genetics genetics of  peroxisome biogénesis disorders. Clin Genet 2004; 67: 107-33. - Weller S, Gould Gould SJ, Valle Valle D. Peroxime Peroxime biogenesis biogenesis disorder disorders. s. Annu Rev Genomics Hum Genet 2003; 4: 165-211.

Patología del metabolismo

(GSD), enfermedades de almacenamiento del glucógeno, habitual en el mundo anglosajón.

de los hidratos de carbono. Glucogenosis

GLUCOGENOSIS Se trata de ECM del glucógeno caracterizados por la existencia de depósitos, cuantitativa o cualitativamente anormales, de este polisacárido en el organismo. En alguna de las entidades no existe, incluso, una sustancial cantidad de glucógeno almacenado, motivo porque se adapta mejor el término europeo de glucogenosis que el anglosajón. El glucógeno es un polímero de unidades de glucosa dispuestas arboriformemente. Existen cadenas lineales en unión glucosídica α1-4 (amilosa) que son el 90% de los enlaces mientras que un 10% formando los puntos de ramificaciones son unión glucosídica α1-6 (amilopectina) Las cadenas internas entre dos puntos de ramificaciones están formadas por 3 a 4 unidades glucosídicas y las externas las constituyen 8-12 unidades de glucosa en posición lineal (Fig. 12.17.1). Esta particular estructura busca, por una parte, almacenar cantidades importantes de glucosa sin apenas carga osmótica y, por otra, mantener directamente expuesta a la acción de las enzimas degradantes los residuos de glucosa, amén de aportar una buena solubilidad por su tamaño. El glucógeno está presente en todas las células, pero se deposita fundamentalmente en el hígado y músculo. En el primero, aparte cumplir funciones de reserva r eserva de glucosa para el organismo, tiene lugar el fino trabajo donde se sintetiza y se degrada y, por tanto, donde se ejerce el principal control de su metabolismo, mientras que en el músculo ejerce de fuente de energía para la propia contrac-

 A. Gutiérrez-Macías, Gutiérrez-Macías, M.A. Escribano-Muñoz, Escribano-Muñoz,  J.M. Martos-Tello, Martos-Tello, M. Sánchez-Solís Sánchez-Solís de Querol 

Esta patología se puede agrupar en: trastornos de la hidrólisis y la absorción absor ción intestinal de los HC (véase cap. 15.20); defectos del metabolismo intermediario de los monosacáridos y sus derivados , con o sin acidosis láctica; trastornos del metabolismo del glucógeno y, finalmente, altealte raciones en el metabolismo de los mucopolisacáridos y las glicoproteínas , pudiendo existir, existir, en esta última patología, trastornos de la degradación o de su estructura. Las tres últimas traducen una patología lisosomal ligada al catabolismo de moléculas cuyos depósitos – tesaurismosis –  – establece puntos de unión con otros capítulos ( lipoidosis, mucopolisacaridosis). En este capítulo interesa el estudio monográfico de las glucogenosis, término más utilizado en Europa que el de glycogen storage diseases  

846

nivel de plasmalógenos en eritrocitos es muy bajo y se deben a déficits enzimáticos aislados de la síntesis de estos lípidos.

 Metabolismo

GLUCÓGENO

Enzima ramificante Ligazón (1,6-)

Complejo multienzimático de la glucosa 6 fosfatasa

Ligazón (1,4-) Subunidad catalítica

Ligazón (1,6-)

Ligazón (1,4-)

Oligo 1,4-1,4 glucotransferasa Enzima desramificante

Figura 12.17.1. Enzimas ramificantes y desramificantes.

ción. El hígado posee la concentración más elevada de glucógeno, mientras que el músculo contiene alrededor de 2/3 del glucógeno total. Los defectos genéticos del glucógeno muestran una gran heterogeneidad, producto de distintos déficits enzimáticos; los genes (casi todos ya clonados y donde son conocidas cada vez mejor, las mutaciones que las producen), localizados en distintos cromosomas, intentan explicar dicha heterogeneidad por la existencia de isoenzimas específicas de tejidos. La clínica se debe a la dificultad de movilizar los depósitos de glucógeno en numerosos órganos y sistemas. El metabolismo del glucógeno es rigurosamente controlado en sus distintas etapas: una primera, la glucogenosíntesis , en donde el glucógeno –en el hígado– se sintetiza y se degrada continuamente (Fig. 12.17.2). Ésta, requiere la presencia de glucosa-1-fosfato, glucosa-1-fosfato, UTP y enzimas sintetizadoras (glucógeno-sintetasa [GS], enzima ramificante y fosfoglucomu  fosfoglucomutasa tasa). La glucogenosintetasa glucogenosin tetasa actúa sobre una proteína primaria (glicogenina). La glicogenina es una proteína de 37 kDa que sirve como cebador para la síntesis de glucógeno en las células hepáticas y musculares; realiza su glucosilación en la Tyr-194 añadiendo hasta 10 moléculas de glucosa, aponiendo moléculas de UDP-glucosa en uniones α1-4, formando cadenas de amilosa de longitud variable. La enzima (amilo-1,4-1,6-transglucosidasa) ramifica la molécula, transfiriendo en bloque 7 residuos glucosa α1-4 que se unen en posición α1-6 formando el macroglicógeno. Queda, de esta manera, una ramificación cada cuatro moléculas, por término medio, de glucosa (maltotetraosa o. didácticamente. llamada proglicógeno). Aproximadamente el 90% de los enlaces glucosídicos son del tipo α1-4 y el 10%, del tipo α1-6.

T3 Proteína estabilizadora

Ib

Ic

Id

IaSP

Glucogenosis Ib

Sistema fosforilasa

Postglucógeno Dextrina límite

Lisosoma

Enzima desramificante Glucosa-1-P Fosfoglucomutasa

UTPP Pi UT Piro rofos fosfor forililas asaa

GL 6 fosfatasa

Glucosa

Glucosa-1-P

RE

Fosfoglucomutasa C i ot s o l

GLUT 3 Glucosa

Las GS existen en dos formas: una “A”, activa, y otra “B”, menos activa; ambas formas, intercambiables. Diversas  protein  proteincinasas cinasas pueden activar esta enzima, la más importante, dependiente del AMP-cíclico. El nivel de glucosa-6-fosfato (G-6-P) regula esta activación mediante retrocontrol positivo, activándose la glucogenosintetasa cuando la G-6P es deficiente deficiente y viceversa. viceversa. La glucogenólisis conduce hasta la formación de G-6-P. Es el sistema  fosforilasa (fosforilasa hepática y la fosforilcinasa) el implicado y, como en la glucogenosintetasa, existe en dos formas f ormas intercambiables, alternando forma activa o forma inactiva, actuando sobre la primera –la activa– la fosforilcinasa y, sobre esta, el AMP-c. Esta fosforilasa es un verdadero receptor para la glucosa de forma que, cuando existe mucha glucosa, se inactiva, lo que permite que actúe la glucogenosintetasa. En situación inversa de hipoglucemia la fosforilasa se activará y actuará sobre las uniones α1-4, mientras que para las uniones α1-6 se requiere una enzima adicional, la amilo 1,6 glucosidasa o enzima “desramificante”. Tras la acción de la fosforilasa queda el glucógeno reducido a la “dextrina límite”, con 4 residuos de glucosa α1-4 y uno más en posición α1-6, que es el que se libera tras la acción de la enzima desramificante. Finalmente, la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) es una enzima microsomal que actúa sobre la G-6-P liberando glucosa glucosa endocelularmente endocelularmente en el hígado, riñones y mucosa intestinal. Salvo las pequeñas cantidades liberadas por la enzima desramificante, la única fuente importante de glucosa endógena es la originada por esta enzima, verdadera llave de todo el sistema productor de glucosa. El gen de la glucosa-6-fosfatasa está localizado en el cromosoma 17 y la proteína (enzima) codificada por dicho gen se localiza específicamente en la cara luminal del retículo endoplásmico. El transporte de la G6Pasa y otros compuestos afines al interior de los microsomas es ejercida por una serie de proteínas transportadoras (T1, T2 y T3) que transportan, respectivamente, a las G6P, G6P, Pi, PPi y CP (Fig. 12.17.3).

Glucógeno Maltasa ácida

UDP glucosa

GLUT 2 Pi PPi

Figura 12.17.3. Complejo multienzimático de la glucosa 6 fosfato.

Enzimas ramificantes con ligazón en 1,4 y 1,6 y enzima desramificante en ligazón 1,4-1,4 glucotransferasa

Enzima ramificante

GLUT 1 G-6-P

Glucogenosis Ia

Amilo 1,6 glucosidasa

Preglucógeno Glucógeno sintetasa

Transportadores

Glucosa-6-P G-6-P Tc Fructosa-6-P

Mitocondria Krebs Ácidos grasos

Acetil-Coa

Piruvato

Figura 12.17.2. Esquema de la glucogenosíntesis y de la glucogenólisis, con las principales enzimas que intervienen.  

Patología del metabolismo de los hidratos de carbono. Glucogenosis

Cuadro 12.17.1. Clasificación actual de las glucogenosis

847

Tip ipoo Sinonim imia ia

Frecuencia

Local aliz izac ació iónn gen

Défificcit enzimátiticco

Órganos afe fecctados

Depós ósititoo de glucógeno

Clílínnic icaa

Pronóstiticco

Bioq oquuímica

37%

Cromosoma 17

Glucosa 6 fosfatasa

Hígado Riñón Intestino Hematíes Leucocitos

Normal

Hepatomegalia Nefromegalia Facies de muñeca Hipocrecimiento

Bueno o mediano

Hipoglucemia Acidosis Cetonuria Hiperlipemia Hipofosfatemia Lactato Piruvato Ácido úrico aumentado en sangre

Ib

11q23

Déficit de T1: glucosa 6 P translocasa

Los mismos

Normal

Igual más infecciones de repetición y nefropatía progresiva

Bueno o mediano

Lo mismo más neutropenia

Ic

11q23-24.2

Déficit de T2

Igual que el anterior Igual que el anterior

Igual que el anterior

Igual que el anterior Igual que el anterior

Corazón Músculo Lengua SNC Hematíes Leucocitos

Normal

Hipotonía Cardiomegalia Macroglosia Hepatomegalia

Ia: malo IIb: insuficiencia respiratoria con el tiempo

Ia

Von Gierke

Id II

Déficit de GLUT7 Pompe 10% Glucogenosis generalizada IIa: infantil (Pompe clásico) IIb: comienzo juvenil (Gunther) IIc: comienzo adulto

17q25.2-q25.3

Enf. de Forbes Enf. de Cori Dextrinosis límite IIIa: variedad hepática-muscular IIIb: variedad hepática Enf. de Andersen Amilopectinosis

24%

1p21

Amilo-1,6glucosidasa (enzima desramificante)

IIIa: músculo, corazón, hígado, leucocitos IIIb: hígado

Anormal (ausencia de ramas exteriores muy cortas en ayunas)

Hepatomegalia Mediano Signos de hipoglucemia y de posible fallo hepático

1%

Cromosoma 3

Amilo (1-4,1-6) transglucosidasa (enzima ramificante)

Generalizada: hígado, SRE Hematíes Forma neonatal y  juvenil: músculo músculo

Anormal (ramas interiores y exteriores anormalmente largas)

Hepatomegalia, Malo (muerte Los de la esplenomegalia, antes de los 3 años afectación hepática Insuf. hepática en la 1ª infancia) Cirrosis En la forma juvenil: juvenil: hipoglucemia, miopatía

V

Enf. de McArdle

1%

11q13-qter

Fosforilasa muscular

Músculo Hematíes Leucocitos

Normal

Debilidad muscular Calambres post-ejercicio

Bueno

Glucemia y lactacidemia normales

VI

Enf. de Hers

AR Isoforma H en 14q21-22

Fosforilasa hepática

Hígado, riñón, hematíes Leucocitos

Normal

Hepatomegalia Nefromegalia Hipocrecimiento

Bueno, salvo fallo renal por rabdomiolisis frecuentes

Hipoglucemia suave, acidosis y cetosis leve Hiperlipemia Lactato normal o elevado

VII

Enf. de Tarui

1 (cen-q32)

Fosfofructocinasa muscular Isoforma M

Músculos Hematíes

Normal

Similar al tipo V Anemia hemolítica

Bueno

No elevación del lactato con el ejercicio

VIII

Enf. de de Sa Satoyoshi-Kowa < 1%

Xq12-13 (α) Xp22.2 (L) 16q12-13 (β)

Fosforilasa B cinasa, α y β subunidad

Hígado Cerebro

Hepatomegalia Deterioro neurológico progresivo

Malo

Test del glucagón normal

IX

Hug Fernandes

25%

Forma ligada al Fosfogliceratosexo en Xp22.1-22,2 cinasa, A-isoforma

Hematíes Leucocitos Músculo

Normal

a) Ligada al sexo: Mediano hepatomegalia b) Autosómica lo mismo más hipotonía y calambres

X

< 1%

7p13-12,3 10q25

Fosfoglicerato mutasa

Músculo

Acúmulo difuso

Calambres, mioglobinuria

XI

Sdme. de Bickel-Fanconi 1%

3q26.1-q26.3

GLUT2

Hígado Riñón Páncreas

Normal

Hipocrecimiento Hepatomegalia Tubulopatía con raquitismo

0

Lewis Aglucogenosis

12p12.2

Glucogenosintasa

Hígado

Apenas existe

hipofosfatémico Hipoglucemia Cetosis

LAMP2

Proteína 2 lisosómica

Corazón

Acúmulo músculo cardiaco

Miocardiopatía hipertrófica

III

IV

Enf. de Danon

< 1%

< 1%

 

α-glucosidasa, o

ácido maltasa α 1,4 glucosidasa

 

848

 Metabolismo

Cuadro 12.17.2. Síndrome clínico de las llamadas glucogenosis hepáticas

Malo

Mediano Letal

No hipoglucemia Lactato normal Enzimas musculares y transaminasas anormales Hipoglucemia Acidosis y cetosis poco evidentes Hiperlipemia e hiperlactacidemia

a) Test del glucagón + test de galactosa aumento del lactato b) Pigmenturia con el ejercicio

Hipoglucemia Hiperinsulinismo, hipergalactosemia, Glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria Hipoglucemia Cetosis Aumento de transaminasas CPK

0

Ia/Ib

III

VI/IX

IV  

Hipoglucemia

++++

+++

+

+

+/–

Hepatomegalia

+/–

++++

++

++

+++

Nefromegalia

–

++

–

–

–

Obesidades facial y troncular

++

++++

++

+

–

Retraso ponderoestatural

++

++++

++

+

+/–

Trastornos

–

–

+++

+/–

+/–

Hechos asociados: diátesis hemorrágica, infecciones, neutropenia, xantomas, raquitismo, raqui tismo, adenomas y hepatocarcinomas, EII, gota, etc.  –: disminución; disminución; ++++: muy pronunciada pronunciada;; +++: pronunciada; pronunciada; ++: presente; presente; +/–: escasa. escasa.

La G-6-P es un punto común fundamental fundamental al intervenir en tres vías metabólicas diferentes: diferentes: la provenien proveniente te de la fosforilasa hepática y enzima desramificante (glucogenólisis); la neoglucogénesis que procede desde el piruvato y la glucólisis glucólisis desde la G-6-P hacia el piruvato. En estas dos últimas existe un movimiento continuo, constante y circular de sustratos entre la glucosa glucosa y la G-6-P o entre el glucógeno glucógeno y la G-1-P según las situaciones metabólicas. En el ayuno, el metabolismo se dirige a formar G-6-P, con intervención inicial de la glucogenólisis (a expensas de la degradación del glucógeno) seguido con producción más lenta por la neoglucogénesis, a expensas del glicerol y, sobre todo, de las proteínas del músculo. Un fallo de cualquiera de estas enzimas va a conducir a un trastorno en la liberación de glucosa, es decir, a hipoglucemia, la cual es el síntoma fundamental en el diagnóstico, y que rige, por otra parte, la mayor o menor trascendencia clínica de la enfermedad, siendo la hepatomegalia el signo más definitorio. Estos síntomas clínicos conducen a un diagnóstico de presunción o sindrómico.

Figura 12.17.4. Fenotipo de la glucogenosis tipo I. Izquierda: facies de “muñeca”. Obesidad facial por hipercorticismo. Derecha: facies de muñeca, obesidad troncular, hepatomegalia, talla baja.

Clasificación. Nuevos tipos y subdivisiones se siguen añadiendo (Cuadro 12.17.1 de la página anterior) basándose, sobre todo, en la deficiencia enzimática y en el tejido u órgano afecto. De una forma más simple y, según sus características clínicas, se agrupan en glucogenosis hepáticas, glucogenosis musculares, glucogenosis mixtas, y trastornos del glucógeno con depósito hepatorrenal hepatorrenal normal. Sólo por la clínica no es posible identificar los diferentes tipos de glucogenosis, que sólo pueden ser diagnosticados con certeza tras estudio enzimático y molecular. Las pruebas funcionales tienen un valor orientativo.

GLUCOGENOSIS HEPÁTICAS Cuadro están recopilados una serieundesíndrome signos yclínico síntomasEn que,el en mayor12.17.2 o menor intensidad, configuran común que facilita su sospecha y delimitación posterior. La hipoglucemia es el hecho característico y que define muchas veces  per se la enfermedad. Son hipoglucemias de ayuno y tras esfuerzos o infecciones, siendo las más hipoglucemiantes el tipo 0 y el I. La hepatomegalia es el segundo signo característico; se debe a acúmulo de glucógeno, por lo que en la glucogenosis tipo 0, en que no existe glucógeno, la hepatomegalia no se presenta. La obesidad obesidad facial y la troncular configuran con la hepatomegalia hepatomegalia y el retraso estatural un fenotipo especial (Fig. 12.17.4). Esta obesidad se realiza a expensas de un hipercorticismo latente que es más pronunciado en las glucogenosis más hipoglucemiantes (tipos 0 e I). El abdomen globuloso es en parte condicionado, también, por la hepatomegalia (Fig. 12.17.5) El retraso estatural es debido a una inhibición de las somatomedinas por el aumento de ácidos grasos libres, glucagón y cortisol, mecanismos todos contrarreplicantes de la hipoglucemia. Lógicamente, serán las glucogen glucogenosis osis más hipogluce hipoglucemiantes miantes (de nuevo la I y la 0), las que cursan con mayor retraso estatural. Los trastornos musculares aparecen, sobre todo, en este grupo en el tipo III y serán desarrollados en el apartado clínico de esta glucogenosis (glucogenosis mixta). Existen,, asimismo, signos y síntomas Existen síntomas aislados o asociados que, junto a los generales, ayudan al encuadramiento clínico de cada glucogenosis y que serán descritos en cada tipo de ellas.

Figura 12.17.5. Abdomen globuloso en las glucogenosis tipo I, condicionado sobre todo por la hepatomegalia y también por la nefromegalia.

Una vez realizado el diagnóstico sindrómico, y antes de realizar las determinaciones enzimáticas, única vía válida para establecer el diagnóstico de certeza, el clínico está obligado a realizar una serie de pruebas analíticas y test de estimulación, que tienen un gran valor orientativo. Los principales son el test del glucagón, realizado tanto en ayuno como postprandialmente, y que explora la vertiente glucogenolítica glucogenolítica y la determinación de lactato, tanto basal como tras estímulo con glucosa, galactosa o glucagón, que explora la vertiente neoglucogenética. El resultado de estas pruebas en las distintas glucogenosis está reflejado en el Cuadro 12.17.3. Hay que hacer la salvedad de que, debido a la distinta actividad de las enzimas deficitarias, pueden existir respuestas variables de estos tests funcionales.

Glucogenosis tipo 0 (GSD-0). Conocida con el epónimo de glucogenosis tipo Lewis, es debida al déficit de la isoforma hepática del glu-

 

Patología del metabolismo de los hidratos de carbono. Glucogenosis

Cuadro 12.17.3. Determinaciones bioquímicas, pruebas de sobrecarga y test de glucagón en las glucogenosis

849

Test del glucagón Con hipoglucemia Tipo 0 I III VI-IX

   

SOG

Triglicéridos

Ácido úrico

Lactato

N

N

N

↑↑↑ ↑↑

↑↑

↑↑↑

↑

N

N

0-↑

N

N

2 h PP

4-8 h PP

Glucosa

Lactato

Glucosa

Lactato

Glucosa

Lactato

↑↑ ↑↑

↓↓

↑

0-↓

0-↑

0

↑

↓↓

0

↑↑

0

 

↑

↑

↑

0

0

0

 

↑

↑

↑

0

0-↑

0

 

 

 

↑↑↑

SOG: sobrecarga sobrecarga oral de glucosa; PP: postprandial; 0: no aumento; N: normal; 0-↑: aumento variable; ↑: ligero aumento; ↑↑: moderado aumento; ↑↑↑: gran aumento; ↓: leve disminución; ↓↓: moderada disminución.

Preglucógeno Glucógeno 0 sintetasa

IV Enzima ramificante

UDP glucosa UTP

II Maltasa ácida

Lisosoma

Pirofosforilasa UDP

Glucosa-1-P Fosfoglucomutasa

VI/IX Sistema fosforilasa

Glucógeno

Postglucógeno

Dextrina límite Enzima desramificante III Glucosa-1-P X

Fosfoglucomutasa

GL 6 fosfatasa

Glucosa RE

G-6-P Tc

Ib

Ia Glucosa-6-P

Figura 12.17.6. Glucogenosis. Lugar del bloqueo enzimático. cógeno-sintetasa, estando bloqueada la formación de glucógeno por lo

que, en sentido estricto, no es una verdadera glucogenosis glucogenosis (Fig. 12.17.6). El gen está localizado en el cromosoma 12p12.2, 12p12.2, heredándose como AR. El hígado tiene una escasa cantidad de glucógeno (no supera el 2% del peso seco del órgano), por lo que la glucemia sólo es mantenida por la ingesta, no funcionando la glucogenólisis y siendo si endo la neoglucogénesis (mecanismo intacto, como la oxidación de ácidos grasos), un camino muy lento para sostener en cifras normales la glucemia. Si no ingiere con frecuencia alimentos, aparece hipoglucemia y cetosis, acidosis metabólica, hiperlipemia (inhibe la liberación de alanina del músculo y la disminución de los precursores neoglucogénicos) y láctico láct ico aumentado, por lo que se le conoce como hipoglucemia antes de desayunar. No existe o es muy escasa la hepatomegalia, y son frecuentes el hipocrecimiento y la osteopenia y no es rarahipoglucémicas. la existencia de convulsiones y retraso mental si tiene frecuentes crisis El diagnóstico diferencial ha de hacerse con la mala tolerancia al ayuno (hipoglucemia cetósica) y existen formas oligosintomáticas con desarrollo cognitivo normal por lo que el diagnóstico suele retrasarse o no efectuarse. El marcado aumento del lactato y lípidos lí pidos después de la administración de las distintas sobrecargas (glucosa o galactosa) es la prueba de sospecha. El estudio de las mutaciones del gen ha sustituido a un método invasivo, como era la biopsia hepática para demostrar el escaso contenido de glucógeno. Se trata con dieta rica en proteínas durante el día e hidratos de carbono de lenta absorción, almidón oral crudo por la noche, ya que la dieta excesiva de carbohidratos favorece la lactacidemia.

Glucogenosis tipo I (GSD I). La más conocida de las glucogenosis cursa con afectación de la glucogenólisis y de la neoglucogénesis con alteración de la glucosa 6 fosfato, llave para proveer de glucemia en el periodo deherencia ayuno. Seesdescriben 4 subtipos según la anomalía del sistema G-P-6. Su AR. Glucogenosis tipo Ia. Su epónimo es enfermedad de von Gierke y es consecuencia del déficit de la subunidad catalítica de la glucosa-6-fos fatasa, última enzima encargada de liberar glucosa desde el glucógeno y

Deficiencia glucosa-6-fosfatasa Glucogenólisis y neoglucogénesis interrumpida

Acúmulo de glucógeno

↑ neoglucogénesis ↑ de lactato/piruvato

Hipoglucemia Hígado Riñón Intestino Convulsiones Facies cushingoide Hepatomegalia Nefromegalia Diarrea Talla baja

Acidosis láctica ↑ de la síntesis de ácidos grasos Hiperlipemia No cetosis

Hiperuricemia

Figura 12.17.7. Patogenia de la glucogenosis tipo Ia.

coarta el interminable reciclaje de la glucosa. El complejo de la misma donde se localiza el gen está en el cromosoma 17. Existe una unidad catalítica que es la glucosa 6 fosfatasa, una proteína estabilizadora (sp) y distintos transportadores o translocasas (Fig. 12.17.3). Sus signos y síntomas dependen del acúmulo de glucógeno en órganos (hepatomegalia, nefromegalia, diarrea), de la hipoglucemia (retraso mental, convulsiones) y de las consecuencias del acúmulo de glucosa-6-fosfato en el organismo. Al no poder convertirse en glucosa se deriva, por un lado, hacia el ciclo de las pentosas, donde originará grandes cantidades de ácido úrico y, por otro, hacia la vía de Embdem-Meyerhof con generación de lactato y, por tanto, acidosis láctica. Esta hiperlactacide hiperlactacidemia mia colabora asimismo en la producción de ácido úrico, al bloquear la excreción renal del mismo (Fig. 12.17.7). lo tanto,muy las consecuencias del déficit, presentes inclusoPor a edades tempranas, sonbioquímicas prácticamente irrepetibles en otras glucogenosis: hipoglucemia intensa a las pocas horas de ayuno, con muy escasa presencia de cuerpos cetónicos (empleados como energía por el organismo), hipoinsulinismo crónico, acidosis metabólica intensa, hiperlipemia e hiperuricemia , que conducen a un aspecto físico típico

 

850

 Metabolismo

(Fig. 12.17.4) talla baja con desproporción cabeza-miembros y longitud

ficante amilo-1,4-1,6-transglucosidasa, encargada de transferir un frag-

de tronco, facies redondeada, de muñeca , piel delgada con vénulas pro minentes, a veces con xantomas (por la hiperlipemia), y abdomen prominente (por la hepato y nefromegalia). Es frecuente, sobre todo en edad escolar la presencia, junto a xantomas, de gota (por hiperuricemia) y, asimismo, se constata la mayor frecuencia de hepatomas, principal causa de mortalidad, aparte de la hipoglucemia, de estos enfermos. e nfermos. La asociación de hipoglucemia, acidosis, hiperlactacidemia, hiperlipemia e hiperuricemia sin cetosis, no se da prácticamente en ninguna otra glucogenosis. La presencia de láctico aumentado y test del glucagón negativo son datos típicos, pero el estudio de mutaciones, como alternativa de la biopsia hepática que determinaba la actividad de la glucosa 6 fosfatasa en hígado, es el diagnóstico más seguro.

mento terminal para formar enlaces α1 6. El resultado es un glucógeno anormal, con menores puntos de ramificación y exceso de cadenas rectas, anormalidad que a la postre lesiona les iona el hígado y da lugar el cuadro de insuficiencia hepática y cirrosis pero también se acumula en el músculo, corazón y sistemas nerviosos central y periférico. Típicamente se presenta el fallo de crecimiento seguido de hepatomegalia y retraso mental para desembocar en un verdadero cuadro de daño hepático con ascitis, esplenomegalia, hipertensión portal, hemorragias, ictericia, etc. Se han diagnosticado distintas formas que expresan la gran variabilidad clínica, sobre todo dentro del apartado de afectación neuromuscular con formas de comienzo congénitas, perinatales o forma juvenil: 1) La forma congénita es rara, no menos de 20 casos. Se caracteriza por polihidram-

dieta mejora las crisis hipoglucémicas y, porque, tanto, protege del dañoLacerebral, sobre todo en periodo de lactantey, ya a partir de esa edad, el paciente tiene mayor tolerancia a la hipoglucemia; posteriormente, la supervivencia de estos enfermos, con las nuevas técnicas de alimentación, han permitido observar la presencia de otras complicaciones, como la artritis gotosa, la osteoporosis, fracturas, retraso puberal, fallo renal crónico con proteinuria y lesiones focales segmentarias (mecanismo aún no aclarado y no sólo causado por la deposición de glucógeno), disfunciones plaquetarias, lesiones endoteliales vasculares y, sobre todo, adenomas hepáticos o carcinomas hepatocelulares, casi siempre unidos al no cumplimiento del tratamiento. El objetivo del tratamiento nutricional es preservar la hipoglucemia y sus consecuencias metabólicas: metabólicas: realización de comidas frecuentes (cada 2 a 4 horas) ricas en hidratos de carbono durante el día, junto a infusión nocturna de glucosa a través de una sonda nasogástrica o bien la administración de almidón crudo de maíz. Es necesario suplementar las vitaminas y los minerales, planificar y monitorizar la dieta, amén del tratamiento de las complicaciones.

nios, hipotonía neonatal,esatrofia muscular, miocardiopatía afectación neuronal; la hepatopatía infrecuente y la muerte a conteceyentre acontece el mes y los 4 meses de edad; 2) la forma infantil cursa con cardiomiopatía o miopatía, y muerte por fallo cardiorrespiratorio; y 3) la forma del adolescente y del adulto, con disfunción neurológica y/o miopatía. También se ha descrito una forma hepática no progresiva, todas ellas posiblemente a consecuencia de expresión alélica heterogénea del gen GBE1 que codifica la enzima.  Diagnóstico. La certeza se obtiene por la determinación enzimática en leucocitos y fibroblastos con nula actividad de la misma precedida en la sospecha por las características histológicas (amilopectinosis) que lo precede. Los especímenes encontrados por biopsia muestran en corazón e hígado muchas vacuolas conteniendo material PAS positivo diastasaresistente y acumulación de poliglucosanos en todos los tejidos examinados por microscopía electrónica. Exámenes  post mortem mostraban vacuolas en las neuronas conteniendo polisacáridos anormales. Se ha demostrado ya mutaciones en ADN genómico del gen GBE1, virtualmente ausente en músculos, fibroblastos, hígado y corazón. Tratamiento: el único eficaz es el trasplante hepático, hepático, que impediría la muerte por fallo hepático aunque no mejoraría la acumulación de polisacáridos anormales en músculo o corazón.

Glucogenosis tipo Ib. Descrito por Lange y Arón, es debido al defecto del T1 y se hereda de forma AR por déficit de la actividad de la glucosa6-fosfatasa-translocasa (G6PT), enzima que permite la penetración de la

glucosa 6 fosfato dentro de los microsomas (gen localizado en el cromosoma 11q23). 11q23). Esta glucogenosis tiene todas las manifestaciones clínicas y analíticas de la anterior pero con la adición de infecciones recidivantes y lesiones intestinales, que mimetiza, indistinguible desde un punto de vista clínico, la enfermedad enfermedad de Crohn y un cuadro de afectación afectación renal con hipertensión, proteinuria e insuficiencia renal grave. Junto a las anomalías metabólicas, existe un dato analítico que la tipifica, como es la existencia de una neutropenia, incluso agranulocitosis, por disfunción de los neutrófilos, neutrófilo s, lo que se interpreta es como consecuencia de la falta de energía para realizar sus funciones de quimiotactismo. Se han descrito casos de anemia hipocroma hiperregenerativa, trastornos de la agregación pla-

Glucogenosis tipos VI y IX. Son conocidas con los epónimos de enfermedad de Hers y de Hug-Fernandes, respectivamente, y representan un heterogéneo grupo de enfermedades como consecuencia del fallo del sistema fosforilasa hepática, isoforma específica de tejido. Didácticamente se agrupan porque porque las alteraciones se refieren a la actividad del sistema cuya deficiencia de cada isoforma particular afecta a un tejido específico. El fallo de la  fosforilasa hepática hepática exclusivamente origina el tipo VI y el defecto de uno de las cuatro subunidades, complejo codificado por genes distintos, la fosforilc  fosforilcinasa inasa, es la encargada de catalizar el paso de fosforilasa inactiva a activa, dando lugar al tipo IX. Se han descrito, de esta última, tres formas ligadas al X (IX-XLG1, IX-XLG2 IX-XLG2 y

quetaria, dismo. prevalencia incrementada de tiroiditis autoinmune e hipotiroiEl tratamiento es en todo superponible a la del tipo Ia, más el de la neutropenia que responde rotundamente al tratamiento continuo con factores estimulantes de colonias (G-CSF). Estos pacientes pueden requerir trasplantes hepáticos para prevenir la presencia de hepatoadenomas o si presentan hipoglucemias refractarias. Se está probando en ratones deficientes G6PT el uso de terapéutica génica génica con vectores de adenovirus adenovirus conteniendo G6PT.

IX-XLG3) otras tres cursan con transmisión AR (IX-AR1, y IX-AR3). Ambasyentidades clínicamente de formaIX-AR2 muy suave y fácilmente pueden confundirse con la mala tolerancia al ayuno (hipoglucemia cetósica), hecho cardinal de estos dos entidades ya que la neoglucogénesis y la lipólisis están intactas. En el tipo VIa, la clínica es muy leve, en todos sus aspectos: hipoglucemia, desde suave a moderada, muy leve cetosis, no existencia de acidosis, ni hiperuricemia, ni lactacidemia pero sí hay presencia de un sutil aumento de colesterol y triglicéridos –expresión del trabajo neoglucogenético– y niveles aumentados, también ligero, de transaminasas. El desarrollo mental es normal y no existe afectación muscular; sólo hay predominante hepatomegalia y talla corta, como hechos más fijos, que mejoran con la edad. Existen cuadros con actividad residual enzimática que son frecuentemente infradiagnosticados por su escasez de síntomas. Del tipo IX , la forma IX-XLG1 es la más frecuente, casi un 25% de todas las glucogenosis. Es la única glucogenosis cuya herencia está ligada al sexo y cuya afectación afectaci ón radica en la subunidad α hepática. Clínicamente, en su forma aislada, cursaal con levedad, del anterior. anterior . Lashepática otras formas ligadas X y igual AR son menosindistinguible frecuentes y pueden afectar exclusivamente al músculo, con calambres, debilidad muscular y atrofia, con formas de comienzo en etapas tardías (IX-XLG3) o exclusivamente al corazón (miocardiopatía) o incluso ya en periodo neonatal con fallo temprano cardiaco (IX-AR3).

Glucogenosis Glucogenos is Ic y Id. Los defectos genéticos de las translocasas dan origen a los subtipos Ic e Id. El Ic, por déficit de la translocasa T2, acumularía fosfatos al fallar el transportador microsom microsomal al que conduce el fosfato inorgánico desde los microsomas hacia el citosol y pirofosfatos en sentido inverso, desde el citosol hacia los microsomas. Los fosfatos acumulados inhiben competitivamente la enzima. El tipo Id es el déficit del transportador de la glucosa (GLUT7), que transporta moléculas de glucosa libre desde los microsomas al citosol. Glucogenosis tipo IV. Es conocida por el epónimo de enfermedad de Andersen y también de amilopectinosis, por ser el glucógeno acumulado en el hígado, muy similar a la amilopectina. El fallo, excepcionalmente diagnosticado en periodo temprano, radica en la enzima rami 

Patología del metabolismo de los hidratos de carbono. Glucogenosis

La prueba del glucagón en ayunas aumenta la glucemia y el lactato pero es plano cuando la prueba de glucagón es postprandial. El diag-

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muy poca participación truncal y casi ninguna manifestación respiratoria o cardiaca y para el juvenil se utiliza la presencia de grados

nóstico se consigue midiendo la actividad enzimática, encontrándose

un nivel eritrocitario bajo y un aumento del glucógeno intraeritrocitario. El definitivo es una actividad enzimática anormal en biopsia de tejidos activados. El tratamiento no requiere medidas específicas y sólo se evitarán ayunos al acostarse por la noche (almidón crudo oral).

