4.Tr Suppos - 12

 

SUPPOSITORIA

*Suppositoria: sediaan farmasi yang mempunyai konsistensi padat atau semi padat, mudah meleleh atau melarut dalam air/cairan, mempunyai  bentuk oval atau torpedo (yang cocok untuk pemakaian) yang  pemakaiannya  pemakaia nnya dimasukkan dimasukkan rektum. *perkembangan: -dahulu untuk terapi lokal lokal (laksatif, (laksatif, anti-hemoroid, anti-hemoroid, antis antiseptik eptik dll) -berkemb -ber kembang ang untuk terapi sistemi sistemik. k. *Semula pemakaiannya dalam bentuk sederhana misalnya dengan mencampur pur bahan tumb umbuh-tumb umbuha uhan dan sabun yang jika dipergunakan secara seca ra rekt rektal al dima dimaks ksud udka kan n untu untuk k mens mensti timu mula lasi si re refl flek ekss dari dari de defe feak akas asi. i. *Sejak penem *Se enemu uan oleu oleum m caca cacao o oleh leh Baum aume maka supp suppos osit itor oria ia mulai lai dap apat at dibe di bent ntuk uk menu menuru rutt yang yang kita kita kehe kehend ndak aki. i. 1

 

Keuntungan dibuat Keuntungan dibuat suppositor suppositoria ia *memungkinkan *memung kinkan untuk terapi general atau sistem sistemik. ik. *Karena diberikan secara rektal, beberapa obat dapat diabsorpsi secara cepat cepat dan masuk ke sirkulasi sirkulasi darah secara secara cepat pula, --misalnya : KJ, salol, antipirin, lebih cepat diabsorpsi lewat suppositoria daripada lewat oral sehingga cara ini dapat pula digu di guna naka kan n dosi dosiss yang yang miri mirip p deng dengan an per per oral oral..

2

 

Aksi Ak si suppos suppositor itoria ia misalnya ya : laksati laksatif. f.  Me  M ekanik kanik : misaln 1. Didasarkan adanya benda asing dalam dal am rektum sehingga mendorong eksitasi eksita si mekani mekanik k dari mukosa mukosa.. 2. Dengan suppositoria sangat higroskopik dengan basis gelatin-gliserin atau Na-stearat Na-stearat gliserin, maka reaksi didasarkan atas osmosa, karena suppositoria menyerap banyak air dalam rektum sehingga menaikkan eksitasi.

 Aksi  A ksi topi kal kal : dilakukan terhadap mukosa dengan bermacam-macam substansi nsi, misal vaso konstriktor, antiinflamasi pad pada haemoroid dan anthelmentia anthelm entiasis sis intestinal intestinal..

 Aksi  A ksi sist siste emi k/ge k/gene nerr al walaupun tidak bisa 100% menghindari barier  hepatik, namun dapat diperoleh dalam beberapa hal aksi yang lebih cepat dari peroral bahkan ada yang sama cepat dengan cara  parenteral. 3

 

Pemberian obat secara rrektal ektal mempunyai keuntungan a.l.: 1. Menghindari obat dari aksi enzim pencernakan untuk obat-obat yan ya ng peka peka terh terhad adap ap enzi enzim m (mis (misal al : K atau atau Na-b Na-ben ensi silp lpen enis isil ilin inat at)) 2. Obat-obat yang mengiritasi mukosa lambung dapat diberikan  bahkan pada konsentrasi yang tinggi (mis: sulfamid, aspirin, fenilb fen ilbuta utason son dll) 3. Obat yang mempunyai bau dan rasa yang tidak enak kalau dipakai  peroral (misal : kreosot)

*faktor yang mempengaruhi absorpsi obat perrektal (suppositoria) -sifat kimia-fisika dari eksipien atau basisnya, mulai dari sejak  pemakaian melalui rektum sampai penyerapannya. -sifat -si fat kimia kimia fisik fisikaa obatnya obatnya

4

 

Absorpsi suppositor Absorpsi suppositoria ia *beberapa *bebera pa obat secara secara rektal diabsorps diabsorpsii lebih cepat d.p. secara secara oral. *atropin, kloralhidrat, metilenblue, morfin, Na-salisilat akan diabsorpsi lebih cepat bila diberikan secara rektal, sehingga dosi do sissnya nya dapa dapatt dise disesu suai aika kan n deng dengan an seca secara ra oral oral.. *Absorpsi sediaan oral dan rektal bila dibandingkan dengan menggunakan data urin, maka Na-salisilat dan aspirin mempunyai kema ke manf nfaa aata tan n haya hayatti yan yang sama ama pada pada pemb pember eria ian n oral oral maup maupun un rekt rektal al.. Aspirin akan dilepaskan lebih cepat dari basis suppos. yang dapat campur dengan dengan air daripada kalau mengguna menggunakan kan basis berlemak. berlemak.

*Faktor *Fa ktor yang mempenga mempengaruhi ruhi absorpsi absorpsi obat dari suppos suppositoria itoria -fisiolo -fis iologi gi anorektal, anorekta -bas -basis is suppos sup positor itoria, ia,l, -pH pada tempat absorpsi, absorpsi, -pK -p Ka obat obat,, -derajatt ionosasi -deraja ionosasi dan kelarutan kelarutan dalam lemak. lemak. 5

 

*Kinetika pembebasa *Kinetika pembebasan n zat aktif dari dari sediaan rektal -peleburan -peleb uran atau desagregasi desagregasi,, -zat aktif aktif berada dalam dalam keadaan keadaan tersuspensi tersuspensi.. -adanya -ada nya proses proses disolusi disolusi (dipengaruhi (dipengaruhi kadar + viskositas) viskositas) -zat aktif dalam keadaan keadaan larutan -pengaruh -pengar uh koefisien koefisien partisi, partisi, zat aktif akan akan dibebaskan dibebaskan -siap -si ap untuk untuk diabsor diabsorpsi psi..

