2_Farmacodinamia_2017

FARMACODINAMIA La acción de un fármaco en el organi org anismo smo,, inc incluy luyend endo o int inter eracc accion iones es con el sitio blanco (target, diana, bioreceptor), fenómenos dosis respuesta y mecanismos de acción toxica y terapéutica.

Fases de la acción de fármacos

Dosis

Fase Farmacocinetica

Fase Farmaceutica

Fármaco listo para Desintegración absorberse

y disolución

Disponibilidad farmaceutica

Fase Farmacodinamica

listo para A bsorción Fármaco su acción Interacción F-R  Distribución Metabolismo Disponibilidad en un tejido  biologica Excreción

Efecto

FARMACO + SITIO BLANCO

[FARMACO-SI [FARMACO-SITIO TIO BLANCO]

EFECTO FARMACOLOGICO

BIO-RECEPTORES (SITIO BLANCO) DEL NUCLEO

BIO-RECEPTORES DE MEMBRANA

BIO-RECEPTORES INTRACELULARES

BIO-RECEPTORES ENZIMATICOS

FARMACO + SITIO BLANCO

[FARMACO-SITIO BLANCO]

EFECTO FARMACOLOGICO

En membranas de organelos

Placa conmemorativa en   Bergstraße 96 en Berlin-Steglitz, donde Ehrlich vivió y tarabajó desde 1890 a 1899

SITIOS BLANCO DE FARMACOS (dianas, target, bio-receptores) Enzimas Receptores Proteínas acarreadoras Proteínas estructurales Ácidos nucleicos Lípidos Carbohidratos

• • • • • • •

7

“Sitio diana (blanco, target)”

“Ligando” (o fármaco)

Sitio diana (bio-receptor): Biomacromolécula o estructura polimérica dentro o fuera de una célula, que reconoce y se une específicamente a un ligando actuando como mensajero molecular y produciendo una respuesta biológica. (Lipoproteínas, enzimas, ácidos nucleicos, membrana) Ligando: Un compuesto químico que se une a un sitio diana. (Neurotransmisor, Hormona, fármaco, molécula bioactiva)

[F] + [SB]

[F-SB]

Respuesta biológica

Ligando Agonista

Antagonista

Agonista: Sustancia endógena, fármaco o molécula bioactiva que puede interactuar con un bio-receptor e iniciar una respuesta farmacológica o fisiológica característica del receptor. Antagonista: Compuesto químico que se opone al efecto fisiológico de otro, uniéndose al mismo receptor pero sin producir una actividad biológica.

Afinidad: Tendencia de una molécula para asociarse con otra. Capacidad de un compuesto de unirse con un receptor (agonista, antagonista, ligando natural). Actividad Intrínseca: Capacidad de un compuesto para producir una respuesta biológica (también llamada eficacia). Es la máxima respuesta estimulatoria inducida por un compuesto en relación a un otro usado de referencia.

Ligando Agonista

Antagonista

Afinidad + Eficacia Agonista parcial?? Agonista inverso??

Afinidad

Agonistas alostéricos o activadores: Se unen al receptor en un sitio diferente que el ligando endógeno. Antagonista competitivo: Cuando la unión del agonista y del antagonista es mutuamente excluyente. Antagonista no competitivo: Se une en un sitio diferente que el agonista endógeno.

Agonista primario

Coagonista

Fármacos con acciones OPUESTAS y Actúan a través de RECEPTORES DIFERENTES

Resultado de la reacción química de dos sustancias, lo que origina la pérdida del efecto fármacológico de la sustancia activa

Fundamentos de Dosis o [ Dosis o [

]

Respuesta 100 % respuesta máxima

] -Respuesta

Eficacia 1

Potencia 2

3

log[dosis]

Eficacia: 1 = 2 (Capacidad para producir una respuesta “completa”) Potencia: 1 = 3 (cantidad requerida para producir un efecto especifico.

