7_Approccio Al Bambino Con Difetti Congeniti Optimized

Focus  APPROCCIO AL BAMBINO CON DIFETTI CONGENITI

Management of the child with birth defects

Giuseppe Zampino, Isabella Vasta, Emma De Feo

DEFINIZIONE Con il termine difetto, malattia o sindrome congenita si definisce una qualsiasi alterazione anatomica o funzionale, evidente durante il periodo embrio-fetale, neonatale o post-natale, determinata da: (a) un’alterazione del genoma, ereditata o dovuta ad una nuova mutazione; (b) l’interazione sfavorevole tra il sistema poligenico che regola lo sviluppo di una determinata struttura corporea e uno o più fattori ambientali nocivi, operanti durante il periodo dello sviluppo embrio-fetale; (c) un agente estrinseco allo zigote che ne alteri il normale sviluppo embrio-fetale. Non vengono considerate congenite quelle condizioni che sono causate, del tutto o in parte, da agenti ambientali biologici, fisici o chimici che intervengono dal momento della nascita in poi. Quando il bambino presenta anomalie multiple è necessario definire che relazione esiste tra l’insieme delle anomalie. Possiamo avere una sequenza, un’associazione casuale o una sindrome. La sequenza è un insieme di difetti costituito da una malformazione primaria che genera ulteriori anomalie o deformazioni a cascata (es. spina bifida cui consegue sia idrocefalo che paresi degli arti inferiori da cui deriva il piede torto). L’associazione casuale è data da due o più anomalie presenti nello stesso soggetto per pura combinazione casuale dovute a due o più agenti eziologici diversi (es. due anomalie una ereditata dal padre l’altra dalla madre). La “sindrome dismorfica” è caratterizzata dalla presenza di due o più anomalie indipendenti determinate da un’unica causa che può essere conosciuta o ancora da definire. L’agente eziologico, quando noto, permette di confermare la diagnosi, come nelle sindromi cromosomiche, in quelle metaboliche o in quelle genetiche in cui il gene è stato clonato. In altre sindromi, la diagnosi si basa soltanto sull’analisi del fenotipo. Un’anomalia è una deviazione dalla normale struttura, forma o funzione di organo o tessuto.

Le anomalie strutturali possono essere classificate in cinque tipi: â malformazioni â necrosi focale o “disruption” â deformazioni â displasie â anomalie minori Le malformazioni sono anomalie della morfogenesi: la struttura interessata non si è mai formata normalmente per cause intrinseche (geneticamente determinate) o estrinseche (agenti teratogeni). Le necrosi focali sono il risultato di difetti di vascolarizzazione dell’embrione o del feto (per rottura amniotica precoce, bande amniotiche, trombosi vasali) che determinano la necrosi cellulare di strutture già formate o in via di formazione. Le deformazioni sono anomalie di forma o di posizione di una parte del corpo dovute ad un’alterazione delle forze biomeccaniche che alterano la forma e la struttura di un organo in origine normale. Di solito si verificano tardivamente ed hanno prognosi migliore rispetto alle malformazioni. Le displasie sono alterazioni dell’organizzazione o della funzione cellulare all’interno di una struttura o di un organo morfologicamente normale. Di solito sono evolutive. Le anomalie minori rappresentano un insieme eterogeneo di difetti sul piano patogenetico, la cui caratteristica principale è quella di non alterare la funzionalità né richiedere trattamenti. Possono essere considerate gli estremi della variabilità fenotipica umana. Definire se siamo di fronte ad una sindrome o ad anomalie isolate o ad un’associazione casuale di difetti, è fondamentale nella gestione complessiva del paziente, nello stabilire la prognosi e nella consulenza genetica. Ad esempio il 90% delle deformazioni si correggono spontaneamente o applicando alla struttura deformata forze opposte a quelle che l’hanno determinata; le displasie invece sono potenzialmente evolutive e pertanto vanno attentamente sorvegliate. FREQUENZA La patologia congenita, nel suo insieme, è abbastanza comune. Il 6% dei nati ha un difetto congenito e l’1% dei nati ha anomalie multiple che in genere rientrano in una sindrome polimalformativa. Le sindromi polimalformative comprendono un vastissimo numero di condizioni (più di 5.000 con un incremento di almeno 50 l’anno), eterogenee tra loro. Pertanto, pur essendo nel loro insieme frequenti, singolarmente sono condizioni rare.