*absorpsi rektal meliputi *absorpsi meliputi 3 tahap tahap : 1. Pelele Pelelehan han bentuk sediaan sediaan karena temperat temperatur ur badan. 2. 3.

Difusi zat aktif dari basis yang meleleh. Dalam hal ini viskositas dan koefisien partisi koefisien partisi sangat sangat berpengaruh. berpengaruh. Penetrasi dari zat aktif yang larut lewat sel epitel dari mukosa membran. Hal ini tergantung dari sifat fisika-kimia fisika-kimia zat aktif.

6

 

Gambar 1 : Langkah-langkah Langkah-langkah absorpsi rektal. (Trub (T rublin lin,, 1976) 1976)

7

 

*Absorpsi -prosess yang -prose yang lebih cepat cepat d.p. difusi difusi obat dari basis ke cairan rektal rektal.. -difusi obat kepermukaan absorpsi mempunyai kecepatan yang terbatas dalam absorpsi absorpsi rektal. -pelepasan -pelep asan obat dari suppositori suppositoriaa tgt. pd sifat fisik fisika-ki a-kimia mia basis.

Faktor-faktor Faktor -faktor fisika tersebut 1. Uku Ukuran ran partik partikel el obat. obat.meliputi : Pengaruh surfaktan pada cairan mukosa yang dikeluarkan di sekitar  permukaan absorpsi. Ikatan an obat dengan basis. 3. Ikat

2.

*Menuru *Me nurutt Ravaud: Ravaud: obat lew lewat vena hae haemorr rro oidal dal bg bawa awah dan ten tengah da darri rektum    ke vena ve na il ilea eall    ve vena na cava cava infe inferi rior  or      jantung tanpa lewat hati. 8

 

Gambar 2: Skema Skema sirkulasi sirkulasi disekita disekitarr rektum (Rava (R avaud ud,, 1936) 1936) 9

 

*dapat dimengerti kalau obat mudah didestruksi oleh hati, akan lebih aktif diberikan diberik an per rektal rektal dp per oral.

*beberapa penelitian mengatakan mengatakan bariere hepatik tidak dapat dihindarkan secara keseluruhan keseluruhan dengan cara per rektal. rektal.

*Rektum *Re ktum terdiri dari 2 bagian, -bagian -bag ian ujung sekitar sekitar 5-6 cm (ditemukan (ditemukan sphincter) sphincter) -bagian -bag ian atas atas disebut disebut ampul ampul rektal. rektal. -dua bagian bagian tersebut tersebut dipisahk dipisahkan an oleh otot otot anus.

10

 

Gambar 3 : Skema rektum (Trubl (T rublin, in, 1976) 1976)

11

 

*Perbandingan *Perbandinga n obat lewat lewat di sirkulasi umum umum dan vena portae Bucher dg supp Na-fosfat yang radioaktif menemukan bahwa  berdasarkan posisi dalam tidaknya suppositoria dalam rektum, maka kadang-kadang ada sekitar 75% bahan radioaktif dalam sirkulasi umum dan 25% dalam vena portae, atau kadang-kadang terdapat  perbandingan 50% - 50%

12

 

*Proses *Pros es pelepasan pelepasan z.a. dari suppositoria suppositoria dengan basis basis sebagai sebagai berikut : suppositoria desa regasi g zat aktif dalam bentuk suspensi dlm basis basis supp

zat aktif aktif dal dalam am basis supp supposit ositori oriaa



Co Cp

Cs

disolusi

zat aktif aktif y yang ang larut dalam dal am bas basis is  pembebasan  pembeba san Cp pembebasan

zat aktif bebas dalam dal am me mediu dium m Co = kadar semula dlm basis. Cs = koefisien koefisien kelaru kelarutan. tan.

zat aktif bebas dalam med medium ium Cp = koefis koefisien ien part partisi isi basis-mediu basis-medium m 

= viskositas viskositas (basis+zat aktif)

13

 

*Pembebasan *Pemb ebasan z.a. dari dari supp. tgt faktor: faktor: 1. Konse Konsentrasi ntrasi mulamula-mula mula zat aktif dalam basis (Co) 2. Kelaru Kelarutan tan zat aktif (Cs) dalam dalam basis dan dalam medi medium. um. 3. Koefis Koefisien ien partisi partisi zat aktif dalam basis-medi basis-medium um 4. Viskositas iskositas (basis+zat (basis+zat aktif) aktif)

14

 

Untuk mengetahui mengetahui pelepasa pelepasan n z.a. dari basis suppositori suppositoriaa -in-vivo -in-vitro.