IC50 EC50 E MAX

Potencia Concentración del fármaco necesaria para obtener un efecto determinado. Concentración efectiva media (CE50): Concentración de agonista que causa el 50 % del efecto máximo.

Eficacia Describe la intensidad de la respuesta causada por un fármaco (actividad intrínseca).

Curvas dosis-respuesta EFICACIA

 

POTENCIA

Transducción de señales vía receptores

GPR40.pse

Receptores acoplados a proteina G

Receptores acoplados a proteínas G (7TM) Clase I o A. Receptores semejantes a rodopsina. Clase II o B. Receptores de secretina/glucagón. Clase III o C. Receptores metabotrópicos de glutamato/sensores de calcio. Clase IV o D. Receptores putativos para feromonas. Clase V o E. Receptores para el AMPc.

cAMP –  un 2o. mensajero

Receptores unidos a Canales ionicos •

•

  GABA A, ACh (nicotinico), excitatorios (e.g., glutamato)

y

aminoacidos

El incremento en la conductancia de la membrana ocurre cuando se abren los canales para iones especificos(Na+, K +, Ca2+), los cuales producen gradientes electroquímicos.

Receptores inotrópicos nicotinicos de ACh

1.Receptores inotrópicos nicotinicos de ACh

Na

+

Responsable de la transmisión en la placa motriz y en diversas sinapsis

Despolarizante

Bloqueantes específicos como: Alcaloide d-tubocurarina Veneno de serpiente α-bungarotoxina

Receptores inotrópicos de GABAA y glicina

Cl-

Hiperpolarizante

Receptores inotrópicos de glutamato/ aspartato

L-glutamato L-aspartato

Excitadores en SNC 1.NMDA 2.AMPA 3.Kainato

Canales iónicos   

Atraviesan la membrana plasmática Flujo selectivo y rápido de iones A favor de un gradiente químico y eléctrico

Canales dependientes de voltaje Canales operados por transmisores Canales operados por mediadores intracelulares Canales de fuga

Canales iónicos Estados de los canales

Canales iónicos Dependientes de voltaje “Na+,

Ca2+, Cl- y K+

Cambios en el potencial de membrana Aumento de la concentración intracelular de Ca 2+

Canales de Na+ (Nav1.1-Nav1.9) Fármacos importantes que actúan sobre estos canales Anestésicos locales

Tapan el poro por interacción con los residuos S6

Antiarrítmicos y anticonvulsivantes

Bloquean canales de Na+ •

Neuronas sensoriales Tratamiento de dolor neuropático

• •

SNC (hipocampo, neuronas motoras) Corazón Musculo esquelético

Canales de Ca2+ (L, N, P/Q y R) Presentes en células excitables Nexo de transducción de señales Despolarización Actividades no eléctricas

Contracción muscular  Secreción  Expresión génica  etc. 

Dihidropiridinas-----Bloquean canales L en corazón y músculo liso vascular Gabapentina y pregabalina---anticonvulsivantes

Determinantes de la union F-R (Afinidad/Potencia/Eficacia)

Interaciones Fármaco-Receptor  Fuerzas a nivel molecular que operan en las interacciones F-R Enzima-sustrato/inhibidor  Receptor-agonista/antagonista. • • • • •

Enlaces covalentes Interacciones Ionicas Puentes de Hidrogeno Interacciones Hidrofobicas Fuerzas de Van der Waals

Modelo de la “llave y cerradura” Diseño enfocado a una diana molecular  “La

especificidad de una enzima (la cerradura) por 

su   substrato   (la

ll ave)   proviene

de

com plementaridad geométric a de las  formas”

Emil Fischer  (1852-1919)

Biología molecular, estructura de prot einas Diseño de fármacos enfoc ado a una di ana molecular 

la

Interacciones Farmaco-Receptor Las primeras teorías sobre receptores celulares fueron desarrolladas por P. Erhlich (1897) y J. Langley (1878, 1905)