EZIOLOGIA Nonostante i numerosi progressi nella genetica, grazie alla biologia molecolare, le cause che determinano le varie patologie congenite sono largamente sconosciute. Nella maggior parte dei casi si tratta di mutazioni geniche o cromosomiche attribuibili alle radiazioni ionizzanti naturali o a fattori intrinseci ai fenomeni riproduttivi. Solo una minima parte di esse può essere attribuita ad agenti teratogeni noti. La mutazione è una modificazione stabile ed ereditabile della sequenza delle basi del DNA come pure dell’RNA. Nuove mutazioni avvengono con regolarità ma senza prevedibilità. L’incremento dell’età riproduttiva dell’uomo aumenta la frequenza di alcune mutazioni geniche responsabili di malattie autosomiche dominanti (es.: sindrome di Apert, sindrome di Noonan, acondroplasia). L’incremento dell’età riproduttiva della donna aumenta, invece, la frequenza delle anomalie cromosomiche (es.: sindrome di Down). Per quanto riguarda le condizioni congenite multifattoriali (rappresentate principalmente da alcune malformazioni congenite quali le cardiopatie congenite, i difetti del tubo neurale, i difetti in riduzione degli arti) è chiaro il ruolo dei fattori genetici (geni multipli che agiscono probabilmente in modo additivo) e sono stati identificati alcuni aspecifici fattori di rischio. Non si conoscono ancora, tuttavia, le cause da cui hanno origine le varie malformazioni, eccetto, forse, che per una parte dei difetti del tubo neurale (DTN), dei difetti cardiaci cono-truncali e settali, delle labiopalatoschisi e dei difetti dell’apparato renale dove è stato dimostrato che livelli subottimali di acido folico in presenza di particolari genotipi (come la presenza di mutazioni del gene che codifica per la MTHFR) aumentino il livello dell’omocisteina materna/embrionale non adeguatamente rimetilata in metionina e questo potrebbe influire negativamente nella morfogenesi. Studi ben condotti hanno dimostrato che l’assunzione di acido folico in gravidanza è in grado di ridurre il rischio di avere un bambino con una delle malformazioni suddette. Agenti teratogeni noti Per teratogeno si intende un qualunque agente estrinseco allo sviluppo embrio-fetale che ne determini un danno anatomico o funzionale. I teratogeni comprendono agenti biologici (es.: virus), chimici (es.: alcuni farmaci), fisici (es.: prelievo precoce dei villi coriali), anomalie biochimiche materne (es.: iperglicemia nelle donne affette da diabete insulino-dipendente, iperfenilalaninemia nella fenilchetonuria) e certe alterazioni intrauterine (es.: oligoidramnios, fibromi uterini). I teratogeni umani noti sono indicati nella tabella 1.

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7. Approccio al bambino con difetti congeniti

Tab. Agentiteratogeni teratogeniche chepossono possonoprovocare provocare malformazioni, sindromi Tab. 11 -- Agenti malformazioni, sindromi didismorfiche o alterazioni congenite funzionali smorfiche o alterazioni congenite funzionali Abitudini nocive abuso di alcol abuso di toluene uso di cocaina abuso di benzodiazepine fumo uso di marijuana

Condizioni ambientali nocive Carenza di Iodio Assunzione di bifenil policlorurati Esposizioni ad alte concentrazioni di Piombo Assunzione di metilmercurio

Terapie farmacologiche Acido retinoico Anticonvulsivanti Captopril ed Enalapril Ciclofosfamide Dietil-stilbestrolo Litio Ormoni ad azione androgena Streptomicina Tetracicline Warfarina e derivati Ace inibitori (3° trimestre) FANS (ultime settimane) Aminopterina e Methotrexate Busulfan Chinino Clorochina Ioduri e I¹³¹ Metimazolo Penicillamina Talidomide Trimetadione

Procedure diagnostiche mediche Prelievo precoce (39°C)

Infezioni materne Citomegalovirus Toxoplasma Gondii Virus della Rosolia Parvovirus B19 Virus della Varicella-Zoster Treponema Pallidum

Terapie non farmacologiche Esposizione ad alte dosi di Rx (>5-10 rad)

Prevenzione delle condizioni congenite Prevenzione delle condizioni congenite La prevenzione delle malattie umane può essere realizzata in due modi: La prevenzione delle malattie umane può essere realizzata in due modi: agendo sulla causa, eliminandola o controllandola efficacemente (prevenagendo sulla causa, eliminandola o controllandola efficacemente (prezione primaria), oppure intervenendo sulla malattia con una terapia effivenzione primaria), oppure intervenendo sulla malattia con unailterapia cace in una fase preclinica, cioè prima che si sia determinato danno efficace in una fase preclinica, cioè prima che si sia determinato il (prevenzione secondaria). Nel campo della patologia congenita le modadanno (prevenzione secondaria). Nel campo della patologia congenita lità di prevenzione primaria o secondaria possibili sono indicate nelle tale modalità belle 2 e 3. di prevenzione primaria o secondaria possibili sono indicate nelle tabelle 2 e 3.

