dell’OMS, contenente 28 monografie, è stato pubblicato nel 1999; l’edizione italiana dello stesso volume è stata pubblicata nel 2003. Questo secondo volume dell’edizione italiana, tratto dalla versione originale pubblicata dall’OMS nel 2002, contiene una addizionale raccolta di 30 monografie che riportano i dati utili per il controllo di qualità e per l’impiego di specifiche piante medicinali. Ogni monografia si compone di due parti, la prima delle quali fornisce i dati di farmacopea necessari per l’assicurazione della qualità, incluse le caratteristiche botaniche, i tests di identificazione, i requisiti di purezza, i saggi chimici e i principali costituenti chimici. La seconda parte, redatta sulla base di un’estesa analisi della letteratura scientifica, descrive le applicazioni terapeutiche delle sostanze vegetali assieme a dettagliate informazioni farmacologiche e fornisce sezioni dedicate alle controindicazioni, alle precauzioni, alle reazioni avverse ed ai dosaggi. È inserito anche l’indice cumulativo di entambi i volumi 1 e 2. Secondo le intenzioni dell’OMS, lo scopo di queste monografie è quel-
OMS: monografie di piante medicinali • Volume 2
Il primo volume originale delle Monografie di piante medicinali
OMS: monografie di
piante medicinali Volume 2
lo di promuovere l’armonizzazione internazionale per ciò che attiene al controllo della qualità e all’uso dei farmaci vegetali e di servire da modello per la redazione di monografie o formulari nazionali. Le monografie in questione costituiscono un valido riferimento scientifico per le autorità regolatorie in campo farmaceutico, per i medici, per i farmacisti, per i produttori e per i ricercatori e possono essere di interesse anche per il pubblico in generale.
Prezzo: € 65,00
S.I.
FIT
Organizzazione Mondiale della Sanità Ginevra
Società Italiana di Fitoterapia Siena
PUBBLICAZIONI OMS RIGUARDANTI LE PIANTE MEDICINALI
WHO monographs on selected medicinal plants, Vol. 1. 1999 (v + 289 pages) Quality control methods for medicinal plant materials. 1998 (viii + 115 pages) Basic tests for drugs: pharmaceutical substances, medicinal plant materials and dosage forms. 1998 (iii + 91 pages) General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine. 2000 (vi + pages; document WHO/EDM/TRM/2000.1) Research guidelines for evaluating the safety and efficacy of herbal medicines. WHO Regional Office for the Western Pacific, 1993 (v + 86 pages) WHO Traditional Medicine Strategy: 2002-2005. 2002 (vii + 61 pages; Document WHO/EDM/TRM/2002.1) Medicinal Plants in China. WHO Regional Publications, Western Pacific Series, No. 2, 1989 (327 pages, 151 colour plates) Medicinal Plants in the Republic of Korea. WHO Regional Publications, Western Pacific Series, No. 21, 1998 (ix + 316 pages, 336 colour plates) Medicinal Plants in the South Pacific. WHO Regional Publications, Western Pacific Series, No. 19, 1998 (xvii + 254 pages, 102 colour plates) L’Organizzazione Mondiale della Sanità è un’agenzia specializzata delle Nazioni Unite, creata nel 1948, la cui missione è l’orientamento e il coordinamento internazionale delle questioni attinenti alla Sanità ed alla salute pubblica. Una delle funzioni istitutive dell’OMS è quella di fornire informazioni affidabili ed oggettive nel campo della salute umana, responsabilità che in parte viene svolta tramite un ampio programma di pubblicazioni. Con le sue pubblicazioni, l’Organizzazione cerca di sostenere le strategie sanitarie nazionali e di rispondere ai problemi di salute pubblica più pressanti per le popolazioni di tutto il mondo. Per soddisfare i bisogni degli Stati Membri, a prescindere dal loro livello di sviluppo, l’OMS pubblica manuali pratici, guide e altro materiale per la formazione di particolari categorie di operatori sanitari, linee guida e standards applicabili a livello internazionale, rassegne ed analisi delle politiche sanitarie e dei programmi di ricerca e, infine, rapporti aggiornati con pareri tecnici e raccomandazioni per le autorità regolatorie. Queste pubblicazioni sono strettamente connesse con i fini istituzionali dell’Organizzazione, che comprendono la prevenzione e il controllo delle malattie, lo sviluppo di sistemi sanitari equi, fondati sull’assistenza primaria, e, infine, la promozione della salute dei singoli e delle comunità. Per progredire verso una migliore salute per tutti, sono necessari la diffusione globale e lo scambio di informazioni attinte dal patrimonio delle conoscenze e delle esperienze di tutti i Paesi Membri dell’OMS. È inoltre necessaria la collaborazione delle autorità preposte nel mondo ai problemi della salute e di coloro che occupano posizioni di rilievo nelle scienze biomediche. Per garantire la massima disponibilità possibile di informazioni autorevoli e un orientamento sulle problematiche della salute, l’OMS assicura la più ampia circolazione internazionale delle sue pubblicazioni, di cui incoraggia la traduzione nelle diverse lingue e l’adattamento alle situazioni locali. Contribuendo alle attività di promozione e tutela della salute nonché alla prevenzione e al controllo delle malattie in tutto il mondo, i libri dell’OMS favoriscono il raggiungimento degli obiettivi dell’Organizzazione. Copertina conforme all’originale
Medicinal Plants in Viet Nam. WHO Regional Publications, Western Pacific Series, No. 3, 1990 (410 pages, 200 colour plates)
EDIZIONI ITALIANE DI PUBBLICAZIONI OMS CURATE DALLA S.I.FIT.
OMS: monografie di piante medicinali, Vol. 1. 2002 (vi + 288 pagine) Metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali. 2003 (viii + 115)
Per informazioni e ordini delle edizioni originali WHO, rivolgersi a Marketing and Dissemination, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Svizzera – Per informazioni e ordini delle edizioni italiane, rivolgersi a Società Italiana di Fitoterapia, Dipartimento di Scienze Ambientali – Sezione di Biologia Farmaceutica, Università di Siena, Via T. Pendola 62, 53100 Siena; Tel. 0577 233525, Fax 0577 233509, E-mail:
[email protected], Web-site: www.sifit.org
OMS: monografie di piante medicinali VOLUME 2
S.I.
Società Italiana di Fitoterapia Siena
FIT
Organizzazione Mondiale della Sanità Ginevra
Titolo originale: WHO monographs on selected medicinal plants - volume 2 Pubblicato da WHO Library Cataloguing in Publication Data, Geneva, Switzerland Copyright © World Health Organization, 2002
Edizione Italiana realizzata su licenza rilasciata dalla World Health Organization, Ginevra, Svizzera, alla Società Italiana di Fitoterapia, Siena Editore dell’Edizione Italiana: Edizioni Le Nuove Scritture, Abbiategrasso (MI) Responsabile della qualità scientifica dell’Edizione Italiana: Società Italiana di Fitoterapia, Siena Coordinamento del progetto per l’Edizione Italiana: Luca Cozzi Traduzione: Gian Gabriele Franchi, Patrizia Mancini e Lamberto Monti Redazione: Lamberto Monti Impaginazione: Annalisa Legnani Fotolito: Studio Colore srl - Abbiategrasso (MI) Stampa: Press Point srl - Abbiategrasso (MI) 1a Edizione
Copyright per l’Edizione Italiana © Società Italiana di Fitoterapia, 2004 I diritti di riproduzione e di adattamento totale o parziale dell’Edizione Italiana, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i paesi
Finito di stampare nel mese di maggio 2004 dalla Press Point - Abbiategrasso (MI)
Indice
Ringraziamenti Introduzione Note tecniche generali
v 1 3
Monografie (in ordine alfabetico secondo il nome della pianta) Radix Altheae Herba Andrographidis Radix Angelicae Sinensis Flos Calendulae Flos Caryophylli Rhizoma Cimicifugae Racemosae Folium cum Flore Crataegi Radix Eleutherococci Aetheroleum Eucalypti Folium Eucalypti Cortex Frangulae Folium et Cortex Hamamelidis Semen Hippocastani Herba Hyperici Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae Folium Melissae Aetheroleum Menthae Piperitae Folium Menthae Piperitae Folium Ocimi Sancti Oleum Oenotherae Biennis Rhizoma Piperis Methystici Cortex Pruni Africanae Cortex Rhamni Purshianae Flos Sambuci Radix Senegae Fructus Serenoae Repentis
5 12 25 35 45 55 66 83 97 106 114 124 137 149 172 180 188 199 206 217 231 246 259 269 276 285 iii
Indice Fructus Silybi Mariae Herba Tanaceti Parthenii Radix Urticae Folium Uvae Ursi
300 317 329 342
Allegato 1 Partecipanti alla seconda consultazione sulle piante medicinali
352
Allegato 2 Indice cumulativo (in ordine alfabetico secondo il nome della pianta)
354
Allegato 3 Indice cumulativo (in ordine alfabetico secondo il nome della parte della pianta utilizzata)
356
iv
Ringraziamenti per l’edizione originale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità Un particolare ringraziamento è dovuto ai Professori Norman R. Farnsworth, Harry H.S. Fong e Gail B. Mahady del WHO Collaborating Centre for Traditional Medicine, College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA, per avere redatto e revisionato le monografie. Un ringraziamento ugualmente particolare è anche dovuto al Dr. Raymond Boudet-Dalbin del Laboratorio di Chimica Terapeutica presso l’Università René Descartes, Parigi, Francia, per aver disegnato le strutture chimiche per entrambi i volumi 1 e 2. La fotografia in copertina è stata gentilmente fornita dal Professor Kurt Hostettmann dell’Istituto di Farmacognosia e Fitochimica presso l’Università di Losanna, Losanna, Svizzera. Riconoscendone l’apprezzabile lavoro, l’OMS ringrazia i circa 120 esperti provenienti da più di 50 paesi che hanno fornito commenti e segnalazioni sulle bozze dei testi, coloro che, attraverso la World Self-Medication Industry (una organizzazione non governativa che intrattiene relazioni ufficiali con l’OMS), hanno fornito commenti e coloro che hanno partecipato alla Second WHO Consultation on Selected Medicinal Plants tenutasi a Ravello (Salerno) nel marzo del 1999 (vedi Allegato 1). Infine, l’OMS desidera ringraziare il Ministro italiano della Salute, l’Amministrazione Provinciale di Salerno, il WHO Collaborating Centre for Traditional Medicine presso il Centro di Ricerche in Bioclimatologia e Medicina Naturale dell’Università Statale di Milano e l’Università Statale di Salerno, che hanno ospitato e finanziato la Second WHO Consultation.
Ringraziamenti per l’edizione italiana Un ringraziamento deve essere rivolto al Prof. Umberto Solimene, WHO Collaborating Centre for Traditional Medicine presso l’Università Statale di Milano, per aver facilitato i rapporti con l’OMS in ordine alla concessione alla Società Italiana di Fitoterapia, Siena, del copyright per l’edizione italiana del secondo volume delle monografie di piante medicinali, alla Professoressa Daniela Giachetti, Dipartimento di Scienze Ambientali – Sezione di Biologia Farmaceutica, Università di Siena, Presidente della Società Italiana di Fitoterapia, Siena, per avere promosso l’iniziativa e impegnato la Società nella sua realizzazione, al Professor Gian Gabriele Franchi, Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre” dell’Università di Siena, per la collaborazione prestata nella traduzione e revisione dei testi, alla Dr.ssa Patrizia Mancini, Dipartimento Farmaco–Chimico–Tecnologico dell’Università di Siena, per la collaborazione prestata nella traduzione dei testi e al Dr. Lamberto Monti, Società Italiana di Fitoterapia, Siena, per essersi impegnato in tutte le attività scientifiche e organizzative necessarie per il compimento dell’opera. v
Introduzione
Ruolo delle monografie OMS sulle piante medicinali Il primo volume delle WHO monographs on selected medicinal plants, contenente 28 monografie, è stato pubblicato nel 1999. È gratificante il fatto che l’importanza di queste monografie sia stata riconosciuta. Per esempio, la Commissione Europea ha raccomandato il volume 1 agli Stati Membri come un autorevole riferimento per la qualità, la sicurezza e l’efficacia delle piante medicinali. Anche il Governo Canadese ha fatto una raccomandazione simile. Inoltre, come sperato, alcuni Stati Membri dell’OMS, quali il Benin, il Messico, il Sud Africa e il Vietnam, hanno sviluppato le loro monografie nazionali basandosi sul formato delle monografie OMS. Le monografie OMS non sono esclusivamente un valido riferimento scientifico per le autorità sanitarie, gli scienziati e i farmacisti, ma possono interessare anche il grande pubblico. Esistono pochi dubbi sul fatto che continueranno a svolgere un importante ruolo nel promuovere nel mondo l’impiego appropriato delle piante medicinali.
Preparazione delle monografie per il volume 2 L’OMS ha presentato il volume 1 delle monografie nel corso dell’ottava International Conference on Drug Regulatory Authorities (ICDRA), tenutasi nel 1996 a Manama, Bahrain. Gli Stati Membri hanno richiesto lo sviluppo di ulteriori monografie e, di conseguenza, è cominciata nel 1997 la preparazione del secondo volume. Nel corso della preparazione, il numero degli esperti coinvolti in aggiunta ai membri del WHO’s Expert Advisory Panel on Traditional Medicine è aumentato significativamente in confronto con il volume 1. Allo stesso modo è notevolmente aumentato anche il numero delle autorità regolatorie in campo farmaceutico coinvolte nella preparazione. Il network globale realizzato fra i collaboratori attivi ha facilitato l’accesso alla letteratura e alle informazioni scientifiche, a beneficio della qualità e del numero complessivo delle monografie realizzate. Come nel caso del volume 1, anche le monografie del volume 2 sono state redatte presso il WHO Collaborating Centre for Traditional Medicine presso l’Università dell’Illinois in Chicago, Stati Uniti d’America. La seconda WHO Consultation on Selected Medicinal Plants è stata tenuta a Ravello, Salerno, Italia, nel marzo del 1999 con lo scopo di revisionare le bozze delle monografie e confezionare il testo finale. Venti fra esperti e autorità regolatorie farmaceutiche appartenenti a Stati Membri dell’OMS hanno partecipato a questo evento (vedi Allegato 1). Dopo approfondita discussione, 30 delle 31 bozze di monografie presentate sono state approvate per formare il volume 2. Alla successiva nona ICDRA tenutasi a Berlino, Germania, nell’aprile del 1999 sono state presentate le 30 bozze di monografie e gli Stati Membri hanno richiesto all’OMS di pubblicarle il più sollecitamente possibile.
1
Introduzione
Scopi e contenuto delle monografie. Gli scopi che si prefiggono le monografie OMS sono stati chiaramente illustrati nell’introduzione del volume 1 e non è quindi necessario riportarli nuovamente qui. Tuttavia, è importante precisare che il termine “monografie” che compare nel titolo del volume ha esclusivamente un significato tecnico. Infatti, queste monografie non devono essere interpretate come monografie ufficiali di farmacopea. Deve essere ulteriormente rimarcato che questa pubblicazione non intende sostituire i trattati ufficiali come le farmacopee, i formulari o altri documenti aventi valore legale. Inoltre, le descrizioni incluse nella sezione degli usi medicinali non devono essere intese come ufficialmente adottate o approvate dall’OMS. Esse derivano semplicemente dalla raccolta sistematica dei dati scientifici disponibili al momento della preparazione del volume e vengono presentate con lo scopo di facilitare lo scambio delle informazioni. La descrizione delle diverse sezioni delle monografie viene fornita nelle Notizie tecniche generali. Al fine di facilitare l’accesso agli argomenti, sono stati posti alla fine del volume due indici cumulativi in forma di allegati. L’Allegato 2 elenca le monografie per ordine alfabetico del nome delle piante, mentre l’Allegato 3 le elenca per ordine alfabetico della parte della pianta utilizzata. Dr. Xiaorui Zhang Acting Coordinator Traditional Medicine Department of Essential Drugs and Medicine Policy World Health Organization
2
Notizie tecniche generali
Queste monografie OMS non sono monografie di farmacopea. Il loro scopo è quello di fornire informazioni scientifiche sulla sicurezza, sull’efficacia e sul controllo/assicurazione di qualità di piante medicinali diffusamente impiegate al fine di facilitarne l’impiego appropriato negli Stati Membri dell’OMS, di fornire modelli che servano di aiuto agli Stati Membri per sviluppare loro proprie monografie o formulari di queste stesse e di altre medicine vegetali e di facilitare lo scambio delle informazioni sulla materia fra gli Stati Membri dell’OMS. Il formato impiegato per il volume 2 fondamentalmente riproduce quello del volume 1. Tuttavia, al fine di mantenere raggruppate importanti sezioni, la sezione Distribuzione geografica precede ora la sezione Descrizione, mentre la sezione Forme di dosaggio compare prima della sezione Posologia. La sezione Definizione riporta gli elementi identificativi della droga impiegata e il nome binomiale latino della pianta di partenza, in considerazione del fatto che il nome binomiale rappresenta attualmente il più importante criterio ai fini dell’assicurazione della qualità della droga stessa. I sinonimi latini riportati rispettivamente nelle farmacopee e i nomi comuni nelle sezioni Sinonimi e Alcuni nomi comuni sono i nomi che vengono impiegati in commercio o dai consumatori locali. La nomenclatura botanica non più impiegata viene posta, in base alle International rules of nomenclature, nella categoria dei sinonimi. I nomi comuni elencati nelle monografie sono una selezione di quelli impiegati nei singoli paesi del mondo o in particolari aree dove la pianta medicinale è di impiego comune. L’elenco non è completo, ma rispecchia i nomi rinvenuti al momento della preparazione del volume in monografie ufficiali, nei libri di testo e nella banca dati Natural Products Alert (NAPRALERT) (una banca dati bibliografica basata sulle informazioni etnobotaniche, biologiche e chimiche internazionalmente disponibili sulle piante medicinali, sui funghi e sugli organismi marini al cui accesso è abilitato il WHO Collaborating Centre for Traditional Medicine presso l’Università dell’Illinois in Chicago, USA). La descrizione botanica dettagliata che si trova nella sezione Descrizione serve per l’assicurazione della qualità nelle fasi della raccolta delle piante e della loro lavorazione, mentre la descrizione della specifica parte della pianta impiegata in medicina (droga) – nella Parte utilizzata – serve per l’assicurazione della qualità nelle fasi di produzione e di commercializzazione. La sezione Areale di diffusione non è normalmente contemplata nei testi ufficiali, ma viene inclusa in queste monografie con lo scopo di aggiungere ulteriori informazioni utili per l’assicurazione della qualità. Le sezioni Tests di identificazione, Tests di purezza e Saggi chimici sono tutte parti contenute con lo stesso nome nei testi ufficiali. Quando nei tests di purezza non si trovano specificati i limiti accettati, è necessario fare riferimento ai requisiti raccomandati dalle singole autorità nazionali.
3
Notizie tecniche generali Ogni pianta medicinale e droga contiene costituenti chimici attivi o comunque principali dotati di un profilo caratteristico che può essere impiegato per il controllo della qualità chimica e per l’assicurazione della qualità. Questi costituenti sono descritti nella sezione Principali costituenti chimici. Le descrizioni incluse nella sezione Usi medicinali non devono essere considerate come ufficialmente adottate o approvate da parte dell’OMS. Esse rappresentano semplicemente una raccolta di dati scientifici disponibili al momento della preparazione del volume con lo scopo di favorire lo scambio delle informazioni. Gli usi medicinali sono categorizzati come usi avvalorati da dati clinici, usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale e in usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici. La prima categoria riguarda le indicazioni terapeutiche che sono consolidate in alcuni paesi e che sono state validate da studi clinici documentati nella letteratura scientifica. Può trattarsi di studi controllati, randomizzati e in doppio cieco, di studi non controllati, di studi di coorte oppure di ben documentate osservazioni di applicazioni terapeutiche. La seconda categoria riguarda gli usi medicinali che sono consolidati in molti paesi e sono descritti nelle farmacopee ufficiali o in monografie nazionali. Sono inclusi anche usi consolidati che possiedono una plausibile base farmacologica e che sono dimostrati da vecchi studi clinici che chiaramente necessitano di essere ripetuti. I riferimenti bibliografici che accompagnano le descrizioni suggeriscono fonti aggiuntive di informazioni che possono essere utili per valutare specifiche preparazioni vegetali. Gli usi riportati in questa categoria dovrebbero essere analizzati da esperti locali e operatori sanitari al fine di valutare la loro applicabilità nelle situazioni del luogo. La terza categoria riguarda le indicazioni descritte in farmacopee non ufficiali o in altri testi oppure che è noto essere tradizionalmente applicate, ma che mancano di dati scientifici che le giustifichino. L’impiego dei rimedi vegetali per queste indicazioni deve essere attentamente valutato tenendo conto delle possibili alternative. La sezione Farmacologia sperimentale riporta solo i risultati di indagini che sostengono o non sostengono gli usi medicinali citati sopra. In questa sezione compaiono brevi sommari degli studi meglio condotti. I dati sperimentali non associati agli usi medicinali descritti non sono stati presi in considerazione al fine di non creare confusione. I dettagli inclusi nella sezione Bibliografia sono stati controllati visionando gli articoli originali ogni volta che è stato possibile. Tuttavia, le coordinate bibliografiche sono incomplete quando le fonti originali sono risultate non reperibili. Nel caso degli articoli non in lingua Inglese, il titolo è riportato nella lingua originale, fatta eccezione per i casi in cui è risultato disponibile un abstract in Inglese.
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Radix Altheae
Definizione Radix Altheae consiste nelle radici disseccate di Althaea officinalis L. (Malvaceae) (1-4).
Sinonimi Malva officinalis (L.) Schimper & Spenner (5).
Alcuni nomi comuni Altea, altee, althea, bardul khatmi, benefischi, bismalva-hibiscus, blanca malva, bon visclo, bourdon de St Jacques, Eibisch, Eibischwurzel, erva molle, guimauve, Heilwurz, hobbiza, Ibischwurz, khairi, khatmi, korzén prawóslazu, marshmallow, marshmallow root, malvaccioniu, malvavisco, marmolone, molotta, Moorish mallow, orvosiziliz gyökér, racine d’althée, racine de guimauve, Sammetpappel, sauvage, Schleimwurzel, suzmool, sweet weed, white mallow, wymote (3, 6-8).
Areale di diffusione Indigena dell’Asia Occidentale e dell’Europa, è naturalizzata negli Stati Uniti d’America (9, 10). Le radici vengono ricavate da piante coltivate di almeno 2 anni d’età e raccolte in autunno (6, 10).
Descrizione Erba perenne con fusto eretto, legnoso, alto da 60 a 120 cm. Foglie alterne, da ovate a leggermente cordate, seghettate, vellutate, grandi, occasionalmente trilobate. Fiori rosa pallido, ascellari, ciascun calice sormontato da un calicetto a 6-9 divisioni. Frutto: un insieme di acheni uniti a formare un anello (11).
Parte utilizzata: radici essiccate Aspetto generale Radici cilindriche od affusolate, leggermente contorte, fino a 2 cm di spessore, con profondi solchi longitudinali. Superficie esterna marrone-grigiastra, con numerose cicatrici delle radichette. Frattura fibrosa esternamente, irregolare e granulosa internamente; la sezione mostra una corteccia spessa e biancastra con un periderma brunastro, separato da un cambio biancastro e ben evidente dallo xilema bianco; le strutture stratificate delle corteccia e 5
OMS: monografie di piante medicinali radiate dello xilema divengono più evidenti quando sono inumidite. La radice decorticata ha una superficie esterna bianco-grigiastra finemente fibrosa; sughero e parenchima corticale esterno assenti (2).
Proprietà organolettiche Lieve odore aromatico; sapore mucillaginoso (1).
Esame microscopico Floema con numerose fibre lunghe, a parete sottile e non lignificate, disposte in masserelle di cellule a disposizione tangenziale che si alternano con masserelle di tessuto cribroso, il tutto immerso in un tessuto parenchimatico a pareti sottili; xilema con ispessimenti reticolati o scalariformi e punteggiature, insieme a tracheidi lignificate, piccole quantità di parenchima lignificato ed occasionalmente piccoli gruppi di fibre con solo la lamella mediana lignificata; xilema e floema attraversati da numerosi raggi midollari non lignificati, spesso uniseriati; la maggior parte delle cellule del parenchima del floema e dei raggi midollari contengono abbondanti e piccoli granuli di amido, che sono per lo più semplici, da sferoidali ad ovoidali, occasionalmente 2-3 composti, con ilo puntiforme od a fenditura ben evidente; alcune di queste cellule del parenchima contengono druse di ossalato di calcio, 20-40 µm di diametro, mentre altre cellule sono idioblasti contenti mucillagini (1).
Droga in polvere Grigio-brunastra (radice non decorticata) o biancastra (radice decorticata). Frammenti di fibre incolori, generalmente non lignificate, a parete ispessita, con estremità appuntite o biforcate; frammenti di vasi con ispessimenti reticolati o scalariformi e con punteggiature; druse di ossalato di calcio con diametro da 20 a 35 µm, per lo più da 25 a 30 µm; cellule parenchimatiche contenenti mucillagini; frammenti di sughero con cellule appiattite a pareti sottili nella polvere della radice non decorticata. Numerosi granuli di amido, di diametro da 3 a 25 µm, talvolta con ilo a fenditura longitudinale; granuli di amido soprattutto semplici, alcuni 2-4 composti (2).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1,2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (12). 6
Radix Altheae
Materiali organici estranei Non più del 2% di droga deteriorata, bruna, e non più del 2% di sughero nella radice decorticata (2).
Ceneri totali Non più del 6% nella radice decorticata e non più dell’8% nella radice non decorticata (2).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 3% nella radice decorticata (1).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 22% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 12% (2).
Indice di rigonfiamento Non meno di 10 (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (2). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (2) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12) e sui residui dei pesticidi (13).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Altri tests di purezza Altri tests chimici e la determinazione delle ceneri solforiche e dei materiali di estrazione solubili in alcool devono essere condotti in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Non meno del 10% di mucillagine totale nella radice decorticata, determinata mediante analisi gravimetrica (14). 7
OMS: monografie di piante medicinali
Principali costituenti chimici Il contenuto in mucillagine varia dal 10 al 20% e consiste in una miscela di galatturonoramnani acidi, di glucani neutri e di arabinogalattani neutri (6, 8, 9, 15-17).
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come demulcente per il trattamento sintomatico della irritazione causata dalla tosse secca, delle irritazioni della mucose del cavo orale e della faringe e come emolliente nelle ferite e nella pelle secca (8, 18-23). Viene anche impiegata nelle preparazioni antitosse per mascherare il sapore amaro o pungente di altri farmaci (16).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’asma, della cistite, della dissenteria e delle irritazioni della mucosa gastrica (7).
Farmacologia Farmacologia sperimentale L’effetto demulcente di Radix Althaeae è dovuto al suo contenuto in colloidi polisaccaridici, che formano uno strato protettivo sulle mucose del cavo orale e della faringe calmando l’irritazione e l’infiammazione locale (24). Attività antiinfiammatoria Una frazione polisaccaridica (500 µg/ml) isolata da un estratto della radice ha esercitato in vitro un effetto anticomplemento sul siero umano (25). Un estratto acquoso isolato dalle radici ha stimolato in vitro la fagocitosi e il rilascio di radicali di ossigeno e di leucotrieni dai neutrofili umani (26). L’estratto acquoso ha anche indotto in vitro il rilascio di citochine, dell’interleuchina-6 e del fattore di necrosi tumorale dai monociti umani, mostrando quindi di esercitare un’attività antiinfiammatoria e immunostimolante (26). La somministrazione intraperitoneale ai topi di mucillagine polisaccaridica isolata (10 mg/kg di peso corporeo) ha provocato l’aumento di 2,2 volte dell’attività fagocitica dei macrofagi misurata mediante il test della clearance del carbone colloidale (27). Tuttavia, la somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto delle radici con etanolo all’80% (100 mg/kg di peso corporeo) non ha inibito l’edema indotto dalla carragenina nella zampa (28). 8
Radix Altheae È stata dimostrata una debole inibizione (17%) del trasporto mucociliare nell’epitelio ciliato isolato dell’esofago di rana dopo trattamento dei tessuti isolati con 200 µl di un macerato acquoso della radice (6,4g/140 mL) (29). Attività antitosse La somministrazione intragastrica ai gatti (50 mg/kg di peso corporeo) di una frazione polisaccaridica isolata da un estratto acquoso della radice ha soppresso l’intensità e la frequenza dei colpi di tosse provocati mediante irritazione meccanica delle mucose faringolaringea e tracheobronchiale (30). L’attività antitosse di questa frazione polisaccradicica (50 mg/kg di peso corporeo) è risultata equivalente a quella esercitata dallo sciroppo di Radix Althaeae (1,0 g/kg di peso corporeo) e più efficace di quella esercitata dalla prenoxdiazina (30 mg/kg di peso corporeo) (30).
Farmacologia clinica Nessun dato.
Controindicazioni Nessuna informazione disponibile.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci La somministrazione simultanea di Radix Althaeae può ritardare l’assorbimento di altri farmaci (8).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici; su carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità; sugli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza; sull’uso durante l’allattamento e sull’uso pediatrico. Per questi motivi, Radix Althaeae non deve essere somministrata durante la gravidanza o l’allattamento o ai bambini senza la supervisione del medico. Reazioni avverse Non sono disponibili informazioni. Forme di dosaggio Droga decorticata o non decorticata, spezzettata, triturata o polverizzata (1, 2) e sue preparazioni galeniche. Da conservare in recipienti ben chiusi e tenuti al riparo dalla luce (2). 9
OMS: monografie di piante medicinali
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Per la tosse secca e le irritazioni del cavo orale o della faringe: 0,5-3,0 g di droga come macerato acquoso a freddo (14, 19, 20, 31) oppure 2-8 mL di sciroppo (20, 22, 32) che possono essere ripetuti fino ad una dose giornaliera complessiva corrispondente a 15 g della droga. Per l’irritazione gastrica: 3-5 g di droga come macerato acquoso a freddo fino a tre volte al giorno (19, 20, 31).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Herba Andrographidis
Definizione Herba Andrographidis consiste nelle parti aeree essiccate di Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees (Acanthaceae) (1-3).
Sinonimi Justicia latebrosa Russ., J. paniculata Burm. f., J. stricta Lam. ex Steud. (3, 4).
Alcuni nomi comuni Akar cerita bidara, alui, Andrographidis Kraut, bidara, bhoonimba, bhuinimo, bhulimb, bhuninba, charayeta, charayetha, charita, cheranta, cherota, chiraita, chiretta, chuan-hsin-lien, chua-n-xi-n-lián, công công, faathalaaichon, fathalaai, fathalaichon, fathalaijone, halviva, herba sambiloto, hinbinkohomba, I-chienhsi, kalafath, kalmegh, kan-jang, kariyat, khee-pang-hee, king of bitters, kiriathu, kirta, kiryata, kiryato, lanhelian, mahatikta, mahatita, naelavemu, naynahudandi, nelavemu, quasab-uz-zarirah, rice bitters, sambilata, sambiloto, senshinren, sinta, xuyên tâm liên, yaa kannguu yijianxi (l, 2, 5-11).
Areale di diffusione Ampiamente diffusa e coltivata nelle regioni tropicali e subtropicali dell’Asia, dell’Asia Sudorientale e dell’India (6, 8, 10).
Descrizione Erbacea annuale, eretta, alta fino ad 1 m; fusto acutamente quadrangolare, molto ramificato. Foglie semplici, opposte, lanceolate, glabre, lunghe 2-12 cm, larghe 1-3 cm; apice acuto; margine intero, appena ondulato, foglie superiori spesso bratteiformi; picciolo corto. Infiorescenza patente, in racemo terminale od ascellare, lunga 10-30 cm; brattee piccole; peduncoli corti. Calice 5-partito, piccolo, lineare. Tubo corollino stretto, lungo circa 6 mm; lembo più lungo del tubo, bilabiato; labbro superiore oblungo, bianco con l’apice giallastro; labbro inferiore generalmente cuneato, trilobato, bianco con segni violetti. Stami 2, inseriti alla fauce e ben sporgenti; antera barbata alla base. Ovario supero, biloculare; stilo ben sporgente. Capsula eretta, oblungo-lineare, lunga 1-2 cm e larga 2-5 mm, compressa, solcata longitudinalmente sulle facce larghe, acuta ad entrambe le estremità, leggermente peloso-ghiandolosa. Seme piccolo, quasi quadrato (1-3, 5, 10). 12
Herba Andrographidis
Parte utilizzata: parti aeree essiccate Aspetto generale Una miscela di foglie lanceolate essenzialmente di color verde scuro, rotte e friabili, e di fusti quadrangolari; occasionalmente si trovano anche frutti costituiti da capsule e piccoli fiori (1, 3). Fusto a tessitura fragile, che si rompe facilmente; foglie semplici, a picciolo corto o quasi sessili, lanceolate od ovato-lanceolate, con apice acuminato e base cuneato-decorrente, lamina raggrinzita, facilmente frantumata (2).
Proprietà organolettiche Leggero odore caratteristico; sapore fortemente amaro (1-3, 9).
Esame microscopico Epidermide superiore della foglia: stomi assenti, peli ghiandolari presenti, rari peli tettori unicellulari o pluricellulari, cistoliti abbastanza grandi; cistoliti grandi (2730 µm di spessore, 96-210 µm di lunghezza e fino a 49 µm di larghezza); cellule allungate del palizzata; nella nervatura centrale collenchima al di sotto dell’epidermide; cellule di parenchima lacunare; fasci vascolari di xilema lignificato nella parte superiore e floema lignificato nella parte inferiore; vasi spiralati, scalariformi e reticolati. Epidermide inferiore della foglia: uno strato di cellule a parete ondulata; stomi diacitici; tricomi fino a 36 µm di diametro e 180 µm di lunghezza, e cistoliti presenti. Fusto: l’epidermide ha peli sia ghiandolari che non ghiandolari. Collenchima sviluppato agli angoli del fusto; parenchima con cloroplasti. Endodermide composta da uno strato di cellule a parete ispessita. Legno con vasi dello xilema spiralati, scalariformi e punteggiati; midollo costituito da grandi cellule parenchimatiche. Piccoli cristalli aghiformi di ossalato di calcio sono presenti nel midollo, nelle cellule corticali del fusto e nella foglia (1-3, 8)
Droga in polvere I frammenti delle foglie osservati dalla superficie mostrano l’epidermide superiore con il sottostante palizzata e cistoliti, l’epidermide inferiore con le sottostanti cellule del palizzata, con stomi, cistoliti e peli ghiandolari. I frammenti delle foglie esaminati in sezione mostrano l’epidermide superiore con le cellule del palizzata, le cellule del parenchima lacunare, i fasci vascolari; e l’epidermide inferiore con fasci di xilema associati a fibre; frammenti di vasi spiralati, scalariformi, reticolati e punteggiati; frammenti di cellule epidermiche della nervatura centrale; frammenti di cellule parenchimatiche in sezione trasversale e longitudinale. Fasci di fibre. Frammenti di cellule epidermiche del fusto con stomi, cistoliti e peli ghiandolari. Cistoliti sparsi; peli unicellulari e pluricellulari sparsi, per lo più provenienti dalle cellule epidermiche delle pareti del frutto; peli ghiandolari sparsi provenienti dai fasci di fibre delle pareti del frutto; granuli di polline sparsi (1).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico, tests chimici e cromatografia su strato sottile per verificare la presenza di lattoni diterpenici (1-3). 13
OMS: monografie di piante medicinali
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Costituenti chimici Non meno del 6% di lattoni diterpenici totali calcolati come andrografolide (1, 3).
Materiali organici estranei Non più del 2% (1, 3).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2% (1, 3).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 18% (1, 3).
Materiali di estrazione solubili in alcool Non meno del 13% con l’impiego di etanolo all’85% (1, 3).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (1).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (13). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (13) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12) e sui pesticidi (14).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12).
Altri tests di purezza Ceneri totali da determinare in accordo con le norme nazionali. 14
Herba Andrographidis
Saggi chimici Per l’analisi qualitativa dei lattoni diterpenici tipo andrografolide, devono essere impiegati saggi chimici e metodi di cromatografia su strato sottile (1, 2). Per la determinazione quantitativa dei lattoni diterpenici totali sono disponibili metodi volumetrici (1) e di cromatografia liquida ad elevate prestazioni (15).
Principali costituenti chimici I principali costituenti sono i lattoni diterpenici (come glicosidi o in forma libera), che includono l’andrografolide, il deossiandrografolide, l’11,12-dideidro-14deossiandrografolide, la neoandrografolide, l’andrografiside, il deossiandrografiside e l’andropanoside (1, 3, 6, 7, 9, 16). La struttura dell’andrografoside e dei lattoni diterpenici correlati è riportata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Profilassi e trattamento sintomatico delle infezioni delle vie respiratorie superiori, come il raffreddore e le sinusiti non complicate (17-19), le bronchiti (6, 9) e le faringotonsilliti (20), delle infezioni del basso tratto urinario (21) e della diarrea acuta (22, 23).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento della dissenteria bacillare, della bronchite, dei favi, della colite, della tosse, della dispepsia, della febbre, dell’epatite, della malaria, delle ulcere della bocca, delle piaghe, della tubercolosi e dei morsi dei serpenti velenosi (1, 2, 6, 7, 10, 16, 24-27).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento delle coliche, dell’otite media, delle vaginiti, delle malattie infiammatorie pelviche, della varicella, degli eczemi e delle scottature (6, 7). 15
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Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antibatterica Un’estratto etanolico delle foglie ha inibito in vitro la crescita di Escherichia coli e di Staphylococcus aureus (28). Un estratto delle foglie con etanolo al 50% ha inibito la crescita in vitro di Proteus vulgaris (29). Tuttavia, non è stata osservata alcuna attività quando le parti aeree polverizzate sono state saggiate in vitro contro E. coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi o Shigella specie (30). Attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Estratti acquosi delle foglie hanno inibito l’infezione e la replicazione di HIV-1 nella linea cellulare linfoide MOLT-4 (31). Un estratto delle parti aeree con acqua calda ha ridotto la percentuale delle celle H9 con antigeni HIV (32). Il deidroandrografolide alle concentrazioni di 1,6 µg/ml e 50 µg/ml ha inibito l’infezione rispettivamente con HIV-1 e con HIV-1 (UCD123) delle cellule H9 e, alla concentrazione di 50 µg/ml, l’infezione con HIV-1 dei linfociti umani (33). Un estratto metanolico delle foglie ha soppresso la formazione di sincizi in co-colture di cellule MOLT infettate e non infettate con HIV-1 (dose media efficace [ED50] 70 µg/ml) (34). Attività immunostimolante La somministrazione intragastrica ai topi di un estratto etanolico delle parti aeree (25 mg/kg di peso corporeo) oppure andrografolidi purificati (1 mg/kg di peso corporeo) ha stimolato la produzione di anticorpi e la risposta di ipersensibilità di tipo ritardato ai glubuli rossi di pecora (35). Lo stesso estratto ha anche stimolato nei topi una risposta immunitaria aspecifica misurata in base all’indice di migrazione dei macrofagi, la fagocitosi di cellule di E. coli marcate con [14C]leucina e la proliferazione dei linfociti della milza (35). L’estratto è risultato più efficace sia dell’andrografolide che del neoandrografolide somministrati da soli, suggerendo che nell’indurre la risposta immunitaria siano coinvolti anche altri costituenti (35). Attività antipiretica La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto etanolico delle parti aeree (500 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto la piressia provocata con lievito (36). L’estratto ha mostrato di essere efficace come 200 mg/kg di peso corporeo di aspirina e di non esercitare effetti tossici fino a 600 mg/kg di peso corporeo (36). La somministrazione intragastrica ai topi di andrografolide (100 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto la piressia indotta con lievito di birra (37). La somministrazione intragastrica ai topi, ai ratti e ai conigli di deossiandrografolide, andrografolide, neoandrografolide o di 11,12-dideidro-14-deossiandrografolide (100 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto la piressia indotta con il 2,4-dinitrofenolo o con endotossine (6, 38). 16
Herba Andrographidis Attività antidiarroica Herba Andrographidis esercita in situ un effetto antidiarroico (39, 40). Gli estratti etanolico, cloroformico o con 1-butanolo delle parti aeree (300 mg/ml) hanno inibito la risposta secretoria indotta dalle enterotossina di E. coli, che provoca una sindrome diarroica nel test dell’anello di ileo di coniglio o di cavia (39, 40). Tuttavia, un estratto acquoso delle parti aeree non è risultato attivo nello stesso test (40). I lattoni diterpenici andrografolide e neoandrografolide hanno esibito in vivo una potente attività antisecretoria contro la diarrea indotta dalla enterotossina di E. coli (40). L’andrografolide (1 mg per anello) è risultato attivo come la loperomide quando saggiato contro la diarrea indotta dall’entrotossina di E. coli instabile al calore e più attivo della loperamide quando saggiato contro la diarrea indotta dall’enterotossina di E. coli stabile al calore (40). Il neoandrografolide (1 mg per anello) è risultato attivo come la loperomide quando saggiato contro la diarrea indotta dall’entrotossina di E. coli instabile al calore e leggermente meno attivo della della loperamide quando saggiato contro la diarrea indotta dall’enterotossina di E. coli stabile al calore (40). Il meccanismo d’azione coinvolge l’inibizione della risposta secretoria indotta dalle enterotossine di E. coli instabili al calore, che notoriamente agiscono per mezzo della stimolazione dell’adenilato ciclasi, e per inibizione della secrezione indotta dalle enterotossine di E. coli stabili al calore, che agiscono per mezzo dell’attivazione della guanilato ciclasi (39). L’incubazione di macrofagi di topo con l’andrografolide (1-50 µmol/l) hanno inibito in maniera dose- e tempo-dipendente l’accumulazione di nitriti indotta dall’endotossina batterica. L’applicazione del test del Western blot ha dimostrato che l’andrografolide è in grado di inibire l’espressione di una isoforma inducibile della ossido nitrico sintasi associata allo shock circolatorio indotto dall’endotossina (41). Attività antiinfiammatoria La somministrazione intragastrica al topo di deossiandrogafolide, andrografolide, neoandrografolide o 11,12-dideidrodeossiandrografolide ha inibito la permeabilità dei capillari cutanei peritoneali indotta dallo xilene o dall’acido acetico e ha ridotto l’essudazione acuta nei granulocisti di Selye trattati con l’olio di croton. L’11,12-dideidrodeossiandrografolide ha esercitato in vivo l’attività antiinfiammatoria più potente (6). Attività antimalarica Un estratto delle parti aeree con etanolo al 50% ha inibito la crescita di Plasmodium berghei sia in vitro (100 mg/ml) sia nei topi dopo somministrazione intragastrica (1g/kg di peso corporeo) (42). La somministrazione intragastrica a Mastomys natalensis di un estratto con 1-butanolo, cloroformico o idroetanolico delle parti aeree ha inibito alle dosi di 1-2 g/kg di peso corporeo la crescita di P. berghei (43). L’andrografolide (5 mg/lg di peso corporeo) e il neoandrografolide (2,5 mg/kg di peso corporeo) sono risultati efficaci anche quando sono stati somministrati per lavaggio gastrico (43). 17
OMS: monografie di piante medicinali Attività antiveleno L’iniezione intraperitoneale di un estratto etanolico delle parti aeree (25 g/kg di peso corporeo) a topi avvelenati con il veleno di cobra ha nettamente ritardato l’insorgenza dell’insufficienza respiratoria e la morte (6, 44). Lo stesso estratto ha anche provocato le contrazioni dell’ileo di cavia a concentrazioni di 2 mg/ml. Le contrazioni sono state aumentate dalla fisostigmina e bloccate dall’atropina, ma non sono state influenzate dagli antiistaminici (44). Questi dati suggeriscono che gli estratti delle parti aeree non modifichino l’attività dei recettori nicotinici ma che provochino una significativa attività muscarinica, che può avere un ruolo nell’effetto antiveleno (6, 44). Attività antiepatotossica Le parti aeree e i loro costituenti andrografolidi esercitano in vitro e in vivo un’attività antiepatotossica (45-54). La somministrazione intraperitoneale ai topi di un estratto metanolico (861,3 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto l’epatotossicità indotta dal tetracloruro di carbonio (CCl4) e invertito i cambiamenti istopatologici provocati nel fegato dal tetracloruro di carbonio (52). La somministrazione intraperitoneale ai topi dell’andrografolide (100 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’aumento dell’attività della transaminasi glutammica ossalacetica sierica, della transaminasi glutammica piruvica sierica, della fosfatasi alcalina, della bilirubina e dei trigliceridi epatici provocato dal CCl4 (52). Anche la somministrazione intraperitoneale ai ratti di un estratto metanolico delle parti aeree (500 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso l’aumento indotto dal CCl4 della transaminasi glutammica ossalacetica sierica, della transaminasi glutammica piruvica sierica, della fosfatasi alcalina e della bilirubina (51). La somministrazione intragastrica a ratti trattati con etanolo di un estratto acquoso delle parti aeree (500 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito l’attività delle transaminasi sieriche e soppresso i cambiamenti istopatologici nel fegato (49). L’andrografolide, il principale componente antiepatotossico della pianta, ha esercitato un pronunciato effetto contro l’epatotossicità indotta nei ratti dal CCl4, dalla D-galattosamina (54), dal paracetamolo (48) e dall’etanolo (49). L’andrografolide è risultato più efficace della silimarina, l’agente epatoprotettore standard (47, 48).
Farmacologia clinica Raffreddore Herba Andrographidis è stata impiegata clinicamente per il trattamento sintomatico del raffreddore, e della sinusite non complicata, della faringotonsillite, della polmonite e della bronchite (6, 17, 18, 20). Uno studio in doppio cieco, contro placebo, ha valutato l’efficacia di un estratto standardizzato delle parti aeree (contenente il 4% di andrografolidi) nel trattamento del raffreddore in 61 pazienti adulti. Il quarto giorno di trattamento, è stata osservata nel gruppo dei pazienti che ricevevano 1200 mg al giorno dell’estratto una significativa ridu18
Herba Andrographidis zione (p < 0,0001) di sintomi come la faringodinia, la stanchezza, la debolezza muscolare e il malessere rispetto al gruppo placebo. Non sono state osservate reazioni avverse in nessuno dei gruppi a confronto (17). È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo con lo scopo di valutare l’efficacia di un’estratto standardizzato delle parti aeree (contenente il 4% di andrografolidi) sui sintomi iniziali del raffreddore e della sinusite non complicata. Cinquanta pazienti adulti hanno ricevuto giornalmente per 5 giorni 1020 mg dell’estratto o il placebo. I risultati hanno dimostrato che i pazienti del gruppo di trattamento hanno impiegato un tempo minore per il recupero dalla malattia. Inoltre, il 68% dei pazienti trattati è guarito completamente rispetto al 36% dei pazienti del gruppo placebo. Il 55% dei pazienti trattati ha anche sopportato meglio il decorso della malattia contro il 19% del gruppo placebo (18). Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato un’estratto standardizzato delle parti aeree (contenente il 4% di andrografolidi) nella profilassi del raffreddore durante l’inverno in 107 scolari. I ragazzi hanno ricevuto per 3 mesi 200 mg al giorno dell’estratto o il placebo e sono stati visitati da un medico ogni settimana. Durante i primi due mesi di trattamento, non ci sono state differenze fra i due gruppi nell’incidenza degli episodi di raffreddore. Tuttavia, dopo il terzo mese si è verificata una differenza significativa (p < 0,05) nell’incidenza dei casi di raffreddore nel gruppo dei trattati (30%) rispetto al gruppo placebo (62%) (19). Uno studio randomizzato in doppio cieco ha valutato le parti aeree polverizzate (6 g al giorno) e il paracetamolo (1 capsula da 325 mg secondo necessità) nel migliorare la sintomatologia di 152 pazienti adulti affetti da faringotonsillite. L’analisi dei dati non ha rivelato differenze significative fra i due gruppi. La droga è stata efficace come il paracetamolo nel ridurre l’incidenza della faringite e della febbre dopo 3 giorni di trattamento (20). In uno studio non controllato, il trattamento di pazienti con un estratto standardizzato di A. paniculata (contenente il 4% di andrografolidi) ha ridotto l’incidenza della febbre associata con il raffreddore. La temperatura corporea dei pazienti che avevano assunto l’estratto si è abbassata in meno di 48 ore dopo il trattamento (55). Questo risultato è stato confermato in un successivo studio (17). Infezione urinaria Uno studio clinico ha confrontato l’efficacia di Herba Andrographidis, del cotrimossazolo (sulfametossazolo + trimetoprim) e della norfloxacina nella prevenzione delle infezioni del tratto urinario dopo litotrissia. I pazienti hanno ricevuto un trattamento di 5 giorni di Herba Andrographidis (4 compresse da 250 mg tre volte al giorno) o di cotrimossazolo (2 compresse da 25 mg due volte al giorno) oppure di norfloxacina (1 compressa da 200 mg 3 volte al giorno). Dopo 1 mese di trattamento, l’analisi delle urine di 100 pazienti ha dimostrato che la piuria, l’ematuria e la proteinuria erano state ridotte in tutti i gruppi di trattamento senza differenze significative (21). 19
OMS: monografie di piante medicinali Dissenteria Le parti aeree sono state impiegate per il trattamento della dissenteria bacillare acuta e dell’enterite (2, 6, 22, 23). È stato riportato che la combinazione di andrografolide e neoandrografolide è stata in vari studi clinici più efficace sia della furazolidina che del cloramfenicolo nel trattamento della dissenteria bacillare (6). Uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco condotto su 200 pazienti ha confrontato l’efficacia delle parti aeree polverizzate con quella della tetraciclina nel trattamento della diarrea acuta e della dissenteria bacillare (22, 23). Questi pazienti hanno ricevuto per 3 giorni delle capsule contenenti o le parti aeree polverizzate o la tetraciclina (500 mg delle sostanze quattro volte al giorno). Confrontate con la tetraciclina, le parti aeree hanno diminuito la diarrea (frequenza delle scariche e quantità espulsa) (22). Inoltre, le stesse parti sono risultate più efficaci nel trattamento della diarrea provocata dalla scighellosi che in quella provocata dal colera (22). Epatite infettiva È stato riportato che la somministrazione di un decotto delle parti aeree a pazienti con epatite infettiva ha provocato la scomparsa della sintomatologia (24).
Controindicazioni Herba Andrographidis non deve essere impiegata durante la gravidanza o l’allattamento. Questa droga e le sue preparazioni sono controindicate in caso di allergia nota alle piante della famiglia delle Acanthaceae.
Avvertenze Gli estratti di Herba Andrographidis, a causa di possibili reazioni anafilattiche, non devono essere somministrati per iniezione (6, 56).
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Gli estratti di Herba Andrographidis possono sinergizzare con l’isoniazide (6).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gli estratti di Herba andrografidis non sono mutageni in vitro (57) ed esplicano un’attività antimutagenica (58). Un estratto standardizzato di A. paniculata non ha esercitato effetti tossici sul sistema riproduttivo di ratti maschi a seguito di 60 giorni di somministrazione intragastrica di dosi giornaliere di 20-1000 mg/kg di peso corporeo (59).
Gravidanza; effetti teratogeni Vedi Controindicazioni
Gravidanza; effetti non teratogeni Gli studi in vivo condotti nei topi hanno suggerito che Herba Andrographidis 20
Herba Andrographidis possa esercitare un’attività abortifaciente (6, 60). Al contrario, non sono state osservate interruzioni della gravidanza, riassorbimenti fetali, diminuzioni nel numero dei nati vivi dopo la somministrazione intragastrica ai ratti di 2 g/kg di peso corporeo di un estratto delle parti aeree durante i primi 9 giorni di gestazione (61). Poiché esiste un potenziale antagonismo fra Herba Andrographidis e il progesterone endogeno, questa droga e i suoi preparati non devono essere impiegati durante la gravidanza (2, 61).
Allattamento Vedi Controindicazioni
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici o sull’uso pediatrico. Per questi motivi, Herba Andrographidis non deve essere somministrata ai bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Dosi elevate di Herba Andrographidis possono provocare disturbi gastrici, vomito e perdita dell’appetito (6). Questi effetti collaterali sembrano dipendere dal sapore amaro dell’andrografolide (6). Possono verificarsi reazioni anafilattiche se l’estratto della droga viene iniettato ((6, 56). Sono stati descritti due casi di orticaria (18).
Forme di dosaggio Droga, capsule, compresse e confetti (1, 2, 6). Conservare in recipienti ben chiusi e tenuti al riparo dalla luce e dall’umidità. Posologia (Salvo diversa prescrizione) Per la febbre: un decotto ottenuto da 3 g di droga due volte al giorno (1, 5). Per il raffreddore: 1,5-3,0 g di droga polverizzata tre volte al giorno, dopo i pasti e al momento di coricarsi (1). Per la diarrea: un decotto ottenuto da 3-9 g di droga come singola dose al momento del bisogno (1, 5) oppure due compresse da 500 mg quattro volte al giorno, dopo i pasti e al momento di coricarsi (5). Bibliografia 1. Standard of ASEAN herbal medicine. Vol.1. Jakarta, ASEAN Countries, 1993. 2. Pharmacopoeia of the People Republic of China. Vol. 1 (English Ed.). Beijing, Chemical Industry Press, 1997. 3. Thai herbal pharmacopeia. Vol. 1. Bangkok, Prachachon Co., 1995. 4. Hooker JD, Jackson BD. Index Kewensis. Vol. 1. Oxford, Clarendon Press, 1895. 5. Manual for cultivation, production and utilization of herbal medicines in primary healthcare. Nonthaburi, Department of Medical Sciences, Ministry of Public Health, 1990.
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Radix Angelicae Sinensis
Definizione Radix Angelicae Sinensis consiste nelle radici essiccate di Angelica sinensis (Oliv.) Diels (Apiaceae) (1).
Sinonimi Nonostante Angelica sinensis sia stata chiamata anche Angelica polymorpha Maxim. var. sinensis (e quest’ultima sia sinonimo di A. polymorpha Maxim. (2)), i sinonimi di questa pianta non sono stati ancora definiti con sicurezza (J.C. Regalado, comunicazione personale, 1999). Le Apiaceae sono anche conosciute come Umbelliferae.
Alcuni nomi comuni Can qui, Chinese Angelica, dangdanggui, dang gui, dong quai, duong qui handanggui, hashyshat almalak, kara toki, langdu danggui, min-gui, tang-kuei, ^`n q´ ui (1, 3-6). tangkuei ta
Areale di diffusione Indigena della Cina (3, 4)
Descrizione Erba perenne, odorosa, alta 0,5-1,0 m. Fusto glabro e porporino, con strie lineari, chiare. Foglie inferiori tripennate, foglie superiori spesso pennate; segmenti ovali, dentato-incisi, denti ottusi. Picciolo lungo 3-11 cm, guainante; brattee rudimentali, non sporgenti. Ombrelle 10-14, raggiate in cima alla pianta, raggi irregolari, margine interno irregolare; 2-4 bratteole, strette e lineari; peduncoli sottili; carpoforo bipartito; ciascuna ombrella multiflora (12-36 fiori); peduncolo dell’ombrella lungo 0,3-1,5 cm. Fiori bianchi, 5 petali, glabri, incurvati all’apice. Carpelli compressi dorsalmente, quadratoellittici, la base cordiforme, l’apice arrotondato od appena intaccato; coste dorsali 5, ravvicinate, sporgenti; costa centrale appena alata, coste laterali con ali molto ampie; canali secretori, 1 in ciascuna vallecola, 2 nella faccia commissurale (4). 25
OMS: monografie di piante medicinali
Parte utilizzata: radici essiccate Aspetto generale Grossolanamente cilindrica, 3-5 o più ramificazioni nella parte inferiore, lunga 15-25 cm. Esternamente da marrone-giallastra a marrone, con grinze orientate longitudinalmente e lenticelle raggruppate trasversalmente. Rizoma 1,5-4 cm di diametro, anulato, ad apice ottuso, che mostra i residui purpurei o verde-giallastri del fusto e delle guaine fogliari; radici principali grumose in superficie, ramificazioni delle radici di 0,3-1,0 cm di diametro, più spesse nella parte superiore e più sottili in quella inferiore, spesso attorcigliati, con poche cicatrici delle radichette. Tessitura flessibile, frattura bianco-giallastra o bruno-giallastra, epidermide spessa, che mostra alcune fenditure e numerose ghiandole secretrici che appaiono come macchie brune; legno di colore più chiaro della corteccia, anello cambiale bruno-giallastro (1).
Proprietà organolettiche Forte odore aromatico; sapore dolce, pungente, leggermente amaro (1).
Esame microscopico Cellule suberose pluristratificate. Corteccia sottile, con poche ghiandole oleifere sparse. Floema discontinuo, largo (25-160 µm di diametro), relativamente grande sul lato esterno e che diviene gradualmente più piccolo, circondato da 69 cellule secretrici, tasche oleifere e canali oleiferi. Cambio ad anello. Raggi dello xilema di larghezza da 3 a 5 cellule; vasi sparsi, isolati od in gruppi di 2-3, disposti radialmente; cellule parenchimatiche contenenti granuli di amido (1).
Droga in polvere Bruno-giallastra; le cellule parenchimatiche del floema sono fusiformi, con pareti leggermente ispessite, striature incrociate molto oblique, setti trasversali sottili e talvolta visibili; vasi scalariformi e reticolati frequenti, fino ad 80 µm di diametro; frammenti delle strutture secernenti talvolta visibili (1).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (7).
Materiali organici estranei Nessun materiale estraneo (1). 26
Radix Angelicae Sinensis
Ceneri totali Non più del 7,0% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2,0% (1).
Materiali di estrazione solubili in alcool Non meno del 45% con l’impiego di etanolo al 70% (1).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (8). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (8) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (7) e sui pesticidi (9).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (7).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (7).
Altri tests di purezza Costituenti chimici, materiali di estrazione solubili in acqua e perdita all’essicamento da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Sono stati messi a punto metodi di HPLC per la determinazione qualitativa e quantitativa dei componenti alchil ftalidici (10, 11). I requisiti nazionali per le quantità devono essere fissati tenendo conto delle variazioni di concentrazione riportate per l’olio essenziale (0,4-0,7%) (4) e per il ligustilide (0,5-5,0%) (10).
Principali costituenti chimici I costituenti chimici caratteristici sono gli alchil ftalidi semplici (ligustilide, (Z)ligustilide, (Z)-6,7-epossiligustilide, angelicide, (Z)-butilidenftalide, butilftalide, anidride 2,4-diidroftalica), che sono i principali componenti della frazione volatile delle radici. Altri costituenti caratteristici dell’olio essenziale hanno struttura terpenica (β-cadinene, carvacrolo e cis-β-ocimene). I costituenti non volatili sono dei composti fenilpropanoidi (acido (E)-ferulico, coniferil ferulato), dei composti benzenoidi (acido valerofenone-o-carbossilico e acido vanillico) e delle cumarine (angelolo G, angelicone e umbelliferone) (3, 4, 10, 11). Le anali27
OMS: monografie di piante medicinali si mediante HPLC hanno mostrato che il maggiore costituente delle radici è il ligustilide, che può superare il 5% (10). È stata riportata anche la presenza di frazioni costituite da lipopolisaccaridi a relativamente basso peso molecolare (12, 13). La struttura dei costituenti caratteristici è mostrata qui di seguito.
28
Radix Angelicae Sinensis
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno. Nonostante Radix Angelicae Sinensis sia stata reputata utile per il trattamento dei sintomi della menopausa, uno studio clinico randomizzato contro placebo ha concluso che 4,5 g della radice per giorno e per 24 settimane non ha alleviato la sintomatologia menopausale, incluse le vampate di calore (14).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento dei disturbi mestruali come la mestruazione irregolare, l’amenorrea e la dismenorrea (1, 3, 15-19). Come analgesico per il trattamento sintomatico dell’artralgia reumatica, del dolore addominale e in caso di dolore post-operatorio (1, 20). Trattamento della costipazione (1), dell’anemia (1, 20), dell’epatite cronica e della cirrosi epatica (20).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento degli stati di disidratazione, della lombaggine, delle mestruazioni anormali, dei sintomi della menopausa (incluse le vampate di calore), dell’ipertonia e dei disturbi nervosi (18, 24).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Contrazione della muscolatura liscia Estratti con acqua calda di Radix Angelicae Sinensis hanno stimolato la muscolatura liscia della vescica, dell’intestino e dell’utero quando sono stati somministrati al cane per via endovenosa (10 g/kg di peso corporeo) (22). La somministrazione endovenosa ai gatti, ai ratti e ai conigli di un estratto acquoso o di un estratto con etanolo al 95% delle radici ha aumentato la forza delle contrazioni e il tono della muscolatura liscia dell’utero (4). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il decotto delle radici stimola il recettore H1 nell’utero di topo (23). Il costituente responsabile di questa attività è un composto solubile in acqua e in alcool, non volatile e la cui struttura è ignota (4). Al contrario, il ligustilide, un costituente dell’olio essenziale delle radici, ha inibito le contrazioni di utero isolato di varie specie animali (20, 24). La somministrazione intraperitoneale alle cavie di ligustilide (0,14 ml/kg di peso corporeo) ha inibito la reazione asmatica indotta dall’acetilcolina e dall’istamina (25). Il ligustilide (32,5130 µl/ml) ha inibito le contrazioni della trachea isolata di cavia indotte dal solfato di bario, dall’acetilcolina e dall’istamina (25). Attività antiepatotossica La somministrazione intraperitoneale di un decotto delle radici (11 ml/kg di peso corporeo) ha migliorato il danno epatotossico indotto nei ratti dalla galat29
OMS: monografie di piante medicinali tosamina (26). L’acido ferulico, un costituente delle radici, ha protetto i mitocondri epatici dal danno causato dai radicali liberi di ossigeno (27). Il pretrattamento per 10 giorni dei topi con dosi quotidiane di ferulato di sodio somministrate per via intragastrica (100 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto la tossicità epatica indotta dal paracetamolo (28), dal prednisolone (29) e dal bromobenzene (30). Attività cardiovascolare Studi cardioemodinamici hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa ai cani anestetizzati di un estratto acquoso delle radici (2 g/kg di peso corporeo) ha aumentato il flusso ematico coronarico da 88 ml a 128 ml (per 100 g di muscolo cardiaco/minuto dopo l’iniezione). Sono diminuiti anche la resistenza vascolare coronarica e il consumo di ossigeno da parte del miocardio, mentre il ritmo cardiaco o è diminuito o è rimasto invariato (31). Un estratto delle radici ha aumentato il flusso ematico coronarico nel cuore isolato di cavia (32). Sia gli estratti acquosi che quelli etanolici delle radici hanno esercitato effetti sull’aritmia indotta in vari modelli animali dall’epinefrina, dal cloruro di bario e dalla digitale (32, 33). La somministrazione endovenosa di un estratto etanolico delle radici (4 g/kg di peso corporeo) ha antagonizzato nel gatto l’aritmia indotta dal cloroformio e dall’epinefrina (34). Gli estratti con etanolo delle radici e l’acido ferulico hanno ripristinato il normale ritmo sinusoidale dopo aritmia indotta dall’ouabaina nel muscolo ventricolare isolato di gatto (20). Gli estratti acquosi delle radici hanno ridotto l’ampiezza del potenziale di azione e della fase Q e hanno prolungato il periodo refrattario effettivo e del potere di tale azione nel miocardio di cavia (35). La somministrazione endovenosa di un estratto acquoso delle radici (50 mg/kg di peso corporeo) a conigli cui era stato effettuato il legamento dell’arteria coronaria ascendente anteriore ha protetto gli animali dalle disfunzioni e dai danni al miocardio provocati dall’ischemia e riperfusione (36). Un estratto acquoso delle radici si è legato ai recettori della nitrendipina e del diltiazem dimostrando di esercitare un’attività bloccante i canali del calcio (37). Un dimero del ligustilide isolato dalle radici ha impedito il legame della [3H]nitrendipina con i canali del calcio sensibili alla diidropiridina (concentrazione inibente 50% [IC50] 0,4 µmol/l) (38). Poiché è noto che i bloccanti dei canali del calcio esercitano pronunciati effetti sul sistema cardiovascolare, questa attività può spiegare alcuni degli effetti esercitati dagli estratti delle radici sullo stesso sistema. Attività antitrombotica Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che gli estratti delle radici inibiscono l’aggregazione piastrinica esercitando un’attività antitrombotica (20). Gli estratti acquosi delle radici (200 mg/ml) o l’acido ferulico (0,4 mg/ml) hanno inibito in vitro l’aggregazione piastrinica indotta da ADP o da collagene (39). Un estratto delle radici con acqua calda (500 mg/ml) o l’acido ferulico (1 mg/ml) hanno inibito in vitro l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina e il rilascio di [3H]5-idrossitriptamina dalle piastrine marcate (39). Un estratto acquoso delle radici ha inibito l’aggregazione piastrinica indotta sia da ADP che dal collagene 30
Radix Angelicae Sinensis quando somministrato ai ratti per via endovenosa (200 mg/ml) (20, 39). Il meccanismo d’azione sembra coinvolgere l’inibizione delle cicloossigenasi e la trombossano A2 sintasi esercitata dall’acido ferulico, con conseguente diminuzione della produzione di trombossano A2 (40). L’attività antitrombotica della droga è associata con l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, con la riduzione della concentrazione plasmatica del fibrinogeno, con cambiamenti nella carica superficiale delle cellule e con la diminuzione della viscosità del sangue (20). La somministrazione intraperitoneale ai topi sani e a topi anemici di polisaccaridi isolati dalle radici ha aumentato l’ematopoiesi, come mostrato dall’aumento delle unità formanti colonie nelle cellule del midollo osseo (12, 41). I polisaccaridi hanno promosso la proliferazione e la differenziazione delle cellule ematopoietiche progenitrici sia nei topi sani che in quelli anemici (13). I risultati di questi studi hanno indicato che i polisaccaridi possono aumentare l’ematopoiesi stimolando i macrofagi, i fibroblasti e i linfociti a secernere nel tessuto ematopoietico e muscolare fattori di crescita ematopoietici (13).