GLUCOGENOSIS MUSCULARES Destacan la enfermedad de Pompe (GSD II), de McArdle (GSD V), de Tarui Tarui (GSD VII) y de reciente incorporación, el déficit de fosfogliceratomutasa (GSD X).

distintos de fatigabilidad, investigados en la anamnesis de edades más tempranas, cuando se efectuaba ejercicio. Un grupo de pacientes, menores de 15 años de edad, amén de la afectación muscular, pueden cursar con problemas cardiacos del tipo de síndrome de Wolf-Parkinson-White, otro tipo de bloqueos, o rupturas de aneurismas (por acumulación de glucógeno en la musculatura lisa vascular) más que CHM. La actividad de la maltasa ácida varía entre el 2-40% de actividad.  Diagnóstico. Aparte del reconocimiento por la constelación de signos y síntomas (muy claros en su instauración en la forma clásica y más sutiles o atenuados en las restantes formas), las enzimas musculares, como la creatín-P-cinasa (CPK), aldolasas, transaminasas y lactato deshidroge-

Glucogenosis tipo II. Es una enfermedad AR, conociéndose como enfermedad de Pompe, siendo el prototipo de una enfermedad lisosomal. Se debe al déficit de ácido α -glucosidasa -glucosidasa , maltasa ácida o α -1,4-glu-1,4-glucosidasa (AAG), enzima intralisosomal, localizada en el brazo largo del cromosoma 17q23-q25, que libera glucosa de los fragmentos de glucógeno. En los casos patológicos en donde el déficit enzimático el glucógeno lisosomal se acumula, y lesiona células y tejidos, concentrándose en el corazón y en las musculaturas esquelética y lisa. Tiene una presentación clínica heterogénea. Tal pluralidad clínica parece deberse a la cantidad residual de la actividad enzimática, según la distinta mutación del gen responsable. Algunos Algunos pacientes presentan deficiencia, por inadecuado procesamiento, de maduración o la mutación puede afectar a la producción o la degradación de la enzima más que la función catalítica. Se consideran cuatro grupos clínicos subdivididos, a su vez, en dos formas infantiles, precoz clásica e infantil no clásica, clásic a, y otras dos de comienzo más tardío en el adolescente y en el adulto. • Forma precoz o enfermedad de Pompe. Es la forma clásica y a quien dio su epónimo más conocida, estimándose su frecuencia en un 10% de todas las glucogenosis. Su prevalencia se ha estimado en 1 caso por 40.000 RNV. Es la forma sistémica de la enfermedad y comienza muy pronto en los primeros meses de la vida con afectación muscular (hipotonía y debilidad muscular) y con miocardiopatía como hechos cardinales. Existe irritabilidad, retraso mental, problemas en la alimentación y finaliza en una parálisis fláccida, aunque los reflejos tardan en desaparecer; la miocardiopatía conduce a una grave insuficiencia cardiaca, con cardiomegalia importante debida a cardiomiopatía hipertrófica (CMH) como característica clínica más acusada; el aumento de otros órganos le confiere un fenotipo especial: lengua (macroglosia en un 62%). Es típica la hiposialorrea. No existe hipoglucemia o acidosis La muerte ocurre casi siempre en los primeros años (antes de disponer restitución enzimática, sólo un 8% de los

nasa aumentadas, lo que antecede incluso ahipervoltados la sintomatolo sintomatología, el ECG,están que muestra acortamiento del PR, complejos e gía, inversión de T y la presencia de un patrón miopático miopático en el EMG, son datos sugerentes. No obstante, el diagnóstico de certeza se basa en la determinación enzimática en fibroblasto o músculo. El cribado neonatal no puede distinguir entre las distintas formas, infantil o forma tardía, presentando altas tasas de falsos positivos, por lo que no se puede incluir en programas de cribado neonatal. Tratamiento y pronóstico. Hasta que en 2006 se dispuso de α-glucosidasa recombinante, el pronóstico era infausto. Esta restitución enzimática ha sido el primer tratamiento efectivo para la enfermedad de Pompe, con mejoría de la función cardiaca y de la musculatura esquelética. En los pacientes adultos parece ser beneficiosa para retrasar la evolución de la miopatía, la dieta rica en proteínas (20-30% de las calorías totales), enriquecida con aminoácidos ramificados (alanina) y baja en carbohidratos.

pacientes sobrevivían el residual primer año vida. La enzimática gravedad clínica se correlaciona con el nivel de ladeactividad en fibroblastos. En esta forma clásica la enzima es deficiente en todos los tejidos y explica la gravedad de las manifestaciones. • Forma infantil no clásica o enfermedad de Gunther. Se inicia, generalmente, a partir del segundo año de vida, aunque la progresión clínica es mucho más lenta que la forma clásica y con mayor heterogeneidad clínica. Todos los pacientes presentan debilidad muscular progresiva, pero tienen menor participación sistémica, con escasa o nula cardiopatía, hepatomegalia (29%) y, rara vez, macroglosia. Aunque es mejor el pronóstico que en la enfermedad de Pompe clásico, la citada participación de la progresiva disfunción muscular, con afectación predominante de la musculatura proximal, facial, flexora del cuello y torácica condiciona, de forma mucho más lenta que en la forma clásica, un aumento de la morbilidad y una grave y, finalmente, mortal insuficiencia respiratoria. En estos pacientes existen trazos de actividad maltasa ácida (1-10%). juvenil y adulta. • Formas musculares, pueden tar un dilema diagnóstico,Exclusivamente y con difícil delimitación respecto a laresulanterior. La gravedad de la clínica (debilidad muscular y las posibilidades de muerte atribuible a fallo respiratorio, sin presentar CMH ) se relaciona con el tipo y cronicidad de la enfermedad. Por ejemplo, para hablar de forma adulta se utiliza su escasa afectación muscular, con

hay ni hepatomegalia ni hipoglucemia. El diagnóstico detras sospecha se realiza por diversas pruebas clínicas (espasmo prolongado mantener un manguito de presión durante unos minutos), o analíticas (elevación de enzimas tras una serie de flexiones o no liberación de lactato tras ejercicio) y el de certeza documentando la deficiencia muscular de fosforilasa y el estudio genético molecular. El tratamiento se fundamenta en administración de sacarosa antes del ejercicio o introducción de dietas ricas en proteínas (25-30%), 20% de grasa y 50% de HC. Potencialmente beneficiosa es la administración de vitamina B6 y monohidrato de creatinina.

Glucogenosis tipo t ipo V. Conocida como enfermedad de McArdle, el déficit enzimático es el de la fosforilasa muscular presente, no sólo en músculos, sino también en hematíes y leucocitos. El gen se localiza en cromosoma 11q13. La clínica es el paradigma de las glucogenosis musculares. Los pacientes, generalmente jóvenes adolescentes o adultos jóvenes, toleran, moderadamente, el ejercicio físico suave y, en cambio, toleran mal el ejercicio físico intenso, y se debe a que el músculo es incapaz, por un lado, de aprovechar para su contracción el glucógeno al fallar la fosforilasa muscular, responsable de la glucogenó glucogenólisis lisis muscular y, por otro, de eliminar el lactato producido durante el ejercicio. La fuente de energía que utiliza el músculo es la fructosa, sustrato que normalmente no consume. Se inicia por debilidad muscular esporádica, y fatiga fácil tras ejercicio, posteriormente aparecen calambres musculares, mioglobinuria al esfuerzo (lo que con frecuencia puede producir fallo renal) mioedema y debilidad muscular progresiva. Si la sintomatología aparece en edades muy tempranas, el cuadro es el de debilidad muscular, mialgias y una hipotonía intensa que puede producir problemas respiratorios. No

Glucogenosis tipo VII. En la enfermedad de Tarui, el déficit reside res ide en la fosfofru  fosfofructocinas ctocinasa a muscular muscular (PFK) que cataliza el paso, irreversible, de fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato. La PFK está constituida por diferentes subunidades; uno en músculo esquelético, otro en hígado y uno tercero en eritrocitos y plaquetas, con genes localizados en diferentes cromosomas: el muscular en el cromosoma 1, el hígado en el cromosoma 21lay alteración el plaquetario eritrocitaria enelelcromosoma 10. La forma1,clínica más presente es alter ación del ygen radicado en único presente en el músculo, con sintomatología parecida al síndrome de McArdle (calambres, mioglobinuria mioglobinuria al ejercicio) pero de más precoz aparición, con debilidad y rigidez muscular, aparece invariablemente en grupos musculares sujetos a ejercicios vigorosos o prolongados. Puede acompañarse

 

852

 Metabolismo

una anemia hemolítica al acumularse tetrámeros de PFK en los hematíes, artritis gotosa y úlceras gástricas. No existe tratamiento específico.

las mujeres pueden presentar síntomas aunque la cardiopatía la desarrollan en la vida adulta, miopatía esquelética es rara, rar a, el retraso mental excep-

Glucogenosis tipo X. El déficit es el de la fosfogliceratomutasa (PGAM), cuyo gen está situado en el cromosoma 7p13-12.3 mientras que el gen de la isoforma cerebral está localizado en el cromosoma 10q25. Cursa con calambres relacionados con el ejercicio, mialgias y mioglobinuria, acúmulo de glucógeno y proliferación en el retículo sarcoplásmico. No hay tratamiento específico.

GLUCOGENOSIS MUSCULARES DE RECIENTE  APORTACIÓN  APORT ACIÓN deficiencia en lactato deshidrogenasa, Glucogenosis XI. Por enzima tetrámericatipo en donde al final de la glucolisis transforma el piruvato en lactato, cursando con fatiga muscular, intolerancia al ejercicio y mioglobinuria por reducción o ausencia de la subunidad muscular (cromosoma 11p15.4) 11p15.4) de la misma.

Glucogenosis XII. Deficiencia en aldolasa, de la cual la llamada A (gen situado en el cromosoma 16q22-q24) se responsabiliza de la conversión de la fructosa -1,6 bifosfato en gliceraldehído-3-fosfato y con clínica similar a las otras entidades. Intolerancia al ejercicio en presencia de crisis febriles, asociado a anemia hemolítica. La glucogenosis tipo XIII deficiencia en β-enolasa, descrito en un adulto y la glucogenosis tipo XIV con deficiencia en triosafosfatoisomerasa serán con seguridad las nuevas glucogenosis musculares cuando se diagnostiquen nuevos casos.

GLUCOGENOSIS CON MIOCARDIOPA MIOCARDIOPATÍA  TÍA  HIPERTRÓFICA  Como se ha descrito ya previamente, la cardiopatía es frecuente y relevante en varias glucogenosis (tipos I, II, IX, III) pero, además, recientemente se han descrito dos entidades que cursan con miocardiopatía hipertrófica también relacionadas con el metabolismo del glucógeno en las que las manifestaciones clínicas quedan confinadas exclusivamente, o casi exclusivamente a la afectación cardiaca, tales como las mutaciones en la subunidad α de la cinasa activada por AMP y la deficiencia de proteína 2 asociada con la membrana lisosómica o enfermedad de Danon.

Mutaciones en la subunidad γ de la cinasa activada porAMP. Esta enzima interpreta un papel fundamental en la regulación de la captación de glucosa por la modulación del transportador GLUT4. Está formada por tres subunidades α, β y γ, y es pieza vital en la regulación del balance energético del músculo ya que, activada por el AMPc, es unysensor celular de energía que se estimula por el ejercicio muscular la relación AMP/ATP AMP/A TP estimulando la glucólisis y oxidación de glucosa y de ácidos grasos libres. Esta enzima está codificada por un gen, PRKAG2, cuya mutación en la fracción catalítica γ hace que se reduzca la afinidad de la proteína para conseguir AMP y ATP ATP,, intensificando la actividad basal e incrementando la fosforilación de la subunidad α. Se produce acumulación de glucógeno en el músculo y responsable de la CMH, habiéndose incluso diagnosticado mutaciones mutaciones en periodo fetal y con curso rápidamente fatal. El fenotipo característico es el de una miocardiopatía hipertrófica con arritmia cardiaca por preexcitación (generalmente, síndrome de Wolf-Parkinson-White) Wolf-Parkinson-White) y progresivo bloqueo aurículo-ventricular. Histológicamente se encuentran vacuolas con depósito de polisacáridos en el tejido muscular cardiaco. Se han descrito algunos excepcionales casos con leves manifestaciones musculares.

Miopatía vacuolar autofágica con miocardiopatía miocardiopatía y retardo menEstaundeficiencia, presente enesencialmente jóvenes, que tal (enfermedad Danon). se transmite ligadadea X, presentan fenotipo consistente en cardiomiopatía hipertrófica (aunque también pueden presentar cardiomiopatía dilatada), arritmia cardiaca por síndrome de preexcitación. La afectación muscular esquelética con aumento de CPK y retraso mental (en varones) son muy variables. Aun siendo una enfermedad ligada a X,

cional pero puede morir en la cuarta década (27-40 años); sin embargo, presentan retinopatía pigmentaria. El gen situado en el cromosoma Xq24 codifica la proteína de la membrana lisosómica lisosómica (LAMP-2), lo que origina una insidiosa acumulación de glucógeno en el corazón, pero no, necesariamente, en el músculo esquelético. La única opción es el trasplante cardiaco.

GLUCOGENOSIS MIXTA, HEPÁTICA Y MUSCULAR El prototipo de éstas es el tipo III, aunque alguna de las formas clínicas del déficit de fosforilcinasa se podía añadir.

Glucogenosis tipo III. Se la conoce como enfermedad de Forbes, enfermedad de Cori o “dextrinosis límite”. Es una rara enfermedad en la que el déficit radica en la enzima desramificante amilo-1,6-glucosidasa (AMG), que está compuesta por dos subunidades cuyas actividades catalíticas se requieren para la normal actividad de la misma: la oligo-1,41,4 glucotransferasa y la amilo-1,6-glucosidasa. El gen amiloglucosidasa se localiza en el cromosoma 1p21 y contiene 35 exones y codifica una proteína monomérica con múltiples isoformas específicas de tejido. Representa el 24% de las glucogenosis y su incidencia estimada en Europa es de 1 caso por 83.000 RN vivos, frente al 1:100.000 en EE.UU. La patogenia estriba en la existencia de una degradación parcial del glucógeno, de modo que se produce la liberación de los residuos de glucosa unidos por enlaces α-1,4 pero no pueden escindirse los unidos por enlaces α-1,6, que es la función que realiza la enzima desramificante que es el deficitario. Este polisacárido, no degradable y que se acumula, se conoce como dextrina, razón por lo que esta enfermedad también se ha llamado dextrinosis límite. Por todo ello, disminuye la liberación de glucosa, aun cuando el mecanismo neoglucogénico permanece indemne. La dextrina se comporta como un compuesto lesivo para los hepatocitos y proteínas musculares y conlleva, por un lado, a su acúmulo en el hígado –hepatomegalia – en donde, donde, si bien se se presenta fibrosis fibrosis periportal, periportal, es es difícil que que llegue a cirrosis y, por otro, depósito en el músculo, con degradación de las l as proteínas musculares. Al no estar afectada la neoglucogénesis y estar indemnes otras vías metabólicas subsidiarias de proporcionar glucosa (como la de la galactosa), la hipoglucemia –que sigue tenien teniendo do las característ características icas de de ser al ayuno y con escasa cetosis– nunca es intensa, son capaces de tolerar periodos de ayuna más prolongados y tiende a mitigarse mucho con la edad. Sólo en periodo de RN y lactante pequeño el cuadro clínico cl ínico es indistinguible de las glucogenosis tipo I (hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas con cetosis, hiperlipidemia y retraso de crecimiento). Clínica y genéticamente son muy variables. Según la deficiencia de la enzima sea en uno u otros tejidos teji dos o estén ausentes una u otra de las se clasifican en dos subtipos:, que es la más frecuente, con •subunidades, Tipo IIIa variedad hepática-muscular hepática-muscular, ausencia de la enzima en hígado y músculo. • Tipo IIIb variedad hepática, con ausencia de la enzima en el hígado y concentración normal en el músculo. Se ha descrito, en e n casos muy puntuales, defecto selectivo de la actividad de la amilogluco amiloglucosidasa sidasa o un defecto selectivo de la actividad de la transferasa, que se denominan, respectivamente, IIIc, IIId. Los dos subtipos mayores (a y b) cursan con hepatomegalia, hipoglucemia, talla corta y dislipidemia. Pueden presentar una dismorfia facial sospechosa (puente nasal deprimido, amplio apéndice nasal, párpados en arco, y ojos profundos). También últimamente se describen persistentes otitis media o padecimiento de recurrentes sinusitis. El tipo IIIa es el más frecuente (85% de los mismos) y es muy similar al tipo I (salvo la no presencia de diarrea, hiperuricemia o hiperlactacidemia) pero con la salvedad de ir remitiendo los síntomas hepáticos con la edad e ir tomando carácter importante los musculares, que es lo que condiciona pronóstico. La sintomatología muscular es variable, la aparición puedeelser tardía incluso a partir de la tercera década de vida. Puede aparecer junto a la afectación hepática o después de que haya desaparecido la afectación hepática. Se han descrito, incluso, en la vida adulta, sin que haya tenido o anotado patología hepática durante la infancia. La sintomatología muscular puede ser mínima en la infancia pero puede ser

 

Patología del metabolismo de los hidratos de carbono. Glucogenosis

un hecho fundamental en edades más avanzadas. Puede adoptar una form  forma a miopática, con sintomatología, enzimas musculares y trazados electro-

853

miográficos miopáticos. También puede presentar sintomatología y sigsi gnos de afectación neuro neuropática pática. La mayoría tiene afectación muscular cardiaca, inicialmente muy tenue, sin signos funcionales y escasa es casa o nula cardiomegalia, pero la CHM se hace más evidente en la pubertad con el aumento de demanda cardiaca propio de la adolescencia con dicha edad. El tipo IIIb (15%) en todo es idéntico; fenotípicamente, a la glucogenosis tipo I pero con hipoglucemia escasa, no presencia de diarrea, ni nefromegalia, ni hiperuricemia o hiperlactacidemia. Son excepcionales la presencia de fibrosis, que facilita la presencia de esplenomegalia si la fibrosis es progresiva, casi nunca la cirrosis hepática y el hepatoaden hepatoadenoma oma puede aparecer en un 25% de los casos, pero nunca se maligniza.

Glucógeno

Lactato

Glucógeno síntesis

Piruvato

Glucogenólisis

Glucosa-6-fosfato

Bickel-Fanconi

Glucosa

GLUT2 Glucosa

GIb

Ácidos grasos

GIa

G-6-P Glucosa

 Retículo

Pi

endoplásmico

 Diagnóstico. Junto a su clínica, las anomalías bioquímicas incluyen en edades tempranas una elevación, a veces muy intensa, de las transaminasas y enzimas musculares (CPK) concordantes con afectación hepática o aparición de trastornos y la hiperlipemia. La no presencia de hiperuricemia o hiperlactacidemia nos permite el diagnóstico diferencial con las glucogenosis tipo I. Dato clínico primordial, sobre todo, en el IIIb, es la mejoría que experimentan los pacientes con la pubertad, concomitantemente con la disminución de tamaño del hígado. Como prueba dinámica el test del glucagón en ayunas es negativo (no aumento ni de la glucemia ni de lactato), pero aumenta la glucemia (con lactato y ácido úrico normales) si se efectúa el test de glucagón de forma postprandial, tras la ingesta de una comida rica en hidratos de carbono. El aumento del lactato, junto a la de la glucemia, es fuertemente sugestivo de la glucogenosis tipo III. El diagnóstico seguro es la determinación enzimática, en hígado y músculo, de la actividad de la AMG. El estudio de mutaciones puede impedir las técnicas invasivas. La actividad enzimática puede realizarse en otros tejidos (corazón, eritrocitos y fibroblastos). Tratamiento. Es muy similar al del tipo I, con frecuentes tomas ricas en HC y suplementación de almidón crudo antes de acostarse, bien oralmente o por sonda nasogástrica. En los afectos de miopatía se recomienda régimen alto en proteínas (20%), aumentando la dosis a medida que va aumentando la edad. Un trasplante hepático puede resolver el problema hepático pero es dudosa, y poco conocida, su mejoría en la miopatía/cardiomiopatía.

cia de las afectaciones renal y hepática junto a complicaciones, como pancreatitis por la hipercolesterolemia e hiperlipemia, cataratas por la hipergalactosemia, raquitismo hipofosfatémico y osteoporosis por la afectación renal y acidosis por la pérdida de bicarbonato.  Diagnóstico  Diagnós tico de certeza certeza.. Es la demostración de la mutación y la biopsia hepática revela el acúmulo de glucógeno normal y la esteatosis. Tratamiento. Primero estabilizar la homeostasis de la glucosa y compensar la pérdida renal. Ésta con un tratamiento sintomático de la tubulopatía (hidratación, electrolitos y vitamina D) y la primera utilizando una dieta similar a la administrada a los diabéticos, con restricción de la galactosa, adecuada provisión de calorías, frecuentes comidas e incluso insulinoterapia intermitente. Una fuente utilizada, utilizada, al no estar afecta su vía, es la fructosa e igualmente se pueden utilizar dietas anticetósica buscando disminuir el tamaño del hígado.

GLUCOGENOSIS SIN DÉFICIT ENZIMÁTICO

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Glucogenosis hepática por alteraciones de los transportadores transportadores de glucosa. Síndrome de Bickel-Fanconi (SBF). Descrita como glucogenosis XI, está causada por el déficit de fosfog  fosfoglucom lucomutasa utasa descrito en 1987 por Hug (Fig. 12.17.8) y fue denominada glucogenosis con síndrome renal de Fanconi. Afecta sobre todo a una mala utilización de glucosa y de la galactosa. La herencia es AR debida a una alteración al teración del gen 2 del transportador de la glucosa (GLUT2), localizado en 3q26.1-q26.3, que es el

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encargado de transportar la glucosa al hígado, intestino, de los islotes pancreáticos y riñón. Mutaciones en el gen de este células transportador origina: a) disminución, en ayunas, de la incorporación de glucosa y galactosa por las células del hígado; b) disminución de la liberación de glucosa desde el hígado en el periodo postprandial y, c) acúmulo de glucosa intracelular, lo que inhibe la glucogenólisis y provoca depósito de glucógeno en hígado, intestino y riñón. Por lo tanto, se caracteriza por acúmulo de glucógeno hepatorrenal y disfunción tubular renal. La presentación es precoz, entre los 2 y 3 años, con el acúmulo de glucógeno hepatorrenal, hipoglucemia en periodos de ayuno, con hiperglucemias e hipergalactosemia en periodos postprandiales, disfunción tubular proximal renal, raquitismo y un retraso de crecimiento muy marcado. Protuberante abdomen, por la hepatomegalia, talla muy baja, cara en luna de miel y acúmulo de grasa en brazos y abdomen, lo que le da a los pacientes, un fenotipo muy especial, que recuerda mucho la glucogenosis tipo I. Los signos bioquímicos con hipoglucemia al ayuno, hiperglucemia e hipergalactosemia hipergalactosem ia postprandial, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hiperaminoaciduria, albuminuria intermitente, glucosuria y moderada hiperfosfaturia, configuran la afectación hepática y el síndrome de Fanconi renal. Tiene un pronóstico malo, consecuen-

Pi

Intracelular Extracelular

Figura 12.17.8. Las distintas glucogenosis tipo I (tipo Ia, tipo Ib) y el déficit de transportador de glucosa (GLUT2) que origina el síndrome de Bickel-Fanconi (glucogenosis tipo XI).

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854

 Metabolismo

12.18

Galactosemia

en galactosa mediante la acción de una fosfatasa. De este modo se asegura una síntesis endógena de galactosa (que puede ser utilizada en

 A. Baldellou

La fuente más importante de galactosa es la lactosa de la leche, la cual es hidrolizada en el intestino por una β-galactosidasa (lactasa) localizada en el “borde en cepillo” de la mucosa intestinal. Aunque algunos alimentos de uso habitual poseen galactosa ligada mediante enlaces α o enlaces β β-galactosidasas el organismo posee no en elde intestino y α-galactosidasasy en muchos tejidos, está claro el grado disponibilidad de estas

galactosas y su importancia en la dieta humana desde el punto de vista cuantitativo. Una vez liberada en el intestino la galactosa es absorbida a través del enterocito mediante un transportador activo Na-dependiente, que es común para la glucosa. Trasladada por el torrente circulatorio, es transformada en glucosa principalmente por el hígado, aunque también el cerebro y los hematíes poseen las enzimas necesarias para su utilización. El 80% de la galactosa ingerida se utiliza como fuente energética en la vía de la glucólisis, y el 20% para la síntesis de glicoproteínas y glicolípidos que resultan fundamentales para la acción de muchas proteínas y hormonas y para la estabilidad de las membranas celulares. Junto a la galactosa de origen exógeno, existe también una producción endógena de galactosa por el organismo, que resulta de gran importancia tanto en situaciones de salud como de enfermedad. En circunstancias normales la conversión de galactosa en glucosa tiene lugar a través de la “vía Leloir”. La α-D-galactosa es fosforilada mediante la enzima galactocinasa (GALK, EC 2.7.1.6) a galatosa-1-fosfato la cual, mediante la acción de la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT, EC 2.7.7.12) y utilizando la UDP-glucosa como sustrato, es transformada en glucosa-1-fosfato y UDP-galactosa. Esta última, mediante la acción de la enzima UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE, EC 5.1.3.2/EC 5.1.3.7), es transformada en UDP-glucosa, con la que se mantiene en equilibrio. De este modo, por cada molécula de galactosa que entra en esta vía metabólica, se produce una de glucosa-1-fosfato. Existen, además, tres vías accesorias en el metabolismo de la galactosa. La “vía de la pirofosforilasa” es capaz, mediante unas pirofo  pirofoss forila  for ilasas sas ( UDP-Gal pirofosforilasa y UDP-Glc pirofosforilasa) de de incorporarr la galactosa de la galactosa-1-fosfato a la UDP-galacto incorpora UDP-galactosa sa que, a su vez, es convertida en UDP-glucosa, que produce glucógeno y a partir del cual se genera glucosa-1-fosfato, con lo que este mecanismo sería capaz de oxidar cerca del 1% de la galactosa en la deficiencia de GALT. además, esta vía sintetizar UDP-galactosa (a partir de la Pero, glucosa-1-fosfato quepermite no proceda del metabolismo normal de la galactosa), que puede ser incorporada a las glicoproteínas y glicolípidos o puede ser convertida en galactosa-1-fosfato y ésta,

Galactitol

6

Galactosa

3 UDP-Gal

Glucosa

Galactosa-1-fosfato

Galactonato Macromoléculas glicosiladas 4

2 Glucosa-1-fosfato

Glucosa-6-fosfato

tosa sus nivelesde sanguíneos dependen fundamentalmente de ladeingesta, de laysaturación las enzimas hepáticas y de la capacidad excreción renal. Niveles elevados de glucemia tienen efecto hipogalactosemiante mediante la activación de la galactosa-1-P-metiltransferasa hepática, y a través del suministro de UDP-glucosa.

ETIOLOGÍA  Se conocen tres ECM de la galactosa, cada uno de ellos debido a la alteración de un gen de carácter AR. La frecuencia global de esta patología se calcula alrededor de 1/50.000 RN vivos entre la raza caucásica, con grandes variaciones entre otras etnias y áreas geográficas (Cuadro 12.18.1). Para los genes GALK y GALE se ha identificado un número relativamente escaso de mutaciones y por ello es difícil establecer una correlación a priori entre el genotipo y el fenotipo. Para el primero parece que la mutación P28T es “fundadora” y prevalente entre la población gitana de Centroeuropa. Para el GALE, la mutación V94M en homocigosidad sería la responsable del fenotipo severo de la enfermedad. Por el contrario, para el gen GALT GALT se han identificado más de 200 mutaciones y varias decenas de polimorfismos que también tienen importancia en la expresión del gen, todas ellas con una distribución muy variable en función de la raza y el área geográfica. Unas pocas (fundamentalmente, (fundamentalmente, Q188R y K285N) son las más frecuentes entre la población caucásica y dan lugar habitualmente a fenotipos con expresión clínica “clásica”. La mutación S135L S135L es la más frecuente entre la raza negra negra y da lugar a un fenotipo más leve que las anteriores, con diferencias de actividad entre los diferentes tejidos. La mutación N314D, también muy frecuente en EE.UU. y en Europa, se asocia con fenotipos diferentes de tal modo que, cuando coincide con el polimorfismo “p.L218L”, la actividad enzimática se ve incrementada en relación con la normalidad (variante “Los Ángeles”) pero, cuando lo hace con la deleción “5’UTR-119-116delGTCA” en la región del promotor, genera una actividad enzimática del 50%, habitualmente sin expresión clínica evidente (variante “Duarte”) y, cuando se combina El connumeroso la mutación a un fenotipo usualmente benigno. grupoQ188R, restantedadelugar mutaciones identificadas en los pacientes con galactosemia son poco frecuentes entre la población afecta y no guardan una buena correlación con la clínica. En los escasos casos Cuadro 12.18.1. Errores congénitos del metabolismo de la galactosa

7

5 1 UDP-Glu

la síntesis de glucoconjugados) de alrededor de 1-2 mg/kg/hora en los niños y de 0,5-1 g/día en los adultos. Las otras dos vías alternativas sólo adquieren importancia cuando se produce un acúmulo de galactosa a causa de un déficit enzimático en la vía clásica. Mediante una aldosa reductasa puede ser reducida a galactitol, que en parte es excretado en el riñón y en parte se acumula en algunos tejidos, donde juega un papel importante en la patogenia de la enfermedad; o puede ser oxidada, probablemente, mediante la galactosa-deshidrogenasa a galactonato, capaz de ser utilizado para la producción de energía a través de la vía de las pentosas (Fig. 12.18.1). No parece existir regulación hormonal del metabolismo de la galac-

UDP-Gal 3

4

UDP-Glu

Pirúvico

Figura 12.18.1. Resumen del metabolismo de la galactosa. 1: galactocinasa (GALK), 2: galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), 3: UDP-galactosa 4epimerasa (GALE), 4: UDP-Glc pirofosforilasa y UDP-Gal pirofosforilasa pirofosforilasa (considerado el mismo), 5: fosfatasa, 6: aldosa reductasa, 7: galactosa dehidrogenasa.

Gen  Locus

Déficit enzimático

Frecuencia estimada*

Síndrome clínico característico

GALK 1 Galactocinasa 17q24

¿1/60.000 RN

Cataratas

GALT GAL 9p13

Galact Gala ctos osaa-11-fos fosfa fato to uridiltransferasa

1/25 1/ 25.0 .000 00-1 -1/5 /50. 0.00 0000 RN Ga Gala lact ctos osem emia ia cl clás ásic icaa

GALE 1p36

Epimerasa

¿1/50.000?

¿Pseudotumor cerebri?

Gran variedad de fenotipos • Forma periférica • Forma sistémica • Formas intermedias

*Frecuencias estimadas para la raza caucásica. Pueden variar notablemente en poblaciones de otro origen.

 

Galactosemia

de deleción de casi todo el gen GALT GALT, la actividad enzimática enzimáti ca resulta prácticamente abolida.

855

 pseudotumorr cerebri  pseudotumo cerebri y otros con déficit intelectual, pero estos síntomas

no pueden ser relacionados con seguridad con esta deficiencia enzimá-

PATOGENIA  La deficiencia de galactocinasa impide la fosforilación de galactosa a Gal-1-P, lo que supone un acúmulo de galactosa en sangre y la puesta en marcha de las vías alternativas, con la consiguiente producción de galactonato y galactitol. El primero puede ser utilizado para la producción de energía y parece que no interviene en la patogenia de la enfermedad; pero el acúmulo de galactitol produce edema de las fibras del cristalino y una desnaturalización de las proteínas, responsable del desarrollo de cataratas.

tica. La ingesta de galactosa produce aumento de los niveles de galactosa en plasma, galactosuria y presencia de niveles significativos de galactitol en plasma y orina. Es posible que, en los individuos heterocigotos, una ingesta elevada de lácteos pueda favorecer el desarrollo de cataratas seniles, pero ello e llo no ha podido ser comprobado con seguridad por el momento.