Sitio de unión

Enzima, receptor, DNA, RNA, membrana

Teoría de Llave-cerradura

:El ligando y el sitio de unión son análogos a la llave y la cerradura En REALIDAD, tanto el sitio de unión y el ligando son flexibles, y la unión de ligandos a receptores es un proceso dinámico. Ajuste Inducido: cuando un ligando se aproxima a un sitio de unión, ambos pueden cambiar su forma para acomodarse unos en otros. La afinidad de un ligando ( L) or que tan fuerte se une ( R) es determinado por:

[ L] + [ R] K

 L

al sitio de union

[ L-R]

Teorías de la unión Fármaco - Receptor • Ocupación: La intensidad del efecto es directamente

 proporcional al numero de receptores ocupados. • Perturbación macromolecular : Existen perturbaciones conformacionales especificas vs. no-especificas • Velocidad: La intensidad del efecto es directamente

 proporcional al numero de interacciones fármaco-receptor   por unidad de tiempo • Ajuste

inducido: Un agonista causa un cambio conformacional, y un antagonista se une sin cambiar la conformación del receptor 

• Activación-agregación: Un fármaco cambia el equilibrio

natural dinámico entre la forma activa y la inactiva de un receptor 

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Los Fármacos no son Selectivos Polifarmacología Dabrafenib

Trametinib

 Ambos anticancerigenos inhiben a varias protein cinasas

Polifarmacología: el efecto clínico de diversos fármacos se debe a la interacción con mútiples dianas terapéuticas

Diseño Multi-Blanco (Multi-Target Design) Dirigido a una diana terapéutica

Dirigido a múltiples dianas

Modelo llave-cerradura

Polifarmacología

Diseño de ‘llaves maestras ’

Medina-Franco JL, et al.. Drug Discovery Today (2013) 18 :45

Reposicionamiento de Fármacos Estrategia alterna de desarrollar fármacos

Basic Research

Target Selection

Hit Generation

Lead Optimization

Pre-clinical Development

Drug Repurposing

El reposicionamiento de fármacos está relacionado con el concepto de polifarmacología. La relación se discute en: Medina-Franco JL, Giulianotti MA, Welmaker GS, Houghten RA (2013) Shifting from the single to the multitarget paradigm in drug discovery  Drug Discovery Today 18 :495-501

Reposicionamiento de Fármacos •

•

¿Para qué se hace? •

 Acelerar el proceso…

•

 Disminuir costos ….

¿Cómo se hace? Ejercicio: investigar ejemplos de casos exitosos de reposicionamiento de fármacos identificando: • Uso original del fármaco • Nuevo uso • Estrategia general para reposicionamiento

Dianas Biológicas FARMACODINAMIA Regiones de union Fármaco

Grupos funcionales Enlaces Intermolecular

Sitio de union Sitio de union

Fármaco Fármaco

Target Macro molecular 

Target Macro molecular

Diana Biológica y Sitio de Unión Proteína

Ligando

Sitio de unión

Complejo

Determinantes de la union F-R (Afinidad/Potencia/Eficacia) Interaciones Fármaco-Receptor Fuerzas a nivel molecular que operan en las interacciones F-R Enzima-sustrato/inhibidor FARMACO + RECEPTOR

Receptor-agonista/antagonista.

[[[FARMACO-RECEPTOR]]

EFECTO FARMACOLOGICO

• Interacciones Iónicas • Puentes de Hidrógeno • Interacciones Hidrofóbicas • Fuerzas de Van der Waals • Enlaces covalentes • Interacciones -

67

68

69

70

Banco de Datos de Blancos Moleculares Protein Data Bank http://www.rcsb.org/

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Interacciones Fármaco-Biorreceptor • • • • •

Enlaces covalentes Interacciones Iónicas Puentes de Hidrogeno Interacciones Hidrofóbicas Fuerzas de Van der Waals G – expresada en kJ/mol o kcal/mol • • - liberación de energía libre (proceso favorecido) • +consumo de energía libre (proceso desfavorecido)