Farmacologia clinica Disturbi mestruali Esiste una certa casistica relativa all’impiego clinico di Radix Angelicae Sinensis nel trattamento dell’amenorrea e della dismenorrea, la quale è stata però pubblicata tra il 1899 e il 1910 (15-18). È quindi necessario condurre studi clinici randomizzati controllati al fine di confermare queste osservazioni. Negli studi facenti parte della primitiva casistica, le pazienti venivano trattate per 1 settimana precedente le mestruazioni con 5 ml tre volte al giorno prima dei pasti di un estratto fluido delle radici. Nella maggior parte dei casi, il trattamento ha eliminato il dolore premestruale e indotto il flusso mestruale. Non è stata osservata attività abortiva in due donne gravide trattate con lo stesso estratto fluido (15). In altri studi, l’estratto fluido è stato impiegato per il trattamento della dismenorrea in donne nullipare e di gravi emorragie in donne pluripare. La somministrazione per 1 settimana precedente le mestruazioni di 5 ml tre volte al giorno dell’estratto fluido è risultata efficace nel diminuire il dolore premestruale e l’endometrite cronica (16). Sono stati descritti ulteriori casi di trattamenti con lo stesso estratto fluido (5 ml per tre volte al giorno) effettuati con successo in donne con amenorrea o dismenorrea (17, 18). In un altro studio, 112 donne affette da dismenorrea sono state trattate per 3-7 giorni con il dimero del ligustilide isolato dalle radici. Il trattamento è risultato efficace nel 77% delle pazienti. Sono stati osservati lievi effetti collaterali, come nausea e capogiri, che sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento (42). Contrazione della muscolatura liscia È stato riportato che un decotto delle radici ha stimolato in alcune pazienti la muscolatura liscia uterina, senza tuttavia indicare gli scopi del trattamento e le dosi somministrate (19). Un decotto delle radici ha diminuito la viscosità del sangue dopo che è stato somministrato a sei pazienti (11). 31
OMS: monografie di piante medicinali
Controindicazioni Radix Angelicae Sinensis non deve essere somministrata ai bambini o ai pazienti che soffrono di diarrea, malattie emorragiche o ipermenorrea e non deve essere impiegata durante la gravidanza e l’allattamento (4).
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci La diminuzione dei tempi di protrombina è stata osservata in conigli che avevano ricevuto sia una dose sottocutanea singola di warfarin (2 mg/kg di peso corporeo) sia ripetute dosi orali di Radix Angelicae Sinensis (2 g/kg di peso corporeo due volte al giorno per 3 giorni) (43). Di conseguenza, i pazienti sotto terapia anticoagulante devono essere avvisati di non prendere Radix Angelicae Sinensis senza supervisione medica.
Gravidanza: effetti teratogeni Vedi Controindicazioni
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni
Allattamento Vedi controindicazioni
Uso pediatrico Vedi controindicazioni
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, la carcinogenesi, la mutagenesi e gli effetti negativi sulla fertilità.
Reazioni avverse Viene generalmente ritenuto che la somministrazione orale di Radix Angelicae Sinensis causi pochi effetti collaterali; tuttavia, può verificarsi cefalea negli individui sensibili (14, 19). Non sono state osservate reazioni avverse in 40 soggetti che avevano ricevuto per 30 giorni la somministrazione endovenosa di una dose giornaliera di un estratto acquoso delle radici (240 ml/persona) (19).
Forme di dosaggio Droga polverizzata ed estratti fluidi (4). Conservare in recipienti impermeabili all’aria da collocare in un posto fresco, secco e protetto dall’umidità (1). 32
Radix Angelicae Sinensis
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dose giornaliera: 4,5-9 g di droga (1).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Flos Calendulae
Definizione Flos Calendulae consiste nei fiori ligulati o nelle infiorescenze essiccati di Calendula officinalis L. (Asteraceae) (1-3).
Sinonimi Le Asteraceae sono note anche come Compositae.
Alcuni nomi comuni Atunjaq, calendula, Chinese safflower, cuc kim tiên, djamir, djomaira, feminell, flamenquilla, fleur de calandule, fleur de souci, fleur de souci officinal, fleurs de tous les mois, garden marigold, gold-bloom, Goldblume, gole hamisheh bahar, hen and chickens, Körömvirag, lellousha, maravilla, marigold, mary-bud, okhhawan, pot marigold, qaraqus, qawqhan, quaqahan, ringflower, Ringelblüten, saialill, sciure’e Sant’antonio, souci, souci des jardins, tabsoult, toukinsenka, tousslat, uchu k’aspa, virreina, xu xi, zergul zerzira, zobeida, zubaydah (4-7).
Areale di diffusione Indigena dell’Europa Centrale, Orientale e Meridionale. Coltivata per scopi commerciali nel Nord America, nei Balcani, nell’Europa dell’Est e in Germania (6, 8).
Descrizione Erba annuale, molto ramificata fin dalla base, assai odorosa, alta fino a 0,3-0,6 m; fusto angoloso, peloso e robusto. Foglie sessili, di color verde chiaro, con base semi-amplessicaule; intere, a margine ondulato o vagamente denticulato; peli ghiandolari su entrambe le facce; foglie inferiori spatolate, ottuse, talora acute all’apice, lunghe da 10 a 20 cm e larghe da 1 a 4 cm; foglie superiori oblunghe e mucronate, lunghe da 4 a 7 cm. Brattee involucrali lunghe 7-15 mm, ricoperte di lunghi peli ghiandolari; quelle più interne con margine pellucido e scarioso; fiori periferici spesso multiseriati nelle piante coltivate; corolla oblungospatolata, giallo vivace od arancione, lunga 15-25 mm e larga 3 mm, 1-3 dentata con 4 o 5 venature, margine intero, ricoperta alla base da peli patenti, lunghi e grossi; corolla dei fiori del disco arrotondata, con apice 3-dentato, lunga da 1,5 a 2,5 cm e di diametro da 4 a 7 mm, tubo lungo 5 mm e lembo moderatamente allargato. Stigma corto, spesso, peloso; ovario oblungo, 0,5 mm di lunghezza, che si accartoccia dopo l’antesi. Acheni strettamente oblunghi, fortemente incurvati, debolmente costoluti, leggermente pubescenti o glabri, lunghi 10-12 35
OMS: monografie di piante medicinali mm, gli acheni più esterni con superficie delle coste verrucosa, quelli più interni spinoso-verrucosa, sovente con margini ampi e ispessiti (2, 7, 9).
Parte utilizzata: fiori ligulati ed infiorescenze essiccati Aspetto generale I fiori ligulati sono costituiti da una ligula gialla, arancione od arancio-gialla, larga 3-5 mm e circa 7 mm nella parte centrale, con apice 3-dentato, pelosa, in parte incurvata a forma di falce, tubo bruno-giallastro o bruno-aranciato con stilo sporgente e stigma bilobo; occasionalmente con un ovario parzialmente piegato da bruno-giallastro a bruno-aranciato. I fiori tubulosi, lunghi circa 5 mm, consistono di una corolla 5-lobata gialla, rosso-aranciata o violetto-rossa e di un tubo bruno-giallastro o bruno aranciato, peloso nella parte inferiore, solitamente con un ovario ripiegato da bruno-giallastro a bruno-aranciato (1).
Proprietà organolettiche Lieve odore piacevolmente aromatico (10, 11); sapore amaro (2).
Esame microscopico Cellule dell’epidermide interna dei fiori del raggio allungate, rettangolari ed a pareti quasi lisce, cuticola debolmente striata; stomi assenti; cellule dell’epidermide esterna simili, ma con 3 o 4 stomi anomocitici; tricomi molto numerosi sul tubo, biseriati; cellule dell’epidermide dello stigma a parete liscia, poligonali. Nei fiori del disco, cellule dell’epidermide esterna allungate, a parete liscia o leggermente sinuosa, stomi assenti; tricomi abbondanti nella zona al di sotto del punto di inserzione degli stami, soprattutto ghiandolari, uniseriati o biseriati. All’interno della parte superiore dell’antera, uno strato di cellule da isodiametriche ad allungate, a parete moderatamente ispessita, lignificate e punteggiate; granuli di polline sferici, fino a 45 µm di diametro, con 3 pori germinativi, esina finemente granulosa, con spine numerose e corte; parte superiore dello stigma ricoperta da corte papille a bulbo (2).
Droga in polvere Verde-gialla; frammenti delle corolle contenenti goccioline di olio giallo pallido; alcune corolle con stomi anomocitici abbastanza grandi, altre contenenti cristalli prismatici e druse molto piccole di ossalato di calcio. Peli di rivestimento biseriati, pluricellulari e conici; peli ghiandolari con piede uniseriato o biseriato pluricellulare e testa grande, ovoidale, biseriata, pluricellulare. Granuli di polline sferoidali fino a 45 µm di diametro, esina finemente granulosa, con spine numerose e corte e con 3 pori germinativi; occasionali frammenti dello stigma con papille corte ed a bulbo (1). 36
Flos Calendulae
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico nonché cromatografia su strato sottile per la determinazione del contenuto in flavonoidi (1, 2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Materiali organici estranei Non più del 5% di brattee e non più del 2% di altro materiale estraneo (1, 2).
Ceneri totali Non più del 10% (2).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2% (2).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 20% (2).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (1).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (13). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (13) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12) e sui pesticidi (14).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12). 37
OMS: monografie di piante medicinali
Altri tests di purezza Costituenti chimici, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno dello 0,4% di flavonoidi determinati spettrofotometricamente e calcolati come iperoside (1). È disponibile anche un metodo di cromatografia liquida a elevate prestazioni (15).
Principali costituenti chimici I principali costituenti sono le saponine triterpeniche (2-10%) basate sull’acido oleanolico (p.e. i calendulosidi) e i flavonoidi (3-O-glicosidi dell’isoramnetina e della quercetina), che includono l’astragalina, l’iperoside, l’isoquercitrina e la rutina. Altri costituenti sono l’olio essenziale, i sesquiterpeni (p.e. il cariofillene) e i triterpeni (p.e. la α- e la β–amirina, il lupeolo e il lupenone) (5, 6, 16). È stata descritta anche la presenza di polisaccaridi (17). Le strutture delle saponine triterpeniche caratteristiche e dei flavonoidi sono illustrate qui di seguito.
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Flos Calendulae
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento esterno di tagli superficiali, lievi infiammazioni della pelle e delle mucose del cavo orale e delle ulcerazioni alle gambe (2, 18, 19).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’amenorrea, dell’angina, delle febbri, della gastrite, dell’ipotensione, dell’itterizia, dei reumatismi e del vomito (2, 5, 6).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Fagocitosi Tre polisaccaridi isolati dall’estratto acquoso di Flos Calendulae hanno aumentato nel test in vitro della clearance del carbone colloidale la fagocitosi nei granulociti umani (17). L’iniezione intraperitoneale di una frazione polisaccaridica isolata da un estratto acquoso di Flos Calendulae ha aumentato la fagocitosi nei topi (10 mg/kg di peso corporeo) (20). La somministrazione intraperitonale di una frazione non saponificabile (0,5 mL) di un estratto idroalcoolico dei fiori ha debolmente stimolato la fagocitosi nei topi inoculati con Escherichia coli. L’estratto alcoolico non è tuttavia risultato attivo (21). 39
OMS: monografie di piante medicinali Attività antimicrobica L’olio essenziale dei fiori ha inibito in vitro la crescita di Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans (22). Una frazione flavonoidica isolata dai fiori ha inibito in vitro la crescita di S. aureus, Sarcina lutea, E. coli, Klebsiella pneumoniae e Candida monosa (23). Tuttavia, gli estratti cloroformico, etanolico, metanolico o acquoso dei fiori non hanno inibito in vitro la crescita batterica (24-26). Gli estratti acetonico, etanolico e acquoso hanno inibito in vitro la crescita del fungo Neurospora crassa (27). Vari estratti dei fiori hanno inibito la crescita in vitro di Trichomonas vaginalis (28). Responsabili dell’attività antimicrobica sembrano essere i terpeni ossigenati (29). Attività antivirale Una tintura dei fiori ha soppresso in vitro la replicazione di Herpes simplex e dei virus dell’influenza A2 e APR-8 (30). Un estratto acquoso dei fiori non è invece risultato attivo (31). Un estratto cloroformico dei fiori ha inibito in vitro la replicazione di HIV-1 nelle cellule linfocitiche MOLT-4 acutamente infettate (IC50 0,4 mg/mL) (32). Anche un estratto cloroformico ha inibito in maniera dosedipendente la trascrittasi inversa di HIV-1 (EC50 51,0 µg/mL). Un estratto dei fiori con acqua calda al 5% (2 mL) ha inibito la replicazione del virus dell’encefalite dopo la somministrazione intraperitoneale ai topi (33). Attività antiinfiammatoria L’applicazione topica ai topi di una dose di 1,2 mg/orecchio di un estratto dei fiori con etanolo al 70% (corrispondente a 4,16 mg della droga) ha ridotto del 20% l’edema indotto nell’orecchio degli animali dall’olio di croton (34). L’applicazione esterna di un estratto dei fiori con anidride carbonica (300 µg/cm2) ha soppresso l’edema indotto nell’orecchio dei topi dall’olio di croton (34). La frazione triterpenica di un estratto dei fiori ha esercitato una marcata attività antiinfiammatoria (1 µg/orecchio) contro l’edema indotto nell’orecchio dei topi dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (35). L’estere del faradiolo isolato dai fiori (200 µg/cm2) ha inibito l’edema indotto nell’orecchio dei topi (36). La somministrazione intragastrica di un estratto acquoso dei fiori (100 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’edema indotto nella zampa dei ratti dalla carragenina (37). Un estratto dei fiori con etanolo all’80% è risultato però debolmente attivo (11%) quando una dose di 100 mg/kg di peso corporeo è stata somministrata oralmente 1 ora prima dell’induzione dell’edema (38). I glicosidi dell’isoramnetina isolati dai fiori hanno inibito in vitro la lipossigenasi del polmone di ratto (39). Attività di riparazione delle ferite L’applicazione esterna di un estratto idroalcoolico ha accelerato la velocità di contrazione e di epitelizzazione di ferite provocate per escissione nei ratti (40). Un estratto dei fiori essiccato a bassa temperatura ha indotto la vascolarizza40
Flos Calendulae zione nel test della membrana corioallantoidea di pollo. Nelle sezioni istologiche delle membrane corioallantoiche trattate è risultato presente lo ialuronano, un glicosaminoglicano tissutale associato con il processo di neovascolarizzazione (41).
Farmacologia clinica Nonostante non siano mai stati condotti studi clinici randomizzati controllati, si trova nella letteratura medica non recente la descrizione di due casistiche che costituiscono un sostegno all’uso tradizionale di Flos Calendulae. Questi rapporti si riferiscono all’impiego di una tintura concentrata dei fiori applicata mediante compresse con lo scopo di ridurre l’infiammazione e la suppurazione e di accelerare la guarigione di ferite (42, 43). Questi rapporti possono essere considerati esclusivamente di valore storico.
Controindicazioni Flos Calendulae è controindicata nei casi di allergia nota alle piante della famiglia delle Asteraceae (Compositae) (18).
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Le saponine isolate da Flos Calendulae non sono risultate mutagene quando saggiate alla concentrazione di 400 µg/mL nel Salmonella/microsome assay eseguito impiegando il ceppo TA98 di S. typhimurium senza o con attivazione metabolica con S9 (44). Estratti dei fiori non sono risultati cancerogeni dopo la somministrazione intragastrica ai ratti (per 22 mesi) o agli hamsters (per 18 mesi) di una dose giornaliera di 0,15 g/kg di peso corporeo (45). I saggi di mutagenesi nel Salmonella/microsome assay (ceppi TA98, TA100, TA1535 e TA1537 di S. typhimurium) eseguiti con l’estratto fluido sono risultati negativi fino alla concentrazione di 5 mg/piastra. Nel test del micronucleo di midollo osseo di topo, la somministrazione per 2 giorni di dosi fino a 1 g/kg di peso corporeo è risultata ugualmente negativa (46). Un estratto fluido dei fiori (100 mg/mL, etanolo al 60%) è risultato genotossico quando saggiato sia nel test del cross-over mitotico che in quello dell’aggregazione cromosomica eseguiti nel diploide eterozigotico D-30 di Aspergillus nidulans (46).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, gli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, gli effetti durante l’allattamento e l’uso pediatrico. Di conseguenza, Flos Calendulae non deve essere somministrata durante la gestazione e l’allattamento o ai bambini senza la supervisione del medico. 41
OMS: monografie di piante medicinali
Reazioni avverse Sono stati riportati casi di lieve sensibilizzazione della pelle (47).
Forme di dosaggio L’infuso per uso topico; gli estratti acquoso o alcoolici, le tinture e gli unguenti per uso esterno (2, 18, 19). Conservare in un recipiente ermeticamente chiuso e impermeabile alla luce (1).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Applicazione topica: un infuso di 1-2 g/150 mL (18). Uso esterno: un estratto con alcool al 40% (1:1) o una tintura in alcool al 90% (1:5) (2). La tintura non deve venire diluita nel caso del trattamento delle ferite; per le compresse di garza, la tintura viene normalmente diluita ad almeno 1:3 con acqua sterilizzata (18, 48, 49). Unguento: al 2-5% (48, 50).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Flos Caryophylli
Definizione Flos Caryophylli consiste nei boccioli fiorali essiccati di Syzygium aromaticum (L.) Merrill et L.M. Perry (Myrtaceae) (1-5).
Sinonimi Caryophyllus aromaticus L., Eugenia aromatica (L.) Baill, E. caryophylla Thumb., E. caryophyllus (C. Spreng.) Bull. et Harr., Jambosa caryophyllus (Spreng.) Nied., Myrtus caryophyllus Spreng. (1, 5-8).
Alcuni nomi comuni Benefundi, choji, choko, chouji, choukou, clavero, clavo de olor, clous de girofle, clove, cloves, colve, ding huong, dingxiang, flores caryophylli, Gewürznelken, girofle, giroflier, glove, gurunful, harilik negipuu, kaan phluu, kaan pluu, kade, kanumfari, karafwu, karanho, kau-phlu, konofuru, koronfol, lauang, laung, lawang, Nägelein, osaragbogo-eze, qaranfal, qoranful, qronfel, szegfüszeg, ud-nuwwar (1, 6-9).
Areale di diffusione Indigena delle Molucche e delle Filippine Meridionali, ma attualmente coltivata in molte aree tropicali dell’Africa (p.e. Madagascar e Repubblica Unita della Tanzania), del Sud America, dell’Indonesia, della Malesia e dello Sri Lanka (7, 8). Descrizione Piccolo albero sempreverde, alto da 10 a 20 m. Foglie opposte, picciolate, lanceolate, colore da quasi rosa a verde scuro, con ghiandole traslucide, aromatiche, hanno da giovani un odore pungente. L’infiorescenza consiste in un racemo composto e porta dei bocci fiorali che hanno la forma di un chiodo prima della fioritura. Fiori rossi con quattro petali concavi sovrapposti che cadono non appena il fiore si apre; stami numerosi; calice a 4 lobi. Frutto drupa carnosa, rossa scura. I boccioli lasciano uscire l’olio con facilità quando vengono schiacciati o grattati con un’unghia (7).
Parte utilizzata: boccioli fiorali essiccati Aspetto generale Boccioli fiorali lunghi 10-20 mm, di colore da marrone-rossastro chiaro a marrone scuro; parte inferiore (ipanzio) consistente, cilindrica, in qualche modo appiattita, 45
OMS: monografie di piante medicinali quadrangolare, che si assottiglia verso la base e porta all’apice 4 sepali spessi, triangolari, divergenti, che si alternano con 4 petali arrotondati, fragili, non aperti, membranosi, embriciati, a formare una testa quasi sferica di colore chiaro. Epidermide dell’ipanzio a cellule piccole, a parete ispessita, isodiametriche, con cuticola molto spessa, con stomi senza cellule annesse. Strato parenchimatico contenente numerose tasche ghiandolari schizo-lisigene grandi (fino a circa 200 µm di lunghezza), ovali, allungate radialmente, disposte in 2 o 3 strati più o meno fusi. Parenchima e collenchima contenenti druse di ossalato di calcio ed attraversati da piccoli fasci vascolari distribuiti irregolarmente e costituiti da vasi spiralati sottili (fino a 20 µm di diametro), solitamente accompagnati da fibre del periciclo isolate, fusiformi (200650 µm di lunghezza e fino a 40 µm di diametro), con le pareti lignificate fortemente ispessite. Lacunare formato da parenchima a pareti sottili. La columella è costituita da un filamento di cellule parenchimatiche con numerosi piccoli fasci vascolari disposti vicini fra loro. Sepali, con epidermide simile a quella dell’ipanzio, con numerosi stomi sulla faccia esterna; mesofillo con cellule rotondeggianti od a stella, numerose tasche ghiandolari ovoidali e druse di ossalato di calcio, ed attraversati da pochi fasci vascolari, sottili. Petali, con epidermide formata da cellule a parete liscia e sottile; stomi assenti; mesofillo indifferenziato contenente tasche ghiandolari e druse di ossalato di calcio, ed attraversato da piccoli fasci vascolari. Stami, con filamenti che presentano un fascio vascolare centrale e tasche ghiandolari al di sotto dell’epidermide; connettivo con una grande tasca ghiandolare all’apice della parete dell’antera, con lo strato meccanico e piccole druse di ossalato di calcio lungo la linea di deiscenza. Granuli di polline triangolari, tricolpati, di 10-20 µm di diametro. Stilo, con epidermide simile a quella dell’ipanzio, e costituito da piccole cellule collenchimatiche, con druse di ossalato di calcio, tasche ghiandolari allungate radialmente, attraversato da 2 sottili fasci vascolari (1).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico, fortemente aromatico; sapore pungente, speziato e seguito da una lieve sensazione di intorpidimento (1, 3, 5).
Esame microscopico Epidermide dell’ipanzio a cellule piccole, a parete ispessita, isodiametriche, con cuticola molto spessa, con stomi senza cellule annesse. Strato parenchimatico contenente numerose tasche ghiandolari schizo-lisigene grandi (fino a circa 200 µm di lunghezza), ovali, allungate radialmente, disposte in 2 o 3 strati più o meno fusi. Parenchima e collenchima contenenti druse di ossalato di calcio ed attraversati da piccoli fasci vascolari distribuiti irregolarmente e costituiti da vasi spiralati sottili (fino a 20 µm di diametro), solitamente accompagnati da fibre del periciclo isolate, fusiformi (200-650 µm di lunghezza e fino a 40 µm di diametro), con le pareti lignificate fortemente ispessite. Lacunare formato da parenchima a pareti sottili. La columella è costituita da un filamento di cellule parenchimatiche con numerosi piccoli fasci vascolari disposti vicini fra loro. Sepali, con epidermide simile a quella dell’ipanzio, con numerosi stomi sulla faccia esterna; mesofillo con cellule rotondeggianti od a stella, numerose tasche ghiandolari ovoidali e druse di ossalato di cal46
Flos Caryophylli cio, ed attraversati da pochi fasci vascolari, sottili. Petali, con epidermide formata da cellule a parete liscia e sottile; stomi assenti; mesofillo indifferenziato contenente tasche ghiandolari e druse di ossalato di calcio, ed attraversato da piccoli fasci vascolari. Stami, con filamenti che presentano un fascio vascolare centrale e tasche ghiandolari al di sotto dell’epidermide; connettivo con una grande tasca ghiandolare all’apice della parete dell’antera, con lo strato meccanico e piccole druse di ossalato di calcio lungo la linea di deiscenza. Granuli di polline triangolari, tricolpati, di 10-20 µm di diametro. Stilo, con epidermide simile a quella dell’ipanzio, e costituito da piccole cellule collenchimatiche, con druse di ossalato di calcio, tasche ghiandolari allungate radialmente, attraversato da 2 sottili fasci vascolari (1).
Droga in polvere Marrone scuro; numerosi frammenti di collenchima e di parenchima con druse di ossalato di calcio, frammenti di epidermide con cellule a parete ispessita e pochi stomi; frammenti di tessuti vascolari o di parenchima che mostrano tasche ghiandolari frammentate od intere; numerosi frammenti dei fasci vascolari con vasi spiralati sottili, con diametro che va da 6 a 45 µm, per lo più 6-10 µm; occasionali fibre fusiformi a parete abbastanza spessa, con larghezza da 4 a 20 µm; numerosi granuli di polline, che hanno profilo o di triangolo equilatero con apici smussati, od ovale, 10-20 µm di diametro; frammenti dello strato meccanico dell’antera; druse di ossalato di calcio di 10-15 µm di diametro (1,5).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico e cromatografia su strato sottile per la determinazione della presenza di eugenolo e β-cariofillene (1, 3-5, 10).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (11).
Materiali organici estranei Non più del 4% di boccioli aperti, peduncoli e frutti; non più del 2% di gemme deteriorate; non più dello 0,5% di altri materiali estranei (5).
Ceneri totali Non più del 7% (4, 5).
Ceneri insolubili negli acidi Non più dello 0,5% (4).
Ceneri solfatate Non più dell’8% (11). 47
OMS: monografie di piante medicinali
Perdita all’essiccamento Non più del 12% (3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (5). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (5) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11) e sui pesticidi (13).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11).
Altri tests di purezza Costituenti chimici, materiali di estrazione solubili in acqua e solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno del 15% (v/p) di olio essenziale (1, 12) determinato per distillazione (5).
Principali costituenti chimici Il principale costituente (fino al 20%) è l’olio essenziale, che è caratterizzato dalla presenza di eugenolo (60-95%), acetato di eugenolo (2-27%) e α- e βcariofillene (5-10%) (6, 8, 9, 14, 15). Le strutture dei principali costituenti chimici sono riportate qui di seguito.
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Flos Caryophylli
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Applicazioni esterne o locali per il trattamento del mal di denti e delle piccole infezioni del cavo orale e della pelle (7, 14, 16). Impiegata anche come antisettico per la pulizia delle piccole ferite e, in forma di losanghe, per le faringiti e per la tosse associata al raffreddore (7). L’olio essenziale (1-5%) viene impiegato per sciacqui della bocca (16).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’asma, delle gengive sanguinanti, della dispepsia, delle febbri e del vomito mattutino delle gravide (9).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antimicrobica Gli estratti etanolico (95%) e acquoso di Flos Caryophylli hanno inibito la crescita in vitro di Staphylococcus aureus (17). Il succo dei boccioli ha inibito in vitro la crescita di Mycobacterium tuberculosis (concentrazione minima inibente [MIC] 1:160) (18). La droga polverizzata ha inibito la crescita in vitro di Yersinia enterolitica quando è stata aggiunta al mezzo di coltura alle concentrazioni dell’1-3% (p/p) (19, 20). Un estratto acquoso dei boccioli ha inibito in vitro la crescita di Bacillus subtilis (21). Un estratto cloroformico dei boccioli ha inibito la crescita in vitro di Cladosporium werneckii (22). Un estratto dei boccioli con etanolo al 50% ha inibito in vitro la crescita di Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Penicillium digitatum, Rhizopus nigricans, Trichophyton menthagrophytes, Candida albicans e Saccharomyces pastorianus alla concentrazione di 500 mg/ml (23). L’eugenolo, uno dei costituenti attivi dei boccioli, ha inibito la crescita in vitro di Staphylococcus aureus, Propionibacterium acnes e Pseudomonas aeruginosa con una MIC rispettivamente di 0,05, 0,05 e 0,80 mg/ml (24, 25). In altri studi, l’eugenolo ha mostrato di esercitare un ampio spettro di attività antibatterica in vitro, inibendo a varie concentrazioni la crescita di Clostridium sporogens, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella pullorum, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis e Comamonas terrigena (26, 27). L’eugenolo ha anche esercitato un ampio spettro di attività antifungina in vitro, inibendo a varie concentrazioni la crescita di Alternaria alternata, Aspergillus fumigans, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Cladosporium werneckii, Cladosporium cucumerinum, Colletotrichum capsici, Helminthosporium oryzae, Microsporum canis, Penicillium espansum, Phytophthora parasitica, Rhizopus nodosus, Trichophyton mentagrophytes e T. rubrum (27-30). 49
OMS: monografie di piante medicinali Attività antivirale Un estratto acquoso dei boccioli ha soppresso la replicazione del virus Herpes simplex (HSV) a una concentrazione in vitro di 50 µg/ml (31). Un estratto acquoso dei boccioli ha mostrato di esercitare un’attività antivirale contro HSV-1 in vitro (IC50 60 µg/ml) e anche nel topo (250 mg/kg di peso corporeo, per sonda gastrica) (32). Un estratto dei boccioli con acqua calda ha soppresso in vitro la replicazione di HSV-1, del virus del morbillo e del virus della poliomielite di tipo 1 nelle cellule di Vero ad una concentrazione di 0,5 mg/ml (33). La somministrazione intragastrica di un decotto dei boccioli florali (750 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito il titolo del genoma di HSV-1 e la gravità dell’infezione nei topi con lesioni erpetiche ricorrenti indotte con la luce ultravioletta (34). L’eugenolo, a concentrazioni di 0,1-10 µg/ml, ha mostrato di esercitare in vitro un’attività antivirale contro HSV e contro l’adenovirus-6 (35). L’eugeniina isolata dal bocciuolo ha esercitato un’attività antivirale nei topi infettati con HSV (36). Attività antiinfiammatoria L’applicazione topica di un estratto metanolico dei boccioli (2 mg/orecchio) ha soppresso l’edema indotto nelle orecchie dei topi dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (37). Un estratto metanolico dei boccioli alla concentrazione di 0,1 mg/ml ha inibito in vitro la produzione di interleuchina-8 indotta dai lipopolisaccaridi nei macrofagi di ratto (38). La somministrazione di eugenolo (100 mg/kg di peso corporeo per sonda gastrica oppure 50 mg/kg di peso corporeo per via intraperitoneale) ha inibito l’edema indotto dalla carragenina nella zampa dei ratti (39-41). La somministrazione intragastrica dell’eugenolo (33 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso l’edema indotto da Mycobacterium tuberculosis nella zampa e nel ginocchio dei ratti (42). L’applicazione topica di eugenolo ai topi e ai ratti alle dosi di 0,2-2,0 mg/orecchio ha soppresso l’edema indotto nell’orecchio degli animali dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato e dall’etil fenilpropiolato (43-45). L’applicazione topica dell’eugenolo ha inibito l’edema indotto dalla carragenina nella zampa dei ratti e ha invertito nei ratti la reazione passiva di Arthus (46). L’eugenolo ha inibito l’attività in vitro della cicloossigenasi (IC50 12-82 µmol/l) e della lipossigenasi (IC50 20-100 µmol/l) (41, 46-48). L’eugenolo ha anche inibito la biosintesi delle prostaglandine e dei trombossani in diversi sistemi biologici (27, 44, 49-51) e sia l’eugenolo che l’isoeugenolo hanno inibito l’aggregazione piastrinica (IC50 1,8 µmol/l) (46). Attività antiossidante Estratti dei boccioli con etere di petrolio e con cloruro di etilene hanno esibito in vitro alla concentrazione dello 0,1% una potente attività antiossidante (52, 53). Un estratto metanolico dei boccioli ha inibito la perossidazione dei lipidi indotta dal tetracloruro di carbonio, da ADP più acido arachidonico e da ADP più NADPH (IC50 1,7, 2,6 e 6,4 µg/ml rispettivamente) (54). L’attività antiossidante dell’eugenolo è stata dimostrata in una vasta tipologia di sistemi in vitro (55-59). 50
Flos Caryophylli Altre attività L’olio essenziale ha dimostrato di esercitare in vitro un’attività spasmolitica sulla trachea e sull’intestino di cavia isolati (60, 61). L’eugenolo e il cariofillene hanno invece esercitato un effetto narcotico dopo la somministrazione ai topi di dosi elevate per via endovenosa (200-400 mg/kg di peso corporeo) (27, 62) e un effetto sedativo dopo la somministrazione agli stessi animali di basse dosi per via intragastrica (1-100 mg/kg di peso corporeo) (60).
Farmacologia clinica Nessun dato disponibile.
Controindicazioni Flos Caryophylli è controindicato in caso di nota allergia alle piante della famiglia delle Myrtaceae.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Un estratto acquoso della droga e un estratto con cloroformio e metanolo non sono risultati mutageni fino alla concentrazione di 100 mg/ml nel Salmonella/microsome assay (63, 64). Un estratto con acqua calda non è risultato mutageno fino alla concentrazione di 50 mg/piastra nel Salmonella/microsome assay eseguito impiegando i ceppi TA98 o TA100 di S. typhimurium (63, 65). Tuttavia, un estratto con etanolo al 95% è risultato mutageno alla concentrazione di 10 mg/piasta quando nello stesso test è stato impiegato il ceppo TA102 (66). L’eugenolo non è risultato mutageno in vitro (Salmonella/microsome assay, fino a 600 µg/piastra) o in vivo (nel topo alla dose per iniezione intramuscolare di 200 mg/kg di peso corporeo) (67-69). L’applicazione locale dell’eugenolo ha ridotto l’attività cancerogena del benzopirene (70).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, gli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, l’uso da parte delle puerpere o l’uso pediatrico. Di conseguenza, Flos Caryophylli non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento e ai bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Si trovano descritti casi di dermatite da contatto in pazienti esposti con continuità a Flos Caryophylly o che avevano già sofferto di dermatite dei polpastrelli (71).
Forme di dosaggio Droga, estratti, tintura (1:5 con etanolo al 25%), impacchi e soluzioni per sciacqui del cavo orale. Conservare in recipienti ben chiusi e impermeabili alla luce (1, 5). 51
OMS: monografie di piante medicinali
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 3-5 g di droga in infuso (da usare preferibilmente caldo) tre volte al giorno; 3-5 ml di estratto con etanolo al 25% (1:1); 10-25 ml di tintura (1:5 con etanolo al 25%) (2).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Rhizoma Cimicifugae Racemosae
Definizione Rhizoma Cimicifugae Racemosae consiste nei rizomi e nelle radici essiccate di Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (Ranunculaceae) (1)1.
Sinonimi Actaea gyrostachya Wender, A. orthostachya Wender, A. monogyna Walt., A. racemosa L., Bortrophys actaeoides Raf., B. serpentaria Raf., Christophoriana canadensis racemosa Gouan, Cimicifuga racemosa (Torr.) Bart., C. serpentaria Pursh., Macrotis racemosa Sweet, M. serpentaria Raf., Macrotrys actaeoides Raf. (4-6).
Alcuni nomi comuni Actée à grappes, black cohosh, black root, black snakeroot, bugbane, bugwort, bugwort rattleroot, cimicifuga, cohosh bugbane, Frauen Wurzel, herbe aux punaises, macrotnys, macrotys, macroty’s, natsushirogiku, Oatil el baq, racine d’actée à grappes, rattle root, rattle snake root, rattle top, rattleweed, rich weed, schwarze Schlangenwurzel, squaw root, squawroot, Traubensilberkerze, Wanzenkraut, zilberkaars (7-9).
Areale di diffusione Indigena delle regioni orientali dell’America del Nord (9).
Descrizione Erba perenne, alta fino ad 1-2,5 m; la parte sotterranea è costituita da un apparato rizomatoso spesso e nodoso. Foglie composte, pennate, lunghe fino a 7 cm; foglioline serrate lungo il margine, subcordate o subcuneate alla base. Infiorescenza un racemo allungato e stretto a fiori bianchi con numerosi stami (9, 10).
1
I rizomi e le radici di Cimicifuga heracleifolia Kom., C. dahurica (Turcz.) Maxim. o C. foetida L. sono descritti nella Farmacopea della Repubblica Popolare della Cina (2) con il nome di Rhizoma Cimicifugae Racemosae. I rizomi e le radici di C. simplex Warm. e le specie correlate sono descritti nella Farmacopea Giapponese con questo stesso nome (3).
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OMS: monografie di piante medicinali
Parte utilizzata: rizomi e radici essiccati Aspetto generale Miscela di radici e rizomi essiccati, interi o frammentati. Rizoma marrone scuro, duro, subcilindrico ed in qualche modo nodoso; 1-2,5 cm di diametro e 2-15 cm di lunghezza, con numerose ramificazioni appressate, diritte o ricurve, ciascuna terminante con i resti di una gemma o con una cicatrice circolare a forma di tazza; ramificazioni circa 1 cm di diametro e fino a 3 cm di lunghezza, caratterizzate dalle evidenti cicatrici delle foglie che le circondano; frattura callosa; la superficie trasversale mostra una corteccia esterna di ridotto spessore che circonda un anello di numerosi e sottili cunei chiari di tessuto vascolare, alternati con raggi midollari scuri; un esteso midollo centrale. Radici attaccate alla superficie inferiore del rizoma o, più spesso, staccate lasciando cicatrici circolari. Radici marrone scuro, 1-3 mm di diametro, fragili, quasi cilindriche o vagamente quadrangolari, con rughe longitudinali; frattura secca; la superficie traversale mostra un cambio ben evidente che separa l’ampia corteccia esterna dalla zona centrale, che è costituita da 3-6 cunei di tessuto legnoso uniti all’apice e separati da raggi midollari larghi, non lignificati (1, 9).
Proprietà organolettiche Lieve odore; sapore leggermente amaro (1, 9).
Esame microscopico Rizoma: marrone-giallastro, epidermide suberificata, parenchima corticale pluristratificato contenente amido e resina, 2 cerchie di fasci vascolari aperti, collaterali, i fasci esterni più piccoli degli interni; i raggi midollari separano i fasci e contengono granuli di amido, sferici o poligonali, semplici o 2-3 e fino a 6 composti; i singoli granuli 3-15 µm di diametro con ilo centrale a fenditura. Lo xilema contiene trachee con punteggiature e numerose fibre legnose fortemente lignificate; midollo centrale con cellule simili a quelle corticali. Radice: epidermide sottile, una corteccia, separata in due zone da un’endodermide evidente, e 4-6, raramente 3, fasci vascolari collaterali aperti separati da raggi midollari larghi a forma di cuneo (1, 9).
Droga in polvere Marrone chiaro, senza odore e con sapore amaro; granuli di amido abbondanti, spesso presenti in masse nei numerosi frammenti di parenchima a pareti sottili; gruppi di piccoli vasi lignificati con punteggiature appressate o, meno frequentemente, con ispessimenti reticolati; fibre lignificate a parete sottile e parenchima del legno; frammenti di cellule brune suberificate, con pareti ispessite (1). 56
Rhizoma Cimicifugae Racemosae
Tests di identificazione Esami microscopico, macroscopico, microchimico (1, 9) e cromatografia su strato sottile per la determinazione della presenza dei flavonoidi e degli acidi fenolici caratteristici (1, 11).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Materiali organici estranei Non più del 5% di basi dei fusti e non più del 2% di altri materiali estranei (1).
Ceneri totali Non più del 10% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 4% (1).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 10% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 12% (5).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (13). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (13) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12) e sui residui dei pesticidi (14).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (12). 57
OMS: monografie di piante medicinali
Altri tests di purezza Composizione chimica, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici La valutazione della composizione chimica può essere basata sulla determinazione del contenuto di triterpeni e isoflavonoidi. La concentrazione di questi composti è variabile ed è quindi necessario ricorrere a metodi di analisi quantitativi. Per l’analisi quantitativa degli isoflavoni è disponibile un metodo di cromatografia liquida ad alta risoluzione (15).
Principali costituenti chimici I principali e caratteristici costituenti comprendono i triterpeni cicloartanolici acteolo, acetilacteolo, 26-deossiacteolo, cimigenolo, acteina, 26-deossiacteina e cimicifugoside. Sono stati trovati anche l’acido (E)-isoferulico e l’isoflavone formononetina (4, 15-17). L’ultimo composto non può tuttavia essere individuato negli estratti alcoolici delle radici (15). Le strutture dei composti più rappresentativi sono riportate qui di seguito.
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Rhizoma Cimicifugae Racemosae
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento dei sintomi del climaterio, come le vampate di calore, la sudorazione profusa, i disturbi del sonno e l’irritabilità nervosa (18-26).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento della sindrome mestruale e della dismenorrea (27, 28).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della tosse, della dispepsia, dell’epilessia, della mialgia intercostale, dell’artrite reumatoide, della sciatica, del morso dei serpenti, del tinnito e della pertosse (1, 8, 9, 28, 29).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività estrogenica L’effetto estrogenico di Rhizoma Cimicifugae Racemosae è controverso, nonostante sia stato studiato in esperimenti sia in vitro che in vivo. Gli effetti sulla proliferazione in vitro delle cellule di carcinoma mammario umano (linea cellulare 435) sono stati valutati dopo il trattamento con un estratto con alcool isopropilico del rizoma. Le concentrazioni inferiori a 2,5 µg/ml non hanno aumentato la crescita delle cellule. Tuttavia, le concentrazioni di 2,5 µg/ml e oltre hanno significativamente inibito la proliferazione delle cellule (30). Risultati analoghi sono stati ottenuti quando è stata usata la linea cellulare MCF-7 di carcinoma mammario umano positivo per il recettore degli estrogeni. Quando queste cellule sono state trattate con un estratto del rizoma ottenuto con alcool isopropilico al 40% a concentrazioni varianti fra 1 ng e 100 µg/ml, si è verificata una inibizione dose-dipendente della loro crescita e un aumento dell’effetto antiproliferativo del tamoxifene (31). Un estratto (non specificato) del rizoma è stato saggiato in vivo per il possibile effetto estrogenico nelle ratte. L’estratto è stato aggiunto giornalmente per 3 settimane a una dieta liquida standard dopo che le ratte erano state ovariectomizzate. È stato osservato un incremento del peso dell’utero unitamente ad un aumento dei livelli sierici della ceruloplasmina, suggerendo che l’estratto eserciti un’attività estrogenica (32). Tuttavia, in uno studio di breve durata, la somministrazione intragastrica o sottocutanea giornaliera per 3 giorni a topine immature di un estratto del rizoma con etanolo al 50% (30, 300 o 3000 mg/kg di peso corporeo) non ha esercitato alcun effetto estrogenico, come è apparso dopo la valutazione dei cambiamenti nel peso dell’utero e della citologia vaginale (33). I costituenti di una frazione cloroformica isolata da un estratto metanolico del rizoma si sono legati in vitro ai recettori degli estrogeni dell’utero di ratto. La formononetina, un costituente minoritario dell’estratto, ha mostrato di possedere una debole affinità per il recettore degli estrogeni (11,5 mmol/l) (34). Gli effetti della formononetina e di un 59
OMS: monografie di piante medicinali estratto diclorometanico del rizoma sulla secrezione dell’ormone luteinizzante sono stati saggiati in esperimenti in vivo (35). Ratte ovariectomizzate hanno ricevuto in 5 giorni nove iniezioni per via intraperitoneale per un totale di 10 mg di formononetina o di 108 mg di estratto. L’estratto, ma non la formononetina, ha ridotto la concentrazione sierica dell’ormone luteinizzante (34, 35). La somministrazione intraperitoneale (ma non quella intragastrica) di estratti del rizoma con cloroformio (140 mg), con etanolo al 60% (0,3 ml) o con diclorometano (27 mg) ha ridotto dopo 3-3,5 giorni nelle ratte ovariectomizzate la concentrazione sierica dell’ormone luteinizzante (34, 36, 37). I rivelli dell’ormone follicolo-stimolante e della prolattina non sono tuttavia cambiati (34). La somministrazione intragastrica di un estratto del rizoma con etanolo al 95% (0,05 ml/animale al giorno) non ha esercitato alcun effetto sulle funzioni genitali di femmine di topo (38). Gli effetti dell’estradiolo sulle funzioni estrogeno-dipendenti del cervello e dell’utero sono stati confrontati con quelli di una frazione diclorometanica di un estratto idroalcoolico del rizoma. L’iniezione giornaliera dell’estratto (60 mg/ratta) o di estradiolo per 3 settimane hanno ridotto i livelli sierici dell’ormone luteinizzante, ma solo l’estradiolo ha aumentato il peso dell’utero. La sottoregolazione del gene che esprime il recettore α degli estrogeni è stata osservata nelle cellule MCF-7 di carcinoma mammario trattate sia con l’estratto (35 µg/ml) che con l’estradiolo. Questi risultati suggeriscono che la frazione diclorometanica dell’estratto in questione possa agire come un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (39). Attività antiinfiammatoria L’iniezione sottocutanea di un estratto etanolico della droga (100 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto del 32% l’edema provocato dalla carragenina nella zampa dei ratti (40).
Farmacologia clinica Tutti gli studi descritti di seguito sono stati effettuati somministrando oralmente gli estratti di Rhizoma Cimicifugae Racemosae o con alcool isopropilico al 40% o con etanolo al 60%. In uno studio contro placebo, sono state trattate per 2 mesi con l’estratto etanolico (8 mg al giorno) 110 donne sofferenti dei sintomi del climaterio. Nonostante si sia verificata una significativa riduzione dei livelli sierici dell’ormone luteinizzante (P < 0,01), non sono stati registrati effetti sui livelli dell’ormone follicolo-stimolante (37). Uno studio di 12 settimane in doppio cieco, condotto su 80 donne (età media 45-58 anni), ha confrontato l’efficacia dell’estratto del rizoma (8 mg al giorno) sia con quella degli estrogeni coniugati (0,625 mg al giorno) che con quella del placebo nel trattamento della sintomatologia del climaterio e dell’atrofia vaginale. Il gruppo trattato con l’estratto ha mostrato una maggiore riduzione dei sintomi del climaterio rispetto al gruppo trattato con gli estro60
Rhizoma Cimicifugae Racemosae geni coniugati e a quello trattato con il placebo, come è risultato dalla significativa riduzione dell’indice di Kuppreman e della scala dell’ansia di Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale) e dallo stato proliferativo dell’epitelio vaginale (P < 0,001) (23). L’efficacia dell’estratto isopropanolico nel trattamento dei sintomi del climaterio provocati da isterectomia è stata valutata in uno studio di confronto, senza controlli. Sessanta donne di età inferiore a 40 anni, cui era stato tolto l’utero ma che avevano conservato un ovaio, sono state trattate giornalmente con l’estratto (8 mg al giorno), con estriolo (1 mg), con estrogeni coniugati (1,25 mg) o con una combinazione estrogeno-progestinica. Dopo 4, 8, 12 e 24 settimane di trattamento, è stato denunciato dalle pazienti di tutti i gruppi una significativa diminuzione dei sintomi del climaterio (P < 0,01). Questo risultato è stato avvalorato da una concomitante riduzione di una versione modificata dell’indice di Kupperman. Gli estrogeni coniugati e la combinazione estrogeno-progestinica sono apparsi lievemente più efficaci dell’estratto; tuttavia, non sono state osservate differenze significative fra i tre trattamenti. I livelli sierici dell’ormone luteinizzante e dell’ormone follicolo-stimolante non sono cambiati significativamente in nessuno dei gruppi (P < 0,05) (20). In uno studio senza controlli effettuato su 50 donne affette da disturbi del climaterio, non è stato necessario somministrare alle pazienti con sintomi moderati alcun ulteriore trattamento dopo aver assunto per 12 settimane l’estratto etanolico (40 gocce due volte al giorno) (25). Uno studio controllato randomizzato che ha coinvolto 60 donne di età compresa fra 45 e 60 anni ha confrontato l’estratto etanolico con la terapia ormonale sostitutiva (0,6 mg di estrogeni coniugati) o con 2 mg di diazepam per il trattamento della sintomatologia climaterica. La valutazione clinica delle pazienti è stata basata su tre indici: l’indice di menopausa (per le vampate di calore, la sudorazione notturna, il nervosismo, l’emicrania e le palpitazioni), l’Hamilton Anxiety Rating Scale e la scala di autovalutazione della depressione (per i sintomi psichici). Le pazienti sono state trattate con l’estratto (40 gocce due volte al giorno), con gli estrogeni coniugati (0,625 mg al giorno) o con il diazepam (2 mg al giorno) per 12 settimane. Tutte e tre le forme di terapia hanno ridotto tutti e tre gli indicatori. L’estratto e gli estrogeni coniugati hanno anche ridotto i cambiamenti atrofici nella mucosa vaginale (26). In uno studio senza controlli, 36 donne con sintomi del climaterio sono state trattate con l’estratto etanolico (40 gocce) due volte al giorno per 12 settimane. Sono stati osservati in media un significativo aumento dell’indice di Kupperman (P < 0,001) e un’aumento dei punteggi della scala Clinical Global Impression (18). Uno studio clinico contro placebo ha valutato l’efficacia di un estratto del rizoma nel trattamento di 82 donne con sintomi del climaterio. Nel gruppo delle trattate, si è verificata in 31 donne una considerevole diminuzione della sintomatologia, mentre 10 donne con sintomi climaterici gravi non hanno denunciato alcun miglioramento. Nel gruppo placebo, si sono verificati miglioramenti in quattro donne mentre in 37 donne i sintomi sono rimasti invariati (19). 61
OMS: monografie di piante medicinali In uno studio senza controlli, 50 donne con sintomi del climaterio che avevano in precedenza ricevuto per 1-2 mesi almeno una o due iniezioni intramuscolari di estradiolo valerato (4 mg) e di prasterone enantato (200 mg) sono state trattate per 6 mesi con l’estratto isopropanolico (2 compresse due volte al giorno). I risultati terapeutici sono stati giudicati da buoni a molto buoni in 41 delle pazienti: 28 delle pazienti non hanno avuto bisogno di ulteriori iniezioni durante il periodo di trattamento, 21 hanno avuto bisogno di una sola iniezione e una paziente ha avuto bisogno di due iniezioni. L’indice di Kupperman è diminuito significativamente (P < 0,001), indicando che il trattamento dei sintomi ha avuto successo (22). Uno studio di monitoraggio senza controlli di 629 donne con sintomi del climaterio ha valutato l’efficacia dell’estratto etanolico (40 gocce due volte al giorno) somministrato per 8 settimane. I sintomi sono migliorati in oltre l’80% delle pazienti dopo 6-8 settimane dall’inizio del trattamento (24). Uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco di 6 mesi ha confrontato due differenti dosi dell’estratto isopropilico (40 e 127 mg al giorno) in 152 donne con sintomi del climaterio. È stato osservato in entrambi i gruppi di trattamento una diminuzione dell’indice di Kupperman già dopo 2 settimane. Le due dosi hanno mostrato livelli similari di efficacia e sicurezza. Dopo 6 mesi, circa il 90% delle pazienti aveva risposto al trattamento. Non sono stati osservati effetti sulla citologia vaginale o sui livelli dell’ormone luteinizzante, dell’ormone follicolo-stimolante, della sex hormone binding-globulin, della prolattina e dell’estradiolo (21, 41, 42). Una rassegna di otto studi clinici ha valutato l’efficacia di estratti della droga nell’alleviare nelle donne i sintomi del climaterio. Le conclusioni sono state che le preparazioni del rizoma possono costituire un’alternativa efficace e sicura alla terapia ormonale sostitutiva per le donne che la rifiutano o per le quali è controindicata (43). Altre malattie ginecologiche L’impiego con successo dell’estratto con isopropanolo al 40% e dell’estratto con etanolo al 60% del rizoma nel trattamento è stato descritto in cinque casistiche per un totale di 833 donne con varie malattie ginecologiche (p.e., sintomi del climaterio) e mestruali (p.e., amenorrea primaria o secondaria e sindrome premestruale) (44-48).
Controindicazioni Considerati i potenziali effetti estrogenici (39) e la mancanza di dati sulla sicurezza, Rhizoma Cimicifugae Racemosae non deve essere impiegata durante la gravidanza o l’allattamento o nei bambini al di sotto dei 12 anni.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile. 62
Rhizoma Cimicifugae Racemosae
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Un estratto della droga con alcool isopropilico al 40% non è risultato mutageno nel test di Ames effettuato impiegando i ceppi TA98 e TA100 di Salmonella typhimurium (16).
Gravidanza: effetti teratogeni La somministrazione intragastrica giornaliera dal giorno 7 al giorno 17 di gestazione a ratte gravide di dosi fino a 2 g/kg di peso corporeo della droga grezza come componente di due medicine tradizionali cinesi non è risultata teratogena (49, 50) (vedi anche Controindicazioni).
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Puerpere Vedi Controindicazioni
Uso pediatrico Vedi controindicazioni
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici.
Reazioni avverse Lievi disturbi gastrointestinali e cefalea (19, 23-25).
Forme di dosaggio Droga ed estratti isopropanolico o etanolico (16). Conservare in un contenitore ben chiuso e protetto dalla luce e dall’umidità.
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: quantità di estratto del rizoma con alcool isopropilico al 40% o con alcool etanolico al 60% (18-20, 22-26, 37, 42) corrispondenti a 40 mg della droga (27).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Folium cum Flore Crataegi
Definizione Folium cum Flore Crataegi consiste nelle sommità fiorite essiccate di Crataegus monogyna Jacq. (Lindm), di C. laevigata (Poir.) DC, dei loro ibridi o, più raramente, di altre specie di Crataegus (Rosaceae).1
Sinonimi Crataegus monogyna Jacq. (Lindm): C. apiifolia Medik. non Michx., C. oxyacantha L. ssp. monogyna Lev., Mespilus elegans Poir., M. monogyna All., M. monogyna Ehrh. (3). Crataegus laevigata (Poir.) DC: C. oxyacantha L., C. oxyacantha L. ssp. polygala Lev., C. oxyacanthoides Thuill., Mespilus oxyacantha (Gartn.) Crantz. (1, 3, 4).
Alcuni nomi comuni Aubeline, aubepine, biancospino, calabrice, calavrice, eenarijlige meidom, eenstijlige meidom, eingriffeliger, Weissdorn, Einkem-Weissdorn, épine blanche, espinero, espino blanco, espino majuelo, galagonya virágzó ágvég, hagdorn, hagedorn, harthorne, haw, hawthorn, hedge thorn, majuelo, may, May thorn, Mehlbeerbaum, Mehldorn, seiyosanzashi, shanzha, sorkh valik, spina, Stumpf gelappter, Weissdorn, Weissdorn, whitethorn, za bur, zu’rurr el awdiyah, zweigriffeliger Weissdorn, Zweikern-Weissdorn (1, 3, 5-8).
Areale di diffusione Comune nelle regioni temperate dell’emisfero settentrionale, comprese la zona orientale del Nord America, alcune parti del Sud America, l’Asia Orientale e l’Europa (9, 10).
Descrizione Crataegus monogyna: un arbusto spinoso; foglie verde chiaro con 3 o 5 lobi acuti, più profondi e più separati fra loro di quelli di C. laevigata. I fiori, riuniti in corimbi composti, hanno 5 sepali triangolari, 5 petali bianchi, ed un androceo di 15-20 stami inseriti sul margine di un ricettacolo verde-brunastro con ovario 1
Nella Farmacopea Europea (1) e nella Farmacopea della Repubblica Popolare Cinese (2) si trova inserito Fructus Crataegi. Tuttavia, i dati farmacologici e clinici relativi a questa parte della pianta sono attualmente insufficienti per giustificare che se ne faccia una monografia.
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Folium cum Flore Crataegi monocarpellare; peduncoli fiorali e sepali pubescenti, stami con antere nere e 1 stilo (1, 9). Crataegus laevigata: un arbusto spinoso; rametti glabrescenti, marroni; foglie verde chiaro, obovate, con 3, 5 o 7 lobi poco profondi, ottusi. I fiori, riuniti in corimbi composti hanno 5 sepali triangolari, 5 petali bianchi, ed un androceo di 15-20 stami inseriti sul margine di un ricettacolo con ovario bi- o tricarpellare; peduncoli fiorali e sepali glabri, stami con antere rosse e 2-3 stili; frutti di color rosso intenso, globosi od ellissoidali (9, 11).
Parte utilizzata: foglie e fiori essiccati Aspetto generale Crataegus monogyna: foglie verde chiaro con 3 o 5 lobi acuti, più profondi e più separati fra loro di quelli di C. laevigata, con nervature secondarie incurvate verso l’esterno. I fiori, riuniti in corimbi composti, hanno 5 sepali triangolari, 5 petali bianchi, ed un androceo di 15-20 stami inseriti sul margine di un ricettacolo verde-brunastro con ovario monocarpellare; peduncoli fiorali e sepali pubescenti, antere nere, 1 stilo; sepali lanceolati, acuminati, che si abbassano sull’ovario dopo la fioritura (1, 9). Crataegus laevigata: foglie verde chiaro, con 3, 5 o 7 lobi poco profondi, ottusi, convergenti, con nervature secondarie incurvate verso l’interno. I fiori, riuniti in corimbi composti hanno 5 sepali triangolari, 5 petali bianchi, ed un androceo di 15-20 stami inseriti sul margine di un ricettacolo con ovario bi- o tricarpellare; peduncoli fiorali e sepali glabri, stami con antere rosse e 2-3 stili (9, 11).
Proprietà organolettiche Odore debole, caratteristico; sapore: lievemente dolce-amaro, astringente (12, 13).
Esame microscopico Foglia dorsoventrale; cellule dell’epidermide superiore poligonali, a pareti lisce con cuticola striata, quelle dell’epidermide inferiore più sinuose; stomi anomocitici solamente sull’epidermide inferiore; peli di copertura su entrambe le epidermidi ma più numerosi su quella inferiore, peli lunghi, appuntiti, unicellulari o molto raramente uniseriati con 2 cellule, a pareti moderatamente ispessite; druse o piccoli gruppi di cristalli prismatici di ossalato di calcio nelle cellule lungo le nervature. L’epidermide del peduncolo fiorale e del ricettacolo ha abbondanti peli di copertura simili a quelli della foglia, ma più lunghi e più ondulati; calice con numerosi stomi anomocitici sull’epidermide esterna, epidermide interna con cuticola striata; cellule dell’epidermide della corolla chiaramente papillose; strato meccanico dell’antera con ispessimenti caratteristici; granuli di polline da sferici ad ellittici, fino a 45 µm di diametro, con 3 pori germinativi ed un’esina debolmente granulare. Le cellule epidermiche del fusto hanno le pareti esterne anticlinali ispessite; parenchima corticale con cristalli di ossalato di calcio prismatici ed in druse; fitti gruppi di piccole fibre del perici67
OMS: monografie di piante medicinali clo, ben appressate, con pareti lignificate e molto ispessite; xilema completamente lignificato, costituito da vasi sparsi, fibre a pareti ben ispessite e parenchima, suddiviso da raggi midollari ben evidenti contenenti sostanze colorate di bruno; vasi grandi con punteggiature, elementi più piccoli con ispessimenti anulati e spiralati; midollo centrale parenchimatico e lignificato, cellule con pareti moderatamente ispessite e numerose perforazioni (12, 15).
Droga in polvere Verde-giallastra. Peli di copertura unicellulari, usualmente con parete ispessita e lume ampio, per lo più diritti o leggermente incurvati, perforati alla base; frammenti dell’epidermide delle foglie con cellule che hanno le pareti anticlinali da sinuose a poligonali e grandi stomi anomocitici circondati da 4-7 cellule annesse; cellule parenchimatiche del mesofillo contenenti druse di ossalato di calcio, usualmente 10-20 µm di diametro; cellule vicine alle nervature contenenti gruppi di piccoli cristalli prismatici. Frammenti di petali che mostrano cellule epidermiche poligonali o rotondeggianti, fortemente papillose, a parete ispessita con striature ondulate chiaramente visibili nella cuticola; frammenti di antere che mostrano l’endotecio con margini arcuati ed ispessiti in modo regolare. Frammenti di fusto contenti cellule collenchimatiche, vasi punteggiati e gruppi di fibre sclerenchimatiche lignificate a lume stretto. Numerosi granuli di polline sferoidali o ellittici o triangolari di diametro fino a 45 µm, con 3 pori germinativi ed esina debolmente granulare (1).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico, cromatografia su stato sottile (1, 7) e saggi microchimici per determinare la presenza di procianidine (7).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (16).
Materiali organici estranei Non più dell’8% di rami lignificati aventi un diametro superiore a 2,5 mm (1) e non più del 2% di altri materiali estranei (1, 15).