7. 7. Approccio Approccio al al bambino bambino con con difetti difetti congeniti congeniti

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Tab. Tab. 222 --- Esempi Esempi di prevenzione primaria Tab. Esempi di di prevenzione prevenzione primaria primaria Malattia Malattia emolitica emolitica del del neonato neonato da da isoimmunizzazione isoimmunizzazione Rh Rh

Lo Lo stimolo stimolo aa produrre produrre anticorpi anticorpi contro contro gli gli antigeni antigeni Rh Rh da da parte parte di di una una donna donna Rh Rh negativa negativa che che abbia abbia una una gragravidanza vidanza con con figlio figlio Rh Rh positivo, positivo, può può essere essere bloccato bloccato somministrando somministrando Ig Ig anti-Rh anti-Rh entro entro 72 72 ore ore dall’aborto, dall’aborto, parto parto o o prelievo prelievo di di parti parti fetali, fetali, impedendo impedendo così così la la sensibilizzazione sensibilizzazione

Difetti Difetti da da virus virus della della rosolia rosolia

Vaccinazione Vaccinazione di di tutti tutti ii bambini, bambini, maschi maschi ee femmine, femmine, aa 15 15 mesi mesi ee 12 12 anni anni

Difetti Difetti del del tubo tubo neurale neurale

Aumentata Aumentata assunzione assunzione di di acido acido folico folico sin sin dal dal periodo periodo preconcezionale: preconcezionale: minimo minimo 0,4 0,4 mg mg al al giorno, giorno, oltre oltre aa quello quello contenuto contenuto negli negli alimenti alimenti

Difetti Difetti da da diabete diabete materno materno insulino insulino dipendente dipendente

Controllo Controllo metabolico metabolico scrupoloso scrupoloso sin sin dal dal periodo periodo preconcezionale preconcezionale

Difetti Difetti da da farmaci farmaci anticonvulsivanti anticonvulsivanti

Adattamento Adattamento della della terapia terapia nel nel periodo periodo preconcezionale preconcezionale con con scelta scelta del del regime regime terapeutico terapeutico più più sicuro sicuro per per il il feto feto aa parità parità di di efficacia efficacia per per controllare controllare la la malattia malattia materna. materna.

Tab. Tab. Esempi di di prevenzione prevenzionesecondaria secondaria Tab. 333 --- Esempi Esempi di prevenzione secondaria Malattia Malattia

Diagnosi Diagnosi precoce precoce preclinica preclinica

Trattamento Trattamento

PKU PKU

Dosaggio Dosaggio biochimico biochimico fenilalanina fenilalanina neonatale neonatale

Dieta Dieta priva priva di di fenilalanina fenilalanina

Galattosemia Galattosemia

Dosaggio Dosaggio galattilolo galattilolo

Dieta Dieta priva priva di di galattosio galattosio

Ipotiroidismo Ipotiroidismo

Dosaggio Dosaggio TSH TSH ee T3 T3

Terapia Terapia con con ormone ormone tiroideo tiroideo

Iperplasia Iperplasia surrenalica surrenalica congenita congenita

Dosaggio Dosaggio 17-OH-progesterone 17-OH-progesterone

Terapia Terapia con con corticosteroidi corticosteroidi + + sali sali

LCA LCA

Manovra Manovra di di Ortolani Ortolani Ecografia Ecografia

Divaricatore Divaricatore

DIAGNOSI DIAGNOSI DIAGNOSI Una corretta diagnosi eziopatogenetica numerosi risvolti: fornisce Una corretta corretta diagnosi diagnosi eziopatogenetica eziopatogenetica ha ha numerosi risvolti: risvolti: fornisce fornisce sisiUna ha numerosi sicurezza alla famiglia e al medico; consente di spiegare l’insorgenza della curezza alla famiglia e al medico; consente di spiegare l’insorgenza della curezza alla famiglia e al medico; consente di spiegare l’insorgenza della malattia consente talvolta di malattia eee formulare formulare un corretto rischio didiricorrenza; ricorrenza; consente talvolta di malattia formulareun uncorretto correttorischio rischiodi ricorrenza; consente talvolta delineare una prognosi più in alla di delineare unauna prognosi più accurata, accurata, in relazione relazione alla possibilità possibilità di conoconodi delineare prognosi più accurata, in relazione alla possibilità di scere naturale della malattia; consente di ulteriori vascere la la storia storia naturale delladella malattia; consente di pianificare pianificare ulteriori vaconoscere la storia naturale malattia; consente di pianificare ulteriori lutazioni ed impostare opportune strategie terapeutico-riabilitative. lutazioni ed ed impostare opportune strategie terapeutico-riabilitative. valutazioni impostare opportune strategie terapeutico-riabilitative. Nonostante il diagnostico di bamNonostante gli gli strumenti disposizione, il processo processo diagnostico di un un di bamNonostante glistrumenti strumentiaa disposizione, a disposizione, il processo diagnostico un bino con difetti congeniti multipli è, a volte, un cammino lungo e difficile. bino con difetti congeniti multipli è, a volte, cammino lungo e difficile. bambino con difetti congeniti multipli è, aun volte, un cammino lungo e Tale risiede rarità condizioni, nella Tale difficoltà difficoltà risiede nell’estrema nell’estrema rarità delle delle singole condizioni, nella difficile. Tale difficoltà risiede nell’estrema raritàsingole delle singole condizioni,

