7 - RESUMO IMUNIDADE INATA

RESUMO IMUNOLOGIA (baseado no livro: Imunologia Celular e Molecular 6ºEd Abbas) SUGESTÃO PARA ESTUDO : Leia primeiramente o capítulo original do livro para depois fazer uso deste resumo, pois é necessário o conhecimento prévio sobre imunologia para melhor entender os conceitos utilizados neste resumo.

IMUNIDADE INATA

Conceito:  Linha de defesa inicial, que já existe antes da infecção e reage apenas contra produtos microbianos e células lesadas, sendo que a reposta é essencialmente da mesma maneira a sucessivas infecções. Os componentes do sistema imune inato reconhecem microorganismos através dos receptores de reconhecimento padrão (chamados de PRR’s) que se liga a PAMP’s microbianos (padrões moleculares associados a patógenos)

Receptores da imunidade inata:  São divididos em trans-membranares, citosólicos e solúveis, sendo que quando são ativados induzem a produção de citocinas proinflamatórias que conduzem ao processo de inflamação. TLR (receptores semelhantes à proteína Toll): - Presentes nas membranas celulares (tanto na superfície como em vesículas endossômicas), são ricos em leucinas e já são descritos 11 tipos. - Reconhecem PAMP’s como LPS, lipoproteínas, peptideoglicanos, flagelina, RNA, DNA. - O reconhecimento de PAMP’s pelo TLR leva à dimerização do receptor e o recrutamento de proteínas adaptadoras no domínio citoplasmático do receptor  (domínio TIR) que é fosforilado e ativa as vias de transdução de sinal que culminam na ativação de fatores de transcrição como NFκB, AP-1 AP -1 e IRF-7 e IRF-3. Esses fatores induzem a produção de citocinas pro-inflamatórias (como TNF, IL-1), quimiocinas e moléculas de adesão endotelial (selectinas E e P) que participam do processo inflamatório. Lectinas tipo C: é o receptor que reconhece resíduos de manose em carboidratos presentes na superfície microbiana Receptores do tipo scavenger (varredores): reconhecem moléculas de diacilfliceroides microbianos.

NLR (citoplasmásticos): como NOD1, NOD2, NALP3 que reconhecem peptideoglicanos bacterianos e são os sensores citoplasmáticos da infecção bacteriana. Receptores solúveis: pentaxinas, ficolinas, colectinas.

Componentes do Sistema Imune Natural  Barreiras epiteliais: evitam a entrada de micro organismos e produzem peptídeos com função de antibióticos naturais (ex. defensinas  – que são produzidas na mucosa e por leucócitos e atuam na toxidade direta a micróbios e na ativação de células envolvidas na resposta inflamatórias) Linfócitos T intra epiteliais: se ligam a antígenos livres comumente expressos por micro organismos e produzem citocinas que ativam macrófagos para eliminação de patógenos. Representam um mecanismo de defesa rápido na vigilância imunológica, estando presentes nos epitélios e na pele. Células B-1: B-1: produzem IgM’s chamadas de anticorpos naturais, como mecanismos pré-formado de defesa contra micro organismos invasores. Estão presentes principalmente nas cavidades serosas e nos epitélios mucosos. Fagócitos (neutrófilos, macrófagos e células dendríticas): Função principal de identificar, ingerir e destruir microorganismos Células Células dendríticas (DC’s): (DC’s): desempenham papel de conexão entre a imunidade inata e adaptativa, pois são especializadas na apresentação de antígenos para ativação dos linfócitos T. DC’s plasmocitóides são respondedoras especializadas à infecção viral. As DC’s foliculares estão presentes no linfonodos e são especializadas na apresentação de antígenos aos LB para induzir a produção de anticorpos. Células NK: São especializadas na destruição de células infectadas/estressadas e na produção de IFNg que ativa macrófagos para destruição de microorganismos fagocitados. A ativação de células NK é regulada por sinais ativadores e inibidores gerados diante da interação com outra célula. Assim, células infectadas/estressadas expressam ligantes ativadores (como NKG2D) e diminuem a exibição de moléculas inibitórias (como MHC-I) que produzem a ativação da célula NK e a liberação de seus grânulos (como perforinas e granzimas) que induzem a apoptose da célulaalvo. Os macrófagos podem ativar a célula NK por meio da produção de IL12/IL-15 que são fatores de crescimento para estas células e que são produzidos pelo reconhecimento de PAMP’s bacterianos. Por sua Por  sua vez, a célula NK produz IFNg que é uma citocina ativadora do macrófago.

Componentes solúveis (pentraxinas, ficolinas, colectinas e sistema complemento): São várias proteínas plasmáticas que podem levar a lise e opsonização do microorganismos ou a inflamação. i nflamação.

PROCESSO DE INFLAMAÇÃO  1º Reconhecimento: Em locais de invasão de micro organismos ou lesionados, os macrófagos residentes reconhecem os patógenos (utilizando os receptores de PAMP’s como TLR’s e scanveners) que promovem a produção de citocinas pró-inflamatórias (como TNF e IL-1) que atuam sobre as células endoteliais de vênulas vizinhas para que estas expressem moléculas de adesão (como selectinas e integrinas) e quimiocinas que irão mediar o processo de migração de leucócitos para o local da infecção. 2º Migração: O endotélio ativado expressa selectina P e E que se liga fracamente aos seus receptores nos leucócitos, iniciando o processo de rolagem destas células sobre o endotélio. A produção de citocinas e quimiocinas aumenta a afinidade das integrinas do endotélio, permitindo a adesão estável de leucócito que é mediado pelas integrinas ICAM-1 e VCAM-1.  Após a adesão, ocorre a transmigração dos leucócitos através do endotélio, seguindo um gradiente de concentração de quimiocinas, sendo que a expressão temporariamente controlada das diversas moléculas de adesão e quimiocinas nos locais de infecção, resulta tipicamente no recrutamento inicial de neutrófilos (horas após a infecção) seguido de monócitos (dias/semanas após a infecção) 3º Fagocitose e morte dos micro organismos: No local da infecção, os fagócitos recém chegados são ativados via o reconhecimento dos micro organismos pelos PRR’s ou por citocinas, como o IFNy (produzido por linfócitos T ativados) ou ainda, via interação CD40-CD40L com estes linfócitos. Os macrófagos ativados promovem a fagocitose intensa dos micro organismos presentes no local da infecção, por sua vez, estes micro organismos podem estar  opsonizados (por anticorpos, lectinas e fatores do sistema complemento), o que facilita a fagocitose (via receptores Fc e para complemento presentes nos leucócitos, por exemplo). Os micro organismos fagocitados presentes dentro de fagossomos são levados à morte pela fusão do fagossomos a vesículas lisossomais (que contém enzimas proteolíticas) e naqueles macrófagos ativados por citocinas (como IFNy ou via CD40) é induzido o aparecimento de enzimas que promovem a explosão respiratória (com produção de NO, ROS, Peroxinitrito) acentuando o processo de morte dos micro organismos.