Ceneri totali Non più del 10% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (1). 68
Folium cum Flore Crataegi
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (17). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (17) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (16) e sui pesticidi (18).
Altri tests di purezza Composti chimici, ceneri solubili negli acidi, materiali di estrazione solubili in acqua e in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (16).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (16).
Saggi chimici Contiene non meno dell’1,5% di flavonoidi, calcolati come iperoside (1), e non meno dello 0,6% di C-glicosidi flavonici, calcolati come vitexina (14), determinati spettrofotometricamente rispettivamente a 410 e 336 nm (1). È disponibile anche un metodo di cromatografia liquida a elevata risoluzione (19).
Principali costituenti chimici I principali costituenti chimici sono i flavonoidi (rutina, iperoside, vitexina, vitexina-2’’-ramnoside, acetilvitexina-2’’-ramnoside) e le correlate proantocianidine (19, 20). I glicosidi del flavonolo presenti nelle infiorescenze sono principalmente rappresentati dall’iperoside, dallo spireoside e dalla rutina. I principali derivati flavonoidici presenti nelle foglie sono invece la epi-catechina (epi-catecolo) e/o la catechina (catecolo) e le relative procianidine che si formano per condensazione di 2-8 delle unità monomere appena menzionate (19-22) assieme a procianidine oligomere (23). È stata descritta anche la presenza di acidi fenolici semplici (p.e., gli acidi clorogenico e caffeico). Fra i costituenti non fenolici si trovano composti caratteristici come i triterpeni pentaciclici (p.e., gli acidi ursolico e oleanolico) e il 2-α-idrossi derivato dell’acido oleanolico, noto come acido crategolico (4). Le strutture chimiche dei principali costituenti sono riportate qui sotto. 69
OMS: monografie di piante medicinali
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Folium cum Flore Crataegi
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento dello scompenso cardiaco congestizio cronico allo stadio II, quale definito dalle New York Heart Association (24-34).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Sostegno delle funzioni cardiache e circolatorie (35).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Come agente spasmolitico nel trattamento dell’asma, della diarrea, dei calcoli vescicali e delle contrazioni uterine e come sedativo per il trattamento dell’insonnia (5).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Effetto inotropo L’effetto inotropo positivo di Folium cum Flore Crataegi è stato dimostrato sia in esperimenti in vitro che in vivo. Questo effetto viene generalmente attribuito ai flavonoidi e alle procianidine contenuti nelle foglie e nei fiori (3, 36-38). Un estratto idroalcoolico delle foglie e dei fiori, frazioni dell’estratto arricchite in flavonoidi e procianidine e loro costituenti isolati in forma pura (p.e., ammine biogene, acido crataegolico, epi-catechina, iperoside, luteolina 7-glucoside, rutina e vitexina) hanno tutti esercitato un effetto inotropo positivo e hanno prolungato il periodo refrattario nei miociti cardiaci, nei muscoli papillari e nei cuori isolati di cavia (36-48). Nei cuori isolati di cavia perfusi a pressione costante, 3 µg/ml di un estratto standardizzato hanno incrementato del 9,5% la contrattilità del muscolo cardiaco (40). Un estratto standardizzato (18,75% di procianidine oligomere) ha aumentato a concentrazioni superiori a 10 µg/ml la forza contrattile di striscie di miocardio ventricolare sinistro inerti stimolate elettricamente; alla concentrazione di 100 µg/ml, l’estratto ha migliorato il rapporto forza/frequenza cardiaca (39). Un estratto standardizzato delle foglie dei fiori ha aumentato alla concentrazione di 120 µg/ml del 153% la contrattilità di cellule del miocardio (44). Un estratto acquoso delle foglie e dei fiori, due frazioni ricche in proantocianidine e due frazioni ricche in flavonoidi dello stesso estratto hanno provocato la dilatazione dei vasi sanguigni coronarici e hanno esercitato un effetto inotropo positivo nei cuori isolati di cavia (estratto o frazioni: 0,05 mg/ml) (41). Effetto cronotropo La somministrazione intragastrica ai ratti di un macerato o di un estratto fluido dei giovani getti, fiori e foglie (12,5-24,0 mg/kg di peso corporeo) ha inibito significativamente l’aritmia indotta dalla nicotina, dal cloruro di calcio o dalla 71
OMS: monografie di piante medicinali combinazione cloroformio/epinefrina (P < 0,05) (49, 50). Gli estratti somministrati alle medesime dosi hanno anche ridotto la pressione sanguigna dei ratti (49, 50). Anche l’aritmia indotta dall’aconitina è stata inibita dopo la somministrazione endovenosa ai conigli di un estratto con etanolo al 95% della corteccia e delle foglie (50 mg/kg di peso corporeo) (51). La somministrazione endovenosa ai conigli di un estratto delle foglie e dei fiori arricchito in flavonoidi (20 mg/kg di peso corporeo) oppure ai ratti (2 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’aritmia indotta tramite bario cloruro (52, 53). La somministrazione endovenosa (7,5-30,0 mg/kg di peso corporeo) a cani anestetizzati di un estratto standardizzato (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) ha incrementato la velocità massima di contrazione ventricolare sinistra del 16,8-31,1% (54). Un estratto acquoso ha migliorato nel cuore ischemico riperfuso di ratto la performance cardiaca durante la riperfusione, ha ridotto i livelli di lattato e ha aumentato il metabolismo energetico. Non è stato osservato l’aumento del flusso sanguigno coronarico (55). La somministrazione intragastrica di una dose singola di un estratto standardizzato delle foglie con fiori (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) (100 mg/kg di peso corporeo) o di una frazione arricchita in procianidine oligomere (20 mg/kg di peso corporeo) ha protetto i ratti dall’aritmia, dalla crisi ipotensiva e dalla mortalità indotte dalla riperfusione (56, 57). La frazione arricchita in procianidine oligomere non ha diminuito l’incremento dei livelli plasmatici della creatinina chinasi indotto dalla riperfusione (57). La somministrazione ai ratti delle foglie e dei fiori polverizzati (2% della dieta) ha ridotto il rilascio della lattato deidrogenasi dopo l’ischemia cardiaca indotta mediante riperfusione (58). Effetto sul flusso sanguigno coronarico Una frazione contenente procianidine oligomere ottenuta da un estratto standardizzato delle foglie e dei fiori somministrata per via intragastrica ai cani alle dosi di 12-70 mg/kg di peso corporeo per tre volte al giorno per 60 giorni ha aumentato il flusso sanguigno nel miocardio (59, 60). L’iniezione endovenosa di un estratto acquoso o con etanolo al 95% dei fiori ha aumentato il flusso sanguigno coronarico e la portata cardiaca e ha diminuito le resistenze periferiche sia nei cani che nelle cavie (61-63). La somministrazione ai gatti e ai conigli di un estratto arricchito in flavonoidi ha aumentato rispettivamente del 48% e del 163% il flusso sanguigno coronarico e ha ridotto nei conigli l’insufficienza coronarica indotta dalla pituitrina (52). La somministrazione endovenosa ai gatti (10 mg/kg di peso corporeo) oppure ai conigli (20 mg/kg di peso corporeo) di un estratto delle foglie con fiori ha dilatato i vasi sanguigni coronarici e ha migliorato il flusso sanguigno coronarico (53). Effetto sui potenziali d’azione Una preparazione delle foglie (10 mg/l) ha prolungato la durata dei potenziali d’azione e ritardato il ricupero Vmax nel muscolo papillare isolato di cavia (42). La correlazione elettrofisiologica tra l’aumento dell’ampiezza delle contrazioni 72
Folium cum Flore Crataegi dei muscoli papillari isolati del cane e la vasodilatazione nelle arterie isolate umane è stata valutata dopo la somministrazione di un estratto delle foglie con fiori. Il potenziale d’azione cardiaca è aumentato significativamente sia nella durata che in overshoot e nella massima depolarizzazione (P < 0,001). Dopo il trattamento con i flavonoidi isolati dall’estratto (0,1 e 100 µmol/l), è stata osservata l’iperpolarizzazione della membrana a riposo delle cellule della muscolatura liscia vascolare di arteria coronarica umana sia normale che arteriosclerotica. La tensione isometrica della parete è diminuita tanto nei vasi normali quanto in quelli arteriosclerotici. L’incremento della ripolarizzazione del picco-plateau di ripolarizzazione nei potenziali d’azione cardiaca e l’iperpolarizzazione della muscolatura liscia vascolare suggeriscono che l’estratto agisca come un agonista del canale del potassio (64, 65). Effetto antiipertensivo Dopo la somministrazione di estratti delle foglie o dei fiori si è verificata in vari modelli animali una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e dell’ipertensione (50, 54, 66-69). La somministrazione endovenosa di un estratto fluido standardizzato delle foglie e dei fiori (dose equivalente a 6 mg di procianidine per kg di peso corporeo) ha ridotto in cani normotesi non anestetizzati l’aumento della pressione sanguigna indotta dalla norepinefrina. L’estratto (a concentrazioni equivalenti a 0,03 mg di procianidine per ml) ha anche esercitato un’attività β-bloccante e inibito la tachicardia indotta dall’epinefrina nei cuori isolati di rana (69). L’iperoside, isolata da un estratto delle foglie e dei fiori e somministrata per via endovenosa a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo oppure per infusione a 0,1 mg/kg di peso corporeo/minuto per 30 minuti, ha diminuito la pressione sanguigna in cani anestetizzati (68). La somministrazione endovenosa di un estratto acquoso delle foglie (dose media di 31 mg/kg di peso corporeo ha diminuito in ratti normotesi anestetizzati la pressione sistolica, diastolica e media (66). La somministrazione intragastrica acuta o cronica di un estratto fluido o di un estratto con glicerolo/etanolo ha ridotto la pressione sanguigna arteriosa in ratti normotesi e in ratti con ipertensione indotta mediante deossicorticosterone acetato (50). La somministrazione intragastrica di un estratto standardizzato (300 mg/kg di peso corporeo al giorno) ha diminuito la pressione di 9 mm Hg (1,20 kPa) (67). La somministrazione endovenosa di un estratto standardizzato (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) a ratti (30 mg/kg di peso corporeo) o a cani anestetizzati (15 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito le resistenze vascolari periferiche totali e la pressione sanguigna arteriosa (54). Attività antiossidante La produzione di radicali liberi e la perossidazione dei lipidi sono due meccanismi entrambi coinvolti in vari processi patologici, inclusa l’ischemia cardiaca. Come dimostrato da studi in vitro, Folium cum Flore Crataegy esercita sia l’attività scavenging dei radicali liberi che quella antiossidante. Un estratto standar73
OMS: monografie di piante medicinali dizzato (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) e una frazione dello stesso estratto contenente procianidine oligomere hanno inibito la perossidazione lipidica (IC50 0,48 µg/ml (estratto), 0,3 µg/ml (frazione)) e l’attività dell’elastasi dei neutrofili umani (IC50 4,75 µg/ml (estratto), 0,84 µg/ml (frazione)) (56). Un estratto dei bocci con metanolo al 70% ha inibito la perossidazione lipidica nei microsomi epatici di ratto (IC50 23 mg/L) (70, 71). Sia la frazione dell’estratto delle foglie che quella dei fiori arricchite di fenoli e flavonoidi hanno dimostrato un’attività antiossidante in vitro (70, 72). Effetto sui segnali di trasduzione Un estratto acquoso o un estratto metanolico delle foglie con fiori, come pure l’iperoside, la vitexina e la vitexina ramnoside, hanno inibito l’attività della fosfodiesterasi dipendente dall’AMP-ciclico dal cuore isolato di cavia o di ratto (73, 74). Anche la luteolina 7-glucoside e la rutina sono risultate attive (75). Un estratto standardizzato (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) ha spiazzato il legame della 3H-ouabaina con l’adenosina trifosfatasi attivata dal sodio e dal potassio (39). Effetto antiinfiammatorio Gli estratti idroalcoolici dei fiori e delle infiorescenze hanno inibito in vitro la formazione del trombossano A2 e della prostaglandina I2 nel tessuto cardiaco di coniglio, indicando un loro effetto antiinfiammatorio (76, 77). Effetto anticontrattile Un estratto acquoso dei fiori ha inibito in vitro le contrazioni dell’intestino di coniglio indotte dal cloruro di bario (78). Un estratto delle foglie con fiori arricchito in flavonoidi ha inibito in vitro le contrazioni dell’intestino di coniglio indotte dall’istamina e dalla nicotina, mentre ha parzialmente inibito quelle indotte dal cloruro di bario, dall’acetilcolina o dalla serotonina (ED50 0,02 mg/ml) (52). La somministrazione endovenosa ai gatti di un estratto delle foglie con fiori arricchito in flavonoidi (20 mg/kg di peso corporeo) ha inibito le contrazioni della muscolatura liscia intestinale, mentre l’iniezione intraperitoneale (400 mg/kg di peso corporeo) ha inibito le contorsioni indotte dall’acido acetico nei topi (52). Effetto sedativo Effetti sedativi sono stati osservati in vari modelli animali dopo la somministrazione intragastrica di estratti delle foglie con fiori (79, 80). Un estratto dei fiori con etanolo al 60% ha prolungato il sonno indotto dall’esobarbital e ha diminuito la motilità spontanea e il comportamento esploratorio in topi femmina (800 mg/kg di peso corporeo) (80). Effetto diuretico Una frazione arricchita di flavonoidi di un estratto dei fiori ha esercitato un’attività diuretica nei cani (800 mg/kg di peso corporeo) (81). 74
Folium cum Flore Crataegi Tossicologia Gli studi di tossicità per singola dose hanno dimostrato che i ratti e i topi tollerano fino a 3 g/kg somministrati per lavaggio gastrico di un estratto standardizzato delle foglie con fiori (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) senza manifestare sintomi clinici di tossicità. La dose letale media per via intraperitoneale (LD50) è risultata di 1,17 g/kg di peso corporeo nei ratti e di 750 mg/kg di peso corporeo nei topi. Non sono stati osservati effetti tossici in uno studio di tossicità per dosi ripetute, nel quale sono state somministrate a ratti e cani per via intragastrica e per 26 settimane dosi giornaliere di 30, 90 e 300 mg/kg di peso corporeo di un’estratto standardizzato (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) (82).
Farmacologia clinica Scompenso cardiaco L’analisi dei dati farmacologici e clinici indica che gli estratti standardizzati di Folium cum Flore Crataegi aumentano la performance del miocardio, migliorano la perfusione circolatoria miocardica e la tolleranza all’ipossia, esercitano effetti antiaritmici e riducono il postcarico (29). Gli effetti terapeutici positivi di Folium cum Flore Crataegi nei pazienti con i sintomi tipici delle stimolazione del sistema simpatoadrenergico, come l’ipertensione, la tachicardia e l’aritmia (caratteristici anche dell’insufficienza cardiaca allo stadio II definito dalla New York Heart Association (25-34)) risultano dimostrati (30). Inoltre, numerosi studi clinici controllati e non controllati hanno valutato l’efficacia terapeutica di Folium cum Flore Crataegi nel trattamento dell’insufficienza cardiaca allo stadio II (25-34). Le indagini sono state condotte con estratti secchi standardizzati con metanolo al 70% o con etanolo al 45% delle foglie con fiori (contenenti rispettivamente il 2,2% di flavonoidi o il 18,75% di procianidine oligomere) (30). I dosaggi sono variati da 160 a 900 mg al giorno per 4-8 settimane. La valutazione dell’efficacia degli estratti è stata basata sui seguenti criteri: soglia anaerobica (27); Clinical Global Impression Scale (31, 32); resistenza allo sforzo (25, 26, 28, 31, 32, 34); frazione di eiezione ventricolare (26, 33); qualità della vita e miglioramento dei sintomi soggettivi (definiti dalla New York Heart Association) (26-28, 31-34) e prodotto pressione/ritmo cardiaco (26, 28, 31, 32, 34). Sebbene siano stati osservati miglioramenti, nessuno studio a lungo termine ha valutato gli effetti di Folium cun Flore Crataegi sulla mortalità dei pazienti con scompenso cardiaco congestizio cronico. Resistenza allo sforzo Uno sudio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia di un estratto contenente il 2,2% di flavonoidi sulla soglia anaerobica indotta dallo sforzo misurata mediante spiroergometria in 72 pazienti. Ai pazienti sono stati somministrati ogni giorno per 8 settimane una dose orale di 900 mg dell’estratto oppure il placebo. Dopo il trattamento, l’utilizzazione dell’ossigeno è aumentata significativamente nel gruppo dei trattati (P < 0,05) e la durata 75
OMS: monografie di piante medicinali dello sforzo fino alla soglia anaerobica è aumentata nello stesso gruppo di 30 secondi e solo di 2 secondi nel gruppo placebo. È stato anche osservato nel gruppo dei trattati rispetto a quello placebo un significativo miglioramento nei sintomi soggettivi (P < 0,01) (27). L’efficacia dell’estratto contenente il 2,2% di flavonoidi nel miglioramento della resistenza allo sforzo è stato valutato mediante ergometria (ciclette) in tre studi clinici condotti su pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio II. In uno studio in doppio cieco e contro placebo che ha impiegato 85 pazienti, la somministrazione orale giornaliera per 4-8 settimane di 300 mg dell’estratto ha aumentato la capacità di lavoro; tuttavia, la differenza rispetto al placebo non è risultata significativa (25). Uno studio in doppio cieco contro placebo ha invece valutato in 72 pazienti l’efficacia della somministrazione orale di 600 mg di estratto al giorno per 8 settimane. I pazienti del gruppo dei trattati sono migliorati significativamente nella resistenza allo sforzo in confronto con quelli del gruppo placebo (P < 0,001). La pressione sanguigna e il ritmo cardiaco dei pazienti che avevano ricevuto l’estratto sono risultati più bassi nel corso dello sforzo, come pure hanno in generale denunciato meno sintomi, come la dispnea e l’affaticamento (31). Nel terzo studio di confronto, condotto in doppio cieco, sono stati trattati oralmente per 8 settimane 132 pazienti o con 900 mg al giorno dell’estratto oppure con 37,5 mg al giorno di captopril. La resistenza allo sforzo è risultata significativamente aumentata in entrambi i gruppi quando è stata misurata dopo 56 giorni di trattamento (P < 0,001). In aggiunta, il prodotto pressione/ritmo cardiaco è risultato diminuito, come pure sono risultati diminuiti di circa il 50% l’incidenza e la gravità dei sintomi come la dispnea e l’affaticamento (32). Prodotto pressione/ritmo cardiaco Due studi clinici per un totale di 156 pazienti con scompenso cardiaco allo stadio II, condotti in doppio cieco e contro placebo, hanno valutato l’efficacia dell’estratto contenente il 18,75% di procianidine oligomere. I pazienti sono stati trattati oralmente per 8 settimane con 160 mg al giorno dell’estratto o con il placebo. I principali parametri misurati sono stati il prodotto pressione/ritmo cardiaco sotto sforzo (ciclette) e il punteggio attribuito ai sintomi soggettivi. I pazienti trattati con l’estratto hanno mostrato nei confronti di quelli del gruppo placebo un significativo miglioramento nella resistenza allo sforzo (P < 0,05) e anche una diminuzione dei sintomi soggettivi (28, 34). In aggiunta, è stata osservata in entrambi i gruppi una lieve riduzione della pressione sanguigna diastolica (28). Frazione di eiezione ventricolare In uno studio non controllato che ha coinvolto sette pazienti con scompenso cardiaco allo stadio II e III e con una frazione di eiezione ventricolare misurata angiograficamente durante un periodo di 4 settimane inferiore al 55%, la somministrazione orale per 4 settimane di 240 mg al giorno dell’estratto contenente il 18,75% di procianidine oligomere ha incrementato questo parametro dal 29,80 al 40,45% quando misurato allo stesso modo. Anche la sintomatologia 76
Folium cum Flore Crataegi (secondo Zerssen) ha mostrato miglioramenti. Gli effetti emodinamici dell’estratto contenente il 18,75% di procianidine oligomere sono stati investigati radioangiograficamente in uno studio non controllato. Venti pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio II e con una frazione di eiezione ventricolare misurata angiograficamente durante un periodo di 4 settimane inferiore al 55% sono stati trattati con 480 mg dell’estratto. Dopo il trattamento, la frazione di eiezione è aumentata a riposo dal 40,18 al 43,50% e sotto sforzo dal 41,51 al 46,56%. La resistenza allo sforzo è aumentata, la pressione sanguigna è diminuita e i sintomi soggettivi si sono ridotti (26). Farmacocinetica L’assorbimento di una frazione dell’estratto standardizzato delle foglie con fiori contenente procianidine oligomere marcate con carbonio 14 è stato misurato nei topi dopo somministrazione intragastrica (0,6 mg). I risultati hanno dimostrato che il 20-30% della frazione totale, il 40-81% di procianidine trimere e il 16-42% di procianidine oligomere sono stati assorbiti 1-7 ore dopo la somministrazione. Dopo 7 ore dalla somministrazione, la radioattività della frazione totale è risultata eliminata per lo 0,6% nel respiro e per il 6,4% nelle urine. La somministrazione intragastrica per 7 giorni di 0,6 mg giornalieri di una frazione di procianidine oligomere ha portato nei topi a un accumulo di radioattività 2-3 volte superiore a quello riscontrato negli animali che avevano ricevuto una dose singola (83).
Controindicazioni Nessuna (84).
Avvertenze Prima di impiegare Folium cum Flore Crataegi è necessario che sia stata ottenuta un’accurata diagnosi di scompenso cardiaco congestizio allo stadio II. Deve essere consultato un medico se i sintomi peggiorano, se rimangono immodificati lungo un periodo di 6 settimane e se si nota edema alle gambe. Il medico deve essere avvertito immediatamente se nella regione cardiaca viene avvertito un dolore che si irradia lungo le braccia, la parte superiore dell’addome e il collo oppure in caso di difficoltà di respiro (p.e., dispnea).
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Nessuna (84).
Interferenze con tests di laboratorio Non sono state osservate interferenze con tests diagnostici (precisamente, per la determinazione dei livelli sierici del cloruro di sodio, di potassio e di calcio, della transaminasi glutammato ossalacetica sierica, della transaminasi glutammato piruvica sierica, della γ-glutamil tanspeptidasi, della bilirubina, del colesterolo e della creatinina totali e dei livelli ematici del glucosio) (34). 77
OMS: monografie di piante medicinali
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Un’estratto standardizzato di Folium cum Flore Crataegi (contenente il 18,75% di procianidine oligomere) non è risultato mutageno o clastogeno nel test di Ames, nel test del linfoma nel topo, all’esame citogenetico in colture di linfociti umani o nel test del micronucleo nel midollo osseo di topo (82). Un estratto fluido è risultato moderatamente attivo nel test di Ames condotto con il ceppo TA98 di Salmonella typhimurium, ma solo dopo attivazione metabolica. L’attività mutagena sembra essere dovuta alla presenza di quercetina nell’estratto; tuttavia, la quantità di quercetina che viene ingerita giornalmente con una dieta normale è superiore da quella ottenibile dall’estratto (85). La somministrazione intragastrica di dosi fino a 1,6 g/kg di peso corporeo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti femmine e maschi o sulla generazione F1 (86).
Gravidanza: effetti teratogeni La somministrazione intragastrica di un estratto standardizzato di Folium cum Flore Crataegi fino a dosi di 1,6 g/kg di peso corporeo non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli (86).
Gravidanza: effetti non teratogeni Non è stata osservata tossicità peri- o post-natale in ratti trattati intragastricamente con un estratto standardizzato di Folium cum Flore Crataegi (1,6 g/kg di peso corporeo) (86).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni sulle precauzioni generali o specifiche riguardanti le puerpere o l’uso pediatrico. Di conseguenza, Folium cum Flore Crataegi non deve essere impiegato durante l’allattamento o nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Nessuna (84).
Forme di dosaggio Droga in infuso ed estratti idroalcoolici (35). Conservare in recipiente ben chiuso al riparo dalla luce e dall’umidità (1).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 160-900 mg di estratti con etanolo al 45% o con metanolo al 70% secchi (rapporto droga: solvente 4-7:1), rispettivamente standardizzati a un contenuto del 18,75% di procianidine oligomere (calcolate come epi-catechina) o del 2,2% di flavonoidi (calcolati come iperoside) (26-29, 31-34, 84); 1,0-1,5 g di droga sminuzzata in infuso 3-4 volte al giorno (35). L’effetto terapeutico può richiedere 4-6 settimane di trattamento continuo per rendersi manifesto (84). 78
Folium cum Flore Crataegi
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Radix Eleutherococci
Definizione Radix Eleutherococci consiste nelle radici e nei rizomi essiccati di Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. (Araliaceae) (1-3).1
Sinonimi Acanthopanax senticosus (Rupr. & Maxim,) Harms. (1, 4, 6).
Alcuni nomi comuni Buisson du diable, chi wu cha, Ciwujia, devil’s bush, devil’s shrub, eleuthero, eleutherococc, eleutherococoque, eleutherokokk koljucij, ezoukogi, gashi ohgap, hongmao-wujiapi, many prickle acanthopanax, pai wu cha pi, prickly eleutherococc, prickly eleutherococcus, shigoka, Siberian ginseng, Stachelkraftwurz, Stachelpanax, taiga root, Taigawurzel, thorny ginseng, thorny Russian pepperbush, touch-me-not, tsu wu cha, wild pepper, wu cha sang, wu cha seng, wu jia pi (2, 7).
Areale di diffusione Specie indigena dell’Asia Sud-orientale, della Cina settentrionale, della Republica Democratica Popolare della Korea, del Giappone e della parte sudorientale della Federazione Russa (4, 5).
Descrizione Arbusto spinoso, alto fino a 4-6 m, usualmente con molti fusti per lo più non ramificati; i fusti più vecchi possono essere inermi, mentre quelli più giovani sono densamente ricoperti da spine flessibili. Foglie palmate, con un lungo picciolo spesso rossastro, usualmente composte da 5 foglioline ellittiche a margine serrato. Fiori piccoli, poligami, portati in cima ai rami in ombrelle singole o doppie lungamente peduncolate. I pezzi fiorali sono in gruppi di cinque, compreso l’ovario epigino avvolto da un disco nettarifero. Il frutto, una drupa, contiene un nocciolo per carpello. Fiori e frutti somigliano a quelli dell’edera (Hedera helix) (8).
1
Nella Farmacopea Russa è elencato come Extractum Radicis et Rhizomatis Eleutherococcus un estratto con etanolo al 33% di Radix Eleutherococci (4, 5).
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OMS: monografie di piante medicinali
Parte utilizzata: radici e rizomi essiccati Sono state fraudolentemente utilizzate in commercio in sostituzione di Radix Eleutherococci le radici della pianta sistematicamente non correlata Periploca sepium Bunge (Asclepiaceae) (Chinese silk vine). Anche le radici delle piante correlate appartenenti al genere Acanthopanax nonché Kalopanax septemlobus (Thumb.) Koidz. (Araliaceae) sono state impiegate con lo stesso scopo (9, 10).
Aspetto generale Radici: cilindriche, fino a 0,5 cm di diametro, diritte, occasionalmente ramificate, marrone scuro, superficie liscia con corteccia strettamente aderente allo xilema. Rizomi: fino a 4 cm di spessore, marrone chiaro, con rughe longitudinali, mostrano le cicatrici delle radici e tracce dei fusti aerei; frattura grossolanamente fibrosa, superficie della frattura gialla chiara (1).
Proprietà organolettiche Lieve odore aromatico; persistente sapore amaro e acre.
Esame microscopico Radici: cellule del sughero in file (5-7) e di colore bruno; floema secondario contenente canali secretori in gruppi di 4 o 5, fino a 20 µm di diametro, con contenuto bruno; fibre floematiche con spesse pareti lignificate presenti isolate od in piccoli gruppi; druse di ossalato di calcio nel parenchima del floema; cellule parenchimatiche intorno alle cellule secernenti e cellule dei raggi midollari contenenti piccoli granuli di amido; xilema di vasi reticolati o punteggiati. Rizomi: simili alle radici a parte i canali secretori più grandi, fino a 25 µm di diametro, e presenza di parenchima midollare contente granuli di amido (1).
Droga in polvere Giallastra; numerosi gruppi di fibre lignificate a parete ispessita; frammenti di vasi reticolati o punteggiati a lume ampio; gruppi di canali secretori, fino a 20 µm di diametro, a contenuto bruno; cellule parenchimatiche contenenti druse di ossalato di calcio di 10-50 µm di diametro; piccoli granuli di amido, dal contorno rotondeggiante o vagamente poliedrico, semplici od in gruppi di 2 o 3 (3).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1-3), cromatografia su strato sottile (2, 3) e cromatografia liquida a elevata risoluzione (11-13).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (14). 84
Radix Eleutherococci
Materiali organici estranei Non più del 3% (3). Non deve contenere materiali provenienti da Periploca sepium e da altre piante estranee.
Ceneri totali Non più del 6% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più dell’1,5% (1).
Materiali di estrazione solubili in aqua Non meno del 4% (1).
Materiali di estrazione solubili in alcool Non meno del 6% con l’impiego di etanolo al 75% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (15). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (15) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (14) e sui residui dei pesticidi (16).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14).
Altri tests di purezza Tests chimici da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Per la determinazione quantitativa del siringaresinolo diglucoside (eleuteroside E) e della siringina (eleuteroside B) sono disponibili diversi metodi di cromatografia liquida a elevata risoluzione (11-13). 85
OMS: monografie di piante medicinali
Principali costituenti chimici I costituenti responsabili dei caratteristici effetti biologici di Radix Eleutherococci sembrano essere miscele complesse di derivati fenilpropanici di differenti strutture chimiche e da vari polimeri saccaridici (4, 6, 11). I principali componenti del primo gruppo di composti sono i lignani (+)-sesamina (eleuteroside B4), (+)-siringaresinolo, il suo monoglucoside (eleuteroside E1) e i suoi diglucosidi (eleuterosidi D ed E), il fenilpropano semplice siringenina e il suo monoglucoside (eleuteroside B) e la cumarina isofrassidina e il suo monoglucoside (eleuteroside B1). Sono stati isolati dalla droga un complesso polisaccaridico ad attività immunostimolante e una serie di glicani (eleuterani A-G) (17). I principali steroli sono il β-sitosterolo e il daucosterolo (eleuteroside A). L’eleuteroside E è stato trovato in tutti i campioni di droga di qualsiasi origine geografica, mentre l’eleuteroside B è presente in tutti i campioni ad eccezione di quelli provenienti dalle piante che crescono nella Repubblica Democratica Popolare della Korea (11, 12). La struttura chimica dei costituenti più rappresentativi viene presentata qui di seguito.
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Radix Eleutherococci
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Come profilattico e tonico ricostituente per il rafforzamento delle capacità mentali e fisiche nei casi di debolezza, esaurimento e stanchezza e durante la convalescenza (4, 18-20).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento dell’artrite reumatoide, dell’insonnia e del sonno disturbato dai sogni (2).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Come carminativo per il trattamento della gastrite acuta e cronica, come diuretico, per trattare l’impotenza e per regolare la pressione sanguigna (7).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività adattogena/antistress Sembra che siano tre i meccanismi dell’attività antistress o adattogena di Radix Eleutherococci. Gli estratti delle radici esercitano un effetto adattogeno che produce un aumento aspecifico delle difese del corpo contro i fattori stressogeni esterni e i composti chimici nocivi (4, 21, 22). Le radici stimolano anche il sistema immunitario e provocano un miglioramento generale della performance fisica e mentale (4). Numerosi studi in vivo hanno dimostrato in vari modelli animali l’attività farmacologica di un estratto delle radici con etanolo al 33% (4, 23-29). La maggior parte di queste indagini è stata disegnata in modo da analizzare la risposta adattogena a differenti situazioni avverse (stress, immobilizzazione o esposizione ad agenti chimici) (4, 24, 25, 28, 30). Dopo la somministrazione orale di un estratto delle radici con etanolo al 33% (1-5 ml/kg di peso corporeo), è stato osservato nei ratti un incremento della resistenza agli effetti tossici di composti chimici nocivi come l’alossana, il ciclofosfano, l’etimidina e il benzo-tepa (24, 25, 28). La somministrazione intragastrica ai topi di un estratto delle radici con etanolo al 33% (10 ml/kg di peso corporeo) ha diminuito la tossicità dell’acido dietilglicolico, ma non ha ridotto la gravità delle convulsioni indotte mediante elettroshock (31). La somministrazione di un decotto al 10% delle radici nella sacca linfatica ventrale delle rane (0,1 ml) ha protetto gli animali dagli effetti di dosi letali di glicosidi cardioattivi (32). La somministrazione intragastrica di un estratto delle radici con etanolo al 33% (1,0 ml/kg di peso corporeo) per 21-23 giorni ha aumentato la resistenza dei ratti agli effetti tossici dell’alossana, ma non ha ridotto l’iperglicemia indotta da questo composto (33). La somministrazione intragastrica giornaliera per 3 giorni di un estratto delle radici portato a secco a bassa temperatura (80 o 320 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto nei topi del 35 e del 60% rispettivamente i livelli glicemici nei confronti degli animali trattati con il placebo (34). La riduzione dei livelli 87
OMS: monografie di piante medicinali ematici del glucosio può essere parzialmente dovuta dall’aumento della sintesi del glicogeno e di composti fosforati ad elevato contenuto energetico (35). Le indagini condotte con lo scopo di delucidare l’effetto adattogeno sul sistema linfatico hanno permesso di verificare la capacità degli estratti delle radici di inibire la diminuzione del peso del timo e della milza indotta nei ratti dal cortisone (4). La somministrazione intraperitoneale per 8 giorni di un estratto delle radici con etanolo al 33% (0,1 ml/kg di peso corporeo) ha prevenuto la diminuzione del peso della milza e del timo indotta dalla somministrazione di cortisone (22). Un estratto delle radici con etanolo al 33%, quando somministrato giornalmente per via intragastrica ai ratti e ai topi per 12-14 giorni (0,1 o 1,0 ml/kg di peso corporeo), ha esercitato effetti normalizzanti sull’ipotermia indotta sperimentalmente (36). La somministrazione intragastrica ai ratti e ai topi di un estratto delle radici con etanolo al 33% ha normalizzato l’ipertermia indotta sperimentalmente e ha esercitato un effetto sedativo (37). La somministrazione intragastica ai topi di un estratto acquoso delle radici (500 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito la dilatazione della ghiandola surrenale indotta dallo stress, ha normalizzato la diminuzione della temperatura rettale causata dallo stress cronico è ha migliorato il comportamento sessuale (26). La somministrazione intragastrica giornaliera per 15 giorni di un estratto acquoso delle radici (500 mg/kg di peso corporeo) ha prolungato nei ratti il tempo di nuoto (38). La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto acquoso o butanolico delle radici (500 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso la formazione delle ulcere gastriche indotte dallo stress (immersione in acqua fredda) (39). La somministrazione intragastrica di un estratto acquoso delle radici (500 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso nei ratti la diminuzione dell’attività locomotoria indotta dall’esposizione alla luce, indicando una riduzione dei livelli di ansia negli animali (40). Gli effetti antistress e adattogeno di Radix Eleutherococci vengono prodotti mediante la regolazione metabolica dell’energia, degli acidi nucleici e delle proteine tissutali. In condizioni di stress, viene generato nel sangue un complesso fra glucocorticoidi e una β-proteina. Questo complesso inibisce in vivo e in vitro la permeazione degli zuccheri attraverso le membrane cellulari e anche l’attività delle esochinasi (4). Gli estratti delle radici aumentano la formazione di glucosio-6-fosfato, che a sua volta diminuisce la competizione fra le differenti vie della sua utilizzazione. Il glucosio-6-fosfato viene ossidato nei tessuti animali con deficit di ATP attraverso la via dei pentoso-fosfati, fornendo substrati per la biosintesi di acidi nucleici e proteine (4). I costituenti siringina (eleuteroside B) e (-)-siringoresinol4,4’-O-β-D-diglucoside (eleuteroside E) vengono considerati i responsabili dell’attività adattogena (24). La somministrazione intraperitoneale degli eleuterosidi totali isolati dalle radici (5,0 mg/kg di peso corporeo) ha parzialmente invertito nei ratti la diminuzione dei livelli muscoloari di ATP, glicogeno, creatina fosfato, acido lattico e acido piruvico indotta da 2 ore di nuoto. Lo stesso trattamento ha anche aumentato la capacità di lavoro dei topi (41). La somministrazione intraperitoneale ai ratti degli eleuterosidi totali (15 mg/kg di peso corporeo) 1 ora prima di una sessione nuoto forzato protratta per 15 minuti ha ritardato l’inibizione della RNA 88
Radix Eleutherococci polimerasi. Lo stesso trattamento ha anche aumentato l’attività di questo enzima durante i periodi di riposo (42). La somministrazione intragastrica ai topi di un estratto butanolico delle radici (170 mg/kg di peso corporeo al giorno, per 6 giorni alla settimana e per 6 settimane) ha aumentato nella muscolatura scheletrica le attività degli enzimi ossidanti e della superossido dismutasi, con miglioramento del metabolismo aerobico (43). La somministrazione intragastrica nei topi di un estratto acquoso delle radici (170 mg/kg di peso corporeo al giorno per 9 settimane) ha aumentato nei muscoli scheletrici l’attività della succinato deidrogenasi e della malato deidrogenasi (44). La somministrazione intraperitoneale ai topi di un estratto acquoso delle radici (40-320 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato del 228% negli animali trattati con esobarbital i tempi di sonno rispetto ai controlli e ha diminuito la latenza al sonno quando la somministrazione stessa è stata effettuta in congiunzione con il medesimo barbiturico (45). La somministrazione intraperitoneale ai ratti di un estratto acquoso delle radici (3 mg di peso corporeo) ha provocato un significativo aumento dei livelli di corticosterone 3 ore dopo l’iniezione, mentre i livelli dell’ormone adrenocorticotropico sono rimasti invariati (40). La somministrazione intraperitoneale di un estratto fluido delle radici (1,0 ml/kg di peso corporeo) ha aumentato l’attività anabolica nei ratti maschi (46). La somministrazione orale di una frazione glicosidica isolata da un estratto etanolico delle radici (5,0 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato il peso corporeo e il contenuto di RNA nella prostata e nelle vescicole seminali dei ratti e ha inibito nei ratti castrati l’atrofia delle prostata e delle vescicole seminali (47). Un estratto delle radici con etanolo al 30% ha mostrato di legarsi in vitro al recettore degli estrogeni nell’utero di ratto e ai recettori dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi, ma non al recettore degli androgeni nel rene di ratto (48). Attività antimicrobica La somministrazione parenterale di un estratto delle radici con etanolo al 33% (dose non specificata) ha aumentato la resistenza alla listeriosi dei topi e dei conigli quando effettuata per 15 giorni prima dell’infezione (49, 50). Tuttavia, la somministrazione dell’estratto contemporaneamente all’inoculo del batterio ha aumentato la gravità dell’infezione (49). La somministrazione intragastrica dello stesso estratto per 15 giorni (1 ml al giorno) ha stimolato nelle cavie e nei topi una risposta immunitaria specifica contro i virus (51). Una frazione polisaccaridica delle radici (0,01 mg/ml) ha aumentato in vitro le attività delle cellule LAK (lymphokine-activated killer) e l’attività delle cellule LAK stimolate dall’interleuchina-2 (52). Un estratto delle radici con etanolo al 95% (1 ml al giorno) ha aumentato in vitro del 3045% la fagocitosi di Candida albicans da parte dei granulociti e monociti umani (53). La somministrazione intraperitoneale di una frazione polisaccaridica isolata da un estratto acquoso delle radici (10 mg/kg di peso corporeo) ha esercitato nel topo un’attività immunostimolante, come dimostrato dall’applicazione del test della clearance del carbone colloidale (17). Una frazione polisaccaridica delle radici priva di pirogeni ha stimolato in vitro la fagocitosi dei linfociti e le funzioni delle cellule B 89
OMS: monografie di piante medicinali dipendenti dalle cellule T, come determinato mediante il saggio della stimolazione delle cellule formanti placche e la produzione di anticorpi contro l’albumina sierica bovina. La somministrazione intraperitoneale ai topi della stessa frazione polisaccaridica (100 mg/kg di peso corporeo al giorno per 7 giorni) ha significativamente aumentato la conta delle cellule formanti placche, i livelli degli anticorpi anti-albumina sierica bovina e l’attività fagocitica dei linfociti (54). La somministrazione intraperitoneale di una frazione polisaccaridica isolata da un estratto acquoso delle radici (125 mg/kg di peso corporeo) ha marcatamente aumentato nei topi il livello dell’IgA anti-albumina sierica bovina e delle immunoglobuline totali anti-albumina sierica bovina, ma non delle IgA totali (55). Inibizione dell’aggregazione piastrinica Un estratto delle radici con metanolo al 100% ha inibito in vitro l’aggregazione delle piastrine indotta con ADP in campioni di sangue di ratto e di sangue umano (56).
Farmacologia clinica Attività adattogena/antistress Durante gli anni 1960 e 1970 sono stati condotti in Russia numerosi studi clinici disegnati con lo scopo di valutare gli effetti adattogeni di Radix Eleutherococci (analizzati nella rassegna di Farnsworth et Al., 1985 [4]). In 35 studi clinici non controllati, che hanno coinvolto oltre 2100 soggetti sani (4-1000 per studio), la somministrazione orale di un estratto delle radici con etanolo al 33% (2,0-20,0 ml al giorno fino a 60 giorni) ha migliorato la capacità di lavoro fisico e mentale in situazioni di stress e ha diminuito i disturbi mentali e l’incidenza delle malattie (4, 30). In altri 35 studi clinici non controllati, sono stati valutati in 2200 pazienti (51200 per studio) affetti da varie malattie, come arteriosclerosi, pielonefrite acuta, diabete, ipertensione, ipotensione, bronchite cronica e affezioni cardiache reumatiche, gli effetti di un estratto delle radici con etanolo al 33%. I pazienti hanno ricevuto oralmente 0,5-6,0 ml di estratto 1-3 volte al giorno fino ad 8 cicli di 85 giorni ciascuno separati da 2-3 settimane senza trattamento. I risultati sono stati complessivamente positivi: per esempio, la pressione sanguigna è stata normalizzata, i livelli sierici della protrombina e del colesterolo sono diminuiti e lo stato generale di benessere e la performance fisica sono migliorati (4). Deve essere tuttavia notato che questi studi mancano di una buona metodologia (per esempio, hanno usato solo un numero limitato di pazienti, non hanno avuto gruppi di controllo e la randomizzazione e non sono stati condotti in doppio cieco). Uno studio in cieco singolo contro placebo che ha coinvolto sei giocatori di baseball ha valutato gli effetti di un estratto delle radici con etanolo al 33% sulla capacità massima di lavoro. Per 3 giorni consecutivi prima del trattamento, gli atleti sono stati sottoposti a tre sedute di massimo sforzo con l’impiego di una ciclette ergometrica, mentre altre due sedute sono state eseguite dopo un trattamento per 8 giorni con due dosi orali giornaliere di 2 ml dell’estratto (corrispondenti a 0,53 mg di siringina (eleuteroside B) e 0,12 mg di siringoresinol-4,4’-O-β-D-diglucoside 90
Radix Eleutherococci (identificato come eleuteroside D)) oppure con il placebo. Dopo ogni sessione sono stati misurati l’assorbimento massimo di ossigeno, il ritmo inspiratorio, il tempo totale di lavoro e il tempo allo sfinimento. È stato notato nei soggetti trattati con l’estratto un significativo aumento di tutti e quattro i parametri (P < 0,01), incluso un incremento del 23,3% del tempo totale di lavoro rispetto ad un aumento solo del 7,5% dopo il trattamento con il placebo (18). Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha misurato l’effetto di un estratto etanolico delle radici (standardizzato allo 0,2% p/v di siringina) sul sistema immunitario mediante un metodo multiparametrico di citometria di flusso che, al fine di determinare lo stato immunitario cellulare, impiegava anticorpi monoclonali diretti contro specifici markers della superficie di subsets di linfociti umani. Trentasei volontari sani sono stati trattati oralmente per 4 settimane e per tre volte al giorno con 10 ml dell’estratto o con il placebo. I soggetti trattati con l’estratto hanno avuto un significativo aumento del numero totale delle cellule immunocompetenti (P < 0,0001), inclusi i linfociti (prevalentemente cellule T, cellule T helper/inducer e cellule natural killer). È stato osservato anche un significativo aumento delle cellule T attivate (P < 0,01) (19). Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha esaminato l’effetto della droga grezza sulla capacità di sforzo submassima e massima. Venti corridori molto allenati sulla distanza hanno ricevuto per 8 giorni una dose giornaliera di un estratto delle radici con etanolo al 30-34% (3,4 ml) o il placebo; nel corso di questo periodo, i corridori hanno effettuato sul treadmill cinque prove di 10 minuti e a oltranza. Durante i due tests sono stati misurati il ritmo cardiaco, il consumo di ossigeno, il volume espirato per minuto, l’equivalente ventilatorio dell’ossigeno, il ritmo di scambio respiratorio e il grado di percezione dello sforzo. In campioni di sangue sono stati analizzati i livelli sierici di lattato. Nessuna differenza significativa in nessuno dei parametri misurati è stata osservata fra il gruppo dei trattati e quello di controllo (57). Uno studio randomizzato, crossover e contro placebo condotto in 30 volontari sani ha confrontato gli effetti di Radix Eleutherococci, Panax ginseng e placebo sull’assorbimento massimo dell’ossigeno usando una ciclette ergometrica. Dopo 6 settimane di trattamento, l’assorbimento massimo dell’ossigeno è aumentato significativamente solo nei soggetti che hanno ricevuto P. ginseng (58). Uno studio di confronto ha valutato la capacità di tinture di Radix Eleutherococci e di Leuzea carthamoides (contenenti rispettivamente eleuterosidi e ecdisoni) di diminuire la coagulazione del sangue e l’attività dei fattori di coagulazione in atleti molto allenati. Gli atleti trattati per 20 giorni con la tintura di Radix Eleutherococci hanno mostrato una diminuzione nella capacità di coagulazione del sangue e dell’attività dei fattori di coagulazione indotte dall’allenamento intensivo (59).
Controindicazioni Radix Eleutherococci non deve essere impiegata durante la gravidanza o l’allattamento o nei pazienti con una pressione superiore a 189/90 mmHg (24/12 kPa) (4). Radix Eleutherococci è anche controindicata nei casi di allergia nota alle piante della famiglia delle Araliaceae. 91
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Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Si trova descritto un caso di aumento dei livelli sierici della digossina a seguito della somministrazione contemporanea di questo farmaco e di Radix Eleutherococci (60). Tuttavia, non era stata effettuata l’identificazione come Eleutherococcus senticosus della droga impiegata ed è possibile che essa fosse Periploca sepium, che contiene glicosidi cardioattivi (9, 10).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non è stata osservata carcinogenecità nei ratti (61). Non è stata osservata attività mutagena nel test di Ames condotto sui ceppi TA100 e TA98 di S. typhimurium, nel test del micronucleo del midollo osseo di topo o in vivo nei ratti (61). Effetti desmutagenici sono stati osservati in Drosophila (62, 63).
Gravidanza: effetti teratogeni Non sono stati osservati effetti teratogeni nei neonati di ratte cui erano stati somministrati per via intragastrica giornalmente e per 16 giorni eleuterosidi totali (10 mg/kg di peso corporeo) o in ratte gravide trattate con 13,5 ml di peso corporeo al giorno durante 6-15 giorni di gestazione di un estratto fluido di Radix Eleutherococci (64, 65). Non è stato osservato alcun effetto teratogeno nei neonati di pecora o di visone quando un estratto etanolico delle radici è stato aggiunto alla dieta (4) (vedi anche Controindicazioni).
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Puerperio Vedi Controindicazioni.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’uso pediatrico. Di conseguenza, Radix Eleutherococci non deve essere impiegata nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse In uno studio clinico condotto in 64 pazienti affetti da aterosclerosi, che erano stati trattati con 4,6-6,0 ml/die per 6-8 cicli (durata 25-35 giorni) di un estratto della droga con etanolo al 33%, sono stati osservati alcuni casi di insonnia, aritmia (inclusa tachicardia), extrasistoli e ipertonia. In un altro studio che ha coin92
Radix Eleutherococci volto 55 pazienti con lesioni cardiache reumatiche, due pazienti hanno avuto ipertensione, dolore cardiaco e palpitazioni ed emicrania pressoria dopo aver ricevuto per 28 giorni 3 ml al giorno di un estratto delle radici con etanolo al 33% (67). Casi di insonnia sono stati osservati anche in ulteriori studi clinici (4). Si trova descritto un caso di androgenizzazione neonatale che è stato tentativamente associato all’uso di compresse contenenti Radix Eleutherococci durante la gravidanza (68, 69). Tuttavia, l’analisi del materiale impiegato nella preparazione delle compresse ha rivelato trattarsi probabilmente di Periploca sepium (70). Inoltre, la somministrazione intragastrica ai ratti sia di Radix Eleutherococcus che di P. sepium (1,5 g/kg di peso corporeo) non ha dimostrato alcun potenziale androgenizzante, indicando che il caso sopra descritto non era probabilmente dovuto alla sostanza vegetale ingerita (71).
Forme di dosaggio Droga polverizzata o estratti in capsule o compresse, té, sciroppi, estratti fluidi (63). Conservare in recipienti ben chiusi e al riparo dalla luce (3).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 2-3 g di droga polverizzata o preparazioni equivalenti (20).
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Aethereoleum Eucalypti
Definizione Aethereoleum Eucalypti è l’olio essenziale ottenuto per distillazione in corrente di vapore e successiva rettificazione delle foglie dei rami o dei rametti terminali di Eucalyptus globulus Labill (Myrtaceae) o di altre specie di Eucalyptus ricche di cineolo (1-3).
Sinonimi Eucalyptus cordata Miq., E. diversifolia Miq., E. gigantea Dehnh., E. glauca D.C., E. globulus St. Lag., E. polverulenta Link (4).
Alcuni nomi comuni Aceite de eucalipto, esencia, esencia de eucalipto, essence d’eucalyptus rectifiée, eucalipto essenza, eucalyptus oil, eucalyptus olie, Eucalyptusöl, huile essentielle d’eucalyptus, klei de eucalipt, minyak ekaliptus, oleo de eucalipto, Oleum eucalypti, tinh dâu Bach dan (1-7).
Areale di diffusione Indigeno dell’Australia, viene coltivato nelle regioni subtropicali della terra, comprese l’Africa, il Sud America (p.e., Argentina, Brasile e Paraguay) e l’Asia (p.e., Cina, India e Indonesia), l’Europa meridionale e negli Stati Uniti d’America (4, 7-11).
Descrizione Un grande albero a corteccia liscia, di colore molto chiaro o grigio cenere, alto fino a 3-20 m. Rametti quadrangolari, glauchi. Foglie degli alberi giovani e prime foglie dei rami giovani opposte, sessili, ovali-oblunghe, a base cordata, glauco-farinose; foglie più vecchie pendule, sparse, lanceolato-falcate, lunghe fino a 30 cm. Fiori con peduncoli molto corti, per lo più in ombrelle, talvolta in gruppi di 2-3. Tubo calicino doppio: tubo esterno facilmente caduco, liscio, tubo interno semipersistente e verrucoso. Stami lunghi circa 1,5 cm; frutto turbinato, angoloso, 2,0-2,5 cm di diametro (12, 13). 97
OMS: monografie di piante medicinali
Materiale utilizzato: olio essenziale Aspetto generale Liquido incolore o giallo chiaro che inscurisce leggermente se conservato a lungo (1, 2).
Proprietà organolettiche Odore aromatico, canforato; sapore pungente, canforato, seguito da una sensazione di freddo (1-3).
Esame microscopico Non effettuabile
Droga in polvere Descrizione non pertinente.
Tests di identificazione Cromatografia su strato sottile e gas cromatografia (1-3).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (14).
Chimica Indice di rifrazione: 1,458-1,470 (1-3); peso specifico: 0,906-0,925 (2); rotazione ottica: 0° a +10° (2); solubilità in etanolo: solubile in 5 volumi di etanolo al 70% (2, 5). Sono disponibili metodi per determinare la presenza di aldeidi e fellandrene (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (15). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (15) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14) e sui residui dei pesticidi (16).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14). 98
Aethereoleum Eucalypti
Saggi chimici Contiene non meno del 70% (p/p) di 1,8-cineolo (conosciuto anche come cineolo o eucaliptolo) (1-2). L’analisi quantitativa deve essere eseguita con il metodo descritto per l’1,8-cineolo (1-3).
Principali costituenti chimici Il principale costituente è l’1,8-cineolo (54-95%). In aggiunta, sono presenti modeste quantità di α-pinene (2,6%), p-cimene (2,7%), aromadendrene, cuminaldeide, globulolo e pinocarveolo (11, 13). La struttura dell’1,8-cineolo è mostrata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento sintomatico della tosse e del catarro (17, 18). Come componente di alcuni materiali impiegati per otturare i canali dentari; topicamente, come rubefacente per il trattamento dei reumatismi (18, 19).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della cistite, del diabete, della gastrite, delle malattie renali (non specificate), delle nevralgie, della laringite, della leucorrea, della malaria, delle pustole, della tigna, della sinusite, delle ferite, delle ulcerazioni della pelle, delle uretriti e della vaginiti (4, 6).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antimicrobica Aetheroleum Eucalypti ha inibito in vitro la crescita di Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis e Escherichia coli (20-25), ma non di Bacillus cereus, Penicillium cyclopium o Aspergillus aegyptiacus (22, 25). L’iniezione intramuscolare dell’olio essenziale (500 mg/kg di peso corporeo) ha inibito nella cavia la crescita di Mycobacterium tuberculosis è ha aumentato l’efficacia della streptomicina e dell’isoniazide (26). 99
OMS: monografie di piante medicinali Attività antiinfiammatoria L’olio essenziale ha inibito in vitro la biosintesi delle prostaglandine ad una concentrazione di 37 µmol/l (27). Effetti sul tratto respiratorio La somministrazione intragastrica dell’olio essenziale ha aumentato la secrezione del tratto respiratorio (100 mg/kg di peso corporeo) nel gatto, nella cavia (50 mg/kg di peso corporeo) e nel ratto (100 mg/kg di peso corporeo) (28). La somministrazione di dosi non letali dell’olio essenziale ottenuto per distillazione in corrente di vapore a conigli trattati con uretano non ha aumentato l’espulsione dei fluidi del tratto respiratorio (29). Effetto antitosse L’effetto antitosse dell’olio essenziale è stato confrontato con quello della codeina in cavie in cui la tosse veniva indotta mediante stimolazione meccanica. L’inalazione dell’olio essenziale (5% emulsionato in soluzione salina normale) ha esercitato un significativo effetto antitosse, pari a 0,68 volte quello esercitato dalla codeina (15 mg/kg di peso corporeo) (P < 0,05). Quando l’olio essenziale è stato somministrato per iniezione intraperitoneale (50 mg/kg di peso corporeo), l’effetto antitosse è stato 0,57 volte quello della codeina, seppure ancora significativo (P < 0,001) (30).
Farmacologia clinica Attività decongestionante nasale Uno studio clinico non controllato ha valutato gli effetti di Aetheroleum Eucalypty come decongestionante nasale in 31 volontari sani. L’inalazione dell’olio essenziale (10 ml) in un tempo di 5 minuti non ha avuto effetto sul flusso dell’aria. Tuttavia, l’olio essenziale ha esercitato un effetto stimolante o sensibilizzante sui recettori nasali del freddo, la maggior parte dei soggetti trattati ha riportato la sensazione di più facile respirazione (31). Uno studio clinico in cieco singolo per gruppi paralleli ha valutato l’efficacia dell’olio essenziale vaporizzato, della canfora, del mentolo o del vapore nel ridurre la congestione nasale di 234 pazienti con infezione acuta del tratto respiratorio. L’olio essenziale è stato significativamente più efficace nel ridurre la congestione nasale solo durante la prima ora dopo il trattamento (P < 0,02) (32). In un altro studio clinico condotto in pazienti con raffreddore in fase acuta, non sono state osservate differenze nell’attività decongestionante nasale fra l’olio essenziale in etere di petrolio (1,3%) e il solvente usato come placebo (32). Attività analgesica Uno studio randomizzato in doppio cieco, crossover contro placebo, ha valutato un prodotto di combinazione di olio essenziale (olio di eucalipto) e di Aetheroleum Menthae Piperithae (olio di menta) nella cura dell’emicrania in 32 pazienti. Sono state impiegate cinque diverse preparazioni (tutte in etanolo al 100
Aethereoleum Eucalypti 90% fino a un peso finale di 100 g): 10 g di olio di menta e 5 g di olio di eucalipto; 10 g di olio di menta e tracce di olio di eucalipto; tracce di olio di menta e 5 g di olio di eucalipto; tracce di olio di menta e di olio di eucalipto; placebo. Le preparazioni e il placebo sono stati applicati topicamente su ampie porzioni della fronte e delle tempie e gli effetti sono stati misurati sulla base di parametri neurofisiologici, psicologici e algesimetrici sperimentali. Tutte le preparazioni hanno migliorato la performance cognitiva e hanno provocato un rilassamento dei muscoli e mentale rispetto al placebo, ma non hanno avuto effetti sulla sensibilità all’emicrania (33).
Controindicazioni Le preparazioni di Aethereoleum Eucalypti non devono essere somministrate internamente ai bambini (34) o ai pazienti con infiammazioni del tratto gastrointestinale, con calcoli biliari o con scarsa funzionalità epatica (4, 17, 34). Aetheroleum Eucalypti non deve essere impiegato internamente durante la gravidanza (35). Vedi Precauzioni.
Avvertenze Le preparazioni di Aetheroleum Eucalipti non devono essere applicate sul viso dei neonati e dei piccoli bambini, specialmente attorno al naso (17). Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Precauzioni Generali I veicoli oleosi utilizzati per l’olio essenziale sono inadatti per l’uso come spray nasali perché inibiscono i movimenti ciliari e possono causare polmonite lipidica (19).
Interazioni con altri farmaci Nonostante non siano rinvenibili dati pubblicati, alcuni studi nell’animale indicano come possibile che l’olio essenziale possa indurre gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Di conseguenza, possono risultare diminuiti gli effetti di altri farmaci assunti concomitantemente.(17, 36).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità L’olio essenziale è risultato essere un debole promotore della formazione di papillomi indotti nei topi dal 9,10-dimetil-12-benzantracene. Tuttavia, lo sviluppo di tumori nei topi dopo somministrazione intragastrica di 8 o 32 mg di 1,8-cineolo per kg di peso corporeo è risultato simile a quello verificatosi nei topi di controllo trattati con il veicolo (37).
Gravidanza: effetti teratogeni L’olio essenziale non è risultato teratogeno quando somministrato giornalmente sottocute (135 mg/kg di peso corporeo) a topine gravide nei giorni 6-15 di gestazione (38). 101
OMS: monografie di piante medicinali
Gravidanza: effetti non teratogeni È stato riportato che l’eucaliptolo (500 mg/kg di peso corporeo, somministrati sottocute) supera la placenta dei roditori e raggiunge nel sangue fetale concentrazioni che sono sufficienti per stimolare l’attività degli enzimi epatici (39). Di conseguenza, Aethereoleum Eucalypti non deve essere assunto internamente durante la gravidanza (35).
Uso pediatrico Vedi Controindicazioni e Avvertenze.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’impiego nelle puerpere. Di conseguenza, Aetheroleum Eucalypti non deve essere usato durante l’allattamento senza supervisione del medico.
Reazioni avverse Le applicazioni topiche di Aetheroleum Eucalypti non sono generalmente irritanti, sensibilizzanti e fototossiche (40). Tuttavia, sono stati riportati un caso di tossicità sistemica in una bambina di 6 anni (41) e svariati casi di orticaria, dermatite da contatto e di irritazione della pelle (42). Effetti clinici di avvelenamento sono stati osservati fra il 1981 e il 1992 nel 59% di 109 bambini che avevano incidentalmente ingerito l’olio essenziale (210 ml) (43, 44). I sintomi, dipendenti dalla dose, comprendevano diminuzione della coscienza (28% dei casi), torpore (25% dei casi) e perdita totale della coscienza (3% dei casi). Gli altri sintomi riportati includevano dolore epigastrico, nausea, vomito, capogiri, debolezza muscolare, miosi, senso di soffocamento, cianosi, delirio e convulsioni (8, 18, 45). Sono state descritte reazioni allergiche dopo l’ingestione di 20 compresse contenenti l’olio essenziale (46). Sono stati descritti fra il 1889 e il 1992 diciassette decessi a seguito di avvelenamento con l’olio essenziale (36). Una dose piccola come quella di 3,5 ml è risultata fatale (47). Tuttavia, questi dati sono vecchi e la purezza dell’olio impiegato è ignota.
Forme di dosaggio Olio essenziale in forme farmaceutiche solide, semisolide e liquide (1) e in preparazioni galeniche (17). Consevare in recipienti ben riempiti e ermeticamente chiusi al riparo dela calore e dalla luce (1, 2).
Posologia (Salvo diversamente prescritto) Uso interno Dosaggio giornaliero: 0,3-0,6 ml di olio essenziale o preparazioni equivalenti 102
Aethereoleum Eucalypti (17). Capsule: 1 capsula da 100-200 mg 2-5 volte al giorno. Compresse: 1 losanga da 0,2-15 mg da sciogliere lentamente nella bocca ogni 30-60 minuti (32). Gargarismi: 20 ml o soluzioni contenenti 0,91 mg/ml due volte al giorno (32). Inalazioni: 12 gocce/150 ml in acqua bollente (49). Uso esterno Dosaggio giornaliero: diverse gocce o 30 ml di olio essenziale in 500 ml in acqua tiepida (15) per applicazione locale mediante frizionamento della pelle; preparazioni liquide o semisolide al 5-20% di olio essenziale; preparazioni idroalcooliche al 5-10%. Bibliografia 1. Pharmacopeia of the People’s Republic of China (English ed.). Guangzhou, Guangdong Science and Technology Press, 1997. 2. European pharmacopeia, 3rd ed., Suppl. 2000. Strasbourg, Council of Europe,1999. 3. The Japanese pharmacopoeia, 13th ed. (English ed.) Tokyo, Ministry of Health and Welfare, 1996. 4. Blaschek W et al., eds. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998. 5. Ekstra Farmakope Indonesia. Jakarta, Departement Kesehatan, Republik Indonesia, 1974. 6. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, February 9, 1998 production (an online database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstracts Services). 7. Youngken HW. Textbook of pharmacognosy, 6th ed. Philadelphia, PA, Blakiston, 1950. 8. African pharmacopeia. Vol. 1, 1st ed. Lagos, Organization of African Unity, Scientific, Technical & Research Commmission, 1985. 9. Heyne K. De nuttige planten van Indonesie, 3rd ed. Wageningen, H. Veenman & Konen, 1950. 10. Iwu MM, Handbook of African medicinal plants. Boca Raton, FL, CRC Press, 1993. 11. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton., FL, CRC Press, 1994. 12. Backer CA, van der Brink B. Flora of Java. Vol. 2. Groningen, Netherlands, NVP, Nordhoof, 1965. 13. Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants. Paris, Lavoisier, 1995. 14.*Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva. World Health Organization, 1998 15. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 16. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/FSF/FOS/97.7). 17. Blumenthal M et al., eds. The complete German Commission E monographs. Austin, TX, American Botanical Council, 1998. 18. Reynolds JEF, Prasad AB. Martindale, the extra pharmacopeia, 30th ed. London., Pharmaceutical Press, 1996. 19. Leung AY, Foster S. Encyclopedia of common natural ingredients used in food, drugs, and cosmetics, 2nd. Ed. New York, NY, John Wiley & Sons, 1996.