7. Approccio al bambino con difetti congeniti

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nella loro grande dispersione e perdialcune di esse, nell’ampia loro grande dispersione e per alcune esse, nell’ampia variabilitàvariabilità di espresdi espressione del quadro clinico. sione del quadro clinico. In circa ilil 60-70% 60-70%dei deibambini bambinicon conanomalie anomalie multiple prima o poi si arIn circa multiple prima o poi si arriva riva ad diagnosi una diagnosi sufficientemente robusta 30% deirimane casi rimane ad una sufficientemente robusta ma il ma 30%ildei casi senza senza diagnosi. diagnosi. La mancata diagnosi diagnosicomporta comportanella nella famiglia insoddisfazione, rende La mancata famiglia insoddisfazione, rende più più il processo di elaborazione, determina un aumento esami lentolento il processo di elaborazione, determina un aumento deglidegli esami diadiagnostici, porta al cosiddetto “medical shopping”. gnostici, porta al cosiddetto “medical shopping”. Accanto alla diagnosi diagnosietiopatogenetica etiopatogeneticaesiste esiste diagnosi funzionale Accanto alla la la diagnosi funzionale i cuii cui obiettivi sono: obiettivi sono: – delineare profilo individuale individuale del delbambino bambino(ciò (ciòche cheèèeecosa cosasasafare); fare); – delineare ilil profilo – identificare il programma di trattamento (ciò che si può correggere) – identificare il programma di trattamento (ciò che si può correggere) ed ed il programma educativo-riabilitativo educativo-riabilitativo(ciò (ciòche cherealmente realmentepotrà potràfare); fare); il programma – elaborare un piano – elaborare un piano di di supporto supporto alla alla famiglia famiglia (delineando (delineando con con chiarezza chiarezza ciò ciò che che il il il il bambino bambino non non è, è, non non potrà potrà essere essere ee le le abilità abilità che che non non potrà potrà raggiungere). raggiungere). La diagnosi diagnosi delle delle diverse diverse condizioni condizioni congenite congenite si basa sull’esame sull’esame clinico clinico La si basa (anamnesi ed esame obiettivo), di esami esami strumentali strumentali e/o (anamnesi ed esame obiettivo), su su una una serie serie di e/o di di laboratorio, ee sulla laboratorio, sulla valutazione valutazione longitudinale longitudinaledel deldecorso decorsodella dellamalattia. malattia. In tabella le sindromi di più riscontro nella pratiIn tabella44sono sonoriportate riportate le sindromi di comune più comune riscontro nella ca clinica con relativo test diagnostico, quando disponibile, di cui di viene pratica clinica con relativo test diagnostico, quando disponibile, cui indicata la sensibilità. viene indicata la sensibilità. Tab. 44 -- Sindromi Tab. Sindromi più più comuni comuni eerelativo relativotest testdiagnostico diagnostico SINDROME

PREVALENZA

TEST

POSITIVITÀ

Down

1/800

Cariotipo

100%

Klinefelter

1/1200

Cariotipo

100%

Fra-X

1/1250 (M affetti) 1/3000 (F affette)

Ripetizioni CGG in FMR1 (Xq27)

99%

Mutazione in FMR1

1%

Noonan

1/2000

Mutazioni in PTPN 11 (12q24)

50%

Mutazioni in KRAS (12q12) Neurofibromatosi 1

1/2500

Mutazioni in NF1 (cr 17q)

70%

Turner

1/2500

Cariotipo

100%

Del 22

1/6000

FISH per delezione 22q11 (DGCR)

95%

(VCF-Di George)

(segue)

7. Approccio al bambino con difetti congeniti SINDROME

PREVALENZA

55 TEST

POSITIVITÀ

Trisomia 18

1/5000

Cariotipo

100%

Sclerosi tuberosa

1/5800

Mutazioni in TSC1 (9q34) e TSC2 (16p13)

60-80%

VATER

1/7000

No (diagnosi clinica)

Artrogriposi multipla

1/10000

No (diagnosi clinica)

CHARGE

1/10000

Mutazioni in CHD7 e SEMA3E

Cornelia de Lange

1/10000

Mutazioni in NIPBL (5p13)

45-50%

Mutazioni in SMC1L1 Facio-auricolovertebrale

1/10000

No (diagnosi clinica)

Marfan

da 1/10000 a 1/5000

Analisi della fibrillina 1 nei fibroblasti

>90%

Mutazioni in FBN1 (15q21.1)

70-90% (elevato numero di mutazioni)

Test metilazione regione 15q11-q13

>99%

FISH per riarrangiamenti cromosomici con rottura della regione critica

80%

Wolf

1/50000

FISH per delezione 4p

99%

Sotos

1/50000

Mutazioni in NSD1 (5q35)

75-80% (per la popolaz. giapponese)

FISH per la regione 5q35

10%

Apert

1/100000

Mutazione in FGFR2 (10q26)

98%

Holt-Oram

1/100000

Mutazioni in TBX5 (12q24.1)