Enlaces Covalentes -Usualmen -Usual mente te son interac interaccio ciones nes irr irreve eversi rsible bless -Los -L os ran rangos gos de ener energi giaa va vann desd desdee – (40 (40 a 150) kcal/mol -Ejemplos: -Ejem plos: penici penicilinas linas,, agente agentess alquil alquilantes antes (antit (antitumora umorales les)) OH

NH2

NH

OH HN

H

R NH

O

S HN

S N

O

Ser70

O

Inhibición CO2

CO2

Acylation

Imipenem (Prim Imipenem (Primaxin®) axin®) - an anti tibi biot otic icoo b-lact -lactamic amicoo (carba (carbapenem penem)) - in inhi hibe be la sin sinte tesi siss de la la pare paredd cel celul ular  ar   bacteriana - Tambien inhibe b-lactamasas, enzim enz imas as de bacter bacterias ias res resist istent entes es

NH2

OH HN

S N O

Ser70

OH

CO2

Structure of penicillin-binding protein 5 from E. coli: cloxacillin acyl-enzyme complex 3MZD

3MZD.pse

Structure of penicillin-binding protein 5 from E. coli: imipenem acyl-enzyme complex 3MZF

Interacciones Ionicas - interacciones electrostaticas fuertes -(5 a 10 kcal/mol) - fuerzas de atracción importantes - responsables de la orientacion relativa de un fármaco en su sitio de acción NH2 OH HN

H

S

Otro ejemplo: Acetilcolina

N O CO2

H3N

Residuo básico de enzima

Puentes de Hidrogeno (no-ionico/neutro) • • • •

La fuerza de los puentes de hidrogeno es dependiente de la distancia Son enlaces no-covalentes (0.5 – 7 kcal/mol) La distancia entre los heteroatomos es ~2.2 – 3.5 Å es direccional, fuerte, produce distancias interatómicas menores que la suma de los radios de van der Waals

HBD

N

H

HBA

O

H O

O

H

H

O

 N

 NH

His63

Interacciones Hidrofobicas/lipofilicas • Son las interacciones mas importantes no-covalentes en un

medio acuoso • La union de las regiones hidrofobicas de un ligando con las del receptor resultan en una ganancia de entropia – favorable • Pobre solubilidad, formulacion, distribucion, vida media, etc Lipofilicidad – importante para el transporte atraves de membranas

Ej: O N

Fuerzas de Van der Waals • • • • •

Interacciones en un rango cercano Fuerzas de dispersion  – fuerzas de atraccion entre atomos debidas a dipolos atómicos Fuerzas de repulsión a distancia corta Fuerzas de atracción a corta distancia Las fuerzas de interaccion son las mas debiles (~0.5-1 kcal/mol)

Otras interacciones como ion-dipolo, dipolo-dipolo inducido, etc.,tambien juegan un papel importante en la union ligandoreceptor.

ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR Tipo de Enlace

En. de Interacción (kcal/mol)

Ejemplos

CH3-OH

Covalente

- (40-110)

Iónico reforzado

- 10

Iónico

-5

R 4 N+

Ión-Dipolo

- (1-7)

R 4 N+  NR 3

Dipolo-Dipolo

- (1-7)

O=C< NR 3

P. de Hidrógeno

- (1-7)

Trans. de Carga

- (1-7)

Inter. Hidrófoba

-1

Inter. Van der Waals

- (0,5-1)

-O-H

I – 

O=C

O H

NH 3 O O

O

ionic bond

O

H O

H

O

ion reinforced hydrogen bond

aryl, alkyl hydrophobic bonds

H CH 3 N H HO O

H HO

H O

flat area/cleft

H ionic bond

hydrogen bond area

Hypothetical epinephrine & adrenergic recepto r co mplex

hydrogen bond

Complejos de transferencia de carga (interacción molecular dipolo-dipolo)