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Folium Eucalypti
Definizione Folium Eucalypti consiste nelle foglie essiccate di Eucalyptus globulus Labill (Myrtaceae) (1-3).
Sinonimi Eucalyptus cordata Miq., E. diversifolia Miq., E. gigantea Dehnh., E. glauca D.C., E. globulus St. Lag., E. polverulenta Link (4).
Alcuni nomi comuni Alcanfor, arbre à la fièvre, Australian fever tree, bach dan xanh, Blaugummibaum, bluegum tree, caliptus, calipso, daun ekaliptus, eucaliptus, eucalypto, eucalyptus, Eucalyptusblätter, feuilles d’eucalyptus, fevertree, Fieberbaum, Fieberhilbaum, gigante, gommier bleu de Tasmania, gum tree, iron bark tree, kalatus, kaphur, khuynh diep, mtiulaya, nkwu-ishi, oykaliptus, Tasmanian bluegum, yukari (1, 4-8).
Areale di diffusione Indigeno dell’Australia, viene coltivato nelle regioni subtropicali della terra, compresa l’Africa, il Sud America (p.e., Argentina, Brasile e Paraguay), l’Asia (p.e., Cina, India e Indonesia), l’Europa meridionale e gli Stati Uniti d’America (1, 4, 6, 8-10).
Descrizione Un grande albero a corteccia liscia, di colore molto chiaro o grigio cenere, alto fino a 3-20 m. Rametti quadrangolari, glauchi. Foglie degli alberi giovani e prime foglie dei rami giovani opposte, sessili, ovali-oblunghe, a base cordata, glauco-farinose; foglie più vecchie pendule, sparse, lanceolato-falcate, lunghe fino a 30 cm. Fiori con peduncoli molto corti, per lo più in ombrelle, talvolta in gruppi di 2-3. Tubo calicino doppio: tubo esterno facilmente caduco, liscio, tubo interno semipersistente e verrucoso. Stami lunghi circa 1,5 cm; frutto turbinato, angoloso, 2,0-2,5 cm di diametro (11, 12). 106
Folium Eucalypti
Parte utilizzata: foglie essiccate Aspetto generale Foglia lanceolato-falcata, dorsoventrale, lunga 8-30 cm, larga 2-7 cm; picciolo contorto, fortemente rugoso, di 2-3 cm, raramente 5 cm, di lunghezza; apice, quando presente, acuto od acuminato; base asimmetrica, ottusa o piuttosto tondeggiante, margine irregolare, revoluto; facce ventrale e dorsale verde-grigiastro o verde-giallastro chiaro, coriacee, glauche, glabre, punteggiate di ghiandole, con numerose macchioline brune di sughero; nervatura pennato-reticolata, nervature di primo ordine decorrenti a breve distanza dal margine, dove si anastomizzano e formano una nervatura quasi parallela al margine stesso (1-3, 8).
Proprietà organolettiche Lieve odore aromatico, canforato; sapore aromatico, pungente e amaro (1, 3, 8).
Esame microscopico Epidermide superiore ed inferiore composta da cellule chiare, poligonali, con parete esterna spessa e cutinizzata; entrambi i lati hanno stomi infossati. Clorenchima differenziato in due regioni a palizzata: entrambe le regioni composte da 3-4 (solitamente 4) file di cellule in corrispondenza a ciascuna epidermide; in ciascuna regione sono presenti delle grandi ghiandole interne subglobose, rivestite da epitelio secretore e contenenti un olio giallo. Parenchima lacunare, una zona sottile di cellule lasse fra le due regioni della palizzata; le sue cellule contengono aggregati a rosetta di cristalli prismatici monoclini di ossalato di calcio. Fasci fribrovascolari attraverso il parenchima lacunare; nella nervatura centrale e nel picciolo è presente un arco interrotto di fibre pericicliche debolmente lignificate, subito all’esterno di questi fasci (8).
Droga in polvere Verde-grigiastro; frammenti di clorenchima con all’interno numerose tasche ghiandolari schizogene, rotte, gialle; cristalli di ossalato di calcio in aggregati a rosetta di prismi monoclini; frammenti di epidermide con cellule poligonali con la cuticola molto spessa, numerosi stomi anomocitici di più di 80 µm di diametro, frammenti di fibre sclerenchimatiche; frammenti di sughero, tracheidi, vasi e fibre (1, 3, 8).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico, analisi microchimica e cromatografia su strato sottile per la determinazione dell’1,8-cineolo (1-3, 8, 13).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (14). 107
OMS: monografie di piante medicinali
Materiali organici estranei Non più dell’1% di frutti e non più del 2% di rami e di altri materiali estranei(1-3).
Ceneri totali Non più del 6% (2, 3).
Ceneri insolubili negli acidi Non più dello 0,2% (8).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (15). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (15) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14) e sui residui dei pesticidi (16).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (14).
Altri tests di purezza Tests chimici; determinazione delle ceneri solforiche, dei materiali estraibili in acqua e dei materiali estraibili in alcool da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno del 2% (v/p) di olio essenziale, consistente in non meno del 70% (p/p) di 1,8-cineolo (noto anche come cineolo o eucaliptolo) (1, 3). È disponibile un metodo cromatografico su strato sottile per la determinazione qualitativa e quantitativa impiegando l’1,8-cineolo come standard di riferimento (3).
Principali costituenti chimici Le foglie essiccate contengono l’1-8% (v/p) di olio essenziale (le foglie fresche ne contengono lo 0,4-1,6%), il cui maggiore costituente è l’1,8-cineolo (54-95%). In aggiunta, contengono modeste quantità di altri monoterpeni, compresi l’α-pinene 108
Folium Eucalypti (2,6%), il p-cimene (2,7%), l’aromadendrene, la cuminaldeide, il globulolo e il pinocarveolo. La gas cromatografia e la gas cromatografia con spettrometria di massa indicano la presenza nell’olio essenziale di 70 componenti, 48 dei quali sono stati identificati. La concentrazione dell’α-terpeneolo è stata stimata nel 28% (17). Le foglie sono ricche in tannini ed ellagitannini e contengono anche il 2-4% di terpineni (derivati dell’acido ursolico), una serie di derivati sesquiterpenici coniugati con il floroglucinolo (macrocarpali B, C, D, E, H, I e J) e flavonoidi (rutina, quercetina, quercitrina e iperoside) (5, 7, 10, 12, 17-19). La struttura del principale monoterpene, l’1,8-cineolo, è mostrata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come espettorante per il trattamento sintomatico delle moderate infiammazioni del tratto respiratorio e della bronchite (20). Anche per il trattamento sintomatico dell’asma, della febbre e dell’infiammazione della faringe (1).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della cistite, del diabete, della gastrite, delle malattie renali (non specificate), della laringite, della leucorrea, della malaria, delle pustole, della tigna, delle ferite, delle ulcerazioni della pelle, dell’uretrite e della vaginite (5).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antibatterica e antifungina Un’estratto idroetanolico di Folium Eucalypti ha inibito in vitro la crescita di Staphylococcus aureus alla concentrazione di 25 µg/ml (21). Un estratto acquoso delle foglie ha inibito la crescita in vitro di Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis ed Enterococcus faecalis (MIC 0,07-1,30 mg/ml) (22). Un estratto metanolico delle foglie ha inibito in vitro la crescita di Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans (MIC 1,25-10,0 109
OMS: monografie di piante medicinali mg/ml (23). Un estratto fluido delle foglie ha inibito la crescita in vitro di Mycobacterium tuberculosis (MIC 6,25 mg/ml) (24). Un estratto idrometanolico delle foglie ha inibito la crescita in vitro di Candida albicans (25). Attività antivirale Un estratto acquoso ha inibito in vitro la replicazione del virus dell’influenza di tipo A2 (Mannheim 57), del virus vaccino e di Herpes simplex di tipo 2 ad una concentrazione dello 0,1% (26). Attività antimalarica La somministrazione intragastrica ai topi di un estratto esanico delle foglie (100 mg/kg di peso corporeo) non ha inibito la crescita di Plasmodium berghei (27). Inoltre, la somministrazione per sonda gastrica ai polli di un estratto acquoso (3,48 mg/kg di peso corporeo) o cloroformico (624 mg/kg di peso corporeo) delle foglie non ha inibito la crescita di P. gallinaceum (28). Un estratto idroetanolico delle foglie ha inibito la crescita in vitro di P. falciparum ad una concentrazione di 75 µg/ml (21). Attività antidiabetica Un estratto acquoso delle foglie ha soppresso l’iperglicemia indotta nei topi dalla streptozotocina quando è stato incluso nella dieta (6,25%) e nell’acqua da bere (0,25%). Lo stesso estratto non ha stimolato la produzione di insulina da parte del pancreas (29). Tuttavia, la somministrazione intragastrica di estratti acquosi o etanolici delle foglie ad una dose di 1 g/kg di peso corporeo non ha soppresso l’iperglicemia indotta dall’allossana nei topi e nei conigli (30, 31).
Farmacologia clinica Nessun dato.
Controindicazioni Le preparazioni di Folium Eucalypti non devono essere somministrate internamente ai bambini o ai pazienti affetti da infiammazioni del tratto gastrointestinale, calcoli della vescica o con deficit epatico (4, 20).
Avvertenze Le preparazioni di Folium Eucalypti non devono essere applicate topicamente sul viso dei lattanti e dei bambini piccoli, specialmente attorno al naso (20). Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Nonostante non siano rinvenibili dati pubblicati, alcuni studi nell’animale indicano come possibile che l’olio essenziale possa indurre gli enzimi epatici coin110
Folium Eucalypti volti nel metabolismo dei farmaci. Di conseguenza, possono risultare diminuiti gli effetti di altri farmaci assunti concomitantemente (20, 32).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Una tintura delle foglie non è risultata mutagena nel test di Ames eseguito sui ceppi TA100 e TA98 di S. typhimurium (33).
Gravidanza: effetti teratogeni L’olio essenziale non è risultato teratogeno quando somministrato giornalmente sottocute (135 mg/kg di peso corporeo) a topine gravide nei giorni 6-15 di gestazione (34).
Gravidanza: effetti non teratogeni È stato riportato che l’eucaliptolo (500 mg/kg di peso corporeo, somministrati sottocute) supera la placenta dei roditori e raggiunge nel sangue fetale concentrazioni che sono sufficienti per stimolare l’attività degli enzimi epatici (35). Di conseguenza, Folium Eucalypti non deve essere somministrata durante la gravidanza senza la supervisione del medico.
Uso pediatrico Vedi Controindicazioni e Avvertenze.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’uso nelle puerpere. Di conseguenza, Folium Eucalypti non deve essere impiegata durante l’allattamento senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse L’eccessiva ingestione di Folium Eucalypti può provocare nausea, vomito e diarrea (20). Sono stati segnalati diversi casi di orticaria, dermatite da contatto e irritazione della pelle a seguito di dosi terapeutiche (36). Forme di dosaggio Droga (1, 20). Conservare in recipienti ermeticamente chiusi e impermeabili alla luce (3).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 4-6 g di droga o preparazioni equivalenti (20). Infuso: versare 150 ml di acqua bollente su un mezzo cucchiaino da té delle foglie, lasciare riposare per 10 minuti e quindi rimuovere le foglie con un colino (10, 20). Bere lentamente una tazza (240 ml) di infuso fresco tre volte al giorno. I vapori dell’infuso bollente devono essere inspirati a fondo (10). 111
OMS: monografie di piante medicinali Bibliografia 1. African pharmacopoeia, Vol. 1, 1st ed. Lagos, Organization of African Unity, Scientific, Technical & Research Commission, 1985. 2. British herbal pharmacopoeia, London, British Herbal Medicine Association, 1996. 3. European pharmacopoeia, 3rd ed., Suppl. 2000, Strasbourg, Council of Europe, 1999. 4. Blaschek W et al., eds. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K. 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998. 5. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, February 14, 1998 production (an online database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstracts Services). 6. Iwu MM. Handbook of African medicinal plants. Boca Raton, FL, CRC Press, 1993. 7. Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal medicines a guide for health-care professionals. London, The Pharmaceutical Press, 1996. 8. Youngken HW. Textbook of pharmacognosy, 6th ed. Philapedlphia, PA, Blakiston, 1950. 9. Heyne K. De nutige planten van Indonesie, 3rd ed. Wageningen, H.Veenman & Konen, 1950. 10. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC Press, 1994. 11. Backer CA, van den Brink B. Flora of Java. Vol.2. Groningen, Netherlands, NVP, Noordhof, 1965. 12. Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants. Paris, Lavoisier, 1995. 13. Wagner H, Bladt S. Plant drug analysis , 2nd ed. Berlin, Springer-Verlag, 1996. 14.* Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998. 15. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 16. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/FSF/FOS/97.7) 17. Zhao ZD et al. Gas chomatography of residue from fractional distillation of Eucalyptus globulus leaf oil. Linchan Huaxue Yu Gongye, 1997, 17:37-40. 18. Nishizawa M et al. Macrocarpals : HIV-Rtase inhibitors of Eucalyptus globulus. Tetrahedron Letters, 1992, 33:2983-2986. 19. Osawa K et al. Macrocarpals H, I and J from the leaves of Eucalyptus globules. Journal of Natural Products, 1996, 59:823-827. 20. Blumenthal M et al., eds. The complete German Commission E monographs. Austin, TX, American Botanical Council, 1998. 21. Aswal BS et al. Screening of Indian plants for biological activity. Part X. Indian Journal of Experimental Biology, 1984, 22: 312-322. 22. Brantner A, Grein E. Antibacterial activity of plant extracts used externally in traditional medicine. Journal of Ethnopharmacology, 1984, 22:312-322. 23. Navarro V et al. Antimicrobial evaluation of some plants used in Mexican traditional medicine for treatment of infectious diseases. Journal of Ethnopharmacology, 1996, 53:143-147. 24. Fitzpatrick FK. Plant substances active against. Mycobacterium tuberculosis. Antibiotics and Chemotherapy, 1954, 4:528. 25. Cacerea A et al. Plants used in Guatemala for the treatment of dermatophytic infections. Screening for antymicotic activity of 44 plant extracts. Journal of Ethnopharmacology, 1991, 31:263-276. 26. May G, Willhuhn G. Antiviiral activity of aqueous extracts from medicinal plants in tissue cultures. Arzneimittel-Forschung, 1978, 28:1-7.
112
Folium Eucalypti 27. Brandao M et al. Antimalarial experimental chemotherapy using natural products. Ciência e Cultura Sociedad Brasileira para o Progresso da Ciência, 1985, 37:1152-1163. 28. Spencer CF et al. Survey of plants for antimalarian activity. Lloydia, 1947, 10:145-174. 29. Swanson-Flatt SK et al. Traditional plant treatments for diabetes. Studies in normal and streptozotocin-diabetic mice. Diabetologia, 1990, 33:462-464. 30. Lin YC et al. Studies on the hypoglycemic activity of the medical herbs. Formosan medical Association, 1964, 63:400-404. 31. Perez RM et al. A study of the hypoglycaemic effect of some Mexican plants. Journal of Ethnopharmacology, 1984, 12:253-262. 32. Corrigan D. Eucalyptus species. In: DeSmet PAGM et al., eds. Adverse reactions of herbal drugs. Berlin, Springer-Verlag, 1992:125-133. 33. Schimmer O et al. An evaluation of 55 commercial plant extracts in the Ames mutagenicity test. Pharmazie, 1994, 49:448-451. 34. Pages N et al. The essentials oils and their potential teratogenic properties : example of the essential oils of Eucalyptus globulus preliminary study with mice. Plantes médicinales et Phytotherapie, 24:21-26. 35. Jori A, BriaticoG., Effects of eucalyptol on microsomal enzyme activity of foetal and newborn rats. Biochemical Pharmacology, 1973, 22:543-544. 36. Mitchell J, Rook J., Botanical dermatology. Vancouver, Greengrass, 1977:484-486. * La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
113
Cortex Frangulae
Definizione Cortex Frangulae consiste nella corteccia essiccata del fusto e dei rami di Rhamnus frangula L. (Rhamnaceae) (1-3).
Sinonimi Frangula alnus Mill., F. frangula (L.) Karst., F. vulgaris Borgh., Rhamnus ulnus Mill., R. korolkowii Hort. Rehd., R. nemoralis Salisb., R. pentapetala Gilib. (1, 2, 4).
Alcuni nomi comuni Alder buck, alder buckthorn, alder dogwood, alno nero, alqueshra almoqadassa, amieiro preto, Amselbaum, arrow-wood, awsag aswad, bird cherry, black alder, black alder bark, black dog wood, bois à poudre, bois noir, bourdaine, Brechwegdom, buckthorn, buckthorn bark, casca de amiero, corteccia di frangola, cortex frangulae, Cortex rhamni frangulae, corteza de arraclau, corteza de frangula, dog wood, écorce d’aune noir, écorce de bourdaine, écorce de frangule, Faulbaum, frangola, frangula, Gelbholzrinde, Glatter Wegdorn, glossy buckthorn, Grindholz, krusinnik, kulit frangula, kutyabengekéreg, Pulverholz, Pulverholzrinde, purging buckthorn, quishrul awsagel aswad, rhamnusbast, Schwarzholz, seyah~tusseh, shagrat hhabb esh shung, siâh-touseh, Spillbaum, sporkenhoutbast, vuilboombast, Zapfenholz, Zweckenholz (1, 4-7).
Areale di diffusione Specie indigena dei paesi mediterranei e delle regioni temperate dell’Africa, dell’Asia Occidentale e dell’Europa (1, 8).
Descrizione Arbusto di 3-5 m di altezza, con fusti non spinosi e giovani rami di colore da rosso scuro a blu-porporino, punteggiati di lenticelle verdastre. Foglie alterne ed ovate, intere od appena sinuate sul margine, che hanno nervature secondarie parallele, che si incurvano quando incontrano il margine della lamina. Fiori piccoli, bianco-verdastri, ermafroditi, pentameri, disposti in gruppi di 2-3 all’ascella delle foglie. Frutto drupa, dapprima rossa, poi nera a maturità, con 2 o 3 semi (1, 9, 10). 114
Cortex Frangulae
Parte utilizzata: corteccia essiccata La corteccia fresca contiene antroni liberi e deve essere conservata per almeno un anno o invecchiata artificialmente mediante calore o aerazione prima dell’impiego terapeutico (1, 11, 12).
Aspettto generale Frammenti semplici o doppi, raramente arrotolati in cannelli; usualmente lunghi 15 cm, larghi 0,5-2 cm ed estremamente sottili (non più di 2 mm di spessore). Superficie esterna marrone-grigiastra o nero-porporina, grinzosa, con numerose lenticelle biancastre allungate trasversalmente; talvolta presenta pezzi di licheni fogliosi, con piccoli apoteci neri; quando viene grattata con delicatezza, diviene evidente il colore cremisi degli strati interni di sughero. Superficie interna da giallo-rossastra a marrone scuro; fini striature longitudinali, che divengono rosse quando vengono inumidite con soluzioni diluite di alcali (saggio di Bornträger). Frattura corta nella parte esterna e debolmente fibrosa nella parte interna (1, 2).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico; sapore dolciastro, che poi diviene amaro e astringente; mucillaginoso (1, 8).
Esame microscopico Corteccia bruno-giallastra, consistente in un parenchima a pareti sottili contenente druse sparse di ossalato di calcio e pochi piccoli granuli di amido, e che mostra grandi cellule a mucillagini e pochi gruppi di fibre leggermente lignificate, ciascuna di larghezza fino a 40 µm. Floema bruno-giallastro, attraversato da numerosi raggi midollari piuttosto ondulati, di larghezza da 1 a 3 cellule e di lunghezza da 10 a 25 cellule, e che mostra numerosi gruppi tangenziali di fibre fortemente lignificate, accompagnate da cristalli prismatici di ossalato di calcio, a formare una guaina di cristalli intorno a ciascun gruppo; le singole fibre 12-24 µm di diametro (1).
Droga in polvere Bruno-giallastra. Frammenti di sughero bruno-rossastro; frammenti di gruppi di fibre lignificate accompagnate da una guaina di cristalli di ossalato di calcio; frammenti occasionali di fibre leggermente lignificate; Frammenti che mostrano le cellule dei raggi midollari, con un contenuto giallo che vira al rosso con soluzioni di alcali o con una soluzione di ipoclorito di sodio; druse di ossalato di calcio, 10-25 µm di diametro; cristalli prismatici di ossalato di calcio, lunghi 7-15 µm; pochi granuli di amido di 3-10 µm di diametro; sclereidi assenti (1, 2). 115
OMS: monografie di piante medicinali
Tests di identificazione Esami macroscopico, microscopico e microchimico (test di Bornträger) e cromatografia su strato sottile per la determinazione dei caratteristici glicosidi idrossiantracenici (1, 2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (13).
Materiali estranei Non più dell’1% (2).
Ceneri totali Non più del 6% (2).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (14). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (14) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (13) e sui residui dei pesticidi (15).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Altri tests di purezza Tests chimici, ceneri solforiche, materiali di estrazione solubili in acqua e solubili in alcool da eseguire in accordo con le norme nazionali. 116
Cortex Frangulae
Saggi chimici Contiene non meno del 7,0% di glucofranguline, calcolate come glucofrangulina A e determinate spettrofotometricamente a 515 nm (2). Può essere anche preso in considerazione il metodo di cromatografia liquida a elevata risoluzione descritto per la determinazione quantitativa dei cascarosidi (16).
Principali costituenti chimici I costituenti attivi sono dei glicosidi idrossiantrachinonici (3-8%) consistenti in monoglicosidi e diglicosidi della frangula emodina, con i diglicosidi glucofranguline A e B come composti principali. I principali monoglucosidi sono la franguline A e B (17). Altri derivati antranoidi presenti sono l’emodina antrone-6-Oramnoside (franguloside) e anche il fiscione e il crisofanolo sia in forma glicosidica che come agliconi (17, 18). Gli antrachinoni non sono presenti nella corteccia fresca, nella quale esistono come glicosidi dell’antrone e del diantrone che poi vengono convertiti per ossidazione durante l’essiccamento e lo stoccaggio oppure per invecchiamento accelerato mediante riscaldamento all’aria (4, 6, 8, 9, 17). La struttura dei principali glicosidi antrachinonici e della frangula emodina antrone è presentata qui di seguito.
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OMS: monografie di piante medicinali
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento a breve termine della costipazione occasionale (1, 9-11). In dose singola per l’evacuazione intestinale totale prima di indagini diagnostiche radiologiche o di altro tipo quando le soluzioni elettrolitiche da sole non sono sufficienti per un adeguato svuotamento o il loro impiego non è possibile (11).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come catartico (1).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Internamente per il trattamento del diabete ed esternamente per le irritazioni della pelle (6).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Effetto lassativo Gli effetti farmacologici di Cortex Frangulae sono associtati ai glicosidi idrossiantrachinonici glucofranguline A e B e franguline A e B (17). Dopo la somministrazione orale di Cortex Frangulae, i glicosidi idrossiantrachinonici non vengono assorbiti nella parte superiore dell’intestino, ma vengono idrolizzati nel colon dai batteri intestinali con la formazione di metaboliti farmacologicamente attivi. Questi metaboliti vengono parzialmente assorbiti nel colon e agiscono come stimolanti e irritanti per il tratto intestinale, allo stesso modo della senna (11, 18, 19, 20). Il meccanismo d’azione è simile a quello della senna ed è duplice. Per prima cosa, viene stimolata la motilità del colon con aumento della propulsione e accelerazione del transito colonico (che riduce l’assorbimento di fluidi da parte della massa fecale). Secondariamente, si verifica un aumento della permeabilità paracellulare attraverso la mucosa del colon, probabilmente a causa dell’inibizione della adenosina trifosfatasi della pompa sodio/potassio oppure dei canali del cloro (18, 21). L’aumento della permeabilità provoca un aumento del contenuto di acqua del colon (11, 21). L’effetto lassativo di Cortex Frangulae non è in genere osservabile finché non sono trascorse 6-8 ore dalla somministrazione orale. I glicosidi idrossiantracenici vengono predominantemente escreti nelle feci, ma vengono anche escreti in qualche misura nelle urine, che assumono una colorazione aranciata; gli antroni e gli antranoli passano anche nel latte (18). Tossicità e sovradosaggio Come nel caso degli altri lassativi antrachinonici, i principali sintomi provocati dal sovradosaggio sono le coliche e la diarrea con la conseguente perdita di flui118
Cortex Frangulae di e di elettroliti (22). Il trattamento del sovradosaggio deve essere accompagnato dalla generosa somministrazione di liquidi. I livelli degli elettroliti devono essere quindi monitorati, soprattutto nei bambini e negli anziani (22).
Farmacologia clinica Nessun dato disponibile.
Controindicazioni Cortex Frangulae non deve essere somministrata ai pazienti con ostruzione intestinale e stenosi, atonia, malattie infiammatorie del colon (come la colite ulcerosa, la sindrome del colon irritabile, il morbo di Crohn), appendicite, disidratazione con deplezione di acqua ed elettroliti o con costipazione cronica (9, 19, 23). Come nel caso degli altri lassativi stimolanti, Cortex Frangulae è controindicata nei pazienti affetti da crampi, coliche, emorroidi, nefrite o qualsiasi altra sintomatologia addominale non diagnosticata come il dolore addominale, la nausea o il vomito (22). Cortex Frangulae e gli altri lassativi antranoidi sono controindicati in gravidanza a causa della loro forte azione sull’intestino crasso e della mancanza di dati sulla loro tossicologia (24, 25). Poiché i metaboliti antranoidi possono essere presenti nel latte, Cortex Frangulae non deve essere impiegata durante l’allattamento, non essendo disponibili dati sufficienti per valutare il loro potenziali effetti farmacologici nei lattanti (25). L’impiego di Cortex Frangulae nei bambini al di sotto dei 12 anni di età è controindicato (11).
Avvertenze Cortex Frangulae deve essere impiegata solo se non viene ottenuto alcun effetto per mezzo del cambiamento della dieta o con il ricorso ai lassativi formanti massa. I pazienti devono essere anche avvertiti che certi costituenti della corteccia vengono escreti per via renale e possono colorare di arancio le urine, la qual cosa non è però pericolosa. Cortex Frangulae e gli altri lassativi stimolanti non devono essere impiegati da pazienti con dolori addominali, nausea o vomito. L’uso dei lassativi stimolanti per più di due settimane richiede la supervisione del medico. Una emorragia rettale o la mancanza di movimenti intestinali dopo aver assunto un lassativo possono denunciare una situazione grave. L’impiego cronico può aggravare la costipazione con il rischio di dipendenza dai lassativi, con necessità di aumentare le dosi e con alterazione del bilancio dell’acqua e degli elettroliti (p.e., ipopotassiemia). L’impiego cronico può anche condurre a disfunzioni croniche del colon (atonicità) e alla pigmentazione melanotica della mucosa del colon (pseudomelanosis coli), la quale tuttavia non è pericolosa (22). L’abuso di lassativi può provocare diarrea e conseguente perdita di fluidi ed elettroliti (principalmente di potassio) che a sua volta può causare albuminuria, ematuria e disfunzioni cardiache e neuromuscolari. Le disfunzioni neuromuscolari possono sopravvenire nel caso di impiego contemporaneo di glicosidi cardioattivi (p.e., digossina, digitale e strofantina), diuretici, corticosteroidi e liquirizia (22). 119
OMS: monografie di piante medicinali
Precauzioni Generalità Cortex Frangulae e gli altri lassativi contenenti glicosidi antrachinonici non devono essere impiegati initerrottamente per più di 1-2 settimane a causa della possibilità che venga alterato il bilancio degli elettroliti (22).
Interazioni con altri farmaci L’accelerazione del transito intestinale può ridurre l’assorbimento dei farmaci somministrati oralmente (26). L’alterazione del bilancio degli elettroliti, come l’ipopotassiemia, può potenziare l’effetto dei glicosidi cardioattivi (p.e., digossina, digitale e strofantina). L’ipopotassiemia provocata dall’abuso prolungato di lassativi può anche potenziare gli effetti dei farmaci antiaritmici (p.e., chinidina) che cambiano il ritmo sinusoidale agendo sui canali del potassio. L’ipopotassiemia provocata da farmaci come i diuretici tiazidici, gli adrenocorticoidi o la liquirizia può venire esacerbata e l’alterazione del bilancio degli altri elettroliti può venire aggravata (11).
Interazioni con analisi di laboratorio I metaboliti antranoidi possono non risultare determinabili nelle feci o nelle urine impiegando i metodi standard. Di conseguenza, le determinazioni dell’escrezione fecale di questi composti possono essere non attendibili (26). L’escrezione di certi metaboliti antranoidi può causare un’alterazione del colore delle urine che non è clinicamente rilevante, ma può causare falsi positivi nei saggi per l’urobilinogeno e nella determinazione degli estrogeni con il procedimento di Kober (27).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nonostante sia stato ipotizzato che l’impiego cronico dei lassativi contenenti antranoidi abbia un ruolo nello sviluppo del cancro colorettale, non è stata dimostrata l’esistenza di alcuna relazione causale fra i due eventi (28-31). Vari estratti di Cortex Frangulae hanno mostrato di essere genotossici in molteplici sistemi in vitro, avendo provocato mutazioni nei batteri e aberrazioni cromosomiche e anomalie nei processi di riparazione del DNA in cellule di mammiferi. Tuttavia, non è stata osservata mutagenicità in un saggio di mutazione genica condotto in cellule di mammiferi (23). La frangula emodina è risultata mutagena nel test di Ames in cui è stato però impiegato solo il ceppo TA1537 di Salmonella typhimurium , ma ha dato risultati inconsistenti nei saggi di mutazione genica condotti in cellule di mammiferi. La frangula emodina è risultata essere anche un potente induttore della sintesi non programmata del DNA negli epatociti primari di ratto, ma ha fornito risultati negativi nel sister chromatid exchange assay (18, 23, 32, 33).
Gravidanza: effetti teratogeni Non sono mai stati valutati gli effetti teratogeni di Cortex Frangulae (vedi anche Controindicazioni). 120
Cortex Frangulae
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Puerperio Vedi Controindicazioni.
Uso pediatrico Vedi controindicazioni
Reazioni avverse Dosi singole di Cortex Frangulae possono provocare disturbi crampiformi del tratto gastrointestinale che possono richiedere la riduzione del dosaggio (11). Il sovradosaggio può provocare spasmi addominali colicoidi e dolore, come pure la formazione di feci sottili e acquose. L’abuso prolungato di lassativi può portare all’alterazione del bilancio elettrolitico (ipopotassiemia e ipocalcemia le alterazioni più importanti), ad acidosi metabolica, al malassorbimento di nutrienti, alla perdita di peso e ad albuminuria ed ematuria (34, 35). La debolezza e l’ipotensione possono venire esacerbate nei pazienti anziani quando i lassativi stimolanti vengono impiegati ripetutamente. Può verificarsi aldosteronismo secondario come conseguenza di danni renali tubulari provocati dall’uso prolungato. È stato anche riportato che l’abuso di lassativi può causare gastroenteropatie con perdita di proteine e ipoalbuminemia (36). Negli individui usi ad impiegare lassativi per periodi prolungati è stata osservata pseudomelanosis coli (22, 35). Questa pigmentazione non è pericolosa ed è normalmente reversibile entro 4-12 mesi dalla sospensione della somministrazione (35). Esistono dati contraddittori su altri effetti tossici conseguenti all’uso prolungato, come i danni al sistema nervoso autonomo del colon (35, 37). Il danneggiamento della pelle può, a causa del prolungato contatto con le feci, verificarsi nei pazienti incontinenti che usano lassativi antranoidi (38). L’impiego della corteccia fresca di Rhamnus frangula può provocare vomito grave, con possibili spasmi addominali (18).
Forme di dosaggio Droga finemente tagliata o frantumata, polvere, estratto secco, preparazioni liquide e solide (8). Conservare per non più di 3 anni in recipienti ermeticamente chiusi e impermeabili alla luce (1, 2).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Il dosaggio corretto per il trattamento della costipazione occasionale è quello più basso sufficiente per mantenere le feci morbide. Dosaggio giornaliero: 0,5-2,5 g di droga assunti direttamente o in decotto; 0,5-2,5 ml dell’estratto con etanolo al 25% (18); tutte le preparazioni standardizzate in modo da contenere 20-30 mg di derivati idrossiantracenici calcolati come glucofrangulina A (11); assumere al momento di coricarsi oppure in due dosi separate, una al mattino e una al momento di coricarsi. 121
OMS: monografie di piante medicinali
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Folium et Cortex Hamamelidis
Definizione Folium et Cortex Hamamelidis consiste nelle foglie essiccate o fresche e/o nella corteccia essiccata di Hamamelis virginiana L. (Hamamelidaceae). Folium Hamamelidis consiste nelle foglie essiccate (1, 2) o fresche (3) e Cortex Hamamelidis consiste nella corteccia essiccata del fusto e dei rami di Hamamelis virginiana L. (2, 4).
Sinonimi Hamamelis androgyna Walt., H. caroliniana Walt., H. corylifolia Moench., H. dentata Moench., H. dioica Walt., H. estivalis Raf., H. macrophylla Pursh., H. nigra Raf., H. parvifolia Raf., H. rotundifolia Raf., H. virginata sic, H. virginiae L., H. virginiana ssp. parvifolia Nutt., H. virginica L., Trilopus dentata Raf., T. estivalis Raf., T. nigra Raf., T. parvifolia Raf., T. rotundifolia Raf., T. virginica Raf. (5, 6).
Alcuni nomi comuni Amamelide, Amerikamansaku, cortice de hamamelis, feuilles d’hamamélis, feuilles du noisetier de la sorcière, folhas de hamamelis, hamamelis, hamamélis de virginie, Hexenhasel, magician’s rod, noisetier de sorcière, oczar, pistachio nut, snapping hazelnut, spotted alders, striped alder, tobacco wood, varázsdió levél és kéreg, vilin virginsky, virginische Zaubernuss, virginischer Zauberstrauch, white hazel, winter bloom, witch hazel, Zauberhasel, Zaubernuss (5-8).
Areale di diffusione Specie indigena della costa Atlantica dell’America del Nord, dove cresce nei boschi umidi che si estendono dalla Nuova Scozia alla Florida e verso occidente fino al Texas (6, 8, 9).
Descrizione Un arbusto alto, od un piccolo albero, fino a 4,6 m di altezza, notevolmente ramificato. Foglie alterne, stipolate, brevemente peduncolate, inequilateralmente ovate od ovato-romboidali, con base obliqua e margine sinuato o sinuatodentato. Petali di aspetto filamentoso, giallo-dorati; i fiori appaiono in infiorescenze ascellari alla caduta delle foglie in autunno e pressappoco allo stesso momento maturano i frutti della fioritura dell’anno precedente. Frutto una capsula legnosa biloculare con due rostri, a deiscenza loculicida a partire dall’apice, ciascuna loggia contiene un unico seme nero (8, 10, 11). 124
Folium et Cortex Hamamelidis
Parte utilizzata: foglie essiccate e fresche, corteccia essiccata Aspetto generale Foglia Verde o bruno-verdastra, spesso rotta, raggrinzita e compressa in masse più o meno compatte. Lamina lunga 5-12 cm, larga 3-8 cm, generalmente da ovata ad obovata; base obliqua ed asimmetrica; apice acuto o, raramente, ottuso; margini della lamina grossolanamente crenati o dentati. Nervature pennate e sporgenti sulla faccia abassiale; usualmente dalla nervatura principale si dipartono ad angolo acuto 4-6 paia di nervature secondarie, che si incurvano pian piano verso le zone marginali, dove ci sono delle nervature sottili spesso ad angolo retto rispetto alle secondarie (1). Corteccia In cannelli, talora a scaglie od in strisce, fino a 3 cm di larghezza e 2 mm di spessore. Superficie esterna bruno-giallastra chiara o bruno-rossastra, ha un sughero sottile, biancastro o bruno-grigiastro con numerose lenticelle; superficie interna da bruno-giallastra a bruno-rossastra, striata longitudinalmente. Frattura a schegge e fibrosa (9).
Proprietà organolettiche Foglie Lieve odore; sapore astringente, leggermente aromatico, amaro (8). Corteccia Inodore; sapore fortemente astringente, leggermente amaro (2, 9).
Esame microscopico Foglia Epidermide superiore della foglia costituita da cellule leggermente allungate con pareti da lisce ad appena sinuose; pareti moderatamente e talora irregolarmente ispessite; mancanza di stomi; sottostanti cellule a palizzata abbastanza piccole ed evidenti. Epidermide inferiore costituita da cellule poligonali dal contorno molto sinuoso; pareti più spesse e più uniformi di quelle dell’epidermide superiore; stomi paracitici abbastanza numerosi ma alquanto indistinti; cellule sottostanti del mesofillo lacunare frequentemente brune, chiaramente disposte a somiglianza di un favo di un alveare. Tricomi di copertura caratteristici, stellati, frammentati e raramente interi, costituiti da 4-12 cellule allungate, coniche, unite alla base a formare una struttura raggiata; ciascuna cellula ha la parete moderatamente ispessita, ed in maniera leggermente irregolare, parete che è appena lignificata. Idioblasti lineari, composti da cellule lignificate, si trovano sparsi attraverso l’intero spessore della lamina. Cristalli sparsi di ossalato di calcio prismatici, occasionalmente in druse od a formare una guaina (12). 125
OMS: monografie di piante medicinali Corteccia Le sclereidi, abbondanti e molto variabili in dimensioni, sono di due tipi: da arrotondate ad ovali, o quasi rettangolari; fortemente ispessite, di solito in gruppi di solo 2 o 3 cellule, ma le cellule più piccole spesso formano gruppi più grandi; le pareti hanno perforazioni e striature numerose, ben evidenti e ramificate, in particolare nelle cellule più grandi; sclereidi di un altro tipo, più regolari per forma e dimensioni, che si trovano frequentemente associate al sughero, sono presenti come uno strato di piccole cellule poligonali senza spazi intercellulari. Sono presenti fibre circondate da una guaina di cristalli prismatici di ossalato di calcio; fibre isolate a parete molto ispessita e lignificata con lume indistinto, associate a cristalli prismatici di ossalato di calcio sparsi allo stesso modo che nel parenchima che circonda le fibre. Qualche volta si trovano anche cristalli associati con le sclereidi a parete più spessa; cristalli abbastanza uniformi in dimensioni, sebbene possa essere presente anche qualche prisma molto grande. Cellule del parenchima a parete sottile, alcune piene di sostanze di colore marrone scuro. Raggi midollari uniseriati, composti da cellule arrotondate con pareti appena ispessite. Cellule del sughero a parete sottile e poligonali. Frammenti di tessuto xilematico lignificato provenienti dal legno aderente alla corteccia infrequenti, e consistenti in tracheidi sottili con punteggiature ben evidenti, accompagnate da fibre a parete sottile e cellule dai raggi midollari a parete punteggiata. Granuli di amido rari, pochi granuli piccoli e sferici possono trovarsi in alcune cellule parenchimatiche (12).
Droga in polvere Foglia Verde-brunastra; frammenti dell’epidermide superiore con pareti anticlinali ondulate; epidermide inferiore con stomi, alcuni paracitici, altri atipici; peli di rivestimento stellati, sia interi che rotti, composti da 4-12 cellule unite alla base; cellule allungate e coniche, di solito lunghe fino a 250 µm, a parete ispessita con lume chiaramente visibile e spesso un contenuto bruno. Fibre lignificate ed a parete ispessita, isolate od in gruppi, accompagnate da una guaina di cristalli prismatici di ossalato di calcio. Cellule del parenchima a palizzata piccole e cilindriche; cellule di forma irregolare del mesofillo lacunare; sclereidi, frequentemente slargate ad una od entrambe le estremità, lunghe 150-180 µm, intere o frammentate; frammenti di vasi anulati o spiralati; cristalli prismatici isolati di ossalato di calcio (1). Corteccia Masse di cellule di sughero brunastre o giallastre, alcune lignificate; gruppi di cellule parenchimatiche con tannini o piccoli granuli di amido; strutture filamentose costituite da fibre lignificate; trachee con punteggiature; fibre dello xilema fortemente lignificate, con punteggiature marginate od a fenditura; fibre contenenti cristalli prismatici monoclini di ossalato di calcio (fino a 40 µm di lunghezza) ( 13). 126
Folium et Cortex Hamamelidis
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1), cromatografia su strato sottile (1, 2) e cromatografia liquida a elevata risoluzione (5) per la determinazione dei caratteristici costituenti tanninici.
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (14).
Materiali organici estranei Foglie Non più del 7% di steli e non più del 2% di altri materiali estranei (1). Corteccia Non più del 2% di materiali estranei (2, 4).
Ceneri totali Foglie Non più del 7% (1). Corteccia Non più del 6% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Foglie Non più del 2% (1). Corteccia Non più dell’1,5% (2).
Materiali di estrazione solubili in alcool Foglie Secondo le norme nazionali. Corteccia Non meno del 20% con l’impiego di alcool al 45% (2).
Perdita all’essiccamento Foglie Non più del 10% (1). 127
OMS: monografie di piante medicinali Corteccia Non più del 12% (4).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (15). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (15) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (14) e sui pesticidi (16).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (14).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (14).
Altri tests di purezza Foglie e corteccia Tests chimici e determinazione delle ceneri solfatate e dei materiali di estrazione solubili in acqua da eseguire in accordo con le norme nazionali. Foglie Materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Foglie: contengono non meno del 3% di tannini (1). Corteccia: contiene non meno del 4% di tannini (4). Per l’analisi qualitativa e quantitativa dei tannini viene usata la cromatografia su strato sottile (1). È stato messo a punto anche un metodo di cromatografia liquida a elevata risoluzione per la determinazione quantitativa dei tannini condensati e dei tannini idrolizzabili (17, 18).
Principali costituenti chimici I principali costituenti delle foglie e della corteccia essiccate sono i tannini (fino al 10%). Sono presenti sia tannini condensati che idrolizzabili, con predominanza dei secondi (9, 11, 19). I tannini delle foglie sono costituiti da una miscela di acido gallico (10%), di amamelitannini idrolizzabili (1,5%) e di proantocianidine condensate (88,5%) (17). La composizione in tannini della corteccia è qualitativamente simile, ma la presenza degli amamelitannini è quantitativamente superiore (fino al 65% in un estratto idroalcoolico) (11). 128
Folium et Cortex Hamamelidis Le strutture dell’acido gallico, degli amamelitannini e delle proantocianidine condenzate è riportata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Topicamente per piccole lesioni della pelle, abrasioni e contusioni (3, 5, 20), infiammazione locale delle membrane mucose e della pelle (3, 5, 20-24), emorroidi (3, 5, 20, 25-28) e vene varicose (3).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Topicamente come emostatico (27).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della colite, diarrea, dissenteria, dismenorrea, infiammazione degli occhi, ematuria, dolore renale, nevralgia, epistassi e mestruazioni eccessive. Anche come tonico (6, 7, 19).
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OMS: monografie di piante medicinali
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività astringente I costituenti fenolici di Folium et Cortex Hamamelidis, specialmente i tannini (p.e., amamelitannini), le aldeidi e le proantocianidine oligomere, sono responsabili dell’attività astringente (6, 18, 29, 30). Allo stesso modo degli altri farmaci astringenti, l’applicazione sulla pelle delle preparazioni di amamelide1 in basse concentrazioni ha reso impermeabili le membrane cellulari e ridotto la permeabilità capillare (6, 30). A concentrazioni più elevate, si sono verificati la precipitazione delle proteine e l’inspessimento del tessuto colloidale, con la formazione di una sottile membrana nella regione delle ferita e con la compressione del sottostante tessuto epiteliale (6). Estratti alcoolici di amamelide hanno esercitato una forte azione astringente, leggermente più potente con l’estratto della corteccia rispetto a quello delle foglie (31). L’effetto cicatrizzante del distillato di amamelide è stato confrontato con quello dell’acqua ossigenata sulla pelle danneggiata mediante applicazione di solfuro di diclorodietile (gas mostarda) in vari modelli animali. Il distillato di amamelide è risultato più efficace dell’acqua ossigenata nel ridurre la formazione di pus nelle superfici di pelle danneggiate. Inoltre, il successivo trattamento delle superfici purulente di pelle con un unguento al 20% di amamelide ha ridotto l’incidenza della suppurazione in confronto con il trattamento con acqua ossigenata (6, 32). Attività venotonica Le attività venotoniche delle preparazioni delle foglie (distillato in corrente di vapore, tintura o estratto alcoolico) sono state valutate misurando l’afflusso di sangue nella zampa posteriore dei conigli (33). È stata osservata una diminuzione dell’afflusso del sangue dopo la somministrazione intrarteriale del distillato. Questo effetto non è stato influenzato dalla concomitante somministrazione di farmaci adrenergici, adrenolitici o miotonici (33-35). Attività antibatterica Un estratto acquoso delle foglie ha inibito la crescita in vitro di Escherichia coli (MIC 0,4 mg/ml), Staphylococcus aureus (MIC 0,4 mg/ml), Bacillus subtilis (MIC 1,1 mg/ml) ed Enterococcus faecalis (MIC 3 mg/ml). Estratti acquosi della corteccia hanno inibito la crescita in vitro di Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis ed Enterococcus faecalis (MIC per tutti 10,0 mg/ml) (36). Attività antiossidante L’ amamelitannino ha inibito la produzione di radicali anionici superossido (IC50 1,38 µmol/l) e di radicali idrossilici (IC50 5,46 µmol/l) determinata mediante ESES (electron spin resonance spectrometry) (37, 38). L’amamelitannino ha 1
Intesa come Folium et Cortex Hamamelidis.
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Folium et Cortex Hamamelidis anche soppresso la depolimerizzazione dell’acido ialuronico e ha protetto i fibroblasti di derma umano dai danni provocati da radicali superossido (a concentrazioni di 1 mmol/l e 10 mmol/l) (37). L’amamelitannino e l’acido gallico hanno protetto i fibroblasti di derma umano dai danni provocati da radicali anionici superossido (IC50 1,31 µmol/l e 1,01 µmol/l, rispettivamente) (38). Entrambi questi composti esercitano quindi un’attività scavenging dei radicali liberi. Nel caso dell’attività scavenging degli anioni superossido, la IC50 è stata di 1,31 µmol/l per l’amamelitannino e di 1,01 µmol/l per l’acido gallico, contro una IC50 di 23,31 µmol/l per l’acido ascorbico. Nel caso dell’attività scavenging dei radicali idrossilici, la IC50 è stata di 5,46 µmol/l per l’amamelitannino e di 78,04 µmol/l per l’acido gallico. Nel caso dell’attività scavenging dei singoletti di ossigeno, la IC50 è stata di 45,51 µmol/l per l’amamelitannino e di 69,81 µmol/l per l’acido gallico (39).
Attività antiinfiammatoria Gli estratti e i costituenti chimici isolati di amamelide esercitano un’attività antiinfiammatoria sia in vitro che in vivo. La somministrazione intraperitoneale di un estratto delle foglie con etanolo al 70% (200 mg/kg di peso corporeo) ha inibito significativamente la fase cronica dell’edema indotto dalla carragenina nella zampa dei ratti (40). L’amamelitannino e le proantocianidine galloilate isolate dall’amamelide sono potenti inibitori della 5-lipossigenasi (IC50 variante fra 1,0 e 18,7 µg/ml). L’applicazione topica di un estratto idroalcoolico della corteccia (250 µg/mL) ha inibito l’edema indotto dall’olio di croton nell’orecchio del topo. In aggiunta all’attività antiinfiammatoria, lo stesso estratto è risultato attivo contro il virus Herpes simplex di tipo 1 (ED50 11 µg/ml) e ha anche inibito l,α-glucosidasi (ED50 0,35 µg/ml) e l’elastasi di leucociti umani (ED50 1,4 µg/ml) (41).
Farmacologia clinica Disturbi anorettali Le proprietà astringenti degli estratti di amamelide ne hanno indotto l’impiego in unguenti e supposte per il trattamento di disturbi anorettali come le emorroidi (25-27). L’efficacia di unguenti per applicazione rettale contenenti un estratto fluido di amamelide oppure il subgallato di bismuto è stata valutata in uno studio clinico non controllato che ha coinvolto 75 pazienti con sintomi emorroidali acuti allo stadio 1. Dopo l’applicazione dell’uno o dell’altro unguento due volte al giorno per 3 giorni, è stato osservato un significativo miglioramento nel prurito, nella sensazione di bruciore e nel dolore (p < 0,001). Un miglioramento ancora più marcato è stato osservato dopo 3 settimane di terapia (25). Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha confrontato l’efficacia di unguenti per applicazione rettale contenenti un estratto fluido di amamelide, bismuto sottogallato o un anestetico locale nel trattamento di 90 pazienti con sintomi emorroidali acuti allo stadio 1. L’anestetico locale era presente in due unguenti di controllo che contenevano anche policresulene oppu131
OMS: monografie di piante medicinali re fluocinolone acetonide. Dopo 21 giorni di trattamento, tutti e quattro gli unguenti sono risultati ugualmente efficaci nel migliorare il prurito, le perdite sanguigne, la sensazione di bruciore e il dolore (26). L’efficacia di un unguento di amamelide contenente 25 g di distillato acquoso in 100 g di base grassa (equivalenti a circa 4 g di droga) è stato confrontato con una preparazione standard di amamelide in uno studio non controllato condotto su 70 pazienti sofferenti di vari disturbi anorettali. I preparati sono stati applicati tre volte al giorno sulla pelle coinvolta o sulla mucosa transitoria sia da soli che in combinazione con la scleroterapia. I sintomi come il prurito, la sensazione di bruciore e il dolore sono risultati eliminati nel 60% dei pazienti che avevano ricevuto l’unguento di amamelide dopo 4 settimane di trattamento (28). Attività antiinfiammatoria L’efficacia di una lozione doposole contenente il 10% di Aqua Hamamelidis è stata confrontata in 30 volontari sani con quella di due lozioni doposole prive di amamelide. Sulla base di un modello modificato di eritema indotto da raggi ultravioletti B, ciascun volontario ha ricevuto quattro dosi di tale luce. Sono stati poi impiegati punteggi basati su rilevamenti cromametrico e visuale per determinare la gravità dell’eritema dopo 7, 24 e 48 ore dall’esposizione alle irradiazioni. La lozione contenente amamelide ha soppresso l’eritema del 20% dopo 7 ore e del 27% dopo 48 ore, mentre la soppressione dell’eritema con le lozioni prive di amamelide è stata rispettivamente dell’11 e del 15% (42). Uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco condotto su 48 pazienti ha valutato l’efficacia antiinfiammatoria dell’applicazione topica di un distillato di amamelide in veicolo fosfolipidico, dell’idrocortisone, della camomilla e di quattro preparazioni con il veicolo base e prive di farmaci. L’eritema indotto con luce ultravioletta o con ripetuti strappi della pelle con un nastro adesivo è stato soppresso solo dal preparato di amamelide (0,64 o 2,5 mg di amamelide per 100 g di veicolo) e dalla crema di idrocortisone (1%). Tuttavia, l’efficacia dell’idrocortisone è risultata superiore a quella di tutti gli altri preparati (21).
Vasocostrizione Uno studio randomizzato contro placebo ha valutato gli effetti vasocostrittivi di un estratto con acqua e glicole propilenico di amamelide in 30 volontari sani. L’estratto ha provocato, a differenza del placebo, una riduzione della temperatura della pelle (6, 43). L’effetto antiinfiammatorio di un unguento contenente 25 g di distillato acquoso di amamelide per 100 g di crema base (circa 4 g di droga) è stato saggiato in 5 pazienti con dermatosi e 22 volontari sani. Le misure fluvografiche hanno indicato che l’unguento ha ridotto la conduttività termica della pelle in entrambi i gruppi a causa della vasocostrizione provocata, suggerendo una moderata attività antiinfiammatoria. Questi dati sono stati confermati mediante misure di permeabilità transcutanea dell’ossigeno (44). 132
Folium et Cortex Hamamelidis
Eczema Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha confrontato l’efficacia di tre creme contenenti rispettivamente un distillato di amamelide, lo 0,5% di idrocortisone oppure il solo veicolo nel trattamento sintomatico di 72 pazienti affetti da eczema atopico moderatamente grave. Tutti i trattamenti hanno ridotto il prurito, la presenza di incrostazioni e l’eritema dopo 1 settimana di trattamento: la crema contenente il distillato di amamelide non è risultata più efficace di quella contenente il placebo (45). L’efficacia di due unguenti di amamelide (che differivano solo nella crema base) contenenti 25 g di distillato acquoso per 100 g di crema base (equivalenti a circa 4 g di droga) è stata confrontata in uno studio in doppio cieco contro placebo (di composizione non descritta) per il trattamento dell’eczema endogeno (neurodermatite) e dell’eczema tossico degenerativo (eczema da sfregamento). Il miglioramento sintomatico del prurito, dell’arrossamento, della sensazione di bruciore e della desquamazione della pelle è stato osservato in 36 pazienti con l’eczema endogeno (neurodermatite) trattati con entrambi gli unguenti per 39 giorni. Otto pazienti con eczema tossico degenerativo (eczema da sfregamento) trattati per 28 giorni con gli unguenti di amamelide hanno mostrato un miglioramento del prurito, della sensazione di bruciore e della desquamazione della pelle (23). Uno studio di confronto randomizzato e in doppio cieco ha valutato l’efficacia di unguenti contenenti un’estratto standardizzato delle foglie essiccate o il bufexamac per il trattamento di 22 pazienti con eczema endogeno (neurodermatite) bilaterale moderatamente grave. I pazienti sono stati trattati tre volte al giorno per una media di 17 giorni. Il confronto delle braccia dei pazienti ha mostrato che entrambi i trattamenti hanno ridotto la gravità dei sintomi come la desquamazione della pelle, l’arrossamento, il prurito e la lichenificazione, con la desquamazione della pelle che ha subito la più elevata riduzione (55%). Nessuna differenza è stata osservata nella valutazione globale delle terapie o nella gravità dei sintomi fra i trattamenti (24). In uno studio pilota di 37 pazienti con eczema endogeno (neurodermatite), una crema contenente un estratto delle foglie di amamelide è stata applicata due volte al giorno per 2 settimane. Dopo il trattamento, è stato osservato in 24 pazienti un considerevole miglioramento dei sintomi come l’infiammazione e il prurito (46).
Attività analgesica In uno studio randomizzato che ha coinvolto 266 pazienti sottoposti a episiotomia, sono stati investigati gli effetti sul dolore, sulla sensazione di bruciore e sul gonfiore edematoso di tre trattamenti analgesici. I trattamenti sperimentati consistevano nell’applicazione locale di una crema contenente l’acqua di amamelide BPC 1973, una crema di confronto contenente l’1% di idrocortisone e un anestetico locale e impacchi di ghiaccio. In caso di necessità, sono stati impiegati anche paracetamolo per via orale e irrigazioni saline. I tre trattamenti sono apparsi di uguale efficacia (22). 133
OMS: monografie di piante medicinali Attività antivirale L’efficacia e la sicurezza di un unguento preparato con uno speciale estratto della corteccia è stato valutato per il trattamento dell’infezione con Herpes labialis in uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo. Trentaquattro pazienti sono stati trattati entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi e l’applicazione (giornaliera) dell’unguento e del placebo è stata protratta per 8 giorni. Alla fine della terapia, l’estensione dell’area infiammata è risultata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’unguento di Cortex Hamamelidis rispetto ai pazienti trattati con il placebo (P = 0,022) (47).
Controindicazioni Nessuna informazione disponibile.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gli estratti acquosi non sono risultati carcinogeni quando somministrati sottocute ai roditori (10 mg per animale) (48).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, sugli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, sulle puerpere o sull’uso pediatrico. Di conseguenza, Folium et Cortex Hamamelidis non deve essere somministrata in gravidanza o durante l’allattamento o ai bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Si possono verificare dermatiti allergiche da contatto nei soggetti sensibili (49, 50).
Forme di dosaggio Foglie essiccate e corteccia per i decotti; distillato in corrente di vapore, unguento e supposte (3, 9). Le foglie fresche e i rami devono essere raccolti in primavera o nella prima estate al fine di ricavare il distillato in corrente di vapore (3). Conservare in contenitori ben chiusi e al riparo dalla luce (19).
Posologia (Salvo diversa prescrizione medica). Uso esterno: distillato in corrente di vapore, non diluito o diluito 1:3 con acqua per fare impiastri; preparati semisolidi al 20-30% (3). Estratti: in quantità corrispondenti al 5-10% della droga nei preparati liquidi e semisolidi (3, 5). Droga: decotti con 510 g per una tazza (250 mL) di acqua per fare impiastri o per irrigare le ferite (3, 5). 134
Folium et Cortex Hamamelidis Supposte rettali: quantità di preparati corrispondenti a 0,1-1,0 g di droga 1-3 volte al giorno; si può usare anche acqua di amamelide non diluita o diluita 1:3 con acqua (3, 5). Altre preparazioni: diverse volte al giorno di preparati contenenti quantità corrispondenti a 0,1-1,0 g di droga o acqua di amamelide diluita o non diluita (3).
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Semen Hippocastani
Definizione Semen Hippocastani consiste nei semi maturi essiccati di Aesculus hippocastanum L. (Hippocastanaceae) (1, 2).
Sinonimi Aesculus castanea Gilib., A. procera Salisb., Castanea equina, Hippocastanum vulgare Gaertner (3). Da non confondere con il castagno comune, Castanea sativa Mill. (Fagaceae) (4), o altre pecie di Castanea (5).
Alcuni nomi comuni Abu farwat el hhussan, castagna amara, castagna cavallina, castagna di cavalle, castagno d’India, castan, castandas da India, castanheiro da India, castano de Indias, chata, châtaignier de cheval, châtaignier de mer, common horse chestnut, conqueror tree, custul, gemeine Kastanie, gemeine Rosskastanie, hippocastani semen, horse chestnut, karu, marronier d’Inde, naru, paardekastanje, Pferdekastanie, qastanah baria, Rosskastanie, seiyo-tochinoki, seiyoutochinoki, semen castaneae equinae, shahbalout-e hendi, vadgesztenyemag, weisse Rosskastanie, wilde kastanje, wilde kest (3, 6).
Areale di diffusione Indigena dell’Asia Occidentale, questa specie viene ora intensamente coltivata e impiegata come pianta ornamentale nei parchi, giardini e viali di molte città del mondo, incluse quelle dell’Europa e degli Stati Uniti d’America (7).
Descrizione Un albero, fino a 30 m di altezza e 2 m di circonferenza, con grandi gemme appiccicose e chioma densa, larga, usualmente di forma sferica o talvolta piramidale. Foglie lunghe fino a 20 cm e larghe fino a 10 cm, con piccioli lunghi 15-20 cm; composte da 5-7 grandi foglioline sessili, la fogliolina centrale più grande, le foglioline esterne molto più piccole. Lamine obovate od oblunghe, affusolate alla base, bruscamente mucronate, irregolarmente serrate al margine; faccia dorsale glabra; faccia ventrale con peli morbidi. I fiori hanno 5 petali con lembo orbicolare, embricato ai margini, bianco, con macchie gialle alla base che successivamente volgono al rosa; sono disposti in racemi densi, eretti, lunghi fino a 20-30 cm; rachide e peduncoli con peli bruno-ros137
OMS: monografie di piante medicinali sastri; calice da cilindrico a campanulato e pubescente, stami pelosi alla base; ovario ricoperto da peli morbidi e spine. Capsule spinose, di solito con un unico grande seme (7).
Parte utilizzata: semi maturi essiccati Aspetto generale Globosi od ovoidali, 2-4 cm di diametro. I due grandi cotiledoni sono carnosi, ricchi di sostanze grasse e di amido, spesso connati con una linea di sutura più o meno visibile; coperti da un tegumento lucido marrone scuro con una grande macchia biancastra in corrispondenza dell’ilo; il tegumento, bianco crema nel seme immaturo, prende la colorazione marrone durante la maturazione, divenendo a maturità marrone scuro. La radichetta, incurvata, occupa una depressione od in corrispondenza della commissura fra i cotiledoni, o sul lato dorsale di uno dei cotiledoni (1, 2).
Proprietà organolettiche Lieve odore; sapore amaro e acre (1).
Esame microscopico In una sezione trasversale del seme, lo strato più esterno del tegumento è costituito da cellule poligonali orientate radialmente. Al di sotto, ci sono numerosi strati di cellule sclerenchimatiche con pareti ispessite, dense, grossolanamente chiazzate e di color bruno-giallastro; parenchima lasso, incolore, costituito da pochi strati di cellule a pareti rigide; vasi sparsi anulati o spiralati. Tessuto dei cotiledoni costituito da cellule a pareti sottili ed incolori, ripiene di amido o di lipidi. I granuli di amido caratteristici sono semplici, sia sferici (15-25 µm di diametro) che irregolari (piriformi o reniformi); ci sono anche numerosi piccoli granuli di amido sferici (5-10 µm di diametro) e pochi granuli composti in gruppi di 2-4 (1, 2).
Droga in polvere Grigio-giallastra. I granuli di amido caratteristici sono semplici, sia sferici (15-25 µm di diametro) che irregolari (piriformi o reniformi); ci sono anche numerosi piccoli granuli di amido sferici (5-10 µm di diametro) e pochi granuli composti in gruppi di 2-4. Goccioline lipidiche di dimensioni variabili; piccoli frammenti delle pareti cellulari incolori dei cotiledoni; frammenti del tegumento seminale giallo-brunastri; cellule parenchimatiche e cellule sclerenchimatiche grossolanamente chiazzate (1).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico e cromatografia su strato sottile per le caratteristiche saponine triterpeniche e l’escina (1, 2). 138
Semen Hippocastani
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (8).
Materiali organici estranei Non più del 2% (1).
Ceneri totali Non più del 4% (1, 2).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (9). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (9) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (8) e sui residui dei pesticidi (10).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (8).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (8).