> 70%

1. L’esame obiettivo obiettivo 1. L’esame L’esame obiettivo serve serveaarilevare: rilevare: L’esame obiettivo (a) evidenti eegrossolane grossolaneanomalie anomalieanatomiche anatomiche (es.: malformazioni (a) evidenti (es.: malformazioni e de-e deformazioni); formazioni); (b) dismorfismi più lievi lievi (vedi (veditabella tabella5); 5); (b) dismorfismi più (c) segni di alterazioni alterazioni degli degliorgani organiinterni; interni; (c) segni di (d) alterazioni dello sviluppo sviluppoauxometrico; auxometrico; (d) alterazioni dello (e) alterazioni (e) alterazioni dello dello sviluppo sviluppopsico-motorio. psico-motorio. Poiché le le impressioni impressioni soggettive soggettive risultano utile Poiché risultano spesso spesso insufficienti, insufficienti, èè utile documentare le alterazioni osservate osservate utilizzando utilizzando una macchina fotofotodocumentare le alterazioni una macchina grafica ed ed effettuando effettuando misurazioni misurazioni appropriate appropriate per per confrontarle confrontarle con con grafica gli standard standard di di normalità. normalità. Anche Anche le le alterazioni alterazioni dello dello sviluppo sviluppo psicopsicogli motorio dovrebbero risultati di di motorio dovrebbero sempre sempre essere essere espresse espresse in in termini termini di di risultati test di di sviluppo, sviluppo, intellettivi intellettivi oo comportamentali, comportamentali, appropriati appropriati per l’età test per l’età del paziente. del paziente.

7. Approccio al bambino con difetti congeniti

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Tab. 55 -- Esempi Tab. Esempi di di anomalie anomalie minori minoripiù piùcomuni comunieeloro lorosignificato significato Anomalia

Significato

Ipertelorismo

Distanza interpupillare maggiore della norma

Ipotelorismo

Distanza interpupillare minore della norma

Telecanto

Distanza tra gli angoli interni della rima palpebrale maggiore della norma con distanza interpupillare normale

Epicanto

Cute del naso che copre l’angolo interno delle rime palpebrali

Orecchie a basso impianto

Punto di attacco superiore del padiglione auricolare posizionato più basso del piano virtuale che passa tra gli angoli palpebrali a testa eretta

Rime palpebrali inclinate verso l’alto

Angolo esterno della rima palpebrale situato più in alto dell’angolo interno

Brachicefalia

Diametro anteroposteriore della testa inferiore alla norma

Solco palmare unico

Linea di flessione delle dita sul palmo unica

Clinodattilia

Incurvamento del V°dito verso l’interno

Criptorchidismo

Mancata discesa dei testicoli nello scroto

* La normale variabilità delle misurazioni si estende dal 5°-10° al 90°-95° percentile.

2. Anamnesi Anamnesi familiare 2. familiare ed edalbero alberogenealogico genealogico L’anamnesi familiare di di raccogliere le informazioni sullasulla preL’anamnesi familiarehahaloloscopo scopo raccogliere le informazioni senza di consanguineità o diocondizioni congenite nei diversi membri delpresenza di consanguineità di condizioni congenite nei diversi membri la famiglia del del paziente (fratelli, madre, padre, nonni, zii, cugini). Per ogni della famiglia paziente (fratelli, madre, padre, nonni, zii, cugini). Per membro della della famiglia vannovanno poste poste domande specifiche, tenendo anche ogni membro famiglia domande specifiche, tenendo conto dei sintomi e dell’esame obiettivo effettuato al paziente. anche conto dei sintomi e dell’esame obiettivo effettuato al paziente. Le più comuni rilevazioni sono: Le più comuni rilevazioni sono: (a) nome ee cognome, cognome, ee relazioni relazioni di di parentela, parentela, per per stabilire stabilire un’eventuale un’eventuale (a) nome presenza di matrimoni tra consanguinei; presenza di matrimoni tra consanguinei; (b) luogo di di nascita, nascita, per perindividuare individuarel’origine l’originecomune comunedidiuno unoo opiù più mem(b) luogo membri bri della famiglia da uno stesso isolato genico; della famiglia da uno stesso isolato genico; (c) utilizzazione dei servizi sanitari sanitari (es.: (es.: interventi interventi chirurgici, chirurgici, ricoveri ricoveri in in (c) utilizzazione dei servizi ospedale, eventuale istituzionalizzazione), sintomi patologici e loro ospedale, eventuale istituzionalizzazione), sintomi patologici e loro periodo eventuali soggetti affetti da paperiodo di diinsorgenza, insorgenza,per perindividuare individuare eventuali soggetti affetti da tologie congenite. patologie congenite. I soggetti affetti, o sospetti tali, vanno esaminati personalmente, altrimenI soggetti affetti, o sospetti tali, vanno esaminati personalmente, altriti è opportuno esaminare le documentazioni cliniche e fotografiche. menti è opportuno esaminare le documentazioni cliniche e fotografiche. Tutte le informazioni raccolte di solito vengono riassunte e ordinate nelTutte le informazioni raccolte di solito vengono riassunte e ordinate l’albero genealogico, utilizzando simboli standard (vedi figura 1). nell’albero genealogico, utilizzando simboli standard (vedi figura 1).