Deficiencia de GAL G ALT T (OMIM 230400) Los pacientes con muy escasa o nula actividad enzimática residual presentan la clínica de “galactosemia clásica”. En algunos casos, manifestaciones clínicas en forma de cataratas o afectación hepática pueden

epimerasa el déficitlade existe un fallo en la reacción reversible que En transforma UDP-Gal en UDP-Glu, y viceversa. Como consecuencia de ello, se produce un acúmulo de UDP-Gal e incluso de Gal-1-P y, simultáneamente, un déficit en la síntesis endógena de galactosa y en la producción de galactolípidos y galactoproteínas. De acuerdo con estas alteraciones y en función de los tejidos en los que se expresa la deficiencia enzimática, se produce la gran variabilidad en las manifestaciones clínicas. El déficit de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa impide la adecuada oxidación de la galactosa previa transformación en glucosa ya que bloquea la transformación de Gal-1-P en Glu-1-P y la síntesis de UDP-Gal. Ello produce un aumento de Gal-1-P eritrocitaria y de la galactosa plasmática, con la consiguiente galactosuria. La galactosa en exceso en el plasma es metabolizada a través de vías alternativas y convertida en galactonato y en galactitol. El primero puede ser en parte oxidado y en parte eliminado por la orina. El galactitol no puede ser metabolizado y en parte es eliminado por la orina, pero el resto tiene, seguramente, efectos tóxicos importantes para el organismo organismo.. Como ya se ha comentado, en esta deficiencia enzimática se mantiene a través de la vía de la piro  pirofosforila fosforilasa sa una producción endógena de galactosa y de UDP-Gal necesarias para la síntesis de macromoléculas glicosiladas. Esta síntesis endógena de galactosa, que parece que es edad dependiente y no depende de la ingesta exógena de galactosa, tiene probablemente una gran trascendencia en los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Seguramente la concurrencia simultánea de niveles elevados de galactosa-1-fosfato y de galactitol, el déficit de UDP-Gal y la consiguiente alteración de la síntesis de compuestos galactosilados, junto a trastornos de la apoptosis celular, de la homeostasis del calcio y de la función del retículo endoplasmático, son los principales responsables del daño neurológico, hepático, renal, esquelético y gonadal de los pacientes. Las lesiones orgánicas en la deficiencia GALT GALT pueden iniciarse durante el periodo intrauterino, tal como lo demuestra la presencia frecuente de un peso neonatal menor que el de los hermanos sanos, la presencia de

tener uny,inicio en general, el niño aparentemente normal tras intrauterino el inicio de pero, la lactancia materna o denace la ingesta de una fórmula con lactosa se desarrolla, de un modo rápidamente progresivo, un grave cuadro de “intoxicación” general del organismo en forma de rechazo del alimento, vómitos, estacionamiento ponderal y depresión neurológica, que se acompaña de daño hepatocelular, tubulopatía renal, cataratas y déficit inmunitario. La grave y precoz afectación hepática es característica de la enfermedad y da lugar a colostasis, fibrosis f ibrosis y cirrosis progresivas, con la conc onsiguiente presencia de ictericia, ascitis y discrasia sanguínea generalizada. Como consecuencia del fracaso hepático, aparecen hiperbilirrubinemia de predominio directo (pero que puede ser indirecta en sus inicios), hipoalbuminemia, aumento de transaminasas y GGT GGT,, aumento de los ácidos biliares en plasma, alteraciones del perfil de aminoácidos en plasma, déficit de todos los factores del complejo protrombínico y, en algunas ocasiones, hipoglucemia. La tubulopatía proximal es la lesión renal característica de estos pacientes, y cursa con acidosis hiperclorémica, albuminuria, albuminuria, aminoaciduria y glucosuria. Su desarrollo es tan precoz que su presencia en un niño con otros síntomas sospechosos de galactosemia apoya fuertemente la presencia de la enfermedad enfermedad.. En el cristalino se desarrolla la típica catarata nuclear “en gota de aceite”, que puede ser congénita en casos excepcionales, y cuya presencia debe ser investigada sistemáticamente mediante lámpara de hendidura. Es frecuente, en el periodo neonatal, la presencia de sepsis por E. coli debidas al parecer a una inhibición de la actividad bactericida de los leucocitos. En todas las formas clásicas, es constante un aumento de galactosa en plasma, valores de galactosa-1-fosfato eritrocitarios elevados, presencia de galactosa en orina, y altos niveles de galactitol en plasma y orina. Si la enfermedad no es diagnosticada a tiempo y no se establece el adecuado tratamiento dietético, los pacientes pueden desarrollar un daño cerebral progresivo, y la supervivencia se ve seriamente comprometida por fallo hepatorrenal o sepsis. Por el contrario, el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado previenen o curan las manifestaciones clí-

cataratas congénitas en algunos casos excepcionales, las lesiones hepáticas de carácter prenatal evidenciadas en el hígado cirrótico de algunos pacientes y las alteraciones ováricas identificadas en un caso al nacimiento. Pero, en general, parece que la mayoría de estas lesiones se desarrollan de un modo progresivo a lo largo de la vida de los pacientes, de tal modo que la morbilidad y mortalidad neonatales guardan relación con el momento de la eliminación de la galactosa de la dieta pero, por el contrario, no existe una buena correlación entre la fecha de inicio del tratamiento y la presencia de alteraciones tardías neurológicas, esqueléticas y gonadales, de la enfermedad.

nicas agudas detardías la enfermedad, pero no garantiza que nodel aparezcan manifestaciones en forma de tra stornos trastornos del lenguaje, desarrollo cognitivo, de la mineralización ósea y de la función gonadal gonadal en las mujeres. La afectación tardía del SNC se manifiesta en forma de un declive progresivo del IQ, que puede llegar a ser de 80-85 a los 12 años de edad en un porcentaje elevado de pacientes; por trastornos del lenguaje y “dispraxia verbal” en más del 50%; y por temblores cerebelosos y movimientos extrapiramidales en los l os casos más graves. Todo Todo ello configura un síndrome clínico bien definido, con un sustrato anatómico en forma de alteraciones corticales y periventriculares, degeneración de la sustancia blanca y atrofia cerebelosa, que se ponen de manifiesto y pueden ser evaluadas, mediante resonancia magnética y tomografía con emisión de positrones. Este síndrome puede ser debido en parte a lesiones de kernícterus por hiperbilirrubinemia, pero es más probable que en la mayoría de los casos dependa más bien del efecto tóxico continuado a lo largo de la vida de la galactosa y del galactitol de producción endógena; del efecto de la galactosa externa ingerida habitualmente a partir de fuentes “ocultas”; o de causas no bien conocidas por el momento, como pueden ser trastornos de la glicosilación de proteínas o fenómenos de apoptosis celular.  Disfunción  Disfunció n ovárica ovárica con hipogonadismo hipergonadotrópico, hipergonadotrópico, se halla presente en casi todas las mujeres de 25-30 años de edad y puede ser detectada en los primeros meses de la vida mediante test de LH-RH. En su

MANIFESTACIONES MANIFESTACIONE S CLÍNICAS CLÍNI CAS En los errores congénitos del metabolismo de la galactosa, como en la mayoría de las enfermedades metabólicas, es habitual una notable heterogeneidad clínica derivada de las circunstancias génicas y epigenéticas que concurren en el desarrollo de la secuencia fisiopatológica de cada paciente. Deficiencia de galactocinasa (OMIM 230200) La única manifestación característica de la enfermedad en los individuos homocigotos es la catarata bilateral de desarrollo precoz, a causa del acúmulo local de galactitol. Se han descrito algunos pocos pacientes con  

856

 Metabolismo

patogenia puede concurrir el efecto de la falta de expresión de la GALT en el diencéfalo, el efecto tóxico directo de la galactosa sobre la gónada

Cuadro 12.18.2. Diagnóstico de los errores congénitos del metabolismo de la

galactosa

o, lo que es más probable, el déficit de galactosilación de glicoproteínas responsable de la producción de una isoforma de FSH con gran afinidad para los receptores gonadales pero sin capacidad para activar el cAMP cAMP,, que tiene un efecto antagónico a nivel de receptores de FSH. Esta disfunción ovárica tiene una gran heterogeneidad clínica y algunas mujeres galactosémicas han tenido embarazos a término con normalidad o tras estimulación hormonal. El retraso de crecimiento presente en casi la mitad de las niñas prepuberales tiene un origen multifactorial por disfunción neuroendocrina, aportes dietéticos inadecuados, déficit en la síntesis de factores de crecimiento hepáticos y alteraciones hormonales gonadales, entre otros.

Clínica de sospecha 1. Síndrome tóxico general: vómitos, rechazo del alimento, falta de medro, depresión neurológica 2. Afectación cristalino: cataratas nucleares 3. Fracaso hepático grave: ictericia, edemas, ascitis, diátesis hemorrágica, hepatomegalia 4. Tubulopatía proximal 5. Déficit inmunitario: sepsis E. coli Alteraciones bioquímicas generales 1. Disfunción hepática: • Hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, aumento GOT, GPT, GPT, GGT • Alteración complejo protrombina, aumento ácidos biliares plasmáticos 2. Tubulopatía proximal: • Acidosis hiperclorémica, glucosuria, albuminuria, aminoaciduria

Alcanza su máximade expresión de los l os 10de años y mejora enmejor edades más avanzadas la vida, alrededor con un pronóstico crecimiento, de lo esperado. Probablemente la etiología multifactorial es, asimismo, la causa de Alteraciones bioquímicas específicas la osteoporosis que desarrollan más de la mitad de los pacientes a lo largo 1. Aumento de galactosa en plasma de la vida. Es posible que un déficit de galactosilación de la matriz colá- 2.3. Galactosuria de galactosa-l-fosfato en eritrocitos gena del hueso sea uno de los factores responsables de su aparición Pero 4. Aumento Presencia de galactitol elevado en plasma y orina en su presentación parece decisivo un déficit de ingesta de calcio puesto que, por encima de los 3-4 años de edad, la mayoría de los niños some- Diagnóstico de certeza tidos a una dieta exenta de lactosa y no suplementada expresamente, no 1. Demostración de la deficiencia enzimática alcanzan probablemente la ingesta de calcio de referencia, entendida como 2. Identificación de la mutación patógena los requerimientos medios estimados más dos desviaciones estándar (véanse caps. 12.21 y 24.4). Por al contrario, asegurar los aportes de calcio y de vitamina D necesarios y practicar un ejercicio físico aeróbico de un modo regular mantienen habitualmente una densidad mineral ósea ade-  Alteraciones bioquímicas cuada en estos niños durante la infancia. En el déficit GALT, aumentan la galactosa y el galactitol plasmátiJunto a las formas “clásicas” de la enfermedad, coexisten otras deno- cos, junto a la galactosa-1-fo galactosa-1-fosfato sfato eritrocitaria (el galactitol incluso en minadas “variantes” en las que, debido a la presencia de mutaciones géni- los niños transfundidos o alimentados con una fórmula sin lactosa). Como cas con mayor actividad enzimática residual, toda la sintomatología consecuencia del aumento de la galactosa en sangre se s e produce una está notablemente atenuada, o limitada a determinados órganos o siste- eliminación de galactosa por orina, fácilmente detectada mediante test mas, incluso bajo dieta normal. de Clinitest® para cuerpos reductores en orina. Esta prueba es muy útil y tiene una gran sensibilidad, pero es preciso recordar que la galactosa Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa puede desaparecer de la orina a las 8 ó 12 horas de haber sido eliminada (OMIM 230350) de la dieta. Asimismo, debido a la tubulopatía característica de la galacAbarca un continuo y variado espectro de síntomas clínicos. Formas tosemia clásica, los pacientes pueden eliminar glucosa (que también es asintomáticas con ingesta dietética normal, en las que la alteración enzi- cuerpo reductor) por la orina, por lo que la presencia de glucosuria no mática parece estar limitada a leucocitos y eritrocitos y son identificadas descarta una galactosemia. Finalmente, en fracasos hepáticos severos de habitualmente habitualmen te a través del examen sistemático neonatal. Formas con diver- otra causa puede haber, también, una ligera eliminación de galactosa por sas combinaciones sintomáticas en las que la deficiencia enzimática se orina. expresa con distinta gravedad en tejidos diferentes. Formas sistémicas La valoración de la capacidad de oxidación de la galactosa mediante con alteración enzimática generalizada, en las que los enfermos presen- la determinación de CO2 espirado tras la sobrecarga de galactosa martan (acompañados a veces por una dismorfia craneofacial) una clínica cada, seguramente es más útil para el pronóstico a largo plazo que para muy parecida a la galactosemia clásica, habitualmente sin afectación ová- el diagnóstico de la enfermedad. En el déficit GALK aumentan la galacrica, pero con una depende respuestadel nogenotipo tan efectiva tratamiento dietético. El patrón bioquímico y delaldéficit enzimático responsable, de tal modo que las formas más graves cursan con aumento de galactosemia, de galactitol, de galactosa-1-fosfato y de UDP-galactosa, mientras que los niños asintomáticos pueden cursar con un perfil bioquímico prácticamente normal.

tosa ylaelpresencia galactitolde plasmáticos y tras ingesta de galactosa puedeGALE detectarse cuerpos reductores en orina. En el déficit aumentan la galactosa-1-fosfato y la UDP-galactosa en plasma, pero los hallazgos son muy variables y dependen de la forma clínica cl ínica de la enfermedad. En las formas “sistémicas” y tras ingesta de galactosa, ésta puede aumentar en plasma y aparecer cuerpos reductores en orina.

DIAGNÓSTICO

Diagnóstico de certeza La comprobación del déficit enzimático certifica el diagnóstico de la enfermedad y puede practicarse en eritrocitos, erit rocitos, leucocitos o cultivo de fibroblastos. En la práctica, lo habitual es utilizar hematíes pero, si se han practicado transfusiones sanguíneas previas, la determinación de la actividad enzimática no es absolutamente a bsolutamente fiable hasta que no hayan transcurrido de 3 a 4 meses. Sólo el examen molecular permite la identificación de las mutaciones patógenas y, por tanto, la caracterización de los individuos homocigotos (o dobles heterocigotos) y la de los portadores heterocigotos. Debido a la existencia de múltiples mutaciones alélicas para cada forma de laenenfermedad, diagnóstico sólo debe utilizarse directamente los casos eneste losmétodo que la mutación familiar ha sido previamente identificada. En los otros casos el estudio de la mutación debe abordarse después de la demostración del déficit enzimático, con el fin de proceder a la correlación genotipo-fenotipo, y al consejo genético adecuado.

Cribado sistemático neonatal El cribado neonatal para galactosemia mediante combinación de técnicas de doble espectrometría de masas para la lectura de hexosa-monofosfatos, junto al estudio del ADN de los casos positivos, va incorporándose progresivamente a los programas sanitarios de muchos países. Diagnóstico clínico de sospecha El diagnóstico de un ECM de la galactosa es una verdadera emergencia especialmente en de el RN, por lopaciente que su presencia debe manifesincluirse en elmédica, diagnóstico diferencial cualquier que presente taciones clínicas compatibles con la existencia de la enfermedad. La sospecha diagnóstica exige la eliminación inmediata de la galactosa de la dieta y, simultáneamente, la puesta en marcha del diagnóstico (Cuadro 12.18.2).  

Galactosemia

Diagnóstico prenatal Se plantea después de la identificación de un “caso índice” previa-

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teínas procedentes de la soja (alrededor de 1,5 mg/100 g) pero, con independencia de otras consideraciones económicas y nutriciona-

mente identificado, por lo que el método de elección es el estudio de ADN del corion del embrión. En la deficiencia de GALT, GALT, cuando la mutación responsable de la enfermedad no está identificada, es posible el diagnóstico prenatal de homocigotos mediante demostración de la presencia masiva de galactitol en líquido amniótico y valorando la actividad ac tividad enzimática en vellosidades coriónicas o amniocitos cultivados; puesto que en ambos casos se puede discriminar bien entre los homocigotos afectos y los individuos sanos.

TRATAMIENTO El clínica tratamiento del déficit responsable de un la forma de la depende enfermedad. Cuandoenzimático el diagnóstico se realizay en niño asintomático a través de un estudio familiar o del cribado neonatal, se puede valorar en cada caso la conducta a seguir antes de iniciar una manipulación dietética. Pero, cuando el diagnóstico se realiza a partir de la sintomatología clínica, la galactosa debe ser eliminada de la dieta incluso antes de confirmar el diagnóstico.

les, es difícil que cantidades tan pequeñas de galactosa puedan influir en la evolución del niño, teniendo en cuenta la tasa de producción endógena en estas edades de la vida. • La alimen alimentació taciónn complem complementar entaria ia debe debe ser ser introdu introducida cida a la mism mismaa edad edad que en los otros niños, utilizando en principio los productos de uso habitual en el ambiente familiar, excluyendo aquellos que son fuente significativa de galactosa. La leche y sus derivados son la principal fuente de galactosa y es casi seguro que la dieta de una persona con galactosemia clásica pueda considerarse correcta con la sola exclusión de estos alimentos de la dieta. En algunos quesos (Gruyere, Gouda, Emmentaler) sometidos a un lento pro-

Deficiencia de GAL GALT T El tratamiento es la eliminación de la galactosa de la dieta de por vida. Desde esta perspectiva, tres aspectos de la cuestión cuesti ón vienen siendo sometidos a consideración regularmente: la cantidad diaria de galactosa que puede ingerir un paciente, la tolerancia para la galactosa a lo largo de la vida y la necesidad de mantener la dieta en la edad adulta. Es difícil correlacionar la ingesta diaria de galactosa y los niveles de galactosa-1-fosfato con la evolución clínica de los pacientes a largo plazo, por lo que entre diferentes países existen llamativas diferencias en relación con la flexibilidad permitida para la dieta. Probablemente la ingesta diaria debería contener, como máximo, alrededor de 50 mg/día en el lactante, 150 mg/día en el niño menor de 3-4 años, 200 mg en el niño en edad escolar, 250 mg en los adolescentes y unos 300 mg en los adultos. Una dieta muy estricta contiene aproximadamente unos 40-60 mg de galactosa; pero, puesto que no se conoce exactamente la cantidad de galactosa que puede ingerirse sin que resulte tóxica, ni la tasa de síntesis endógena de cada paciente, ni el grado de biodisponibilidad de la galactosa procedente de los alimentos no lácteos, se mantiene abierto el dilema entre mantener una dieta rigurosa o permitir la libre utilización de alimentos no lácteos (algunas frutas, legumbres y vísceras) con galactosa soluble o ligada. La producción de galactosa endógena e ndógena disminuye porcentualmente desde el niño al adulto, lo que sugiere que los adolescentes y adultos podrían tolerar una mayor ingesta de galactosa exógena que los niños. En algunos niños mayores y adolescentes se ha observado que ingestas de

ceso de fermentación natural, lapueden cantidadserdeutilizados lactosa residual ellos parece ser muy baja y teóricamente porqueenresultan una buena fuente de calcio. Pero no existe seguridad de que los quesos adquiridos en el comercio normal y sometidos a un proceso de fabricación industrial posean estas características por lo que, ante la falta de certeza absoluta en relación con su contenido en lactosa, es mejor no utilizarlos por el riesgo tan elevado que supondría su ingesta. Hay alimentos que contienen cantidades variables de galactosa soluble, que pueden oscilar desde menos de 5 mg % en algunas frutas y verduras, hasta más de 100 mg % en legumbres (lentejas, judías blancas, guisantes, higos secos y garbanzos) y algunos frutos secos. Otros, como las vísceras de animales y algunos polisacáridos de origen vegetal, contienen galactosa unida por enlaces α o β o en forma de galactocerebrósidos. Aunque Aunque no existe acuerdo unánime acerca de la capacidad del organismo para utilizar esta galactosa, no parece que la galactosa procedente de estos alimentos resulte un aporte significativo en la dieta de los pacientes, comparado con el procedente de la propia producción endógena. endógena. Las recomendaciones acerca del uso de estos alimentos varían notablemente en función de los diferentes países, pero parece razonable evitar –especialmente en el niño– el uso continuado de las vísceras de mamíferos y de las legumbres y frutos secos con c on un alto contenido en lactosa. Carnes, pescados, huevos, grasas, aceites vegetales, cereales, miel, sacarosa, mermeladas, margarinas sin leche, aguas minerales, bebidas carbónicas, te, y café, no contienen galactosa o lo hacen en cantidades insignificantes por lo que, si no son cocinadas con leche o derivados, o no son edulcorados con lactosa, pueden ser utilizados sin restricciones en la dieta diaria de los pacientes. Debe considerarse el problema que plantea el uso de alimentos manufacturados y de medicamentos en la dieta de los individuos con galactosemia. El contenido de lactosa como excipiente debe figurar en la etiqueta de los medicamentos y, en todo caso, es relativamente fácil obtener la información del laboratorio productor en caso de duda. También se conoce que algunos productos, como el lactobionato de calcio son fuente de galac-

hasta ni clínicos 600 mg aparentes. al día deSin galactosa embargo, noeldaban periodo lugar deaobservación cambios bioquímicos no fue, en ningún caso, lo suficientemente prolongado como para valorar la evolución a largo plazo de los pacientes. Tampoco existen, por el momento, datos que apoyen la posibilidad de retirar la dieta en los adultos, ya que alguna observación aislada en la que el abandono de la dieta a una temprana edad de la vida parece no haber producido ninguna complicación clínica, puede ser debida a una mayor capacidad personal de oxidación de la galactosa, fruto de su dotación génica, o consecuencia del influjo de factores epigenéticos desconocidos. • En el RN RN la lactan lactancia cia matern maternaa está abso absoluta lutamen mente te contrain contraindic dicada ada y debe utilizarse una fórmula exenta por completo de lactosa. Lo ideal es utilizar una en la que la lactosa haya sido sustituida por glucosa o dextrinomaltosa y cuyas proteínas procedan de la soja, ya que las fórmulas “sin lactosa” pero con hidrolizados de proteínas vacunas pueden seguir conteniendo cantidades significativas significativas de lactosa en la caseí-

tosa la dieta en eldeintestino, los pacientes. y no pueden Es prácticamente usarse como imposible, suplemento por el decontrario, calcio en conocer la galactosa presente en la mayoría de los productos comestibles manufacturados de un modo artesanal, y debe desconfiarse de cualquier receta no preparada en casa con productos básicos bien conocidos. Los manufacturados de un modo industrial son mucho más seguros, pero tampoco son siempre fiables debido a que las normas legales que regulan el etiquetado permiten que puedan pasar desapercibidas cantidades indeterminadas de galactosa, especialmente en forma de saborizantes o edulcorantes artificiales. Además, con el tiempo puede cambiar la composición de estos productos, por lo que es necesario consultar las etiquetas cada vez que sean adquiridos. Para la confección de la dieta diaria de los pacientes, resulta práctico dividir los alimentos en tres grupos. Los de libre utilización porque prácticamente no poseen galactosa en su composición. Los que pueden ser usados con prudencia porque contienen por término medio menos de 2030 mg de galactosa por cada 100 g de alimento. Los prohibidos porque

na y en lalibre ser oalbúmina. seroalbúmina. La láctea caseínacuyas es una fuenteprocedan importante de galactosa y una fórmula proteínas de un hidrolizado de caseína, puede llegar a tener 60-100 mg por litro. Se ha propuesto el uso de “fórmulas elementales” cuya fuente de nitrógeno es una mezcla de L-aminoácidos, con el fin de eliminar incluso las trazas de galactosa que pueden existir en las leches con las pro-

son No muyexiste ricosunanimidad en galactosade(Cuadro 12.18.3). criterio acerca del tratamiento de los pacientes afectos de “variantes” asintomáticas, descubiertos por screening neonatal o familiar, y con una actividad GALT del 10-50%. Ante Ante la falta de datos definitivos, seguramente seguramente una medida prudente es tratar a los RN identificados por lo menos hasta los 6 meses de vida; y, a partir de ese

 

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 Metabolismo

Cuadro 12.18.3. Recomendaciones generales para el uso de alimentos en la dieta de la galactosemia

 Alimentos de libre utilización

Alimentos para usar bajo control

Bebidas Café, vino, cerveza, té Bebidas carbónicas

Cualquier bebida con leche, lactosa, caseinato cálcico, caseinato sódico

Leche y derivados Fórmulas lácteas sin lactosa y cuyas proteínas procedan de la soja Cereales Trigo, cebada, avena, centeno, maíz, arroz Todas las pastas manufacturadas sin leche: fideos, macarrones, espaguetis, tortitas, palomitas de maíz sin mantequilla, etc.

Alimentos prohibidos

Leche y derivados (flanes, cremas, yogures, quesos, etc.) Bebidas con leche Harina de soja

Todos los manufacturados con leche

Repostería Cabello de ángel, gelatina Todos los manufacturados con productos sin leche

Todos los manufacturados con leche o derivados de la leche

Huevos Todos

Recetas con leche

Grasas Bacón/tocino Manteca de cerdo/sebo Margarina sin leche Aceites vegetales

Mantequilla. Nata Margarina con leche Productos con caseinato Mantequilla de cacahuete con leche

Verduras Alcachofa, espárrago, calabacín, remolacha, coliflor, apio, cardo, col rizada, lechuga, champiñón, perejil, rábano, berenjena, zanahoria, cebolla, brócoli, repollo, pepino, nabo, patata, espinaca, judía verde Azúcares/edulcorantes Azúcar de caña Jarabe de maíz Miel Mermeladas de frutas permitidas Jarabe de arce Sacarina

Calabaza, col de Bruselas, pimientos, puerro, tomate

Guisantes

Mermeladas de frutas que deben ser “controladas” Cacao

Jarabe y melaza de manzana Edulcorantes con lactosa Mermeladas de frutas prohibidas Caramelos blandos

Carnes/pescados/aves Buey, pollo, ternera, cordero, cerdo, jamón, pescado, marisco Legumbres/semillas Cacahuetes, nueces, olivas Frutas/zumos Tod odos os lo loss zu zumo moss si sinn la lact ctos osa, a, o de fr frut utas as no pr proh ohib ibid idas as Albaricoque, aguacate, cereza, melón, mosto, limón, pavía, naranja, manzana, mango, plátano, pera, melocotón, fresa, pomelo, uva

Conservas y cocinados con leche (vigilar embutidos, jamón de York, etc.) Vísceras: sesos, riñones, hígado, páncreas, bazo Pipas de girasol

Garbanzos, lentejas, alubias, avellanas

Aránda Arán dano no,, ci ciru ruel ela, a, ki kiwi wi,, pa papa paya ya,, sandía

Tod odas as la lass co cons nser erva vass ma manu nufa fact ctur urad adas as co conn la lact ctos osaa Caqui, dátiles secos, higos secos, ciruelas pasas, pasas

*Importante: no existe acuerdo unánime acerca acerca de l a utilización de las legumbre legumbress y de las frutas fr utas reseñadas como prohibidas prohibidas en esta tabla. Probablemente la mayoría de los pacientes pueden tolerar cantidades moderadas de estos alimentos, pero es mejor no usarlos sistemáticamente en la confección de la dieta diaria. No hay ninguna duda en relación con la prohibición absoluta de utilizar leche o derivados.

momento, comprobar de un modo progresivo y bajo controles de galactosa-1-fosfato, el efecto de la introducción de la galactosa en la dieta.

Suplemento de calcio. Por encima de los 3 años de edad, una dieta exenta de leche para niños galactosémicos que no sea expresamente suplementada no asegura la ingesta de los aportes adecuados de calcio; por ello, a partir de esa edad es preciso efectuar encuestas dietéticas regulares, con el fin de utilizar un suplemento de Ca por vía oral en todos los casos en los que ello sea necesario. La dosis diaria depende de la ingesta procedente de la dieta y, a ser posible, se usará carbonato cálcico (1 gramo proporciona 400 mg de calcio elemental) por su menor efecto quelante. La administración simultánea de 400 UI de vitamina D favorece la absorción del

practicarse seguimiento endocrinológico desde el nacimiento y tratamiento hormonal sustitutivo a partir de los 10 años, aproximadamente, a todas las niñas con hipogonadismo hipergonadotrópico. La pauta de tratamiento tra tamiento dependerá de cuáles sean los objetivos deseados: efecto sustitutivo, contraceptivo o facilitar un posible embarazo. Algunas mujeres galactosémicas han tenido embarazos normales de un modo espontáneo o bien tras estimulación hormonal. También También existe la posibilidad de aislar y conservar folículos propios en edades tempranas de la vida (antes de que se haya instaurado el daño ovárico) para ser utilizados en el momento adecuado. Si no es posible el embarazo con folículos propios queda la opción de la donación de ovocitos ya que el embarazo, una vez producido, puede desarrollarse adecuadamente.

Ca administrado. dure elhipercalciuria tratamiento, es monitorizar el Ca en orina con elMientras fin de detectar porpreciso sobredosificación.

Tratamiento dietético durante el embarazo. En las madres galactosé-

Tratamiento de la disgenesia gonadal en las mujeres. Con el fin Tratamiento de conseguir un desarrollo puberal adecuado, afirmar la autoestima de las pacientes y evitar las consecuencias de la deficiencia de estrógenos debe

micas con feto heterocigoto obligado, parece prudente mantener una dieta sin galactosa durante el embarazo ya que, a pesar de que la galactosa-1fosfato no atraviesa la placenta, la galactosa y el galactitol sí lo hacen y este último podría dañar en teoría el cristalino del feto. Tampoco Tampoco se reco-

 

Galactosemia

mienda en estos casos la lactancia materna, ya que la síntesis de lactosa para la leche de la madre puede aumentar sus niveles propios de galac-

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• Marcadore Marcadoress bioqu bioquímico ímicoss específi específicos. cos. Galac Galactosatosa-1-fo 1-fosfato sfato eritro eritrocicitaria, y/o galactitol, al diagnóstico y trimestralmente durante el pri-

tosa-1-fosfato plasmáticos. En el caso de una madre heterocigota con posible feto homocigoto, una dieta exenta de galactosa no evita el acúmulo de galactosa-1-fosfato y de galactitol en el feto y en el líquido amniótico provenientes de la síntesis endógena fetal, pero seguramente limita el aporte exógeno de galactosa. De todos modos, nunca se ha demostrado, en ninguno de los dos casos, las ventajas de una dieta sin galactosa durante el embarazo.

Control del tratamiento. No se dispone en la práctica de marcadores biológicos fiables para el control de la deficiencia GALT GALT. Sin embargo, con el fin de ayudar al seguimiento de la cumplimentación c umplimentación de la dieta es conveniente monitorización monitorización de los niveles dedegalactosa-1-P eritrocitarios, y/o de la galactitol plasmático. Cualquiera los dos alcanza su máximo significado solamente cuando se usa de un modo seriado a lo lo largo del tiempo para observar la evolución de cada individuo. Al iniciar la dieta, la Gal-1-P y el galactitol descienden rápidamente hasta los 2-3 meses de vida. A partir de ese momento lo hacen de un modo muy lento hasta los 8-10 años; pero sólo llegan a normalizarse por completo en “variantes” con mucha actividad residual.

Deficiencia de galactocinasa Es necesario eliminar la leche de la dieta con el fin de evitar la síntesis de galactitol responsable res ponsable de la producción de cataratas y el pseudotumor cerebri; y, a pesar de que parecen tolerarse bastante bien otras fuentes menores de galactosa como derivados de la leche y legumbres, es conveniente un control seriado del cristalino (tanto en los homocigotos como en los heterocigotos conocidos) con el fin de adaptar la conducta terapéutica a la evolución clínica de cada individuo. Deficiencia de epimerasa Debido a la gran variabilidad en la expresión clínica de estos pacientes, cada uno de ellos debe ser cuidadosamente monitorizado desde los puntos de vista clínico y bioquímico. Los individuos asintomáticos, y con parámetros bioquímicos normales (formas “periféricas), no precisan tratr atamiento dietético pero deben ser controlados cuidadosamente. cuidadosamente. Los pacientes con manifestaciones clínicas o con aumento aumento de Gal-1-P deben ser tratados como las deficiencias GALT. Control de la evolución de los pacientes. El mejor control de la evolución de los pacientes afectos es el seguimiento clínico individualiindividualizado de cada uno de ellos, vigilando especialmente las complicaciones que pueden presentarse a largo plazo, con atención preferente a la aparición de trastornos del lenguaje o del aprendizaje escolar, de riesgo especial en la galactosemia. Sin embargo, la utilización de un protocolo sistematizadode sistémicas en lala enfermedad clínica favorece y desde la calidad esta perspectiva del tratamiento es muy de las recomenformas dable un calendario de controles clínicos y analíticos mínimos a realizar en cada paciente, con independencia de todas aquellas determinaciones que se consideren necesarias en función de la evolución de cada caso. Durante el primer año son convenientes cada 1-2 meses; entre el segundo y el cuarto años de vida cada 3-4 meses; desde entonces hasta la pubertad, cada 6 meses y, posteriormente, una vez al año.  Examen clínico. Peso, talla, perímetro craneal, índice de masa corporal y examen neurológico en todos los controles. Valoración Valoración del CD/IQ a los 3, 6, 12 meses y una vez al año hasta los 6 años. Después, una vez cada dos años. Examen oftalmológico con lámpara de hendidura cada 6 meses hasta los 3 años y, posteriormente, una vez al año.  Encuesta  Encu esta dieté dietética tica y del del tratamie tratamiento. nto. Debe realizarse en todos los con-

troles.

 Exámenes complementar complementarios ios

• Bioquímic Bioquímica. a. Iones, Iones, prote proteínas ínas totale totales, s, funcion funciones es hepátic hepáticaa y renal, calcio, fósforo, fosfatasas alcalinas y cociente calcio/creatinina calcio/creatinina en orina, en el momento del diagnóstico y posteriormente en función de las la s necesidades de cada paciente.

mer año de vida. Posteriormente cada 6 meses hasta los 14 años y anualmente con posterioridad. • Den Densitom sitometría etría ósea ósea.. A los 2, 2, 4, 8, 12 12 y 16 años años,, con el fin fin da adap adap-tarse en lo posible al ritmo ri tmo normal de la deposición ósea • Exam Examen en de de la funci función ón gonad gonadal al en mujere mujeres. s. Test Test de de LH-RH LH-RH lo más más precoz posible (si es posible, antes de los 6 meses de vida, y siempre antes de los 3 años). Repetir a los 10 años. Si es normal, repetir cada 2 años o siempre que exista sospecha de alteración gonadal. Ecografía pélvica simultánea con el test te st LH-RH.

PRONÓSTICO En los defectos de galactocinasa, el tratamiento precoz con dieta exenta de galactosa previene o resuelve las cataratas y los síntomas de  pseudotumor cerebri. En general el pronóstico de esta forma de galactosemia es bueno. Los defectos de epimerasa “periféricos” son asintomáticos porque seguramente la actividad enzimática visceral es capaz de asegurar la homeostasis de la galactosa galac tosa en los órganos internos; pero, sin embargo, en las formas “sintomáticas”, el pronóstico debe ser individualizad individualizadoo en función de la mutación responsable, de los niveles de actividad enzimática y de los órganos en los que se expresa, en cada caso. En el déficit GALT, siempre que el diagnóstico se realice antes de los dos meses de vida y que el tratamiento trat amiento se instaure antes de que se hayan producido daños orgánicos irreversibles, el pronóstico es bueno para la supervivencia y la integridad funcional, ya que las lesiones hepáticas, renales y del cristalino son s on en gran parte reversibles con la exclusión de la lactosa de la dieta. Por el contrario, no existe una buena correlación correlación entre la fecha de inicio del tratamiento y el desarrollo de alteraciones tardías neurológicas, esqueléticas y gonadales de la enfermedad. Desde esta perspectiva, es necesario considerar en cada caso la mutación responsable, la capacidad enzimática residual, la capacidad de oxidación de la galactosa, la tasa de producción de galactosa endógena y la patobioquímica de la enfermedad. Considerando todos estos factores, y sólo a efectos prácticos, pueden definirse tres grandes grupos que, en términos generales, engloban a la mayoría de los pacientes. Los homocigotos para Q188R, con actividad GALT GALT prácticamente inexistente y niveles de galactosa-1-fosfato que se mantienen entre 23 mg/dL hasta los 20 años de edad a pesar de la dieta, tienen alto riesgo de dispraxia verbal y de insuficiencia ovárica. Sin embargo, los problemas cognitivos se correlacionan con la presencia de Q188R en homocigosis pero no con los niveles de galactosa-1-fosfato. En los pacientes con actividad GALT GALT entre el 2 y 10%, 10%, los niveles de galactosa-1-P se normalizan habitualmente habitualmente entre el año y los 10 años de vida y no suelen presentar gran heterogeneidad manifestaciones en las mutaciones clínicas tardías. detectadas. En esteLos grupo pacientes existe una con actividad GALT GALT entre el 25 y el 50% incluyen todas las formas denominadas “variantes”. La tasa de galactosa-1-P sólo permanece elevada en los primeros tres meses de vida y normalmente los afectos son asintomáticos y se detectan por cribado neonatal o por estudios familiares. En este grupo, el 10% de la variedad “Duarte” es portadora de la mutación N314D, y es raro encontrar mutaciones conocidas entre las otras variantes.

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12.19

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FISIOPATOLOGÍA FISIOPA TOLOGÍA DE LOS GLICOSAMINOGLICANOS

Mucopolisacaridosis M. Bueno-Sánchez, F.J. Ramos-Fuentes

Se reconocen siete tipos de MPS, dos de las cuales presentan distintos subtipos clínicos. En todas ellas (en la MPS IX sólo hay descrito un paciente), se ha identificado el gen que codifica la enzima deficitaria (Cuadro 12.19.1). Las MPS son un grupo heterogéneo de errores innatos del metabolismo debidos a una deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la degradación de los glicosaminoglicanos –GAGs– (históricamente denominados mucopolisacáridos). Son enfermedades de depósito por acúmulo anormal de GAGs dentro de los lisosomas celulares y en las que se eliminan grandes cantidades de los mismos por la orina. Las MPS son enfermedades crónicas y progresivas que presentan un amplio espectro de manifestaciones clínicas, tanto físicas como mentales. Todas son enfermedades hereditarias que se transmiten de forma AR, a excepción de la enfermedad de Hunter (MPS II), cuya herencia es de tipo recesivo ligado al sexo. La prevalencia estimada de las MPS en conjunto se calcula en 1/22.500 individuos (Australia 1980-1996).

Los glicosaminoglicanos (GAGs) se producen tras la degradación (proteólisis) celular de los proteoglicanos (PGs), que son formas macromoleculares de los GAGs localizados en la matriz extracelular. Los principales PGs son el dermatán-sulfato, heparán-sulfato, heparán-sulfato, queratán-sulfato y condroitín-sulfato, que son degradados en los lisosomas celulares, y en cuyas vías catabólicas (de los tres primeros) participan las enzimas involucradas en los distintos tipos de MPS. El dermatán-sulfato (Fig. 12.19.1) se compone de N-acetilgalactosamina sulfatada y residuos de ácido urónico (L-idurónico) y glucurónico. En la degradación de este PG intervienen cinco enzimas, tres glicosidasas y dos sulfatasas. La α-L-iduronidasa (MPS I) es una glicosidasa monomérica de 653 aminoácidos (aas) y α74 kDa de peso molecular que hidroliza los residuos terminales de ácido -L-idurónico. Su gen contiene 14 exones y está localizado en la región cromosómica 4p16.3. 4p16.3. La βglucuronidasa (MPS VII) es una glicosidasa de 651 aas y 75 kDa con 4 subunidades (tetrámero) activas que participa en la eliminación de los residuos de ácido glucurónico del dermatán-sulfato. Su gen se localiza en el cromosoma 7 (7q21.1 (7q21.11). 1). La iduronato sulfatasa (MPS II) tiene 550 aas y participa en la eliminación del grupo sulfato en la posición 2 del ácido idurónico. Su gen, localizado en el cromosoma X (Xq28), tiene 4 kb y contiene 9 exones. La arilsulfatasa B (MPS VI) contiene 533 aas y participa en la hidrólisis de los grupos sulfato en la posición 4 de la N-acetilgalactosamina, que forma el dermatán-sulfato. Su gen está localizado en la región 5q11-13.