CN Cl

Cl +

Cl

Cl

clorotalonil CN fungicida aceptor 

donador 

OH DG°  ≈ -1 a -7 kcal/mol

ptp1b\docking_PTP_VFK.pse

G=-9.62 Kcal/mol

Ion-Dipolo / Dipolo-Dipolo 

 



 N C

 N

za leplon





HO





 N  N dipole-dipole





O

ion-dipole

H3 C



O

O-



 N CH3

G° ≈

-1 a -7 kcal/mol

“Interacciones” Hidrofobicas

Interacciones” Hidrofobicas

“

O  NH 2

O butamben

 butamben – anestesico local DG° ≈ -0.7 kcal/mol  por CH2/CH2 interacción

hydrophobic hydrogen bond charge t ransfe r  or hy drog en bon d

H

ionic or ion-dipole H

 N :N

CH2CH2 N CH2CH3 O

CH2CH3

CH3CH2 CH2CH2O

hydrophobic

+

dipole-dipole or hydrog en bon d hydrophobic dibuca ine

anestesico local

hydrophobi

B

A

agonista

C

antagonista

enantiomero

Todas las sustancias endogenas que se encuentran en el organismo son agonistas •

Enantiómeros (Estereoquímica) Antihistamínico

( S )-(+) isómero 200x mas potente que ( R)-(-)

Cl  N(CH 3)2

Isómero mas potente Isómero menos potente

eutómero distómero

H  N

dexchlorpheniramine  S -(+)-3.11

Aspectos estereoquimicos reacionados con las interacciones farmaco-receptor •

Eutómero: Isomero que presenta la mayor actividad biológica

•

Distómero:Isomero (impureza, puede toxicidad) O

O

con menor actividad biológica presentar efectos adversos y O

H

O  N

 N  N

O

 N

(R)-Talidomida Hipnotico/sedante

O H

H O

H

O

(S)-Talidomida Teratogeno

Enantiómeros

O

H  N

O

O

O

H  N

O

O  N

 N H O

( R)-(+)-talidomida sedante/hipnotico

H O

( S )-(-)-talidomida teratogeno

Enantiómeros H

CH3 OH

(S)-Naproxeno: Eutómero

O

H3C O

H3C

H

OH

O

H3C O

(R)-Naproxeno: Hepatotóxico

Lehmann, F.P.A.; Rodriques de Miranda, J.F.; Ariëns, E.J. (1978). "Stereoselectivity and  affinity in molecular pharmacology. III. Structural aspects in the mode of action of natural  and synthetic auxins". Chem Biol Interact. 20 (2): 101 142.

Enantiomeros pueden tener diferentes actividades CH3

CH3

 N CH 3 *

CH3

*

CH3  N O

*

O

O

O

*

CH3

Dextropropoxifeno (Darvon®) analgésico Levopropoxifeno (Novrad ®) antitusivo

Enantiómeros pueden tener efectos opuestos barbitúrico O  N

Ph

O

 S -(+)-

proconvulsivo

CH3

 NH O

 R-(-)-

anticonvulsivo

H CH 3 N H

H CH 3 N H

HO

HO O

H HO

H

O flat area/cleft

HO

ionic bond

H

L(+) epinephrine (less active) CH3

CH3 HO

CH3

NHCH3

OH ph

ph D(-) ephedrine L(+) ephedrine

36

ionic bond

hydrogen bond area

flat area/cleft

D(-) epinephrine (more active)

Relative pressor  activity =

H

OH

hydrogen bond area

CH3 NH

HO

11

CH3

CH3 NH HO

ph L(+) pseudoephedrine

7

OH NHCH3 ph D(-) pseudoephedrine

1

QUIRALIDAD Los Receptores son quirales (todos L-aminoacidos) Una mezcla racemica forma 2 complejos diastereomericos

[Farmaco] R + [Farmaco] S  + [Receptor]S 

[Farmaco] R [Receptor]S  + [Farmaco] S [Receptor]S 

Poseen diferentes energias y estabilidades