Beberapa Bebera pa cara penetapan penetapan secara in-vivo in-vivo m misa isalnya lnya : 1. Suatu determinasi yang biasanya dilakukan pada kelinci yang menga engam mati resp espons ons biol iologi ogik. Misalnya saja kare arena pem pember beria ian n obat obat deng de ngan an berm bermaacam cam-mac -macam am bas basis supp suppos osit itor oria ia (meto metod da Charo haronn nnat at)) atau waktu latent sebelum terlihat adanya efek fisiologik (metoda  Neuwald). 2. Determinasi pada manusia, yaitu jumlah obat/zat aktif dalam  plasma setelah pemberian obat dalam suppositoria dengan  bermacam-macam  bermacam -macam basis suppositoria atau determinasi dari obat dala da lam m orga organn-or orga gan n tert terten entu tu deng dengan an mengg enggun unak akan an obat obat yan yang di dila labe bell dengan den gan radioak radioaktif tif..

15

 

Beberapa Bebera pa cara penetapan secara secara in-vitro misalnya misalnya:: 1. Metoda difusi pada gelose   menggunakan piring petri dengan diberi gelose untuk pembiakan bakteri tertentu sebagai standar. Suppositoria yang berisi obat antibakteri dengan bermacam basis dipotong, diletakkan diatas biakan tersebut dan diamati adanya hambatan hambat an pertumb pertumbuhan uhannya nya  di diket ketahu ahuii pelep pelepas asan an obat obat ters terseb ebut. ut. 2. Metoda oda difusi dalam air 37 C. Dengan menetapkan jumlah zat aktif 

3.

y an gan terinterv larerval ut dalalwakt amktu auirtert ad a su.uhu 37 C yang diaduk dan ditetapkan deng de ngan int wa teprtent entu. Dengan cara diali lissa den dengan mempergu gun nakan membran cell elloph phaan semipermeabel. Metoda ini menunjukkan hasil yang sangat baik  karena mirip dengan hasil pelepasan secara in-vivo yang didapat dari berbagai formula suppositoria terutama dengan thiazinamin dan indomethazin. Alatnya terdiri dari sel dialisa bentuk silindris yang dicelupkan dalam air 37 C yaitu dengan termostat. Sirkulasi dila di laku kuka kan n dengan dengan pompa pompa peris perista talt ltik ik..

16

 

*Penetapan kadar zat aktif dalam larutan dilakukan pada interval waktu tertentu. Kinetika kecepatan pelarutan fungsi waktu dari zat aktif dapat digambarkan.

Gambar 4 : Sel dialisa (Kerkhoffs (Kerkhof fs dan Huizinga, 1971) 17

 

4.

Dengan mengalirkan cairan pada volume tertentu melalui suppositoria yang ditempatkan dalam tabung dengan kecepatan tertentu atau ditempatkan dalam basket yang berputar, kemudian cair ca iran an dian dianal alis isis is ti tiap ap inte interv rval al wakt waktu u tert terten entu tu..

5.

Setnikar dan Fantelli menggunakan silinder gelas yang berisi air  d naanselsuulosa hua y 3a7ngCbebreisripusu taprposi mietn gi dsieapnad nijtaenngtukkaanntsuanagt deianlgis isa os os og ria riealiklienmu mud  pencairannya atau pelelehannya. Jumlah zat yang terlarut dalam medium fungsi waktu (menit) secara in-vitro dan in-vivo dapat diga di gamb mbar arka kan n seba sebaga gaii beri beriku kutt :

18

 

C

C

menit Meto Me toda da in-vi in-vitr tro o

menit Meto Me toda da in-v in-viv ivo o

19

 

*kecepatan *kecep atan pelarutan pelarutan obat dalam supp. in-vitro, in-vitro, dibagi dibagi menjad menjadii 5 tipe: 1.

2.

3. 4. 5.

S uppositoria diletakkan dalam labu atau gelas piala. (Wagner, 1971) Mengg enggun unak akan an ala alatt kece kecepa pata tan n pela pelaru ruta tan n tabl tablet et yang yang dida didala lam m labu labu terdapat basket kawat yang berputar sebagi tempat suppositoria (Parr (P arrot ott, t, 1975) 1975) Men Mengg ggunak unakan memb me ran y(Carb, angrb, dipas dipasang ang antaraa ruang ruang yang yang berisi berisi suppos sup posito itoria riaan dan reser rembran servoi voirryang (Ca 1980) 1980 ) antar Menggun Men ggunakan akan kantung dialisa dialisa atau membran membran biasa, (Plaxo, (Plaxo, 1967) Menggunakan sistem aliran dimana suppositoria ditempatkan diatas kawat kawat kasa kasa (Riegelman, (Riegelman, 1958)

20

 

*Sebelum zat aktif diabsorpsi, maka pada umumnya sediaan suppositoria atau massanya massanya akan mengala mengalami mi pelelehan terlebih dahulu. *Untuk mengetahui suhu pelelehan massa atau sediaan suppositoria ini dapat dilakukan dilakukan dalam dalam beberapa metoda, metoda, yaitu: yaitu: 1.

Pengukuran suhu leleh atau titik lebur dari massa suppositoria. M etaosduakktaunbe kk ap r U I, , 1y 9a7n0g). dM dim ed alialem tub(aUSkPapX ileVrIIU ilaesnagksauppipodseintograina termometer yang menempel pada tube kapiler U. Metoda ini sanga angatt tepa tepatt untu untuk k masa asa supp suppos osit itor oria ia deng dengan an zat zat ak akti tiff yan yang laru larut. t.