Cuadro 12.19.1. Datos genéticos más relevantes de las mucopolisacaridosis (MPS)

 MPS

Herencia

OMIM

Cromosoma

Gen

Proteína

MPS IH

AR

252800

4p16.3

IDA

 

α-L-iduronidasa

MPS IS

AR

252800

4p16.3

IDA

 

α-L-iduronidasa

MPS II

RLX

309900

Xq27.3-28

IDS

Iduronato-2-sulfatasa

MPS III-A

AR

252900

17q25.3

HSS

Heparán sulfato sulfatasa

MPS III-B

AR

252920

17q21

NAGLU

N-Ac-alfa-D-glucosaminidasa

MPS III-C

AR

252930

14q

HGSNAT

Ac-CoA-α-glucosaminidasa N-acetiltransferasa

MPS III-D

AR

252940

12q14

GNS

N-Ac-glucosamina-6 sulfatasa

MPS IV-A

AR

230500

16q24.3

GALNS

Galactosa-6-sulfatasa

MPS IV-B

AR

253010

3p21.33

GLBI

MPS VI

AR

243200

5q11-13

ARSB

MPS VII

AR

253200

7q21.11

GUSB

MPS IX

AR

601492

3p21

HYAL1

 

β-galactosidasa

Arilsulfatasa B  

β-glucuronidasa

Hialuronidasa

 AR: autosómica autosómica recesiva; recesiva; RLX: recesiva recesiva ligada al X.

 

 Mucopolisacaridosis

Enzimas

Enfermedades

Enzimas

Enfermedades

861

Ac IdV Glu N Ac GluV N acetil GluN Ac GluV etc.

Gal-N acetil GluN-Gal-N acetil GluN-etc. 6-S

6-S

6-S

6-S

Galactosa 6-sulfatasa

MPS IV A S. Morquio tipo A

Iduronato-2 sulfatosulfatasa

MPS IV B S. Morquio tipo B

α-L-iduronidasa

MPS III D S. Sanfilippo tipo D

N-acetilglucosamina 6-sulfatasa

2-S

6-S

S

N S

Heparán N-sulfatasa

β-N-acetilhexosaminidasa

NH2

Ac CoA

6-S Gangliosidosis GM2 E. Sandhoff  Gal-N acetil GluN-etc.

2-S

6-S

MPS I S. Hurler S. Scheie

MPS III A S. Sanfilippo tipo A

Iduronato-2 MPS II sulfatoS. Hunter sulfatasa Ac IdV -N acetil galN-Ac GluV-N acetil galN-etc. MPS I S. Hurler S. Scheie

N acetil galN-Ac GluV-N acetil galN-etc. 4-S N-acetilgalactosamina sulfato-4-sulfatasa

6-S

6-S

MPS III B S. Sanfilippo tipo B

2-S

6-S MPS VII E. Sly

Ac GluV -N acetil GluN-Ac Gl uN-Ac GluV-etc. 6-S

6-S

α-L-iduronidasa

MPS III C E. Sandhoff tipo C

Ac GluV -N acetil GluN-Ac Gl uN-Ac GluV-etc.

Enfermedades Ac IdV-N acetil galN-Ac GluV-N acetil galN-etc.

6-S

2-S

glucosaminidasa

β-glucuronidasa

4-S

6-S

N acetil GluN-Ac GluV-N acetil GluN-Ac GluV-etc.

Figura 12.19.1. Degradación del dermatán-sulfato.

4-S

2-S

α-N-acetil transferasa

α-N-acetil

Gal: D-galactosa; N acetil GluN: N-acetil glucosamina.

2-S

MPS II S. Hunter

Glu N-Ac GluV-N acetil GluN-Ac GluV-etc.

N acetil GluN -Gal-N acetil GluN-etc.

Enzimas

6-S

Glu N-Ac GluV-N acetil GluN-Ac GluV-etc.

N acetil GluN-Gal-N acetil GluN-etc. 6-S

2-S

S

N

6-S

β-galactosidasa

6-S

N

Ac IdV -Glu IdV -Glu N-Ac GluV-N acetil GluN-Ac GluV-etc.

Gal -N acetil GluN-Gal-N acetil GluN-etc. 6-S

2-S

MPS VI S. Maroteaux-Lamy

No descrita

Glucuronato sulfatasa N acetil GluN-Ac GluV-etc. 6-S N-acetilglucosamina 6-sulfato-sulfatasa

MPS III D S. Sanfilippo tipo D

Ac IdV: ácido L-idurónico; Glu N: D-glucosamina; N acetil GluN: N-acetil glucosamina; Ac GluV: ácido D-glucurónico.

Figura 12.19.3. Degradación del queratán-sulfato.

El heparán-sulfato (Fig. 12.19.2) está formado por los ácidos glucurónico y L-idurónico y por α-glucosamina. En su degradación participan

La heparán N-sulfatasa (MPS III-A) elimina el imina los grupos sulfato (sulfamato) de la glucosamina. Su gen se localiza en la región 17q25.3. La N-acetilglucosamina 6-sulfatasa (MPS III-D) elimina los grupos sulfato de la N-acetilglucosamina y su gen se localiza en la región 12q14. La enzima acetil CoA-alfa glucosaminidasa N-acetiltransferasa (MPS III-C) es la única enzima lisosomal que no es una hidrolasa. Interviene en la acetilación de los grupos amino de la glucosamina que han quedado libres tras la acción de la heparán N-sulfatasa. El queratán-sulfato (Fig. 12.19.3) es el único GAG que carece de ácido urónico. Está formado por galactosa y N-acetilglucosamina. Su degradación está también regulada por glicosidasas y sulfatasas. La incapacidad de degradar el queratán-sulfato queratán-sulfato da lugar a la MPS IV que, según la enzima afectada, dará lugar a un subtipo distinto de enfermedad. La β-galactosidasa elimina la galactosa del queratán-sulfato. Está formada por 677 aas y, en su forma multimérica, tiene un peso molecular de unos 600 kDa. Su gen está localizado en la región cromosómica 3p21.33.. El déficit parcial de β-galactosidasa da lugar a la MPS IV-B, 3p21.33

3 glicosidasas, cuatro sulfatasas y una acetiltransferasa. En la degradación del dermatán-sulfato también participan dos glicosidasas, la α-L-iduronidasa y la β-glucuronidasa, y la α-N-acetilglucosaminidasa (MPS III-B), que interviene en la eliminación de la N-acetilglucosamina del heparán-sulfato. Es una proteína de 743 aas cuyo gen se localiza en la región 17q21.

mientras que su ausencia6-sulfatasa total origina una gangliosidosis GM1. los La N-acetilgalactosamina (galactosa 6-sulfatasa)tipoelimina grupos sulfato de la galactosa del queratán-sulfato. Es una proteína de 522 aas codificada por un gen localizado en la región 16q24.3 que tiene una longitud de unos 50 kb y contiene 14 exones. Su deficiencia da lugar a la MPS IV-A.

N acetil galN-Ac GluV-N acetil galN-etc. 6-S E. Sandhoff  β-hexosaminidasa A, B Ac GluV -N acetil galN-etc. 6-S β-glucuronidasa

MPS VII E. Sly

Ac IdV: ácido L-idurónico; N acetil galN: N-acetil galactosamina; Ac GluV: ácido D-glucurónico.

Figura 12.19.2. Degradación del heparán-sulfato.

 

862

A

 Metabolismo

6 a. 7 m.

22 a.

13 m.

17 a.

Afectado Portadora sana

B

Figura 12.19.5. Fenotipo típico de enfermedad de Hurler: tosquedad de los rasgos faciales.

CUADROS CLÍNICOS

Figura 12.19.4. Enfermedad de Hunter. A) Árbol genealógico de familia afectada. B) Fenotipo de dos hermanos afectados (señalados con flechas).

Al contrario de lo que ocurre con otras enfermedades lisosomales, en las MPS no hay una clara relación entre el fenotipo clínico y el nivel de actividad enzimática en el paciente. Por lo tanto, la cuantificación de la actividad enzimática residual no es útil para predecir la evolución clínica del paciente. Actualmente, gracias al diagnóstico molecular, molecular, se conocen las mutaciones de los distintos subtipos de MPS, pudiéndose establecer correlaciones genotipo-fenotipo y realizar diagnóstico prenatal.

MPS Se Idistinguen tres subtipos: IH (Hurler), IS (Scheie) y IHS (HurlerScheie), todos debidos al déficit de la enzima α-L-iduronidasa. La más grave es la IH y la más leve la IS, la IHS es una forma intermedia, habiendo pacientes que clínicamente no pertenecerían a ninguno de los grupos. En la MPSI se produce una eliminación excesiva de heparán y dermatán-sulfato por la orina. También También se ha observado un acúmulo de GAGs en cultivos de fibroblastos, que se corrige con α-L-iduronidasa. La posibilidad de diagnóstico molecular facilita una mejor identificación y clasificación de los casos, habiéndose identificado más de 50 mutaciones diferentes. Recientemente se han publicado las recomendaciones r ecomendaciones de un comité de expertos sobre el manejo y tratamiento de los pacientes afectados.

Las MPS comparten varios hallazgos comunes, que permiten una aproximación diagnóstica inicial, que posteriormente se concretará y confirmará con los estudios de laboratorio, incluidos incluidos los genéticos. Las MPS son enfermedades degenerativas crónicas y progresivas, que evolucionan sin exacerbaciones ni remisiones, siendo difícil detectarlas en el RN, salvo que haya una historia familiar positiva (p. ej., hermano afectado). Respecto a la herencia, ya se mencionó anteriormente que todos los subtipos, excepto uno, se transmiten de forma AR, con un riesgo de recurrencia del 25%. La excepción es la MPS II o enfermedad de Hunter, que es recesiva ligada al X y afecta generalmente a varones, siendo las mujeres portadoras sanas (Fig. 12.19.4). Las MPS son enfermedades multisistémicas, con fenotipo facial característico (tosquedad de rasgos), visceromegalias y disostosis multiplex (patrón específico de alteraciones radiológicas debidas a una osi-

MPS IH: enfermedad de Hurler  Mucho tiempo tomada como prototipo de MPS, la enfermedad de Hurler es, sin embargo, una forma muy grave y de progresión rápida, que acaba con el fallecimiento precoz del paciente alrededor de los 10 años de vida. Los afectados suelen presentar un fenotipo normal al nacimiento (a veces pueden tener hernia umbilical o inguinal), lo que hace prácticamente imposible su diagnóstico clínico. El diagnóstico suele realizarse entre los 6 meses y los 2 años de vida, cuando aparecen las primeras manifestaciones, como la hepatoesplenomegalia, las deformidades en extremidades por contracturas articulares o la tosquedad de los rasgos faciales (Fig. 12.19.5), que recordaban las gárgolas de las catedrales góticas, frente prominente y macroglosia. Inicialmente, el crecimiento es normal o incluso acelerado, pero se va enlenteciendo a partir del primer año de vida, no superando, en general, los 120 cm de talla final. El retraso psicomotor aparece durante el segundo año de vida y es grave, con un deterioro progresivo en las funciones motoras adquiridas y ausencia casi total de lenguaje. Los pacientes afectados sufren episodios repetidos de infecciones respiratorias con abundantes secreciones que pueden llegar a producir insuficiencia respiratoria. Es frecuente la hipoacusia, probablemente mixta. La opacificación de las córneas suele iniciarse durante el primer

ficación defectuosa). Los sistemas afectados son el nerviosocardiovascular central (deficiencia mental), esquelético (baja talla, disóstosis múltiple), (cardiomiopatía, hipertensión arterial), digestivo (hepatomegalia), ocular (opacidad corneal, pérdida de visión) y piel con infiltración i nfiltración dérmica de productos acumulados que en la cara ca ra da lugar a la tosquedad de los rasgos.

año Las de vida. alteraciones esqueléticas, globalmente conocidas como disostosis multiplex, incluyen engrosamiento de huesos craneales, cierre prematuro de suturas craneales, silla turca agrandada en forma de jota (Fig. 12.19.6), clavículas cortas y engrosadas, deformidades en vértebras lumbares (Fig. 12.19.7), cifoescoliosis, acortamiento de huesos largos de las

CLÍNICA GENERAL

 

 Mucopolisacaridosis

863

Figura 12.19.6. Radiografía lateral de cráneo de paciente con enfermedad de Hurler donde se ve la silla turca con forma de letra “j” (flecha).

Figura 12.19.7. Radiografía lateral de la columna vertebral de un paciente con enfermedad de Hurler: irregularidad de los contornos de los cuerpos vertebrales (vértebra en forma de pez) (flecha).

pasados los 5 años de edad, aunque el diagnóstico se puede retrasar hasta la segunda década de la vida. MPS IHS: enfermedad de Hurler-Scheie Intermedia entre las dos anteriores, su sintomatología se solapa (rigidez articular, opacidad corneal, hipoacusia, valvulopatía cardiaca). El diagnóstico suele realizarse al principio de la primera década de vida. Es característica la ausencia de rasgos toscos y la presencia de micrognatia. La inteligencia es normal. Los síntomas aparecen a partir de los 3 años de vida y la supervivencia llega hasta la edad adulta.

Figura 12.19.8. Radiografía de manos de paciente con enfermedad de Hurler. Se aprecia el ensanchamiento y la irregularidad del contorno (trapezoidal) de los huesos.

extremidades por engrosamiento de las diáfisis, deformación de las metáfisis, e hipoplasia de los centros de osificación, pelvis hipoplásica con cabezas femorales pequeñas y coxa valga; en las manos y pies los metacarpianos y metatarsianos están acortados y ensanchados, con apariencia trapezoidal (Fig. 12.19.8). Otros hallazgos clínicos relevantes son las apneas del sueño, que suelen requerir oxígeno domiciliario, y la cardiopatía, inicialmente hipertrofia septal ventricular asimétrica, seguida de engrosamiento de las válvulas mitral y aórtica. Con los años puede aparecer insuficiencia coronaria y arritmias que a veces dan lugar a la muerte súbita de estos enfermos. En algunos casos puede haber hidrocefalia. En pacientes adultos los rasgos dismórficos son sutiles y el cuadro clínico incluye problemas ortopédicos entre los que destacan el síndrome del túnel carpiano, la rigidez progresiva de articulaciones y la lumbalgia. En el estudio radiológico de la columna vertebral suele mostrar espondilolistesis con o sin compresión medular. Los pacientes con MPS IH suelen fallecer antes de cumplir los 10 años, habitualmente por complicaciones cardiorrespiratorias. MPS IS: enfermedad de Scheie Es la forma leve de la MPS I. Se caracteriza por cara tosca, opacidad corneal, valvulopatía valvulopatía aórtica y rigidez articular. articular. La talla y la inteligencia suelen ser normales. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer  

864

 Metabolismo

MPS II: enfermedad de Hunter  Se transmite de forma recesiva ligada al X y afecta principalmente a varones. Se conocen dos formas, una leve y otra grave, distinguibles desde el punto de vista clínico aunque la actividad de la enzima iduronato-sulfatasa está disminuida en ambas formas. El estudio molecular permite diferenciar ambas formas, aunque la existencia de un pseudogén (IDS2) puede complicar la interpretación de los resultados. MPS II grave. Clínicamente es similar a la MPS IH (Hurler), excepto por la ausencia de opacificación corneal, siendo su evolución más benigna. Los síntomas aparecen a partir de los 2-4 años de vida y consisten en baja talla, rasgos faciales toscos, deformidad deformidades es esqueléticas (más leves que en la MPS IH), rigideces articulares y deficiencia mental. En algunos pacientes puede aparecer degeneración retiniana, problemas gastrointestinales (episodios de diarrea grave, pseudoobstrucción intestinal o perforación gástrica), otitis de repetición con hipoacusia de conducción e hidrocefalia (Fig. 12.19.9). La supervivencia está acortada y los más afectados suelen fallecer mediada la segunda década de vida, generalmente debido a complicaciones cardiorrespiratorias. MPS II leve. Esta forma no cursa con deficiencia mental y la supervivencia se prolonga hasta la edad adulta. Las manifestaciones clínicas son similares a la forma grave pero son de aparición más tardía y progresan lentamente. Los pacientes tener (sin sordera, síndrome del túnelmás carpiano, rigideces articulares,pueden papiledema aumento de la presión intracraneal) o retinopatía. Suele ser inevitable la aparición de síntomas derivados de la compresión medular cervical, debido a hiperplasia de la duramadre y al engrosamiento del ligamentum flavum. La presencia de un infiltrado nodular subcutáneo en la zona subescapular

Figura 12.19.9. TC del cerebro de un paciente con enfermedad de Hunter y ventriculomegalia.

se considera un signo patognom patognomónico ónico de la enfermedad, aunque es infrecuente. La mayoría de los pacientes presentan mutaciones puntuales en el gen de la iduronato-sulfatasa, y aproximadamente un 20% tienen una deleción.

MPS III: enfermedad de Sanfilippo Se conocen cuatro subtipos enzimáticos (A, B, C y D) cuyo cuadro clínico es bastante similar. Las formas más leves l eves pueden ser difíciles de diagnosticar. diagnosticar Enque el Cuadro 12.19.1 se incluyen i ncluyen las cuatro del variantes de MPS III, en .las se produce un fallo en la degradación heparánsulfato. La MPS III destaca clínicamente por la grave afectación del SNC, que contrasta con una leve afectación somática. La edad de presentación está entre los 2 y 6 años y los primeros síntomas son las alteraciones del comportamiento (hiperactividad, déficit de atención, episodios de agresividad o conducta destructiva y rabietas). Son frecuentes las alteraciones del sueño (insomnio) y las convulsiones. El retraso retras o mental progresa con la edad, destacando el retraso del lenguaje (en algunos casos, ausente), la pérdida del contacto con c on el entorno (pseudoautismo) y demencia progresiva. Los hallazgos somáticos comunes a las la s MPS son menos evidentes, la talla suele ser normal y las anomalías esqueléticas son leves. En los pacientes con la forma moderada-grave es frecuente la sordera. Aunque los cuatro subtipos de la MPS III son difíciles de distinguir clínicamente, hay diferencias que pueden servir para identificarlos. La forma más grave es la MPS III-A, cuyo inicio es el más precoz, su progresión la más rápida y su supervivencia, más corta. La MPS III-B es la más heterogénea, con casos leves y graves incluso en una misma familia. La MPS III-C es un subtipo intermedio entre el A y la forma leve del B. La MPS III-D, muy rara, es también muy heterogénea.

Figura 12.19.10 12.19.10.. Paciente con enfermedad de Morquio en que se aprecia la cortedad del tronco en relación con las extremidades debido a la grave curvatura (cifosis-lordosis) de la columna vertebral.

MPS IV: enfermedad de Morquio Se conocen dos subtipos, la MPS IV-A, la más común, debida al déficit de N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa (galactosa 6-sulfatasa), y la MPS IV-B, IV -B, por déficit de β-galactosidasa. Los hallazgos clínicos, superponibles en ambas, incluyen baja talla por tronco corto, y displasia espóndiloepifisaria grave, que puede dar lugar a un cuadro neurológico grave por compresión medular. La inteligencia es normal. Las manifestaciones esqueléticas no están presentes al nacimiento y aparecen en los dos primeros años de vida (MPS IV-A). Incluyen cifosis, genu valgo y pies planos, dando lugar a una postura y deambulación características que producen caídas frecuentes. La talla se ve cada vez más afectada y es raro que los pacientes sobrepasen 1 metro de altura en la edad adulta.

den aparecer rigideces, especialmente en caderas y rodillas. Una de las complicaciones más serias y frecuentes de la MPS IV es la subluxación atlanto-axoidea, debida a hipoplasia de la apófisis odontoides, que en algunos casos puede ser fatal. Más habitual es la aparición precoz de una mielopatía cervical, que da lugar a parálisis de los movimientos respiratorios y muerte precoz en la tercera década de la vida. Las mielopatías

estudio radiológico muestra diliaElcon vértebras de forma f orma oval,osteoporosis hipoplasia degeneralizada, odontoides, platisponcifoescoliosis e hiperlordosis (Fig. 12.19.10). Los huesos largos presentan metáfisis ensanchadas y epífisis deformadas, deformidades de metacarpianos metacar pianos y falanges y un marcado genu valgo, que es muy característico de esta enfermedad. Suele haber hiperlaxitud articular, aunque con el tiempo pue-

más pueden ocasionar graves limitaciones,oque en susmedular formas extremas bajas conducen a un síndrome de compresión sección (Fig. 12.19.11). Entre las manifestaciones no esqueléticas destacan una facies tosca con prognatismo, y opacidad corneal (leve), anomalías del esmalte dental con caries frecuentes, sordera, valvulopatía cardiaca y hepatomegalia.

Figura 12.19.11 12.19.11.. RM en un paciente con enfermedad de Morquio: una zona de compresión en la médula lumbar (flecha).

 

 Mucopolisacaridosis

La MPS IV-B es de inicio más tardío, pero clínicamente superponible a la MPS IV-A, y puede cursar con afectación grave, moderada o leve, esta última con anomalías esqueléticas leves y talla normal.

865

tico específico en cada forma de enfermedad. La cuantificación puede realizarse en diferentes tejidos, como piel (fibroblastos), o sangre (leucocitos y suero o plasma). La cuantificación enzimática específica en fibro-

MPS VI: enfermedad de Maroteaux-Lamy  Hay déficit de arilsulfatasa B (N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa), que participa en la degradación del dermatán-sulfato y cuyo gen se localiza en 5q13. La forma clásica (MPS VIA) es clínicamente similar a la enfermedad de Hurler (MPS IH) I H) pero con inteligencia normal. También También existe una forma leve (MPS VIB). Las manifestaciones clínicas pueden aparecer desde el nacimiento y consisten en macrocefalia, deformidad torácica y hernias. El crecimiento es normal hasta los 6-8 años de edad, posteriormente se establece una baja talla con tronco corto, no sobrepasando 150 cm de talla final. La cara recuerda en ocasiones la enfermedad delos Hurler, siendo frecuente la opacidad corneal. La afectación visceral incluye disfunción valvular cardiaca o cardiomiopatía aguda, y hepatomegalia, hallazgo constante a partir de los 6 años de edad, acompañada de esplenomegalia en el 50% de los casos. La piel es gruesa y hay hirsutismo. La rigidez articular aparece durante los primeros años de vida, comenzando en rodillas, codos y caderas. En los casos típicos, a partir de los 10 años de edad, el tronco es muy corto, el abdomen, prominente, y hay una marcada lordosis lumbar. Las anomalías esqueléticas son similares a las presentes en la MPS IH (Hurler), destacando las alteraciones en la pelvis (hipoplasia acetabular y alas iliares pequeñas y de bordes irregulares), del cráneo (silla turca grande), columna vertebral (cuerpos vertebrales ovoides), y huesos largos (displasia epifisaria del fémur proximal o anomalías en diáfisis). Una de las complicaciones más graves es la mielopatía cervical por compresión de la médula espinal debido al engrosamiento de la duramadre. En dichos casos hay riesgo de desenlace fatal a partir de los 20 años de edad cor pulmonale secundario a estrechamiento difuso por desarrollodedelasunvías y progresivo aéreas. En 2007 se publicó una guía consensuada de manejo y tratamiento de estos pacientes.

MPS VII: enfermedad de Sly  Es una MPS muy rara, con menos de 30 pacientes descritos en la literatura. Es debida a la deficiencia de β-glucuronidasa y su expresión clínica es muy variable, desde hydrops fetalis hasta un fenotipo adulto similar a la enfermedad de Hurler. La forma más grave cursa con baja talla, retraso psicomotor, hepatoesplenomegalia, hernia inguinal o umbilical y anomalías esqueléticas. La opacidad corneal es tardía y es visible al final de la primera década de vida. En la forma leve los síntomas aparecen pasados los 4 años de vida, no hay opacidad corneal y la inteligencia es normal. Se ha descrito una forma neonatal que debuta con hydrops, disostosis multiplex y síntomas compatibles con enfermedad lisosomal. El diagnóstico se confirma demostrando la excreción elevada de GAGs en orina y la presencia de inclusiones metacromáticas en los granulocitos sanguíneos. El diagnóstico molecular es posible y se han descrito varias mutaciones.

blastos cultivados es útil en todas las formas de MPS conocidas y, en los leucocitos sanguíneos, en la mayoría.

Diagnóstico prenatal Es posible en todas las formas de MPS. El método empleado con las células del líquido amniótico es similar al utilizado con fibroblastos. Sin embargo, la lentitud del proceso hacía necesario desarrollar técnicas diagnósticas más rápidas, Así, en el diagnóstico prenatal de la enfermedad de Hunter se utiliza la cuantificación de la actividad de la enzima iduronato-sulfatasa en líquido amniótico sin células. El estudio de las vellosidades coriales también permite el diagnóstico porque es rico en enzimas que intervienen en la degradación deprenatal los GAGs. En el caso de la enfermedad de Hunter, de herencia recesiva ligada al X, se presenta el problema de mosaicismo en mujeres heterocigotas, que tendrán células con el gen IDS normal y células con el gen mutado. En fetos femeninos, como resultado del proceso de inactivación sesgada o selección, la actividad de la enzima iduronato-sulfatasa puede ser tan baja como en fetos masculinos. Por lo tanto, para el diagnóstico prenatal de la enfermedad de Hunter es necesaria la determinación previa del sexo fetal. La cuantificación de la enzima iduronato-sulfatasa en el suero materno puede ser de utilidad diagnóstica, estando normalmente elevada. En caso de un feto varón afectado los niveles de enzima no aumentan.

Detección de portadores Se realiza habitualmente en los casos de herencia AR midiendo el nivel de actividad de la enzima en leucocitos sanguíneos o en suero. La fiabilidad delcuando estudiolaserá superior con(portadores mayor experiencia, así como actividad deenla laboratorios enzima es baja verdaderos). Cuando dicha actividad es normal, el valor predictivo es menor debido al solapamiento entre los valores normales y los correspondientes al estado de heterocigosis. En la enfermedad de Hunter la detección de portadoras es fundamental en familias de riesgo. Actualmente el estudio molecular es fundamental para la detección de portadores, debido a su potencial valor predictivo sobre el grado de afectación del feto. Debido a la heterogeneidad de las mutaciones en cada MPS, es necesario realizar el estudio familiar antes de proceder a la identificación de portadores. TRATAMIENTO

Hace más de una década, el diagnóstico clínico de MPS se confir-

Dado que la mayoría de los pacientes no son candidatos al trasplante de médula ósea y hasta la consolidación de la terapia enzimática sustitutiva, el manejo de los pacientes con MPS consiste principalmente en medidas paliativas y el tratamiento de las complicaciones. El carácter progresivo de las enfermedades exige una evaluación continuada de su situación clínica incluyendo, principalmente, visión, audición, movilidad articular, función cardiopulmonar, neurológica y nivel intelectual. La opacidad corneal es muy frecuente y puede originar una importante discapacidad visual. El trasplante de córnea no siempre ha sido curativo ya que, en los casos menos favorables, existen problemas asociados como retinopatía, glaucoma o degeneración del nervio óptico. La sordera de las MPS suele ser mixta y, en general, puede atribuirse a la suma de otitis de repetición, deformidad de los osículos del oído medio y probables anomalías del oído interno. Los potenciales auditivos cerebrales son anormales, pero inespecíficos. Es posible conseguir mejoría auditiva con diábolos transtimpánicos, aunque en muchos casos es precisa la implantación de prótesis auditivas. La rigidez articular es uno de los principales problemas médicos de los pacientes con MPS, excepto en la enfermedad de Morquio, en la

maba con no la cuantificación de losentre GAGslosendistintos orina delsubgrupos paciente que, sin embargo, permitía diferenciar de cada enfermedad. Posteriormente Posteriormente se desarrollaron análisis rápidos con gota de orina, baratos y muy útiles, como estudio inicial, pero con altas tasas de falsos negativos y falsos positivos, dependiendo de la experiencia de cada laboratorio. Actualmente Actualmente las MPS se diagnostican con el estudio enzimá-

que haypara hiperlaxitud articular. El comienzo de laUna rehabilitac rehabilitación ión debe ser precoz prevenir deformidades permanentes. complicación habitual es la aparición del síndrome del túnel carpiano, que se traduce por una pérdida de función del dedo pulgar y de la movilidad de la mano en general. El tratamiento es la descompresión quirúrgica del nervio mediano, que consigue la desaparición total o parcial de los síntomas.

MPS IX  La deficiencia de hialuronidasa 1, que degrada el e l ácido hialurónico, da lugar a múltiples acúmulos articulares que pueden ser dolorosos durante el ejercicio o en procesos febriles. Puede acompañarse de baja talla, evidente al final de la infancia, raíz nasal aplanada y fisura palatina. En el estudio radiológico no hay lesiones de disostosis multiplex, aunque se aprecia una acumulación de tejido blando en las articulaciones. Bioquímicamente se detecta una elevación del ácido hialurónico en sangre. En 1999 se identificó el e l gen HYAL1, HYAL1, localizado en 3p21.3. DIAGNÓSTICO

 

866

 Metabolismo

La obstrucción de la vía aérea en las MPS es el resultado de la estrechez de la tráquea, el engrosamiento de las cuerdas vocales y el engrosamiento de la lengua. En los casos graves puede dar lugar a apneas del sueño.

mejore la función intelectual. En otros tipos de MPS (II a VII) los resultados del transplante de médula ósea han sido menos esperanzadores. Por otro lado, la mortalidad del procedimiento es del 10-20% en los casos de

Como medida paliativa, muchos pacientes son sometidos a adenoidecto adenoidecto-mía o tonsilectomía, que no siempre son curativas. Otros procedimientos más agresivos, como traqueostomía o escisión de lesiones traqueales con láser, han sido beneficiosos en un número limitado de pacientes. En algún caso la oxigenoterapia nasal a presión positiva ha sido curativa. Los problemas cardiovasculares derivan de la afectación del tejido cardiaco que se traduce por lesiones valvulares, miocardiopatía, hipertensión sistémica o pulmonar, o enfermedad coronaria. Es habitual que los pacientes desarrollen una insuficiencia cardiaca congestiva con riesgo de muerte súbita. La insuficiencia mitral (MPS IH y II) y la valvulopa-

compatibilidad HLA y de hasta el 50% en los casos de no compatibilicompatibilidad dad. El momento de realizar el transplante debe ser antes a ntes de que haya afectación grave tanto somática como intelectual. Más recientemente se ha introducido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas procedentes del cordón umbilical como alternativa al trasplante de médula ósea y cuyas ventajas principales son la rápida disponibilidad y la reducción del riesgo de reacción injerto contra huésped. También También se han realizado r ealizado ensayos con enzimas recombinantes sustitutorias. En un estudio piloto de 10 pacientes con MPS I tratados semanalmente con iduronidasa humana recombinante durante un año, se

tía aórtica (MPS I H/S,laMPS IS, MPS IV, MPSdeVI)la son IV, las más frec uenfrecuentes y pueden requerir sustitución quirúrgica válvula enferma. Es importante un seguimiento periódico de la función ventricular con ECG y ecocardiografía. La profilaxis para la endocarditis bacteriana es obligada en estos enfermos. En relación con la afectación del SNC, la ventriculomegalia suele ser un hallazgo inesperado en pacientes con MPS. En general, estos pacientes presentan un retraso mental cuyo grado se relaciona directamente con la dilatación ventricular. Los pacientes que desarrollan una hidrocefalia sintomática precisan una derivación ventrículo-peritoneal, que suele ser paliativa más que curativa. Este procedimiento no estaría indicado en la enfermedad de Sanfilippo, en que la hidrocefalia es secundaria a la atrofia cortical (hidrocefalia ex vacuo). Los procedimientos anestésicos representan un alto riesgo en las MPS, especialmente en las formas en las que existe una inestabilidad atlanto-axoidea, por ejemplo, en la enfermedad de Morquio. En estos pacientes hay que evitar la hiperextensión del cuello y la intubación puede ser complicada. La recuperación postoperatoria y presentar complicaciones, especialmente obstrucciónpuede de laser víalenta aérea. En todo caso, los pacientes con MPS deben ser anestesiados en centros de referencia y con anestesistas experimentados.

documentó mejoría enSelaestán mayoría de losasíntomas clínicos y de los parámetros bioquímicos. llevando cabo ensayos farmacológicos con pequeñas moléculas y estudios en animales en busca de potenciales dianas para la terapia génica.

Nuevas perspectivas terapéuticas terapéuticas.. Los primeros intentos terapéuticos a principios de los años 1970 se basaron en la infusión de grandes cantidades de plasma o leucocitos en pacientes con MPS I y MPS II. Sin embargo, tras unos resultados inicialmente favorables (mejoría de la movilidad de las articulaciones), se comprobó que los efectos eran sólo transitorios. En 1981 se demostró por primera vez una mejoría en los síntomas físicos y datos bioquímicos en un lactante de 1 año con MPS I tras un trasplante de médula ósea. Desde entonces, alrededor de 200 pacientes con MPS (principalmente, MPS I) se han beneficiado de este tratamiento. Los pacientes tratados adquieren una apariencia menos tosca, las córneas se aclaran, mejora la audición, se incrementa la movilidad articular y desaparecen las visceromegalias. Sin embargo, las anomalías esqueléticas persisten a pesar del tratamiento y no hay datos concluyentes de que éste

12.20

Hipoglucemias G. Bueno-Lozano, F. Rodríguez-Hierro

La ser hipoglucemia constituye un coma, problema en lacerebral infancia. Puede causa de convulsiones, dañoimportante permanente e, incluso, muerte. Distintos sistemas metabólicos se activan durante el ayuno para evitar la hipoglucemia; por ello, esta situación patológica puede ser considerada como un fallo de uno de estos mecanismos de respuesta al ayuno o a una anomalía de alguna de las hormonas que con-

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trolan estos sistemas. Su estudio es interesante por varios motivos: son frecuentes los errores diagnósticos, tanto por defecto, como por exceso; con frecuencia los síntomas son vagos e inespecíficos y no se hace el diagnóstico y las hipoglucemias son ignoradas durante años; en el extremo opuesto están los falsos diagnósticos de hipoglucemia, hechos sobre síntomas inespecíficos y no debidamente confirmados por el laboratorio. Su diagnóstico etiopatogénico es complejo, pues sus mecanismos fisiopatológicos son muy variados, lo que obliga a veces a pruebas funcionales de difícil ejecución. La hipoglucemia en adolescentes como tentativa de suicidio y la provocada en menores como manifestación del síndrome de Münchausen son dos aspectos nuevos recuerdan lasguía dificultades diagnósticas. La hipoglucemia puede ser laque manifestación de trastornos graves, como insulinoma o defectos genéticos de la maduración de las células de los islotes pancreáticos, que requieren tratamiento urgente. Finalmente, si la hipoglucemia es intensa y prolongada, puede prov  provocar ocar déficit neurológico permanente y retraso mental.