L’anamnesi dovrà poi essere completata da ulteriori informazioni in merito all’anamnesi gravidica. In dettaglio si dovranno verificare le seguenti situazioni ai fini di un corretto iter diagnostico: – complicanze ostetriche; – farmaci assunti in gravidanza (quali e per quanto tempo); – test infettivologici (Toxo test, Rubeo test, anticorpi anti CMV); – esito degli accertamenti ecografici (parametri auxologici fetali, quantità di liquido amniotico, eventuali malformazioni maggiori rilevate all’ecografia); – qualità dei movimenti fetali; – test biochimici e/o citogenetica eseguiti in gravidanza (es: amniocentesi). 3. Esami di laboratorio Gli esami di laboratorio più specifici per studiare le malattie congenite comprendono il cariotipo, l’analisi del DNA, i test biochimici di screening o esami più approfonditi per la diagnosi delle malattie metaboliche, gli esami ormonali, gli esami immunologici per la diagnosi di infezioni prenatali. L’indicazione ad eseguire gli esami di laboratorio più opportuni deriva dall’esame obiettivo e dall’anamnesi del paziente, talvolta dall’anamnesi familiare. 3.1 Analisi citogenetica (cariotipo) L’analisi del cariotipo è fondamentale nel processo diagnostico di un bambino con difetti congeniti poiché permette di identificare le anomalie di numero o struttura dei cromosomi che sono alla base di numerose sindromi. Inoltre è utile per individuare specifiche alterazioni che caratterizzano alcune malattie da mutazione genica (sindrome di Fanconi). Le indicazioni all’esecuzione del cariotipo sono indicate nella tabella 6. L’analisi cromosomica viene di solito effettuata sui linfociti del sangue circolante, ma in speciali situazioni viene eseguita anche su fibroblasti cutanei (es.: mosaicismi). 3.2 Indagini metaboliche La diagnosi delle malattie del metabolismo si avvale di specifiche indagini di laboratorio che permettono di evidenziare il difetto biochimico quando è noto. Dal punto di vista diagnostico le malattie del metabolismo possono essere classificate in quattro gruppi principali: 1. Aminoacidopatie e malattie mitocondriali. In questo gruppo sono compresi i difetti del metabolismo intermedio di singoli aminoacidi e del loro trasporto attraverso membrane cito-

7. Approccio al bambino con difetti congeniti

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plasmatiche specializzate (es.: cistinuria), i difetti del ciclo dell’urea (es.: aciduria argininosuccinica), le organicoacidurie acidemia smatiche specializzate (es.: cistinuria), i difetti del ciclo(es.: dell’urea (es.: propionica), i difetti della lebeta-ossidazione acidi grassi (es.: aciduria argininosuccinica), organicoacidurie degli (es.: acidemia propionideficit di acil-CoA deidrogenasi), degli le malattie della (es.: catena respiratoria ca), i difetti della beta-ossidazione acidi grassi deficit di acil(es.: sindrome di Leigh), i difetti metabolismo piruvato (es.: CoA deidrogenasi), le malattie delladel catena respiratoriadel (es.: sindrome di deficit dii difetti piruvico-carbossilasi). di tali(es.: difetti sonodilocalizzati Leigh), del metabolismo Alcuni del piruvato deficit piruvicocarbossilasi). Alcuni di tali difetti sono localizzati nei mitocondri. nei mitocondri. 2. Malattie 2. Malattie del del metabolismo metabolismodei deicarboidrati. carboidrati. dalledalle diverse formeforme di galattosemia, dall’in Questo Questogruppo gruppoè costituito è costituito diverse di galattosemia, tolleranza al fruttosio, dalle glicogenosi e dai difetti della neoglucogedall’intolleranza al fruttosio, dalle glicogenosi e dai difetti della nenesi (es.: deficit deldeficit fruttosio difosfatasi). oglucogenesi (es.: del1-6 fruttosio 1-6 difosfatasi). 3. Malattie 3. Malattie lisosomiali. lisosomiali. comprese le malattie da da accumulo accumulo come come le le mucopolisaccaridosi, mucopolisaccaridosi, Sono Sono comprese le malattie le le sfingolipidosi, sfingolipidosi, le le mucolipidosi, mucolipidosi,leleoligosaccaridosi. oligosaccaridosi. 4. Malattie 4. Malattie perossisomiali. perossisomiali. la Zellweger, Zellweger, l’adrenoleucodistrofia, l’adrenoleucodistrofia, la Comprendono Comprendono malattie malattie quali quali la la condrodisplasia condrodisplasia punctata punctatarizomelica. rizomelica. Tab. 66 -- Approccio Tab. Approccio diagnostico diagnostico Quando richiedere un cariotipo..... ➢ Diagnosi fenotipica di sindrome di Down o bambino con caratteristiche fenotipiche che ricordano le più note sindromi cromosomiche. ➢ Presenza di malformazioni o dismorfismi multipli. ➢ Ritardo mentale senza una diagnosi precisa. ➢ Anomalie dello sviluppo dei genitali, inclusi genitali ambigui o ipoplasici e ritardo dello sviluppo puberale. ➢ Femmine con deficit dell’accrescimento senza una diagnosi precisa. ➢ Abortività spontanea ripetuta, feti nati morti da cause imprecisabili, placente idropiche. ➢ Membri della famiglia di un individuo con riarrangiamenti cromosomici ereditati. Quando richiedere esami particolari..... ➢ Cariotipo con diepossibutano (DEB) o mitomicina: sindromi da instabilità cromosomica ( Sindrome di Fanconi, Sindrome di Bloom, Sindrome di Roberts, Atassia-teleangectasia). ➢ Cariotipo su fibroblasti: in presenza di mosaicismo somatico (strie pigmentarie, macchie ipomelanotiche). ➢ FISH: ibridazione in situ con sonde molecolari fluorescenti per identificare microriarrangiamenti cromosomici non evidenziabili con le tecniche citogenetiche standard. ➢ Analisi dei telomeri: in presenza di anomalie multiple non inquadrabili in sindromi note con cariotipo normale. ➢ CGH array: in presenza di anomalie multiple non inquadrabili in sindromi note con cariotipo normale o in condizioni sindromiche note in cui non è stato identificato il difetto di base.