21

 

Gambar Gam bar 5 : Tube Tube kapil kapiler er U 22

 

Pengaruh Pengar uh suhu leleh (desagre (desagregasi) gasi) dari dari suppositori suppositoriaa pada 37 C a. Metoda

Munzel (Farma (Farmakope kope Helvetika). Helvetika).

Gambarr 6 :Pengukur Gamba :Pengukur suhu leleh leleh (Munzel) (Munzel)

23

 

 b. Metoda

Krowczynski. Dengan metoda ini suppositoria didapatkan dalam kondisi relatif relatif yang hampir hampir sama dengan rektum. rektum.

c.

Gambar 7 : Pengukur Pengukur suhu leleh leleh (Krowcz (Krowczynsk ynski) i)

24

 

c.

 Metoda Setnikar-Fantelli. Metode ini mendekati kondisi rektum, dimana suppositori suppositoriaa diletakkan diletakkan dalam kantong membran membran selofan. selofan.

Gambarr 8 : Penguku Gamba Pengukurr suhu leleh (Setnikar (Setnikar-Fant -Fantelli elli)) 25

 

d. Metoda

Erweka. Suppositoria diletakkan dalam tempat dibawah beban dimana ruangan ruangan tersebut tersebut mempun mempunyai yai suhu suhu 37 C

Gambar 9 : Pengukur Pengukur waktu waktu leleh. leleh. (Erweka (Erweka tipe SBT)

26

 

KECEPATAN KECE PATAN PELARU PELARUTAN TAN

Difinisi: 1. Jumlah zat yang terlarut dari bentuk sediaan padat dalam medium tert te rten entu tu seba sebaga gaii fung fungssi waktu aktu.. 2. Dapat juga diartikan sebagai kecepatan larut bahan obat dari sediaan farm fa rmas asii atau atau gran granul ul atau atau part partik ikel el-p -par arti tike kell se seba baga gaii ha hasi sill peca pecahn hnya ya bent bentuk  uk  sediaa sedi aan n obat obat ters terseb ebut ut sete setela lah h berh berhub ubun unga gan n de deng ngan an cair cairan an mediu edium. m. 3. Dalam hal suppositoria ini tentunya bisa diartikan sebagai masstransfer, yaitu kecepatan pelepasan obat atau kecepatan larut bahan obat ob at dari dari sedi sediaa aan n supp suppos osit itor oria ia keda kedala lam m medi medium um pene peneri rima ma..

27

 

Faktor yang yang mempengaruhi mempengaruhi kecepatan kecepatan pelarutan: pelarutan: 1.

Faktor Fakt or kimia-f kimia-fisi isika ka zat aktif. aktif.

a. F aktor tor ya yang ng m me empenga ng ar uhi kelar lar uta utan n: 1. Poli lim morfi. 2. Zat padat padat yang yang berupa berupa asam/basa asam/basa atau garamnya garamnya serta serta pengaru pengaruh h  pH medium. medium.

b. F akto torr ya yang ng mempeng nga ar uhi luas ko kontak ntak muka uk a padatan tan ca caii r an: 1. Ukuran partikel partikel dan dan distribusi distribusi ukuran partikel partikel zzat at padat. 2. Luas kontak muka atau luas luas permukaan permukaan spesi spesifik fik zzat at padat (S)

28

 

2.

Faktor alat yang digunakan digunakan dan kondisi kondisi percobaan. Pada prins prinsipnya ipnya terdiri terdiri dari dari :

a. Si ste stem m peng nga aduk uka an 1. Sist Sistem em pen pengad gaduk ukan an dalam dalam a. Sediaan farmasi farmasi masuk kedalam pengaduk dan ikut berputar.  b. c.

Sediaan farmasi metoda H uizingaberada yan yang didalam mengi ngisolwadah asi seddan iaandiluar supp ppo opengaduk. sitor toria agar  tidak tersebut keseluruh medium, tetapi cukup zat yang terl te rlar arut ut saja saja yan yang ters terseb ebur ur mera merata ta kese keselu luru ruh h me medi dium um..

2. Sist Sistem em p pen engad gaduk ukan an luar luar cairan medium akan bergerak karena adanya perputaran dari wadahnya.

29

 

3. Sist Sistem em alir aliran an berk berkes esin inam ambu bung ngan an. gerakan gera kan dari dari cairan cairan medium medium disebabk disebabkan an aadanya danya suatu pompa

(pompa peri ltik) k) akan gabungan 4.(pom Sistem Sistepa mperista yang yanstalti g merup m erupakan gabungan dari sistem sistem pengadukan luar dan sistem pengadukan pengadukan berkesinambu berkesinambungan. ngan.

b. Suhu medi um  pangaruh kecepatan besar suhu naik,suhu makaterhadap tenaga g erak molepelarutan kul-molekcukup ul zat besar. padat. Apabila semakin  besar,, sehingga menyebabkan  besar menyebabkan lebih mudahnya mudahnya terjadi proses difusi mela elalui lui lapis apisaan fil ilm m keda kedala lam m larut arutan an sehing ingga kec ecep epat atan an pel pelarut rutan sema se maki kin n besar  besar 

30

 

c. Ko K ond ndii si ca caii r an medi um um.. 1. jika tidak tidak dikatakan dikatakan lain maka cairan cairan medium yang dipakai adalah yang paling seder sederhana hana yaitu air. air. 2. juga dipakai HCl 0,1 N, medium yang sesuai dengan pH lambung,, cairan lambung cairan lambung lambung buatan buatan dan cairan cairan yang komposi komposisin sinya ya lebih kompleks. kompleks. Kondisi cairan medium harus dalam keadaan kead aan sink.

d. B entuk labu. labu. Perlu diperhatikan bentuk labu beserta pengaduknya sehingga menghasilkan hidrodinamika yang baik. Selain itu perlu juga menye me nyesu suaik aikan an daya daya ta tamp mpung ungnya nya..