 

 Hipoglucemias

Cuadro 12.20.1. Cifras significativas de hipoglucemia

Glucemia en plasma*

Cuadro 12.20.2. Hipoglucemia: síntomas asociados de interés para el

diagnóstico etiológico

867

 Edad

(mg/dL)

(mmol/L)

Ausencia de sudor sudor,, palidez

• Insuficiencia suprarrenal • Intoxicación por propranolol o alcohol • Uso de insulina lenta

Acidosis

*Los valores en plasma o suero son aproximadamente un 15% más altos que los que se obtienen en sangre entera. **mg/dL x 0,055 = mmol/L; y mmol/L mmol/L x 18 = mg/dL. mg/dL.

• Diabéticos mal tratados • Acidosis láctica • Glucogenosis I, III y VI • Síndrome de Reye • Insuficiencia suprarrenal

Hepatomegalia

CONCEPTO

Hipocrecimiento

• Galactosemia • Intolerancia congénita a la fructosa • Síndrome de Beckwith-Wiedemann • Síndrome de Reye • Déficit de hormona de crecimiento • Déficit de hormona de crecimiento y ACTH

Hipoglucemia es todo valor de glucosa sanguínea incapaz de cubrir los mínimos requerimientos celulares de glucosa. Con un criterio clínico, el diagnóstico de hipoglucemia exige tres requisitos: cifras bajas de glucosa en sangre, que ocasionen síntomas, y que éstos desaparezcan tras la administración de glucosa intravenosa. En el Cuadro 12.20.1 se señalan las cifras por debajo de las cuales se habla de hipoglucemia en las distintas edades pediátricas, aunque en el momento actual existe acuerdo prácticamente unánime en relación con los valores normales de glucemia del niño que deben ser superiores a los 50 mg/dL (2,6 mmol/L). Estos mismos valores deben ser los deseados en RN a término, y pretérmino de cualquier edad gestacional después de las dos o tres primeras horas de vida.

Hiperpigmentación

• Insuficiencia suprarrenal crónica • Síndrome adrenogenital

Diarrea

• Déficit de disacaridasas intestinales

Micropene, fisura palatina

• Déficit de hormona de crecimiento y de gonadotrofinas

Signos de maltrato o abandono

• Hipoglucemia por inyección de insulina (síndrome de Meadow o Münchausen en niños)

Trastornos emocionales en adolescentes

• Hipoglucemia facticia por insulina o sulfonilureas

Prematuros

< 20

< 1,1

Recién nacidos

< 30

< 1,7

Lactantes

< 40

< 2,2

Escolares

< 50

< 2,6

MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNI CAS Por el déficit energético generalizado, los tejidos y órganos más afectados aquellos que más necesidades tienen y los que más dependen de la glucosa para cubrir sus necesidades de ATP ATP.. Sin embargo, en función de la etiología y de la patogenia de la hipoglucemia así como de la edad, existe una gran variedad de la expresión clínica que puede oscilar desde la práctica ausencia de síntomas, hasta manifestaciones que pongan en peligro la vida del paciente. Los síntomas asociados a hipoglucemia, se pueden relacionar inicialmente con la respuesta simpática (producción de adrenalina, principalmente) y, más tarde, con la disfunción del SNC. El organismo reacciona cuando la glucemia baja y pone en marcha una doble respuesta para que ascienda y el cerebro no se dañe: 1) reacción de la médula suprarrenal; si la glucemia desciende rápidamente, la suprarrenal segrega adrenalina y noradrenalina, que liberan rápidamente glucosa del hígado; algunos de los síntomas iniciales de la hipoglucemia como sudoración, taquicardia, palidez, dependen de esta reacción; y 2), respuesta de otras glándulas, con elevación del glucagón, cortisol y GH: estas es tas hormonas tienen acción antiinsulina y tienden a elevar la glucosa en sangre; por ello, tras la hipoglucemia se producen con frecuencia fenómenos de rebote y aparece hiperglucemia. Las neuronas requieren que les llegue glucosa para su normal funcionamiento, ya que son incapaces de utilizar otra fuente energética y carecen de reservas de glucosa. Se consideran como síntomas neuroglucopénicos la cefalea, el embotamiento mental, la confusión, los trastornos de conducta, la amnesia, las convulsiones y el coma franco. Las manifestaciones clínicas dependen de distintos factores, entre los que se encuentran: • La intensidad : conviene diferenciar tres estadios sucesivos, aunque a veces el cuadro es tan rápido que la primera manifestación clínica es la convulsión o el coma.  Estadio 1 o de hipoglucemia leve: el niño nota cansancio, malestar general impreciso, hambre imperiosa, sudoración o cefalea. Muchos diabéticos padecen estas crisis, las identifican ingieren azúcar, con lo que el cuadro progresa.  Estadio pronto 2 o de ehipoglucemia moderada: a los síntomasnoanteriores, que se hacen más intensos, se suman confusión mental, marcha inestable, lenguaje incoherente, ansiedad o conducta anormal. Da la impresión de que el niño está como borracho.  Estadio 3 o de hipoglucemia grave: la obnubilación se hace más intensa, apare-

•

•

• •

•

cen convulsiones, signosenneurológicos, como hemiplejía, y Babinski, para abocar el coma; la exploración muestraparaplejía piel fría y sudorosa, hipotensión, hipotermia, respiración superficial, arreflexia, la taquicardia es sustituida por bradicardia y, finalmente, ocurre la muerte. La rapidez de presentación: cuando la hipoglucem hipoglucemia ia se ha producido rápidamente, los síntomas adrenérgicos son llamativos; por el contrario, en las hipoglucemias de lenta instauración estos síntomas pueden faltar y únicamente hay síntomas neuroglucopénicos. Dife Di fere renc ncia iass seg según ún la edad del paciente: en el RN la manifestación clínica más constante es la apnea con cianosis, sumándose a menudo hipotermia y letargia; menos frecuentes son la irritabilidad, temblor, convulsiones, mioclonías, hipotonía, llanto agudo y dificultad para tomar el alimento. En el lactante y niño mayor, los síntomas son más típicos: como signos prodrómicos o mínimos se aprecian agitación, llanto sin causa aparente, decaimiento con palidez, terror nocturno, sueño inestable, trastornos de la marcha, estrabismo, irritabilidad, dolor abdominal o hambre imperiosa. Los síntomas mayores son de tipo neurológico: crisis de lipotimia, con palidez, sudoración y malestar general intenso, convulsiones de múltiples tipos, desde las localizadas hasta las tonicoclónicas generalizadas y coma. En el adulto son muy frecuentes síntomas de tipo psiquiátrico, como delirio o agresividad y alucinaciones, que en el niño son excepcionales. Síntomas relacionados con la etiología de interés diagnóstico (Cuadro 12.20.2).  Hora:  Hor a: durante la noche, la sintomatología es especial; las formas leves se manifiestan con sudoración intensa, cefaleas matutinas y pesadillas recurrentes; cuando la hipoglucemia es intensa, el paciente emite ruidos extraños y tiene convulsiones que despiertan a la familia. familia . Factor individual: cada paciente “vive” su hipoglucemia de una forma especial, en general cuando ésta aparece la reconoce pronto, lo que le permite tomar medidas preventivas. En pacientes de cualquier edad, pero con mayor frecuencia cuanto menor es la edad, la hipoglucemia asintomática puede ser completamen completamente . Niñosinferiores normales incluso pueden tolerar cifras muy bajas deteglucosa en sangre, a 30 mg/dL, sin ninguna manifestación. La hipoglucemia sintomática, de duración breve, suele tener una evolución favorable pero, si las crisis son intensas, repetidas y, sobre todo, prolongadas, prolongadas, pueden ser causa de lesión cerebral.

 

868

 Metabolismo

Cuadro 12.20.3. Causas de hipoglucemia

Falta de aporte de glucosa endógena al torrente t orrente circulatorio

tprandial al glucagón es normal. En el déficit de piruvato carboxilasa está bloqueado el paso de piruvato a oxalacetato, lo que ocasiona hipoglucemia, acidosis láctica e hiperuricemia. El déficit de fosfoenolpiruvato car-

Glucogenosis hepáticas • Defectos de la neoglucogénesis • Intolerancia hereditaria a la fructosa

boxilasa es un trastorno raro, donde está bloqueado el paso de oxalace-

tato a fosfoenolpiruvato, con el consiguiente bloqueo del ciclo de Cori. Como en el caso anterior, existe acidosis láctica y elevación del ácido pirúvico.

Deficiencia de los sistemas de contrarregulación • Déficit de ACTH, cortisol, GH • Déficit de glucagón. • Déficit de adrenalina Hiperinsulinismo • Recién nacido  – Transitorio: - Hijos de madre diabética - Síndrome de Beckwick-Wiedemann Recién nacidos pequeños para la edad gestacional Recién nacidos pretérmino - Asfixia neonatal - Recién nacidos de madres con toxemia  – Permanente (hiperinsulinismo congénito): - Mutaciones en el gen SUR1 (AR) - Mutaciones en el gen KIR6.2 (AR) - Mutaciones en el gen de la glucocinasa (AD) - Mutaciones en el gen de la glutamato dehidrogenasa (AD) - Hiperinsulinismo AD de causa desconocida - Hiperinsulinismo fetal por pérdida materna en 11p, y mutación SUR1 o KIR6.2 paterna • Otras edades  – Lesiones focales - Adenomas y adenomatosis  – Inducida por fármacos. Hipoglucemiantes orales  – Anticuerpos antiinsulina o antirreceptor en diabéticos Defecto del transporte celular de glucosa • Déficit de GLUT1 • Déficit de GLUT2 (enfermedad de Bickel-Fanconi) Falta de combustible alternativo • Defectos del ciclo de la carnitina. Defectos de la β-oxidación (véase cap. 12.14) • Defectos de acoplamiento de H+ a la cadena respiratoria mitocondrial • Defectos de la cetogénesis Hipoglucemia “idiopática cetogénica” Otras • Malnutrición. • Hepatopatías y diarreas graves (paludismo grave) • Secundarias a la acción de tóxicos (setas, alcohol) • Fármacos. Hemodiálisis • Tumores gigantes. Sepsis • Trastornos del metabolismo de aminoácidos • Galactosemia

ETIOLOGÍA  Una clasificación, aunque provisional, que atienda los posibles mecanismos de producción, puede ser útil, sobre todo de cara a un adecuado abordaje terapéutico (Cuadro 12.20.3).

Falta de aporte de glucosa endógena Es relativamente rara. Cuando se afecta la glucogenosíntesis, la glucogenólisis, la gluconeogénesis o el metabolismo de la galactosa o de la fructosa, el mantenimiento de una cifra normal de glucosa en sangre se hace imposible. Las enzimas, cuya alteración son causa de estos trastornos, han sido enumeradas en el capítulo de Glucogenosis y la mayoría de las enfermedades que ocasionan se consideran en otros capítulos de este est e libro. Se añaden las que afectan a la gluconeogénesis. En el déficit de  fructosa difos difosfatasa los cuadros clínico yacidosis analíticoláctica, recuerdan la glucogenosis1,6tipo I, fatasa existiendo hepatomegalia, cetoacido-

sis, hiperlipidemia e hiperuricemia. La glucosa, galactosa, maltosa y lactosa, elevan la glucemia, mientras que la fructosa, el glicerol y los aminoácidos glucogénicos no pueden transformarse en glucosa y su administración ocasiona hipoglucemia hipoglucemia y acidosis láctica. La respuesta pos-

Defecto de transportadores de glucosa El déficit de GLUT1, transportador responsable del paso de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, da lugar a hipoglucorraquia, con niveles del cociente glucosa LCR/glucosa plasma inferiores a 0,35, y a manifestaciones clínicas recidivantes de neuroglucop neuroglucopenia, enia, con depresión neurológica,si convulsiones secundario no es detectadoy acoma, tiempo. que conducen a un daño orgánico El déficit de GLUT2 es responsable del síndrome de Fanconi-Bickel, caracterizado por retraso en el desarrollo, tubulopatía proximal, raquitismo, depósito hepatorrenal de glucógeno con hipoglucemia de ayuno e hiperglicemia e hipergalactosemia postprandial debido a la incapacidad para utilizar estos monosacáridos. Se trata realmente de una enfermedad por depósito de glucógeno, pero se incluye en este grupo a causa de su etiología.

Hiperinsulinismo En edades inferiores a un año es la causa más frecuente de hipoglucemia. Entre uno y diez años ocupa el segundo lugar, siguiendo a la hipoglucemia cetósica. A partir de los 10 años años vuelve a ser la causa más frecuente. Existen formas transitorias y persistentes, siendo mucho más frecuentes las primeras (Cuadro 12.20.3). Ocurre en madre Hiperinsulinismo Hiperinsulinis mo neonatal diabética con inadecuado control transitorio. durante el embarazo; enhijos estosde casos los fetos están sometidos a niveles elevados de glucemia que ocasionan un hiperinsulinismo, un aumento del crecimiento fetal y un riesgo muy elevado de hipoglucemia en el periodo neonatal. En el síndrome de Wiedemann-Beckwith y en la eritroblastosis fetal, existe una hiperplasia de las células β, o de los islotes de Langerhans. En los RN pequeños para la edad gestacional y en la asfixia neonatal, la hipoglucemia puede persistir durante varios meses, y parece ser debida a una disfunción transitoria.

Hiperinsulinismo neonatal persistente. Tiene distintas causas; muy rara vez se debe a lesiones focales (adenomas) y, mucho más frecuentemente, alteraciones difusas de las células β. Los adenomas pueden observarse a cualquier edad y en los niños pequeños suele ser un hallazgo operatorio de un paciente que va a ser sometido a pancreatectomía subtotal. Los adenomas suelen ser esporádicos, pero también pueden ocurrir dentro del contexto de las formas de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo I. Hace algún tiempo se hablaba de nesidioblastosis y de hipoglucemia leucín-sensible como causas de hiperinsulinismo persistente de origen difuso. El término nesidioblastosis se refería a una proliferación difusa de las células de los islotes a partir del epitelio ductal, pero este término ha quedado en desuso, pues se ha observado que la alteración anatómica es inespecífica y puede encontrarse en RN sanos; igualmente, el término de hipoglucemia leucín-sensible es inespecífico y se trata de una alteración funcional de las células β que puede encontrarse en distintos tipos de hiperinsulinismo incluidos los adenomas. Se ha demostrado que diversos tipos de hiperinsulinismo persistente se deben a defectos genéticos de la secreción de insulina por las células β . Se han identificado tres formas clínicas: AR, AD y unida a hiperamoniemia. La forma recesiva recesiva es la más frecuente y se debe a alteraciones de genes que se encuentran en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1).). Los genes implicados son el del receptor de sulfonilurea (SUR) (11p15.1 y el del canal del potasio sensible al ATP ATP (KATP). En estos pacientes la hipoglucemia y se manifiesta en el periodo neonatal. Laineficaz mayoría de los RN es sonintensa macrosomas. El diazóxido es habitualmente y la octreótida tiene un éxito parcial y en la mayoría de los pacientes es necesario hacer pancreatectomía casi completa. La  forma dominante es más rara y aún se desconoce cuál es el defecto genético pero, tanto el gen de la insulina como el de la glucocinasa, como los alterados en las for-

 

 Hipoglucemias

Cuadro 12.20.4. Hiperinsulinismo: pruebas analíticas*

Pruebas directas • Insulinemia elevada

> 20 µU/mL

869

la gluconeogénesis, aunque en algunos pacientes con panhipopituitarismo existe auténtico hiperinsulinismo. La hipoglucemia es habitualmente un síntoma menor en la clínica de la endocrinopatía, aunque en el déficit de

• Relación gl glucosa/insulina reducida** • Proinsulinemia elevada • Péptido C elevado • IGF BP1 elevada

Pruebas indirectas • β hidroxibutírico reducido • Ácidos grasos libres reducidos • Respuesta al glucagón elevada***

< 3,0 > 20% de la insulinemia

< 1,0 mmol/L < 1,0 mmol/L Elevación de glucemia > 30 mg/dL

*La glucemia debe ser inferior a 40 mg/dL. **Glucemia expresada expresada en mg/dL y la insulinemia en µg/mL. ***Tras ***T ras 1 mg EV de glucagón.

mas recesivas, parecen normales. El cuadro clínico es poco intenso. No existe en general macrosomía neonatal y la hipoglucemia puede manifestarse incluso durante la infancia o adolescencia. El tratamiento con diazóxido suele ser efectivo.

Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia. Es debido a una mutación en la enzima mitocondrial glutamato deshidrogenasa, codificada por el gen GLUD1 localizado en el cromosoma 10. El aumento a umento de la actividad de esta enzima aumenta la oxidación del glutamato y, por tanto, la liberación de insulina. Como consecuencia de la reducción de las concentraciones de glutamato, se altera el metabolismo hepático de amonio. Los niveles de amonio se encuentran entre 100 y 200 µmol/L (tres a seis veces el valor normal). La hiperamoniemia es asintomática ydenolosseácidos encuentran alteraciones en elenmetabolismo losciclo aminoácidos orgánicos encontrados los trastornosdedel de la urea.o Existen formas esporádicas y otras familiares, siendo estas últimas de mejor evolución.

Hiperinsulinismo inducido por fármacos. Puede deberse a la admiHiperinsulinismo nistración de insulina o hipoglucemiantes orales. Esta eventualidad debe siempre considerarse en pacientes diabéticos y, en ocasiones, puede ser una forma de maltrato infantil (síndrome de Münchausen). Los adolescentes con problemas emocionales pueden presentar estas formas de hipoglucemia facticia al ingerir voluntariamente hipoglucemiantes orales o inyectarse insulina. La clínica es, habitualmente, característica: crisis hipoglucémicas agudas, intensas, prolongadas y rebeldes al a l tratamiento. Posiblemente existan, además, formas subagudas de clínica poco precisa y formas tan agudas que no lleguen a diagnosticarse y ocasionen muerte súbita en el RN y en el lactante. La rebeldía de la hipoglucemia al tratamiento se considera un dato diagnóstico: en las hipoglucemias hiperinsulinémicas se necesita una perfusión de glucosa que aporte más de 12 mg/kg/minuto de glucosa mientras que en las no hiperinsulinémicas suele ser suficiente con una perfusión de unos 6-8 mg/kg/minuto. Los principales datos analíticos están relacionados en el Cuadro 12.20.4. La mayoría de ellos tienen únicamente valor valor si la glucemia es baja (inferior a 30 mg/dL en el RN y a 40 mg/dL en el lactante) por lo que, antes antes de su determinación, determinación, es necesario dejar al niño en ayunas a yunas hasta que la glucemia baje a esta cifra. Los de más valor diagnóstico son: a) niveles de insulina iguales o superiores a 6 µU/mL en presencia de hipoglucemia; hipoglucemia; b) relación glucemia/insulinemia baja: cuando es repetidamente inferior a 3,0 se puede establecer el diagnóstico de hiperinsulinismo hiperinsulinismo (la glucemia se expresa en mg/dL y la insulinemia, en µU/mL); c) niveles de proinsulina iguales o superiores a 5 pmol/L; d) ausencia de cetonuria; e) disminución de los niveles de IGFBP-1; f) aumento de la glucemia tras la administración de glucagón (aumento superior a 30 mg/dL sobre el nivel basal).

Deficiencia en los sistemas de contrarregulación Las endocrinopatías causantes de hipoglucemia se han relacionado en el Cuadro 12.20.3. La etiología más frecuente de los defectos hormonales es la insuficiencia suprarrenal y el déficit de hormona del crecimiento. En todas ellas el déficit hormonal ocasiona una limitación de sustratos para

GH puede ser el dato revelador de la enfermedad, precediendo al retraso de crecimiento. La asociación de hipoglucemia hipocetósica y micropene en el RN debe hacer sospechar un panhipopituitarismo. También las alteraciones del olfato, la visión y la de secreción de hormona antidiurética deben alertar al pediatra sobre la posibilidad de hipopituitarismo, hipopituitarismo, dada la frecuencia de su asociación con displasias del quiasma óptico, del septum  pellucidum y del hipotálamo (displasia septo óptica). La hipoglucemia secundaria a carencia de GH es autolimitada, de modo que los niños mayores de 3 años no presentan crisis a pesar de carecer de esta hormona. Por el contrario, en las crisis por insuficiencia suprarrenal de los niños mayoanalítico res concentraciones de aparece hipoglucemia. subnormales El datode GH y cortisol básico consiste en el momento en el hallazgo de un episodio sintomático de hipoglucemia. El tratamiento es, obviamente, la administración de la hormona deficitaria.

Hipoglucemia por alteración del metabolismo de los ácidos grasos Los defectos de la β-oxidación de los ácidos grasos pueden provocar hipoglucemia. La oxidación de los ácidos grasos es una fuente de energía importante durante el ayuno, en periodos de estrés y cuando se consumen grandes cantidades de grasa en la dieta. Son enfermedades de herencia autonómica recesiva (AR) (véase cap. 12.14). El cuadro clínico de los pacientes es muy variable, y depende fundamentalmente de la anomalía metabólica y de la edad del paciente. En general se desencadena en situación de ayuno o de catabolismo del organismo en forma de hipoglucemia hipocetósica. Puede acompañarse de afectación hepática con c on trastorno en la coagulación e hiperamoniemia, de depresión neurológica con edema cerebral, de trastornos en el ritmocongénitas cardiaco ycraneofaciales cardiomiopatía, rabdomiólisis e, incluso, malformaciones o renales. Su diagnóstico precoz es importante para mejorar el pronóstico vital de estos niños. Las diversas formas de la deficiencia de carnitina y las alteraciones de las acil-CoA-deshidrogenasas de cadena corta, mediana o larga, conducen al acúmulo en plasma de metabolitos anormales derivados de los ácidos grasos. La alteración mitocondrial impide la normal oxidación de los ácidos grasos en acetil-CoA, y conduce a una sobreproducción de ácidos orgánicos, tanto libres como conjugados. El diagnóstico inicial se hace por la presencia en orina de ácidos dicarboxílicos (aciduria dicarboxílica) y de acilcarnitina y es característica la ausencia de cetosis. Hipoglucemia cetósica idiopática Es la causa más frecuente de hipoglucemia entre uno y seis años de edad. Más del 50% de todas las crisis hipoglucémicas en la infancia se deben a esta causa. Etiopatogenia. No está totalmente aclarada. Las crisis se interpretan como la expresión de una sensibilidad exagerada al ayuno. Estos niños responden con una hipoglucemia y una cetosis más intensa de la que aparece en niños normales, la cual es, por otra parte, superior a la que presentan los adultos. No se ha demostrado un fallo en la gluconeogénesis, aunque el hallazgo de cifras bajas de alanina en plasma hizo pensar en una carencia de sustratos para la neoglucogénesis. Los niveles de insulina y de hormonas contrarreguladoras contrar reguladoras son normales. También se ha sugerido una secreción insuficiente de adrenalina, a drenalina, pero no se ha confirmado. Clínica y laboratorio. La clínica es muy típica y por sí misma sugiere el diagnóstico: predominio entre los 18 meses y los 4 años de edad; mayor incidencia en varones; los episodios se presentan después de un ayuno prolongado, generalmente por la mañana, y son llamativos los síntomas mentales, los vómitos y el olor de aliento a manzana; el cuadro es autolimitado y puede son prevenirse eficazmente, ayunos gados; a menudo pacientes con fenotipoevitando especiallos (peso y tallaprolonbajos, antecedentes de prematuridad o retraso del crecimiento intrauterino). Los principales datos de laboratorio se relacionan en el Cuadro 12.20.5. Además de hipoglucemia hay inhibición adecuada de la insulina plasmática y niveles elevados de hormona de crecimiento y de cortisol, aunque lo

 

870

 Metabolismo

Cuadro 12.20.5. Hipoglucemias cetósicas: alteraciones analíticas

Cuadro 12.20.6. Conducta diagnóstico-terapéutica en una crisis hipoglucémica

Durante las crisis

Sospecha de hipoglucemia • Tira reactiva*

Hipoglucemia* Cetonemia y cetonuria*

Confirma o descarta la hipoglucemia

Ácidos grasos libres y glicerol, aumentados Elevación de glucagón y cortisol Nivel bajo de insulina y alanina Respuesta reducida al glucagón

Fuera de las crisis

Hipersensibilidad a la insulina Ayuno o dieta cetógena provocan crisis

*Datos básicos.

más característico es la cetonemia (niveles elevados de ácido β-hidroxibutírico) y la cetonuria . No se observa acidosis láctica. Es interesante saber que las crisis c risis pueden ser provocadas por ayuno prolongado, por ejercicio intenso o por infecciones intercurrentes.

Otros tipos etiológicos de hipoglucemia En la malnutrición grave, especialmente en las formas de kwashiorkor y coincidiendo con episodios de diarrea aguda, puede aparecer hipoglucemia. En el síndrome de Reye (véase cap. 23.9), la hipoglucemia es intensa, junto con otros conocidos trastornos clínicos (convulsiones, coma) y metabólicos (aumento intenso de alanina, glutamina, glutamato, lactato y piruvato), por un posible trastorno de la gluconeogénesis. Entre los  fármacos debe señalarse que los salicilatos y el paracetamol producen, a veces, hipoglucemia y cetosis (relación con metabolismo de los ácidos grasos y carnitina); las sulfonilureas administradas a la gestante pueden ocasionar hiperplasia de células beta en el feto y producir hipoglucemia neonatal. El propranolol al ayuno, como ocurre enque la preparación preoperatoria, puedeasociado ocasionar crisis hipoglucémicas son atípicas pues este bloqueante betaadrenérgico enmascara la sudoración y la taquicardia. Los niños, especialmente los más pequeños, son muy sensibles a la ingestión de alcohol y dosis relativamente pequeñas pueden ocasionar un coma hipoglucémico agudo e incluso mortal. Es raro que en las nefropatías, primarias o secundarias, la glucosuria sea tan intensa que ocasione hipoglucemia hipoglucemia clínica, aunque la insuficiencia renal puede retrasar la eliminación de fármacos hipoglucemiantes hipoglucemiantes y ser así causa indirecta de hipoglucemia. En las hepatopatías graves se reduce la capacidad de almacenar y de liberar glucosa, alterándose la homeostasis de la glucemia. Posiblemente la alteración en la perfusión hepática justifica la tendencia a hipoglucemia en las cardiopatías congénitas. La hipoglucemia  postoperatoria  postopera toria, en lactantes y párvulos, estaría relacionada con los antecedentes de ayuno prolongado y tal vez el mismo estrés quirúrgico. Se ha señalado que en las leucocitosis intensas (superiores a 50.000/mm3), si se demora la determinación de glucosa, pueden hallarse falsas hipoglucemias, pues los leucocitos siguen consumiendo glucosa del plasma. En cuanto a errores congénitos del metabolismo (ECM) en la enfermedad del jarabe de arce, aparece hipoglucemia, acidosis y lesión cerebral. En las acidurias orgánicas es frecuente encontrar hipoglucemia, hipoglucemia, acidosis metabólica hipoclorémica (anión gap elevado) e hiperamoniemia. En los pacientes fenilcetonúricos sometidos a dietas excesivamente pobres en fenilalanina (síndrome de carencia de fenilalanina) pueden aparecer crisis de hipoglucemia hipoglucemia (véase cap. 12.5). A veces en la hiper hiperglicinem glicinemia ia no cetósica.

Si hay hipoglucemia 1º Extraer sangre para determinaciones inmediatas: Glucemia Cuantifica hipoglucemia Equi Eq uililibri brioo áci ácido do-bá -bási sico co Acid Ac idos osis is en al alte terac racion iones es en enzi zima mass hep hepát átic icas as y en en hipoglucemia cetósica Lactato Elevado en alteraciones enzimas hepáticas y síndrome de deficiencia de carnitina Ácidos gr grasos lilibres Bajos en en hi hiperinsulinismo Obtener orina para: Cuerpos ce cetónicos Positivos en en hi hipoglucemia ce cetósica Cuer Cu erpo poss re redu duct ctor ores es

Posi Po sititivo vossglucosuria en ga gala lact ctos osem emia ia,,yin into tole lera ranc ncia ia co cong ngén énititaa a la fructosa, renal tras algunos fármacos 2º Extraer sangre sangre para determinaciones diferidas: • Insulina Alta en hiperinsulinismo y baja en otras hipoglucemias Horm Ho rmon onaa de de cre creccim imie ient ntoo Baja Ba ja en su dé défi fici citt Glucagón Bajo en su déficit ACTH Baja en su déficit Cortisol Bajo en déficit de ACTH y en enfermedad de Addison

Si los síntomas no son graves (no ( no convulsiones ni coma) 3º Pr Prue ueba ba de dell gl gluc ucag agón ón No se el elev evaa la gl gluc ucem emia ia en hi hipo pogl gluc ucem emia iass ce cetó tósi sica cass y en hipoglucemias por déficit de enzimas hepáticas. Se eleva en hipoglucemia por hiperinsulinismo Si los síntomas son graves 4º Admin iniistr traar gl glucosa EV EV

Rápid idaa me mejorí ríaa

*Destrostix®, Reflochec®, Reflolux®, etc.

la medida de la glucemia con una tira reactiva; reacti va; la rápida remisión de los síntomas tras la administración de glucosa confirma el diagnóstico. La con firmación  firmac ión diagnó diagnóstica stica es importante para evitar errores y conocer la intensidad de la hipoglucemia. Algunos pacientes diabéticos tienen síntomas de hipoglucemia con cifras de glucemia normales cuando la glucemia ha descendido rápidamente desde cifras muy altas. Otras veces, por el contrario, el paciente no reconoce que está hipoglucémico.

Diagnóstico etiológico Conocido el proceso causal, por ejemplo, diabetes o glucogenosis, no hay problema pero, cuando no es así y la hipoglucemia se presenta en forma “espontánea”, constituye un formidable reto diagnóstico. Ante un niño en crisis hipoglucémica es recomendable la conducta diagnóstico-terapéutica esquematizada en el e l Cuadro 12.20.6. Cuando se estudia al paciente fuera de la crisis es conveniente dejarlo en ayunas hasta que aparezca hipoglucemia o, al menos, un periodo de ayuno prolongado (máximo, 24 horas). En la Figura 12.20.1 se presenta un algoritmo. Es fundamental determinar si durante una crisis hipoglucémica había o no cuerpos cetónicos en sangre u orina, para partir de hipoglucemia cetósica o de hipoglucemia no cetósica. En el Cuadro 12.20.6 se relacionan las principales pruebas funcionales para la valoración de la homeostasis glucídica. Si la evolución clínica del paciente ha impedido el diagnóstico en vida, la recogida de muestras biológicas inmediatamente después del fallecimiento es una alternativa metodológica (Cuadro 12.20.7).

Diagnóstico sindrómico de hipoglucemia En RN y lactantes pequeños la identificación y correcta valoración de los síntomas más habituales, irritabilidad, somnolencia, rechazo del alimento, sudoración, pueden ser difíciles, y las convulsiones pueden faltar o

Diagnóstico de hiperinsulinismo El hallazgo de cifras elevadas de insulina i nsulina en plasma no es constante ni tampoco específico, pues muchos pacientes con crisis hipoglucémicas por hiperinsulinismo pueden mostrar, incluso en ayunas, cifras normales de insulinemia; y, y, por otra parte, en los obesos y en todas las circunstancias en que existe aumento de las hormonas contrarreguladoras, contrarreguladoras, existe de forma secundaria una elevación de las cifras de insulina en sangre. Los

por otra parte, en el En RN,niños cifrasmayores muy bajas de glucemia pueden ser tardías; totalmente asintomáticas. y especialmente si las crisis son recidivantes, el diagnóstic diagnósticoo sindrómico es fácil, y el mismo paciente las identifica en las fases iniciales. Ante una supuesta crisis de hipoglucemia siempre que no sea intensa, y antes de hacer ningún tipo de tratamiento, debe confirmarse la existencia de cifras bajas de glucosa en sangre mediante

principales clínicos analíticos se han señalado (Cuadros 12.20.2datos y 12.20.4). 12.2 0.4). Aveces Ayveces es necesario recurrir apreviamente la prueba funcional del glucagón (Cuadro 12.20.8). El diagnóstico topográfico de la lesión causal del hiperinsulinismo suele ser muy difícil: la ecografía y la tomodensitometría proporcionan proporcionan pocos datos; el cateterismo de los vasos pancreáticos con flebografía y toma de múltiples muestras de sangre de las

DIAGNÓSTICO

 

 Hipoglucemias

Clínica de sospecha

871

Cuadro 12.20.7. Diagnóstico de hipoglucemias. Toma de muestras post mortem

Sangre • 1 mL hepari heparinizada nizada

Hiopoglucemia

Normoglucemia

• Punción cardiaca • Separar plasma y hematíes y conservar congelados por separado

Si persiste clínica Normal

Baja

Cuerpos cetónicos plasma Cuerpos cetónicos orina Ausentes

Hipoglucemia cetogénica Falta de aporte de glucosa al torrente circulatorio Déficit de contrarregulación Otras

Muestra de Dry-Spot • Conservación a temperatura ambiente

Def. GLUT1

Ausentes/disminuidos Insulina elevada Ácidos grasos libres ↓

Insulina baja Ácidos grasos libres ↑

Hiperinsulinismos Hipopituitarismo

Defectos β-oxidación Defectos de la cetogénesis

Figura 12.20.1. Algoritmo para el diagnóstico de hipoglucemia en la infancia.

venas pancreáticas para dosificar insulinemia es una técnica muy compleja, realizada en escasos centros y con resultados dudosos; la arteriografía es, generalmente, laico prueba más útil, puesladibuja vascularización, facilita el acto quirúrg quirúrgico y a veces localiza lesiónlahipersecretora de insulina. Con frecuencia, ni en el acto quirúrgico se puede precisar si se trata de un adenoma, una hiperplasia o un trastorno secretorio funcional.

Hipoglucemia cetósica idiopática. Durante la crisis, los datos clínicos y analíticos son muy característicos, caracter ísticos, como fue expuesto. Fuera de la crisis, es necesario recurrir a pruebas de provocación (ayuno prolongado prolongado o dieta cetógena). En todo caso, es importante descartar las crisis hipoglucémicas cetósicas secundarias (endocrinas, enzimopatías). Hepatopatía como causa de hipoglucemia. Se establece habitualmente por los síntomas y por los datos analíticos de la disfunción hepática. La administración de glucagón no eleva la glucemia, por faltar los depósitos de glucógeno, y la sobrecarga con glucosa eleva la glucemia de forma prolongada, durante dos horas, debido a la reducida glucogenosíntesis; a continuación el nivel de glucemia se reduce lenta y progresivamente, no ascendiendo hasta que el paciente vuelve a ingerir HC. Hipoglucemia facticia. Si hay indicios por ingestión de hipoglucemiantes orales, se solicitará su dosificación en sangre; para descartar la administración oculta de insulina, es útil la determinación de anticuerpos antiinsulina (pronto positivos) y de péptido C, que no aparece tras la administración de insulina exógena.

Orina • Puede obtenerse por sondaje, o por punción suprapúbica • Guardar congelada Biopsia de piel para cultivo de fibroblastos f ibroblastos • De la cara interna del brazo Muestras de hígado y músculo • 300 mg envueltos en papel de plata • Conservación en nitrógeno líquido

normal, se inicia la lactancia con tomas cada dos o tres horas. Si es necesario, puede añadirse dextrinomaltosa para enriquecer las fórmulas en calorías. Si el niño no tolera la alimentación enteral, se administra glucosa por vía EV, y se mantiene así mientras se introduce progresivamente la alimentación oral.

Tratamiento. Si las manifestaciones clínicas del RN no incluyen convulsiones se administran 2 mL/kg de suero glucosado al 10% (200 mg/kg) en un minuto. En presencia de convulsiones se utilizan 4 mL/kg del mismo glucosadoo al 10%. A continuac glucosad continuación, ión, en todos los casos se instaura una perfusión EV que aporte 8 mg/kg/min mg/kg/min y se practican controles hasta estabilización. ésta12-15 no existe, a pesar de llegar autilizar aumentar el ritmo de perfusión hastaSilos mg/kg/min, se puede hidrocortisona a 2,5 mg/kg/6 horas, o prednisona a 1 mg/kg/min. Si el problema persiste, es necesario considerar la presencia de un hiperinsulinismo o una deficiencia hormonal y usar el tratamiento específico para estas situaciones. En el RN hijo de madre diabética no se debe aplicar el bolo intravenoso de glucosa con el objeto de evitar el e l hiperinsulinismo de rebote.