Altri tests di purezza Tests chimici e la determinazione delle ceneri insolubili negli acidi e dei materiali di estrazione solubili in acqua e in alcool da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno dello 0,3% di saponine triterpeniche calcolate come escina e determinate spettrofotometricamente a 540 nm (1, 2). Sono stati messi a punto per l’analisi quantitativa delle saponine triterpeniche anche dei metodi di cromatografia liquida a elevata risoluzione (11) e di cromatografia su strato sottile-densitometria (11, 12). 139
OMS: monografie di piante medicinali
Principali costituenti chimici I principali costituenti sono le saponine triterpeniche (fino al 10%), collettivamente chiamate con il nome di escina, le quali vengono considerate i principi terapeuticamente attivi. L’escina esiste in tre forme, α-escina, β-escina e criptoescina, che si distinguono per le loro proprietà fisiche. La β-escina è una miscela di più di 30 glicosidi derivati dagli agliconi triterpenici protoescigenina e barringtogenolo C. Gli altri costituenti includono alcuni flavonoidi (p.e., quercetina, kempferolo e i loro glicosidi) (3, 5, 7). Le strutture del barringtogenolo C e della protoescigenina sono riportate qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Internamente, per il trattamento dei sintomi dell’insufficienza venosa cronica, incluso il dolore, la sensazione di pesantezza alle gambe, i crampi muscolari notturni e l’edema (13-21). Esternamente, per il trattamento sintomatico dell’insufficienza venosa cronica, delle distorsioni e delle contusioni (22-24).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento delle malattie coronariche (25).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della dissenteria bacillare e delle febbri. Anche come emostatico per le mestruazioni eccessive o altre emorragie ginecologiche e come tonico (6).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antiinfiammatoria La somministrazione intravenosa di un estratto di Semen Hippocastani con etanolo al 95% (0,2-0,4 ml/kg di peso corporeo) ha ridotto l’eritema indotto nelle cavie dall’istamina (26). La somministrazione intragastrica di un estratto dei semi con etanolo al 30% ha soppresso nei ratti l’edema indotto nella zampa dalla carragenina e l’artrite da adiuvante (rispettivamente alle dosi di 0,6 e 1,5 ml/kg di peso corporeo) (27). La somministrazione intraperitoneale di una fra140
Semen Hippocastani zione saponinica isolata da un estratto dei semi ha esercitato in vivo le azioni analgesica, antiinfiammatoria e antipiretica; la stessa frazione ha anche inibito in vitro la prostaglandina sintetasi (28). La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto idroalcoolico dei semi (200-400 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso l’edema indotto nella zampa dal perossido e dalla carragenina (29). La somministrazione endovenosa od orale dell’escina (0,5-120 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’edema indotto nella zampa dei ratti dal destrano e il granuloma indotto dal pellet di cotone e dalla carta impregnata di formalina (30-32). La somministrazione endovenosa dell’escina ha ridotto nei ratti l’edema della zampa indotto da ovalbumina, formalina e destrano (33, 34). Effetti vasoattivi Un estratto idroalcoolico dei semi ha provocato la contrazione in vitro di vene safene di cane e un bolo endovenoso (25-50 mg) ha aumentato la pressione venosa nelle vene safene di cane perfuse in vivo (29). È anche diminuita la permeabilità capillare cutanea indotta dal cloroformio, dalla serotonina e dall’istamina dopo che a conigli e ratti era stato somministrato per via intragastrica un estratto idroalcoolico dei semi (50-400 mg/kg di peso corporeo) (29). L’escina (5-10 µg/ml) ha aumentato in vitro la tensione delle vene safene umane e delle vene porta di coniglio. L’effetto è stato dovuto alla formazione preferenziale della prostaglandina F2α ed è stato invertito dal trattamento con indometacina (35). Gli effetti vasoattivi dell’escina sono stati investigati in vasi della circolazione periferica isolati e in arterie e vene isolate (zampa posteriore di ratto perfusa a flusso costante, carotidi di cavia isolate e perfuse e e vene iliache di maiale). L’escina ha mostrato di esercitare sui vasi un effetto bifasico: una iniziale transitoria dilatazione è stata seguita da un incremento del tono, che è stato di lunga durata nelle arterie e vene isolate, ma che è stato temporaneo nei vasi della circolazione periferica isolati (36). L’escina ha anche mostrato di inibire in vitro l’attività della ialuronidasi (IC50 149,9 µmol/l) (37). Un estratto idroalcoolico dei semi (250 µg/ml) ha ridotto la perossidazione dei lipidi dimostrando di possedere proprietà scavenging dei radicali (IC50 0,24 µg/ml per la superossido dismutasi) (38).
Farmacologia clinica Insufficienza venosa cronica e malattie correlate Nove studi clinici contro placebo (otto in doppio cieco, uno in cieco singolo, sette crossover) hanno valutato l’efficacia della somministrazione orale di un estratto standardizzato di Semen Hippocastani (250-600 mg equivalenti a 100150 mg di escina al giorno) incluso in una formulazione ritardo per il trattamento sintomatico di pazienti affetti da insufficienza venosa cronica (IVC) (1321). Novantasei pazienti con IVC sono stati sottoposti in uno studio a periodi di trattamento di 20 giorni ciascuno con l’estratto. È stato osservato nei pazienti trattati il miglioramento dei sintomi come la colorazione della pelle, la sporgenza delle vene, l’edema, la dermatosi, il dolore, il prurito e la sensazione di 141
OMS: monografie di piante medicinali pesantezza alla gambe (13). Tuttavia, la metodologia di questo studio era imperfetta e non è stata effettuata l’analisi statistica. Due studi successivi hanno valutato l’efficacia dell’estratto in 212 (19) e 95 pazienti (17) con IVC impiegando una scala numerica per distinguere il livello di gravità dei sintomi. È stato osservato nei pazienti trattati un miglioramento sintomatico significativo (P < 0,001-0.005) nell’edema, nei crampi, nel dolore e nella sensazione di pesantezza alle gambe (durante due periodi di trattamento di 20 giorni ciascuno) (17, 19). L’efficacia dell’estratto è stato valutato in uno studio in doppio cieco che ha coinvolto 20 pazienti di sesso femminile (13 con vene varicose gravidiche e sette con IVC) per due periodi di trattamento di 14 giorni ciascuno. Mediante misurazioni pletismografiche in acqua, è stata dimostrata nelle pazienti trattate una significativa riduzione del volume delle gambe (114 ml nelle pazienti con le vene varicose e 126 ml nelle pazienti IVC, P < 0,01) (21). Un altro studio in doppio cieco ha valutato l’efficacia dell’estratto in 74 pazienti con IVC ed edema nella parte inferiore della gamba. Dopo induzione dell’edema, il volume della gamba affetta dei pazienti trattati con l’estratto è diminuito da 32 ml a 27 ml (determinazione pletismografica in acqua), mentre il volume della gamba è aumentato da 27 ml a 31 ml nei pazienti del gruppo placebo (18). Due ulteriori studi hanno investigato gli effetti dell’estratto sul volume intravascolare delle vene degli arti inferiori e sulla filtrazione interstiziale (misurati indirettamente attraverso il livello di occlusione delle vene o tramite pletismografia in acqua) in pazienti con IVC (14, 20). In uno degli studi, il coefficiente di filtrazione transcapillare è diminuito del 22% dopo una dose singola di 600 mg dell’estratto (equivalenti a 100 mg di escina), mentre nel gruppo placebo è stata osservata una diminuzione inferiore. Questo studio ha dimostrato che l’estratto ha esercitato la sua azione riducendo principalmente la permeabilità capillare (14). Nell’altro studio, i pazienti trattati giornalmente con 600 mg di estratto (equivalenti a 100 mg di escina) per 28 giorni hanno mostrato una significativa riduzione del volume extravascolare del piede e della caviglia (P < 0,01) e anche un significativo miglioramento dell’edema, della sensazione di tensione, del dolore, dell’affaticamento e del prurito alle gambe (P < 0,05). Tuttavia, non è stato osservato alcun cambiamento nella capacità venosa o nei crampi. L’efficacia dell’estratto è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco e per gruppi paralleli condotto su 40 pazienti con edema venoso causato da insufficienza cronica delle vene profonde allo stadio II. I pazienti hanno ricevuto 369-412 mg di estratto (equivalenti a 75 mg di escina) due volte al giorno per 6 settimane. È stata osservata nel gruppo dei trattati una significativa riduzione del volume delle gambe (misurato dopo induzione dell’edema mediante pletismografia in acqua) e della loro circonferenza (P < 0,01) (15). Uno studio randomizzato in cieco singolo ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di calze di compressione di grado II con quella dell’estratto o del placebo in 240 pazienti con IVC. I pazienti del gruppo di trattamento hanno ricevuto 300 mg di estratto (equivalenti a 50 mg di escina) due volte al giorno per 12 settimane. Il volume della gamba colpita e la sua estremità sono diminuiti nei pazienti trattati con l’estratto di una 142
Semen Hippocastani media di 43,8 ml e di 46,7 ml nei pazienti che hanno indossato le calze di compressione. Nel gruppo placebo, il volume della gamba è aumentato di 9,8 ml. Quindi, il trattamento con l’estratto o l’uso delle calze di compressione di classe II hanno diminuito in misura similare il volume delle gambe (16). Uno studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia di un estratto standardizzato (360-412 mg, equivalenti a 75 mg di escina, due volte al giorno) e delle osserutine (1000 mg di O-β-idrossietil-rutinosidi due volte al giorno) in 40 pazienti con IVC e con edema delle vene periferiche. In entrambi gruppi di trattamento è stata osservata una riduzione dell’edema (rilevata mediante la misurazione della circonferenza della gamba) (39). Un altro studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia di un estratto standardizzato dei semi con le osserutine nel trattamento di 137 donne in menopausa con insufficienza cronica delle vene profonde allo stadio II. Dopo una settimana di trattamento con il placebo, le pazienti hanno ricevuto giornalmente per 12 settimane 600 mg dell’estratto (equivalenti a 100 mg di escina) o 1000 mg di osserutine oppure 100 mg di osserutine per 4 settimane seguiti da 500 mg di osserutine per 12 settimane. Le pazienti sono state tenute sotto osservazione per 6 settimane dopo il trattamento; il gruppo trattato con 1000 mg di osserutine ha mostrato la maggiore riduzione del volume della gamba colpita (40). Uno studio in doppio cieco, crossover e contro placebo ha valutato l’effetto di un estratto dei semi nel trattamento sintomatico di 52 donne gravide con insufficienza venosa. Le pazienti sono state trattate due volte al giorno per 2 settimane con una capsula contenente 300 mg di estratto (equivalenti a 50 mg di escina) o il placebo. L’estratto è risultato superiore al placebo nel ridurre l’edema e i sintomi come il dolore alle gambe, il senso di affaticamento e il prurito. Inoltre, le pazienti trattate hanno anche mostrato una maggiore resistenza all’induzione dell’edema (41). La capacità di un estratto standardizzato dei semi di ridurre l’edema è stata indagata in uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo condotto su 30 pazienti con IVC. Una significativa riduzione della circonferenza delle gambe è stata osservata nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo placebo (P < 0,05) (42). Uno studio in doppio cieco contro placebo ha indagato l’effetto di un estratto standardizzato dei semi (una dose di 600 mg, equivalenti a 100 mg di escina) sulla capacità vascolare e sulla filtrazione nelle braccia e gambe di 12 volontari sani. Ricorrendo alla pletismografia venosa, lo studio ha mostrato una diminuzione nei soggetti trattati con l’estratto sia del coefficiente di capacità vascolare che di filtrazione (43). L’effetto di un estratto standardizzato dei semi (una dose di 1800 mg) sulla velocità di flusso del sangue venoso fra la parte più alta dell’arco longitudinale mediale del dorso del piede e l’inguine è stato quantitativamente determinato in 30 pazienti con vene varicose mediante il metodo della comparsa dello xenon-133. Il flusso sanguigno è aumentato di oltre il 30% e questo effetto è perdurato anche dopo i 12 giorni di trattamento. Anche la viscosità del sangue è risultata ridotta e i pazienti hanno soggettivamente denunciato un miglioramento dei sintomi valutabile nel 73% (44). Uno studio 143
OMS: monografie di piante medicinali randomizzato in doppio cieco ha valutato l’effetto di un estratto standardizzato dei semi dell’edema della parte inferiore della gamba apparso in 10 volontari sani dopo 15 ore di volo. Una dose singola dell’estratto (600 mg, equivalenti a 100 mg di escina) ha completamente prevenuto o significativamente ridotto l’aumento dell’edema della caviglia e del piede (P < 0,05), le cui circonferenze sono state misurate prima e dopo il volo (45). Uno studio di sorveglianza post-marketing condotto su oltre 5000 pazienti con IVC ha dimostrato che il trattamento con un estratto standardizzato dei semi (equivalente a 75 mg di escina due volte al giorno) protratto per 4-10 settimane ha ridotto il dolore alle gambe, il senso di affaticamento e il prurito (46). In uno studio multicentrico senza controlli, 71 pazienti con IVC sono stati trattati giornalmente con un gel per uso topico contenente il 2% di escina. Dopo 6 settimane di trattamento, sono state osservate una significativa riduzione dell’edema della caviglia (riduzione di 0,7 cm della circonferenza, P < 0,001) e una riduzione significativa nel punteggio dei sintomi (60%, P < 0,001) (24). In uno studio di sorveglianza post-marketing che ha coinvolto oltre 4000 pazienti con IVC, il trattamento due volte al giorno con un estratto standardizzato della droga (equivalente a 50 mg di escina) ha migliorato i tipici sintomi della malattia in oltre l’85% del campione (47). Una rassegna sistematica ha valutato gli studi clinici randomizzati, in doppio cieco e contro placebo che hanno avuto per oggetto il trattamento sintomatico della IVC con estratti standardizzati dei semi. I dati sono stati ricavati dagli studi in maniera standardizzata e la qualità metodologica e i risultati sono stati valutati indipendentemente da due diversi esaminatori. Gli estratti hanno mostrato in tutti gli studi di essere superiori al placebo. L’impiego dell’estratto è stato associato con una riduzione dell’edema degli arti inferiori e della circonferenza del polpaccio e della caviglia. Sono risultati ridotti anche gli altri sintomi, come il dolore alle gambe, il prurito e il senso di affaticamento. I risultati di cinque studi di confronto hanno dimostrato che gli estratti sono efficaci come le osserutine e uno di questi studi ha mostrato che l’estratto indagato è efficace come la terapia di compressione (48). Contusioni L’efficacia di un gel per applicazione topica contenente il 2% di escina è stato sperimentato nella riduzione del cedimento dell’ematoma (indotto sperimentalmente per iniezione) alla pressione in uno studio per dose singola randomizzato e contro placebo che ha coinvolto 70 volontari sani. Sulla base di misure di sensibilità tonometrica, il gel all’escina ha ridotto il cedimento dell’ematoma alla pressione (P < 0,001). Questo effetto è stato osservato 1 ora dopo la somministrazione ed è perdurato per 9 ore (49). Altri studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di gel al 2% di escina applicati localmente nel trattamento delle contusioni e nelle distorsioni (22, 23).
Controindicazioni Semen Hippocastani è controindicato nei casi di allergia nota alle piante della famiglia delle Hippocastanaceae. 144
Semen Hippocastani
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Si trovano descritti due casi sospetti di nefropatia tossica, probabilmente causati dall’ingestione di dosi molto elevate di escina (50). Di conseguenza, Semen Hippocastani non dovrebbe essere somministrato assieme ad altri farmaci noti per essere nefrotossici, come p.e. la gentamicina.
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Un estratto di Semen Hippocastani con etanolo al 30% non è risultato mutageno nel test di Ames condotto sui ceppi TA98 e TA100 di S. typhimurium (200 µl/ml) (51). Il sale sodico dell’escina non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi.
Gravidanza: effetti teratogeni Un estratto di Semen Hippocastani con etanolo al 40% non è risultato teratogeno o embriotossico in ratte o coniglie che avevano ricevuto la somministrazione per via intragastrica di dosi di 1,6 ml/kg di peso corporeo (53). La somministrazione intragastrica di un estratto dei semi con etanolo al 40% a ratte (100-300 mg/kg di peso corporeo) o a coniglie (100 mg/kg di peso corporeo) non è risultata teratogena. Tuttavia, quando a coniglie gravide sono stati somministrati 300 mg/kg di peso corporeo dell’estratto, è stata osservata una riduzione del peso dei nati (54).
Gravidanza: effetti non teratogeni Semen Hippocastani è stato impiegato in studi clinici condotti su gestanti senza che si siano manifestati effetti indesiderati (21, 41). Ciononostante, il farmaco non dovrebbe essere somministrato in gravidanza senza la supervisione del medico.
Uso pediatrico Non esiste un razionale terapeutico che giustifichi l’impiego di Semen Hippocastani nei bambini.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’uso nelle puerpere. Di conseguenza, Semen Hippocastani non deve essere impiegato durante l’allattamento senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Esite una casistica che descrive effetti collaterali gastrointestinali come nausea e disturbi di stomaco (47, 55). Sono state descritte anche reazioni allergiche (56). 145
OMS: monografie di piante medicinali
Forme di dosaggio Droga ed estratti (7). Conservare al riparo dalla luce e dall’umidità (1).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 250,0-312,5 mg due volte al giorno di un estratto standardizzato polverizzato della droga (equivalente a 100 mg di escina) contenente il 16-20% di glicosidi triterpenici calcolati come escina (55); gel per uso topico contenente il 2% di escina (22-24, 49).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Herba Hyperici
Definizione Herba Hyperici consiste nelle sommità fiorite o nelle parti aeree essiccate di Hypericum perforatum L. (Clusiaceae) (1-3).
Sinonimi Hypericum officinarum Crantz, Hypericum officinale Gater ex Steud., Hypericum vulgare Lam. (4). Le Clusiaceae sono chiamate anche Guttiferae o Hypericaceae.
Alcuni nomi comuni Balsana, bassan, bossant, common St John’s Wort, corazoncillo, dendlu, devil’s scourge, echtes Johanniskraut, Eisenblut, erba di San Giovanni, flor de sao joao, fuga daemonum, hardhay, Hartheu, herbe à mille trous, herbe de millepertuis, Herrgottsblut, Hexenkraut, hierba de San Juan, hiperico, hipericon, houfarighoun, iperico, JageteufeI, Johannisblut, Johanniskraut, John’s wort, Jottannesort, klamath weed, Konradskraut, Liebeskraut, Lord God’s wonder plant, Mannskraft, millepertuis, pelicao, perforata, perforate St John’s wort, pinillo de oro, quian-ceng lou, St Jan’s kraut, St John’s Wort, seiyouatogiri, sint janskruid, tenturotou, Teufelsflucht, Tüpfelhartheu, witches’s herb, zwieroboij (2, 4-7).
Areale di diffusione Specie indigena del Nord America, del Sud Africa, del Sud America, dell’Asia, dell’Australia, dell’Europa e della Nuova Zelanda, è naturalizzata negli Stati Uniti (2, 7, 8). La pianta viene raccolta al momento della fioritura (1).
Descrizione Pianta erbacea perenne aromatica, alta fino ad 1 m; completamente glabra, verde o talvolta glauca. Fusto rotondeggiante, con 2 ali, eretto e ramificato all’apice. Foglie ovali, lineari-oblunghe, generalmente ellittiche, subcordate, piane o più o meno revolute al margine, con ghiandole pellucide e talvolta un certo numero di ghiandole puntiformi nere o marroni. Fiori numerosi, a costituire un’infiorescenza composta cimosa generalmente a pannocchia. Petali da oblunghi ad oblungo-ellittici, inequilaterali con numerose ghiandole puntiformi. Seme lungo 1 mm, cilindrico, marrone, con minute perforazioni disposte longitudinalmente (2, 8, 9). 149
OMS: monografie di piante medicinali
Parte utilizzata: estremità fiorite o parti aeree Aspetto generale Fusti glabri da giallo-verdastri a giallo-brunastri, ramificati, con 2 ali, cilindrici con 2 bande longitudinali equidistanti. Foglie glabre, generalmente sessili, opposte, grigio-verdastre, ovali, lunghe 8-35 mm, con margini interi; margine della lamina spesso più o meno revoluto. Ghiandole puntiformi nero-marroni spesso presenti lungo i margini; numerose ghiandole pellucide su tutta la superficie. Fiori di 2 cm di diametro, regolari, che formano all’apice dei fusti un’infiorescenza composta cimosa generalmente a pannocchia. I fiori sono costituiti da 5 sepali verdi lanceolati con ghiandole puntiformi nere sul margine; 5 petali giallo dorati, con numerose ghiandole puntiformi sui margini; e 3 fascetti di stami, ciascuno suddiviso in un certo numero di stami giallo dorati. Antere con una singola macchiolina all’apice, pigmentata di scuro. Ovario allungato e conico, placentazione parietale, sormontato da 3 stili. Frutto capsula triloculare contenente numerosi semi bruni cilindrici (1-3, 9).
Proprietà organolettiche Lieve odore aromatico e balsamico; sapore amaro e acre (9-11).
Esame microscopico Sezione trasversale del fusto circolare, che presenta due marginature laterali corrispondenti alle due bande longitudinali. Dall’esterno all’interno si vedono: strato epidermico formato da grandi cellule poligonali; strato collenchimatico continuo, leggermente più sviluppato in corrispondenza delle 2 marginature laterali; parenchima corticale contenente druse di ossalato di calcio; un anello di floema continuo, ben separato dallo xilema, che consiste di ampi vasi e di un parenchima lignificato con cambio visibile; ed un parenchima midollare lacunoso. Tasche secretrici per lo più invisibili, raramente presenti a livello dell’endodermide. La sezione della pagina superiore della foglia mostra cellule poligonali con pareti anticlinali sinuose, leggermente granulose; cellule della pagina inferiore più piccole, pareti anticlinali più ondulate con frequenti stomi paracitici, talvolta anomocitici; cuticola liscia, più spessa sulla pagina superiore; cellule epidermiche delle nervature allungate ed a parete liscia, occasionalmente granulose. Mesofillo costituito da un singolo strato di palizzata e da grandi ghiandole oleifere. La nervatura centrale mostra un singolo fascio collaterale con una ristretta zona di xilema lignificato. Le caratteristiche microscopiche dei sepali ricordano quelle della foglia. Cellule epidermiche dei petali strette, allungate, a parete sottile, con pareti anticlinali lisce sul lato esterno ed ondulate su quello interno. Stami con strato meccanico della parete dell’antera lignificato; cellule del filamento allungate, a parete sottile, con cuticola striata. Granuli di polline sferici od ellittici, 20-28 µm di diametro, con 3 pori germinativi ed esina liscia. Cellule dell’ovario piccole e poligonali, con sottostanti ghiandole oleifere. Testa (tegumento esterno) dei semi marrone, con cellule esagonali a parete ispessita (2, 3, 9). 150
Herba Hyperici
Droga in polvere Verde-giallastro o verde-brunastro. Abbondanti frammenti di foglie, la maggior parte contenente le grandi caratteristiche ghiandole oleifere che producono l’ipericina, con contenuto da bruno a rosso. Frammenti dell’epidermide delle foglie, la pagina superiore con cellule punteggiate a parete ispessita e leggermente sinuosa, e la pagina inferiore con cellule sinuose e stomi paracitici; frammenti del mesofillo con grandi tasche secretrici sferiche, brillanti, contenenti goccioline di olio fortemente rifrangenti; frammenti di parenchima a palizzata; frammenti del fusto con vasi spiralato-reticolati, a punteggiature areolate, lunghe fibre con pareti spesse, parenchima del legno, ed un piccolo numero di cellule del midollo con parete ispessita con punteggiature caratteristiche; frammenti dei petali costituiti da cellule rettangolari allungate con ispessimenti nodulari irregolari e grandi tasche secretrici da sferoidali ad ovali contenenti numerose goccioline gialle; frammenti delle antere; granuli di polline di 20-28 µm di diametro, lisci, sferici od ellittici, con 3 pori germinativi; druse di ossalato di calcio (1, 2).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico, cromatografia su strato sottile per la presenza dei composti caratteristici (ipericina, pseudoipericina, acido clorogenico, iperoside (1, 9-11). Inoltre, è disponibile anche un metodo di cromatografia liquida-spettrometria di massa (12). La determinazione della presenza dell’iperforina e della rutina in Herba Hyperici viene impiegata per differenziare Hypericum perforatum dalle altre specie di Hypericum (13).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (13).
Materiali organici estranei Non più del 3% di rami di diametro superiore a 5 mm (1) e non più del 2% di altri materiali estranei (1, 3).
Ceneri totali Non più del 7% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2,5% (9).
Ceneri solforiche Non più del 2,5% (9). 151
OMS: monografie di piante medicinali
Materiali di estrazione solubili in aqua Non meno del 12% (9).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (1, 3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (14). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (14) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (13) e sui residui dei pesticidi (15).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Altri tests di purezza Tests chimici e determinazione dei materiali di estrazione solubili in alcool da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno dello 0,08% di ipericine determinate spettrofotometricamente e calcolate come ipericina (1). La determinazione quantitativa può essere anche effettuata mediante cromatografia liquida a elevata risoluzione (2, 16).
Principali costituenti chimici Fra i principali costituenti chimici caratteristici figurano i naftodiantroni (ipericina e pseudoipericina, che contano complessivamente per lo 0,05-0,30%), i floroglucinoli iperforina e adiperforina; i flavonoidi (iperoside, quercitrina, isoquercitrina e rutina, che contano complessivamente per il 2-4%) e i tannini catechinici (7-15%) (2, 4, 7, 17). Le strutture chimiche dei costituenti più rappresentativi vengono illustrate qui di seguito. 152
Herba Hyperici
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento sintomatico degli episodi depressivi di lieve e moderata gravità (rispettivamente classificati come F32.0 ed F32.1 nell’International statistical classification of diseases and related health problems, Tenth revision (ICD-10)) (18) (19-31).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Esternamente per il trattamento di ferite, scottature e ulcerazioni della pelle (8, 32). Applicazione topica per il trattamento delle infezioni virali (33). 153
OMS: monografie di piante medicinali
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Come antiflogistico per il trattamento dell’infiammazione dei bronchi e del tratto urogenitale; trattamento delle malattie biliari, dell’irritazione della vescica, del raffreddore, del diabete mellito, della dispepsia, delle emorroidi, della nevralgia, degli attacchi di emicrania e di sciatica e delle ulcere (5, 8). Trova impiego anche come diuretico, emmenagogo e antimalarico (5, 8).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antidepressiva Studi comportamentali, condotti principalmente nei roditori, hanno dimostrato l’attività antidepressiva di Herba Hyperici attraverso la valutazione delle attività esplorativa e locomotoria degli animali in un ambiente sconosciuto (34, 35). La somministrazione intragastrica a gerbilli maschi di un estratto della pianta con etanolo al 95% (2 mg/kg di peso corporeo) ha inibito lo stato depressivo indotto dalla clonidina. La somministrazione intragastrica dell’estratto a topi maschi (5 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato l’attività esploratoria in ambiente nuovo e ha significativamente aumentato in modo dose-dipendente la durata del sonno indotto dai narcotici; l’estratto ha dimostrato di esercitare un’azione antagonista sugli effetti indotti dalla somministrazione della reserpina. Analogamente agli antidepressivi standard, l’estratto (6 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato dopo una singola dose l’attività dei topi nel test del waterwheel; la somministrazione prolungata (6 mg/kg di peso corporeo al giorno per 3 settimane) ha diminuito l’aggressività di topi maschi socialmente isolati (35). La somministrazione intraperitoneale ai topi di un estratto della pianta con etanolo al 50% (250 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato la latenza della risposta nel test del tail flick e ha significativamente aumentato il tempo di nuoto nel test del nuoto forzato (P < 0,05), il tempo di stazionamento sul rotarod (P < 0,005) e l’attività esploratoria (P < 0,05) (36). Significative e dose-dipendenti attività antidepressive sono state osservate nel behavioural despair test e nel learned helplessness paradigm in ratti trattati intragastricamente con un estratto della droga con anidride carbonica contenente il 38,8% di iperforina (30 mg/kg di peso corporeo) o con un estratto etanolico contenente il 4,5% di iperforina (300 mg/kg di peso corporeo) (P < 0,001). I risultati ottenuti erano paragonabili a quelli conseguenti alla somministrazione di imipramina (10 mg/kg di peso corporeo) (37). La somministrazione intragastrica di un estratto etanolico contenente il 4,5% di iperforina (50, 150 e 300 mg/kg di peso corporeo al giorno per 3 giorni) o di un estratto con anidride carbonica privo di ipericina ma contenente il 38,8% di iperforina (5, 15 e 30 mg/kg di peso corporeo al giorno per 3 giorni) ha esercitato nei roditori (topi e ratti) una simile attività antidepressiva (38, 39). Allo stesso intervallo di dosi, l’estratto etanolico ha potenziato le risposte comportamentali dopaminergiche, mentre questi effetti sono risultati o assenti oppure meno pronunciati nei roditori trattati con l’estratto con anidride car154
Herba Hyperici bonica. Diversamente, gli effetti serotoninergici dell’estratto con anidride carbonica sono risultati più pronunciati di quelli indotti dall’estratto etanolico (38). La somministrazione intragastrica ai topi di un estratto metanolico contenente sia ipericina che pseudoipericina (500 mg/kg di peso corporeo) ha provocato un aumento dose-dipendente del sonno indotto dalla ketamina e ha anche aumentato la temperatura corporea. L’estratto ha anche diminuito il tempo di immobilità nel tail suspension test e nel test del nuoto forzato, che sono entrambi considerati indicativi dell’attività antidepressiva (40). La somministrazione intragastrica di un estratto della pianta con etanolo al 50% ha prolungato il sonno indotto da pentobarbital (13,25 mg/kg di peso corporeo) e ha provocato la depressione del sistema nervoso centrale nei topi maschi (25,50 mg/di peso corporeo). Gli effetti osservati erano simili a quelli verificatisi nei topi trattati con il diazepam (2 mg/kg di peso corporeo) (41). L’identificazione nelle urine di metaboliti di amine biogene in vari modelli animali ha permesso di stabilire una correlazione fra l’escrezione del 3-metossi4-idrossifenilglicole, il principale metabolita della noradrenalina, con l’inizio dell’attività terapeutica antidepressiva (42). Un estratto idroalcoolico della pianta ha inibito in vitro in una preparazione di sinaptosomi del cervello di topo il binding della serotonina (5-idrossitriptamina, 5HT) con i suoi recettori (50 µmol/l) ed effetti similari sono stati osservati in esperimenti ex vivo (43). In altri studi, estratti idroalcoolici della pianta hanno inibito la ricaptazione della serotonina (IC50 6,2-25,0 µg/ml) (44, 45) e hanno inibito in vitro sia la ricaptazione dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) (IC50 1 µg/ml) che il legame con il recettore GABA di tipo A (IC50 3 µg/ml) (46). Un estratto idroalcoolico dei fiori freschi e dei boccioli di H. perforatum (contenente lo 0,1% di ipericina) è stato sottoposto ad una serie di esperimenti su 39 tipi recettoriali e due enzimi. Lo spiazzamento di radioligandi dai recettori di almeno il 50% o l’inibizione del 50% dell’attività della monoamino ossidasi (MAO) sono state considerate dimostrazioni di attività. L’estratto ha esibito una specifica affinità per i recettori del GABA (di tipo A e B), della serotonina, delle benzodiazepine e dell’inositolo trifosfato e un’affinità non specifica per i recettori dell’adenosina e ha inibito gli enzimi MAO di tipo A e B. L’ipericina pura ha mostrato la mancanza di significativa attività inibente i MAO (tipo A e B) a concentrazioni fino a 10 µmol/l ed è risultata possedere affinità solo per i recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) nelle membrane del proencefalo di ratto (47). Un estratto etanolico della pianta ha inibito il legame di un radioligando con i recettori NMDA, GABA tipo A e GABA tipo B (IC50 7,025, 3,240 e 3,310 µg/ml rispettivamente). L’estratto ha anche inibito in vitro la captazione sinaptosomale del GABA e dell’L-glutammato (IC50 1,11 e 21,25 µg/ml rispettivamente) (48). Un estratto metanolico o con anidride carbonica della pianta e l’iperforina pura hanno inibito significativamente in vitro la captazione sinaptosomale della serotonina, noradrenalina, dopamina, L-glutammato e GABA (49). L’estratto con anidride carbonica (contenente il 38,8% di iperforina) è risultato più attivo dell’estratto metanolico (contenente il 4,5% di iperforina) a causa della più elevata concentrazione in iperforina. L’inibizione è risultata molto più pronunciata con l’iperforina 155
OMS: monografie di piante medicinali pura, con il seguente ordine di affinità: noradrenalina ≥ dopamina > GABA ≥ serotonina >> glutammato (IC50 0,043-0,445 µg/ml) (49, 50). Né l’iperforina né l’estratto con anidride carbonica hanno inibito l’attività degli enzimi MAO di tipo A o B a concentrazioni fino a 50 µg/ml (49). Un estratto metanolico dei fiori essiccati di H. perforatum ha inibito il legame del flumazenil marcato con i siti delle benzodiazepine del recettore GABA in preparazioni in vitro di cervello di ratto (IC50 6,83 µg/ml) (51). Il numero dei recettori serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A è significativamente aumentato nel cervello di ratti trattati giornalmente e per 26 settimane con un estratto etanolico della pianta (2,7 g/kg di peso corporeo), mentre l’affinità per entrambi questi recettori è rimasta inalterata. Questi dati suggeriscono che la somministrazione prolungata dell’estratto abbia indotto la sovraregolazione dei recettori 5-HT1A e 5-HT2A (52). L’affinità dell’ipericina per 30 tipi recettoriali e siti di ricaptazione è stata determinata in vitro. A 1 µmol/ml, il composto ha inibito meno del 40% il legame di specifici ligandi con tutti i siti presi in considerazione, eccezione fatta per il legame con i recettori sigma e dell’acetilcolina (53). Il meccanismo dell’effetto antidepressivo di Herba Hyperici non è ben compreso. I primi studi sono stati focalizzati sull’inibizione degli enzimi MAO e catecolO-metiltransferasi (COMT), che sono responsabili del catabolismo delle amine biogene come la serotonina. Gli studi iniziali hanno quindi investigato in vitro l’inibizione delle MAO impiegando una serie di xantoni isolati da estratti della pianta (54, 55). Negli studi successivi, è stato osservato che l’ipericina ha inibito in vitro l’enzima MAO di tipo A (IC50 6,8 x 10-5 mol/l) e di tipo B (IC50 4,2 x 10-5 mol/l) nei mitocondri di cervello di ratto (56). Tuttavia, l’analisi della frazione contenente l’ipericina impiegata per questo studio ha rivelato che almeno per il 20% era composta da altri costituenti, inclusi alcuni derivati flavonoidi (8). Le frazioni contenenti xantoni di un estratto idroalcoolico di H. perforatum, ma prive di ipericina e tannini, hanno mostrato una significativa capacità di inibire in vitro l’attività MAO di tipo A (che è specifico per la serotonina) (57). In altri esperimenti, solo l’aglicone flavonico quercitrina e il derivato xantonico noretiriolo hanno inibito significativamente l’enzima MAO di tipo A (57-59). È stato quindi escluso che sia l’ipericina il costituente attivo ed è stato invece riportato che sono i flavonoli e l’1,3,6,7-tetraidrossixantone i costituenti attivi di un estratto grezzo della pianta (57-59). Gli studi di modellistica molecolare dei costituenti della pianta hanno poi indicato che più probabilmente sono i flavonoidi i potenziali candidati come MAO-inibitori, perché le loro strutture sono simili a quelle degli inibitori noti dell’enzima MAO di tipo A toloxotone e brofaromina (60). È stata determinata in esperimenti in vitro e in vivo l’attività MAO-inibente di sei frazioni di estratti idroalcoolici. L’inibizione in vitro della MAO di tipo A in omogeneizzati di cervello di ratto ha potuto essere vista solo alle concentrazioni di 1-10 mmol/l di un estratto grezzo o di una frazione ricca di flavonoidi. In studi ex vivo su ratti albini, né l’estratto grezzo né le frazioni contenenti xantoni hanno inibito le MAO di tipo A o le MAO di tipo B dopo la somministrazione intraperitoneale 1
La concentrazione molare è stata calcolata sulla base di un peso molecolare medio di 500 (62).
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Herba Hyperici di 300 mg/kg di peso corporeo dell’estratto o di 1-10 mmol/l delle frazioni. Inoltre, l’ipericina pura non ha inibito la MAO di tipo A né in vitro e neppure ex vivo (61). Gli effetti in vitro dell’ipericina, di un estratto etanolico e di frazioni dell’estratto sono state saggiate per l’inibizione degli enzimi MAO e COMT ricavati dal fegato di cavia. L’inibizioni delle MAO sono state viste con l’ipericina (1 mmol/l)1, con l’estratto etanolico (0,1 mmol/l), e con una frazione contenente ipericine e flavonoli (0,01 mmol/l). Una debole inibizione dell’enzima COMT è stata osservata con l’ipericina e con l’estratto etanolico (entrambi alla concentrazione di 1 mmol/l), mentre due frazioni contenenti flavonoli e xantoni hanno maggiormente inibito la COMT a 0,01 mmol/l (62). Tuttavia, le concentrazioni inibenti osservate durante questo studio sembrano essere troppo elevate per rivestire un qualche significato clinico. Altri possibili meccanismi dell’effetto antidepressivo di Herba Hyperici includono la sua capacità di modulare la produzione di mediatori dell’infiammazione come le citochine e le interleuchine in particolare. Una marcata soppressione del rilascio dell’interleuchina-6 (IL-6) è stata osservata in campioni di sangue di pazienti depressi trattati con l’estratto di H. perforatum (63). IL-6 è coinvolta nella modulazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) nel sistema nervoso/immunitario aumentando i livelli degli ormoni surrenalici che svolgono un ruolo nella depressione. Effetto sulla contrazione della muscolatura liscia Un estratto con etanolo al 95% o tintura della pianta (200 µg/ml) ha inibito le contrazioni della muscolatura liscia indotte dal bario e dall’istamina in preparazioni in vitro di ileo di cavia (64) e le contrazioni dell’intestino di gatto e di topo (65). Un estratto con etile acetato della pianta (0,1 mg/ml) ha inibito in vitro le contrazioni dell’arteria coronaria di cavia indotte da cloruro di potassio e dall’istamina (66). Attività antibatterica e antivirale Un estratto metanolico di Herba Hyperici ha inibito la crescita in vitro di Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis, Staphylococcus oxford e Staphylococcus aureus (MIC 0,31-1,25 mg/ml) (67). Estratti della pianta con acetone, acqua bollente o acetato di etile sono risultati attivi in vitro contro il virus dell’influenza di tipo A2 (Mannheim 57), l’Herpes simplex di tipo 2, il virus della poliomielite di tipo II e il virus vaccinico di tipo 2 (68, 69). Tuttavia, un decotto o un estratto idroalcoolico degli steli essiccati di H. peforatum non sono risultati attivi in vitro contro Herpes simplex di tipo 1 o 2 o contro HIV (100 µg/ml) (70). L’attività in vitro dell’ipericina è stata dimostrata contro il virus della leucemia murina di Friend, il virus dell’epatite B, il cytomegalovirus murino, il cytomegalovirus umano (ceppo Davis), il virus parainfluenzale di tipo 3, il virus di Sindbis, il virus vaccinico, il virus della stomatite vescicolare e il virus dell’anemia infettiva equina (71-77). L’ipericina e la pseudoipericina hanno inibito in vitro anche Herpes simplex di tipo 1 e 2 e HIV-1 (75, 77-83). L’ipericina ha inibito 1
La concentrazione molare è stata calcolata sulla base di un peso molecolare medio di 500 (62).
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OMS: monografie di piante medicinali in vitro l’attività della trascrittasi inversa di HIV (IC50 0,77mmol/l) (74, 80, 84) e ha inibito i virus Herpes simplex, della leucemia murina di Rauscher e della leucemia murina di Friend nel topo dopo somministrazione endovenosa, intraperitoneale o intragastrica (80-82). La somministrazione intraperitoneale al topo di un estratto acquoso al 5% della pianta ha esercitato un’attività virucida contro il virus dell’encefalite da zecche (85). L’ipericina ha mostrato un’attività in vitro marginale contro la leucemia murina di Molony e non ha mostrato un’attività selettiva contro Herpes simplex, il virus influenzale di tipo A, l’adenovirus o il poliovirus (82). Tuttavia, l’incubazione dei virus con l’ipericina prima dell’inoculo dell’infezione è risultata in un’attività virucida contro tutti i virus forniti di envelope saggiati (IC50 1,56-25 µg/ml), ma non contro i virus senza envelope (82). L’attività antivirale dell’ipericina sembra coinvolgere un processo di fotoattivazione che origina un singoletto di ossigeno che inattiva sia la fusione virale che la formazione del sincizio (72, 75, 86). Inibizione della proteina chinasi C Numerosi studi in vitro hanno dimostrato che l’ipericina è un potente inibitore della proteina chinasi C (87-92). Il trattamento con l’ipericina di linee cellulari di glioma ha inibito la crescita delle cellule e ne ha indotto la morte a causa della inibizione della proteina chinasi C (93). L’inibizione dell’attività del recettore tirosina chinasi del fattore di crescita epidermale causata dall’ipericina può essere correlata con gli effetti antivirale e antineoplastico esercitati dal composto (89, 94). L’inibizione della proteina chinasi C può contribuire all’effetto antiinfiammatorio di Herba Hyperici, poiché l’ipericina ha inibito anche il rilascio di acido arachidonico e del leucotriene B4 (94). Riparazione delle ferite L’applicazione topica alla pelle di cavie e di conigli di un estratto acquoso al 20% della droga ha accelerato la guarigione di ferite indotte sperimentalmente (95, 96). La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto delle foglie essiccate con etanolo al 60% (0,1 ml/animale) ha accelerato la guarigione di ferite sperimentalmente indotte aumentando la forza e l’entità della contrazione delle ferite stesse e la riepitelizzazione (97).
Farmacologia clinica Attività antidepressiva
Studi clinici non controllati La sicurezza e l’efficacia della somministrazione orale di Herba Hyperici è stata valutata in più di 5.000 pazienti coinvolti in studi clinici o oggetto di casistiche (22, 23, 31, 98). Uno studio di monitoraggio è stato condotto su 3.250 pazienti, il 49% dei quali è stato inizialmente diagnosticato come affetto da lieve depressione, il 46% da depressione di moderata gravità e il 3% da grave depressione. I pazienti sono stati trattati tre volte al giorno con 300 mg di un estratto della pianta con metanolo all’80% essiccato e valutati dopo 2 e 4 settimane di terapia. Dopo il trat158
Herba Hyperici tamento, l’80% dei pazienti è migliorato o è risultato asintomatico, mentre il 1316% è rimasto invariato o è peggiorato. Reazioni avverse lievi sono state osservate nel 2,4% dei pazienti (31). Uno studio post-marketing è stato condotto su 2.404 pazienti con lievi o moderati sintomi di depressione, i quali sono stati trattati giornalmente e per 4-6 settimane con 2-4 capsule di un estratto metanolico della pianta (equivalenti a 0,6-1,8 mg di ipericine totali). Nel 77% dei pazienti, il miglioramento sintomatico è stato valutato da buono a molto buono, mentre è stato valutato soddisfacente nel 15% (99). Gli effetti di un estratto etanolico della pianta sull’elettroencefalogramma (EEG) di 40 pazienti depressi sono stati determinati dopo la somministrazione di una dose giornaliera (equivalente a 0,5 mg di ipericine totali o a 1,4 g della droga) per 4 settimane. Sono stati osservati un aumento dell’attività teta, una diminuzione dell’attività alfa e nessun cambiamento dell’attività beta, la qual cosa indica l’induzione di un effetto rilassante (100). In 13 soggetti sani trattati giornalmente per 3 settimane con un estratto idroetanolico della pianta (dose giornaliera equivalente a 0,53 mg di ipericine totali) è stato osservato un significativo aumento della concentrazione plasmatica della melatonina (101). Dopo 2 ore dalla somministrazione a sei donne con sintomi di depressione di un estratto etanolico standardizzato della pianta è stato osservato un significativo aumento della concentrazione urinaria di neurotrasmettitori (42). Rassegne di studi clinici Risultano pubblicati i risultati di oltre 28 studi clinici controllati riguardanti la somministrazione orale di Herba Hyperici. Dodici di questi studi, che hanno coinvolto 950 pazienti, sono stati condotti impiegando un estratto etanolico della pianta, mentre gli altri 16 studi su 1.170 pazienti hanno usato un estratto secco con metanolo all’80% (26). Una rassegna sistematica e meta-analisi di 23 studi clinici randomizzati che hanno coinvolto 1.757 pazienti ha valutato l’efficacia della pianta nel trattamento sintomatico della depressione di lieve e moderata gravità. Venti studi erano in doppio cieco, due erano in cieco singolo e due erano studi aperti. Quindici studi su 1.008 pazienti complessivi erano contro placebo e otto studi su 749 pazienti erano di confronto con altri farmaci antidepressivi. Con l’eccezione di due studi, il periodo di trattamento è stato di 4-8 settimane. Il dosaggio quotidiano è variato da 0,4 a 2,7 mg di ipericina in 300-1000 mg di un estratto standardizzato della pianta. Diciassette studi hanno impiegato per la valutazione dell’efficacia la Hamilton Rating Scale for Depression (Hamilton Depression Rating Scale), che è principalmente focalizzata sui sintomi somatici, mentre 12 studi hanno impiegato la Clinical Global Impression Scale. Questa ultima scala si basa sull’analisi dei livelli di gravità della malattia valutati dagli sperimentatori, sul miglioramento complessivo dei pazienti e sull’efficacia. La meta analisi ha concluso che la pianta è significativamente superiore al placebo ed ugualmente efficace di antidepressivi classici come la maprotilina o l’imipramina (75 mg tre volte al giorno). Nei pazienti trattati con la pianta sono stati osservati meno effetti collaterali (19,8%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto gli antidepressivi standard (52,8%) (21). 159
OMS: monografie di piante medicinali È stata effettuata una rassegna sistematica di 18 studi controllati che hanno impiegato estratti etanolici oppure metanolici della pianta per il trattamento della depressione. Dodici degli studi (nove contro placebo e tre di confronto) hanno risposto ai criteri di inclusione nello studio e sono stati utilizzati per l’analisi dei risultati. I dati cumulativi raccolti con l’impiego della Hamilton Depression Rating Scale hanno mostrato che gli estratti della pianta sono superiori al placebo nel trattamento sintomatico della depressione. I risultati degli studi di confronto con la maprotilina (75 mg/die), con l’imipramina (50-75 mg/die) e con altri antidepressivi standard suggeriscono che questi farmaci e gli estratti della pianta abbiano lo stesso profilo terapeutico. Fra i difetti riscontrati in questi studi figurano il mancato impiego dell’analisi intention to treat, il mancato controllo della compliance e l’insufficiente descrizione dell’estratto o del placebo impiegati (19). Una rassegna di 12 studi clinici in doppio cieco e contro placebo e di tre di confronto ha valutato l’efficacia della pianta nel trattamento degli stati depressivi di lieve e moderata attività e la metodologia sperimentale impiegata. La rassegna ha concluso che l’attività antidepressiva di un estratto standardizzato della pianta (300 mg standardizzati a contenere 0,9 mg di ipericina per tre volte al giorno per 4-8 settimane) è sufficientemente dimostrata. Tuttavia, ha anche concluso che non sono stati effettuati studi di dose finding e che mancano gli studi su pazienti ospedalizzati con depressione grave o su pazienti con depressione endogena. Le dosi giornaliere di 75 mg di maprotilina o di 30 mg di amitriptilina impiegate nei tre studi di confronto sono state giudicate troppo basse. La rassegna ha anche concluso che è necessaria la conduzione di ulteriori studi di maggiore durata e in confronto con dosi più elevate di antidepressivi standard (27). È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato e in doppio cieco con lo scopo di valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di una dose giornaliera di 900 mg di un estratto idroalcoolico della pianta o di 75 mg di amitriptilina. Dopo 1 settimana di trattamento preliminare con placebo, 159 pazienti sono stati trattati per 6 settimane con 300 mg dell’estratto o con 25 mg di amitriptilina tre volte al giorno. I pazienti sono stati valutati prima e dopo il trattamento. Il punteggio della Hamilton Depression Rating Scale è passato da 20 a 10 nei pazienti trattati con l’estratto e da 21 a 6 nei pazienti trattati con amitriptilina (P < 0,05). Il punteggio della Montgomery-Asberg Rating Scale for Depression è cambiato da 27 a 13 nei pazienti trattati con l’estratto e da 26 a 6,5 nei pazienti trattati con amitriptilina (P < 0,05). Differenze similari sono state osservate in entrambi i gruppi nella Clinical Global Impression Scale (29). L’efficacia di un estratto della pianta con etanolo all’80%, standardizzato ed essiccato (contenente lo 0,3% di ipericina), è stato confrontata con quella dell’imipramina in uno studio multicentrico randomizzato e in doppio cieco condotto su 209 pazienti affetti da episodi depressivi ricorrenti, che al momento soffrivano di uno stato depressivo grave ma senza sintomi psicotici (18). I pazienti sono stati trattati giornalmente e per 6 mesi con 1800 mg di estratto o con 150 mg di imipramina. La valutazione dei pazienti prima e dopo il trattamento ha fatto registrare i cambiamenti riportati qui di seguito. Nella Hamilton Depression Rating Scale: il punteggio è passato da 25,3 a 14,4 nei pazienti trattati 160
Herba Hyperici con l’estratto e da 26,1 a 13,4 nei pazienti trattati con imipramina (P < 0,021). Nella von Zerssen Depression Scale: il punteggio è passato da 28,9 a 13,6 nei pazienti trattati con l’estratto e da 26 a 6,5 nei pazienti trattati con imipramina (P < 0,05). I risultati con l’impiego della Clinical Global Impression Scale hanno mostrato un trend in favore dell’imipramina. Nonostante l’efficacia dell’estratto non sia risultata significativamente differente da quella dell’imipramina, l’analisi dei sottogruppi di pazienti ha dimostrato che la pianta è stata più efficace nei pazienti con depressione di moderata gravità (28). Uno studio multicentrico prospettico, randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un estratto etanolico standardizzato della pianta nel trattamento di 151 pazienti con episodi depressivi di lieve e moderata gravità (rispettivamente classificati come F32.0 e F32.1 nella ICD-10 (18). I pazienti hanno ricevuto due volte al giorno una compressa contenente 250 mg dell’estratto (equivalenti a 1 mg di ipericina) oppure un placebo per 6 settimane. Per la valutazione primaria dell’efficacia è stata assunta la Hamilton Depression Rating Scale e per la valutazione delle variabili secondarie la risk-benefit Clinical Global Impression Scale I-III e la Visual Analogue Scale (un test validato di autovalutazione da parte dei pazienti). Sono state osservate diminuzioni nei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale nel 56% dei pazienti trattati con l’estratto, mentre le diminuzioni sono state osservate solo nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (24). Uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia clinica e la sicurezza di due estratti della pianta che differivano nel contenuto in iperforina (0,5% o 5,0% di iperforina) in 147 pazienti con depressione da lieve a moderata classificata secondo il Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. (DSM-IV), dell’American Psychiatric Association (102). I pazienti hanno ricevuto giornalmente per 24 giorni 900 mg di uno o dell’altro degli estratti oppure il placebo. I pazienti che hanno ricevuto l’estratto contenente il 5% di iperforina hanno mostrato la maggiore diminuzione del punteggio della Hamilton Depression Rating Scale (una riduzione rispetto al placebo di 10,3 punti; P < 0,004). È stata invece osservata una riduzione di 8,5 punti dopo il trattamento con l’estratto contenente lo 0,5% di iperforina e una riduzione di 7,9 punti nei pazienti del gruppo placebo (20). In uno studio in doppio cieco, contro placebo e con disegno crossover, 12 volontari sani trattati con un estratto idrometanolico secco della pianta (300 mg tre volte al giorno per 4 settimane) hanno mostrato un miglioramento nella qualità del sonno e un aumento delle fasi di sonno profondo (25). Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo condotto su 54 volontari sani ha valutato gli effetti farmacodinamici centrali di due estratti della pianta con differenti contenuti di iperforina (0,5% o 5,0%) ma uguale contenuto di ipericina. I volontari hanno ricevuto per 8 giorni una dose giornaliera di 900 mg dell’uno o dell’altro estratto (300 mg tre volte al giorno) oppure un placebo. Ai giorni 1 e 8 di trattamento, i volontari sono stati sottoposti ad elettroencefalogramma topografico quantitativo (qEEG) come indicatore di una attività farmacologica indotta dal trattamento. Effetti farmacodinamici centrali riproducibili 161
OMS: monografie di piante medicinali sono stati osservati fra le 4 e 8 ore dopo l’inizio del trattamento e sono stati confermati il giorno 8. L’estratto contenente il 5% di iperforina ha confermato una marcata tendenza a provocare maggiori aumenti nelle delle correnti basali qEEG rispetto all’estratto contenente lo 0,5% di iperforina. I più elevati outputs basali sono stati osservati il giorno 8 nelle frequenze delta-, teta- e alfa-1. I volontari trattati con l’estratto contenente il 5% di iperforina hanno avuto rispetto al placebo un aumento delle correnti qEEG della frequenza delta- dopo una dose singola e delle frequenze teta- e alfa-1 dopo 8 giorni di trattamento (103). In uno studio in doppio cieco, contro placebo e con disegno crossover, 12 volontari sani sono stati trattati per 6 settimane con 900 mg giornalieri (300 mg tre volte al giorno) di un estratto idrometanolico secco della pianta e sono stati poi osservati gli effetti EEG. Sono stati dimostrati una riduzione dell’attività alfa e delle latenze audiovisive nei potenziali evocati e un aumento delle attività beta e teta (104). Un altro studio clinico randomizzato e in doppio cieco condotto su 24 volontari sani ha confrontato gli effetti di un estratto idrometanolico secco della pianta e quelli della maprotilina sull’EEG a riposo e sulle latenze audiovisive nei potenziali evocati. Dopo 4 settimane di trattamento, è stato osservato un aumento delle attività teta- e beta-2 nei volontari trattati con 900 mg dell’estratto idrometanolico (300 mg tre volte al giorno), mentre nei volontari trattati con 30 mg di maprotilina (10 mg tre volte al giorno) è stata osservata una diminuzione nell’attività teta- (105). L’estratto ha anche indotto un aumento del sonno profondo, come dimostrato dall’analisi visiva delle fasi del sonno e dall’analisi automatica dell’EEG a onde lente. Il sonno REM non è stato influenzato (25). Uno studio randomizzato in cieco singolo ha valutato l’efficacia della pianta nel trattamento dei disturbi affettivi stagionali (SAD) in congiunzione con la terapia luminosa. Venti pazienti affetti da SAD sono stati trattati per 4 settimane con 900 mg giornalieri (300 mg tre volte al giorno) di un estratto idroalcoolico della pianta in combinazione con l’esposizione alla viva luce (3000 lux) o di luce pallida (< 300 lux). La terapia luminosa è stata effettuata per 2 ore al giorno. Sono state osservate in entrambi i gruppi la significativa riduzione del punteggio della Hamilton Depression Rating Scale senza differenze statisticamente significative fra i due trattamenti (106, 107). Effetti fotodinamici Gli effetti fotodinamici dell’ipericina incorporata in un unguento formato da una base idrofila non ionica sono stati valutati dopo applicazione sulla pelle di pazienti con Herpes communis. Il derma infettato dei pazienti trattati è migliorato rapidamente e nella maggioranza dei casi questo effetto è risultato durevole (33). Farmacocinetica La farmacocinetica di dosi singole di ipericina e di pseudoipericina è stata determinata in 12 volontari sani maschi. Dopo una dose singola di 300, 900 o 1800 mg di un estratto (equivalenti rispettivamente a 250, 750 o 1500 µg di ipericina e rispettivamente a 526, 1578 o 3156 µg di pseudoipericina), i livelli plasmatici delle ipericine sono stati misurati per 3 giorni mediante cromatografia liquida a elevata risolu162
Herba Hyperici zione. I livelli plasmatici medi sono risultati per le tre dosi somministrate rispettivamente di 1,5, 4,1 e 14,2 ng/ml per l’ipericina e di 2,7, 11,7 e 30,6 ng/ml per la pseudoipericina. L’emivita media dell’ipericina è risultata di 24,8-26,5 ore e di 16,3-36,0 ore quella dell’ipericina. L’ipericina è stata assorbita mediamente in 2,0-2,6 ore e la pesudoipericina in in 0,3-1,1 ore. Per somministrazione prolungata (900 mg al giorno), l’equilibrio è stato raggiunto dopo 4 giorni. La concentrazione plasmatica massima media durante l’equilibrio è risultata di 8,5 ng/ml per l’ipericina e di 5,8 ng/ml per la pseudoipericina (108). Con lo scopo di valutare la farmacocinetica dell’ipericina e della pseudoipericina e i loro effetti fotosensibilizzanti sulla pelle è stato condotto uno studio clinico randomizzato contro placebo su 13 volontari sani, dopo che ai quali è stata somministrata una dose singola del placebo o di 900, 1800 o 3600 mg di un estratto (equivalenti a 0,00, 2,00, 2,81 5,62 o 11,25 mg di ipericine totali [combinazione di ipericina e pseudoipericina], rispettivamente). I livelli plasmatici massimi dell’ipericina osservati dopo 4 ore dalla somministrazione sono stati rispettivamente di 0,28, 61 e 159 ng/l. Prima e 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, piccole aree del dorso dei soggetti sono state esposte a dosi crescenti di radiazioni simulanti quelle solari. Non è stato osservato alcun aumento della sensibilità alla luce correlato con la dose somministrata. L’analisi dei risultati a seguito di dosi multiple è stata eseguita sui dati di un solo giorno nel corso del quale 50 volontari avevano ricevuto 3 dosi di 600 mg dell’estratto. È stato osservato un lieve aumento della sensibilità alle radiazioni simulanti la luce solare (109). In uno studio randomizzato, a quattro bracci, con disegno crossover, non controllato e condotto su sei volontari sani, è stata determinata la farmacocinetica dell’iperforina dopo la somministrazione di una dose singola di 300, 600, 900 o 1200 mg di un estratto alcoolico contenente il 5% di questo principio attivo. Il livello plasmatico massimo dell’iperforina (150 ng/ml) è stato raggiunto 3,5 ore dopo la somministrazione della dose di 300 mg dell’estratto. L’emivita dell’iperforina e il tempo medio di residenza sono stati rispettivamente di 9 e 12 ore. La farmacocinetica è risultata lineare fino a 600 mg dell’estratto. Aumentando la dose a 900 e 1200 mg dell’estratto, i valori della massima clearance e l’area sotto la curva sono risultati inferiori a quelli attesi sulla base dell’estrapolazione lineare dei dati relativi alle dosi più basse (110). La farmacocinetica dell’iperforina è stata determinata in nove volontari sani come parte di uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo condotto su 54 soggetti. I soggetti hanno ricevuto una dose singola di 900 mg di un estratto alcoolico contenente il 5% di iperforina oppure 300 mg dello stesso estratto tre volte al giorno per 8 giorni. Non è stato osservato accumulo di iperforina nel plasma. Sulla base dei valori sotto la curva ricavati dallo studio per dosi multiple, la concentrazione plasmatica dell’iperforina all’equilibrio è stata stimata approssimativamente in 100 ng/ml (110).
Controindicazioni Herba Hyperici è controindicata in caso di allergia nota alle piante della famiglia delle Clusiaceae. 163
OMS: monografie di piante medicinali
Avvertenze Come nel caso degli altri farmaci antidepressivi, la comparsa degli effetti terapeutici di Herba Hyperici può richiedere 2-4 settimane di terapia. Se dopo 6 settimane non viene osservato un significativo effetto antidepressivo, deve essere consultato il medico.
Precauzioni Generalità Quando si impiega Herba Hyperici devono essere evitati i trattamenti con raggi ultravioletti e le prolungate esposizioni dirette alla luce del sole, perché può verificarsi fotosensibilizzazione negli individui sensibili alla luce (32). (v. Reazioni avverse)
Interazioni con altri farmaci Sebbene l’ingestione di cibi contenenti elevate concentrazioni di tiramina, come i cibi in salamoia o affumicati e i formaggi, e l’impiego di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, siano controindicati con gli inibitori MAO, mancano dati in vivo che dimostrino l’inibizione degli enzimi MAO da parte di Herba Hyperici (111, 112). La combinazione di Herba Hyperici con altri antidepressivi standard, come gli antidepressivi triciclici o la fluoxetina, non è raccomandabile se non sotto supervisione del medico. Esistono oggi numerose segnalazioni nella letteratura medica che gli estratti di Herba Hyperici inducono gli enzimi epatici che sono responsabili della metabolizzazione dei farmaci, i cui livelli sierici possono risultare ridotti e l’efficacia diminuita (113-117). La somministrazione concomitante della teofillina con un estratto di Herba Hyperici abbassa in un paziente stabilizzato i livelli sierici della teofillina stessa ed è necessario aumentare la dose di questo farmaco (113). La somministrazione concomitante di Herba Hyperici e di digossina riduce dopo 10 giorni di trattamento le concentrazioni sieriche della digossina (114). È stato osservato un decremento delle concentrazioni sieriche della ciclosporina, del warfarin e del fenprocumone dopo che pazienti avevano aggiunto alla terapia estratti di Herba Hyperici (115). L’impiego concomitante di Herba Hyperici da parte di cinque pazienti precedentemente stabilizzati con inibitori della ricaptazione della serotonina ha dato luogo a sintomi dovuti ad eccesso di serotonina nel sistema nervoso centrale (116). La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha segnalato casi di significative interazioni fra Herba Hyperici e indinavir, un inibitore della proteasi impiegato per il trattamento delle infezioni da HIV (117). Herba Hyperici ha sostanzialmente ridotto le concentrazioni plasmatiche di indinavir a causa dell’induzione dell’enzima del complesso P450 coinvolto nella via metabolica di questo farmaco. Di conseguenza, l’impiego concomitante di Herba Hyperici e di inibitori della proteasi o di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa non è raccomandato perché può risultare in concentrazioni subottimali di questi farmaci antiretrovirali con perdita dell’attività virucida e sviluppo di resistenze (117). 164
Herba Hyperici
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità La mutagenicità di estratti idroalcoolici di Herba Hyperici contenenti lo 0,2-0,3% di ipericina e 0,35 mg/g di quercetina è stata studiata in vari sistemi in vitro e in vivo (118121). Gli studi in vitro sono stati effettuati impiegando il test della Salmonella di Ames, il test della ipoxantina guanidina fosforibosil transferasi (fino a 4 µl/l), il test dell’unscheduled DNA synthesis (fino a 1,37 µl/l), il test della trasformazione cellulare in cellule embrionali di hamster siriano (fino a 10 µl/l) e lo spot test nel topo (fino a 10 µl/l). I tests in vivo hanno incluso il test del’aberrazione cromosomica con cellule di midollo osseo di hamster cinese (10 ml/kg di peso corporeo) e il test del micronucleo nel midollo osseo di roditori (2 g/kg di peso corporeo, con lavanda gastrica). Sebbene siano stati osservati alcuni risultati positivi nel test di Ames in vitro (119, 121), tutti i tests in vivo hanno dato esito negativo, indicando che l’estratto idroalcoolico non è mutageno negli animali. In uno studio di 26 settimane, la somministrazione intragastrica di un estratto idroalcoolico a ratti e cani (900 e 2700 mg/kg di peso corporeo) non ha provocato effetti sulla fertilità, sullo sviluppo dell’embrione o nello sviluppo pre- e post-natale (122).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti le interazioni con ulteriori farmaci o con tests diagnostici, gli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, le puerpere o l’uso pediatrico. Di conseguenza, Herba Hyperici non deve essere impiegata in gravidanza, durante l’allattamento o nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse È stata descritta fototossicità nel bestiame dopo l’ingestione di H. perforatum durante il pascolo. Tuttavia, le quantità ingerite sono state stimate essere 30-50 volte superiori a quelle terapeutiche normali (123). La fotosensibilizzazione in individui sensibili alla luce è stata dimostrata in uno studio clinico controllato condotto con dosi note di ipericina ed esposizione a radiazioni ultraviolette A e B. I pazienti sono stati trattati per 15 giorni con tre dosi al giorno di 600 mg di un estratto idroalcoolico della pianta (contenente 0,24-0,32% di ipericine totali). Un aumento misurabile dell’eritema è stato osservato nei pazienti sensibili alla luce dopo che erano stati esposti alle radiazioni ultraviolette di tipo A. Le concentrazioni plasmatiche di ipericina e pseudoipericina di questi pazienti erano il doppio di quelle osservate durante il trattamento terapeutico normale della depressione (124). Un caso singolo di eritema reversibile dopo esposizione ai raggi ultravioletti B è stato descritto in una paziente che aveva assunto la pianta per 3 anni (125). Un singolo caso di neuropatia acuta è stato descritto in un paziente che aveva assunto la pianta dopo esposizione alla luce solare (126). Studi di monitoraggio del farmaco indicano che gli effetti collaterali della pianta sono rari e moderati e che includono lievi irritazioni gastrointestinali, reazioni allergiche, stanchezza e irrequietezza. Tuttavia, questi studi non sono stati di durata superiore alle 8 settimane (21, 24, 31). Gli studi clinici hanno suggerito che l’impiego della pianta non influisca sulla performance complessiva o sulla capacità di guida (127, 128). 165
OMS: monografie di piante medicinali
Forme di dosaggio Droga essiccata per decotti, droga polverizzata o estratti in capsule, compresse, tinture e gocce (2, 7, 32). Le preparazioni topiche includono olii, infusi, impacchi, gel e unguenti. Conservare in contenitori ben chiusi e al riparo della luce (10, 11).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 2-4 g di droga (32). Uso interno: tinture standardizzate o estratti fluidi (23, 98, 100), estratti standardizzati idroetanolici o idrometanolici secchi fino alla dose giornaliera di 900 mg (equivalente a 0,2-2,7 mg di ipericine totali) (19, 21, 22, 27, 31).