31

 

3. Formu Formulas lasi. i. Formulasi untuk sediaan suppositoria dimulai dari pemilihan zat aktif  yan ya ng sesuai uai baik sifat fisika, kimia maupu upun farmakologinya ya,, kemudian  pemilihan basis, selanjutnya selanjutnya disusun dan dipilih formulanya dan metoda yang cocok. Setiap langkah dari proses ini dapat berpengaruh pada kecepat kece patan an pelaruta pelarutan. n.

4. Faktor Faktor-fak -faktor tor lain Yang tidak dapat dimasu dimasukkan kkan dalam kelompok kelompok diatas: -bentuk -ben tuk sediaan sediaan,,

-lama penyim -lama penyimpan panan, an, -caraa penyi -car penyimpa mpanan nan,, -jarak pengaduk pengaduk dengan labu.

32

 

*Cara mengun mengungkap gkapkan kan hasil kecepatan pelarutan: pelarutan:

1. Metod M kl Meetoda todaa klas inasik i ik. da.pat menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu ktu t, yang yang kemu kemudi dian an dike dikena nall deng dengan an T-20, -20, T-50, -50, T-90 -90 dsb. dsb. Kare Karena na dengan metoda ini hanya menyebutkan 1 titik saja, maka proses yang terjadi diluar titik tersebut tidak diketahui. Titik tersebut menyatakan

 jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu.

33

 

2. Met Metod oda a Khan Khan.. Metoda ini kemud kemudian ian dikenal dikenal dengan konsep dissolution dissolution effe effecienc ciency y

(DE)) pada waktu (DE wak tertentu. u. t tu tertent Y dt 0 DE =

x 100% Y100.t

dimana :

t Y dt = lua luass da daera erah ba bawah ku kurva w waaktu t 0 Y100.t

= luas bidang pada kurva yang menunjukkan menunjukkan semua zat aktif aktif telah terlarut terlarut pada waktu waktu t.

34

 

Keuntungan mengg Keuntungan menggunak unakan an metoda DE adalah adalah : a. Dapat menggambarkan seluruh proses percobaan yang dimaksud  b.

den dengan ganmenggambarkan satu satu harg hargaa DE Dapat menggambark an hubungan antara percobaan p ercobaan in-vitro dan invivo karena penggambaran dengan cara DE ini mirip dengan cara  penggambaran percobaan in-vivo.

35

 

kurvaa kecepatan kecepatan pelarutan pelarutan dengan mengg menggunak unakan an : 3. Metoda Metoda lineari linearisas sasii kurv a. Pers Persam amaa aan n Wagner agner.. Metoda ini berdasarkan ini berdasar kan asumsi asum si sebagai sebag berikut beriku t :sink, 1. Kondisi Kondis i percobaan percobaan harus dalam dalamaikeadaan ke adaan sink, yai yaitu tu Cs >>>C 2. Proses Proses pelarut pelarutan an mengi mengikut kutii reaksi reaksi orde orde I 3. Luas permukaan spesifik (S) turun secara eksponensial eksponensial fungsi waktu 4. Kondis Kondisii proses proses pelarut pelarutann annya ya non-rea non-reakti ktif  f  Persamaan Wagner Wagner adalah sebagai berikut : 100 (W - W) ln --------------------------- = A - k.t W

dimana dima na : W~ = bobot zat padat tertinggi yang dapat terlarut W = bobot bobot zat zat pad padat at yan yang g terl terlar arut ut pada pada wak waktu tu t k = te tetapan ke kecepatan pelarutan 36

 

t A

= waktu = tetap tetapan an yang yang mengand mengandung ung faktor faktor-fa -fakto ktorr k kelar elaruta utan, n, luas luas permuk permukaan aan spesifik spesi fik dan tetapan kecepatan kecepatan pelarutan pelarutan pada awal awal proses proses (to (to)

37

 

 b. Persamaan Kitazawa. Metoda ini mirip dengan persamaan Wagner, hanya saja disini  berdasarkan asumsi bahwa 1. harga harga luas lua s permuka perm ukaan an spesi spesifik fik (S) (S) tetap tetap 2. Kondis Kondisii perc percobaa obaan n dalam dalam keada keadaan an sin sink  k  3. Terdapat erdapat gradie gradien n konsent konsentras rasii (Cs-C) (Cs-C) Persamaan Persa maan Kitaz Kitazawa awa adalah sebagai sebagai berikut berikut : 100 (W - W) log ---------------------------- = 2 W

k.t -------2,303

38

 

c. Persamaa Persamaan n Weibull log - [ln(1-m [ln(1-m)] )] = b log (t-T (t-Ti) - log a dima di mana na : a = para parame mete terr skal skala, a, yait yaitu u skal skalaa wa wakt ktu u pe pela laru ruta tan, n, ha harrga gany nyaa tertentu, tertent u, jika jika log-[ln( log-[ln(1-m 1-m)]= )]= 1  b = parameter bentuk kurva dan merupakan angka angka arah  persamaan garis lurus, jika jika b < 1  bentuk kurva eksponensial, jika b > 1 bentuk kurva sigmoid. sigmoid.