Después del periodo neonatal Prevención. Si existe un diagnóstico etiológico previo, el objetivo es evitar los episodios clínicos y la hipoglucemia asintomática mediante las medidas dietéticas y terapéuticas indicadas en cada paciente. Se evitarán los ayunos prolongados y situaciones de catabolismo aumentado que pongan en peligro la homeostasis de la glucosa. Cualquier episodio infeccioso intercurrente aumenta un 20-25% las necesidades calóricas del organismo. fundamentalmente en la administración de Tratamiento. Consiste fundamentalmente

glucosa; si es posible se usa la vía oral, diluyendo 20-30 g de azúcar

En cualquier momento y edad (excepto en el déficit de GLUT1), el objetivo del tratamiento es restaurar con urgencia niveles de glucemia superioress a 50-60 mg/dL superiore mg/dL (2,6-3 mmol/L) mmol/L) en el momento de la crisis y asegurar posteriormente el aporte de glucosa necesario para el organismo. En la práctica es preciso distinguir entre la estrategia terapéutica a utilizar en el RN y la apropiada para etapas posteriores de la vida.

común en medio vaso de agua y, si no es posible por la inconsciencia del paciente, se recurre a la vía EV: EV: se comienza por un bolus de 2 mL/kg (solución al 10%), seguida de infusión continua de 6-8 mg/kg/minuto de la solución al 5 ó 10%; si no es suficiente para elevar la glucemia, se aumenta el ritmo de perfusión hasta 20 mg/kg/minuto; una vez normalizada la cifra de glucemia, se reduce el ritmo de perfusión de forma progresiva, para evitar una hipoglucemia reactiva. En medio domiciliario en el que la vía EV no es posible puede puede recurrirse a la administración de de glucosa por vía rectal; los frascos de plástico de Glucosmon® contienen una solución de glucosa al 33% y son de gran eficacia; también en medio domiciliario y en las hipoglucemias hiperinsulinémicas resulta práctica la administración IM de 0,25-0,50 mg de glucagón seguida, cuando el niño sale de su inconsciencia, de la administración oral de glucosa; esta medida no es eficaz en las hipoglucemias enzimáticas hepáticas.

En el recién nacido Prevención. En todos los RN de riesgo (pretérmino, crecimiento intrauterino retrasado, sepsis, anoxia, etc.) se determinará la glucemia a partir de la primera hora de vida cada 1-2 horas durante las primeras seis horas, y cada 4-6 horas, hasta las primeras 24 horas. Si la glucemia es

Tratamiento etiológico Falta de aporte de glucosa endógena al torrente circulatorio. En las alteraciones de la glucogenólisis el tratamiento consiste en eliminar el estado de ayuno: la alimentación frecuente (tomas cada 2-3 horas) puede ser suficiente; en casos graves se agrega infusión enteral continua durante

TRATAMIENTO

 

872

 Metabolismo

Cuadro 12.20.8. Pruebas especiales para el estudio de la hipoglucemia

 Prueba

Fundamento

Técnica

Interpretación

Tolerancia al glucag glu cagón ón

Activa la fosforilasa hepáti hep ática ca y lib libera era glu glucos cosaa a par parti tirr de del glu glucó cóge geno no

En ayunas se administran 30 µg/kg, hasta un máximo de 1 mg, vía IM. Mue Muestra strass a los 0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 120 min inut utos os pa para ra gl gluc ucos osaa e in insu suli lina na

Normalmente se eleva la glucemia en un 50% sobre el nivel basal en el plazo de 45 min minuto utos. s. En los hip hiperi erinsu nsulin linism ismos os la ele elevac vación ión de la glu glucos cosaa y de la inssul in ulin inaa est estáá aum aumen enta tada da.. En En las las hi hipo pogl gluc ucem emia iass cet cetós ósic icaas y en la lass alt alter erac acio ione ness enzimáticas, la elevación de la glucosa es muy escasa

Dietaa Diet cetógena

Pon onee a pr prue ueba ba la gluconeogénesis. Actualmente no aconsejada

Tra rass un unos os 3 dí días as co conn di diet etaa ri rica ca en ca carb rboh ohid idra rato toss 2 se administran 1.200 kcal/1,73 m de área corpor corporal al (67% de grasa, 17% de proteínas y 16% de carbohidratos). Controlar cetonuria cada 4 horas

Normal Norm alm ment ntee ap apar areece ce ceto tonnur uria ia des espu pués és de 8-1 -122 hor oras as.. En un niñ iñoo sus usccep epttib ible le aparecen cetonuria a las 4-6 horas e hipoglucemia sintomática a las 12-24 horas

Toleran olerancia cia a la le leuc ucin inaa

Estimula la secre Estimula secreción ción de in insu suli lina na

En ayunas se admin administran istran 75 mg/kg EV EV.. Se miden gluc gl ucem emia ia e in insu suli line nem mia cad adaa 15 mi minu nuto toss du dura rant ntee

Normalmente existe un desce Normalmente descenso nso ligero de la glucos glucosaa y una elevac elevación ión de la inssul in ulin ina. a. En la hi hipo pogl gluc ucem emia ia hi hipe peri rins nsul ulin iném émic icaa se pr prod oduc ucen en ca cam mbi bios os

Tol oler eran anci ciaa a la ins insulin ulinaa

Pone a pru Pone prueb ebaa lo loss mecani mec anismo smoss reg regula uladore doress

una hora. hora. Contrain Contraindicada dicada si glucemia glucemia es < 50 mg/dL mg/dL En ay ayun unas as se ad admi mini nist stra rann 0, 0,05 05-0, -0,11 U/ U/kg kg de in insu sulilina na solubl sol ublee EV EV.. Se mid miden en glu glucos cosa, a, hor hormon monaa de crecimiento y cortisol a los 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos

intensos intens os en los primero primeross 45 minuto minutoss (glucemia (glucemia desci desciende ende más más de 50%) Normal Norm alme mente nte el de desc scen enso so de la gl gluc ucem emia ia es in infe feri rior or al 50 50% % de dell ba basa sal;l; se el elev evaa la horm hormona ona de cre crecim cimien iento to al men menos os 5 ng/m ng/mLL y el cor cortis tisol. ol. En el défi déficit cit de hormona de crecimiento no se se eleva esta hormona, el descenso de la glucosa glucosa es intenso con riesgo de crisis. En el Addison no se eleva el cortisol

Ayu yuno no

Pone a pr Pone prue ueba ba lo loss mecanismo meca nismoss regula reguladores dores

Ayu yuno no 24 24-3 -366 ho hora rass co conn ag agua ua a vo volu lunt ntad ad.. Mu Mues estr tras as para glucem glucemia, ia, aceto acetonemia nemia,, insuli insulina na y ácidos grasos lilibres ca cada 4 horas

Pued Pu edee co conf nfir irma marr el di diag agnó nóst stic icoo de hi hipo pogl gluc ucem emia ia.. No Norm rmal alme ment ntee la gl gluc ucos osaa desciende a cifras próxim desciende próximas as a 50 mg/dLy la insul insulina ina a cifras 5-10 µU/mLy se elevan los ácidos grasos. En las hipoglucemias hiperinsulinémicas se comprueba secreción inadecuada de insulina y no elevación de ácidos grasos libres. En la hipoglucemia cetósica aparecen precozmente cetonemia y cetonuria

Supresión Supresión de in insulina

La insuli insulina na exógen exógenaa debe supri rim mir la la pr producción de insulina endógena

En ayuno. Perfus Perfusión ión de insuli insulina na 0,1 U/kg/ho U/kg/horas. ras. Muestras pa para gl glucosa y pé péppti tiddo CC- ca cada 10 10 minutos ha hassta que glucemia < 40 mg/dL

Normalmente descie Normalmente desciende nde el péptid péptidoo C. Para valores de glucem glucemia ia de 50, 40, 30 mg/ g/ddL cor orrresponden va valore ress de de pé péptido C de de 0, 0,88-11,6, 1, 1,4 y 1, 1,1 ng ng/mL. En En loss hiperin lo inssulin iniismos no desciende el nivel de péptid idoo C

Tol olera eranc ncia ia a la gluc ucoosa

Pone a pr Pone prue ueba ba lo loss mecanismos re regu gulladores

Ayu yuno no.. Ad Admi mini nist stra rarr 1, 1,75 75 g/ g/kg kg.. Mu Mues estr tras as pa para ra glucosa e insulina a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos

Normal Norm alme ment ntee el elev evac ació iónn mo mode dera rada da y tr tran ansi sito tori riaa (v (véa éase se el ca capí pítu tulo lo an ante teri rior or). ). En hipoglucemia hiperinsulínic icaa, gra rann elevación de insulinemia; en hipoglucemia por hepatopatía, glucemia alta 2ª-3ª horas

Tole oleranc rancia ia al glicerol

Valo alorar rar gluc glucone oneogé ogénes nesis is

Ayuna yunas. s. Se adm admini inistr straa 1 g/kg oral oral.. Se mid miden en gluc glucosa osa y lactato a 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos

Normal Nor malmen mente te se ele eleva va glu glucem cemia. ia. En hipo hipoglu glucem cemia ia por déf défici icitt de fructosa-1,6-difosfatasa y por déficit de glucosa-6-fosfatasa no se eleva

Tole oleran rancia cia a la tolb to lbut utam amida ida

Estimula Estimu la la sec secrec reción ión de in insu sulilina na.. Inespecífica y peligrosa

Ayun yunas. as. Se adm admini inistr stran an 20 mg/ mg/kg kg (má (máxim ximoo 1 g EV) EV),, se mi mide denn glu gluco cosa sa e in insu sulilina na a 0, 5, 10, 20 20,, 30 30,, 45 45,, 60, 90 y 120 minutos

Normalment Normalm entee se ele eleva va la ins insuli ulinem nemia ia y baj bajaa la gluc glucemi emiaa al 2020-40% 40% en 2020-30 30 minu mi nuto toss y vu vuel elve ve a la nor norma malilida dadd a lo loss 60 60-9 -90. 0. En hip hipog ogluc lucem emia iass hiperinsulínicas respuestas muy exageradas

Tole oleran rancia cia a la fructosa

Valo alorar rar gluc glucone oneogé ogénes nesis is

Ayun yunas. as. Se adm admini inistr stran an 0,2 0,255 g/k g/kg/E g/EV V (so (soluc lución ión al 10%) en 4 minutos. Se miden glucosa, fructosa, ácido láctico y fosfato

Normalment Normalm entee se ele eleva va la glu glucem cemia. ia. En into intoler leranc ancia ia a la fruc fructos tosa: a: hipoglucemia, aumento de fructosa y de ácido láctico, reducción de fosfatos

la noche; en la actualidad el tratamiento se ha simplificado con la administración oral de almidón de maíz crudo: tomado en forma de papilla, aporta carbohidratos suficientes (6-10 mg/kg/minuto) para inhibir la producción hepática de lactato, con la salvedad indicada antes. En la hipoglucemia de la galactosemia y de la intolerancia congénita a la fructosa el tratamiento obligado es la exclusión en la alimentación de los carbohidratos deficientemente metabolizados. En los defectos de la neoglucogénesis puede ser necesario el uso de insulina (0,02-0,1 U/kg/hora) de un modo simultáneo con la glucosa intravenosa, para asegurar el aporte celular de glucosa. En el déficit de fructosa 1,6-bifosfatasa 1,6-bifosfatasa, se ha propuesto el ácido fólico a 25 mg/día. En los defectos de piruvato carboxilasa carboxilasa, es obligado probar la respuesta a la administración de 20-30 mg de biotina al día. En los casos de insuficiencia hepática intensa (glucogenosis IA, IB y IV), el trasplante hepático es la única alternativa.

Defecto de transportadores de glucosa. La dieta cetogénica con un aporte calórico procedente de las grasas, igual o superior al procedente de los hidratos de carbono, y un porcentaje proteico normal, ha resultado eficaz para el control de las crisis convulsivas. Hiperinsulinismo. Inicialmente se administra diazóxido, cuando no hay respuesta se administra octreótido y, cuando éste fracasa, se s e recurre aensaya la cirugía. Tras la y antes de una pancreatectomía total, se de nuevo el intervención tratamiento médico.  Medidas  Medi das dieté dietética ticas. s. Se aconsejarán comidas frecuentes, cada 2-3 horas durante el día, con pequeñas cantidades de HC. Ha sido señalada la utilidad del almidón de maíz crudo, de absorción lenta, que ayuda a mante-

ner la glucemia normal, aunque en las glucogenosis a veces ocurre más sensibilidad a la hipoglucemia. Es el fármaco de primera elección. Se administra por vía oral, es muy efectivo efe ctivo en una proporción elevada de pacientes y tiene tie ne escasos efectos secundarios. Inhibe la secreción de insulina a nivel del SUR-1. La dosis recomendada es de 10-15 mg/kg/día en 3-4 tomas y, cuando la respuesta es favorable, los efectos se observan en las primeras 24 horas. Dosis superiores no suelen mejorar los resultados, pero algunos pacientes responden con dosis de 5 mg/kg/día. Es especialmente eficaz en los hiperinsulinismos neonatales transitorios y en las formas congénitas de tipo dominante. Es poco eficaz en las formas congénitas recesivas y en los adenomas secretores de insulina. Si el tratamiento es eficaz se mantiene meses o años haciendo intentos periódicos de retirarlo progresivamente, ya que muchos niños acaban por poder prescindir del mismo. Entre sus efectos secundarios se encuentran: hirsutismo, hipercrecimiento, aceleración de la maduración ósea, retención de agua y sodio, leucopenia, descenso de las inmunoglob inmunoglobulinas ulinas séricas, hiperglucemia, reacciones cutáneas e hipotensión, que pocas veces obligan a retirarlo. El efecto del diazóxido se puede aumentar mediante el uso de cortisol, por ejemplo, iniciando el tratamiento con prednisona, 2 mg/kg/día. También se puede combinar con clorotiazida a 7-10 mg/kg/día, con el fin de  Diazóxido.  Diazó xido.

activar los canales de KATP. Octreótido. Es un análogo sintético de la somatostatina que, en inyección perfusión subcutánea o en perfusión venosa continua, tiene una acción duradera, e inhibe la secreción secre ción de insulina y, sorprendentemente, sorprendentemente, no afecta, como se temía por su acción inhibidora sobre la liberación de GH, al cre-

 

Patología del metabolismo mineral

cimiento. Las dosis recomendadas son de 2-40 µg/kg/día. Los efectos secundarios incluyen náuseas, esteatorrea y litiasis liti asis biliar.

873

glucosa EV. EV. Como el trastorno es pasajero, estas medidas se hacen innecesarias a partir de los 7-8 años. En los casos más intensos se ha recomendado la prednisona.

Tratamiento quirúrgico. Se recurre a él cuando el tratamiento médico

ha fracasado. Se practica la laparotomía; si se encuentra un adenoma, se realiza la adenomectom adenomectomía ía correspondiente; si el tumor no puede ser localizado, se realiza inicialmente pancr  pancreatectomía eatectomía subtotal (95%) y la pieza se remite para estudio histológico que señale la causa de hiperinsulinismo. Con frecuencia esta pancreatectomía es insuficiente y en los pacientes reaparece la hipoglucemia, por lo que hay que volver a intervenir para realizar pancreatectomía total. Tras ésta se requiere la posterior administración de insulina y de extractos pancreáticos.

Deficiencia en los sistemas de contrarregulación. El tratamiento es la administración de la hormona deficitaria.

Tratamiento de las secuelas. En el RN y en el lactante las hipoglucemias, si son intensas y prolongadas, pueden dejar secuelas permanentes, como retraso mental, dificultades de aprendizaje, ataxia, convulsiones, etc. En estos casos ca sos es preciso un apoyo psicológico y el tratamiento sintomático de las convulsiones.

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las crisis. Se harán comidas frecuentes, ó 6 al ydía, moderadamen moderadamente ricas en carbohidratos y proteínas y pobres en5grasas ha de limitarse la te ingesta de cantidades muy elevadas de carbohidratos en una sola toma, pues favorece la hipoglucemia reactiva. En caso de infección deben extremarse estas medidas dietéticas y, si es preciso, recurrir a la administración de

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Hipoglucemias por alteracio Hipoglucemias alteraciones nes del metabolismo de los ácidos grasos. Lo más importante es evitar el ayuno prolongado y atender los episodios intercurrentes que pueden descompensar al paciente. En el momento de la crisis, la glucosa debe ser administrada por vía EV. EV. Posteriormente se pasará a vía enteral en bolo y, finalmente, a alimentación VO. Durante el día se evitarán ayunos de más de cuatro horas. A la hora de la cena se aconsejará la administración de una ración de HC de absorción lenta o semilenta, mediante la vía más apropiada en cada paciente. En los defectos de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga, es obligada la administración administración de MCT y suplir las carencias de ácidos grasos grasos esenciales. La carnitina (50-100 mg/kg/día) es útil en los defectos del transportador de carnitina.

12.21

Patología del metabolismo mineral M. Moya

La patología pediátrica del metabolismo mineral se manifiesta en dos situaciones: una, cuando no se alcanzan los requerimientos nutricionales y otra, cuando aparecen trastornos del metabolismo y transporte de estos nutrientes inorgánicos. Los paradigmas más representativos son el bocio endémico por carencia de yoduros o la enfermedad de Wilson por alteración del metabolismo del cobre. Estudios clásicos ya demostraron que el contenido de minerales supone el 3% del peso total del feto a término. Pero lo más importante es que el crecimiento supone para el niño un balance positivo de una gran mayoría de minerales. Según su abundancia en el organismo (y quizás por sus niveles séricos), se han establecido dos grupos: macro y microminerales o elementos traza.

MACROMINERALES Se han agrupado como cationes: sodio, potasio, calcio y magnesio; y aniones: cloro, fósforo y azufre. Se debe incluir el agua, ya que sin ella no pueden tener lugar las funciones bioquímicas y fisiológicas propias de

ellos (véase cap. 12.1). Existe tendencia a expresar las l as unidades en milimoles, por ello debe recordarse que 1 mmol = 1 mg/peso atómico, y que 1 mEq = 1 mg/peso atómico/valencia. Cuando las sustancias están en solución se suele referir como mmol/Lque mmol/L que también se representa como mM. También También se va extendiendo el uso de unidades en sistema métrico, es decir, decir, en mg/dL o L.

Sodio Es el catión más abundante en el líquido extracelular y regula el volumen de fluidos extracelulares: intravasculares e intersticiales. Además es fundamental para el mantenimiento de la osmolaridad plasmática, del equilibrio ácido-básico y de los potenciales de membrana, que permiten mantener un medio intracelular adecuado. El contenido extracelular es el que más a menudo cambia. El contenido total de sodio es de 60-70 mmol/kg (peso atómico, 23 o mEq/kg, ya que, en el caso de Na, la valencia es 1) que se distribuye así: 7 mmol/kg en plasma, 18 mmol/kg en el compartimiento intersticial y sólo 1,75 mmol/kg en el intracelular. El resto se distribuye en el hueso, cartílago y tejido conectivo, donde con más dificultad es movilizado. El contenido intracelular de Na (10 mmol/L) apenas cambia y, si aumenta, es lesivo para la célula. Fuentes y requerimientos. Los alimentos y bebidas que contienen sal (el 39% del peso de la sal es Na) son la fuente habitual. En el procesado y manufacturación alimentos suele incrementar contenido de sodio. En el lactante sederequieren 1-2semmol/kg (1 mmol deelNa es igual a 23 mg), lo que equivale a unos 100-200 mg/día. La leche de madre contiene 7 mmol/L (161 mg/L), lo cual implica unos 120 mg/día suponiendo suponiendo que tome 750 mLal mL al día. Esta cantidad es la que sirve de norma hasta llegar a los 10 años y luego 500 mg/día. Al no existir un requerimiento pro-

 

874

 Metabolismo

Luz tubular

Sangre

que libera renina (enzima proteolítica) cuando hay una disminución del volumen intravascular y por tanto hipoperfusión del aparato yuxtaglomerular, y, actuando sobre el angiotensinógeno, lo convierte en angiotensina

Na+ Mg2+ Ca2+ Canal de K regulador por ATP

CaR (calcium-sensing

K+

receptor)

Na+ Bomba Na/K-ATPasa

Na+ 2ClK+

K+ Cl-

Canal basolateral del cloro

Figura 12.21.1. Principales movimientos iónicos en la porción ancha del asa ascendente de Henle. El simporter K+ 2Cl- Na+ vehicula los mencionados iones al interior de la célula, debido a la baja concentración de Na y Cl dentro de la misma. Además, existe el canal de K regulado por ATP ATP que aporta K a la luz tubular, y ello es fundamental para que funcione el simporter. El canal basolateral del Clcontribuye en una baja concentración endocelular. Nótese la existencia del receptor sensible al calcio, gracias al cual las modificaciones de la calcemia son capaces de incrementar o frenar el transporte paracelular del Ca, Mg y Na.

medio estimado ( Estimated  Estimated Ave Average rage Require Requirement, ment, EAR), se tiende a utilizar la ingesta adecuada ( Adequeate  Adequeate Intake, Intake, AI), es decir, el contenido de sodio de unay dieta que provea ingestas adecuadas de otrosexcesiva. nutrientes importantes que cubra las pérdidas en caso de sudoración

Ciclo corporal del sodio. No existe un mecanismo que regule su ingesta que, en la mayoría de las ocasiones, depende de las costumbres alimentarias. No es raro encontrar ingestas de 10 g de sal en un adulto, aunque lo habitual en el mundo occidentalizado esté entre 1,5-2,5 g/día. Su absorción es fundamentalmente yeyunal, e incrementada por la aldosterona y doca y por la presencia de glucosa ya que utiliza un mismo cotransportador. La excreción es a través del sudor, heces y orina. La excreción en sudor, en situaciones de normalidad, oscila entre 92-920 mg/L, y en las heces normales la excreción es muy baja, aunque aumenta en las diarreas. El verdadero mecanismo regulador de la excreción (y del balance) de sodio es el riñón. El 99% del sodio filtrado será reabsorbido rea bsorbido a lo largo del túbulo renal. Esta gran capacidad reabsortiva hace que la variación del filtrado glomerular (GFR) tenga escasa o nula repercusión en la homeostasis del Na. Las dos terceras partes del sodio (de agua y de urea, entre otros) filtrado se reabsorberán en el túbulo contorneado proximal merced al intercambio hidrogenión-sodio. Otra parte importante de sodio se reabsorbe en las células de la rama ascendente del asa de Henle (el agua lo hace en el descendente) gracias al cotransportador (simporter) Na+ K+ 2Cl-, que actúa gracias a las bajas concentraciones intracelulares de Na+ Cl-, que mantienen la bomba Na/K ATPasa y el canal basolateral del cloro (Fig. 12.21.1), este simporter es el que es inhibido por la furosemida. Sin embargo, la regulación final del balance se lleva a cabo en el túbulo contorneado distal (cotransportador de Na, Cl sensible a la tiazida), a los que llegan cantidades de sodio cuantitativamente pequeñas, pero que matemáticamente son estimables e importantes porque allí  se elimina agua sin prácticamente sodio. En el tubo colector también se absorbe el Na (y se favorece la excreción de K) gracias a un canal específico que está regulado por la aldosterona, y que es bloqueado por los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactonas). Además, dentro del sistema Na/K ATPasa ATPasa localizado en esas células, si existe

I y ésta, por la acción de la enzima convertidora convertidora (ACE), da lugar a la angio tensina II. La angiotensina II hace que se reabsorba Na en el túbulo contorneado proximal y que se estimule la secreción de aldosterona, que incrementa la reabsorción de sodio en el túbulo distal (al tiempo que promueve la excreción de K, que se eliminará por orina). Además, la angiotensina II tiene una tercera función que es la de retroinhibir la síntesis de renina una vez que se han restaurado las condiciones fisiológicas. El sistema o péptido atrial natriourético (ANP) es antagónico con el sistema anterior, en tanto que es natriourético y diurético. El ANP es producido por las miofibrillas auriculares y cuando hay una expansión del volumen extracelular existe un estiramiento de las aurículas y entonces se libera éste produciendo una regulación rápida y a corto plazo. Otros mecanismos reguladores son difícilmente valorables en clínica. Excesos en la ingesta de sodio pueden compensarse, gracias a estos mecanismos, disminuyendo la reabsorción hasta el 90% del filtrado, o reabsorbiendo prácticamente todo el sodio, en las dietas carentes del mismo. La ADH sensible al aumento de osmolaridad es segregada en mayor proporción, reabsorbiéndose agua, lo que contribuye a la normalización de la natremia.

Hipernatremia. Es un concepto relativo, que supone un incremento de sodio sobre el agua del espacio extracelular. Se define como tal cuando la natremia es superior a 145 mmol/L (333 mg/dL). mg/dL). Pero ello no implica que el contenido absoluto de sodio esté incrementado. En general y, a pesar de cifras altas, está disminuido por por lo que siempre hay que aportar sodio en las deshidrataciones hipernatrémicas. Las causas que en nuestros días conducen a hipernatremia son: en primer lugar, un balance particularmente negativo de agua, por excesivas pérdidas (diarrea aguda, diabetes insípida hipofisaria o nefrogénica) o por faltayatrogénica, de aporte depacientes líquidos necesarios (hipogalactia materna, deshidratación comatosos). En segundo lugar, por excesivo aporte de sodio, generalmente en soluciones endovenosas (Na+ HCD3 Na) o de rehidratación oral (recuérdese que una de las soluciones recomendada por la OMS aporta 90 mmol/L de Na 2.070 mg/L), enemas salinos o, lo que es más común, la preparación de fórmulas concentradas. En algunos casos de síndrome de Münchausen por poderes, se han descrito ambas situaciones: restricción de agua o exceso de sal. Desde el punto de vista de la regulación se dan las siguientes causas: en el hiperaldosteronismo la hiponatremia crónica es moderada pero si existe hipertensión, todo ello por la reabsorción renal de Na, y en la diabetes insípida (central o nefrogénica) cuando no existe acceso libre al agua. La deshidratación neuronal hace que se contraiga el cerebro, lo que conlleva riesgo de roturas vasculares en la cubierta y en el parénquima y ello constituye la base de la clínica neurológica y, y, especialmente, de las secuelas. Los idiosmoles de la neurona, si la rehidratación es muy rápida, ocasionan edema cerebral. Para más datos, véase el capítulo 12.2.

Hiponatremia. Se define como tal cuando la natremia es inferior a 135 mmol/L, 310 mg/dL. Las causas más frecuentes de hiponatremia son rehidrataciones, generalmente por un cuadro de gastroenteritis aguda, con escaso aporte de sodio y donde, además, suspende indebidamente indebidamente el aporte de lactancia materna o de fórmulas lácteas, entonces aparecen la hiponatremia y la sintomatología que caracteriza de clásico síndrome de intoxicación por agua (véase cap. 12.2).  Hiponatre  Hipona tremia mia por por gastr gastroenter oenteritis. itis. Es la más frecuente; incluso si sólo hay vómitos puede aparecer cuando el aporte es de líquidos hipotónicos. En el caso de la diarrea las pérdidas (Na ≈ 115 mg/dL) mg/dL) pueden ser mayomayores que los aportes de los fluidos (23 mg/dL).  Hiponatremia  Hiponatr emia del pretérmino pretérmino alimentado alimentado con leche leche de madre. madre. Dado

que ésta aporta 6,5 mmol/L mmol/L (15 mg/dL), incluso incluso aun tomando tomando 180

una alteración del canal del déficits potasio (gen KCND10)Laaparecen, sóloexcrepérdidas salinas, sino también neurológicos. cantidadno final tada está en torno 920 mg/24 h (40 mmol/24 h).

mL/kg/día, real seríaque de 1,17 mg/kg/día), lo cual conducela aingesta hiponatremia, debe mmol/kg/día ser vigilada y(26 establecer suplementos de 2 mmol/kg/día (23-66 mg/kg/día).

Regulación de la excreción. Para el Na descansa en los siguientes mecanismos, además del simporter visto. El sistema renina-angio renina-angiotensina tensina

 Diabetes  Diabet es mellitu mel litus. s. Cuando existen glucosurias elevadas, la orina hiperosmótica ejerce un efecto en tal sentido sobre el asa de Henle y

 

Patología del metabolismo mineral

túbulos contorneado distal y colectores, impidiendo la reabsorción del sodio, lo que lleva al diabético poco compensado a un balance negativo de sodio, al que contribuye la pérdida urinaria de acetoacetato sódico.

875

gastrointestinal alto. La excreción del potasio tiene lugar por el colon (importante es la insuficiencia renal crónica) por el sudor y, especialmente, por orina. La excreción renal es selectiva y es la que regula el balance de

En este sentido, las perfusiones con glucosa o manitol, que suponen un incremento de la osmolaridad plasmática y con tirón acuoso, también implican hiponatremia pero ésta es relativa ya que el Na no se pierde. No tan frecuentes resultarían en clínica las hiponatremias del síndrome adrenogenital por déficit de síntesis de mineralcorticoides o de la enfermedad de Addison. Pérdidas renales. Las frecuentes anomalías del riñón y del tracto uri-

nario, particularmente las obstructivas, se conocen clásicamente como causantes de pérdidas sódicas importantes. En la insuficiencia renal crónica, cuando la causa es una afección predominantemente tubular, entonces se da una incapacidad para retener el sodio y, si a dichos pacientes se les somete a una restricción indiscriminada del mismo, entonces aparece una contracción del volumen circulante que agrava la insuficiencia renal. Por el contrario, y en pacientes con déficit glomerular importante, el administrar sodio por encima de su capacidad de filtración supondrá retención del mismo y edema. El pseudoaldosteronismo (y el hipoaldosteronismo puro o por por déficit de 21 OHasa) son casos más raros de hiponatremia, pero no así el secundario sec undario al uso de diuréticos. En los traumatismos craneoencefálicos, entre otros procesos, se ha descrito la presencia de un estado de secreción inapropiada de péptido atrial natriourético, con una contribución importante a la hiponatremia resultante. Aquí Aquí y en el síndrome de secreción inapropiada de ADH se debe tener en cuenta que el movimiento de agua hacia el espacio intracelular (mayor osmolaridad ahora que en el plasma) hincha las células, especialmente en el cerebro, con aumento de la presión endocraneal si es de forma aguda ya que, si es de forma crónica, la neurona se adapta excretando osmoles (Na,siK,esaa.). En laa hiponatremia la natriuria ya que, superior 20 mmol/L (64siempre mg/dL),debe hayvalorarse que conque siderar la hiponatremia como renal. En caso de alcalosis, los valores urinarios no son informativos y debe valorarse el cloro. La estrategia diagnóstica se expuso en el capítulo 12.1.

Potasio Es el catión intracelular más abundante y la distribución de los 53 mmol/kg (2.067 mg/kg) que posee un adulto es: el 90% intracelular intrac elular (especialmente, intramuscular) y el 10% restante se distribuye en diversos compartimentos extracelulares, especialmente en el hueso. El potasio intracelular alcanza concentraciones de 150 mmol/L (585 mg/dL) de agua celular y se mantiene, como en el caso anterior, gracias a la acción de la bomba Na/K ATPasa. La concentración plasmática es de 4-5 mmol/L (1519 mg/dL) y, y, aunque clínicamente es la más accesible, acc esible, es poco representativa (0,5%) de toda la masa del potasio corporal. Las funciones del potasio son, fundamentalmente, mantener el volumen y pH celulares y, más específicamente, mantener la contractilidad del músculo cardiaco, pero también del músculo esquelético y del músculo liso así como para mantener una excitabilidad nerviosa apropiada. Es cofactor de numerosas enzimas y necesario para una correcta excreción de insulina. Fuentes y requerimient requerimientos. os. Al tener una sola valencia 1 mEq = 1 mmol = 39 mg de K. El potasio está ampliamente difundido en los alimentos, especialmente en la leche, las frutas, verduras y hortalizas frescas. La carne lo contiene también pero sólo la parte magra y el agua aporta cantidades simbólicas. La leche de madre contiene 500 mg/L y ello constituirá nuestra referencia de 375-400 mg/día. La leche de vaca tiene un contenido casi tres veces más alto y las fórmulas de inicio, 650-700 mg/L, mg/L, y las de continuación, 1.000 mg/L. Los requerimientos se estiman esti man en el niño en crecimiento en 80 mg por kg y día. La ingesta en el primer año sube de 750 mg/día a los 2 meses hasta 1.600 mg/día a los 12 meses y a partir de esta fecha se deben ingerir 2.000 mg/día, que es la misma cantidad que requieren estas los adultos. Las aDRIs tr avésmg/día, través de la ingesta adecuada (AI) aumentan cantidades 3.000y ya 4.500 respectivamente.

Ciclo corporal del potasio. No existe ninguna señal subjetiva que induzca al organismo a procurarse o rechazar el potasio. Todo Todo el potasio que entra con los alimentos es absorbido, fundamentalmente, fundamentalmente, en el tracto

potasio y en las grandes o prolongadas sobrecargas orales es el riñón quien asegura su excreción. El potasio, filtrado libremente, será reabsorbido en un 85-90% por el túbulo contorneado proximal y asa de Henle ( simporter: Fig. 12.21.1). La capacidad de adaptación renal respecto a la excreción total de potasio puede llegar a multiplicar por 20 las cantidades mínimas a excretar. e xcretar. Cuando el líquido tubular alcanza el túbulo contorneado distal, la cantidad de potasio contenido suele ser la que se excreta (10% del filtrado). Pero si hay carencia de potasio, aquí se seguirá reabsorbiendo y si, por el contrario, existe un estado de sobrecarga, en este nivel se producirá excreción de potasio.

Regulación. El primer escalón regulatorio es el celular, ante una elevación del K plasmático, la N+, K+-ATPasa incorpora una parte importante del mismo protegiendo de la hiperkalemia. Dicha enzima, a su vez, es estimulada por los niveles altos de insulina, beta adrenérgicos, y por el aumento del pH plasmático. El bajo pH y el aumento de la osmolalidad plasmática implican una salida del K intracelular a través de los canales específicos. El segundo escalón regulatorio y más definitivo es el renal. Los mecanismos que gobiernan esta variación en la función del túbulo distal son múltiples. La secreción de aldosterona se pone en marcha también por una elevación del potasio plasmático, además de por la producción de angiotensina II, y ello llevaría a una mayor eliminación de K ya que éste es intercambiado por el Na reabsorbido, del mismo modo que la reducción del potasio plasmático y la secreción del péptido natriourético inhiben la producción de aldosterona, con el consiguien consiguiente te aumento de la natriuria y recuperación de potasio. El otro mecanismo (túbulo proximal) es el de la excreción de hidrogeniones, que normalmente trae consigo una tubular reabsorción de sodio. Pero si existe situación alcalosis, la célula proximal va a producir pocosuna hidrogenio hidrogeniones nesdea través del conocido mecanismo de la carboanhidrasa por el cual, a partir del CO2 + H2O, se generan H+, que se excreta, y HCO3, que se reabsorbe a la circulación; entonces el sodio intraluminal será intercambiado por el potasio endocelular en lugar del consabido hidrogenión, y esa es la razón por la cual en la alcalosis acontecen a contecen la hipokaliemia e hiperkaliuria y porque la administración de bicarbonato es un mecanismo eficaz en el tratamiento de la hiperkaliemia. Por otra parte, las pérdidas absolutas de potasio hacen que el contenido en K de las células del túbulo renal distal disminuya y ello da lugar a una aciduria importante, excreción de amonio y, por lo tanto, alcalosis sistémica. Por último, la acidosis sistémica (más la metabólica que la respiratoria) provoca una salida proporcional de potasio de las células, y la alcalosis provoca un movimiento equiparable pero en sentido contrario. Esto tiene una consecuencia clínica importante y es que, por cada aumento o disminución de 0,1 en el pH sanguíneo, hay una variación de 0,5 mmol/L (2 mg/dL) de K en el plasma. Por último, el uso frecuente de diuréticos de asa (furosemid (furosemida, a, ácido etacrínico) debe tenerse en cuenta ya que actúan inhibiendo la proteína de transporte tra nsporte conocida + + como el cotransportador Na K 2Cl localizado en el asa ascendente por lo que, además del Na, siempre se pierde K y también el Ca y Mg que deberían ser reabsorbidos allí, pero transcelularmente (Fig. 12.21.1). Los síndromes de Bartter se producen por una pérdida de función de diversos transportadores: el Na- K- Cl cotransportador, cotransportador, NRCC2, que utiliza el gradiente del sodio para internalizar los tres iones (Bartter tipo 1); el canal de potasio RQMR (tipo II); uno de los canales de cloro ClC-Kb (tipo III) y, por último, por alteración de la barttrina (tipo IV), que comporta sordera (véase cap. 20.6).