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Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae
Definizione Aethereoleum Melaleucae Alternifoliae è l’olio essenziale ottenuto per distillazione in corrente di vapore delle foglie e dei rametti terminali di Melaleuca alternifolia (Maiden et Betche) Chiel (Myrtaceae) (1-3).
Sinonimi Melaleuca linariifolia, var. alternifolia, Maiden et Betche (International Plant Names Index).
Alcuni nomi comuni Australia tea tree, tea tree (1-5).
Areale di diffusione Specie indigena dell’Australia, dove viene coltivata per scopi commerciali (6, 7).
Descrizione Albero a foglie strette, non più alto di 6 m. Tutta la pianta è glabra; foglie alterne. Fiori sparsi in una spiga tronca; stami lunghi più di 12 mm, uniti alla base a formare più di 5 fascetti; capsula persistente all’interno dell’ipanzio (6, 8).
Parte utilizzata: olio essenziale Aspetto generale Liquido da incolore a giallo pallido (1-3).
Proprietà organolettiche Odore di noce moscata (1, 2).
Esame microscopico Non pertinente
Droga in polvere Non pertinente.
Tests di identificazione Proprietà fisico-chimiche, cromatografia su strato sottile e gas cromatografia (1, 2). 172
Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (9).
Chimica Indice di rifrazione: 1,475-1,482 (1-3). Rotazione ottica: da +5° a +15° (1-3). Densità relativa: 0,885-0,906 (1-3). Solubilità in alcool: solubile i due volumi di etanolo all’85% a 20° C (1-3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (10). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (10) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità piante medicinali (9) e sui residui dei pesticidi (11).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (9).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (9).
Saggi chimici Contiene non meno del 30% (p/p) di terpinen-4-olo (4-terpineolo) e non più del 15% (p/p) di 1,8-cineolo (conosciuto anche come cineolo o eucaliptolo) (1, 2). L’olio deve contenere anche non meno del 3,5% di sabinene, dell’1-6% di α-terpinene, del 10-28% di γ-terpinene, dello 0,5-12,0% di p-cimene e l’1,5-8,0% di α-terpineolo, determinati mediante gas cromatografia (1-3).
Principali costituenti chimici
I principali costituenti sono il terpinene-4-olo (29-45%), il γ-terpinene (1028%), l’α-terpinene (2,7-13,0%) e l’1,8-cineolo (4,5-16,5%) (8, 12-15). Altri monoterpeni presenti in quantità significative sono l’α-pinene, il limonene, 173
OMS: monografie di piante medicinali il p-cimene e il terpinolene. Le strutture dei principali monoterpeni sono illustrate qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Applicazione topica per il trattamento di affezioni della pelle di tipo comune, come l’acne, la tinea pedis, la bromidrosi, la foruncolosi e l’onichia micotica (onicomicosi), della vaginite da Trichomonas vaginalis o Candida albicans, della cistite e della cervicite (16-23).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come antisettico e disinfettante per il trattamento delle ferite (5).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento sintomatico delle scottature, della colite, della tosse e del raffreddore, delle gengiviti, dell’impetigine, delle nasofaringiti, della psoriasi, della sinusite, della stomatite e della tonsillite (24, 25).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antimicrobica Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae ha inibito la crescita in vitro di Escherichia coli, Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina e di una varietà di Streptomyces sp. (MIC 0,040,50%) (26-30). Ha anche inibito la crescita in vitro di Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis, Malassezia furfur, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Pityrospermum ovale e Trichosporon cutaneum (MIC 1,1-2,2 mg/ml) (31-35). La suscettibilità all’olio essenziale di 32 ceppi di Propionibacterium acnes è stata determinata con il metodo delle diluizioni del terreno. La MIC è risultata dello 0,25% per cinque ceppi e dello 0,50% per i rimanenti (36). Diversi costituenti chimici dell’olio, linalolo, terpinen-4-olo, α-terpineolo, α-terpinene, terpinolene e 1,8-cineolo, hanno inibito la crescita in vitro di un’ampia varietà di microorganismi, inclusi Candida albicans, Escherichia coli e Staphylococcus aureus (MIC 0,60,50% v/v) (27). 174
Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae Tossicologia La dose letale (DL50) dell’olio essenziale per applicazione topica nel coniglio è > 5,0 g/kg, poiché 5,0 g/kg hanno provocato la morte di due animali su 10 trattati (37). La DL50 per via orale nei ratti è di 1,9 g/kg di peso corporeo (intervallo delle dosi 1,4-2,7 g/kg) (24, 25, 37, 38). I sintomi di una grave intossicazione sono l’insufficienza respiratoria e il coma con diarrea (26, 38). Sono stati riportati alcuni casi di tossicosi dopo l’applicazione topica ai cani e ai gatti di dosi elevate dell’olio essenziale. I sintomi includevano depressione del sistema nervoso centrale, debolezza, mancanza di coordinamento e tremori muscolari, che sono scomparsi dopo 2-3 giorni di un trattamento di supporto (39).
Farmacologia clinica Vaginite e cervicite Uno studio non controllato ha valutato la sicurezza e l’efficacia di una emulsione al 40% di Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae in alcool isopropilico al 13% nel trattamento di 130 donne con cervicite o vaginite da Trichomonas vaginalis o vaginite da Candida albicans. L’applicazione intravaginale di tamponi saturati con l’emulsione al 20% ha guarito la cervicite da Trichomonas vaginalis dopo 4 trattamenti settimanali. Nelle pazienti con vaginite da Trichomonas vaginalis, l’applicazione intravaginale di un tampone saturato con una emulsione all’1%, come pure l’irrigazione vaginale, ha provocato la cura clinica dell’affezione e la normalizzazione della cervice (21). In un altro studio non controllato, 28 donne con vaginite da Candida albicans sono state trattate con ovuli vaginali (contenenti 0,2 g di olio essenziale) ogni notte per 90 giorni. Dopo 30 giorni di trattamento, 24 donne erano già libere dai sintomi, come la leucorrea e la sensazione di bruciore, e 21 non avevano più Candida albicans (17). Cistite Uno studio randomizzato, in doppio cieco contro placebo ha valutato l’efficacia dell’olio essenziale nel trattamento di 26 donne con cistite idiopatica cronica da bacilli coliformi. Le pazienti sono state trattate oralmente per 6 mesi con tre capsule enteroprotette al giorno contenenti ciascuna 8 mg di olio essenziale. Dopo il trattamento, il 54% delle pazienti trattate con l’olio essenziale sono risultate libere dai sintomi, contro il 15% nel gruppo placebo. Tuttavia, circa il 50% delle pazienti asintomatiche mostravano ancora colibacilli e leucociti nelle urine (17). Acne Uno studio randomizzato, in doppio cieco e di confronto ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’applicazione topica di un gel contenente il 5% di olio essenziale oppure il 5% di perossido di benzoile nel trattamento di 119 pazienti affetti da leggera o moderata acne. I risultati hanno dimostrato che entrambe le preparazioni hanno ridotto significativamente il numero delle lesioni infiammate e non infiammate (comedoni aperti e chiusi) dopo 3 mesi di trattamento giornaliero (P < 0,001), sebbene la velocità d’azione del gel contenente l’olio essenziale 175
OMS: monografie di piante medicinali sia risultata più bassa di quella del gel contenente il perossido di benzoile. I pazienti trattati con il gel contenente l’olio essenziale hanno segnalato meno effetti collaterali di quelli trattati con il gel contenente il perossido di benzolile (16). Problemi ai piedi Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia di una crema contenente il 10% (p/p) di olio essenziale o l’1% di tolnaftato oppure un placebo nel trattamento di 104 pazienti con tinea pedis dovuta a Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum. Dopo l’applicazione delle creme due volte al giorno per 4 settimane, il 30% dei pazienti trattati con l’olio essenziale, l’85% dei pazienti trattati con il tolnaftato e il 21% sono risultati negativi per il fungo infettante (P < 0,001). Sia il gruppo trattato con l’olio essenziale che quello trattato con il tolnaftato hanno mostrato un significativo miglioramento dei sintomi quali la desquamazione, l’infiammazione, il prurito e la sensazione di bruciore rispetto al gruppo placebo (P < 0,001). La crema contenente l’olio essenziale ha ridotto la sintomatologia della tinea pedis con la stessa efficacia del tolnaftato, ma non è risultata migliore del placebo per quanto ha riguardato la cura micologica (22). Uno studio non controllato ha valutato l’efficacia di tre prodotti nel trattamento di 60 pazienti con tinea pedis da Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum e con altri problemi, quali bromidrosi, calli infiammati e no, alluce valgo, ragadi e onichia (onicomicosi) delle unghie delle dita dei piedi. Otto pazienti sono stati trattati con olio essenziale al 100%, 40 pazienti sono stati trattati con una emulsione in alcool isopropilico al 13% contenente il 40% di olio essenziale e 12 sono stati trattati con un unguento contenente l’8% di olio essenziale, due volte al giorno e per periodi di tempo variabili da 3 settimane a 4 anni. L’olio essenziale al 100% è stato valutato da debolmente a poco efficace nel trattamento dell’onichia micotica. L’emulsione al 40% ha ridotto i sintomi della bromidrosi, dei calli infiammati e non infiammati e dell’alluce valgo. L’unguento all’8% è risultato efficace nel trattamento sintomatico della tinea pedis da T. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum, ma meno efficace contro T. rubrum (23). Uno studio di confronto multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha valutato l’efficacia dell’olio essenziale al 100% e del cotrimazolo all’1% nel trattamento di 117 pazienti con onichia micotica subungueale distale. I pazienti hanno ricevuto per 6 mesi due applicazioni al giorno dei prodotti, mentre l’asportazione di campioni di tessuto e la valutazione clinica sono state effettuate ai mesi 0, 1, 3 e 6. Dopo 3 mesi, approssimativamente il 50% di ciascun gruppo ha riportato un miglioramento. Dopo 6 mesi, circa il 60% dei pazienti di ciascun gruppo ha riportato una guarigione parziale o totale (19). L’efficacia dell’olio essenziale è stata valutata in uno studio aperto su 35 pazienti con foruncoli alle ascelle, al dorso, alle orecchie, al viso, agli avambracci, al collo e al cuoio capelluto. I foruncoli sono stati puliti e trattati 2 o 3 volte al giorno con l’olio essenziale. Nel gruppo dei trattati con l’olio essenziale, i foruncoli sono risultati completamente guariti dopo 8 giorni e solo un foruncolo ha richiesto l’incisione. La sola reazione avversa è stato un leggero, temporaneo dolore denunciato da 176
Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae tre pazienti. Nel gruppo di controllo costituito dai pazienti non trattati, cinque foruncoli hanno dovuto essere incisi e dopo 8 giorni il sito dell’infezione era ancora visibile (20).
Controindicazioni Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae è controindicato nei casi di riconosciuta allergia alle piante della famiglia delle Myrtaceae.
Avvertenze Non per uso interno. Tenere fuori dalla portata dei bambini (vedi Reazioni avverse).
Precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti la carcinogenesi, la mutagenesi, i danni alla fertilità, gli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, le puerpere o l’uso pediatrico. Di conseguenza, Aetheroleum Melaleucae Alterifoliae non deve essere impiegato durante la gravidanza e l’allattamento o nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Sono stati descritti casi di dermatite allergica da contatto a seguito dell’applicazione esterna o dell’ingestione di Aetheroleum Melaleucae Alternifoliae (26, 4044). Non sono state osservate reazioni avverse in due tests nei quali sono stati applicati cerotti impregnati con preparazioni contenenti il 5% di olio essenziale (45, 46). L’ingestione accidentale di 10 ml di olio essenziale ha provocato uno stato confusionale, disorientamento e perdita di coordinazione in un bambino dell’età di 23 mesi (47). L’ingestione di 2,5 ml di olio essenziale da parte di un uomo di 60 anni ha causato una grave reazione cutanea e una generalizzata sensazione di malessere (48). L’ingestione di circa una mezza tazza (120 ml) di olio essenziale da parte di un paziente ha provocato uno stato comatoso perdurato per 12 ore, seguito da 36 ore di semicoscienza accompagnata da allucinazioni. È stata anche riportata la comparsa di dolore addominale e diarrea che hanno persistito per 6 settimane (38).
Forme di dosaggio Olio essenziale (1, 2). Conservare in un recipiente ben chiuso e impermeabile all’aria, tenuto protetto dal calore e dalla luce.
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Applicazione esterna dell’olio essenziale ad una concentrazione variante dal 5 al 100% a seconda dell’affezione della pelle da trattare (16-23). 177
OMS: monografie di piante medicinali
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Folium Melissae
Definizione Folium Melissae consiste nelle foglie essiccate di Melissa officinalis L. (Lamiaceae, Labiatae) (1, 2).
Sinonimi Calamintha officinalis Moench. (3), Melissa graveolens Host, Thymus melissa E.H.L. Krause (4). Le Lamiaceae vengono anche chiamate Labiatae.
Alcuni nomi comuni Alahana, appiastro, badarendjabouya, badranjbuyeh, balm, balm mint, bee balm, blue balm, cedronella, citromfülevél, citronelle, citrounado, citrounela, citrounelo, common balm, cure-all, dropsy plant, erva-cidreira-miuda-de-folha, folia citronellae, franjmeshk, garden-balm, Herzkraut, hhashyshat ennahhl, honey plant, lemon balm, limiera, limouna, limounneta, mallisa, melissa, Melisse, Melissenblätter, Melissenkraut, melisso, melliss, ponciarada, pouncinado, sidrunmeliss, sweet balm, toronjil, toronjil-cidrado, touroudjan, turungan, Zitronenkraut, Zitronenmelisse (4-8).
Areale di diffusione Specie indigena dell’Asia Occidentale e delle regioni orientali del Mediterraneo, viene coltivata nell’Europa Centrale, Occidentale e Orientale e negli Stati Uniti d’America (4, 7, 8).
Descrizione Erba perenne profumata, alta 0,3–0,9 m, usualmente con diversi fusti, emana odore di limone quando contusa. Fusti ottusamente quadrangolari, solcati e pubescenti. Foglie lunghe 2–9 cm e larghe 1–5 cm, da ovate ad obovato-ovali, alla base troncato-cuneate o cordate, densamente pelose su entrambe le facce, con picciolo lungo da 0,2 a 3,5 cm. Corolla bianca o rosata, tubo infundibuliforme lungo 8-12 mm; stami inseriti in profondità nel tubo; bratteole ovalioblunghe, circa 1,5 cm di lunghezza, pubescenti; calice lungo 5-9 mm, con lembo pubescente, tubo pubescente (con peli molto corti), densamente peloso nella zona centrale (4, 8, 9). 180
Folium Melissae
Parte utilizzata: foglie essiccate Aspetto generale Foglie ovali, cordate, fino ad 8 cm di lunghezza e 5 cm di larghezza, con picciolo più o meno lungo; lamina sottile, la pagina inferiore ha numerose nervature sporgenti, reticolate; margini grossolanamente dentati o crenati; pagina superiore verde brillante, l’inferiore di colore più chiaro (1).
Proprietà organolettiche Odore aromatico, di limone; sapore aromatico, di limone (1).
Esame microscopico Cellule dell’epidermide delle foglie dorsoventrali con pareti sinuose e stomi diacitici solo sulla pagina inferiore; peli tettori molto corti, conici, unicellulari e con la cuticola finemente striata sono abbondantemente presenti, specialmente sulle nervature della pagina inferiore; ci sono anche peli tettori uniseriati pluricellulari (2-5 cellule), larghi alla base e che si assottigliano rapidamente verso la punta, con pareti verrucose lievemente ispessite; molto abbondanti anche i peli secretori, alcuni piccoli con piede unicellulare e testa unicellulare o bicellulare, altri grandi, tipici delle Labiatae, con piede unicellulare e testa da sferica ad ovoidale composta da 8 cellule (5).
Droga in polvere Verdastra. Frammenti di epidermide delle foglie con pareti sinuose; peli tettori corti, conici, unicellulari con cuticola finemente striata; peli tettori uniseriati pluricellulari; peli secretori 8-cellulari tipici delle Labiatae, altri con piede da unicellulare a tricellulare e testa unicellulare o più raramente bicellulare; stomi diacitici, solamente sulla pagina inferiore della foglia (1).
Tests di identificazione Esami macroscopico e microscopico e cromatografia su strato sottile per gli acidi rosmarinico, clorogenico e caffeico (1).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (10).
Materiali organici estranei Non più del 2% di tutti i materiali estranei e non più del 10% di frammenti di rami con diametro superiore a 1 mm (1). 181
OMS: monografie di piante medicinali
Ceneri totali Non più del 12% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (1).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (11). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (11) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10) e sui pesticidi (12).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10).
Altri tests di purezza Tests chimici, ceneri solubili negli acidi, ceneri solforiche, materiali di estrazione solubili in acqua e in alcool da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno del 4,0% di acidi idrossicinnamici calcolati come acido rosmarinico (1). L’analisi quantitativa viene effettuata mediante spettrofotometria a 505 nm (1). L’analisi dell’olio essenziale viene eseguito con il metodo descritto nella Farmacopea Europea (1).
Principali costituenti chimici I principali costituenti chimici caratteristici sono gli acidi idrossicinnamici (acidi rosmarinico [fino al 6%], p-cumarico, caffeico e clorogenico) e un olio essenziale (0,02-0,37%) composto per più del 40% da monoterpeni e per più del 35% da sesquiterpeni. I composti terpenici più significativi sono il citrale (una miscela degli isomeri nerale e geraniale), il citronellale, il geraniolo, il nerolo, il linaloolo, il farnesile acetato, l’umulene (α-cariofillene), il β-cariofillene e l’eremofillene. Gli altri costituenti comprendono flavonoidi, tannini e acidi triterpenici (p.e., acidi ursolico e oleanolico) (4, 6, 7, 13-15). Le strutture dei principali composti, dell’acido rosmarinico e dei componenti terpenici sono riprodotte qui di seguito. 182
Folium Melissae
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Come sintomatico per il trattamento topico dell’Herpes labialis (16-18).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Per via orale, come carminativo per il trattamento dei disturbi gastrointestinali e come sedativo per il trattamento dei sintomi nervosi e dei disturbi del sonno (5, 15). 183
OMS: monografie di piante medicinali
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’amenorrea, dell’asma, delle punture delle api, della tosse, delle vertigini, della dismenorrea, dell’emicrania, della cefalea, della tachicardia, del mal di denti, delle tracheobronchiti e dell’incontinenza urinaria (6, 19).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antivirale Estratti acquosi di Folium Melissae hanno inibito la replicazione in vitro del virus Herpes simplex di tipo 2, del virus dell’influenza A2 (Mannheim 57) e del virus vaccinico ad una concentrazione del 10% (20). Un estratto acquoso secco delle foglie ha inibito la replicazione in vitro dei virus Herpes simplex a una concentrazione di 200 µg/ml (18). Un tannino condensato isolato da un estratto acquoso delle foglie ha inibito la emoagglutinazione indotta dal virus della malattia di Newcastle o del virus della parotite, ha protetto dall’infezione da parte del virus della malattia di Newcastle le uova e le cellule in coltura di pollo e ha prevenuto la emoagglutinazione indotta dai virus della malattia di Newcastle, della parotite e parainfluenzali 1, 2 e 3, ma non da quelli dell’influenza A e B (21). Una frazione polifenolica priva di tannini di un estratto acquoso delle foglie è risultata attiva contro i virus Herpes simplex e vaccinico in sistemi costituiti da uova e culture cellulari (22). Gli estratti acquosi delle foglie sono stati descritti come attivi in vitro anche contro il virus di Semliki Forest, virus influenzali e virus della famiglia Orthomyxoviridae (23, 24). Attività antispasmodica Un estratto etanolico delle foglie ha inibito le contrazioni dell’ileo di cavia isolato indotte dal bario e dall’istamina (200 µg/ml), mentre un estratto acquoso è risultato inattivo (25). Un estratto con etanolo al 30% non ha inibito a concentrazioni fino a 10 µg/ml le contrazioni dell’ileo di cavia indotte dall’acetilcolina e dall’istamina (26). L’olio essenziale ha inibito le contrazioni dell’ileo di cavia, del duodeno di ratto e del digiuno e aorta di coniglio in vitro (27, 28). L’olio essenziale ha anche mostrato di esercitare un’attività rilassante sulla muscolatura liscia della trachea di cavia (ED50 22 µg/ml) e del plesso longitudinale dell’ileo di cavia stimolate elettricamente (ED50 7,8 µg/ml) (29). Effetti comportamentali L’inalazione da parte dei topi dell’olio essenziale ha provocato un debole effetto tranquillante (30).
Farmacologia clinica In uno studio multicentrico aperto condotto su 115 pazienti con infezioni della pelle e infezioni transitorie delle mucose provocate da Herpes simplex è stato dimostrato che applicazioni locali di un estratto acquoso liofilizzato di Folium 184
Folium Melissae Melissae formulato in crema ha ridotto il tempo di cicatrizzazione delle lesioni da 10-14 giorni a 6-8 giorni (18). Il trattamento con la crema ha anche prolungato gli intervalli di tempo senza recidive in confronto con altre preparazioni virustatiche topiche contenenti idoxuridina e cloruro di tromantidina (16, 18). Un successivo studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo che ha coinvolto 116 pazienti con infezioni da Herpes simplex della pelle e infezioni transitorie delle mucose ha dimostrato di provocare rispetto al placebo una significativa riduzione delle dimensioni delle lesioni erpetiche entro 5 giorni dall’inizio del trattamento con la stessa crema (P = 0,01) (17).
Controindicazioni Uso esterno: nessuno. Uso interno: vedi Precauzioni.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Una tintura di Folium Melissae non è risultata mutagena in vitro (31) e gli estratti alcoolici hanno esercitato in vitro un’attività antimutagena (32).
Gravidanza: effetti teratogeni Uso interno: nessuna informazione disponibile. Di conseguenza, Folium Melissae non deve essere somministrata internamente durante la gravidanza senza la supervisione del medico.
Gravidanza: effetti non teratogeni Uso interno: nessuna informazione disponibile. Di conseguenza, Folium Melissae non deve essere somministrata internamente durante la gravidanza senza la supervisione del medico.
Puerperio Uso interno: nessuna informazione disponibile. Di conseguenza, Folium Melissae non deve essere somministrata internamente durante l’allattamento senza la supervisione del medico.
Uso pediatrico Uso interno: nessuna informazione disponibile. Di conseguenza, Folium Melissae non deve essere somministrata internamente ai bambini senza la supervisione del medico.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche 185
OMS: monografie di piante medicinali da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’uso in gravidanza.
Reazioni avverse Nessuna informazione disponibile.
Forme di dosaggio Droga frantumata; droga in polvere, bustine filtro, estratti secchi e fluidi per infusi e altre preparazioni galeniche (7, 14, 15). Conservare in contenitori ermeticamente chiusi, tenuti al riparo dalla luce (1). Non conservare in contenitori di plastica (7).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero per somministrazione orale (per i disturbi gastrointestinali e come sedativo per i sintomi nervosi e i disturbi del sonno). Infuso: 1,5-4,5 g di droga per tazza diverse volte al giorno a seconda delle necessità (15); estratto con alcool al 45% (1:1): 2-4 ml tre volte al giorno (5); tintura (1:5 in alcool al 45%): 2-6 ml tre volte al giorno (14). Dosaggio giornaliero per applicazione topica (Herpes labialis). Crema contenente l’1% di un estratto acquoso liofilizzato applicata 2-4 volte al giorno a partire dalla comparsa dei sintomi prodromici fino a qualche giorno dopo la cicatrizzazione delle lesioni, per un massimo di 14 giorni (14, 18).
Bibliografia 1. European pharmacopeia, 3rd ed. Suppl. 2000. Strasbourg, Council of Europe, 1999. 2. Pharmacopoeia Hungarica, 7th ed. Budapest, Hungarian Pharmacopeia Commission, Medicina Kanyvkiado, 1986. 3. Bedevian AK. Illustrated polyglottic dictionary of plant names in Latin, Arabic, Armenian, English, French, German, Italian and Turkish languages. Cairo, Argus & Papazian Press, 1936. 4. Hänsel R et al., eds. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. BD. 6: Drogen P-Z, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1994. 5. British herbal pharmacopoeia. London British Herbal Medicine Association, 1996. 6. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, February 9, 1998 production (an online database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstracts Services). 7. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC, CRC Press, 1994. 8. Youngken HW. Textbook of Pharmacognosy, 6th ed. Philadelphia, PA, Blakiston, 1950. 9. Backer CA, Backhuisen van der Brink RC, eds. Flora of Java. Vol. 2. Noordhof, NVP, 1965. 10.* Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998. 11. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 12. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization (document WHO/FSF/FOS/97.7).
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Folium Melissae 13. Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants. Paris, Lavoisier, 1995. 14. ESCOP monographs on the medicinal use of plant drugs. Fascicule 1. Elburg, European Scientific Cooperative on Phytotherapy, 1996. 15. Blumenthal M et al., eds. The complete German Commission E monographs. Austin, TX, American Botanical Council, 1998. 16. Wöbling RH, Milbradt R. Klinik und Therapie des Herpes simplex. Der Allgemainarzt. Vorstellung eines neuen phytotherapeutischen Wirkstoffes. Therapiewoche, 1984, 34:1193-1200. 17. Vogt HJ et al. Melissenextrakt bei Herpes simplex. Allgemeinarzt, 1991, 13:832-841. 18. Wölbling RH, Leonhardt K. Local therapy of herpes simplex with dried extract from Melissa officinalis. Phytomedicine, 1994, 1:25-31. 19. Boulos L. Medicianl plants of North Africa. Algonac, MI, Reference Publications Inc., 1983. 20. May G, Willhun G. Antiviral activity of aqueous extracts from medicinal plants in tissue cultures. Arzneimittel-Forschung, 1978, 28:1-7. 21. Kucera LS, Hermann EC. Antiviral substances in plants of the mint family (Labiatae).II. Tannin of Melissa officinalis. Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1967, 124:865-869. 22. Hermann EC, Kucera LS. Antiviral substances in plants of the mint family (Labiatae). II. Nontannin polyphenol of Melissa officinalis. Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1967, 124:869-874. 23. Van den Berghe DA et al. Present status and prospects of plant products as antiviral agents. In: Vlietnick AJ, Dommisse RA, eds. Advances in medicinal plant research. Stuttgart, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft, 1985:47-99. 24. Konig B, Dustmann JH. The caffeolycs as a new family of natural compounds. Naturwissenschaften, 1985, 72:659-661. 25. Itokawa H et al. Studies on the constituents of crude drugs having inhibitory activity against contraction of the ileum caused by histamine or barium chloride. I. Screening test for the activity of commercially available crude drugs and the related plant materials. Shoyakugaku Zasshi, 1983, 37:223-228. 26. Forster HB, Niklas H, Lutz S. Antispasmodic effects of some medicinal plants. Planta Medica, 1980, 40:309-312. 27. Wagner H, Sprinkmeyer L. Über die pharmakologische Wirkung von Melissengeist. Deutsche Apotheker Zeitung, 1973, 113:1159-1166. 28. Debelmas AM, Rochat J. Étude pharmacologique des huiles essentielles. Activité antispasmodique etudiée sur une cinquantaine d’échantillons differents. Plantes mèdicinales et Phyothérapie, 1967, 1 :23-27. 29. Reiter M, Brandt W. relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea-pig. Arzneimittel-Forschung, 1985, 35:408-414. 30. Buchbauer G. et al. Fragrance compounds and essential oils with esdative effects upon inhalation. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82:660-664. 31. Schimmer O et al. An evaluation of 55 commercial plant extracts in the Ames mutagenicity test. Pharmazie, 1994, 49:448-451. 32. Saigusa S et al. Antimutagenicity activity of herbal extracts. II. Mechanism and DNA-repair enhancement. Mutation Research, 1982, 182:375.
* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Aetheroleum Menthae Piperitae
Definizione Aetheroleum Menthae Piperitae è l’olio essenziale ottenuto per distillazione in corrente di vapore delle parti aeree fresche di Mentha x piperita L. (Lamiaceae) (1-4).
Sinonimi Mentha piperita (L.) Huds., M. piperata Stokes, M. balsamea Willd. (5, 6).
Alcuni nomi comuni Amentha, american mint, balm mint, brandy mint, cabra-caa, curled mint, doun, menta piperita, hierbabuena, hortela pimenta, Katzenkraut, lamb mint, la menta, lamint, menta piemonte, mentea peperina, mentha pepe, menthe, menthe anglaise, menthe poivrée, moto yuyo, nána, ni naa, ni’na el fulfully, pepermint, pepper mint, peppermint, Pfefferminze, Pfefferminzblätter, piperita, pudeena, pum hub, yerba mota (5-7).
Areale di diffusione Specie coltivata per scopi commerciali nell’Europa Settentrionale e Orientale e anche negli Stati Uniti d’America; si trova anche in Africa (1, 5, 8, 9).
Descrizione Erba perenne, alta 30-90 cm. Fusti di forma quadrata, eretti od ascendenti, ramificati, la porzione superiore è sempre quadrangolare. Foglie opposte, picciolate, da ovato-oblunghe ad oblungo-lanceolate, serrate, punteggiate; verdi scure sulla pagina superiore. Fiori porporini, in densi spicastri terminali; ciascun fiore mostra un calice tubuloso con 5 denti appuntiti e pelosi, una corolla porporina, irregolare, divisa in 4, 4 stami corti, un ovario tetraloculare ed uno stilo sporgente che termina in uno stigma bifido. Il frutto consiste di 4 piccole noci ellissoidali (5, 8, 10).
Parte utilizzata: olio essenziale Aspetto generale Un liquido incolore, giallo chiaro o giallo-verdastro chiaro (1, 2).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico, penetrante; sapore caratteristico, pungente, seguito dalla sensazione di freddo (1, 2). 188
Aetheroleum Menthae Piperitae
Esame microscopico Non pertinente.
Droga in polvere Non pertinente.
Tests di identificazione Cromatografia su strato sottile e gas cromatografia per il profilo dei monoterpeni caratteristici (1, 2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (11).
Chimica Acidità: non più dell’1,4% (1, 2). Densità relativa: 0,900-0,916 (1-3). Indice di rifrazione: 1,457-1,467 (1-3). Rotazione ottica. Da –10° a –30° (1-3). Solubilità nei solventi: miscibile con l’etanolo (96%), con l’etere e con il cloruro di metilene (1, 2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (2). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (2) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (11) e sui residui dei pesticidi (12).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11).
Saggi chimici Il contenuto in monoterpeni determinati per gas cromatografia deve essere costituito dall’1,8-cineolo (6-14%), dal limonene (1-5%), dal mentone (14189
OMS: monografie di piante medicinali 32%), dal mentofurano (1-9%), dall’isomentone (2-10%), dall’acetato di mentile (3-5%), dal mentolo (30-55%), dal pulegone (non più del 4,0%) e dal carvone (non più dell’1,0%). Il rapporto fra la quantità di 1,8-cineolo e quella del limonene deve essere superiore a 2,0 (1, 2).
Principali costituenti chimici I principali costituenti sono il mentolo (30-55%) e il mentone (14-32%). Il mentolo è prevalentemente presente come alcool libero, assieme a piccole dosi esterificate con gli acidi acetico (3-5%) e valerico. Gli altri monoterpeni presenti includono l’isomentone (2-10%), l’1,8-cineaolo (6-14%), l’α-pinene (1,0-1,5%), il β-pinene (1-2%), il limonene (1-5%), il neomentolo (2,5-3,5%) e il mentofurano (1-9%) (2, 6, 13, 14). Le strutture dei principali monoterpeni mentolo e mentone sono riportate qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Internamente, per il trattamento della sindrome del colon irritabile (15-20) e di disturbi digestivi come la flatulenza e e la gastrite (21-23). Esternamente, per il trattamento della mialgia e dell’emicrania ((21, 24-27).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Internamente e esternamente, per il trattamento sintomatico del catarro e della tosse (21, 22).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della dissenteria, del diabete, della dismenorrea, delle febbri, dell’itterizia e delle infezioni urinarie (7).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antimicrobica Aetheroleum Menthae Piperitae ha inibito la crescita in vitro di Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis e Escherichia coli (28-30), ma non ha esercitato effetti sulla crescita di Bacillus cereus, Penicillium cyclopium o Aspergillus aegyptiacus (28, 30). L’olio essenziale ha inibito la crescita in vitro di Trichophyton equinum e T. rubrum (ad una concentrazione di 0,4 µg/ml) (31), Aspergillus flavus, A. fumigatus e A. niger (32). 190
Aetheroleum Menthae Piperitae Attività spasmolitica L’olio essenziale ha esercitato in vitro un’attività rilassante della muscolatura liscia dell’ileo (ED50 26,0 mg/l) e della trachea di cavia (ED50 87,0 mg/l) (33) e ha inibito in vitro le contrazioni dell’ileo di cavia indotte elettricamente (IC50 0,176 mg/ml) (34). L’olio essenziale ha diminuito in segmenti isolati di ileo di coniglio e di gatto sia il numero che l’ampiezza delle contrazioni spontanee nonché gli spasmi indotti dal cloruro di bario, dalla pilocarpina e dalla fisostigmina (concentrazioni inibenti 0,05 µg/ml) (35). L’olio essenziale (0,5 µmol/l) ha inibito in vitro le contrazioni indotte dal cloruro di bario, del carbacolo, dall’istamina e dal cloruro di potassio nella muscolatura liscia di cavia (36). Sia l’olio essenziale che il mentolo agiscono come antagonisti del calcio, poiché hanno inibito l’afflusso degli ioni di questo metallo attraverso la muscolatura liscia dell’ileo di cavia e del colon umano (36-39). L’olio essenziale e il mentolo hanno inibito le contrazioni della muscolatura liscia dell’ileo di cavia indotte dal cloruro di potassio (IC50 28,1 e 21 µg/ml, rispettivamente) ed elettricamente (11,5 e 7,7 µg/ml, rispettivamente) (40). Entrambe le sostanze hanno inibito la captazione del 45 Ca2+ indotta dalla depolarizzazione dipendente dagli ioni potassio nei sinaptosomi cerebrali e nei neuroni della retina e hanno specificatamente inibito il legame della [3H]nitrendipina alla muscolatura liscia dell’ileo, ai sinaptosomi e ai neuroni della retina (40). L’olio essenziale ha rilassato il colon di cavia contratto dal carbacolo (IC50 22,1 µg/ml) e ha inibito le contrazioni spontanee nel colon isolato di cavia (IC50 25,9 µg/ml) e nel digiuno di coniglio (IC50 15,2 µg/ml) (41). L’olio essenziale ha anche attenuato le risposte contrattili indotte dall’acetilcolina, dall’istamina, dalla serotonina (5-idrossitriptamina) e dalla sostanza P nel colon di cavia (41). La contrazione dello sfintere di Oddi indotta dalla morfina è risultata invertita dopo la somministrazione endovenosa alle cavie dell’olio essenziale (1,0 mg/kg di peso corporeo). Tuttavia, è stato trovato che la somminstrazione endovenosa alle cavie di dosi di 25 mg/kg di peso corporeo dell’olio essenziale aumenta gli spasmi dello sfintere (42). La somministrazione intragastrica dell’olio essenziale ha esercitato nei ratti un’attività colagoga. Questa attività è stata attribuita al (-)-mentolo, uno dei principali costituenti dell’olio essenziale (43). Attività antischiuma L’olio essenziale (0,1%) ha esercitato in vitro un’attività antischiumogena e carminativa; tuttavia, l’effetto antischiumogeno è risultato inferiore a quello osservato con una combinazione di dimeticone e silice (44). Tossicologia La somministrazione intragastrica giornaliera ai ratti dell’olio essenziale (100 mg/kg di peso corporeo) per 28 giorni ha provocato cambiamenti istopatologici nella materia bianca del cervelletto. Non sono stati osservati sintomi comportamentali o clinici imputabili a encefalopatia (45). 191
OMS: monografie di piante medicinali
Farmacologia clinica Attività spasomolitica Sindrome del colon irritabile Aetheroleum Menthae Piperitae è un agente carminativo con attività spasmolitica che riduce la pressione intracolonica (22). In uno studio aperto condotto su 20 pazienti, una sospensione acquosa dell’olio di menta (secondo la Farmacopea Britannica) iniettato lungo il canale bioptico di un colonoscopio ha eliminato gli spasmi colonici entro 30 secondi rendendo meno disagevole il passaggio dello strumento o facilitando la polipectomia (16). L’olio essenziale ha rilasciato lo sfintere esofageo quando è stato somministrato oralmente (15 gocce [circa 0,88 ml] di olio in 30 ml di acqua), diminuendo la differenza di pressione fra lo stomaco e l’esofago e impedendo il riflusso esofageo (46). In uno studio in doppio cieco contro placebo con disegno crossover, 18 pazienti con i sintomi della sindrome del colon irritabile sono stati trattati giornalmente per 3 settimane con tre capsule di gelatina gastroprotette, ciascuna contenente 0,2 ml di olio essenziale o il placebo. I pazienti hanno denunciato di sentirsi significativamente meglio quando assumevano le capsule contenenti l’olio essenziale rispetto a quando assumevano il placebo (P < 0,01) e di considerare l’olio essenziale significativamente migliore del placebo nell’alleviare i sintomi addominali (P < 0,005) (19). Questi risultati sono stati confermati in uno studio successivo (15). In uno studio per gruppi paralleli e contro placebo, è stata valutata l’efficacia dell’olio essenziale nel trattamento di 40 pazienti con i sintomi della sindrome del colon irritabile. Dopo 14 giorni di trattamento tre volte al giorno con 1-2 capsule di gelatina gastroresistenti contenenti 0,2 ml dell’olio essenziale o il placebo, i pazienti che avevano ricevuto l’olio essenziale hanno mostrato un incremento nel tempo del transito intestinale e un miglioramento soggettivo nella sensazione di pienezza, di gonfiore, di malessere intestinale e nel dolore intestinale rispetto ai pazienti trattati con il placebo (20). Uno studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco, condotto contro placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di capsule gastroresistenti contenenti 0,2 ml di olio essenziale (una capsula 3-4 volte al giorno per 1 mese) nel trattamento sintomatico di 110 pazienti con la sindrome del colon irritabile. Dopo il trattamento, il 79% dei pazienti del gruppo di trattamento e il 43% dei pazienti del gruppo placebo ha esperienziato un alleviamento del grave dolore intestinale; l’83% del gruppo dei trattati e il 32% del gruppo placebo ha avuta ridotta la distensione addominale e la frequenza delle evacuazioni; il 73% del gruppo dei trattati e il 31% del gruppo placebo ha patito meno malessere intestinale; il 79% del gruppo dei trattati e il 22% del gruppo placebo ha avuto minore flatulenza (17). Una rassegna di cinque studi randomizzati, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia dell’olio essenziale nel trattamento sintomatico della sindrome del colon irritabile (18). Mediante la misurazione del livello di miglioramento dei sintomi, la meta-analisi ha mostrato che due degli studi (49, 51) non hanno mostrato una differenza significativa fra l’olio essenziale e il placebo. Tuttavia, tre degli 192
Aetheroleum Menthae Piperitae studi hanno dimostrato un significativo miglioramento dei sintomi dopo il trattamento con l’olio essenziale (15, 19, 52). Sebbene la maggior parte degli studi in questione abbia mostrato di avere difetti metodologici, l’analisi ha suggerito che vi sia stato rispetto al placebo un significativo effetto positivo dell’olio essenziale (P < 0,001) nel trattamento sintomatico della sindrome dell’intestino irritabile (18). Dispepsia Uno studio multicentrico in doppio cieco e contro placebo, che ha coinvolto 45 pazienti con dispepsia non ulcerosa, ha valutato i cambiamenti dell’intensità del dolore e il punteggio della Clinical Global Impression Scale dopo il trattamento con una capsula enteroprotetta contenente una combinazione di olio essenziale (90 mg) e di olio di carvi (50 mg). Dopo 4 settimane di trattamento con le capsule contenenti gli oli essenziali di menta e carvi (una capsula tre volte al giorno), il 63% dei pazienti è stato liberato dai dolori, l’89,5% ha denunciato dolori di minore intensità e il 94,5% ha mostrato miglioramenti nella Clinical Global Impression Scale (23). In un altro studio, la somministrazione orale dell’olio essenziale (0,2 ml) ha ritardato il tempo di svuotamento intestinale in volontari sani e in pazienti affetti da dispepsia (53). Attività analgesica Uno sudio randomizzato, in doppio cieco, contro placebo e con disegno crossover ha valutato l’efficacia di un prodotto di combinazione contenente l’olio essenziale (olio di menta) e Aetheroleum Eucalypti (olio di eucalipto) nel trattamento di 32 pazienti sofferenti di emicrania. Sono state impiegate cinque differenti preparazioni (tutte in etanolo al 90% fino al peso finale di 100 g): 10 g di olio di menta e 5 g di olio di eucalipto, 10 g di olio di menta e tracce di olio di eucalipto, tracce di olio di menta e 5 g di olio di eucalipto, tracce sia di olio di menta che di olio di eucalipto o un placebo. Le preparazioni da valutare e il placebo sono stati applicati topicamente su larghe superfici della fronte e delle tempie e sono stati quindi misurati parametri sperimentali neurofisiologici, psicologici e algesimetrici. Le preparazioni hanno migliorato la capacità cognitiva e hanno indotto rilassamento sia muscolare che mentale, ma non hanno avuto effetto sulla sensazione di dolore al capo (27). Uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia dell’olio essenziale nel trattamento di 41 pazienti sofferenti di emicrania cronica. I pazienti sono stati oralmente trattati in coincidenza di ciascun attacco di emicrania con due capsule contenenti paracetamolo (1 g) o il placebo oppure con una applicazione esterna di una soluzione etanolica al 10% di olio essenziale o con una soluzione del placebo. Rispetto alla soluzione con il placebo, la preparazione con il 10% di olio essenziale ha provocato entro 15 minuti una significativa riduzione (P < 0,005%) dell’intensità dell’emicrania. Anche il paracetamolo è risultato più efficace del placebo orale, ma senza una significativa differenza rispetto al trattamento con l’olio essenziale (54). 193
OMS: monografie di piante medicinali
Controindicazioni Le preparazioni di Aetheroleum Menthae Piperitae non devono essere impiegate internamente da pazienti affetti da infiammazione del tratto gastrointestinale, con calcoli biliari oppure con ridotta funzionalità epatica (21). Sono stati descritti casi di ipersensibilità all’olio essenziale (55-57).
Avvertenze Le preparazioni di Aetheroleum Menthae Piperitae non devono essere applicate sul viso, specialmente sul naso di neonati e giovani bambini (21, 22). Le stesse preparazioni devono essere tenute fuori dalla portata dei bambini.
Precauzioni Generali I pazienti con acloridria (dovuta al trattamento con antagonisti del recettore H2 dell’istamina) devono essere somministrati esclusivamente in forme di dosaggio gastroresistenti (19, 58).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Aetheroleum Menthae Piperitae non è risultato mutageno nel test di Ames condotto sui ceppi TA98 e TA1535 di S. typhimurium (59).
Uso pediatrico Non sono disponibili informazioni. Di conseguenza, Aetheroleum Menthae Piperitae non deve essere somministrato ai bambini senza la supervisione del medico (vedi anche Controindicazioni e Avvertenze).
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, sugli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza o sulle madri che allattano. Di conseguenza, Aetheroleum Menthae Piperithae non deve essere impiegato in gravidanza o durante l’allattamento senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Sono stati descritti disturbi gastrointestinali dopo la somministrazione di Aetheroleum Menthae Piperitae ad individui sensibili all’olio essenziale (21). L’impiego di forme di dosaggio non gastroresistenti contenenti l’olio essenziale ha talvolta provocato pirosi gastrica in pazienti sofferenti di riflusso esofageo (58). Rash cutanei, emicrania, pirosi, bruciore perianale, bradicardia, tremori muscolari e atassia sono stati descritti come effetti avversi rari, che usualmente si presentano a seguito di sovradosaggio (18, 56, 60-65). Dolori muscolari recidivanti sono stati associati con l’ingestione dell’olio essenziale (66). Sono stati descritti casi di irritazione cutanea a seguito dell’applicazione esterna di Aetheroleum Menthae Piperitae (58). 194
Aetheroleum Menthae Piperitae
Forme di dosaggio Olio essenziale, emulsione concentrata di menta piperita, spirito di menta e altre preparazioni galeniche (1, 21). Conservare in recipienti ben chiusi e tenuti al riparo dalla luce (1, 2).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Uso interno Dosaggio giornaliero per i disturbi digestivi: 0,2-0,4 ml di olio essenziale tre volte al giorno in preparazioni diluite (58, 67) oppure in sospensioni (19). Per inalazione: 3-4 gocce di olio essenziale in acqua calda (21). Losanghe: 2-10 mg di olio essenziale per losanga (58). Dosaggio giornaliero per la sindrome dell’intestino irritabile: 0,2-0,4 ml di olio essenziale tre volte al giorno in capsule gastroresistenti (21, 58). Uso eterno Preparazioni diluite, semisolide od oleose contenenti il 5-10% di olio essenziale; preparazioni idroalcooliche contenenti il 5-10% di olio essenziale; unguenti nasali contenenti l’1-5% della droga (21).
Bibliografia 1. British pharmacopoeia. Vol. 1 (International edition and addendum). London, Her Majesty’s Stationery Office, 1995. 2. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 3. Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. Jakarta, Departemen Kesehatan, Republik Indonesia, 1979. 4. Pharmacopoeia Hungarica, 7th ed. Budapest, Hungarian Pharmacopeia Commission, Medicina Konyvkiado, 1986. 5. African pharmacopoeia. Vol. 1, 1st ed. Lagos, Organization of African Unity, Scientific Technical & Research Commission, 1985. 6. Blaschek W et al. Eds. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998. 7. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, february 9, 1998 production (an online database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstract Services. 8. Youngken HW. Textbook of pharmacognosy, Philadelphia, PA, Blakiston, 1950. 9. Bisset NG, Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC Press,1994. 10. Evans WC. Pharmacognosy, 14th ed. London, WB Saunders Co., 1996. 11.* Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998. 12. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/FSF/FOS/97.7). 13. Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants. Paris, Lavoisier, 1995. 14. Samuelsson G. Drugs of natural origin, a textbook of pharmacognosy. Stockholm, Swedish Pharmaceutical Press, 1992.
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
198
Folium Menthae Piperitae
Definizione Folium Menthae Piperitae consiste nelle foglie essiccate di Mentha x piperita L. (Lamiaceae) (1-3).
Sinonimi Mentha piperita (L.) Huds., M. piperata Stokes, M. balsamea Willd. (1, 4).
Alcuni nomi comuni Amentha, american mint, balm mint, brandy mint, cabra-caa, curled mint, doun, menta piperita, hierbabuena, hortela pimenta, Katzenkraut, lamb rnint, la menta, lamint, menta piemonte, mentea peperina, mentha pepe, menthe, menthe anglaise, menthe poivrée, moto yuyo, nána, ni naa, ni’na el fulfully, pepermint, pepper mint, peppermint, Pfefferminze, Pfefferminzblätter, piperita, pudeena, pum hub, yerba mota (1, 4, 5).
Areale di diffusione Specie coltivata per scopi commerciali nell’Europa Settentrionale e Orientale e anche negli Stati Uniti d’America; si trova anche in Africa (1, 3, 6, 7).
Descrizione Erba perenne, alta 30-90 cm. Fusti di forma quadrata, eretti od ascendenti, ramificati, la porzione superiore è sempre quadrangolare. Foglie opposte, picciolate, da ovato-oblunghe ad oblungo-lanceolate, serrate, punteggiate; verdi scure sulla pagina superiore. Fiori porporini, in densi spicastri terminali; ciascun fiore mostra un calice tubuloso con 5 denti appuntiti e pelosi, una corolla porporina, irregolare, divisa in 4, 4 stami corti, un ovario tetraloculare ed uno stilo sporgente che termina in uno stigma bifido. Il frutto consiste di 4 piccole noci ellissoidali (1, 7, 8).
Parte utilizzata: foglie essiccate Aspetto generale Da verde a bruno-verdastre. Foglie intere, frammentate o tagliate; sottili, fragili; la foglia intera è lunga 3-9 cm e larga 1-3 cm, spesso raggrinzita. Lamina ovale o lanceolata; apice acuminato; margine acutamente dentato; base asimmetrica. Nervatura pennata, sporgente sulla pagina inferiore, con nervature laterali che 199
OMS: monografie di piante medicinali si diramano da quella centrale con un angolo di circa 45°. Pagina inferiore lievemente pubescente e peli secretori visibili alla lente d’ingrandimento come punti giallastri brillanti. Picciolo solcato, di solito fino ad 1 mm di diametro e fino ad 1 cm di lunghezza (2).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico, penetrante; sapore caratteristico, aromatico (2).
Esame microscopico Epidermide superiore composta da grandi cellule epidermiche chiare, con pareti verticali sinuose, stomi pochi od assenti, presenza di pochi peli ghiandolari; parenchima a palizzata con uno strato di cellule a colonna ricche di cloroplasti; parenchima lacunare, di 4-6 strati di cellule di forma irregolare contenenti cloroplasti e spazi intercellulari. Epidermide inferiore di cellule epidermiche piccole, con pareti verticali sinuose e numerosi stomi diacitici; in corrispondenza delle nervature centrale e laterali mostra come annessi peli tettori e secretori; peli tettori uniseriati, papillosi, 1-8 cellulari; i peli secretori hanno il piede mono- o bicellulare e la testa secretrice che contiene l’olio essenziale 1-8 cellulare. Cristalli di ossalato di calcio assenti; granuli di polline sferoidali e lisci (1, 4, 7, 8).
Droga in polvere Verde-brunastra. Frammenti del tessuto delle foglie con cellule epidermiche a pareti sinuose, cuticola striata in corrispondenza delle nervature, stomi diacitici presenti soprattutto sull’epidermide inferiore, frammenti dell’epidermide vicina al margine della foglia con cellule isodiametriche che mostrano nelle pareti anticlinali evidenti granulosità e punteggiature; peli tettori corti, conici, unicellulari, bicellulari o allungati, pluricellulari uniseriati (3-8 cellule) con cuticola striata. Peli secretori di due tipi: a piede unicellulare con testa piccola, rotonda, unicellulare di 15-25 µm di diametro; oppure a piede unicellulare con testa grande, ovale, pluricellulare, di 55-70 µm di diametro composta da 8 cellule disposte a raggiera; frammenti del mesofillo di foglia dorsoventrale con un singolo strato di palizzata e 4-6 strati di parenchima lacunare; cristalli giallastri di mentolo sotto la cuticola delle cellule secernenti. Cristalli di ossalato di calcio assenti (1, 2).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico, cromatografia su strato sottile (1, 2). Gas cromatografia dell’olio essenziale ottenuto per distillazione in corrente di vapore (9).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (10). 200
Folium Menthae Piperitae
Materiali organici estranei Non più del 5% di fusti con diametro superiore a 1,5 mm; non più dell’8% di foglie con macchie brune causate da Puccinia menthae (2); non più del 2% di altri materiali estranei (2).
Ceneri totali Non più del 15% secondo la Farmacopea Europea (2); non più del 12% secondo la Farmacopea Africana (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più dell’1,5% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (2). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (2) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (10) e sui residui dei pesticidi (11).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10).
Altri tests di purezza Ceneri solforiche, materiali di estrazione solubili in acqua e perdita all’essiccamento da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Le foglie intere o tagliate contengono rispettivamente non meno dell’1,2% o dello 0,9% (v/p) di olio essenziale determinato come descritto nella Farmacopea Europea (2).
Principali costituenti chimici Il principale costituente delle foglie è l’olio essenziale (0,5-4%), il quale contiene mentolo (30-55%9 e mentone (14-32%). Il mentolo è nella maggior parte presente come alcool libero e in piccole quantità come estere acetato (3-5%) e valerato. Altri monoterpeni presenti sono l’isomentone (210%), l’1,8-cineolo (6-14%), l’α-pinene (1,0-1,5%), il β-pinene (1-2%), il limonene (1-5%), il neomentolo (2,5-3,5%) e il mentofurano (1-9%) (2, 4, 6, 12, 13). 201
OMS: monografie di piante medicinali La struttura dei due principali monoterpeni, mentolo e mentone, è riportata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento sintomatico della dispepsia, della flatulenza e delle coliche intestinali (1, 3, 14, 15).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Come emmenagogo, vermifugo, induttore della lattazione e sedativo. Viene impiegata per trattare la bronchite, la dissenteria bacillare, il diabete, la diarrea, la dismenorrea, le febbri, l’ipertensione, l’itterizia, la nausea e le infezioni dei tratti respiratorio e urinario (5).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antimicrobica Gli estratti di Folium Menthae Piperitae possiedono un’attività antibatterica e antivirale in vitro. L’aggiunta di foglie all’agar ha inibito la crescita di Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus e Vibrio parahaemolyticus alle concentrazioni di 0,1-2,0% (p/v) (16). Gli estratti acquoso ed etanolico delle foglie hanno ridotto il numero delle placche provocate dal virus della peste bovina alle concentrazioni di 4-8 mg/ml (17). Gli estratti acquosi hanno dimostrato di essere attivi contro i seguenti virus in colture di uovo e cellulari: malattia di Newcastle, Herpes simplex, vaccino, Semliki Forest e West Nile (18). Contrazione della muscolatura liscia Un estratto delle foglie con etanolo al 31% ha inibito in vitro alla concentrazione di 10 ml/l le contrazioni della muscolatura liscia dell’ileo di cavia indotte sia da acetilcolina che da istamina (19, 20). I risultati sono stati simili a quelli ottenuti con 0,13 mg di atropina (19). Una frazione acquosa flavonoidica isolata da un estratto delle foglie ha inibito in vitro ad una concentrazione corrispondente a 0,5 g delle foglie per ml le contrazioni dell’ileo di cavia indotte dal cloruro di bario (21)
202
Folium Menthae Piperitae Attività coleretica L’iniezione di un infuso delle foglie (0,5 ml) o di una frazione flavonoidica (in quantità equivalente a 3,3 g delle foglie per kg di peso corporeo) ha aumentato la secrezione della bile in ratti e cani incannulati (dose di 0,4 mg/kg di peso corporeo) (21, 22). Una miscela di flavonoidi isolata dalle foglie ha esercitato un’attività coleretica nei cani (2 mg/kg di peso corporeo) (23). La flavomentina, un flavonoide isolato dalle foglie, ha stimolato nei cani (2 mg/kg di peso corporeo) la secrezione della bile e la sintesi degli acidi biliari (24). La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto delle foglie con etanolo al 30% (1 ml/kg) ha aumentato del 43% il flusso biliare. L’estratto non ha provocato sedazione nel topo a dosi fino a 10 ml/kg di peso corporeo (20). Attività antiedematosa L’applicazione topica ai topi (2,0 mg/orecchio) di un estratto metanolico delle foglie ha inibito l’edema indotto nell’orecchio dal 12-O-tetradecanoilforbolo13-acetato (25). Attività analgesica La somministrazione intragastrica di un estratto delle foglie con etanolo al 30% ha inibito le contorsioni indotte nel topo dal fenilbenzochinone (ED50 2,1 ml/kg di peso corporeo) (20). Tossicologia La somministrazione intragastrica di un estratto (50 g di foglie poste in infusione con 500 ml di acqua calda per 10 minuti e il liquido successivamente seccato) a 12 topi (dose singola di 4 g/kg di peso corporeo) non ha provocato depressione del sistema nervoso centrale, effetti tossici o mortalità (26).
Farmacologia clinica Nessun dato disponibile.
Controindicazioni Nessuna informazione disponibile.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Generali I pazienti affetti da calcoli biliari non devono usare Folium Menthae Piperitae se non sotto il controllo del medico. 203
OMS: monografie di piante medicinali
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti le precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, la cancerogenesi, la mutagenesi, gli effetti sulla fertilità, gli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, le puerpere oppure l’uso pediatrico. Di conseguenza, Folium Menthae Piperitae non deve essere impiegata nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Nessuna informazione disponibile.
Forme di dosaggio Foglie essiccate (2, 3). Tintura e infusi (6). Conservare in un recipente ben chiuso e al riparo dalla luce (2).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 1-3 g di droga tre volte al giorno (14, 27). Infuso: versare 150 ml di acqua bollente sopra 1,5-3,0 g (un cucchiaio da tavola) di foglie essiccate, attendere 10 minuti, scolare e bere in tre volte al giorno fra i pasti (6, 15, 28). Tintura: 2-3 ml (1:5, etanolo al 45%) tre volte al giorno (14).
Bibliografia 1. African pharmacopoeia. Vol. 1, 1st ed. Lagos. Organization of African Unity, Scientific Technical & Research Commission, 1985. 2. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 3. British herbal pharmacopoeia. London, British Heral Medicine Association, 1996. 4. Blaschek W et al., eds Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998. 5. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, February 9, 1998 production (an online database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstracts Services). 6. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC Press, 1994. 7. Youngken HW. Textbook of pharmacognosy, 6th ed. Philadelphia, PA, Blakiston, 1950. 8. Evans WC. Pharmacognosy, 14th ed. London, WB Saunders Co., 1996. 9. Pharmacopoeia Hungarica, 7th ed. Budapest, Hungarian Pharmacopoeia Commission, Medicina Konyvkiado, 1986. 10.*Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998. 11. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/FSF/FOS/97.7). 12. Bruneton J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicianal plants. Paris, Lavoisier, 1995. 13. Samuelsson G. Drugs of Natural origin, a textbook of pharmacognosy. Stockholm, Swedish Pharmaceutical Press, 1992. 14. Bradley PR, ed. British herbal compendium. Vol. 1. Bournemouth, British Herbal Medicine Association, 1992.
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
205
Folium Ocimi Sancti
Definizione Folium Ocimi Sancti consiste nelle foglie fresche o essiccate di Ocimum sanctum L. (Lamiaceae) (1-3).
Sinonimi Moschosma tenuiflorum (L.) Heynhold, Ocimum album Blanco, O. anisodorum Muell., O. brachiatum Hasskarl, O. flexuosum Blanco, O. frutescens Burm.f., O. gratissimum Lour., O. inodorum Burm.f., O. monachorum L., O. nelsonii Zipp ex Span., O. tenuiflorum L., O. virgatum Blanco (4).
Alcuni nomi comuni Badrooj, basilic des moines, bazsalikom levél, daun lampes, garden balsam, green tulsi, holy basil, huong nhu tjia, jagu lu myah, kamimebouki, kaphrao, kaprao, kemangi, kemangi laki, kra phrao, lampas, monk’s basil, peihan, rayhhan, reihan, sacred basil, saling-kugon, saling-kugon ma, selaseh puteh, solasi, sulasi, sursa, tamole, thulasi, tjlsi, tulashi, tulasi, tulsi (1, 4-9).
Areale di diffusione Specie indigena dell’India e di parti dell’Africa Settentrionale e Orientale, delle isole di Hainan e di Taiwan, della Cina. Viene coltivata nell’Asia del Sud-Est (6, 8, 10).
Descrizione Erba od arbusto, fino ad 1 m di altezza, spesso molto ramificato. Fusto quadrato, parti inferiori quasi seghettate, parti superiori lievemente solcate e più densamente pubescenti o subglabre. Foglie semplici, opposte, oblunghe, ovate od ovalioblunghe, 2,7-7,5 cm di lunghezza, 1-3 cm di larghezza, con apice acuto, base cuneata, da ottusa ad arrotondata, margine intero, ondulato o seghettato, entrambe le facce con peli sottili e punteggiate; picciolo lungo da 0,2 a 3,0 cm. Calice lungo 0,2-0,4 cm, con o senza peli lunghi o corti, ciliato, densamente coperto di ghiandole; labbro superiore lungo 2,0-3,5 mm, ovale, brevemente acuminato; labbro inferiore lungo 1,0-2,5 mm, dentato, denti lineari-acuminati su una base equiod inequilaterale, da triangolare ad ovata, i due denti anteriori eguaglianti od appena sorpassanti il labbro superiore; calice nel frutto non completamente chiuso dai denti. Parte superiore della corolla villosa e coperta di ghiandole nella parte più alta, lobi del labbro superiore arrotondati, lobi del labbro inferiore da ottusi 206
Folium Ocimi Sancti ad arrotondati. Noci obovoidi, marroni scure o nere, lunghe 1-2 mm; il pericarpo si rigonfia in una massa viscida quando inumidito (6, 8, 11, 12).