3.3 L’analisi del DNA L’analisi del DNA può essere effettuata con metodiche dirette e indirette. L’analisi diretta viene effettuata quando il gene responsabile della malattia è stato localizzato, identificato, e presenta un numero di mutazioni limitato. Diverse tecniche permettono di verificare la presenza nel paziente in esame della specifica mutazione. L’analisi indiretta viene utilizzata quando il gene non è stato identificato o quando il gene è identificato ma le sue mutazioni sono troppo numerose ed eterogenee per essere analizzate direttamente. La presenza della mutazione può essere derivata dall’analisi di linkage (stretta associazione) con particolari “marcatori” detti “restriction fragment length polymorphism (RFLP)”. Tali frammenti sono “pezzi di DNA” conosciuti, di diversa lunghezza, presenti in alcuni soggetti ed in altri no, che vengono ereditati insieme al gene responsabile della malattia. Seguendo la presenza di tali marcatori nella famiglia è possibile stabilire la presenza o meno del gene della malattia in ogni singolo individuo. Con questa tecnica quindi, contrariamente a quella diretta, è indispensabile disporre di diversi componenti della famiglia per poter individuare il percorso (segregazione) del marcatore e del gene ad esso strettamente associato. IL FOLLOW-UP L’inquadramento di un bambino con anomalie multiple, a volte, ha necessità di controlli longitudinali. Il trascorrere del tempo chiarisce l’entità ed il significato di molti segni come pure permette di evidenziare sintomi essenziali non presenti in fase precoce. Alcuni studi hanno dimostrato che il follow-up determina un incremento diagnostico fino al 20% nei bambini sindromici con ritardo mentale (Curry,1997). Seguire longitudinalmente un bambino con una sindrome rara permette di delineare la sua storia clinica che diventa un passo importante per la conoscenza della storia naturale della condizione. Conoscere la storia naturale di una particolare sindrome è di grande importanza per il medico, per il soggetto affetto e per la sua famiglia in quanto permette di gestire meglio le problematiche associate alla condizione, di eseguire bilanci di salute confrontati alla “normalità” per tale condizione (curve di crescita specifiche, profili neurocomportamentali), di anticipare problemi che possono comparire tardivamente. La consulenza genetica La consulenza genetica è un processo di comunicazione che si occupa dei problemi umani associati alla comparsa di una condizione congenita in una famiglia, di natura genetica o no.

Il processo di comunicazione, effettuato da uno o più operatori sanitari appropriatamente preparati, ha lo scopo di aiutare la persona affetta o la sua famiglia a: 1. capire i concetti bio-medici di base legati alla condizione in esame, l’eventuale natura genetica, sfatare luoghi comuni errati (esempi: qualsiasi condizione presente alla nascita è ereditaria oppure se in famiglia non vi sono affetti la malattia non può essere genetica, ripetersi o trasmettersi e che se una donna ha già avuto un figlio normale non può avere figli malati da malattie genetiche); 2. evitare l’insorgenza di sensi di colpa nella madre o di colpevolizzazione dei familiari; 3. capire il processo diagnostico, le caratteristiche della condizione, il suo decorso naturale, i trattamenti medici possibili, gli interventi psico-sociali disponibili, l’evoluzione a distanza; 4. capire come le leggi dell’ereditarietà hanno determinato la condizione in alcuni soggetti e in altri no, e quale è il rischio di ricorrenza della condizione nelle gravidanze successive proprie o di altri familiari; 5. comprendere quali sono le opzioni riproduttive per affrontare il rischio di ricorrenza e le varie possibili decisioni che ne conseguono. In questi termini la consulenza genetica si integra saldamente alle attività di assistenza globale offerta al paziente e alla sua famiglia e rappresenta uno spazio di comunicazione non episodico, né tanto meno limitato a quello che si apre in vista di altre gravidanze. La diagnosi prenatale La diagnosi prenatale ha due scopi principali: – identificare nella popolazione generale, o in gruppi selezionati di essa (es.: donne di età riproduttiva avanzata), alcuni difetti congeniti per informare la coppia, per programmare i tempi e le modalità più appropriate del parto, per iniziare tempestivamente i necessari trattamenti medico-chirurgici; – identificare specifici difetti congeniti che, dopo la consulenza genetica, risultavano essere più probabili in una determinata gravidanza. In questa sede ci occuperemo solo di questo secondo aspetto. In generale è sufficiente ricordare che la diagnosi prenatale fornisce precise risposte a precisi quesiti, non fornisce mai una risposta generica sullo stato di salute del feto. In altre parole una diagnosi prenatale negativa, non significa che il neonato nascerà sicuramente sano. Inoltre va sottolineato che la diagnosi prenatale al momento attuale ha solo raramente (ad esempio nel caso delle uropatie ostruttive) le caratteristiche di uno screening per la diagnosi precoce, con possibilità di modificare il decorso naturale della malattia attraverso idonei interventi medici. Le principali tecniche di diagnosi prenatale oggi disponibili sono:

L’ecografia fetale è attuabile con sonda vaginale sin dalle primissime settimane di età gestazionale è in grado di evidenziare i difetti anatomici più evidenti, specialmente se mirata a ricercare particolari difetti e se eseguita in centri di terzo livello. Il prelievo dei villi coriali o villocentesi è attuabile dopo la fine dell’11° settimana di gestazione (dopo 76 giorni dalla data dell’ultima mestruazione) attraverso un prelievo transaddominale o transcervicale dei villi coriali (le strutture da cui si svilupperà la placenta costituite prevalentemente da cellule fetali). Il prelievo viene eseguito alla 12°-13° settimana di gestazione per minimizzare il rischio di indurre amputazioni agli arti o parte di essi (es.: dita), ma può comunque indurre una aborto spontaneo nell’1-2% dei casi (in rapporto all’esperienza dell’operatore). L’analisi diretta dei villociti permette di eseguire rapidamente sia il cariotipo che un’analisi del DNA. Nell’1% dei casi è necessario ripetere la diagnosi prenatale con amniocentesi per la presenza di mosaicismo cellulare. L’amniocentesi è attuabile a partire dalla 15° settimana attraverso un prelievo transaddominale di liquido amniotico che contiene cellule fetali in sospensione. Il prelievo comporta un rischio di indurre aborto spontaneo nello 0,5-1% dei casi. L’analisi degli amniociti, eseguita dopo coltura cellulare della durata di 2-3 settimane, consente di studiare l’assetto cromosomico del feto, eventuali attività enzimatiche per la diagnosi di alcune malattie metaboliche, ed eventualmente il DNA. L’analisi del DNA può essere eseguita anche più rapidamente utilizzando poche cellule e utilizzando la PCR. La cordocentesi consiste in un prelievo diretto di sangue fetale per scopi vari (es.: cariotipo più rapido dopo l’osservazione di malformazioni all’ecografia) compreso quello di valutare la risposta immunologica del feto ad infezioni materne contratte durante la gravidanza. Può essere eseguita dalla 18° settimana di gestazione ed il prelievo comporta un rischio di perdita fetale intorno all’1-2%. TRATTAMENTO Il trattamento più classico e spesso risolutivo per molte malformazioni consiste nelle varie terapie chirurgiche, compreso il trapianto cardiaco nei casi più gravi di malformazioni cardiache (es.: ipoplasia del ventricolo sinistro). Per alcune malattie metaboliche, in particolare quelle con accumulo lisosomiale, il trattamento tramite somministrazione dell’enzima carente ha dato buoni risultati. In assenza di specifici trattamenti, risolutivi della malattia o dei suoi sintomi, è pur sempre possibile un trattamento utile ai pazienti affetti da

condizioni croniche, accompagnate da disabilità fisica e/o intellettiva. L’esempio della sindrome di Down è emblematico. Oltre al trattamento sintomatico (es.: chirurgia riparativa, trattamento infezioni) che ha allungato la sopravvivenza media a 57 anni, la vita in famiglia, gli interventi educativi precoci, il contatto con i coetanei in attività ludiche e scolastiche, gli interventi per lo sviluppo dell’autonomia, la partecipazione alla vita lavorativa ma soprattutto il rispetto di tutti hanno rappresentato i cardini di un “intervento globale socio-sanitario” indispensabile. Tutto ciò, anche se non ha agito sulla malattia, sul cromosoma in più, nello specifico, ha rappresentato un successo insperato solo vent’anni fa, che ha trasformato le persone con sindrome di Down in persone consapevoli dei loro limiti ma in grado di realizzare le più profonde aspirazioni di qualunque essere umano: vivere apprezzato ed amato nel contesto sociale dei propri simili. Bibliografia essenziale - American Academy of Pediatrics; Committee on Pediatric Emergency Medicine and Council on Clinical Information Technology; American College on Emergency Phisicians; Pediatric Emergency medicine Committee. Policy Statement - Emergency In formation Forms and Emergency preparedness for children with special health care needs. Pediatrics 2010;125:829-37. - Reichman NE, Corman H, Noonan K. Impact of child disability on the family. Matern Child Health J 2008;12:679-83.