Hipokaliemia (Cuadro 12.21.1). Definida por valores de K < 3,0 mmol/L o < 12 mg/dL, no traduce necesariamente una depleción corporal de potasio, ya que en la génesis de la misma intervienen pérdidas renales, pérdidas extrarrenales y disminución prolongada de la ingesta (rara en el movimientos lactante por laentre composición de las modernas peroEntre también los compartimientos extrafórmulas), e intracelular. las consecuencias fisiopatológicas de la depleción de potasio, las más importantes consisten en alteraciones funcionales del músculo liso, del esquelético y del corazón. La contracción muscular es un proceso que se inicia con la despolarización de la membrana, que supone una entrada

 

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 Metabolismo

Cuadro 12.21.1. Principales causas de hipokaliemia

Cuadro 12.21.2. Principales causas de hiperkaliemia

Incremento en la excreción renal • Diuréticos, diuréticos de asa inhibidores de anhidrasa carbónica

Renales • Insuficiencia renal aguda y crónica

• Acidosis tubulares renales: síndrome de Fanconi • Alcalosis • Ciertas endocrinopatías: tirotoxicosis, síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario, déficit de 17-hidroxilasas • Deficiencia de magnesio. Síndromes de Bartter (I-IV) • Síndrome de Gitelman • Nefritis intersticial • Cetoacidosis diabética

Aumento de la excreción extrarrenal • Diarreas. Vómitos prolongados • Uso prolongado de laxantes. Enemas frecuentes • Fístula biliar o enterocutánea. Sudoración profusa Movimiento hacia el interior de la célula • Corrección de acidosis metabólica • Corrección insulínica de la cetoacidosis diabética • Parálisis familiar hipokaliémica Reducción en la ingestión • Dietas pobres en K. Depleción rápida tisular en la malnutrición, anorexia nerviosa • Intoxicación por β-adrenérgicos, teofilina, bario, tolueno, ingestión de regaliz…

determinada del sodio dentro de la célula con una salida comparable de potasio. La repolarización supone un movimiento inverso de estos catioc ationes. Cuando existe hipokaliemia, se incrementa la ratio de potasio intraextracelular originando un potencial eléctrico transmembrana aumentado entre la situación de contracción y la de reposo, lo cual interfiere con la formación impulso, propagación delmmol/L mismo y, definitiva, la contraccióndelmuscular. muscular . Elladescenso de un (4 en mg/dL) en la con kaliemia como consecuencia de la depleción de potasio podría iniciar esta serie de hechos que no siempre van acompañados de repercusión clínica. La velocidad de la caída del potasio y la magnitud de la misma (K < 2,5 mmol/L o < 10 mg/dL) son los responsables responsables del cuadro clínico, que se manifiesta como una debilidad muscular progresiva, que afecta primero a los músculos de los miembros, luego, a los del tronco y, por último, a los respiratorios, y que pueden conducir a la muerte. Existe arreflexia y la parálisis del músculo liso se manifiesta como íleo. Si la situación se cronifica, da lugar a una nefroesclerosis con todas sus consecuencias. Además de somnolencia aparecen trastornos de la conducta. La polidipsia y poliuria son reales. Desde el punto de vista analítico, la kaliemia es indicadora sobre todo si se acompaña de alcalosis. al calosis. Sin embargo, el hecho de encontrar kaliurias bajas (< 15 mmol/L mmol/L o < 60 mg/dL) en un caso de hipokaliemia o depleción sugiere que las pérdidas de potasio no sean renales. La medición del gradiente transtubular del K (TTKG = Ku/Kp x Osmp/Osmu) siempre que la osmolalidad de la orina sea superior a la del plasma, aclara si las pérdidas son renales en el caso de una hipokalcemia. Por todo ello, quizás el estudio del ECG (onda T de más bajo voltaje y aparición de onda U entre la T y P) resulta práctico, eficaz y diagnóstico, y sus cambios se correlacionan con los niveles plasmáticos. El tratamiento (KCl) debe ser manejado con prudencia ya que los vaivenes transcelulares son la norma una vez corregidas las causas desencadenantes. Las dosis de 0,5-1 mmol/kg (20-40 mg/kg) pueden ser adecuadas y prefiriéndose la VO.

Hiperkaliemia. Definida por valores de K superiores a 5,5 mmol/L (21 mg/dL) o 6,0 mmol/L mmol/L (23 mg/dL) en el RN y sus principales principales causas quedan reflejadas en el Cuadro 12.21.2. Otros factores a tener en cuenta son la creciente implantación de los zumos de frutas, ya que en ocasiones contienen cantidades elevadas de K (100-200 mg/dL) y la falsa hiperkalcemia por hemólisis o por garrote apretado sobre el músculo donde se consecuencias fisiopatológicas realiza la extracción venosa. Las de laa hiperkaliemia son importantes ya que por sí mismas pueden conducir la muerte. La hiperkaliemia reduce el potencial transmembrana, lo que ocasiona un retraso en la despolarización, repolarización re polarización (entrada de K) más rápida y un enlentecimiento de la velocidad de conducción. Ello se manifiesta en clínica por medio de parálisis o paresia fláccida, y más pre-

• Uso de diuréticos ahorradores de potasio • Insuficiencia corticosuprarrenal; Addison; déficit 21 OH asa • Hipoaldosteronismo hiporreninémico, pseudoaldosteronismo I, síndrome de Gordon

Redistribución transcelular • Acidosis metabólica importante • Lesiones tisulares agudas: quemados, cirugía, traumatismos, tr aumatismos, hemólisis • Hipertermia maligna • Parálisis periódica hiperkaliémica • Situaciones preagónicas Aportes de potasio incrementados •• Sal potásicapotásica (en pacientes con restricción sódica) 6 unidades) Penicilina (66,3 mg/10 sobre dosificación parenteral • Transfusiones

Medicamentos (inhibidores de la repolarización) • Succinilcolina o los bloqueadores β • Sobredosis de digital

coces son el bloqueo y aparición de arritmias, taquicardia ventricular con grave riesgo de muerte por asistolia. Además de las determinacio determinaciones nes secuenciales que deben realizarse en toda kaliemia, superior a 5,5 mmol/L (21 mg/dL) y de la acidosis metabólica, el estudio del ECG muestra unas ondas T picudas, y conforme aumenta la kaliemia aparece el alargamiento del intervalo PR y ensanchamiento del complejo QRS, premonitores de la grave fibrilación ventricular ventricular.. El tratamiento EV, con gluconato cálcico (0,5 mL/kg) lentamente y, mientras dura la perfusión, se administra bicarbonato (2 una mmol/kg), glucosa (1 g/kg), insulina (0,3inhalado U/kg) ynotodo ello constituye verdadera urgencia médica.e El albuterol requiere la vía venosa y puede ser de utilidad. Las prácticas supresoras de cualquier fuente de K y eliminadoras del mismo deben abordarse ya desde el principio.

Calcio En el adulto sano, el 99% del calcio corporal total (1,1 kg) se encuentra en el esqueleto y en forma de cristales de hidroxiapatita Ca10 (PO4)6 (OH)2. En tejidos blandos hay 11 g y en líquidos extracelulares sólo s ólo hay 1 g, que se distribuye así: 350 mg en el compartimento vascular y 650 mg en el resto del compartimento extracelular (1 mmol = 40 mg). La calcemia (10 mg/dL, 5% difusible, 30% ligado a proteínas y 65% ionizado) informa tardíamente sobre el estado nutricional del calcio. En el RN y en el niño, estas proporciones más o menos se mantienen, pero varían las cantidades absolutas, poseyendo el RN a término 30 g de calcio total. Si se parte de esta cantidad, es evidente que, a lo largo de la infancia, niñez y adolescencia, existen unos eficaces mecanismos que aseguran una retención neta diaria que conduciría al 1,1 kg que el organismo posee al final del crecimiento. La correcta mineralización del esqueleto (aportes nutricionales y ejercicio físico) puede estimarse hoy con bastante precisión por medio de absorciometría fotónica o por densitometría ósea basada en radiación gamma o por TC, que puede medir el contenido mineral referido al volumen óseo y quizás también con sonometría ósea. Ello ha permitido el diagnóstico de situaciones de osteopenia con gran antelación a las alteraciones radiológica convencional y bioquímica. Aunque Aunque la osteoprotegerina impide la activación y diferenciación de osteoclastos inhibiendo la osteólisis. Tanto ella como su receptor pueden ser medidos. Fuentes y requerimientos. Una vez establecida la alimentación variada, la leche (120 mg/dL) y pro  productos ductos lácteo lácteoss aportan el 55% del calcio ingerido. El otro 45% se obtiene a partir de determinadas verduras (col, brócoli, espinacas, lechuga), legumbres, pan, huevos y pescados, especialmente se comen con espinas los casosllega de apoca nula ingesta de sileche debe recordarse queblandas. el queso En manchego apor-o tar 850 mg de Ca por cada 100 g. El agua en determinadas áreas llega a contener hasta 100 mg/L. Los requerimientos de calcio para el primer año de vida se cifran en e n 300-600 mg/día; durante la infancia y niñez, en unos 1.000 mg/día, y para la preadolescencia y adolescencia, 1.200-1.400

 

Patología del metabolismo mineral

mg/día. Las DRIs proporcionan unas cifras prácticamente iguales y añaden un limite superior (UL) de 2.500 mg/día. Con las dietas habituales de los países occidentalizad occidentalizados os se alcanzan estos requerimiento requerimientoss y no aparece patología, siempre que el organismo esté sano y normorreplecionado

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aportación terapéutica con más experiencia en el adulto. Al trasladar el calcio sérico al hueso pueden producir hipocalcemia, por lo que se administran junto con derivados de la vitamina D. Otro estado hipocalcémico está integrado por el hipoparatiroidismo, rara vez postquirúrgico en la

de vitamina D. Situación absolutamente distinta es la del pretérmino; la placenta transfiere al feto, a partir de la 34-36 semanas de gestación, 300 mg diarios de calcio. Si el nacimiento se produce antes, la alimentación oral apenas aporta la mitad de esa cantidad, de ahí la enorme frecuencia de osteopenia neonatal, con sus implicaciones ulteriores. El calcio ionizado es la forma activa en los procesos biológicos en los que interviene desde la calcificación de sustancia fundamental, excitabilidad neuromusneuromuscular, coagulación (véase vitamina K), exo y endocitosis, respuestas hormonales, hipertensión, etc. Su medición en clínica es complicada y a menudo sujeta a error, por ello se prefiere estimarlo a partir del calcio total y de la albúmina sabiendo que, por cada gramo de albúmina, se resta 1 mg de calcio y que, por cada 0,1 de aumento o descenso del pH sanguíneo, el calcio iónico disminuirá o aumentará un 10%, respectivamente. Un problema no resuelto con satisfacción es el de la administración de calcio y de fosfato en las soluciones de la alimentación parenteral total cuando ésta es prolongada. La precipitación en forma de sales insolubles es difícil de evitar; quizás la administración de fosfato en forma de glicerofosfato puede suponer un avance.

Ciclo corporal. La regulación del balance cálcico descansa fundamentalmente en su absorción intestinal. Si existe normorrepleción de vitamina D y los requerimientos cálcicos no son aportados por la dieta o no pueden absorberse (síndromes malabsortivos, dietas ricas en fosfatos, fitatos y oxalatos, dietas sin lactosa), se produce una hipocalcemia que estimula la producción de PTH a través del calcium-sensing receptor (CaR). La PTH es una proteína con c on una secuencia conocida de 1.078

infancia y niñez pero menos raro cuando tiene una base genética (hipo PTH, sordera y alteraciones renales o en el caso de mutaciones del ADN mitocondrial) o autoinmune asociado o no a otros déficits endocrinos. El  pseudohipoparatiroidismo  pseudohipoparatir oidismo, acompañado de defectos somáticos y resistencia a la PTH externa, es e s también otra posibilidad a considerar. El raquitismo vitamina D dependien dependiente, te, especialmente el tipo 2 (defecto en el receptor nuclear), plantea dificultades terapéuticas importantes para mantener un balance positivo de calcio. Se debe tener en cuenta la hipocalcemia de la insuficiencia renal crónica por una hiperfosfatemia elevada que impide el paso de 25 D a 1,25 D (véanse caps. 11.10 y 11.11).

Estados hipercalcémicos. La ingesta excesiva de calcio rara vez provoca patología en la infancia, no así en el adulto (síndrome leche-alcalinos) o en el hipotiroideo hipotiroideo.. Las hipercalcemias-hipercalciurias habituales están más en relación con la hiperdosificación de vitamina D y ello requiere una buena pesquisa anamnésica. La hipercalciuria idiopática se beneficia de dietas pobres en calcio. Otro tanto se podría decir para la hipercalcemia hipocalciúrica hipocalciúrica antes mencionad mencionada. a. Menos frecuentes son las hipercalcemias por inmovilización, por hiperparatiro hiperparatiroidismo idismo primario o como consecuencia de un proceso maligno sistémico que pueda expresar expres ar el PTHrP (PTH related peptide) similar a la porción aminoterminal de la parathormona y capaz de unirse a los receptores de la PTH en el hueso PTH1R. En el RN debe tenerse en cuenta el hiperparatiroidismo por fallo en los receptores sensibles al calcio (CaR) de las células paratiroideas de muy grave evolución por la creciente hipercalcemia y que requiere paratiroidectomía. Tampoco es frecuente la hipercalcemia

producc pr oducción ión exces excesiva iva de de 1,25 1,25necrosis D por elde aminoácidos codificada genacción sito enrápida el cromosoma 3. La poraumento de macrófagosUna de ratio cierción bioactivayde la mismapor tieneununa sobre el hueso, res-  por tas enfermedades (sarcoidosis, grasa subcutánea). taurando la calcemia, pero tiene otras acciones paralelas sobre el riñón ca/creatinina en orina superior a 1,18 (percentil 95) en niños mayores que son: la de impedir la reabsorción tubular de fosfatos, de tanta impor- de 18 meses indica hipercalciuria y, si esta proporción se acompaña de tancia en la patogénesis del raquitismo, y la de estimular la l-α-hidroxi- disminución de la citraturia, entonces puede aparecer el riesgo de callasa renal, que convierte la 25(OH) vitamina D (25 D) en 1,25(OH)2 D culosis. Tratamiento. En general la administración de suero salino es la (1,25 D) que, fijándose en los receptores nucleares específicos VDR del primera medida correctora, y puede ir seguida de la administración de enterocito, promueve la absorción intestinal de calcio, por lo que se pro- diuréticos de asa y esteroides. También pueden interesar los quelantes del ducirá la restauración definitiva siempre y cuando los alimentos lo con- calcio y los bifosfonatos, si bien éstos tienen cada vez más limitaciones, tengan. La absor absorción ción intestinal de calcio es un fenómeno complejo entre otras causas por la inducción de necrosis maxilar y diversos trastorque asienta sobre el enterocito (en sus tres componentes, borde en cepi- nos oculares. llo, citosol y membrana basolateral) y que se modifica fundamentalmente por la vitamina D y la concentración de calcio en la luz intestinal. Ade- Magnesio más, existe la absorción pasiva pasiva (≤ 30%), no saturable, saturable, paracelular paracelular y no El RN a término posee 0,75 g de magnesio, que se convierten en 28 dependiente de la vitamina D y sensible a la presencia o no de lactosa. g cuando el periodo de crecimiento termina (1 mmol = 24 mg). Tiene una La excreción urinaria de calcio en condiciones normales (< 6 mg/kg/día) distribución muy similar a la del calcio; una gran proporción del mismo tiene poca importancia en cuanto al balance pero sus variaciones tie- es intraósea, la siguiente parte está en tejidos blandos y sólo un 1% está nen honda repercusión sobre el propio riñón. La reabsorción del Ca 2+ en líquidos extracelulares. En plasma está ionizado (55%), en forma difutiene lugar en un 60% en el túbulo proximal (de forma pasiva y por vía sible (25%) y ligado a proteínas (20%) y los niveles normales oscilan paracelular), un 30% en el asa de Henle (Fig. 12.21.1) y un 10% en el entre 1,8-2,3 mg/dL. El magnesio endocelular (hígado y músculo) forma túbulo distal y colector. Precisamente Precisamente en la superficie basolateral de parte de cierto número de enzimas (ATPasas, (ATPasas, fosfatasas y cinasas glulas células de la porción gruesa ascendente del asa de Henle y del tubo colíticas) mientras que el óseo es fácilmente intercambiable. colector existe también el CaR. Este receptor reconoce las situaciones de hipercalcemia e inhibe la reabsorción paracelular paracelular de Ca 2+ y Mg 2+. Fuentes y requerimientos. Los alimentos más ricos en magnesio son Cuando existen mutaciones que deterioran la función del CaR aparece las bayas, legumbres y cereales con cascarilla. casc arilla. Las verduras son también una enfermedad clínicamente conocida desde tiempo y que hoy se la ricas en magnesio, así como el plátano. El resto de las frutas y carnes y denomina hipercalcemia hipocalciúrica. Cuando existen mutaciones que pescados contienen mucho menos. La leche de madre madura contiene hacen aumentar su función aparecen algunos tipos de hipercalciurias 3,5 mg/dL. Las necesidades de magnesio se cifran como mínimo en 6 idiopáticas . Este mecanismo está en concordanci concordanciaa con las acciones regu- mg/kg/día, aunque un niño alimentado con fórmulas recibe fácilmente el ladoras de la PTH y el 1,25 D. doble de esa cantidad. Cuando la alimentación es variada, en un país occidentalizado puede superar los 300 mg/día, que cubren las necesidades de Estados hipocálcicos. En zonas con poca insolación eficaz, donde 3-4 mg/kg/día que requieren el niño y el adulto. A partir de los 3 años el además se da la circunstancia de dietas peculiares peculiare s ricas en fitatos o cual- límite superior (UL) se sitúa en 350 mg/día.

quier otra sustancia quelante, o cuando existe un cuadro aparece insuficiencia cálcica nutricional y raquitismo sutil.malabsortivo, En la osteo porosis juvenil existe un balance negativo de calcio, especialmente llamativo antes de la pubertad. El problema de la osteopenia estriba en ser muy poco llamativa clínicamente pero menoscaba el pico de masa ósea y la talla final del niño. Los bisfosfonatos (alendronato) son una reciente

Regulación. Se admite que algunos factores que incrementan la absorción de calcio también lo harán con c on respecto al magnesio, los grandes suplementos de calcio no disminuyen la absorción del magnesio, que tiene lugar en el yeyuno distal e íleon. La absorción puede disminuir si las otras sustancias que se unen al Mg (fibras, filatos, fosfatos). El magnesio iónico

 

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 Metabolismo

Cuadro 12.21.3. Causas de hipo e hipermagnesemia

Hipomagnesemias

Dietas ricas en fosfatos y fitatos Malabsorción específica de Mg (autosómica recesiva)

eficaz mecanismo para la excreción renal de hidrogeniones. Hay un enriquecimiento progresivo de fosfato en el organismo (17 g en el RN hasta 700 g en el adulto joven). La fosfatemia normal (1% del total) varía con la edad (8 mg/dL en el pretérmino pretérmino hasta 3 mg/dL mg/dL en la adolescencia) adolescencia) y, y,

Alimentación parenteral sin suplementos de Mg Malnutrición calórico-proteica Resecciones intestino delgado Síndromes de malabsorción/maldigestión Uso de diuréticos de asa Insuficiencia renal. Acidosis tubular Síndrome de Bartter (el llamado tipo V) y enfermedades genéticas relacionadas Hipercalcemia Hipoparatiroidismo Hipotiroidismo

Hipermagnesemias

Yatrogénicas: anemias, perfusiones, enemas Hipermagnesemia neonatal (madres tratadas con SO 4Mg) Hiperparatiroidismo primario Hipercalcemia hipocalciúrica Hipertiroidismo Enfermedad de Addison

es filtrado por el glomérulo y, a diferencia del calcio, se reabsorbe en el túbulo proximal en una proporción del 30%, mientras que el resto es básicamente reabsorbido en el tramo grueso del asa ascendente asc endente por el mecanismo descrito con ocasión del calcio (Fig. 12.21.1), y que se refiere r efiere a la absorción paracelular del calcio y del magnesio regulado por el CaR. La magnesemia (menos del 1% del magnesio total) indica mal la depleción del magnesio, por lo que se obtiene una imagen más fidedigna utilizando el balance metabólico de magnesio; de acuerdo con la amplia experiencia obtenida, la retención neta en un lactante es de 7 mg/kg/día equivale a unde70% En edades superiores, excreción fraccionada Mg de (EFlo=ingerido. 100 x MgU x Creatp/0,7 x MgpsixlaCreatu) en casos de hipomagnesemia es inferior a 2% indicaría que las causas son extrarrenales. Cifras entre 5-10% indicarían pérdidas renales.

Hipomagnesemia. Las causas más frecuentes se enumeran en el Cuadro 12.21.3. La repercusión clínica consiste en la hiperexcitabilidad neuromuscular : temblores, convulsiones o, incluso, síndrome tetánico clásico. Recuérdese que la cifra inferior a 0,6 mg/dL impide la liberación de PTH con hipocalcemia subsiguiente. La hipomagnesemia del RN generalmente es asintomática y se normaliza conforme aumenta la ingesta de leche. Acerca de las hipomagnesemias de origen renal, véase el capítulo 20.6 (tubulopatías). La terapéutica en casos agudos (30 mg/kg de Mg SO4) debe aplicarse lentamente y con cautela (sudoración, enrojecimiento facial, sensación de calor); la vía oral (gluconato o sulfato), preferida para administraciones sostenidas, tiene el inconveniente de la diarrea osmótica por lo que debe fraccionarse al máximo, incluso mediante infusiones nasogástricas nocturnas. Hipermagnesemia. Es frecuente en pacientes con insuficiencia renal crónica y en los que se utilizaban utiliza ban laxantes o enemas con Mg. Otra posibilidad es el RN de madre gestósica, que haya sido tratada con sulfato de magnesio. El cuadro clínico, dominado por la no liberación de acetilcolina, es grave y comienza con vómitos e hipotensión seguido de bradicardia, con alargamiento de los espacios PR, QRS y QT, vasodilatación cutánea, hiporreflexia, alteraciones de la mineralización en las metáfisis óseas (en el pretérmino) y confusión. Cuando la magnesemia es superior a 5 mg/dL aparece el riesgo de coma. El tratamiento debe comprender comprender una buena hidratación y diuresis subsiguientes, diuréticos de asa y es muy eficaz la administración endovenosa de 100 mg/kg de gluconato cálcico y, si no lo fuese, puede recurrirse a la diálisis peritoneal.

si el pH sanguíneo es normal, el 80% del Pi se encuentra en forma de anión divalente (HPO2-4 ). Las otras fracciones ultrafiltrables ultrafiltrables carecen de interés clínico, y los fosfatos orgánicos del plasma están unidos a proteínas y fosfolípidos. Aumentos bruscos de la fosfatemia pueden dar lugar a hipocalcemia, por depósito óseo de P y Ca.

Fuentes y requerimientos. La carencia aislada de fósforo es prácticamente imposible, debido a que éste se encuentra en todos los alimentos: leche de vaca (100 mg/dL), queso (450 mg/100 g), carnes y pescados (130 ( 130 mg/100 g). Los cereales son también una fuente importante así como las legumbres y huevos. Las cantidades mínimas diarias recomendadas son de 30 mg/kg/día, pero un lactante con fórmula de inicio ingiere el doble y más sin que exista ningún problema, problema, ya que el exceso será eliminado por el riñón. La relación Ca/Pi de los alimentos no es constante, ya que la aposición de Pi a los nuevos tejidos es también variable y distinta de la proporción de 2 a 1 que existe en el hueso. En general, y para una óptima utilización y ulterior depósito mineral, debe incrementarse la relación Ca/Pi (de 1,4 a 2), siempre que se aumente el aporte de calcio. Un niño mayor o un adulto fácilmente ingiere en nuestro medio 1.500 mg/día. mg/día. A partir de la edad de 1 año el límite superior (UL) se sitúa en 3.000 mg/día. Ciclo corporal. Los mecanismos de absorción intestinal de fosfatos son menos conocidos que en el caso del calcio pero, no obstante, la acción del 1,25 D parece incuestionable. Queda disminuida por la administración de quelantes de fosfatos, como es el hidróxido de aluminio. Tras la experiencia de los balances metabólicos se sabe que la absorción intestinal es muy 92%,eción y querenal. pérdidas totales son mayoritariamente a través deleficaz, riñón. Excr  Excreción relas nal. El fosfato plasmático es filtrado por el glomérulo en su totalidad y ulteriormente será reabsorbido en un 70% a lo largo del túbulo proximal y, en menor proporción (20%), distalmente. El fosfato puede ser excretado en el túbulo distal. La reabsorción puede estimarse en clínica mediante la determinación del Tm o la más sencilla del TRP con una única muestra de sangre y otra otra de orina y midiendo en ellas el fosfato (mg/dL) y creatinina (mg/dL). El escalón básico en la homeostasis del fosfato es el transporte en el túbulo proximal se lleva a cabo desde la luz al interior de la célula epitelial mediante el co-transportador Na-PO4, NPT2a. Una ingestión baja de fosfato supone una migración y anclaje del NPT2a en la membrana e internalización del mismo. Por el contrario, en los estados e stados de hipersecreción de PTH, se produce rápidamente la endocitosis del NPT2a y transporte hacia los lisosomas donde es destruido, conduciendo a una hiperfosfatu hiperfosfaturia ria e hipofosfatem hipofosfatemia. ia. La otra sustancia que promueve la reabsorción tubular es la vitamina D o sus metabolitos, recuérdese cómo la hipofosfatemia y el hiperparatiroidismo conducen a una mayor síntesis del 1,25 D y en este caso favorece la reabsorción tubular renal del PO4. Este hecho, conocido desde antiguo, ha sido el que ha justificado su empleo terapéutico a dosis altas en la hipofosfatemia familiar ligada al X y en otras formas “resistentes” de raquitismo. La regulación renal se ve afectada también por la expansión del líquido extracelular, la administración de diuréticos, hiperglucemia y acidosis, que traen consigo la aparición de hiperfosfaturia.

Fósforo

Hiperfosfatemia. La causa más frecuente es la insuficiencia renal crónica (véase cap. 20.8), en la que que el P alimentario no se se eliminará al disminuir el GFR, y cuando llega a 1/3 entonces es cuando aumenta la fosfatemia. En el RN y lactante joven incluso pequeñas reducciones de filtrado glomerular, añadidas del elevado contenido de fosfato en leche, producen elevaciones de la fosfatemia. Hoy se duda acerca del hipoparatiroidismo transitorio neonatal. Lo cierto es que la hiperfosfatemia predispone al depósito óseo de las sales fosfocálcicas, lo cual es particular-

En elglucosafosfatos, organismo existefosfolípidos), en forma de de fosfatos orgánicos (ATP, creatin-y fosfato, gran importancia metabólica energética; supone el 15% y no son filtrados por el glomérulo y de fosfatos inorgánicos (Pi). El fosfato inorgánico (PO4) (al final se valora como fósforo P 1 mmol = 31 mg de P) forma parte del esqueleto, siendo básico para la normal cristalización de hidroxiapatita y además constituye un

mente útil en ellatente, pretérmino, traíatratar consigo generalmente que espero preciso conlalapredisposición administracióna la detetania, suplementos de calcio, bien orales o endovenosos. Mucho más raro resultan las hiperfosfatemias por hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo o por lisis masiva celular por enemas con alto contenido en P. Las manifestaciones clínicas están marcadas por la hipocalcemia por el depósito

 

Patología del metabolismo mineral

tisular (Ca x Pi > 70, expresado en mg/dL) y, y, como consecuencia lógica, las calcificaciones extraóseas. Ante toda hiperfosfatemia debe estudiarse en paralelo la función renal. Tratamiento. En ausencia de insuficiencia renal no suele ser necesario debido a la capacidad excretora del riñón o

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renal de regulación; la leche de madre contiene 40 mg/dL y las fórmulas, 50-53 mg/dL. El ciclo corporal del cloro es muy similar al del sodio, pero distinto en el sentido de que pueden existir pérdidas extrarrenales y renales de cloro independientes del sodio.

bien se basa en una hipotética disminución del aporte oral de fosfatos. En el caso de IRC, los quelantes de fósforo y, en la medida de lo posible, el tratamiento específico o de las causas concomitantes.

Hipofosfatemia (P < 5 mg/dL mg/dL en el RN; RN; P < 3,8 mg/dL mg/dLen en edades edades subsubsiguientes). En el pr  preté etérmi rmino no alim aliment entado ado con lec leche he de mad madre re (Pi, 14 mg/dL) se viene detectando con frecuencia creciente una depleción corporal de Pi y osteopenia como consecuencia del escaso contenido en fosfato inorgánico en la misma. Por consiguiente, si no existen suplementos que totalicen 200 mg/día, no se consiguen fosfatemias mínimas de 4,7 mg/dL que, además, son las que evitan pérdidas urinarias de calcio. Dentro de la etiología nutricional se incluyen también las secundarias a malnutrición, síndrome malabsortivo, ayuno y tratamiento prolongado con antiácidos (hidróxido de aluminio) o alimentación parenteral sin suplementos de fosfato. fosfat o. Especialmente al realimentar (o terapia insulínica en el coma cetoacidósico) por el ingreso de glucosa y fosfato en la célula deplecionada de ambos y, por lo general, suele ser leve. En la subnutrición calórico proteica la reintroducción de alimentos también ocasiona hipofosfatemia por idéntico mecanismo. Otro grupo de causas son metabólicas, como es el caso de las acidosis intensas, o durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética. En tercer lugar pueden deberse a pérdidas renales de fosfato: hiperparatiroidismos primarios o secundarios, como en el raquitismo carencial o secundarios a tumores, o defectos del túbulo contorneado proximal, como en los raquitismos hipofosfatémicos. Mención especial merece el síndrome de Fanconi, bien primario o secundario con su disfunción tubular múltiple dando, además de la pérdida de fosfatos, la de potasio, glucosa y aminoácidos y bicarbonatos configuran un ligado grave cuadro clínico con raquitismo florido. El raquitismoque hipofosfatémico al cromosoma X, en realidad se comporta como AD, ya que también afecta a mujeres, y el asociado a hipercalciuria y litiasis son entidades muy similares, pero con bases patogénicas diferentes (fallo funcional de los genes PHEX, del fib  fibro robla blast st gr growt owth h  factor FGF-23 o del de Na-PO4 cotransporter). El factor conocido como sodium-hydrogen exchanger regulatory factor1 (NHERE1) es un regulador fundamental para la correcta absorción tubular de fosfatos, y no dependiente de la PTH, todos ellos hoy día se benefician de tratamientos eficaces. Si la hipofosfatemia por debajo de de 2,5 mg/dL es prolongada, aparece raquitismo. Cuando de forma aguda baja a 1 mg/dL, disminuye considerablemente el ATP ATP y 2,3 difosfoglicerato de los eritrocitos, con lo cual la cesión del oxígeno a los tejidos disminuye notablemente, produciendo hipoxia cerebral importante. Ello trae consigo irritabilidad, confusión, parestesias, convulsiones y coma. Aparece, además, una lógica disfunción tubular renal, en la que la excreción de H+, estimada por la acidez titulable, disminuye considerablemente. La hepatopatía y miocardiopatía contribuyen al agravamiento del cuadro. El diagnóstico preciso y la administración de fosfato fosfato oral o EV (KHP (KHPO O4 o Na HPO4 según convenga) suponen una mejoría rápida de esta situación, que puede ser gravísima y con secuelas permanentes. Debe recordarse que la administración oral de fosfato debe repetirse cada 4 horas si se quieren mantener cifras de fosfatemia sin valles (véase cap. 11.11), siempre acompañados de vitamina D (o 1,25 D) y HCO 3, etc., en los casos de tubulopatías, que pueden ser muy complejas.

Cloro Se deberá hablar de cloruro (Cl-), que es la forma biológica (1 mmol = 1 mEq = 35,5 mg). Es el anión más abundante en los líquidos extracelulares con cifras plasmáticas de 95-105 mmol/L, con presencia intracelular escasa (12%). Junto con el sodio mantienen el volumen extracelular y, dado que ambos se encuentran asociados (sal común) en la mayoría de los alimentos, cada vez se tiende más a presentarlos juntos. por Fuentes lo tanto, yson las mismas queLalasfuente descritas habitual paraesel elsodio. cloruro Lassódico necesiy, requerimientos. dades se estiman en el primer semestre en 180 mg/día en el segundo s egundo 570 mg/día y luego alrededor 2 g/día, con un límite superior (UL) según la edad de 2,9-3,3 g/día. pero en realidad, con la sal añadida a los alimentos, se llegan a tomar 5 g/día, lo cual da idea de la excelente capacidad

Regulación. El riñón es el principal órgano regulador del balance del cloro ya que puede reabsorber el 100% del filtrado (Fig. 12.21.1). Utiliza fundamentalmente fundamentalmen te el cotransportado cotransportadorr ( simporter) Na+ K+ 2Cl- descrito al hablar del potasio y del Na, y pasa a la sangre gracias al canal basolateral del Cl-. En el túbulo distal y colector el escaso Cl- que allí llega juega un papel importante ya que es el único anión para intercambiarse con el Na+ o con hidrogeniones. En el déficit de cloro el filtrado glomerular es menor y en el túbulo proximal se reabsorbe más bicarbonato, ya que el escaso cloro actuará de anión para con el sodio. En el asa ascendente cuanto menos cloruro exista menos sodio (y K) se reabsorbe por el hecho del cotransportador y ello supone un exceso de sodio que llega al túbulo distal, que será intercambiado por K e hidrogeniones, lo que explica la alcalosis metabólica que acompaña al déficit de cloro. La enfermedad de  Dent (OMIM 300009), pérdida de fosfatos o hipercalciuria ligada al X, se produce por un fallo en uno de los canales del cloro. Anión gap plasmático y urinario. En plasma y en un niño normal Anión gap el anión gap es de 12 mmol = Na + K - (Cl + HCO3). El gap o déficit de aniones lo conforman los fosfatos, sulfatos, proteínas y ácidos orgánico orgánicos. s. Un aumento del mismo permite anticipar una cetoacidosis diabética, una elevación de SO4 o fosfatos en la insuficiencia renal o elevación de lactato o de otros ácidos orgánicos o intoxicaciones por ácido salicílico por metanol o por polietilenglicol. La medición del anión gap urinario (Na + K < Cl-) debe realizarse ante una situación de acidosis y, si es negativo, indica unas concentraciones urinarias de amonio altas por lo que la acidosis seríay,como bicarbonato extrarrenales (diarrea) si es consecuencia positivo (Na +deKpérdidas > Cl), ladeconcentración urinaria de amonio es baja y, por lo tanto, compatible con una acidosis tubular renal distal. El cloro interviene en la regulación intracelular de la concentración de hidrogeniones ya que, cuando el pH intracelular aumenta, hay un intercambio de bicarbonato con el cloro extracelular, mientras que la salida del Cl- de la célula es debido al elevado gradiente de K intracelular, que dispone de un cotransportador para el K y el Cl.