Parte utilizzata: foglie fresche o essiccate Aspetto generale Foglie da verdi a bruno-verdastre, lunghe 2,5-7,5 cm, larghe 1-3 cm, oblunghe, ovate, od ovali-oblunghe, con apice acuto, base cuneata, da ottusa ad arrotondata, nervature pennate, margine seghettato od intero ed ondulato; sottili ma carnose, entrambe le facce coperte di peli sottili; picciolo cilindrico, lungo 1-2 cm, coperto di peli sottili (1).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico, aromatico; sapore leggermente pungente (1, 2)
Esame microscopico Sezione trasversale della foglia attraverso la nervatura centrale: l’epidermide superiore è costituita da uno strato di cellule piccole, quadrangolari e trasparenti a parete sottile e cuticola sottile liscia. In visione tangenziale, queste cellule sono poligonali con pareti diritte od ondulate. L’epidermide inferiore è costituita da uno strato di cellule piccole, quadrangolari e trasparenti a parete sottile e cuticola sottile liscia. Peli inclinati, costituiti da 2-6 cellule; peli ghiandolari corti, del tipo caratteristico delle Lamiaceae, costituiti da un piede unicellulare ed una testa rotondeggiante di 2-4 cellule. Il parenchima a palizzata è costituito da uno strato di cellule cilindriche allungate contenenti clorofilla; il parenchima lacunare è costituito da cellule poligonali a pareti laterali sottili, diritte o lievemente ondulate. Fasci vascolari di tipo collaterale con cellule di collenchima. Stomi diacitici, sia sull’epidermide superiore che sull’inferiore (1).
Droga in polvere Epidermide superiore con stomi diacitici, peli ghiandolari e cellule del palizzata; epidermide inferiore con stomi diacitici e le sottostanti cellule del lacunare; peli ghiandolari costituiti da 2-4 cellule; peli pluricellulari uniseriati con cellule collassate; fibre lignificate; vasi spiralati; rari granuli di polline; cellule di parenchima e di collenchima provenienti dai piccioli (2).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1), cromatografia su strato sottile (2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (13). 207
OMS: monografie di piante medicinali
Ceneri totali Non più del 13% (1).
Ceneri insolubili negli acidi Non più dell’1% (1).
Ceneri solforiche Non più del 20% (2).
Materiali di estrazione solubili in aqua Non meno del 5% (1).
Materiali di estrazione solubili in alcool Non meno del 5,0% (2).
Perdita all’essiccamento Non più del 14% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (14). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (14) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13) e sui residui di pesticidi (15).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Altri tests di purezza Tests chimici e per la determinazione dei materiali estranei da eseguire in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno dello 0,5% di olio essenziale (3). Sono disponibili metodi di gas cromatografia e di gas cromatografia-spettrometria di massa per la determinazione qualitativa e quantitativa dei costituenti volatili (16). 208
Folium Ocimi Sancti
Principali costituenti chimici I principali costituenti sono i tannini (4,6%) e l’olio essenziale (fino al 2%) (1). Le quantità dei più importanti costituenti dell’olio essenziale variano a seconda della distribuzione geografica della pianta e della diversità della fonte della droga: eugenolo (fino al 62%), metileugenolo (fino all’86%) e α- e β-cariofillene (fino al 42%). Sono anche presenti il metilcarvacrolo, il linaloolo e l’1,8-cineolo (4, 16-19). La struttura dei principali costituenti è riportata qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno. Nonostante esistano alcuni dati provenienti da studi clinici preliminari che sono in favore dell’uso di Folium Ocimi Sancti per il trattamento del diabete, è necessario che questi dati vengano confermati mediante ulteriori indagini.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Trattamento dell’artrite, dell’asma, della bronchite, del raffreddore, del diabete, della febbre, dell’influenza, dell’ulcera peptica e dei reumatismi (1, 8, 20).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’emicrania, dell’epilessia, delle malattie cardiache, della malaria, della sinusite, del morso dei serpenti, dei dolori di stomaco e del vomito. Viene impiegata anche come antielmintico, per stimolare la lattazione, per prevenire la perdita dei capelli e come tonico (7).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività analgesica La somministrazione intraperitoneale o intragastrica dell’olio fisso (3 ml/kg di peso corporeo) ha significativamente inibito nei topi le contorsioni indotte con acido acetico (P < 0,01) (21). La somministrazione intragastrica ai topi di una sospensione acquosa o di un estratto metanolico delle foglie (100 mg/kg di peso corporeo) ha mostrato di esercitare un’attività analgesica nel test della piastra calda (22). 209
OMS: monografie di piante medicinali Attività spasmolitica Un estratto delle foglie con etanolo al 50% ha inibito il broncospasmo e la dispnea pre-convulsiva indotti nella cavia con istamina quando sono stati somministrati per sonda gastrica (200 mg/kg di peso corporeo) (23, 24). La somministrazione intragastrica alle cavie dell’olio fisso ottenuto dalle foglie (0,5 ml/kg di peso corporeo) ha inibito il broncospasmo indotto sia dall’istamina che dall’acetilcolina e anche la dispnea pre-convulsiva (23-25). Un estratto idroalcoolico delle foglie ha inibito in vitro gli spasmi muscolari indotti dall’istamina nell’ileo di cavia e gli spasmi muscolari indotti dall’acetilcolina nell’intestino tenue di cavia (26). Tuttavia, un estratto acquoso è risultato inattivo in entrambi questi tests (27). In un altro studio, estratti acquosi delle foglie hanno inibito in vitro gli spasmi muscolari indotti nell’intestino di coniglio con l’acetilcolina, l’istamina e il carbacolo (28). Attività antimicrobica Un estratto delle foglie con etere o con etanolo al 95% ha inibito in vitro la crescita di Staphylococcus aureus e di S. citreus (29, 30) e di Mycobacterium tuberculosis (29, 31). Un estrato delle foglie con acqua calda ha inibito la crescita in vitro di Trichophyton mentagrophytes (32), mentre la crescita di Aspergillus fumigatus e di A. niger è stata inibita in vitro quando posti in coltura in piastre con agar contenente le foglie polverizzate (33). Attività antiinfiammatoria La somministrazione intragastrica alle cavie di un estratto idroalcoolico delle foglie o dell’olio essenziale (10 ml/kg di peso corporeo) ha inibito l’edema indotto dall’istamina, dalla serotonina e dalla carragenina nella zampa dei ratti e delle cavie (23, 24). La somministrazione intragastrica dell’olio fisso e dell’acido linolenico estratti dalle foglie ha inibito l’edema indotto nella zampa dei ratti dalla prostaglandina E2, dal leucotriene, dalla carragenina e dall’acido arachidonico (34). La somministrazione intragastrica di un estratto acquoso delle foglie (100 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’edema indotto nella zampa dei ratti dall’olio di croton e dalla carragenina (22). Anche la somministrazione intraperitoneale ai ratti di un estratto acquoso delle foglie (100 mg/kg di peso corporeo) ha inibito l’edema della zampa indotto dalla carragenina (35). Un estratto idroalcoolico delle foglie alla concentrazione di 750 µg/ml a inibito in vitro dell’88% l’attività della prostaglandina sintetasi (36). Un estratto acquoso delle foglie (0,15 mg) ha esercitato nell’ileo e nell’intestino tenue isolati di cavia un’attività anticolinergica e antiistaminica (27). Attività antipiretica La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto metanolico delle foglie (250 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso la febbre indotta dal vaccino antitifico (35). Tuttavia, la somministrazione intragastrica ai conigli di un estratto idroalcoolico delle foglie (10 mg) non ha soppresso la febbre indotta dal lievito (37). 210
Folium Ocimi Sancti Effetto sulla durata del sonno La somministrazione intraperitoneale ai topi di un estratto acquoso o con etanolo al 70% delle foglie (30-40 mg/kg di peso corporeo) ha potenziato il sonno indotto dall’exobarbital e dal pentobarbital (28, 38). Attività immunostimolante La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto acquoso o metanolico delle foglie (100-500 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato il titolo anticorpale sia nel test degli eritrociti di pecora che nel test dell’agglutinazione di Widal, dimostrando che il trattamento ha stimolato una risposta immunitaria umorale. È stata stimolata anche la risposta immunitaria cellulare, evidenziata dall’aumento della formazione dei linfociti e delle rosette di eritrociti (39). La somministrazione intragastrica ai ratti dell’olio essenziale ottenuto dalle foglie (100 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato il titolo sia degli anticorpi anti-eritrociti di pecora che della IgE (40). Effetti endocrinologici Sono stati studiati nel topo gli effetti di un estratto delle foglie sulla concentrazione sierica della triiodotironina, della tiroxina e del colesterolo. Dopo 15 giorni di trattamento (0,5 g/kg di peso corporeo, per sonda gastrica), è stata osservata una significativa diminuzione nella concentrazione sierica della tiroxina e nelle attività di perossidazione lipidica epatica e della glucosio-6-fosfatasi epatica. Non sono stati osservati cambiamenti nei livelli della triiodotironina. Sono risultate aumentate le attività della superossidodismutasi e della superossido catalasi (41). Attività antiulcera La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto delle foglie con etanolo al 50% ha ridotto la concentrazione del corticosterone plasmatico, che è ritornata nella norma dopo 30 minuti di esposizione ad uno stimolo sonoro nocivo (100 dB) (42). Un estratto delle foglie con un solvente organico ha esercitato una significativa attività antiossidante in una varietà di sistemi in vitro (43). La somministrazione intragastrica ai ratti di un estratto delle foglie con etanolo al 70% (100 mg/kg di peso corporeo) ha prevenuto le ulcere indotte dall’acido acetilsalicilico e dallo stress (44). La somministrazione ai ratti delle foglie essiccate ha analogamente prevenuto le ulcere provocate dal raffreddamento e dall’acido acetilsalicilico (45). Tuttavia, la somministrazione intragastrica di un estratto metanolico delle foglie essiccate (2 g/kg di peso corporeo) non ha prevenuto le ulcere idotte nei topi mediante lo stress (46). Attività ipoglicemizzante La somministrazione intragastrica di un estratto delle foglie con etanolo al 50% (250 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto del 30% i livelli ematici del glucosio in ratti albini con iperglicemina indotta sperimentalmente (26, 47). La 211
OMS: monografie di piante medicinali somministrazione intragastrica delle foglie (50-400 mg/kg di peso corporeo) a ratti resi diabetici con streptozocina ha provocato la riduzione dei livelli glicemici a digiuno (48). Tossicità Si trova descritto che la somministrazione intragastrica dell’eugenolo (400-600 mg/kg di peso corporeo) ha provocato il danneggiamento del fegato di topi nei quali questo organo era stato sperimentalmente privato del glutatione (49). Lo stesso composto è anche risultato citotossico negli epatociti isolati di ratto (50). Tuttavia, non sono stati osservati segni di tossicità generalizzata dopo che è stato iniettato intraperitonealmente (1 g/kg di peso corporeo) (26) o intradermicamente (10 g/kg di peso corporeo) (51) ai topi un estratto delle foglie con etanolo al 50%.
Farmacologia clinica Asma In uno studio non controllato, la somministrazione orale di un estratto acquoso delle foglie essiccate di Ocimi Sancti a 20 pazienti asmatici ha aumentato la capacità vitale polmonare e ha eliminato il respiro affannoso (52). Livelli del glucosio e del colesterolo In uno studio randomizzato, in cieco singolo, contro placebo e con disegno crossover, sono stati valutati gli effetti delle foglie essiccate sui livelli ematici del glucosio e sui livelli sierici del colesterolo in 40 pazienti con diabete non insulino-dipendenti. I pazienti hanno ricevuto per 4 settimane una dose orale giornaliera di 2,5 g di foglie. I livelli ematici del glucosio, misurati a digiuno e dopo i pasti, sono risultati diminuiti rispettivamente del 17,6% e del 7,3%. Anche livelli medi del colesterolo totale sono diminuiti leggermente (del 6,5%) durante il periodo di trattamento (20). Non sono stati osservati effetti collaterali.
Controindicazioni Esistono segnalazioni contraddittorie sulla embriotossicità di Folium Ocimi Sancti (53, 54). Di conseguenza, l’impiego di Folium Ocimi Sancti è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Interazioni con altri farmaci Uno studio ha mostrato che l’eugenolo può essere epatotossico nel topo in cui è stato depleto il glutatione epatico (49). Di conseguenza, Folium Ocimi Sancti 212
Folium Ocimi Sancti deve essere impiegato con precauzione in pazienti che assumono farmaci in grado di provocare la deplezione del glutatione, come il paracetamolo (acetaminofene).
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Un estratto con acqua bollente delle foglie fresche di Ocimum Sancti non è risultato mutageno nei ceppi H-17 (rec+) e M-45 (rec-) di Bacillus subtilis ad una concentrazione di 0,5 ml/piasta (55). La somministrazione intragastrica delle foglie ha prevenuto l’impianto dell’embrione in vari modelli animali (54, 56). La somministrazione intragastrica delle foglie a topi maschi (10% nella dieta) ha inibito la spermatogenesi (57, 58).
Gravidanza: effetti teratogeni Esistono segnalazioni contraddittorie sull’embriotossicità di Folium Ocimi Sancti. In uno studio, un estratto benzenico delle foglie non è risultato né teratogeno né embriotossico dopo che è stato somministrato intragastricamente ai ratti (200 mg/kg di peso corporeo) (53). Tuttavia, un altro studio ha dimostrato che gli estratti acquosi o benzenici delle foglie sono embriotossici quando somministrati intragastricamente ai ratti (100 mg/kg di peso corporeo) (54). (Vedi anche Controindicazioni).
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Puerperio Vedi Controindicazioni.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici oppure riguardanti l’uso pediatrico. Di conseguenza, Folium Ocimi Sancti non deve essere impiegata nei bambini senza la supervisione del medico.
Reazioni avverse Non risultano descritti effetti collaterali osservati nel corso degli studi clinici (20, 52).
Forme di dosaggio Droga grezza e sue preparazioni (1).
Posologia (Salvo diversa prescrizione) Dosaggio giornaliero: 6-12 g di droga grezza in decotto (8). 213
OMS: monografie di piante medicinali
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Oleum Oenotherae Biennis
Definizione Oleum Oenotherae Biennis consiste nell’olio fisso ottenuto dai semi di Oenothera biennis L. (Onagraceae).
Sinonimi Oenothera communis Léveillé, Oenothera graveolens Gilib., Onagra biennis Scop., Onagra vulgaris Spach. (1).
Alcuni nomi comuni Enotera, evening primrose, hhashyshat el hhimar, king’s cureall, la belle de nuit, ligetszépeolaj, mematsuyoigusa, Nachtkerzenöl, onagre, raghan-e gole magrebi, teunisbloem (1-7)
Areale di diffusione Indigena in Europa e naturalizzata in Nord America (7, 8).
Descrizione Pianta biennale, raramente annuale, alta fino a 1,25 m. Radice spessa, conica e giallastra, che produce una rosetta basale, schiacciata, di foglie ottuse, dalle quali si sviluppa un fusto pubescente, molto ramificato, rossastro; i fusti portano foglie brevemente picciolate, alterne, da lanceolate ad ovate, intere, lunghe 4 cm. Fiori molto profumati, dal diametro di 3-5 cm, gialli, in spighe erette, con 4 petali; si aprono alla sera ed appassiscono dopo una notte. La capsula contiene molti piccoli semi bruno-rossastri. La pianta dà facilmente luogo alla formazione di ibridi (2, 9).
Parte utilizzata: olio fisso ottenuto dai semi Aspetto generale Liquido color ambra chiaro.
Proprietà organolettiche Inodore; sapore: oleoso.
Tests di identificazione Metodi standard per l’analisi degli acidi grassi (1, 9). 217
OMS: monografie di piante medicinali
Tests di purezza Microbiologici I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (10).
Chimici Indice di rifrazione: 1,476-1,480 (5). Peso specifico: 0,920-0,930 (5).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (11). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (11) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (10) e sui residui di pesticidi (12).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (10).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (10).
Altri tests di purezza Quantità di materia organica estranea acida da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici
I limiti di concentrazione dell’acido linoleico (cis-linoleico) e dell’ acido γ-linolenico (cis-γ-linolenico) necessitano ancora di essere stabiliti. Tuttavia, possono essere presi in considerazione sulla base dei dati di letteratura valori non inferiori rispettivamente al 60% ed al 7%. È disponibile per l’analisi quantitativa un metodo gas cromatografico (13).
Principali costituenti chimici I componenti principali sono l’acido linoleico (acido cis-linoleico) (65-80%), l’acido γ-linolenico (acido cis-γ-linolenico) (8-14%), l’acido oleico (6-11%), l’acido palmitico (7-10%) e l’acido stearico (1,5-3,5%). Gli altri componenti comprendono steroli ed alcooli triterpenici (1, 3, 6, 14, 15). Le strutture dell’acido linoleico e dell’acido γ-linolenico sono mostrate qui di seguito. 218
Oleum Oenotherae Biennis
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Per somministrazione interna nel trattamento sintomatico dell’eczema atopico (2, 16-21), della neuropatia diabetica (22, 23) e della mastalgia (24-26). L’evidenza clinica per l’impiego nell’artrite reumatoide (27-30) è contraddittoria; altrettanto dicasi per i risultati degli studi clinici condotti su donne sofferenti della sindrome premestruale (31-35). Per ottenere dati più chiari, sono necessarie ulteriori sperimentazioni cliniche ben disegnate. I risultati ottenuti nelle sperimentazioni cliniche non giustificano l’uso di Oleum Oenotherae Biennis per il trattamento dei sintomi climaterici o della psoriasi (36, 37).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Per applicazione topica nel trattamento delle ustioni e delle ferite di secondaria importanza.
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Per somministrazione interna nel trattamento dell’asma, della tosse, dei disturbi gastrointestinali, del dolore e della pertosse (2, 9, 38).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antiallergica Oleum Oenotherae Biennis è stato aggiunto alla dieta (1 g/kg di peso corporeo per 5 giorni) di cavie sensibilizzate all’ovoalbumina prima di esporle sequenzialmente a inalazioni dell’allergene. Il trattamento con l’olio fisso ha ridotto la gravità delle reazioni bronchiali conseguenti all’esposizione all’allergene; le reazioni sono state meno gravi negli animali esposti 80 minuti dopo il trattamento (86% di riduzione) rispetto a quelli esposti dopo 10 minuti (33% di riduzione) (39). Effetti sul colesterolo e sui livelli dei trigliceridi La somministrazione per 6 settimane dell’olio fisso ai conigli (15% in una dieta ad elevato contenuto di colesterolo) ha ridotto i livelli sierici del colesterolo totale e dei trigliceridi e ha aumentato i livelli delle lipoproteine ad alta densità (40). Una diminuzione dei livelli plasmatici ed epatici dei trigliceridi e del colesterolo è stata osservata in ratti nutriti per 5 settimane con una dieta contenente l’olio fisso (10% in una dieta ad alto tenore di colesterolo) (41). L’olio fisso ha inoltre aumentato i livelli sierici delle lipoproteine ad alta densità, delle IgG e dei leucociti in topi nutri219
OMS: monografie di piante medicinali ti per 6 settimane con una dieta normale contenente il 10% di olio fisso (42). I livelli sierici del colesterolo totale e delle lipoproteine a densità molto bassa sono stati considerevolmente minori nei ratti nutriti per 13 settimane con una dieta ad alto tenore di colesterolo arricchita con il 10% di olio fisso dopo che erano stati nutriti per 8 settimane con una dieta normale (fin dalla nascita) (43). Inibizione dell’aggregazione piastrinica La somministrazione dell’olio fisso ai ratti (5 ml/kg di peso corporeo) ha inibito ex vivo l’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosina difosfato (14). Tuttavia, in un altro studio ex vivo non è stato osservato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosina difosfato in ratti nutriti con una dieta contenente l’olio fisso (10% nella dieta) (41). La somministrazione dell’olio fisso ai conigli (15% in una dieta ad alto tenore di colesterolo) ha ridotto ex vivo l’iperaggregazione piastrinica (40). Attività antiipertensiva Ratti nutriti per 7 settimane con una dieta contenente l’11% di olio fisso hanno mostrato una diminuzione nello sviluppo spontaneo dell’ipertensione (41, 44). Tuttavia, la risposta vascolare agli ormoni vasocostrittori noradrenalina e angiotensina II o al calcioantagonista verapamil è rimasta immutata (44). In un altro studio, la somministrazione intragastrica ai ratti dell’olio fisso (1 ml al giorno per 3 mesi) ha tuttavia ridotto in modo significativo la risposta vascolare alla renina e all’angiotensina II (P < 0,05) e ha aumentato in modo significativo lo sviluppo di un’attività vascolare simile a quella indotta dalla prostaciclina (P < 0,05) in confronto con i ratti di controllo che avevano ricevuto olio d’oliva (14). La somministrazione intragastrica dell’olio fisso ai ratti ha migliorato gli effetti ipotensivi della diidralazina, della clonidina e del captopril (45). La somministrazione dell’olio fisso (147 nmol/ora tramite una pompa osmotica per 8 settimane) a ratti maschi nutriti con una dieta priva di grassi ha attenuato le risposte cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna) allo stress da isolamento cronico (46). Anche la somministrazione di acido γ-linolenico (0,4 mg/kg di peso corporeo/ora tramite una pompa osmotica per 8 settimane) ha attenuato le risposte cardiovascolari allo stress da isolamento cronico in ratti maschi geneticamente predisposti all’ipertensione (47). La somministrazione dell’olio fisso ai ratti (9% nella dieta) ha diminuito le aritmie cardiache indotte dall’ischemia (48). Attività antiulcera La somministrazione intragastrica dell’olio fisso ai ratti (10 ml/kg di peso corporeo) ha inibito il danno alla mucosa gastrica causato dalle ulcere indotte mediante legamento del piloro, farmaci antiinfiammatori non-steroidei e ipotermia. La stessa dose dell’olio fisso ha inoltre protetto la mucosa gastrica dal danno causato da agenti necrotizzanti (0,6 mol/l di acido cloridrico, 0,2 mol/l di idrato di sodio ed etanolo all’80%) (49). 220
Oleum Oenotherae Biennis Attività antiartritica L’olio fisso somministrato sottocute ai ratti (4 mg/kg di peso corporeo) 1-15 giorni dopo la somministrazione dell’agente adiuvante ha soppresso l’artrite provocata dall’adiuvante stesso (50). La somministrazione intragastrica dell’olio fisso (0,2 ml/kg di peso corporeo) ha stimolato la fagocitosi, la produzione di linfociti T e l’attività cellulare natural killer in topi il cui sistema immunitario era stato soppresso mediante ciclofosfamide (51). L’applicazione topica giornaliera per 6 settimane dell’olio fisso (10%) alla pelle dei maiali ha migliorato la proliferazione cellulare (52). Effetti sulla funzione nervosa La somministrazione per 1 mese dell’olio fisso (10% nella dieta) a ratti con diabete indotto dalla streptozocina ha corretto la diminuzione della velocità di conduzione nervosa, ma non ha ridotto il prolungamento del tempo di ipossia causato dalla mancanza di conduzione. Inoltre, è aumentata anche la densità capillare dell’endonevrio. Il trattamento degli animali con flurbiprofene, un inibitore delle cicloossigenasi, ha ridotto gli effetti dell’olio fisso (53). La somministrazione intragastrica dell’olio fisso (1 g/kg di peso corporeo) per 6 settimane a ratti con diabete indotto da streptozocina ha migliorato la velocità di conduzione nel nervo motore sciatico ed ha aumentato il flusso sanguigno endoneurale sciatico (54). In un altro studio, la somministrazione intragastrica dell’olio fisso (5% della dieta) a ratti con diabete indotto da streptozocina ha prevenuto la diminuzione della velocità di conduzione nervosa senza influenzare i livelli del sorbitolo, del fruttosio e del mioinositolo nei nervi e neppure la diminuzione nel trasporto assonale della sostanza P (55). Attività antiembriotossica La somministrazione intragastrica durante i giorni di gestazione 4-8 dell’olio fisso (0,6 ml al giorno) a ratte gravide ha ridotto in modo significativo gli effetti embriotossici dell’etanolo (56).
Farmacologia clinica Eczema atopico Una meta-analisi di nove studi clinici contro placebo (quattro studi per gruppi paralleli e cinque con disegno crossover) destinati alla valutazione dell’efficacia di Oleum Oenotherae Biennis nel trattamento sintomatico di 311 pazienti affetti da eczema atopico ha concluso che l’olio fisso è più efficace del placebo (20). Tuttavia, due studi in doppio cieco e contro placebo che non erano stati inclusi nella meta-analisi, uno con disegno crossover condotto su 123 pazienti (dosi giornaliere per 4 settimane di 2-4 g per i bambini e di 6-8 g per gli adulti (57) e l’altro per gruppi paralleli condotto su 102 pazienti (dose non specificata) (58), hanno registrato risultati negativi. In un altro studio in doppio cieco e contro placebo, è stata valutata l’efficacia dell’olio fisso nel trattamento di 39 pazienti affetti da dermatite cronica alle mani. I pazienti hanno ricevuto 6 g di olio fisso o un placebo al giorno per 16 setti221
OMS: monografie di piante medicinali mane. Sono stati osservati miglioramenti in entrambi i gruppi a confronto, tuttavia senza che si siano verificate differenze significative (59). Uno studio crossover, randomizzato, in doppio cieco e contro placebo condotto su 99 pazienti ha valutato l’efficacia della somministrazione orale dell’olio fisso nel trattamento sintomatico dell’eczema atopico. I pazienti trattati con 2-4 g di olio fisso al giorno per 12 settimane hanno mostrato un miglioramento del 30-45% nella gravità complessiva dell’eczema, inclusa una significativa diminuzione del prurito e della desquamazione (P < 0,002) rispetto a quelli del gruppo placebo (21). Risultati analoghi sono stati ottenuti in uno studio multicentrico (60). In uno studio in doppio cieco per gruppi paralleli, la somministrazione orale di 430 mg di olio al giorno a 37 pazienti con psoriasi non ha condotto ad alcun miglioramento significativo dei sintomi (37). Uno studio in doppio cieco e contro placebo ha valutato due dosi dell’olio fisso nel trattamento di 51 bambini affetti da dermatite atopica. I pazienti sono stati trattati per 8 settimane con un placebo o con l’olio fisso oppure con una combinazione di 50% di placebo e 50% di olio fisso (dose giornaliera di 0,5 g/kg di peso corporeo per tutti i trattamenti). Un miglioramento significativo della gravità complessiva dei sintomi clinici è stato osservato nei pazienti trattati con il solo olio fisso (P = 0,046). Questo trattamento ha anche aumentato la concentrazione degli acidi grassi omega-6 nelle membrane cellulari degli eritrociti (17). In uno studio non controllato, la somministrazione orale giornaliera per 4-20 settimane dell’olio fisso (3 g) ha migliorato in 12 bambini i sintomi dell’eczema atopico (2, 16, 18). In una sperimentazione per gruppi paralleli, in doppio cieco e contro placebo, 58 bambini con dermatite atopica sono stati trattati giornalmente per 16 settimane con un placebo o con l’olio fisso (2-4 g). Le concentrazioni plasmatiche degli acidi grassi essenziali sono aumentate nel gruppo trattato con l’olio fisso. Miglioramenti sintomatici sono avvenuti in entrambi i gruppi, ma non è risultata alcuna differenza significativa fra i due trattamenti (61). Il principale problema in questo studio è consistito nell’uso di un placebo contenente olio di girasole, che ha un contenuto di acidi grassi essenziali simile a quello dell’olio fisso. Farmacocinetica La concentrazione sierica di otto acidi grassi in relazione al tempo è stata misurata dopo la somministrazione orale dell’olio fisso a sei volontari sani. Sono state somministrate sei capsule di olio fisso (500 mg ciascuna) alla mattina e altrettante alla sera. Dopo ciascuna somministrazione, le concentrazioni nel siero degli acidi grassi (come esteri metilici) sono state determinate mediante gas cromatografiaspettrometria di massa. Dopo la somministrazione dell’olio fisso, l’acido γ-linolenico ha mostrato un profilo di assorbimento-eliminazione in cui l’area sotto la curva a 24 ore e la concentrazione massima (Cmax) sono risultate aumentate in modo significativo oltre i valori basali. L’emivita dell’acido γ-linolenico è risultata più breve dopo la dose pomeridiana (2,7 ore) rispetto al trattamento della mattina (4,4 ore). I livelli sierici dell’acido diomo-γ-linolenico e dell’acido arachidonico non sono aumentati dopo la somministrazione dell’olio fisso (62). 222
Oleum Oenotherae Biennis Artrite reumatoide Quattro sperimentazioni cliniche hanno valutato in un numero limitato di pazienti l’efficacia dell’olio fisso nel trattamento dell’artrite reumatoide (27-30). Tre di questi studi non hanno potuto verificare alcun significativo beneficio nell’uso dell’olio fisso (27, 28). Uno studio prospettico di 12 settimane ha valutato gli effetti dell’olio fisso (4,8 ml equivalenti a 360 mg di acido γ-linolenico al giorno) in 20 pazienti affetti da artrite reumatoide. Tutti i pazienti hanno interrotto qualsiasi trattamento farmacologico, incluso quello con farmaci antiinfiammatori non steroidei, prima dello studio (almeno 4 settimane prima dell’inizio). In aggiunta all’olio fisso, i pazienti hanno ricevuto giornalmente vitamina E e un prodotto contenente zinco, acido ascorbico, niacina e piridossina. I sintomi dell’artrite reumatoide, quali l’ipersensibilità articolare, il gonfiore alle articolazioni, la rigidità e il dolore mattutini, sono stati valutati all’inizio dello studio e ad intervalli di due settimane durante il periodo di trattamento. Nonostante tre pazienti avessero denunciato miglioramenti dei sintomi durante il trattamento, lo studio ha concluso per l’assenza di effetti sui sintomi dell’artrite reumatoide (27). Un altro studio prospettico di 12 settimane che ha coinvolto 20 pazienti con artrite reumatoide ha valutato l’efficacia di 20 ml di olio fisso al giorno (equivalenti a 750 mg di acido γ-linolenico) (28). Il gruppo placebo ha ricevuto olio di oliva (20 ml al giorno). Tutti i pazienti hanno interrotto l’assunzione dei antiinfiammatori 7-10 giorni prima dell’inizio dello studio. Nonostante la concentrazione plasmatica della prostaglandina E2 fosse diminuita in quattro dei pazienti trattati con l’olio fisso, non sono stati osservati cambiamenti significativi nei sintomi in nessuno dei due gruppi (27). Un terzo studio prospettico di 6 mesi, in doppio cieco e contro placebo, ha coinvolto 40 pazienti con artrite reumatoide e lesioni del tratto gastrointestinale superiore secondarie all’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei. Diciannove pazienti hanno ricevuto 6 g di olio fisso e 120 mg di vitamina E al giorno, mentre 21 pazienti del gruppo placebo hanno ricevuto olio d’oliva (6 g al giorno). Nonostante tutti i pazienti abbiano continuato ad assumere farmaci antiinfiammatori non steroidei, tre in ciascun gruppo hanno ridotto la loro dose ad un’unica compressa al giorno. I risultati di questa sperimentazione hanno mostrato una riduzione significativa nella rigidità mattutina nei pazienti che ricevevano l’olio fisso da 3 mesi e questo effetto del trattamento è stato osservato anche dopo 6 mesi di trattamento. Una riduzione significativa (P = 0,04) del dolore e dell’indice articolare è stata osservata solo nei pazienti trattati con olio d’oliva (29). Un beneficio significativo dell’olio fisso è stato osservato in uno studio in doppio cieco e contro placebo, che ha valutato l’efficacia dell’olio fisso, come monoterapia o in combinazione con olio di pesce, per il trattamento dell’artrite reumatoide in 34 pazienti che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei. Dopo 12 mesi di trattamento, è stato osservato un significativo miglioramento soggettivo nei pazienti che ricevevano o l’olio fisso (540 mg al giorno) o la combinazione olio fisso/olio di pesce (rispettivamente 450 mg e 240 mg al giorno) in confronto con quelli del gruppo placebo. Inoltre, questi pazienti avevano nettamente ridotto il ricorso ai farmaci antinfiammatori non steroidei (30). 223
OMS: monografie di piante medicinali Sindrome premestruale Una rassegna di quattro studi clinici (tre con disegno crossover) ha evidenziato un miglioramento dei sintomi della sindrome premestruale (SPM) dopo il trattamento con l’olio fisso (31-33). Uno di questi studi, in doppio cieco, contro placebo e con disegno crossover, ha valutato l’efficacia dell’olio fisso in donne sofferenti di SPM. Dopo 8 settimane, sono stati osservati in entrambi i gruppi un miglioramento di tutti i principali sintomi clinici della sindrome in questione. I sintomi sono migliorati del 60% nelle pazienti trattate con l’olio fisso e del 40% in quelle del gruppo placebo. L’irritabilità e la depressione sono notevolmente migliorate nel gruppo trattato con l’olio fisso (31). In uno studio non controllato, 196 donne con SPM hanno ricevuto due capsule di olio fisso (500 mg ciascuna) due volte al giorno durante la fase luteinica del ciclo mestruale. Le pazienti hanno assegnato un punteggio ai sintomi percepiti durante il ciclo prima del trattamento e per due cicli dopo il trattamento. Durante i due cicli dopo il trattamento, l’irritabilità è diminuita del 77%, la depressione del 74%, l’ipersensibilità e il dolore al seno del 76%, l’emicrania del 71% e il gonfiore alle caviglie del 63%. Questi miglioramenti sono risultati altamente significativi (P < 0,001) (31). Un altro studio non controllato ha valutato l’efficacia dell’olio fisso in 68 donne con grave SPM, che non avevano risposto ad almeno un altro regime terapeutico. Le pazienti sono state trattate con dosi crescenti di olio fisso, iniziando con due capsule da 500 mg due volte al giorno nella fase luteinica e aumentando fino a quattro capsule due volte al giorno durante l’intero ciclo nel caso non si fosse verificata alcuna risposta al trattamento. Una totale remissione dei sintomi è stata osservata nel 61% delle pazienti, mentre il 23% ha ottenuto una remissione parziale. Delle 36 donne che avevano sofferto di dolore al seno, 26 hanno avuto un sollievo totale dal dolore, cinque sollievo parziale e cinque non hanno mostrato alcun miglioramento (33). Alcune rassegne (63, 64) hanno analizzato gli studi clinici più recenti condotti con l’olio fisso: sono stati selezionati sette studi contro placebo, solo cinque dei quali erano randomizzati. Cinque dei sette studi (tre dei quali randomizzati) hanno registato miglioramenti nei sintomi della SPM. Tuttavia, due degli studi metodologicamente migliori, entrambi con disegno crossover, randomizzati, in doppio cieco e contro placebo, non hanno permesso di osservare alcun beneficio arrecato dall’olio fisso (34, 35). In uno studio, 27 donne affette da SPM hanno ricevuto 12 capsule dell’olio fisso (500 mg ciascuna) o un placebo al giorno. Il trattamento con l’olio fisso non ha ridotto né l’entità né la ciclicità dei sintomi (34). L’altro studio su 38 donne con PMS non ha riscontrato differenze tra l’olio fisso (6 g al giorno per 6 cicli) e il placebo nell’alleviare i sintomi (35). In uno studio non controllato 19 donne con SPM sono state trattate con quattro capsule dell’olio fisso (500 mg ciascuna) due volte al giorno per cinque cicli. Una riduzione dei punteggi individuali dei sintomi (irritabilità, gonfiore addominale, fastidio al seno, depressione, ansia, stanchezza ed edema generalizzato) e nel punteggio complessivo dei sintomi della PMS è stata osservata dopo un ciclo e i miglioramenti sono continuati per tutti i cinque cicli (65). Gli effetti clinici e biochimici dell’olio fisso sono stati esaminati in 30 donne con grave e invalidante 224
Oleum Oenotherae Biennis SPM. Le pazienti sono state trattate con 3 g di olio fisso o con un placebo al giorno, incominciando dal giorno 15 del ciclo fino al successivo periodo mestruale. Il trattamento con l’olio fisso ha alleviato i sintomi della SPM rispetto al trattamento con il placebo. Non sono stati trovati cambiamenti nei livelli plasmatici della 6cheto-prostaglandina F1α, dell’ormone follicolo-stimolante, dell’ormone luteinizzante, della prolattina, del progesterone, dell’estradiolo o del testosterone (66). Mastalgia L’effetto dell’olio fisso sulla mastalgia, uno dei sintomi della SPM, è stato valutato in uno studio crossover, randomizzato, in doppio cieco e contro placebo. Settantatré donne sono stata trattate con l’olio fisso o con il placebo per 3 mesi. Nelle pazienti con mastalgia sia ciclica sia non ciclica, il trattamento con l’olio fisso ha ridotto in modo significativo il dolore e l’ipersensibilità del seno (P < 0,02-0,05) (25). Un’altra sperimentazione clinica in doppio cieco e contro placebo ha valutato l’efficacia dell’olio fisso in 42 donne con dolore ed ipersensibilità al seno ciclici. Le pazienti sono state trattate con otto capsule (500 mg ciascuna) al giorno per 12 settimane. L’olio fisso ha mostrato di essere più efficace del placebo nel ridurre i noduli, l’ipersensibilità del seno e l’irritabilità, così come nell’indurre una sensazione di benessere (P < 0,05) (67). È stata effettuata una rassegna di studi clinici randomizzati e di studi non controllati che hanno coinvolto 291 donne con grave e persistente mastalgia. Le pazienti sono state trattate giornalmente per 3-6 mesi con l’olio fisso (sei capsule con 500 mg), o con bromocriptina (5 mg) oppure con danazolo (200 mg). Nelle pazienti con mastalgia ciclica, sono state ottenute buone risposte nel 45% dei casi trattati con l’olio fisso, nel 47% dei casi trattati con bromocriptina e nel 70% dei casi trattati con danazolo. L’incidenza delle risposte da parte delle pazienti con mastalgia non ciclica è stata del 27%, 20% e 31% rispettivamente per i tre trattamenti. Sono state riportate reazioni avverse nel 2% delle pazienti trattate con l’olio fisso, nel 33% delle pazienti trattate con bromocriptina e nel 22% delle trattate con danazolo (26). Un’analisi effettuata in una clinica durante 17 anni di trattamento farmacologico della mastalgia ha permesso di valutare l’efficacia della somministrazione giornaliera di danazolo (200 mg), bromocriptina (5 mg) e dell’olio fisso (sei capsule da 500 mg) in 414 pazienti (324 con mastalgia ciclica e 90 non ciclica). Il trattamento con danazolo è risultato il più efficace (nel 79% delle pazienti); l’olio fisso e la bromocriptina sono risultati efficaci rispettivamente nel 58% e nel 54% delle pazienti. Tuttavia, l’incidenza delle reazioni avverse è stata più alta nelle pazienti trattate con danazolo e bromocriptina (30% e 35% rispettivamente) rispetto a quella nelle pazienti trattate con l’olio fisso (4%) (24). Neuropatia diabetica L’integrazione dietetica con olio fisso è stata associata al miglioramento clinico, neurofisiologico e sensorio quantitativo registrato in 22 pazienti di entrambi i sessi affetti da polineuropatia diabetica (22). Dopo uno studio clinico preliminare effet225
OMS: monografie di piante medicinali tuato nei 22 pazienti diabetici, effetti positivi su molti parametri neurologici e neurofisiologici sono stati riscontrati in uno studio parallelo in doppio cieco condotto su 111 pazienti d’ambo i sessi con lieve neuropatia diabetica (23). La somministrazione orale giornaliera per 1 settimana dell’olio fisso a pazienti maschi diabetici e a volontari maschi sani (20 g, arricchiti con vitamina E) ha migliorato l’eritropoiesi ed ha cambiato in entrambi i gruppi i profili degli acidi grassi nel siero. Inoltre, in entrambi i gruppi è stata osservata l’inibizione del fattore di attivazione delle piastrine-4 e della β-tromboglobulina plasmatica (68). Vampate di calore nella menopausa L’efficacia dell’olio fisso è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco e contro placebo condotto su di 35 donne sofferenti di vampate di calore. Le pazienti sono state trattate per 6 mesi con quattro capsule dell’olio fisso (500 mg ciascuna, integrata con 10 mg di vitamina E naturale) o con un placebo due volte al giorno. Non è stato osservato alcun miglioramento significativo nelle vampate da menopausa nelle donne trattate con l’olio rispetto al placebo (36). Disturbi cutanei uremici Gli effetti della somministrazione orale dell’olio fisso sulle concentrazioni degli acidi grassi nel plasma e sui sintomi dei disturbi cutanei uremici (secchezza, prurito ed eritema) sono stati valutati in uno studio in doppio cieco condotto su pazienti emodializzati. I pazienti trattati con l’olio fisso (2 g al giorno) per 6 settimane hanno mostrato un aumento significativo dell’acido diomo-γ-linolenico plasmatico (P < 0,05) e una diminuzione significativa del prurito uremico (P < 0,05) (69).
Controindicazioni Nessuna informazione disponibile.
Avvertenze Oleum Oenotherae Biennis può far precipitare i sintomi dell’epilessia del lobo temporale non diagnosticata, particolarmente nei pazienti schizofrenici o nei pazienti che assumono farmaci epilettogeni come le fenotiazine (70-72).
Precauzioni Generali Oleum Oenotherae Biennis deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia clinica di epilessia, particolarmente se affetti da schizofrenia o in coloro che assumono farmaci epilettogeni come le fenotiazine (19, 70).
Interazioni con farmaci Oleum Oenotherae Biennis ha inibito l’aggregazione piastrinica negli animali (14, 40) ed ha inibito il fattore di attivazione delle piastrine nell’uomo (68). Di conseguenza, i pazienti che assumono farmaci anticoagulanti insieme con l’olio fisso devono essere attentamente controllati. 226
Oleum Oenotherae Biennis
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, né su carcinogenesi, mutagenesi, diminuzione della fertilità, effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, né in caso di allattamento o di uso pediatrico. Di conseguenza, Oleum Oenotherae Biennis non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento o ai bambini senza il controllo del medico.
Reazioni avverse Dopo il trattamento con Oleum Oenotherae Biennis sono stati riportati casi di emicrania, nausea, feci semiliquide e diarrea (2). La somministrazione dell’olio fisso ha fatto precipitare i sintomi dell’epilessia del lobo temporale non diagnosticata in pazienti schizofrenici che assumevano farmaci epilettogeni, in particolare le fenotiazine (72).
Forme di dosaggio Olio fisso, come tale o in capsule (1, 13). Conservare in contenitore di vetro, ben colmo e a tenuta d’aria, protetto dal calore e dalla luce.
Posologia (Se non indicato altrimenti) Dose giornaliera: 320-480 mg di olio fisso (calcolato come acido γ-linolenico) in dosi frazionate per l’eczema atopico e 240-320 mg in dosi frazionate per la mastalgia (19).
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Rhizoma Piperis Methystici
Definizione Rhizoma Piperis Methystici consiste nei rizomi essiccati di Piper methysticum G. Forst. (Piperaceae) (1-3).
Sinonimi Macropiper latifolium Miq., M. methysticum (G. Forst.) Hook. et Arnott, Piper inebrians Bert. ex Miq. (3).
Alcuni nomi comuni Ava, ava root, awa, gea, gi, kao, kava, kavakava, kava-kava, kava-kava root, kavapipar, kawa, kawa kawa, kawa pepper, Kawapfeffer, malohu, maluk, maori kava, meruk, milik, racine de poivre enivrant, Rauschpfeffer, rhizoma de kava-kava, yagona, yaqona (3-5).
Areale di diffusione Coltivato nelle isole dell’Oceania, dalle Hawaii a Papua in Nuova Guinea, con la rilevante eccezione della Nuova Caledonia, della Nuova Zelanda e della maggior parte delle Isole Salomone (5).
Descrizione Arbusto perenne alto fino a 7 m, robusto ed abbastanza succulento. Foglie cordate, punteggiate, lisce e verdi su entrambe le facce, lunghe fino a 25 cm. Il rizoma può raggiungere 60 cm di lunghezza e 8 cm di diametro; può talora apparire come una grossa massa nodosa larga fino a 25 cm. Piccioli lunghi fino a 6 cm; fiori in spadici irregolari; radici laterali lunghe fino a 3 m (5).
Parte utilizzata: rizoma essiccato Aspetto generale Pezzi irregolari, tagliati trasversalmente o longitudinalmente, alquanto variabili in dimensioni e forma: lunghezza da 3 a 20 cm e diametro da 1 a 5 cm. Superficie esterna giallastra chiara o bruno-grigiastra, corrugata longitudinalmente, con grandi cicatrici delle radici, biancastre e circolari. Frattura grossolanamente fibrosa, superficie interna bianco-gialla; corteccia sottile; xilema chiaramente raggiato; midollo esteso (1, 2, 6, 7). 231
OMS: monografie di piante medicinali
Proprietà organolettiche Odore: leggero, gradevole; sapore: dolciastro, pungente, talvolta leggermente amaro, seguito da lieve intorpidimento (1, 2, 7).
Esame microscopico La sezione trasversale attraverso lo xilema mostra piccoli canali con fasci vascolari; la sezione trasversale attraverso lo xilema mostra vasi sottili, localizzati intorno al midollo ed alternati con grandi raggi midollari: ulteriori vasi soprannumerari attraversano il midollo; il legno ha anche tracheidi; le cellule floematiche sono poche ed a parete sottile. I canali secretori contengono una massa resinosa bruna. Il rizoma non decorticato possiede un sottile strato di sughero. La corteccia primaria contiene raggi di collenchima, vari tessuti e numerose cellule resinifere o di riserva intorno al floema (1-3).
Droga in polvere Da bruna a gialla chiara. Contiene grandi cellule ovali del midollo. I canali secretori contengono masse di resina da gialla a bruno-rossa; cellule allungate dei raggi midollari a parete ricca di pori ed appena lignificate. Vasi lignificati e reticolati; fibre appena lignificate, a lume grande e talvolta con apici ovali ramificati. Parenchima dello xilema a cellule lignificate ed appena allungate. Numerosi granuli di amido semplici o 2-3 composti, con i singoli granuli sferoidali o piano-convessi, da 10 a 30 µm e talvolta fino a 45 µm di diametro, molti mostrano un ilo centrale a fenditure stellate o triangolari. Mancanza di cristalli di ossalato di calcio.
Tests di identificazione Esami macroscopico, microscopico e microchimico (1, 2, 7), cromatografia su strato sottile per la presenza dei caratteristici α-pironi insaturi conosciuti come kavapironi (1, 2, 8).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (9).
Materiali organici estranei Non più del 2% (1, 2).
Ceneri totali Non più dell’8% (1, 2). 232
Rhizoma Piperis Methystici
Ceneri insolubili negli acidi Non più dell’1,5% (1).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 5% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 12% (2, 3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (10). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (10) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (9) e sui residui di pesticidi (11).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (9).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle piante medicinali (9).
Altri tests di purezza Composizione chimica, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno del 3,5% di kavapironi, determinati tramite spettroscopia di assorbimento all’infrarosso a 1705 ± 5 cm-1 (2). Completi profili analitici qualitativi possono essere ottenuti tramite HPLC-MS con elettrospray (12). È inoltre disponibile un metodo HPLC per l’analisi quantitativa (3).
Principali costituenti chimici I componenti principali sono i kavalattoni (noti anche come kavapironi), con i lattoni principali kavaina (1,8%), metisticina (1,2%), diidrometisticina (0,5%), demetossiyangonina (1,0%), yangonina (1,0%) e diidrokavaina (1,0%). Sono noti almeno altri 13 lattoni, due calconi e vari acidi aromatici liberi (3-5, 13). Le strutture dei lattoni più rappresentativi sono mostrate qui di seguito. 233
OMS: monografie di piante medicinali
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento sintomatico a breve termine dei lievi stati ansiosi o dell’insonnia dovuti a nervosismo, stress o tensione (14-24).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come rilassante, per ridurre il peso e per trattare le infezioni fungine (5).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’asma, del raffreddore, della cistite, della gonorrea, dell’emicrania, delle irregolarità mestruali, delle infezioni urinarie e delle verruche (4, 5).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Effetti sul comportamento La somministrazione intraperitoneale di un estratto acquoso di Rhizoma Piperis Methystici (62,5 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito l’attività spontanea dei topi. Quest’effetto è durato 2 ore senza che si sia verificata la perdita del tono muscolare (25). Lo stesso estratto non è tuttavia risultato attivo nei topi o nei ratti quando somministrato per via orale in dosi singole di 0,5-2,5 g/kg di peso corporeo. Un estratto del rizoma con diclorometano (150 mg/kg di peso corporeo somministrati per via intraperitoneale) ha diminuito del 46% la motilità spontanea dei 234
Rhizoma Piperis Methystici topi ed ha nettamente ridotto (del 50%) il controllo motorio da parte degli stessi animali (25, 26). A questa dose, l’estratto ha inoltre indotto ipnosi ed analgesia (25). La somministrazione intraperitoneale di estratti acquosi o con diclorometano del rizoma e acquosi liofilizzati del rizoma (62,5-250 mg/kg di peso corporeo) ha ridotto l’attività spontanea nei topi e nei ratti (27, 28). La somministrazione intraperitoneale di un estratto acquoso o con diclorometano del rizoma (120 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso nei ratti l’iperattività indotta dall’apomorfina (25). La somministrazione intraperitoneale di una frazione liposolubile ricavata da un estratto acquoso del rizoma (dosi fino a 300 mg/kg di peso corporeo) ha diminuito nei ratti la risposta di fuga condizionata. Tuttavia, un estratto acquoso ha dimostrato di essere inattivo a dosi fino a 500 mg/kg di peso corporeo (27). La somministrazione intraperitoneale di un estratto del rizoma (equivalente a 50-100 mg di kavapironi/kg di peso corporeo) o di (±)-kavaina, un kavalattone sintetico (10-50 mg/kg di peso corporeo), ha ridotto il tono muscolare dei gatti (29). Attività analgesica La somministrazione intraperitoneale di un estratto con diclorometano del rizoma (150 mg/kg di peso corporeo) ha prodotto analgesia nei topi (25). La somministrazione intraperitoneale o intragastrica di un estratto lipidico o acquoso del rizoma (150-250 mg/kg di peso corporeo) ha prodotto nei topi analgesia valutata sulla base dei tempi di reazione alla pinzatura della coda e della soppressione delle contorsioni indotti dall’acido acetico (30). Quando sono state somministrate per via intraperitoneale ai ratti, sia la diidrokavaina che la diidrometisticina (140 mg/kg di peso corporeo) hanno esercitato un effetto analgesico valutato tramite l’incremento dei tempi di reazione alla pinzatura della coda (31). Effetti neurologici Dopo la somministrazione intraperitoneale di un estratto acquoso del rizoma (50-170 mg/kg di peso corporeo), è stata osservata in roditori una depressione del sistema nervoso centrale (32). La somministrazione intraperitoneale di un estratto acquoso (300 mg/kg di peso corporeo) o di un estratto cloroformico (140 mg/kg di peso corporeo) del rizoma ha depresso nei topi il sistema nervoso centrale e ha potenziato gli effetti dei barbiturici. La somministrazione di diidrometisticina ai topi ha potenziato del 400% la durata del sonno indotto dal pentobarbitale, mentre la diidrokavaina, la yangonina e la kavaina si sono dimostrate solo moderatamente attive (150-253%) (33). Un estratto del rizoma con diclorometano somministrato ai topi per via intraperitoneale (150 mg/kg di peso corporeo) ha indotto ipnosi (25). Gli effetti ipnotici e sedativi di un estratto con diclorometano del rizoma (300 mg/kg di peso corporeo somministrati per via intraperitoneale) sono stati significativamente prolungati nei topi dalla contemporanea somministrazione di etanolo (2 g/kg di peso corporeo; P < 0,001) (30). Un estratto del rizoma con soluzione salina ha esercitato in vitro un effetto sui gangli addominali del gambero d’acqua dolce (0,05 g/ml) (34). La somministrazione intraperitoneale ai gatti di un estratto del rizoma (equivalente a 50235
OMS: monografie di piante medicinali 100 mg di kavapironi/kg di peso corporeo) ha esercitato un significativo effetto sul tracciato EEG, inducendo onde delta di elevata ampiezza, formazioni fusiformi e sincronizzazione continua alfa o beta nell’amigdala (P < 0,001). Le risposte dell’ippocampo dopo la stimolazione del nucleo dell’amigdala sono aumentate in ampiezza in modo significativo nei gatti trattati per via intraperitoneale con l’estratto del rizoma (equivalente a 100 mg di kavapironi/kg di peso corporeo; P < 0,01) o con la (±)–kavaina (50 mg/kg di peso corporeo; P < 0,05) (29). Gli effetti neuroprotettivi di un estratto del rizoma con acetone e dei kavapironi sono stati dimostrati sia in vivo che in vitro. Un estratto standardizzato del rizoma con acetone, la metisticina e la diidrometisticina hanno protetto i roditori dal danno cerebrale indotto dall’ischemia o dall’ipossia (35). L’estratto standardizzato ha inoltre protetto dal danno neuronale colture di neuroni degli emisferi cerebrali di embrione di pollo (36). Nonostante i meccanismi neuroprotettivi del rizoma non siano ben compresi, recenti ricerche hanno indicato che i kavapironi possono esercitare i loro effetti attivando diversi sistemi di neurotrasmissione, quali quelli recettoriali adrenergico (37), dopaminergico mesolimbico (38), gabaergico (39), glutammatergico (40, 41) e serotonergico (42, 43). Un estratto del rizoma contenente il 58% di kavapironi ha potenziato in vitro in modo concentrazione-dipendente il legame del [3H]muscimolo con i recettori A dell’acido γ-aminobutirrico dislocati nell’ippocampo, nell’amigdala e nel midollo allungato dei ratti (DE50 200-300 µmol/l) (39). Tuttavia, un altro studio non ha trovato un’interazione significativa in vitro o in vivo di un estratto del rizoma con diclorometano o di kavapironi con i siti recettoriali di legame dell’acido γ-aminobutirrico (A e B) o delle benzodiazepine (44). Sia la kavaina che la diidrometisticina (10-100 µmol/l) hanno ridotto in vitro le modificazioni del potenziale di campo indotti dall’agonista del recettore 1A della serotonina ipsapirone nelle aree CA1 e CA3 di sezioni ippocampali di cavia. Questi risultati suggeriscono che entrambi i composti possano modulare l’attività del recettore 1A della serotonina (43). La metisticina e la kavaina hanno inibito la ricaptazione della noradrenalina marcata con 3H, ma non quello della serotonina marcata con 3H, in preparazioni di sinaptosomi della corteccia cerebrale e dell’ippocampo di ratto (37). La somministrazione intragastrica della (+)-diidrometisticina in dose singola (100 mg/kg di peso corporeo) o la somministrazione intragastrica cronica della (±)-kavaina (10,8 mg/kg di peso corporeo al giorno per 78 giorni) ai ratti non ha alterato i livelli della dopamina o della serotonina nelle regioni striatali o corticali del cervello (45). Attività anticonvulsivante La somministrazione intraperitoneale ai topi di un estratto acquoso (300 mg/kg di peso corporeo) o con cloroformio (140 mg/kg di peso corporeo) del rizoma ha inibito le convulsioni indotte dalla stricnina (33). L’attività anticonvulsivante della metisticina e di altri kavapironi contro gli attacchi indotti chimicamente o mediante elettroshock è stata dimostrata nei topi e nei ratti (46-48). La somministrazione intraperitoneale nei topi o nei ratti della diidrometisticina o della diidrokavaina ha inibito gli attacchi indotti dall’elettroshock a dosi rispettivamente di 25 e 60 mg/kg 236
Rhizoma Piperis Methystici di peso corporeo (47). La metisticina (10-100 µmol/l) ha dimostrato di essere attiva anche in diversi modelli in vitro di eventi simil-convulsivi che usavano sistemi extracellulari di registrazione applicati a sezioni di corteccia temporale di ratto contenenti l’ippocampo e la corteccia del rinencefalo. La metisticina ha soppresso l’attività epilettiforme non dipendente dallo stimolo (mezzo di perfusione a bassa concentrazione di calcio o di magnesio o ad elevata concentrazione di potassio) suggerendo un effetto diretto del composto sulle membrane neuronali seguito da inibizione dell’eccitabilità dei neuroni (40). Altri studi hanno dimostrato che la (+)kavaina e la (±)–kavaina inibiscono i canali del sodio e del calcio dipendenti dal voltaggio nei sinaptosomi cerebrocorticali di ratto (41, 49, 50). È stato inoltre dimostrato che la (±)–kavaina inibisce in questi sinaptosomi l’aumento del calcio intracellulare e il rilascio del glutammato indotti dalla veratridina e dal cloruro di potassio (49). Sia la (±)–kavaina che la metisticina hanno inibito in vitro i canali del sodio dipendenti dal voltaggio nei neuroni ippocampali CA1 del ratto (1-400 µmol/l) (51). Attività spasmolitica Un estratto acquoso del rizoma, la kavaina, la diidrokavaina, la metisticina e la diidrometisticina hanno inibito le contrazioni indotte in vitro dalla serotonina e dalla nicotina nell’ileo di cavia (52, 53). Gli effetti antispasmodici sono stati attribuiti ad un’azione muscolotropa diretta. La diidrometisticina ha inoltre inibito in vitro le contrazioni del colon e dell’utero di ratto indotte dalla serotonina, dall’acetilcolina e dal bario (53). La demetossiyangonina, la diidrometisticina e la kavaina hanno inibito in vitro a concentrazioni rispettivamente di 3,2, 7,5 e 10,0 µg/ml le contrazioni indotte dalla serotonina nell’utero di ratto (54). Estratti del rizoma con acqua, con diclorometano e liofilizzati hanno provocato in vitro il rilassamento dell’utero di ratto (DE50 22,5 µg/ml) (28). Gli effetti di un estratto acquoso del rizoma sulla contrattilità muscolare e sulla trasmissione neuromuscolare sono stati oggetto di indagini in vitro che hanno utilizzato l’emidiaframma di topo e il muscolo sartorio di rana e tecniche di registrazione della tensione a strappo e intracellulare. L’estratto (2-5 mg/ml) ha provocato il rilassamento del muscolo tramite un’azione diretta sulla contrattilità muscolare piuttosto che tramite l’inibizione della trasmissione neuromuscolare (55). Attività antimicrobica Un estratto idroalcoolico del rizoma ha inibito la crescita in vitro di Aspergillus fumigatus, A. niger, Penicillium digitatum, Rhizopus nigricans, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans e Saccharomices pastorianus (56). Tuttavia, un estratto acquoso del rizoma non ha inibito la crescita in vitro di Trichophyton rubrum, Microsporum canis o Epidermophyton floccosum (57).