39

 

BASIS BASI S SUPPOSITO SUPPOSITORIA RIA

Klasifikas Klasi fikasikan ikan basis supp. :

   basis

lemak :

 

 hidrofob 

 basis

hidrofil

hidrosoluble

Basi Ba siss lema lemak  k : terdir irii dar dari berma rmacam-m m-macam lemak natura ural dala lam m keadaan murni, minyak-minyak hidrokarbon, lemak campuran dari hasil sintesa seper eperti ti mono ono, di dan dan tr trii-gl glis iseeri rida da asam asam lemak emak..

Lemak hidrofob : yang sama sekali tidak larut dalam air (misalnya oleum cacao)

Lemak hidrofil : tidal larut dalam air, jisalnya oleum cacao ditambah lano la noli lin, n, camp campur uran an glis gliser erid idaa deng dengan an inde indeks ks hidr hidrok oksi sill ya yang ng ting tinggi gi..

40

 

Basis hidrosoluble : macam-macam campuran gelatin-gliserin dan PEG (polietile (polie tilenglik nglikol) ol) derivat p.e.o. (polietilen (polietilenoksi oksida). da).

*Dalam fabrikasi suppositoria, basis supositoria diharapkan mempunyai sifat sif at sebaga sebagaii berikut berikut : 1. meleleh pada suhu badan dan melarut atau terdispersi dalam sekret/cai sekret /cairan ran rektum. rektum. 2.

secara fisiolog ogiis inert ert, artinya bebas bas dari aksi ter eraapi, kecu cuaali kala lau u dimaksudkan dimaks udkan untuk suppositoria laksatif. 3.  bebas dari toksisitas terutama tidak mengiritasi mukosa mukosa rektum dan mempunya mem punyaii sifat sifat lemah pada pada perabaan. perabaan. 4. Dapat mempertahankan konsistensi pada suhu penyimpanan dan 5.

6.

tetap stabil stabil selama selama penyimpa penyimpanan. nan. Pada pembuatan baik dengan pelelehan maupun dengan cetak  tekan dapat mempunyai bentuk yang baik dan tidak menempel dinding din ding cetaka cetakan. n. Kompatibel Kompa tibel dengan dengan obat obat yang ditambahkan. ditambahkan. 41

 

7.

8. 9.

Dapat apat menye enyeb barka arkan n atau atau me-re e-repa parrtis tisi ob obat at sec ecar araa hom homogen gen ju juml mlah ah obat yan yang ada bai baik dalam supposi ositoria ria pada lot fabrika kassi yan yang sama m aupun untuk semua lot, dengan dapat menghindari fenomena sedimentasi. Dalam keadaan tertentu mampu menyerap obat dalam larutan air. air. Dalam hal dimaksudkan untuk aksi sistemik, harus dapat membebaskan obat dengan cepat dan sebanyak mungkin untuk  keper ke perlu luan an penye penyera rapa pan n obat obat yang dikehendaki aksi lokal, harus dapat membebaskan obat secar ecaraa lamb lambat at supa upaya dapa dapatt member eriikan kan pr prol olon onge ged d ac acti tion on in situ itu

10. Bila

Cat: Tidak ada basis suppositoria atau eksipien yang dapat memenuhi syar yarat te ters rseb ebut ut kese keselu luru ruha han. n. Untu Untuk k mem memperb perbai aiki ki keti ketida daks ksem empu purn rnaa aan n tersebut dilakukan dengan menambahkan bahan-bahan tambahan yang yan g spes spesifi ifik k terha terhada dap p pers persyar yarat atan an yang yang dikeh dikehen enda daki ki..

42

 

SIFAT EKSIPIEN YANG BERPENGARUH PADA AKTIVITAS TERAPI

*secara in-vitro maupun in-vivo dapat diketahui d iketahui peraran sifat kimia-fisika eksipien eksipi en thd pelepasan obat yg kontak dengan dengan mukosa mukosa rektum. rektum. 1. Kemam Kemampuan puan melarutkan melarutkan dari eksipein eksipein terhadap terhadap zat akti aktif. f. 2. 3.

4.

5.

Sifat pada waktu melebur, terutama kecepatan melebur dan dispersinya dispers inya (membentuk larutan) Hidrofili, untuk jenis-jenis eksipien lemak dengan adanya grup OH- bebas bebas yang yang ada ada pada pada mono mono dan diglis digliseri erida. da. Sifat autoemulsi, artinya sifat mudah dan cepatnya teremulsi dalam air/sekret pada rektum. air/sekret rektum. Viskositas dan juga tendensinya tendensinya membentuk gel yang kurang lebih rigid/ka rigi d/kaku ku dalam dalam tektum. tektum.