Hipocloremia. Se da cuando existen vómitos muy prolongados o en las aspiraciones gástricas no controladas o en algunos casos de FQ. Más raros son los casos de la diarrea pierde cloro o el accidente que se produjo cuando a las fórmulas de inicio se les redujo el cloro, lo que ocasionó un cuadro de hipocloremia y clorurias indetectables, alcalosis metabólica, hipopotasemia, además de un grave cuadro clínico con anorexia, a norexia, letargia y detención del crecimiento. Tratamiento. Consiste en la administración de cloruro sódico, y también de cloruro potásico si existe déficit de potasio. Debe recordarse que el déficit de K puede, por sí mismo, provocar pérdidas urinarias de cloro. Hipercloremia. Es cada vez más rara una vez que las soluciones de aminoácidos en forma de clorhidrato han sido sustituidas por acetato o que el seguimiento de los iones plasmáticos se ha generalizado tras la rehidratación con suero salino. En la acidosis renal túbulo distal existe hipercloremia y también cuando hay una reabsorción aumentada de Na y/o K por excesivo aporte exógeno. En los casos de deshidratación por restricción exclusiva de agua también puede aparecer hipercloremia.

MICROMINERALES O ELEMENTOS TRAZA  Hasta la fecha han sido descritas deficiencias humanas de hierro (véase cap 18.2), cinc, cobre, yodo, selenio, molibdeno, manganeso y flúor, pero también está aceptado el carácter esencial del cromo, cobalto, estaño,elestroncio, ciales aluminio, vanadio, arsénico,silicio boro, bromo y níquel. e incluso Tal vezeltambién plomo. En seangeneral esenlos déficit de elementos traza se han descrito en niños mayores y adultos y casi siempre han supuesto afectación del SNC. Las consecuencias de déficit medianos están por determinar clínicamente. Una serie de factores influyen sobre el estado nutricional de microminerales. Entre

 

880

 Metabolismo

Cuadro 12.21.4. Requerimientos de algunos oligoelementos y contenido medio

de la leche SUL** SUL

Lech Le chee ma mate tern rnaa

Fórm Fó rmul ulaa lá láct ctea ea

Inge In gest staa re reco come menda ndada da

ATMÓSFERA

TIERRA

AGUA

 µg/kg/día

(µg/L)

(µg/L)

(µg/día)

Cinc

420

140-4.000

3.700-12.000

3.000-5.000

Cobre

160

90-639

500-2.000

400-900

Manganeso

200

1,9-27,5

70-530

300-600

Molibdeno

0,1-1,7

30-70

15-30

Cromo

150

40-80

10-20

10-40

Flúor

700-900**

5-50

30-100

10

Selenio

5

8-50

5-10

100-500

Yodo

15

30-50

40-100

150

*SUL: Safe Upper Levels. **µg/día.

HOMBRE

VEGETALES

ANIMALES

Vías de acceso al hombre Vías de retorno al depósito terrestre

Figura 12.21.2. Ciclo geobiológico de elementos traza en el que figura la estabilidad del depósito terrestre.

ellos se pueden citar: las reservas tisulares, la velocidad de crecimiento, componentes genéticos, características propias de la composición de la dieta, tanto físicas, como químicas, interacciones en el interior del tubo digestivo o patología del mismo y de la membrana del enterocito, interacciones con biomoléculas, fármacos o microorganismos. De nuevo el criterio de balance es importante a la hora de valorar la patología dependiente de microminerales, pues puede permitir diferenciar déficit primarios y secundarios. Es preciso resaltar que la excesiva ingesta de algunos microminerales esenciales puede resultar perjudicial.

de CO2, las carboxipeptidasas intestinales, básicas para la hidrólisis de las proteínas, deshidrogenasas, fosfatasa alcalina, ADN polimerasa, transcriptasa inversa, y así hasta más de 100 enzimas específicas, de ahí su importancia en el crecimiento celular y reparación del ADN, además, mantiene la estructura de ciertas proteínas, como son los receptores nucleares entre ellos el receptor de la vitamina D (VDR) y que les permite unirse al ADN en zonas específicas. También modifica la expresión de determinados genes como en el caso de la apoptosis.

No se sabecomo si todos Ciclos biológicos nerales están sometidosy ametabólicos. control homeostático es elestos casomicromidel Cu y las técnicas de balance no pueden aplicarse con la precisión que poseen en los macrominerales; por ello y ante esta imprecisión, surge surge el término biodisponibilidad, biodispo nibilidad, que se refiere a la mayor o menor facilidad con la que un elemento traza es absorbido y utilizado. Las técnicas con isótopos estables y espectrometría de masas de bajo peso molecular ayudarán a progresar en este campo. Por ello no queda más remedio que asegurar una ingesta adecuada (Cuadro 12.21.4), aunque en muchos casos no se conozcan las consecuencias de ingestiones escasas o excesivas. En los periodos de máximo crecimiento, la reducción de la ingesta ciertamente puede ocasionar carencia, con diversas consecuencias. El papel que juega la metalotioneína, como proteína ligadora de diversos elementos traza en su función como antitóxica o de almacenamiento tisular, probablemente probablemente y en el pretérmino tenga un gran interés hasta la diversificación alimentaria. Los elementos del sistema periódico en general no se destruyen, por lo que al gran depósito terrestre (tierra y agua), a través de las plantas como primer intermediario y animales que ingieren éstas, acceden al hombre quien a su vez termina devolviéndolo al depósito terrestre mencionado (Fig. 12.21.2).

se unehueso, a la albúmina, se almacena entre otros órganos, enes,elfundamentalórganos, hígado, músculo, eritrocitos y leucocitos y su eliminación mente, fecal, 1-5 mg/día según su riqueza en la dieta. La medición de su concentración en el pelo inicialmente se utilizó para conocer la situación de repleción, pero no ha resultado fidedigna y, y, por el momento, se carece de índices sensibles y precisos. precis os. Sin embargo, los niveles plasmáticos de Zn (0,1% del total) pueden ser útiles para detectar los déficits.

Cinc De los oligoelementos es, después del hierro, el más abundante en el organismo. El RN posee 60 mg de cinc y el adulto joven, 1.600 mg. Las necesidades diarias en el primer año de vida se estiman en 3 mg/día y, en edades posteriores, en 10 mg/día con unos límites superiores (UL) de 5 y 23 mg/día, respectivamente. Los niveles superiores de tolerancia (UL) han sido obtenidos tras su utilización para frenar la absorción de cobre. Sin embargo, en el pretérmino estas necesidades están incrementadas en razón de las mayores pérdidas (Zn fecal endógeno, orina y sudor). La leche de madre contiene 1 mg/L, por lo que, una vez estabilizada la lactancia en 750 mL/día, en realidad aporta 0,75 mg/día sin que se haya descrito déficit. En RN a término alimentados con fórmulas se comprueba que la ingesta de 350 µg/kg/día y una retención neta de 180 µg/kg/día permite un crebeikost  cimiento El Zn connormal; mejor biodisponibilidad la introducció introducciónn del procede de amplía las carnes, la ingesta hígado,de huevos cinc. y algunos mariscos y la leche de vaca (3,5 mg/L), seguido de los cereales. El Zn es crucial para el crecimiento y desarrollo facilitando reacciones metabólicas dado que es un componente esencial de numerosas enzimas, como la anhidrasa carbónica eritrocitaria, que regula el intercambio

Ciclo corporal. La absorción es transcelular y acontece en el yeyuno,

Carencia de cinc. Se caracteriza por retraso en el crecimiento cualquiera que sea la edad, tanto en el periodo prenatal como posteriormente. Sin embargo, no se ha demostrado relación cierta entre el aporte suplementario de cinc y la aceleración del crecimiento. También se han descrito pequeños déficit sin repercusión general. Uno de los primeros síndromes descritos asociaba al hipocrecimiento, infecciones frecuentes (reducción de B y T linfocitos) hepatoesplenomegalia, hipogonadismo, lesiones cutáneas, bradipsiquia bradipsiquia y anemia ferropénica. Si el déficit es muy intenso, aparecen diarrea crónica y dermatitis acra, como en el típico síndrome de acrodermatitis enteropática. Son orientativas para el diagnóstico cifras plasmáticas inferiores a 50 µg/dL. Déficit de cinc se han descrito en la malnutrición malnutrición,, en diarreas prolongad prolongadas, as, en la trisomía 21, en determinadas zonas de Egipto e Irán a consecuencia del consumo elevado de fitatos que interfieren en su absorción; y, en casos de alimentación parenteral prolongada sin suplementos y, recientemente, en casos en los que la leche de madre (normonutrida) ( normonutrida) carecía de cinc. Acrodermatitis enteropática. Es una enfermedad AR que aparece tras el destete, y que se caracteriza por dermatitis acrorificial, alopecia, infecciones oftálmicas y diarrea crónica. La causa es un trastorno en la absorción intestinal del cinc. En adultos las carencias subclínicas se asocian con mayor grado de osteoporosis. El tratamiento oral con sulfato de cinc (5 mg/kg/día) hace revertir toda la sintomatología. El tratamiento con sales de cinc deberá reservarse para aquellos casos en que la deficiencia esté bien probada pues, a los posibles trastornos gastrointestinales que en ciencia siguen cobrea su o laadministración interferencia ena dosis la absorción altas, hay de otros que añadir minerales. la defi-

Cobre El RN posee 14 mg de cobre y, y, al final del crecimiento, esta cantidad se ha incrementado hasta 100 mg. En el RN, el 50-70% del cobre

 

Patología del metabolismo mineral

está en el hígado, que actúa como reserva durante los 3-6 primeros meses de vida. En el neonato, la concentración de cobre en sangre es muy baja: 20-70 µg/dL µg/dL (80-160 µg/dL µg/dL en otras edades), debido debido a niveles bajos de ceruloplasmina, que empieza a sintetizarse hacia la 44-46 semanas pos-

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el enterocito, con lo que éste no llega a la circulación sistémica y, por tanto, existe una carencia corporal y déficit subsiguiente de las enzimas dependientes. Comienza en el periodo neonatal con hipotermia, hipotonía y tendencia a infecciones graves. El pelo de estos niños (varones) es

tconcepcional, por ello el pretérmino tarda más en normalizar la cupremia. Ésta, además, no se modifica por la ingestión de suplementos de cobre en estas edades. El cobre es básico para la producción de eritrocitos y hemoglobina y para la absorción de hierro. Además, es necesario para el funcionamiento de determinadas enzimas, metaloenzimas, en las reacciones de óxido-reducción: óxido-reducción: tirosinasa, catalasa, citocromo C oxidasa, MAO, ferrooxidasa plasmática, dopamina β-hidroxilasa (convierte dopamina en epinefrina) y superóxido dismutasa (SOD) cuya valoración se utiliza y se prefiere para conocer el estatus corporal del Cu. Asimismo, Asimismo, alcanza altas concentraciones en el hígado y SNC.

Ciclo corporal. La absorción tiene lugar en el intestino delgado, se realiza a través de dos mecanismos saturables y no saturables, está en relación inversa con la cantidad de cobre en los alimentos, y se ve disminuida también por la presencia de hierro en los mismos o en las fórmulas, la absorción se cifra en un 50% si el Cu aportado es inferior a 1 mg/día. Se almacena en el músculo y esqueleto aunque el hígado es el principal mantenedor de los niveles plasmáticos una vez que lo ha unido a la ceruloplasmina . El cobre es transportado por la ceruloplasmina (niveles plasmáticos, 20-40 mg/dL), que es una α-2 globulina que contiene cantidades que oscilan hasta 6-8 átomos de cobre (1,0-2,5 µg/mg de proteína), que puede ceder a sistemas enzimáticos o tomar del hígado o de las sulfoproteínas con las que se absorbe. La excreción es por vía biliar y mucosa intestinal; la urinaria es mínima (< 100 µg/día). Necesidades de cobre. Las DRIs rebajan las cantidades clásicas y,

inicialmente normal, pero pronto se hace escaso, débil y quebradizo. Microscópicamente Microscópicame nte (100x) aparece el tallo del cabello como retorcido (kinky hair). Además, existe dermatitis seborreica, retraso del desarrollo y convulsiones mioclónicas. Las manifestaciones principales una vez establecido el cuadro consisten, además, en una encefalopatía progresiva, despigmentación cutánea, deformidades óseas, fenómenos trombóticos, lesiones vasculares y disfunción autonómica, relacionada fundamentalmente con el control de la temperatura. La muerte se produce en el primero o segundo año de vida. Diagnóstico. Existen cifras bajas de cupremia, de ceruloplasmina y de enzimas Cu dependientes, especialmente la SOD más fácilmente cualificable. La radiología ósea muestra ensanchamientos metafisarios cuyos extremos son fácilmente fracturables. Tera péutica. La administración de cobre-histidina con dosis iniciales de 50  µg/kg/día de cobre elemento mejora los niveles de Cu, ceruloplasmina y el síndrome neurológico, pero muy poco el e l pronóstico.

Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson (clásica “degeneración hepatolenticular”) es un trastorno AR cuyo gen deficitario ATPasa 7BOWD estaría localizado en el cromosoma 13 y que codifican otra p ATPasa (ATP (ATP 7B) que es responsable de la excreción biliar del Cu. La deficiente eliminación del Cu desde los lisosomas hepáticos a la bilis supone su acumulación inicial en hígado y ulteriormente en cerebro, riñones y córnea. La ATP ATP 7B es responsable de la unión del Cu a la cerulocerul oplasmina y por ello coincide con un déficit importante de la misma ya que se acorta su vida media. Quizá puede tener también importancia en la patogenia un exceso de actividad de la metalotioneína, una proteína hepática

Alteraciones fisiopatológicas. Con la alimentación habitual en el mundo desarrollado la aparición de anemia o neutropenia por carencia de cobre no se ha podido demostrar, no así en países en vías de desarrollo. La alimentación parenteral total prolongada, sin suplemento de cobre, puede dar lugar a una carencia, al igual que la enteropatía pierde albúmina y los improbables casos de malnutrición extrema. Las consecuencias clínicas consisten en una anemia microcítica rebelde al tratamiento con Fe, neutropenia, osteopenia y signos raquíticos con fracturas en casos extremos, despigmentación de cabello y piel y, además de la neutropenia, existe una menor capacidad fagocítica y alteración de la inmunidad celular. La cupremia inferior a 65 µg/dL orientaría hacia la deficiencia. Además, debe descartarse una osteopenia osteopenia real por déficit de Ca y de PO4. La deficiencia nutricional de cobre se corrige fácilmente con sulfato de cobre al 1% de tal forma que se consigan aportes de 500 µg por vía oral. Conviene insistir en las interacciones que algunos elementos, como el cinc, molibdeno, vitamina C, ejercen sobre los niveles de Cu. Recuérdese que la administración EV resulta hepatotóxica y, y, como la no utilización de recipientes de cobre para almacenar, calentar y administrar la leche, ha reducido la frecuencia de cirrosis en algunos países (India), en los que

con gran afinidad El típico no se suele detectar antes de los 4 para añoselycobre. lo haceCuadro con unclínico. síndrome neurológico, temblores intencionales, disartria y distonía y trastornos psiquiátricos. Paralelamente, y a veces de forma aislada (formas de presentación hepática), aparecen hepatomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia. La aparición de edemas y ascitis puede ocurrir de modo brusco. La cirrosis quedará establecida, si no se inicia el tratamiento de forma precoz. Se suele visualizar el anillo de Kayser-Fleisher en la córnea. Secundariamente se presenta un moderado síndrome de Fanconi (hiperfosfaturia, glucosuria, aminoaciduria y acidosis tubular) que cede al tratar la enfermedad y desaparecer el cobre de las células del túbulo contorneado proximal. Diagn  Diagnóstic óstico. o. Disminución de la cupremia por debajo de los 70 µg/dLaunque µg/dL aunque inicialmente inicialmente puede estar elevada y disminución de la ceruloplasmina plasmática, hasta cifras de 5 mg/dL. El cobre urinario está aumentando (cifra normal en pediatría < 40 µg/día) hasta cifras superiores a 100 ó 500 µg/día. El uso de quelantes permite pruebas funcionales diagnósticas. La biopsia hepática arroja contenidos de cobre superiores a 250 µg/g de hígado seco. Dado que se conocen más de 200 mutaciones del gen y que pueden existir heterocigotos compuestos (como en la FQ), el diagnóstico mutacional es difícil por el momento. La enfermedad es mortal si no se establece el tratamiento y los resultados son tanto mejores cuanto más precoz sea éste, especialmente si se instaura en e n pacientes todavía asintomáticos. Tratamiento. Descansa en tres puntos: 1) administración de D-penicilamina, que forma un complejo soluble de cobre depositado en órganos y tejidos, lo que permite su eliminación eli minación por la orina; deberá mantenerse toda la vida con dosis 20 mg/kg/día, a pesar de que la eliminación urinaria de cobre haya alcanzado niveles normales o se produzca la desaparición del anillo corneal y de la restante sintomatología. Es necesario asociar vitamina B12 para compensar el efecto antimetabólico de este fármaco. La administración de trietilentetramina (TET (TETA) A) en casos de intolerancia a la D-penicilamina puede ser un buen recurso. 2) Conseguir ingestas < 1 mg/día y por tanto restringir en la dieta hígado, mariscos, chocolate..., de capital importancia cuando no se puede administrar la D-penicilina;

puede existir una predisposición genética. Enfermedad de Menkes. Es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X (gen MNK de 150 Kb situado en q13.3). Si existe una alteración en el mismo, la consecuencia será una proteína anómala del tipo de las adenosintrifosfatasas, la cual afecta a la exportación de Cu desde

la terapéutica buen coadyudante con acetato en el tratamiento, de Zn (Wilzin) especialmente dado antes antes de lasde comidas que aparezes un can los síntomas, ya que bloquea la absorción intestinal de Cu. 3) soporte psicológico,, ayuda escolar y rehabilitación para las dificultades motrices. psicológico La intoxicación por ingestión excesiva de cobre es muy improbable, ya que es difícil superar los 5 mg/día que, por otra parte, sería bien tolerada.

una vezy,pasados los 6 primeros mesesa los de vida, sitúan 200-220  µg/día ulteriormente, de 340 µg/día 3 añossey de 900 en µg/día a los 14 años. Los UL serían, respectivamente, de 1.000 y de 3.000 µg/día. Ello no plantea mayores problemas dada su abundancia en alimentos tales como hígado, carnes, pescados, cereales, bayas, legumbres, semillas, etc. La creciente utilización de tuberías de cobre para el agua corriente es una fuente adicional que será tanto mayor cuanto más ácida sea el agua. Sin embargo, la leche de vaca contiene 20-90 µg/dL (la mitad que la leche de mujer), por lo que la no correcta introducción de beikost puede ocasionar déficit en el 2º semestre. En el pretérmino, por ser menores los depósitos hepáticos y por la mayor tardanza en la síntesis de ceruloplasmina, es conveniente que las fórmulas lácteas permitan un aporte de 100-200 µg/kg/día.

 

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 Metabolismo

Flúor  Su interés radica en que aumenta la resistencia del diente a las caries (véase cap. 15.6) y puede ser un factor de prevención de la osteoporosis en edades avanzadas. El flúor (fluoruro) normalmente se ingiere con el

la harina de soja (véase cap. 14.3). Ciclo corporal, las sales de I, por ejemplo, el KI, se reducen a yoduro (I -), siendo absorbidos casi en su totalidad. Una vez en la circulación es captado por el tiroides gracias gracia s al transportador Na/I, donde se concentra hasta 50 veces el contenido plasmático.

agua potable que contiene 0-10 partes por millón (1 ppm = 1 mg/litro) y con el pescado, que posee 0,5-1 mg/100 g. Una vez absorbido tiende a depositarse (99%) en tejidos duros. El fluoruro interacciona con el esmalte dentario (sustituye al 10% de hidroxilos de los cristales de hidroxiapatita), haciéndolo menos soluble a los ácidos y remineralizándolo, r emineralizándolo, con lo cual se hace más resistente a la caries, sobre todo en los dientes definitivos. Existe amplia experiencia de que la acción protectora se consigue con índices de fluorización del agua de 1 mg/L. Hoy se concede la mayor importancia a la reiterada acción tópica posteruptiva. Otras fuentes de F son los pescados, sobre todo si se comen con espinas y el té, especialmente si es descafeinado.

Ciclo corporal. El fluoruro se absorbe en el estómago y en proporción directa al grado de acidez, de ayuno y de la cantidad de calcio presente, dado que forma fluoruro cálcico poco absorbible. Se fija en los tejidos duros y se elimina, fundamentalmente, por la orina y en proporción con el GFR (en pacientes con fluorosis la aparición de una insuficiencia renal agrava aquélla). El intestino también es capaz de excretar F, especialmente cuando las tasas plasmáticas son altas. Durante la infancia y crecimiento posterior el balance de F es positivo pero con tendencia a decrecer.. Los niveles plasmáticos indican la ingesta actual y los urinarios decrecer indican también la pasada. Alteraciones fisiopatológicas. La ingesta adecuada (AI) es de 10  µg/día en el primer semestre y de 500 µg/día en el segundo segundo para luego ya ya acercarse a 1 mg/día, con unos límites superiores (UL) de 700, 900 y 2.200 A partir de concentraciones superiores 3 mg/L en el agua potableµg/día. comienza la fluor  fluorosis osis, que se produce ya en laainfancia si las concentraciones son superiores a 7 mg/L. Esta circunstancia se da en algunos territorios de Asia y África y en algunos núcleos pequeños de Europa. Consiste en la aparición en los dientes de unas manchas blanquecinas opacas como de yeso, y conocidas como fluorosis pre-eruptiva y con consecuencias estéticas sólo. Si continúa esta ingesta luego se convertirán en amarillas o pardas que deprimen y alteran el esmalte. Las lesiones esqueléticas, sobre todo de los huesos largos y con predominio del genu varum, se da especialmente en periodo de crecimiento y son particularmente deformantes deforman tes si coinciden con una ingesta pobre de calcio. Aello A ello se añade la rigidez y dolor pero, para llegar a esta situación, se requieren unos 10 años de ingesta de 2-10 mg/día. La adición de flúor al agua potable hasta conseguirr 1 mg/L no ha sido aceptada universalmente consegui universalmente y existen procedimientos alternativos de administrar flúor con la sal de mesa, harinas u otros alimentos o pasta de dientes; si el agua está fluorada f luorada y se deglute la mencionada pasta puede haber un exceso de ingesta. Las fórmulas f órmulas habituales aportan entre seis y 100 µg/día, cantidad que puede multiplicarse por 3, si se reconstituyen con aguas fluoradas. La leche de madre aporta normalmente 100 µg/día. Sin embargo, estos lactantes luego no tienen significativamente más caries, lo cual hace pensar que no son necesarios los suplementos antes de los 6 meses.

Requerimientos. Se estiman en 150 µg/día pero para el adulto los límites son flexibles ya que, hasta que no se sobrepasan las cifras de 1.000  µg/día, no hay riesgo de bocio o de tirotoxicosis tirotoxicosis por exceso de yodo. yodo. La ingesta adecuada (AI) es, en el primer año de vida, de 110-1 110-130 30 µg/día para ir aumentando paulatinamente hasta las cifras de 150 µg/día en la adolescencia. El límite superior (UL) se sitúa en el niño pequeño en 300 µg/día y en el adolescente en 600 µg/día. El yodo presente en los alimentos (el marisco es el más rico) y en el agua está en forma de yoduro y, en menor proporción, como orgánico. De nuevo en el RN y pretérmino sometidos a alimentación parenteral total prolongada, debe garantizarse la administración de 10 µg/kg para evitar la aparición de bocio. La leche de madre, aun con grandes variaciones en su contenido (30-50 µg/L), previene el desarrollo del bocio en el lactante. El uso de sal yodada en regiones del interior es recomendable. El aporte de las fórmulas de inicio (40100 µg/L) puede cumplir también perfectamente este cometido. El retraso mental, la aparición de bocio más propia del adulto y alteración del crecimiento y desarrollo, han promovido acciones preventivas. Estado nutricional. La valoración de la yoduria constituye el mejor indicador del estatus nutricional del yodo: cifras por debajo de 50 µg/L considerados como carenciales. Con el criterio de cifras inferiores a 100 µg/L conside considerados rados como de deficiencia discreta, el déficit de yodo es mucho más frecuente de lo esperable en niños menores de 2 años en Europa. Sobre patología, véanse los capítulos 14.8, 14.9, 14.10 y 14.11. Las yodurias de 100-200 µg/L indicarían una ingesta adecuada de yodo. La aplicación deldemétodo colorimétrico rápido ha permitido un uso menos indiscriminado la sal yodada.

Otros Cromo. Está documentado su papel como cofactor para la insulina, que facilita su unión a los receptores en la superficie celular. Se ha demostrado en el adulto una relación directa entre el estatus nutricional de cromo y la utilización de glucosa, y cómo los suplementos del mismo mejoran las curvas de tolerancia a la glucosa. El cromo bivalente está ampliamente distribuido en los alimentos (especialmente en levaduras, carnes y cereales) que aportan, según las más recientes ingestas adecuadas (AI), los 25  µg/día recomenda r ecomendados dos para el niño mayor y el e l adulto, siendo su s u déficit défic it raro en edades más allá de la lactancia. El RN a término recibe entre 0,25,5 µg/día, lo cual probablem probablemente ente satisface las necesidades valoradas por los niveles plasmáticos (cromo en plasma, 40 µg/L). La mejoría en la metodología para la medición del cromo ha permitido revisar las dosis y requerimientos previos, así como los niveles en líquidos orgánicos, obteniéndose cifras normales menores. Son dudosas las disminuciones de cromo descritas en la malnutrición e incluso en la alimentación parenteral, si no son extremadamente prolongadas.

 Yodo  Y odo El yodo en el tiroides se incorpora a la tirosina para, finalmente, formar parte de las hormonas tiroideas activas (T3 y T4), que se unen a los receptores nucleares, y de las mitocondrias. Esto resulta básico para un adecuado crecimiento y función de órganos, especialmente el cerebro, gracias al adecuado funcionamiento de sistemas enzimáticos y procesos metabólicos incluyendo la síntesis proteica. Hacia la semana 12 de gestación y si existe un déficit de yodo, bien sea primario o por defecto enzimático de la hormonogénesis o por agenesia tiroidea, el cerebro sufrirá una alteración en su maduración con consecuencias permanentes en el

Molibdeno. La molibdopterina es un cofactor y componente importante de la xantinaoxidasa, básica para la formación de ácido úrico y movilización del hierro de la ferritina, de la sulfito oxidasa y aldehído dehidrogenasa, gracias a los estados de valencia variables del Mo (II-6). Su función biológica se estima importante en la regulación del metabolismo del azufre. No han sido descritas carencias de Mo en patología humana, aunque sí en el ganado. La concentración en leche de madre es de 2 ng/mL. Los alimentos que en mayor proporción contribuyen a la ingesta de Mo son leche de vaca, cereales, legumbres y el agua (1-2 µg/L). Una dieta normal conteniendo verduras, granos y bayas de un país occidentalizado aporta en un adulto unos 50-100 µg/día, cantidad suficiente para que no existan carencias. La DRIs indican una ingesta adecuada (AI) de 2-3

neurodesarrollo. vez más (175 µg/día). Ello obliga Por laaimportancia considerar ladedieta estadecircunstancia la embarazada queuna se agrava con la carencia postnatal y por las grandes masas de población con riesgo de déficit de yodo en zonas montañosas se considera hoy este nutriente de forma especial. La col, col rizada y otras brassicae, impiden la yodación de la tirosina y pueden ser bociógenas al igual que puede serlo

 µg/día los 17 µg/día en el primer en el año segundo de vida de añocon deun vida aumento hasta los progresivo 45 µg/día queenvaladesde que dadoesde lescencia (RDA). Los UL irían, respectivamente, de 300 a 1.700 1.700 µg/día. Patología. Se ha descrito un síndrome carencial secundario a un déficit de molibdopterina y que produce un cuadro clínico similar al de la carencia exógena por alimentación parenteral total prolongada, sólo que con

 

Patología del metabolismo mineral

un grave pronóstico neurológico y vital. A la inversa, existe un síndrome de intoxicación por molibdeno en ciertas regiones de la India y Armenia, donde la dieta aporta 15 mg/día, que consiste en artritis y genu valgum, que recuerda la artropatía gotosa.

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cuando los niveles séricos son menores de 20 µg/L. El posible déficit en la fibrosis quística se considera secundario. En las nutriciones parenterales iniciales y que se mantenían durante largo tiempo, al no contener Se, aparecieron en unos pocos pacientes debilidad y dolorimiento mus-

Manganeso. El organismo adulto posee cantidades pequeñas de Mn en el hígado, páncreas y riñón. En el hueso forma parte de la estructura y en los animales se ha visto que es esencial para la síntesis normal de glicosaminoglicanos del cartílago. El Mn es componente c omponente de las enzimas mitocondriales piruvatocarboxilasa y la superóxido dismutasa. También También forma parte de la estructura de enzimas encargadas de realizar glucosilaciones. Fuentes y requerimientos. El Mn es muy abundante en las plantas y vegetales (cereales, legumbres, bayas, verduras y frutas) mientras que las carnes y leche contienen cantidades menores así como el agua. Por todo ello, es prácticamente imposible un déficit nutricional de manganeso. A partir de los 6 meses se ingiere entre 1,1-1,6 mg/día (AI) y los límites superiores (UL) se sitúan en los 2 mg/día en el primer año y en 9 mg/día para el adolescente. Durante los primeros meses de vida y por el bajo contenido en Mn de la leche lec he materna, el niño está en balance negativo neutralizado por las reservas corporales. Deficienc  Deficiencia ia de manganeso. No se han descrito deficiencias en el hombre, pero se ha sugerido que, en ciertas zonas de África, la alta incidencia de trastornos del cartílago se deban al bajo contenido de Mn. Las nuevas tecnologías (espectometría de emisión) han permitido precisar que el RN a término recibe realmente entre 0,3 y 0,5 µg/kg/día si es alimentado con leche materna y sus tasas plasmáticas son de 0,7 µg/L, por el contrario, si se le alimenta con fórmulas (3-50 µg/dL). Las cantidades requeridas son de 10-20  µg/kg/día  µg/kg /día,, cifras ci fras que aporta a portann dichas dic has fórmul f órmulas. as. Si el niño se s e somete so mete a alimentación parenteral total, ésta debe garantizar un aporte de 2-10  µg/kg/día. Las raras carencias documentadas han mostrado una dermatitis escamosa e hipocolesterolem hipocolesterolemia. Lasmaterna, fórmulasconcon soja contienen 25 veces más Mn que laia. leche unaproteínas toxicidaddepotencial (síndrome extrapiramidal en adultos que inhalan polvo de Mn ).

Selenio. De alguna forma se comporta como el yodo, ya que el estatus nutricional para el selenio depende más de la geoquímica de las diversas zonas que de hábitos alimentarios. El selenio, con sus cuatro estadios de oxidación (-2, +1, +2 y +6), forma parte de las cuatro formas de la glutatión peroxidasa, que impide que las estructuras celulares puedan deteriorarse por excesiva oxidación por parte de los radicales libres. También forma parte de la selenoproteína P, que se encuentra en la superficie celular y neutraliza el extremadamente activo radical libre peroxinitrito. La vitamina E y el selenio están interrelacionados en sus funciones de tal manera que, ante la ausencia parcial de uno, se puede contrarrestar con la administración del otro. El Se forma a parte de la enzima deyodinasa, que transforma la T4 en T3. Ciclo corporal: el Se dietético está en forma de selenometionina y de selenocisteína y se absorben como tales la selenocisteína esexcreta metabolizada a selenida, que es la forma reducida delvoláSe. El selenio se por orina y por el aparato re spiratorio respiratorio (formas tiles). Fuentes y requerimientos. Las vísceras (hígado, riñón y los mariscos), son los elementos más ricos. Los cereales y bayas contienen selenio a tenor del contenido del terreno donde se cultivan, por ejemplo, las nueces de Brasil llegan a contener 5 mg/100 g. El agua contiene poco Se. Para niños mayores y adultos las cantidades mínimas son de 25-30  µg/día,, pero la cifra  µg/día ci fra óptima ó ptima sería de 60-70 µg/día. En los lacta lactantes ntes en régimen de lactancia materna los requerimientos se estiman en 10 µg/día, que viene siendo lo que aportan 750 mL y que coincide con la ingesta adecuada. El límite superior estaría en 95 µg/día en el primer año y en 400 µg/día en la adolescencia. Es muy difícil una carencia de selenio. Valoración del estatus nutricional. Las cifras plasmáticas (100 µg/L) indican la ingesta actual mientras que la medición en eritrocitos indica mejor el estatus corporal y refleja bien la ingesta continuada. Se tiende a medir la selenoproteína P que, además, transporta un 70% del Se plasmático. Nueva Zelanda, ciertas regiones de China y Finlandia, son zonas pobres en selenio. Patología. En China se ha descrito la enfermedad de Keshan, que termina con una grave cardiomiopatía, particularmente frecuente en niños

cular, así como una cardiomiopatía, coincidente con niveles bajos de Se en enterocitos y con buena respuesta terapéutica. El hecho de una menor incidencia del cáncer en general y el de próstata en particular en personas normorreplecionadas, junto con la evidencia de que en ciertas áreas de Europa no se ingieren las cantidades recomendadas, han suscitado acciones como la adición obligatoria de Se a los fertilizantes (Finlandia). En ciertas zonas de Venezuela y China, existen ingestas de hasta 5 mg/día, que conducen conducen a una elevación de la selenemia incluso de de 3.000 µg/L y a un cuadro tóxico discreto con caída de pelo, uñas rugosas, halitosis con olor a ajo y fatiga.

Nuevos elementos traza Su función biológica se está investigando en dos polos: uno, el de la biodisponibilidad y, y, otro, la búsqueda de marcadores funcionales en el ser humano. El vanadio ha sido estudiado, fundamentalmente, en modelos animales. Mejor conocido es el níquel, cuyo transporte transplacentario es cuantitativamente importante, importante, de tal manera que, durante el periodo intrauterino, tiene lugar un acúmulo, que parece esencial para el crecimiento durante el primer año de vida, puesto que la leche, tanto humana como animal, tiene bajo contenido de este metal. El cobalto es un componente de la cianocobalamina. El estroncio, por su acción ósea no calcificante (y tóxica), tiene un creciente interés. La deficiencia en cadmio conduce a una miopatía incapacitante, y su acúmulo es muy tóxico. Su metabolismo sigue un patrón similar al del níquel en el periodo intrauterino y durante la etapa del lactante. Idénticos procesos procesos sufre el litio, que se utiliza como terapéutica antidepresiva en el adolescente. Se investiga silicio sobre otros elementos traza, como (en una realidad, es un macromineral), estaño , plomo, bromo y boroel. Es precisa metodología más afinada para poder concluir los estudios y establecer el valor real y la trascendencia clínica de estos microminerales. La creciente biomonit biomonitorización, orización, que utiliza la técnica de plasma inducción y espectrometría de masas (ICPMS), permite la detección de 30 elementos traza en una muestra matinal de orina.

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