Farmacologia clinica Ansia Almeno sette studi clinici controllati e in doppio cieco hanno valutato l’efficacia di due estratti di Rhizoma Piperis Methystici nel trattamento sintomatico 237
OMS: monografie di piante medicinali dell’ansia (17, 18, 21-24, 58). Due di questi studi sono stati condotti con un estratto idroalcoolico standardizzato in modo da contenere il 15% di kavapironi (22, 58), mentre gli altri studi hanno usato un estratto standardizzato in modo da contenere il 70% di kavapironi (17, 18, 21, 23, 24). Due studi contro placebo hanno indagato l’effetto di entrambi gli estratti standardizzati in donne sofferenti di disturbi psicosomatici del climaterio. Nel primo studio, 40 pazienti sono state trattate giornalmente per 8-12 settimane con un placebo o con 200-400 mg di estratto (30-60 mg di kavapironi). Usando l’Indice di Kuppermann e l’Anxiety Status Index, è stato trovato che l’estratto era superiore al placebo (22). Nel secondo studio, altre 40 pazienti sono state trattate giornalmente per 8 settimane con 300 mg di estratto (210 mg di kavapironi) adottando un disegno in doppio cieco, randomizzato e contro placebo. I risultati sono stati valutati impiegando la Hamilton Anxiety Rating Scale, il Depression Status Inventory e l’Indice di Kuppermann. Il punteggio totale della scala di Hamilton per l’ansia è diminuito dopo 1 settimana di trattamento con l’estratto ed ha raggiunto il plateau alla quarta settimana. La risposta terapeutica all’estratto è risultata significativa in confronto con la risposta al placebo (P < 0,001) (23). Dopo 8 settimane di trattamento con l’estratto, il punteggio medio della scala di Hamilton per l’ansia è diminuito da 31,1 a 5,5. Nel gruppo che ha ricevuto il placebo, il punteggio medio è invece diminuito da 30,15 a 22,50. Il punteggio medio del Depression Status Inventory è diminuito in modo significativo da 42,5 a 24,8 (P < 0.01). Anche il punteggio medio sull’Indice di Kuppermann è diminuito in modo significativo da 20,35 a 3,60 (P < 0,01) (23). Uno studio in doppio cieco e contro placebo condotto su 58 pazienti con sintomi di ansia, tensione o agitazione di origine non psicotica ha valutato l’efficacia dell’estratto contenente il 70% di kavapironi (equivalenti a 210 mg di kavapironi) somministrato giornalmente per 4 settimane. I risultati sono stati valutati impiegando il punteggio totale della Hamilton Anxiety Rating Scale e di altre scale (Erlanger Scale for Anxiety, Clinical Global Impression e Fischer Somatic Symptoms). Dopo 1 settimana, i pazienti trattati con l’estratto hanno mostrato una riduzione del punteggio totale della scala di Hamilton per l’ansia in confronto con il gruppo placebo. La differenza tra i punteggi dei due gruppi a confronto è aumentata dopo 4 settimane di trattamento (17). Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha confrontato l’efficacia dell’estratto contenente il 70% di kavapironi con quella di due benzodiazepine in 172 pazienti con sintomi di ansia, tensione ed agitazione di origine non psicotica. I pazienti hanno ricevuto giornalmente per 6 settimane 300 mg di estratto (210 mg di kavapironi) o 15 mg di oxazepam oppure 9 mg di bromazepam. Il principale criterio per la valutazione è stato basato sul punteggio totale della scala di Hamilton per l’ansia. Non è stata osservata alcuna differenza significativa fra i trattamenti a confronto (24). In un altro studio randomizzato multicentrico, l’efficacia dell’estratto contenente il 70% di kavapironi è stata valutata in 100 pazienti affetti da ansia di origine non psicotica (diagnosticata in base alla terza edizione del Diagnostic and statistical manual of mental disorders (59)). I pazienti sono stati trattati giornalmente 238
Rhizoma Piperis Methystici per 24 settimane con un placebo o con 300 mg di estratto (equivalenti a 210 mg di kavapironi) e i risultati sono stati valutati usando la scala di Hamilton per l’ansia. Ulteriori scale impiegate sono state la Clinical Global Impression e la von Zerssen mood scale. La diminuzione del punteggio della scala di Hamilton (valori medi di 30,7 e 9,7 punti rispettivamente a 0 e 24 settimane) è stata significativa nei pazienti trattati in confronto con quelli del gruppo placebo (P < 0,005). Dopo 24 settimane di trattamento, sono migliorati anche i punteggi della Clinical Global Impression e della scala dell’umore di von Zerssen (21). Anche uno studio randomizzato di 58 pazienti ha valutato l’efficacia dell’estratto contenente il 70% di kavapironi nel trattamento dell’ansia di origine non psicotica. I pazienti sono stati trattati giornalmente per 4 settimane con un placebo o con 300 mg di estratto (equivalenti a 210 mg di kavapironi) e l’efficacia terapeutica è stata valutata usando la scala di Hamilton per l’ansia. Dopo 1 settimana, si è verificata una riduzione significativa dei punteggi del gruppo dei trattati (25,6 e 16,2 in media rispettivamente a 0 e 1 settimane) in confronto con il gruppo placebo (P = 0,004) (18). Uno studio pilota, randomizzato e in doppio cieco ha investigato gli effetti dell’estratto contenente il 15% di kavapironi su 59 pazienti con ansia pre-operatoria (58). Anche se sono stati osservati miglioramenti dell’umore in base al punteggio di una scala dello stato psicologico, sono state somministrate solo due dosi dell’estratto (per un totale di 60 mg di kavapironi) per cui il significato clinico di questo studio è dubbio. Nove ulteriori studi in doppio cieco sono stati condotti con la (±)-kavaina (60, 61). Due di questi studi erano di confronto e sette erano contro placebo. L’effetto ansiolitico è stato ottenuto con dosi di 200-600 mg di (±)-kavaina al giorno (60). Insonnia Due studi clinici in cieco singolo e quattro in doppio cieco hanno investigato l’effetto di un estratto del rizoma standardizzato in modo da contenere il 70% di kavapironi sul tracciato EEG e sulle funzioni intellettuali e motorie di volontari sani (14, 16, 62-65). I cambiamenti nei tracciati EEG e i risultati dei tests psicomotori non hanno mostrato alcuna evidenza di diminuzione della vigilanza o della reattività nei volontari trattati giornalmente per 5 giorni con 600 mg dell’estratto (equivalenti a 420 mg di kavapironi) (64, 65). L’esame dei tracciati EEG registrati durante il sonno di volontari sani a cui era stata somministrata una singola dose di 300 mg di estratto (equivalente a 210 mg di kavapironi) ha mostrato un’aumento del 20% delle onde ritmiche nelle prime fasi del sonno e del sonno a onde lente (cioè, sonno profondo), ma la fase REM (rapid eye movements) non è stata soppressa (14). Dosi giornaliere di 300 o 600 mg di estratto (equivalenti rispettivamente a 210 o 420 mg di kavapironi) somministrate per una settimana hanno aumentato l’indice beta/alfa tipico del profilo EEG dei farmaci ansiolitici. L’aumento dell’attività beta è stato più marcato nella serie beta2 (16). In due studi, l’assunzione giornaliera per 8 o 14 giorni di 300 mg di estratto (equivalenti a 210 mg di kavapironi) assieme a etanolo o in assenza di etanolo non ha influito sull’esecuzione in sicurezza di attività potenzialmente pericolose compiute da volontari sani (62, 63). 239
OMS: monografie di piante medicinali Dosi singole giornaliere di un estratto del rizoma standardizzato in modo da contenere il 30% di kavapironi (400 mg di estratto contenente 120 mg di kavapironi) sono state confrontate con dosi singole giornaliere di diazepam (10 mg) o di un placebo in uno studio randomizzato, in doppio cieco e con disegno crossover della durata di 7 giorni, che ha coinvolto 12 volontari sani. I cambiamenti nei tracciati EEG e nei risultati dei tests psicometrici non hanno mostrato nel gruppo dei trattati con l’estratto l’evidenza di alcuna diminuzione della vigilanza (66). La capacità di eseguire in sicurezza operazioni potenzialmente pericolose è stata valutata in un ulteriore studio dopo la somministrazione di un estratto standardizzato in modo da contenere il 30% di kavapironi, del bromazepam o di una combinazione di estratto e bromazepam. La capacità in questione è rimasta intatta nei volontari sani trattati giornalmente con 400 mg di estratto (equivalenti a 120 mg/die di kava pironi per 14 giorni), mentre è risultata compromessa dopo il trattamento con bromazepam (9 mg al giorno) o con la combinazione estratto/bromazepam. Non sono state osservate differenze tra il trattamento con bromazepam e con la combinazione, la qual cosa indica che l’estratto non esercita un effetto aggiuntivo quando viene somministrato in combinazione con il bromazepam (67).
Controindicazioni Durante la gravidanza e l’allattamento e in pazienti con depressione endogena (15) o disturbi epatici.1
Avvertenze Rhizoma Piperis Methystici non dovrebbe essere assunto per più di 3 mesi senza controllo medico. Anche quando somministrato alle dosi raccomandate, i riflessi motori e la capacità di guida o di operare con macchine pesanti possono essere influenzati negativamente (15).
Precauzioni Interazioni con farmaci L’efficacia dei composti che agiscono a livello centrale, quali l’alcool, i barbiturici e altri psicofarmaci, può essere potenziata (15). È stato riportato un caso di possibile interazione farmacologica tra Rhizoma Piperis Methystici e alprazolam, cimetidina e terazosina (69). Il significato clinico di questa interazione non è stato ancora chiarito.
Carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità La somministrazione orale fino a 600 mg/kg di peso corporeo di un estratto standardizzato contenente il 70% di kava pironi non ha aumentato la formazione di eritrociti policromatici micronucleati e non ha condotto ad alcun cambiamento nel rapporto tra eritrociti policromatici e normocromatici. Nel test di Ames, non si è 1
Diversi casi di tossicità epatica sono stati descritti in Europa come la conseguenza dell’uso di prodotti vegetali contenenti estratti di Rhizoma Piperis Methystici (68).
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Rhizoma Piperis Methystici verificato fino a dosi di 2,5 mg/piastra alcun aumento nel numero delle reversioni nei ceppi TA98, TA100, TA1535, TA1537 e TA1538 di Salmonella typhimurium, sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica (3).
Gravidanza: effetti teratogeni Vedi Controindicazioni.
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Allattamento Vedi Controindicazioni.
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici o in caso di uso pediatrico. Perciò, Rhizoma Piperis Methystici non deve essere somministrato ai bambini senza il controllo del medico.
Reazioni avverse In uno studio di sorveglianza condotto su 4049 pazienti che avevano ricevuto giornalmente per 7 giorni una dose orale di un estratto standardizzato di Rhizoma Piperis Methystici contenente il 70% di kavapironi (150 mg di estratto equivalenti a 105 mg di kavapironi) sono state individuate reazioni avverse in 61 pazienti (1,5%). Le principali di tali reazioni consistevano in disturbi gastrointestinali o in reazioni allergiche cutanee (3, 20). In uno studio su 3029 pazienti cui era stato somministrata giornalmente per 4 settimane una dose orale di un estratto standardizzato del rizoma contenente il 30% di kavapironi (800 mg di estratto equivalenti a 240 mg di kavapironi), sono state registrate reazioni avverse nel 2,3% dei pazienti. Sono stati riportati nove casi di reazioni allergiche, 31 casi di disturbi gastrointestinali, 22 casi di emicrania e di vertigini e 11 casi di disturbi non definiti (3, 70). La somministrazione cronica del rizoma o delle sue preparazioni può causare una alterazione gialla transitoria del colore della pelle e delle unghie, che è reversibile con l’interruzione del farmaco (15). L’abuso eccessivo e cronico di infusi del rizoma è stato storicamente associato con una dermopatia eruttiva, squamosa e di eziologia ignota (71). Sono state riportate anche reazioni cutanee allergiche e ittiosi (7274). È stata osservata in due pazienti una reazione in aree ricche di ghiandole sebacee dopo 3 settimane di terapia antidepressiva sistemica con il rizoma. La reazione si è manifestata con la formazione di papule e placche sul volto e sul lato ventrale e dorsale del torace (75). Uno studio condotto in una comunità aborigena australiana ha permesso di rilevare che l’abuso cronico del rizoma provoca malnutrizione e perdita di peso, aumenta i livelli della γ-glutamiltransferasi e diminuisce i livelli delle proteine plasmatiche, il volume piastrinico e il numero dei linfociti (76). Sono stati descritti disturbi dell’accomodazione visiva, quali dilatazione delle 241
OMS: monografie di piante medicinali pupille e squilibri oculomotori, occorsi ad un volontario sano dopo l’ingestione di dosi elevate di kava (77). Il consumo cronico (6 mesi) di elevate quantità di un infuso del rizoma (5-6 tazze al giorno) è stato descritto come la causa di anoressia, diarrea e disturbi visivi (73). In un case report è stata descritta una atetosi della muscolatura degli arti, del tronco, del collo e della faccia (con marcato coinvolgimento della lingua), che è stata associata all’uso cronico di elevate quantità del rizoma (78). Si trova descritto un caso di epatite acuta occorso ad una donna di 39 anni dopo l’ingestione di una preparazione del rizoma (79). Tuttavia, l’identità dell’ingrediente vegetale non è stata autenticata.
Forme di dosaggio La droga in polvere e gli estratti per uso orale (15). Conservare in contenitore ben chiuso, al riparo dalla luce.
Posologia (Se non indicato altrimenti) Dose giornaliera: droga ed estratti in quantità equivalenti a 60-210 mg di kavapironi (15, 18, 21-24).
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Cortex Pruni Africanae
Definizione Cortex Pruni Africanae consiste nella corteccia del tronco essiccata di Prunus africana (Hook. f.) Kalkman (Rosaceae) (5).
Sinonimi Pygeum africanum Hook. f. (1, 2).
Alcuni nomi comuni African plum tree, African prune, armaatet, bitter almond, Bitteramandel, chati, inkhokhokho, inyangazoma-elimnyama, kiburabura, lemalan migambo, mueri, muiru, murugutu, mutimailu, mweria, mwirista, nuwehout, ol-koijuk, oromoti, red stinkwood, rooistinhout, tenduet, tendwet, twendet, umdumizulu, umkakase, umkhakhazi, umlalume (1, 3-9).
Areale di diffusione1 Si trova nelle foreste dell’Africa equatoriale, inclusi Angola, Camerun, Etiopia, Ghana, Kenya, Madagascar, Malawi, Mozambico, Repubblica del Congo, Sudafrica, Uganda, Repubblica Unita di Tanzania, Zambia e Zimbabwe (2, 3, 8).
Descrizione Albero sempreverde, alto di solito 10-25 m, con fusto diritto cilindrico e chioma fitta, rotondeggiante. Foglie alterne, lunghe 8-12 cm, lungamente picciolate, semplici, ellittiche, con punta smussata all’apice e margini profondamente crenati; coriacee, verdi scure e lucide, con la nervatura centrale acutamente impressa o solcata sulla pagina superiore e fortemente sporgente sull’inferiore; odore di mandorle quando stropicciate. Picciolo delle foglie e rametti giovani spesso rossastri. Fiori piccoli, bianchi o color crema, profumati, in racemi ascellari lunghi 3-8 cm; lobi della corolla lunghi fino a 2 mm. Frutti simili ad una ciliegia, da rossi a bruno-purpurei, di 8-12 mm di diametro; polpa molto amara ed un nocciolo. Legno di color rosso chiaro, con forte 1
A causa dell’eccessivo sfruttamento e di altri motivi, Prunus africana è stato incluso nell’Appendice II della C.I.T.E.S. (Convenzione di Washington sul Commercio Internazionale di Animali e Piante Selvatici in Pericolo di Estinzione) (10).
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Cortex Pruni Africanae odore di mandorle amare se tagliato di fresco, esposto all’aria scurisce a rosso scuro intenso od a bruno mogano; tessitura regolare a venature diritte, forte ed elastico, molto duro e molto pesante (3, 8, 11).
Parte utilizzata: corteccia del tronco essiccata Aspetto generale Da rossa a bruno-nerastra, profondamente fessurata ad angolo retto, o rugosa (1, 3, 8).
Proprietà organolettiche Forte odore, tipicamente di mandorla (11).
Esame microscopico Da effettuare secondo le norme nazionali.
Droga in polvere Da esaminare secondo le norme nazionali.
Tests generali di identificazione Esame macroscopico (3, 8).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (12).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (13). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (13) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12) e sui residui di pesticidi (14).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12). 247
OMS: monografie di piante medicinali
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (12).
Altri tests di purezza I tests per la composizione chimica, il materiale organico estraneo, le ceneri totali, le ceneri insolubili negli acidi, le ceneri solforiche, i materiali di estrazione solubili in acqua, i materiali di estrazione solubili in alcool e la perdita all’essiccamento sono da effettuare secondo le norme nazionali.
Saggi chimici Le determinazioni qualitativa e quantitativa dei costituenti principali, docosanolo e β-sitosterolo, vengono effettuate mediante gas cromatografia-spettrometria di massa (15, 16). La determinazione quantitativa del docosil (E)-ferulato viene effettuata mediante cromatografia liquida ad elevata risoluzione (17).
Principali costituenti chimici I principi attivi più significativi presenti in un estratto lipofilo di Cortex Pruni Africanae comprendono il docosanolo (0,6%) e il β-sitosterolo (15,7%). Altri costituenti importanti sono gli alcanoli (tetracosanolo (0,5%) e gli esteri del docosanolo e del tetracosanolo con l’acido trans-ferulico), gli acidi grassi (62,3%, comprendenti gli acidi miristico, palmitico, linoleico, oleico, stearico, arachidico, behenico e lignocerico), gli steroli (sitosterone (2,0%) e daucosterolo) e i triterpeni (acido ursolico (2,9%), friedelina (1,4%), acido 2-α-idrossiursolico (0,5%), acido epimaslinico (0.8%) e acido maslinico) (2, 15-21). La struttura del docosanolo, del tetracosanolo, dell’acido linoleico, dell’acido oleico, del β-sitosterolo, del sitosterone, dell’acido ursolico e della friedelina sono riportate qui di seguito.
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Cortex Pruni Africanae
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento dei sintomi del basso tratto urinario dovuti ad iperplasia prostatica benigna (BPH) agli stadi I e II secondo Alken (p.es., nicturia, poliuria e ritenzione urinaria) nei casi in cui la diagnosi di cancro alla prostata sia negativa (22-34).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Nessuno.
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Come purgante, per il trattamento del dolore gastrico e intercostale (3, 35).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Effetti sulla prostata La somministrazione intraperitoneale giornaliera per 20 giorni di un estratto lipofilo della corteccia del tronco (10 mg/kg di peso corporeo) ha migliorato l’attività secretoria della prostata e delle vescicole seminali in ratti castrati ed ha antagonizzato l’attività del testosterone su queste ghiandole. Tuttavia, in ratti che erano stati castrati e surrenalectomizzati, l’estratto ha potenziato gli effetti del testosterone sia sulla prostata sia sulle vescicole seminali ed ha inoltre aumentato la concentrazione delle gonadotropine ipofisarie (36). La somministrazione intragastrica giornaliera per 20-50 giorni di un estratto lipofilo della corteccia del tronco (2 mg/kg di peso corporeo) ha stimolato nei ratti l’attività 249
OMS: monografie di piante medicinali secretoria della prostata ed ha prevenuto lo sviluppo dell’iperplasia prostatica indotta dall’iniezione intraperitoneale di tessuto di adenoma prostatico umano (37). Inoltre, la somministrazione intragastrica giornaliera per 3 giorni di un estratto lipofilo della droga (100 mg/kg di peso corporeo) ha aumentato nei ratti le secrezioni prostatiche (38). Attività ormonale La somministrazione intragastrica di un estratto lipofilo della corteccia del tronco a topine ovariectomizzate (150 mg/kg di peso corporeo) ha inibito il legame degli estrogeni (39). La somministrazione intragastrica di un estratto della corteccia del tronco con cloruro di metilene a topi maschi ha inibito l’attività della 5-α-riduttasi (DE50 0,78 mg/ml). Lo stesso estratto ha inibito in vitro anche l’attività dell’aromatasi e della 5-α-riduttasi (IC50 0,98 e 0,78 mg/ml, rispettivamente) (39). In un altro studio, un estratto lipofilo alla concentrazione di 63 µg/ml ha però inibito in vitro solo marginalmente l’attività della 5-α-riduttasi ottenuta da cellule prostatiche umane (40). Attività antiinfiammatoria La somministrazione intragastrica di un estratto lipofilo di Cortex Pruni Africanae (400 mg/kg di peso corporeo) ha soppresso l’edema indotto dalla carragenina nella zampa dei ratti. La somministrazione intraperitoneale dell’estratto ai ratti (100 mg/kg di peso corporeo) ha anche ridotto l’aumento della permeabilità vascolare causata dall’istamina (41). Un estratto lipofilo della corteccia del tronco ha inoltre inibito in cellule polimorfonucleate umane stimolate dallo ionoforo del calcio A23187 la produzione di metaboliti della 5-lipoossigenasi, quali i leucotrieni chemotattici (42, 43). Attività spasmolitica Un estratto lipofilo della droga grezza somministrato per via intragastrica ai ratti ha inibito gli spasmi vescicali indotti con elettroshock, fenilefrina, adenosina trifosfato e carbacolo (44). Una riduzione degli spasmi vescicali indotti dal carbacolo è stata osservata dopo la somministrazione intragastrica alle cavie di un estratto lipofilo della droga (36). La somministrazione intragastrica di un estratto lipofilo della corteccia del tronco ai conigli (100 mg/kg di peso corporeo) ha prevenuto lo sviluppo della disfunzione contrattile indotta dall’ostruzione parziale della vescica (45). Un estratto lipofilo della droga ha migliorato la contrattilità del muscolo detrusore della vescica di ratti anziani (46). Inibizione della proliferazione cellulare Un estratto cloroformico della droga grezza (10 µg/ml) ha significativamente inibito in vitro la proliferazione dei fibroblasti di topo Swiss 3T3 indotta dal fattore basico di crescita dei fibroblasti e dal fattore di crescita epidemale (P < 0,05) (47, 48). La sintesi del DNA indotta dall’insulin-like growth factor, dal fattore di crescita epidermica, dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato o dal fattore basi250
Cortex Pruni Africanae co di crescita dei fibroblasti umani è stata inibita in vitro nei fibroblasti prostatici di ratto da un estratto con etanolo al 95% della corteccia del tronco (IC50 12,4, 12,6, 4,5 e 7,7 µg/ml, rispettivamente) (49). Tossicità Negli studi di tossicità acuta e cronica condotti nei topi e nei ratti, non sono state osservate reazioni avverse o decessi dopo la somministrazione intragastrica di una dose singola di un estratto lipofilo della corteccia del tronco (1-6 g/kg di peso corporeo nei topi e di 1-8 g/kg di peso corporeo nei ratti). Non sono state osservate reazioni avverse nei topi e nei ratti dopo la somministrazione intragastrica cronica dell’estratto (rispettivamente, 60 e 600 mg/kg di peso corporeo al giorno per 11 mesi) (2).
Farmacologia clinica Iperplasia prostatica benigna Studi clinici contro placebo Undici studi in doppio cieco e contro placebo hanno valutato gli effetti della somministrazione orale dell’estratto lipofilo di Cortex Pruni Africanae nel trattamento sintomatico di 717 pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna (IPB) di lieve fino a moderata gravità (22-28, 30, 31, 33, 34). Il numero dei pazienti in ciascuno studio è variato da 14 a 255 e il dosaggio dell’estratto di corteccia del tronco è stato di 75-200 mg al giorno per almeno 6 settimane. In otto studi è stato misurato il flusso urinario massimo e in 10 studi la poliuria diurna e notturna (22-26, 28, 30, 31, 33, 34). Uno studio ha contemplato anche il confronto con una combinazione dell’estratto di corteccia del tronco ed il medrossiprogesterone acetato (34). Sette studi hanno fatto registrare rispetto al placebo un significativo miglioramento nel flusso urinario massimo a seguito del trattamento con l’estratto (22-26, 28, 31). Tuttavia, in uno studio condotto su di un esiguo numero di pazienti, non sono stati osservati effetti urodinamici vantaggiosi (27). Dieci di questi studi hanno dimostrato anche miglioramenti significativi rispetto al placebo nella nicturia, nella poliuria diurna, nella disuria e nell’esitazione ed urgenza alla minzione (22-26, 28, 30, 31, 33, 34). Uno studio istologico condotto su prelievi bioptici di tessuto prostatico di pazienti affetti da IPB effettuati prima e dopo il trattamento (75 mg di estratto al giorno per 1-3 mesi) ha mostrato che un estratto lipofilo della corteccia del tronco ha migliorato la secrezione prostatica, ma non ha ridotto il volume della prostata (50). Un estratto lipofilo della corteccia del tronco ha anche restaurato l’attività della fosfatasi acida prostatica e i livelli normali della secrezione proteica totale dalla prostata in pazienti con livelli di secrezione anormalmente bassi (51). Studi di confronto Quattro studi in doppio cieco hanno confrontato la somministrazione orale di un estratto lipofilo della droga e del docosanolo (uno dei componenti attivi del251
OMS: monografie di piante medicinali l’estratto) con un estratto di Radix Urticae, sitosterina, farmaci antiinfiammatori non steroidei ed antibiotici (22, 52, 53). Il numero totale dei pazienti è stato di 183, con un minimo-massimo di 39-53 pazienti per studio. I pazienti sono stati trattati con 100 mg di docosanolo o con 100 mg di estratto della corteccia del tronco oppure con dosi variabili dei farmaci di confronto. Miglioramenti nel volume residuo post-svuotamento, nella nicturia, nella poliuria diurna e nell’urgenza alla minzione sono stati osservati in tutti i gruppi di trattamento in tre degli studi, con l’estratto della corteccia del tronco che ha tuttavia dimostrato di essere il più efficace (22, 52, 53). Non sono ancora stati però effettuati studi controllati per confrontare gli effetti degli estratti di corteccia del tronco con i farmaci antiprostatici più recenti (p.es., il finasteride o gli antagonisti del recettore α1, come l’alfuzosin). Studi clinici non controllati Quattordici studi clinici non controllati hanno dimostrato un miglioramento nel punteggio complessivo delle scale di valutazione dei risultati dopo il trattamento orale di 461 pazienti con IPB al I o II stadio con un estratto cloroformico della corteccia del tronco (54-67). In quattro di questi studi, 180 pazienti in totale hanno ricevuto 75 mg di estratto al giorno a partire da 21 giorni fino a 3 mesi (54, 56, 64, 66), mentre negli altri 10 studi, 281 pazienti in totale sono stati trattati con 100 mg di estratto al giorno a partire da 21 giorni fino a 3 mesi (55, 57-63, 65, 67). In tutti gli studi esclusi tre (59, 63, 67), i risultati sono stati complessivamente valutati come migliorato, buono, molto buono o eccellente in oltre il 50% dei pazienti. I risultati di 19 studi clinici non controllati che hanno coinvolto 849 pazienti affetti da IPB (18-59 pazienti per studio) hanno dimostrato un miglioramento oggettivo dei sintomi dopo il trattamento con un estratto lipofilo della corteccia del tronco (53, 68-85). I pazienti sono stati trattati giornalmente con 75 mg (116 pazienti), 75-100 mg (20 pazienti), 100 mg (523 pazienti), 150 mg (42 pazienti) o 200 mg di estratto (148 pazienti) per 20-160 giorni. Sono stati osservati miglioramenti nella nicturia, nella poliuria diurna, nel volume residuo post-minzionale e nel livello medio del flusso urinario massimo dei pazienti in oltre il 50% di 14, otto, sette e quattro degli studi rispettivamente. Sono risultati migliorati anche altri sintomi, quali la disuria, l’esitazione e l’urgenza alla minzione (44). Un ampio studio aperto ha valutato gli effetti sui parametri urodinamici dopo che 500 pazienti con IPB hanno ricevuto per oltre 5 anni un trattamento giornaliero con un estratto lipofilo della corteccia (dosi non specificate). Miglioramenti nella disuria, nella poliuria diurna e nella nicturia sono stati osservati in oltre il 68% dei pazienti e miglioramenti nel flusso e nel volume urinario sono stati registrati in oltre il 61% (32). I miglioramenti maggiori sono stati osservati nei pazienti con sintomi moderati, che non avevano il lobo mediano della prostata prominente e il cui volume residuo post-minzionale era inferiore a 100 ml (32, 44). È stato anche registrato un miglioramento della secrezione prostatica, ma solo in assenza di infezione alla prostata (38). 252
Cortex Pruni Africanae Uno studio multicentrico non controllato ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento due volte al giorno per 2 mesi con un estratto della corteccia del tronco (50 mg) di 85 pazienti con i sintomi della IPB (non sono stati riportati né il tipo di estratto né il grado della IPB). La valutazione soggettiva dei risultati è stata fatta impiegando l’International Prostate Symptom Score (IPSS) e il Quality of Life Score (QL) ed è stato fatto ricorso alla flussometria urinaria per la valutazione oggettiva. Dopo il trattamento, l’IPSS e il QL erano migliorati in modo significativo (P < 0,001) rispettivamente del 40% e del 31%. Anche la frequenza notturna è risultata ridotta in modo significativo del 32% (P < 0,001) (55).
Controindicazioni Cortex Pruni Africanae è controindicata nei casi di allergia nota alle piante della famiglia delle Rosaceae. È anche controindicata durante la gravidanza e l’allattamento e nei bambini al di sotto dei 12 anni a causa dei suoi effetti sul metabolismo degli androgeni e degli estrogeni (39, 86).
Avvertenze Cortex Pruni Africanae allevia i sintomi associati alla IPB, ma non ha effetto sul volume della prostata. Se i sintomi peggiorano o non migliorano o se compare sangue nelle urine oppure si verifica ritenzione urinaria acuta, è necessario consultare un medico.
Precauzioni Carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità Un estratto lipofilo di Cortex Pruni Africanae non ha avuto effetto sulla fertilità di ratti e conigli maschi a dosi fino ad 80 mg/kg di peso corporeo (44). Non è stata osservata attività mutagena né clastogenica nei tests in vitro o in vivo (44).
Gravidanza: effetti teratogeni Vedi Controindicazioni. Non esiste un razionale terapeutico per l’uso di Cortex Pruni Africanae durante la gravidanza.
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni. Non esiste un razionale terapeutico per l’uso di Cortex Pruni Africanae durante la gravidanza.
Allattamento Vedi Controindicazioni. Non esiste un razionale terapeutico per l’uso di Cortex Pruni Africanae durante l’allattamento.
Uso pediatrico Vedi Controindicazioni. Non esiste un razionale terapeutico per l’uso di Cortex Pruni Africanae nei bambini. 253
OMS: monografie di piante medicinali
Altre precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti le precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con altri farmaci o con tests diagnostici.
Reazioni avverse Dati provenienti da studi clinici mostrano che l’estratto lipofilo di Cortex Pruni Africanae è ben tollerato nell’uomo. In due studi clinici, sono stati riferiti pochi casi di effetti collaterali gastrointestinali, di gravità trascurabile e transitori, quali diarrea, dolore gastrico e nausea (22, 23); sono stati inoltre denunciati singoli casi di stitichezza, vertigini e disturbi visivi (23).
Forme di dosaggio Estratto lipofilo della droga (1, 2). Conservare in luogo fresco ed asciutto.
Posologia (Se non indicato altrimenti) Dose giornaliera: 75-200 mg di estratto lipidosterolico della droga in dosi frazionate. Per ridurre al minimo gli effetti gastrointestinali, assumere assieme a cibo o latte.
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* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
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Cortex Rhamni Purshianae
Definizione Cortex Rhamni Purshianae consiste nella corteccia essiccata di Rhamnus purshiana D.C. (Rhamnaceae) (1-5). Nomi ufficiali della droga sono anche Cascara (2) e Cascara Sagrada (5).
Sinonimi Frangula purshiana (D.C.) A. Gray ex J.C. Cooper (3, 5), Rhamnus purshianus D.C. (4). Nonostante nelle farmacopee britannica, francese, tedesca ed europea sia indicato purshianus come nome della specie, secondo l’International code of botanical nomenclature (codice di Tokyo) la dizione corretta è purshiana (4, J. Morley, comunicazione personale, 1998).
Alcuni nomi comuni Amerikanischen Faulbaum, bear wood, bitter bark, cascara bark, cascarinde, chittem bark, cortex cascara, cascara sagradae, écorce de cascara, purshiana bark, quishron moquaddas, Rhamnus, sacred bark (1, 6-8).
Areale di diffusione Specie indigena del Canada Sud-Occidentale e del Nord-Ovest degli Stati Uniti d’America, lungo il Pacifico (8-10).
Descrizione Albero, alto 4-10 m, con corteccia bruno-rossastra e rametti pelosi. Foglie picciolate, ellittiche, acuminate, a margine dentellato o qualche volta intero, con 10-15 paia di nervature, pagina superiore verde scura, l’inferiore pubescente. Infiorescenze in ombrelle ascellari di piccoli fiori verdastri. Frutto drupaceo turbinato di color nero-purpureo, lunga circa 8 mm, composto di 3 parti indeiscenti (8).
Parte utilizzata: corteccia essiccata La corteccia fresca contiene antroni liberi e deve essere essiccata per almeno 1 anno o invecchiata artificialmente per mezzo del calore o per aerazione prima dell’uso terapeutico (1, 5, 8).
Aspetto generale Si trova in scaglie, a pezzi leggermente incurvati o quasi piatti; usualmente di 1-5 mm di spessore, di solito assai variabili in lunghezza (fino a 20 cm) ed in 259
OMS: monografie di piante medicinali larghezza (fino a 2 cm). Superficie esterna bruna, bruno-purpurea o rosso-brunastra, di solito più o meno completamente ricoperta da un rivestimento biancastro di licheni, muschi epifiti ed epatiche di consistenza fogliacea; mostra talora lenticelle orientate trasversalmente. Superficie interna da gialla chiara a bruno-rossastra o quasi nera, con sottili striature longitudinali; diventa rossa quando trattata con alcali diluiti (test di Bornträger). Frattura corta e granulare nella parte esterna, e piuttosto fibrosa nella parte interna (1, 3, 5).
Proprietà organolettiche Odore debole, ma caratteristico; sapore amaro, nauseante e persistente (1, 11).
Esame microscopico Sughero frequentemente ricoperto da dense masse di tessuto lichenico, e costituito da 10 o più file di cellule piccole, appiattite ed a parete sottile, con contenuto bruno-giallastro. Corteccia sottile, grigio-giallastra, costituita da pochi strati di collenchima e numerosi strati di parenchima, contenenti granuli d’amido e druse sparse di ossalato di calcio; sono presenti numerosi gruppi ovoidali, brillanti, di sclereidi, usualmente circondati da cellule contenenti cristalli prismatici di ossalato di calcio. Floema giallo-brunastro, attraversato da numerosi raggi midollari ondulati (di larghezza pari a 1-5 cellule e profondità 15-25 cellule); consiste di bande alterne di fibre lignificate, circondate da una guaina cristallina contenente cristalli prismatici di ossalato di calcio, un tessuto cribroso poco consistente ed un parenchima a pareti brune; contiene druse sparse di ossalato di calcio e granuli d’amido; ciascuna fibra ha un diametro di 8-15 µm. Gruppi di sclereidi sono presenti anche nella parte esterna del floema; le sclereidi hanno una parete punteggiata, spessa e stratificata. Il parenchima può contenere una sostanza gialla che diviene cremisi con alcali diluiti (test di Bornträger) (1, 5).
Droga in polvere Da bruno-giallastro ad arancio-giallastro scuro. Fasci di fibre floematiche parzialmente lignificate accompagnate da una guaina cristallina contenente cristalli prismatici di ossalato di calcio; druse di ossalato di calcio di diametro 5-20 µm, raramente fino a 45 µm; alcune cellule parenchimatiche contengono una sostanza gialla che diviene cremisi se trattata con alcali diluiti (test di Bornträger); cellule del sughero e frequentemente epifite – queste ultime possono essere epatiche (intere od in frammenti, con una lamina dello spessore di una cellula, priva di nervatura e costituita da cellule isodiametriche), o muschi (con una lamina dello spessore di una cellula, costituita da cellule allungate e con una nervatura centrale dello spessore di diverse cellule); granuli di amido sferoidali fino ad 8 µm di diametro (1, 3, 5). 260
Cortex Rhamni Purshianae
Tests di identificazione Esami macroscopico, microscopico e microchimico (test di Bornträger) (1, 3, 5) e cromatografia su strato sottile per i glicosidi idrossiantracenici caratteristici (3, 12).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (13).
Materiali organici estranei Non più dell’1% (3).
Ceneri totali Non più del 7% (1, 3).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 23% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (3).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (14). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (14) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13) e sui residui di pesticidi (15).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (13).
Altri tests di purezza Composizione chimica, ceneri insolubili negli acidi, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali. 261
OMS: monografie di piante medicinali
Saggi chimici Contiene non meno dell’8,0% di glicosidi idrossiantracenici, non meno del 60% dei quali consiste di cascarosidi, tutti calcolati come cascaroside A. L’analisi quantitativa viene effettuata tramite spettrofotometria a 515nm (3, 5). Si trova descritto un metodo di cromatografia liquida ad elevata risoluzione per l’analisi quantitativa dei cascarosidi (16).
Principali costituenti chimici I componenti attivi sono i glicosidi idrossiantracenici (6-9%). Di questi, il 7090% sono C-10 glicosidi, con gli 8-O-glicosidi, le aloine A e B, e le 11-desossialoine A e B (crisaloine A e B) che rappresentano il 10-30%. Le coppie di diastereoisomeri, cascarosidi A e B, cascarosidi C e D e cascarosidi E e F, costituiscono il 60-70% degli O-glicosidi totali. Gli altri principali glicosidi idrossiantracenici (10-20%) includono gli idrossiantrachinoni, il crisofanolo-8-O-glucoside e l’aloe-emodina-8-O-glucoside (7, 17-19). Nella corteccia fresca, gli antrachinoni sono presenti in forma ridotta e vengono trasformati per ossidazione dei loro corrispondenti progenitori antranolici durante l’essiccamento e lo stoccaggio (10). Le strutture dei principali costituenti sono mostrate qui di seguito.
β-D-Glucopiranosile
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Trattamento a breve termine della stitichezza occasionale (8, 17, 20, 21).
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come catartico (1). 262
Cortex Rhamni Purshianae
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Internamente per il trattamento del diabete ed esternamente per le irritazioni cutanee (6).
Farmacologia Farmacologia sperimentale Effetti lassativi Gli effetti lassativi di Cortex Rhamni Purshianae sono dovuti principalmente ai glicosidi antrachinonici ed ai cascarosidi A-D (7, 22). Dopo somministrazione orale di Cortex Rhamni Purshianae, i glicosidi idrossiantracenici non vengono assorbiti nel tratto intestinale superiore, ma nel colon dove vengono idrolizzati dai batteri intestinali per formare i metaboliti farmacologicamente attivi. Questi metaboliti vengono parzialmente assorbiti nel colon ed agiscono da stimolanti ed irritanti dell tratto gastrointestinale, come avviene per la senna (21, 23-25). Il meccanismo d’azione, simile a quello della senna, è duplice. In primo luogo, si verifica la stimolazione della motilità del colon, che provoca l’aumento della propulsione e una accelerazione del transito delle feci attraverso il colon (la qual cosa riduce l’assorbimento dei liquidi da parte della massa fecale). In secondo luogo, si verifica un aumento della permeabilità paracellulare lungo la mucosa del colon, probabilmente dovuta all’inibizione della Na+,K+/ATPasi o all’inibizione dei canali del cloro (23, 26). L’aumentata permeabilità provoca un aumento del contenuto di acqua del colon (21, 26). L’effetto lassativo di Cortex Rhamni Purshianae non è generalmente osservabile fino a 6-8 ore dalla somministrazione orale. I glicosidi idrossiantracenici vengono escreti prevalentemente nelle feci, ma in una certa quantità vengono escreti anche nelle urine, producendo un colore arancione; gli antroni e gli antranoli passano anche nel latte materno (23). Tossicità e sovradosaggio Come per gli altri lassativi antrachinonici, i principali sintomi del sovradosaggio sono il dolore intestinale ed una grave diarrea con conseguente perdita di liquidi e di elettroliti (27). Il trattamento del sovradosaggio deve essere accompagnato dalla somministrazione di abbondanti quantità di liquidi. I livelli degli elettroliti devono essere controllati, in modo particolare quelli del potassio. Questa precauzione è particolarmente importante nei bambini e negli anziani (27).
Farmacologia clinica Nessuna.
Controindicazioni Cortex Rhamni Purshianae non deve essere somministrata a pazienti con ostruzione, stenosi o atonia intestinali, malattie infiammatorie del colon (quali 263
OMS: monografie di piante medicinali la colite ulcerosa, la sindrome dell’intestino irritabile, il morbo di Crohn), appendicite, grave disidratazione con deplezione di acqua e di elettroliti o stitichezza cronica (20, 24, 27). Come per gli altri lassativi stimolanti, Cortex Rhamni Purshianae è controindicata nei pazienti con crampi, coliche, emorroidi, nefrite o qualunque sintomo di disturbi addominali non diagnosticati, quali dolore, nausea o vomito (27). A causa della marcata azione esercitata sull’intestino crasso e delle indagini tossicologiche insufficienti, Cortex Rhamni Purshianae e gli altri lassativi antranoidi non devono essere somministrati alle donne in gravidanza (28, 29). Poiché i metaboliti antranoidi possono comparire nel latte materno, Cortex Rhamni Purshianae non deve essere usata durante l’allattamento, dal momento che i dati disponibili non sono sufficienti per valutare i potenziali effetti farmacologici sul neonato allattato al seno (29). L’uso di Cortex Rhamni Purshianae nei bambini sotto i 10 anni è controindicato (20).
Avvertenze I prodotti contenenti Cortex Rhamni Purshianae devono essere usati solo se non si può ottenere alcun effetto con un cambiamento della dieta o con l’uso di lassativi formanti massa. I pazienti devono essere anche avvisati che alcuni costituenti della corteccia vengono escreti per via renale e possono conferire all’urina un colore arancione, che è innocuo. Cortex Rhamni Purshianae e gli altri lassativi stimolanti non devono essere usati nei pazienti con dolore addominale, nausea o vomito. L’uso dei lassativi stimolanti per più di due settimane richiede il controllo del medico. Il sanguinamento rettale o la mancanza di movimento intestinale dopo l’assunzione di un lassativo possono indicare una situazione grave. L’uso cronico può condurre ad aggravamento della stitichezza con dipendenza dai lassativi, alla necessità di aumentare le dosi e a squilibri del bilancio idrico ed elettrolitico (p. es., ipopotassiemia). L’uso cronico può provocare una disfunzione del colon (atonia) e la pigmentazione melanotica della mucosa del colon (pseudomelanosis coli), che è innocua. L’abuso dei lassativi, causando diarrea e conseguente perdita di liquidi e di elettroliti (principalmente potassio), può provocare albuminuria, ematuria e disfunzione cardiaca e neuromuscolare. La disfunzione neuromuscolare può insorgere particolarmente nel caso dell’uso concomitante di glicosidi cardiotonici (p. es., digossina, digitale o strofantina), diuretici, corticosteroidi o radice di liquirizia (27).
Precauzioni Generali Cortex Rhamni Purshianae e gli altri lassativi contenenti glicosidi antrachinonici non devono essere usati in modo continuativo per più di 1-2 settimane, a causa del rischio di sbilanciamento degli elettroliti (27).
Interazioni con farmaci L’accelerazione del transito intestinale può provocare la riduzione dell’assorbimento dei farmaci somministrati per via orale (30). Lo squilibrio degli elettroli264
Cortex Rhamni Purshianae ti, come l’ipopotassiemia, può potenziare gli effetti dei glicosidi cardiotonici (p. es., digossina, digitale o strofantina). L’ipopotassiemia che risulta dall’abuso dei lassativi per tempi prolungati può potenziare gli effetti dei farmaci antiaritmici (p. es., chinidina) che modificano il ritmo del seno influenzando i canali del potassio. L’ipopotassiemia causata da farmaci quali i diuretici tiazidici, gli adrenocorticosteriodi o la radice di liquirizia può essere aumentata e lo squilibrio elettrolitico può risultare aggravato (21).
Interazioni con farmaci e con tests di laboratorio I metaboliti antranoidi possono non essere rilevabili nelle feci o nelle urine quando vengono determinati con metodi standard. Di conseguenza, i dati relativi all’escrezione fecale possono non essere affidabili (30). L’escrezione urinaria di alcuni metaboliti antranoidi può causare un’alterazione del colore delle urine, che non è clinicamente rilevante, ma può provocare falsi positivi nei tests per la determinazione dell’urobilinogeno urinario e in quelli per la determinazione degli estrogeni che impiegano la procedura di Kober (31).
Carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità Benché sia stato ipotizzato che l’uso cronico di lassativi contenenti antranoidi possa svolgere un ruolo nel cancro colorettale, non è stata dimostrata alcuna relazione causale fra i due eventi (32-35). Non è disponibile alcun dato specifico riguardo alla carcinogenicità od alla mutagenicità di Cortex Rhamni Purshianae o dei cascarosidi. I dati relativi all’aloina isolata dall’aloe non indicano alcun rischio genotossico. L’emodina isolata dall’aloe ha fornito in vitro risultati sia positivi sia negativi, ma è risultata negativa nei tests in vivo. L’emodina è risultata mutagena nel test di Ames nella Salmonella, ma ha dato risultati non interpretabili nei saggi di mutazione genetica (V 79). Ha fornito risultati positivi nel test della unscheduled DNA synthesis negli epaticiti primari di ratto, ma negativi nel sister chromatid exchange assay (20).
Gravidanza: effetti teratogeni Vedi Controindicazioni. La somministrazione di aloina A ai ratti a dosi fino a 200 mg/kg di peso corporeo non ha esercitato effetti embriotossici, teratogeni o fetotossici (36).
Gravidanza: effetti non teratogeni Vedi Controindicazioni.
Allattamento Vedi Controindicazioni.
Uso pediatrico Vedi Controindicazioni. 265
OMS: monografie di piante medicinali
Reazioni avverse Dosi singole di Cortex Rhamni Purshianae possono provocare sintomi crampiformi nel tratto gastrointestinale, che possono richiedere una diminuzione del dosaggio (21). Il sovradosaggio può provocare spasmi e dolori addominali simili a coliche, come pure la formazione di feci sottili ed acquose. L’abuso dei lassativi per periodi prolungati può provocare squilibrio elettrolitico (ipopotassiemia e ipocalcemia), acidosi metabolica, malassorbimento delle sostanze nutrienti, perdita di peso, albuminuria ed ematuria (37, 38). Debolezza ed ipotensione ortostatica possono risultare esacerbate nei pazienti anziani quando i lassativi stimolanti vengono usati ripetutamente. Un aldosteronismo secondario dovuto a un danno tubulare renale può insorgere dopo l’uso prolungato. Sono state riportate anche steatorrea e gastroenteropatia da perdita di proteine con ipoalbuminemia dopo l’abuso di lassativi per periodi prolungati (39). È stata osservata pseudomelanosis coli in individui che avevano assunto lassativi antrachinonici per lunghi periodi di tempo (27, 38). La pigmentazione è innocua e usualmente reversibile entro 4-12 mesi dopo l’interruzione dell’uso del farmaco (38). Esistono dati contraddittori su altri effetti tossici dopo l’uso per lunghi periodi, quali il danno neuronale intestinale (38, 40). Nei pazienti incontinenti che usano lassativi antranoidi, la prolungata esposizione della pelle alle feci può causare un danno alla cute (41). L’uso della corteccia fresca di Rhamnus purshiana può causare vomito grave, con possibili spasmi addominali (23). È stato riportato un caso di asma e rinite in un addetto alla lavorazione (42).
Forme di dosaggio La droga grezza tagliata finemente, la polvere, gli estratti secchi, l’estratto (5), l’estratto fluido (5), altre preparazioni solide e liquide (5, 7). Conservare in un contenitore ermeticamente chiuso, impermeabile alla luce (1, 3).
Posologia Il corretto dosaggio per il trattamento della stitichezza occasionale corrisponde alla dose minima necessaria per mantenere le feci morbide. Dose giornaliera: 0,3-1,0 g di droga grezza in una singola dose (20), tutte le preparazioni standardizzate al fine di contenere 20-30 mg di derivati idrossiantracenici calcolati come cascaroside A; assumere al momento di coricarsi o in due dosi frazionate, una alla mattina e una al momento di coricarsi (20, 21).
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268
Flos Sambuci
Definizione Flos Sambuci consiste nei fiori essiccati di Sambucus nigra L. (Caprifoliaceae) (1-3).
Sinonimi Sambucus arborescens Gilib., S. medullina Gilib., S. vulgaris Lam. (4).
Alcuni nomi comuni Aalhornbluten, aghti, agti, American elder bailasan, black elder, bodzavirág, bombardie, boumbardelia, boumbardier, bourtree flower, couloubrignier, elderberry, elder flowers, European elder, fiore di sambuco, fleurs de sureau, Fliederblüten, flor de sabugeiro, flores de sauco, flores sambuci, flos sambuci nigra, Holderblüten, Hollerblüten, Holunderblüten, Hüschenblumen, kabiu sabugah, Kalikenblumen, Khaman kabiv sabubah, okkez sidi musa, patlanguc, petadou, sabugeiro, sahuquier, sahus sambequie, sambuc, sambuco, sammuch, sammuco, sauci, saucio, sauco, sauguer, seic, seiyouniwatoko, sultanotu, sureau, sureau noir, sweet elder (4-8).
Areale di diffusione Specie indigena del Nord Africa, Nord America, Asia Centrale ed Occidentale ed Europa (6, 7).
Descrizione Un arbusto che cresce sui suoli umidi, con fusti alti fino a 4 m; contiene un abbondante midollo bianco. Foglie imparipennate con 5-11 foglioline oblunghe, glabre, e le foglie inferiori spesso trilobate. Infiorescenza a corimbo composto. Fiori piccoli, con una caratteristica forma a vaso, bianchi, ciascuno con 5 piccoli lobi calicini; corolla gamopetala 5-partita, 5 stami ed un pistillo tricarpellare con 3 stigmi: frutti purpureo-neri, commestibili, drupacei (6).
Parte utilizzata: fiori essiccati Aspetto generale Infiorescenza a racemo composto. Fiori bianchi, fino a 5 mm di diametro, hanno 3 piccole brattee (visibili con una lente d’ingrandimento) e possono avere un peduncolo. Calice piccolo, 5-lobato; corolla bianca, con 5 petali larghi, ovali, 269
OMS: monografie di piante medicinali fusi alla base in un tubo, 5 stami gialli a filamenti brevi ed antere di color giallo-limone, ed un ovario infero triloculare; l’ovario è sormontato da un breve stilo con tre stigmi ottusi; i filamenti dei 5 stami sono alterni con i petali. Stami talvolta epicorollini (1, 2).
Proprietà organolettiche Forte odore caratteristico, aromatico; sapore mucillaginoso, dolce ma lievemente amaro (1, 9).
Esame microscopico Cellule dell’epidermide superiore dei sepali poligonali con cuticola appena striata; cellule dell’epidermide inferiore a pareti sinuose con cuticola fortemente striata e sparsi stomi anomocitici rotondeggianti; denti marginali unicellulari ad apice arrotondato sono presenti nella regione basale dei sepali. Cellule dell’epidermide superiore dei petali poligonali con pareti granulose appena ispessite e cuticola striata; cellule dell’epidermide inferiore chiaramente sinuose con grandi stomi anomocitici rotondeggianti. Numerosi piccoli globuli di olio essenziale nell’epidermide di sepali e petali. Il mesofillo di sepali e petali contiene idioblasti con sabbia cristallina di ossalato di calcio. Strato meccanico dell’antera con ispessimenti caratteristici e granulosità sulle pareti; granuli di polline subsferici, 17-24 µm di diametro, con esina liscia, 3 pori ben evidenti e 3 solchi (1).
Droga in polvere Giallo verdastra. Numerosi granuli di polline sferici, talvolta ellissoidali, fino a 30 µm di diametro, con 3 pori germinativi ed esina molto finemente perforata; cellule epidermiche del calice con cuticola striata e talora denti marginali unicellulari nella regione basale; frammenti della corolla con numerosi piccoli globuli di olio essenziale; cellule dell’epidermide superiore della corolla con pareti granulose appena ispessite e cuticola striata; cellule del mesofillo di sepali e petali con idioblasti contenenti sabbia cristallina di ossalato di calcio (2).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico e cromatografia su strato sottile per i costituenti acidi fenolici e flavonoidi (2).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (10). 270
Flos Sambuci
Materiali organici estranei Non più dell’8% di frammenti di rachide infiorescenziale ed altro materiale estraneo; non più del 15% di fiori bruni o scoloriti (2).
Ceneri totali Non più del 10% (1, 2).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2% (1).
Materiali di estrazione solubili in acqua Non meno del 25% (1).
Perdita all’essiccamento Non più del 10% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (11). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (11) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10) e sui residui di pesticidi (12).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (10).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (11).
Altri tests di purezza Composizione chimica, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in alcool da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Contiene non meno dello 0,80% di flavonoidi, calcolati come isoquercitrina e determinati tramite spettrofotometria a 425 nm (2).
Principali costituenti chimici I principali costituenti caratteristici (fino al 3,0%) sono i flavonoidi (kempferolo, astragalina, quercetina, rutina, isoquercitrina, iperoside). Gli altri principali meta271
OMS: monografie di piante medicinali boliti secondari includono circa l’1% di triterpeni (α- e β-amirina, acido ursolico, acido oleanolico), circa l’1% di steroli (β-sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo), circa il 3% di acidi fenolici e i loro corrispondenti glicosidi (acido clorogenico, ferulico, caffeico, e p-cumarico) e fino allo 0,15% di olio essenziale (4, 5, 7, 13). Le strutture dei principali costituenti rappresentativi sono mostrate qui di seguito.
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come diaforetico per il trattamento della febbre e dei colpi di freddo e come espettorante per il trattamento delle infiammazioni moderate del tratto respiratorio superiore. Impiegato anche per il trattamento sintomatico del raffreddore (1, 7, 14).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento della congiuntivite, della stitichezza, del diabete, della diarrea, della pelle secca, del mal di testa e dei reumatismi (5, 13, 15). 272
Flos Sambuci
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività antiinfiammatoria Un estratto di Flos Sambuci con etanolo all’80% ha mostrato una moderata attività antiinfiammatoria nei ratti: ha inibito del 27% l’edema della zampa del ratto indotto dalla carragenina. L’estratto è stato somministrato per via intragastrica (100 mg/kg di peso corporeo) 1 ora prima della somministrazione della carragenina. Il farmaco di controllo, l’indometacina (5 mg/kg di peso corporeo) ha inibito del 45% l’edema della zampa del ratto indotto dalla carragenina (16). La somministrazione intraperitoneale di una frazione insaponificabile dei fiori ai topi ha migliorato moderatamente la fagocitosi a una dose di 0,5 ml/animale (17). Un estratto dei fiori con metanolo al 100% ha inibito in vitro la biosintesi delle citochine infiammatorie interleuchina-1α, interleuchina-1β e fattore di necrosi tumorale-α ad una concentrazione di 30 µg/ml in cellule mononucleari periferiche umane (18). Attività diuretica La somministrazione intragastrica di un infuso dei fiori (20 ml/kg di peso corporeo) o di un estratto dei fiori ricco di potassio e di flavonoidi ha esercitato nei ratti un effetto diuretico maggiore di quello osservato con la teofillina (5 mg/kg di peso corporeo) (19).
Farmacologia clinica Attività diaforetica È stato riportato che Flos Sambuci aumenta la risposta delle ghiandole sudoripare allo stimolo termico (7, 20, 21) ed aumenta la diaforesi in soggetti sani (7, 21).
Controindicazioni Nessuna informazione disponibile.
Avvertenze Nessuna informazione disponibile.
Precauzioni Non sono disponibili informazioni riguardanti precauzioni generali o specifiche da adottare per evitare interazioni con farmaci o con tests diagnostici, né sulla carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità, sugli effetti teratogeni e non teratogeni in gravidanza, sul puerperio o sull’uso pediatrico. Perciò, Flos Sambuci non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento né ai bambini senza il controllo del medico.
Reazioni avverse Nessuna informazione disponibile. 273
OMS: monografie di piante medicinali
Forme di dosaggio La droga grezza per decotti e infusi (la droga grezza è anche disponibile in bustine da tè); come componente di prodotti contenenti più ingredienti (7). Conservare in un contenitore ben chiuso, al riparo dalla luce (2).
Posologia (Se non indicato altrimenti) Dose giornaliera: 3-5 g di droga come infuso (assunto preferibilmente caldo) tre volte al giorno; 3-5 ml di estratto con etanolo al 25%; 10-25 ml di tintura (1:5 con etanolo al 25%) (22).
Bibliografia 1. British herbal pharmacopoeia. London, British Herbal Medicine Association, 1996. 2. European pharmacopoeia, 3rd ed. Suppl. 2000. Strasbourg, Council of Europe, 1999. 3. Pharmacopoeia Hungarica, 7th ed. Budapest, Hungarian Pharmacopoeia Commission, Medicina Konyvkiado, 1986. 4. Blaschek W et al., eds Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998. 5. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, II, February 9, 1998 (an online production database available directly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network (STN) of Chemical Abstracts Services). 6. Youngken HW. Textbook of pharmacognosy, 6th ed. Philadelphia, PA, Blakiston, 1950. 7. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC, Press, 1994 8. Zargari A. Medicinal plants Vol. 2, 3rd ed. Teheran, Teheran University Publication, 1982 9. Pharmacopoea helevetica, 8th ed Berne, Département fédéral de l’intérieur, 1997. 10.* Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998. 11. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. 12. Guidelines for predicting ddietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/FSF/FOS/97.7) 13. Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal medicines, a guide for healthcare professionals. London, Pharmaceutical Press, 1996. 14. Blumenthal M et al., eds. The complete German Commission E monographs. Austin, TX, American Botanical Council, 1998. 15. A nationwide compilation of traditional Chinese medicine herbs, 1st ed. Beijing, People’s Health Publishing House, 1975. 16. Mascolo N et al. Boiological screening of Italian medicinal plants for anti-inflammatory activity. Phytotherapy Research, 1987, 1:28-31. 17. Deleveau P, Lallouette P, Tessier AM. Stimulation of the phagocytic activity of the reticuloendothelial system by plant extracts. Planta medica, 1980, 40:49-54. 18. Yesilada E et al. Inhibitory effects of Turkish folk remedies on inflammatory cytokines: interleukin-1α, interlukin-1β, and tumor necrosis factor α. Journal of Ethnopharmacology, 1997, 58:59-73. 19. Rebuelta M et al. Étude de l’effet diurétique de différentes préparations des fleurs du Sambucus nigra L. Plantes médicinales et Phytothérapie, 1983, 17:173-181. 20. Schmersahl KJ, Über die Wirkstoffe der diaphoretischen Drogen des DAB 6. Naturwissenschaften, 1964, 51:361.
274
Flos Sambuci 21. Wiechowski W. Die Bedeutung der schweissstreibenden Tees. Medizinsche Klinik, 1927, 23:590-592. 22. Bradley PR. ed. British herbal compendium. Vol. 1. Bournemouth, Britsh Herbal Medicine Association, 1992.
* La linea guida è disponibile anche nell’edizione Italiana pubblicata su licenza dalla Società Italiana di Fitoterapia.
275
Radix Senegae
Definizione Radix Senegae consiste nelle radici e nelle corone basali essiccate di Polygala senega L., Polygala senega L. var. latifolia Torrey et Gray o di altre specie di Polygala strettamente correlate (Polygalaceae) (1-3).
Sinonimi Polygala senegum L. (1), P. rosea Steud., Senega officinalis Spach (4).
Alcuni nomi comuni Bambara, bulughâ lon, gizr uththuban, Klapperschlangenwurzel, mountain flax, peuhl, polygala de virginie, racine de polygala, racine de senega, Radix polygalae, Radix polygalae senegae, rattlesnake root, seneca snakeroot, Senegakreuzblume, senega root, senega snakeroot, Senegawurzel, snake root, szenega gyökér, tsuknida, vahulill, virginische Schlangenwurzel, yoruba (1-3, 5-7).
Areale di diffusione Specie indigena del Canada Orientale e degli Stati Uniti d’America NordOrientali (6-8).
Descrizione Pianta erbacea perenne con numerosi fusti che si sviluppano da una singola corona basale nodosa e spessa, a sua volta sviluppata su una radice conica gialla, contorta e ramificata. La parte aerea consiste in un certo numero di fusti lisci, eretti od ascendenti, alti fino a 15-40 cm, che portano foglie alterne, lanceolate od oblungo-lanceolate con margine dentellato. L’infiorescenza è un racemo di piccoli fiori bianchi quasi sessili, con ali arrotondato-obovate, concave con una breve carena crestata (1, 7).
Parte utilizzata: radici e corone basali essiccate Aspetto generale Corona basale bruno-grigiastra, più grande della radice; diametro della corona basale fino a 3 cm, che va assottigliandosi gradualmente verso l’apice; la superficie, striata sia trasversalmente che longitudinalmente, mostra spesso più o meno distintamente una carenatura allungata a spirale che decorre su di essa. Forma una testa irregolare costituita dai numerosi residui dei fusti e da gemme 276
Radix Senegae strettamente appressate, di colore da bruno-purpuree a rosse. Il fittone, 0,5-1,5 cm di diametro e 3-20 cm di lunghezza, è di colore da bruno a giallo, raramente ramificato, talora flessibile, e di solito privo di radici secondarie, con l’eccezione delle varietà e specie giapponesi, che presentano numerose radichette ramificate, fibrose. Frattura breve, che mostra una corteccia giallastra di spessore variabile, che circonda una zona centrale lignificata, chiara, di forma grossolanamente circolare od irregolare, a seconda della specie (1-3).
Proprietà organolettiche Odore caratteristico, debole, dolce, lievemente rancido o paragonabile a quello del salicilato di metile, starnutatorio se la droga è in forma polverizzata; sapore dolce, poi acre ed irritante per la gola (1-3).
Esame microscopico Strato del sughero costituito da numerose file di cellule suberificate marroni chiare; corteccia secondaria composta da cellule parenchimatiche e tubi cribrosi, attraversata da raggi midollari di larghezza da 1 a 3 cellule. Felloderma di cellule appena collenchimatiche contenenti goccioline di olio. Disposizione di floema e xilema generalmente normale, specialmente in prossimità della corona, ma dove è presente una carenatura il floema si presenta sviluppato in maniera anomala; talvolta avviene un ulteriore sviluppo anomalo secondario, che comporta la formazione di 1 o 2 raggi a cuneo nel floema e nello xilema, le cui cellule parenchimatiche contengono goccioline di olio. Xilema usualmente al centro, che consiste di vasi fino a 60 µm di diametro, associati a numerose tracheidi a parete sottile e qualche piccola cellula parenchimatica lignificata. Assenti granuli di amido e cristalli di ossalato di calcio (1-3).
Droga in polvere Marrone chiara. Frammenti longitudinali di tessuto lignificato costituiti da tracheidi punteggiate e vasi alquanto più larghi con numerose punteggiature areolate od ispessimenti reticolati; parenchima giallastro e cellule collenchimatiche contenenti goccioline di olio; rari frammenti di sughero e di tessuto epidermico con stomi e peli unicellulari, provenienti dalle squame delle gemme. Sono assenti cristalli di ossalato di calcio e sclereidi (1-3).
Tests di identificazione Esami microscopico e macroscopico (1-3), tests chimici e potere schiumogeno (1, 2), cromatografia su strato sottile per la presenza di saponine (3).
Tests di purezza Microbiologia I tests per gli specifici microorganismi e i limiti della contaminazione microbica sono descritti nelle linee guida dell’OMS sui metodi di controllo della qualità delle piante medicinali (9). 277
OMS: monografie di piante medicinali
Materiali organici estranei Non più del 2% di steli e non più dell’1% di altri materiali estranei (2).
Ceneri totali Non più del 6% (3).
Ceneri insolubili negli acidi Non più del 2% (1, 2).
Materiali di estrazione solubili in alcool Non meno del 30% in alcool al 20% (2).
Perdita all’essiccamento Non più del 13% (2).
Residui di pesticidi Il limite massimo raccomandato per i residui di aldrina e di dieldrina è di non più di 0,05 mg/kg (3). Per gli altri pesticidi, consultare la Farmacopea Europea (3) e le linee guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (9) e sui residui di pesticidi (10).
Tracce di metalli pesanti Per l’analisi e i limiti massimi consentiti di tracce di metalli pesanti, consultare la linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (9).
Tracce di radioattività Se del caso, consultare la sezione relativa all’analisi degli isotopi radioattivi che trovasi nella linea guida dell’OMS sui metodi per il controllo della qualità delle sostanze ricavate dalle piante medicinali (9).
Altri tests di purezza Composizione chimica, ceneri solforiche e materiali di estrazione solubili in acqua da determinare in accordo con le norme nazionali.
Saggi chimici Analisi quantitativa delle saponine triterpeniche tramite cromatografia liquida ad elevata risoluzione (11).
Principali costituenti chimici Il salicilato di metile (0,1-0,3%) è il composto responsabile del caratteristico odore della droga (12). I principali costituenti riconosciuti biologicamente attivi sono le saponine triterpeniche (6-16%) (6, 8, 13). Le saponine sono dei 3-glucosidi della presegenina, che inoltre contengono in C-28 una catena oligosac278
Radix Senegae caridica che possiede una frazione di fucosio esterificata con gli acidi 3,4-dimetossicinnamico o 4-metossicinnamico (14, 16). Le strutture delle saponine più rappresentative sono mostrate qui di seguito.
D-apio-β-furanosile
6-deossi-α-L-mannopiranosile
Usi medicinali Usi avvalorati da dati clinici Nessuno.
Usi descritti nelle farmacopee e nei sistemi di medicina tradizionale Come espettorante per il trattamento sintomatico della tosse causata dalla bronchite, enfisema e catarro del tratto respiratorio superiore (1, 6, 14, 17-19).
Usi descritti nella medicina popolare, non avvalorati da dati sperimentali o clinici Trattamento dell’amenorrea, dell’asma, della stitichezza, dei reumatismi e dei morsi dei serpenti (5). 279
OMS: monografie di piante medicinali
Farmacologia Farmacologia sperimentale Attività espettorante La somministrazione intragastrica di un estratto fluido di Radix Senegae (0,1-10 ml/kg di peso corporeo) ha migliorato la produzione del fluido nel tratto respiratorio di animali anestetizzati o decerebrati. Tre o quattro ore dopo la somministrazione, la produzione del fluido nel tratto respiratorio è aumentata fino al 173% nei gatti e al 186% nelle cavie, ma nessun effetto è stato osservato nei conigli (20). In un altro studio, la somministrazione di uno sciroppo della radice ai cani anestetizzati ha aumentato in modo significativo il volume del fluido nel tratto respiratorio entro 5-30 minuti (P