43

 

Ad 1 : -Kecepatan obat yg dibebaskan dan diserap oleh mukosa langsung  berbanding dengan dalam obat ob at anta antara ra eksi ek sipi pieen kelarutan dan dan sekr sekret etobat rekt rektum um). ). eksipien (koefisien partisi

Ad 2 : Dari sifat pada peleburan basis suppositoria, pengaruh yang paling  jelas pada kecepatan difusi zat aktif adalah titik lebur dan kecepatan lebu le burr dari dari basi basiss supp suppos osit itor oria ia.. Titik lebur : Bahan lemak yang dipergunakan sebagai eksipien dalam fabr fa brik ikas asii suppo upposi sito tori riaa dapa dapatt dika dikara rakt kteeris risas asii de deng ngan an 3 tipe tipe titi titik k lebur ebur : a. Titik lebur asenden asenden : suhu dimana lemak lemak yang diisikan diisikan kedalam kedalam suatu kolon kapiler kapiler menaik menaik karena dorongan dorongan air dari penganga pengangas. s.  b. Ttitik lebur cair : suhu dimana bahan mulai menca-ir/mangalir. menca-ir/mangalir. c. Titik lebur jernih jernih : suhu dimana dimana bahan tersebut tersebut berubah berubah menjadi menjadi tranlusid. 44

 

Selain Selai n itu dapat juga dikarakteri dikarakterisasi sasi dengan dengan titik tetes. *m Seepleerbtui rteplaadha dsu ikheutadhiubiaw baah aheukysiapnigenbilaesm ria(3h6a,r2ushwsu a atekrduanptautkpsaudpaproeskittuom 37,6 C menurut Setnikar dan Fantelli) supaya zat aktif dapat berdifusi deng de ngan an mudah udah pada pada rekt rektum um dan dan lalu lalu diab diabssor orps psii ol oleh eh mukos osa. a. *Neuwald dan kawan-kawan meneliti pengaruh titik lebur dari suppositoria terhadap efek   fisiologis dari zat aktif (Natrium heksobarbital) diberikan kepada kelinci. Efek fisiologis yang dimaksu dimaksud d adala alah : 1. Binatang Binatang menjadi menjadi sulit mengger menggerakka akkan n anggot anggotaa belakang. belakang. 2. Binatang Binatang menjadi menjadi sulit mengger menggerakka akkan n anggot anggotaa depan. 3. Tendensi binatang binatang tersebut tersebut membi membiarka arkan n kepala jatuh jatuh kebawah. kebawah. 4. Tendensi binatang tersebut membiarkan membiarkan jatuh bagian decubitus lateral. 45

 

Hasilnya Has ilnya adalah sebagai sebagai berikut berikut : Waktu (menit (menit)) Eksipien

Ttk.lbr(C) I

Ol.cacao 32,0-32,5 Witepsol H 35,5-36,0 Witepsol E 36,5-37,0 Witepsol 39a 38,5 Witepsol ES 42,5-43,0

II

III

3,75 4,3 5,2 4,8 5,7 6,7 7,3 8,0 8,8 17,0 18,0 19,0 tak terlihat efeknya.

IV 5,85 7,8 10,0 20,0

46

 

*Makin tinggi titik lebur eksipien makin makin lama efek fisiologis yang terlihat. *Ketika titik lebur jauh dari suhu badan binatang tersebut, tidak terlihat adanya efek fisiolog fisiologisnya. isnya. *difusi melalui *difusi melalui membran membran pada suhu yang berbeda dipengaruhi: dipengaruhi: -titik -ti tik lebur lebur cair  cair  -titik -ti tik lebur lebur jernih jernih -suhu -suh u +3 -interval lebur/jarak lebur 

47

 

% procain procain sete setelah lah 90 menit menit suhu su hu (C) (C) Eksipien t.l.cair

t.l.jernih

t.l.jernih+3

jarak lebur  

Ester as.lmk +glis. Oleum ca cacao Est.as.lmk +glis. Pentaeritriol

31,6 (12%) 32,5 (1 (1%) 34,9 (5%) 31,5 (1%)

31,8 (66%) 34,1 (7 (72%) 36,8 (50%) 36,3 (6 (63%)

34,8 (75%) 37,1 (6 (63%) 39,8 (68%) 39,3 (7 (70%)

0,2 0,6 1,9 4,8

Imhausen

35,5 (7%)

48,5 (30%)

51,5 (50%)

13,0

 

48

 

*D ariakgtriadfaikk m daepm atpudniynayiatpaeknagnarbuahhy waangkabraankytaek ristteik eb urdidfaursii zeaktsiapkietinf  lem rhald ap yang ya ng lipo lipofi fill (pira (pirami mido don) n)

% 80 60 40 20 28

30

32

34

36

(OC) 38

49

 

Kecepatan Kecep atan lebur lebur eksipi eksipien en

*zat aktif dari suppositoria yang berada pada mukosa rektum hanya terdifusi terdif usi bila suppositoria suppositoria meleleh total setelah setelah kontak dengan mukosa. mukosa. *dipengaruhi oleh interval pelelehan peleleha n terutama jika dimaksud dimaksudkan kan untuk aksii sist aks sistem emik. ik. *Penentuan waktu pelelehan sebaiknya tidak hanya untuk eksipien murni saja tetapi tetapi juga masa masa suppositoria suppositoria (eksipien (eksipien + obat). *Metoda yang *Metoda yang dibuat dibuat oleh Setnikar Setnikar dan Fantelli Fantelli bisa bisa digunakan digunakan untuk eksipien eksipi en liposoluble liposoluble maupun maupun hidrosoluble. hidrosoluble.

50

 

Ad 3 : Pengaruh Pengaruh hidrofili hidrofili,, yang ditetapkan ditetapkan dengan adanya OH bebas. Pengaru Pen garuh h ini tidak tidak tetap. tetap. -percobaan dengan procaiN klorh orhidra drat dan piramidon menunjukkan  bahwa penambahan gugus OH pada eksipien menurunkan difusi zat akti ak tiff yang yang hidro hidroso solu luble ble,, -seb -s ebal alik ikny nyaa sedi sediki kitt peng pengar aruh uhnya nya terha terhada dap p zat akt aktif if lip lipos osol olub uble le.. -Tetapi

Neuwald

menemukan

sebaliknya

dimana

heksobarbital diresorpsi lebih cepat pada kelinci menggunakan menggunak an eksipien dengan indeks hidroksil yang tinggi.

natrium dengan

51

 

Ad 4 : Pengaruh emulsif. Pada umumnya emulsif mempunyai pengaruh terhadap difusi zat aktif dari suppositoria terutama adalah nilai HLB dan da n jeni jeniss surf surfak akta tan n sert sertaa kons konsen entr tras asi. i. -Pada suppositoria dengan aminofilina, surfaktan dengan HLB 1000 1000 : pad padat at

O

O

OH

-larut dalam air dan pelarut organik klasik : alkohol, metanol, aceton, kloroform dan lain-lain. lain -lain. Kelarutannya Kelarutannya dalam air tergantung strukturnya strukturnya :

74

 

ZigZi g-za zag g : polim polimer er renda rendah h HO

CH2

CH2

CH2 O

O

CH2 OH

CH2

Kelog Kel og : polimer polimer tinggi tinggi (hidr (hidrata atasi si rendah) rendah) HO

O

CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O

O

OH

75

 

Inkompat Inko mpatibil ibilitas itas : -PEG inkompatibel dengan sejumlah bahan yang y ang dinyatakan dinyatakan dengan  berbagai reaksi : +perubah +per ubahan an konsist konsistens ensi, i, +adany +ad anyaa warna warna,, +presipitasi. Ada 3 tipe inkompatibel inkompatibel : dengan halogen, halogen, zat organik, organik, antibiotika antibiotika.. Halogen : KJ dengan PEG PEG terjadi terjadi endapan. endapan. Anio An ioni nik k: -Mungkin terjadi presipitasi dengan larutan dalam air dari (fenol, resorsinol resorsinol dan dan fenobarbital) fenobarbital);; -kemungk -kem ungkinan inan terjadi penaikan penaikan kelarutan (asam salisilat salisilat); ); -perubahan -peruba han konsistensi konsistensi (suppositor (suppositoria ia PEG dengan aspirin); aspirin);

76

 

-mungkin pengurangan aktifitas obat (luminal) atau aksi antiseptik antise ptik (ester asam parahidroksibe parahidroksibenzoat nzoat). ). Anti An tibi biot otik ikaa : -beberapa antibiotika antib iotika tetap aktifitasnya aktifitasnya (kloramfenikol,  polimixin  polimixi n B, klortetrasiklina) -beberapa -bebera pa lainnya menurun aktifitasn aktifitasnya ya (basit (basithrasi hrasin, n, panisi panisilina lina))

Zat-zat Zatzat yang mirip PEG 1. Polimer campuran EO dan PO (propilenoksida) contoh con toh : plur pluroni onicc HO-(CH2-O-CH2) b  b- (CH2-O-CH2)a- (CH2-O-CH2)c - H  perbedaannya terletak pada proporsi a, b dan c.

77

 

2.Ester sorbitan PEO (semua derivat PEO : tween, span,  brij, mirj dan lain-lain) 3.Hidrosoluble 3.Hidros oluble : tylose, tylose, CMC, CMC, Sabun (Na-steara (Na-stearat) t)

78

 

BAHAN TAMBAHAN TAMBAHAN PADA PADA BASIS SUPPOSITORIA SUPPOSITORIA

*Disam *Dis amp ping ing bas basis yang yang tela telah h dis iseb ebut utk kan sebel belumn umnya, ya, kep epaada sup uppo posi sito tori riaa sering ditambahkan bahan lain yang terutama untuk menaikkan visk vi skos osit itas as,, mence mencega gah h autook autooksi sida dasi si dan dan untuk untuk pewar pewarna naan an.. *Viskositas -Penggunaan basis yang terlalu cair pada suhu pembuatan -Penggunaan suppositoria dengan zat aktif yang tidak larut dapat menyebabkan sedime sed imenta ntasi si sehing sehingga: ga:  Pembagian obat yang tidak merata dalam lot fabrikasi, sehingga terjadi ketidak seragaman dosis pada waktu  pengaliran medium kedalam cetakan.  Pengumpulan zat aktif pada dasar cetakan (pada ujung suppositoria) jika proses sedimentasi terjadi pada waktu  pendinginan cetakan, walaupun dosis yang terkandung tiap unit suppositoria suppositoria sama. sama.

79

 

*Maka dari itu basis yang ideal untuk menghindari hal-hal tersebut adalah  basis yang mempunyai sifat tiksotropi yan yang g bisa membuat membuat : a.  b.

Suatu str struktur tip tipe sol pada suh suhu pengadukan basis sebelum dialirkan kedalam cetakan. Suatu struktur tipe gel yang muncul cukup setelah pengaliran medium med ium kedalam kedalam cetakan cetakan..

Bermacam-macam bahan tambahan dapat dipergunakan untuk maksudBermacam-macam maks ma ksud ud terseb tersebut. ut. Diantar Dia ntaranya anya yang yang cukup efektif efektif adalah adalah : -gliserol -glise rol monosre monosreara arat, t, -Al-monostearat, -bentonit, -aerosil.