2. QUIMICA-FARMACEUTICA

QUÍMICA-FARMACEUTICA DEFINIÇÃO ............................................... 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS ............ 1 Origem dos fármacos ........................... 1 Fontes de Fármacos ............................. 1 FASES CLÍNICAS ....................................... 1 Fase 1 ................................................... 1 Fase 2 ................................................... 1 Fase 3 ................................................... 1 Fase 4 pós-comercialização .................. 1 SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO ......................... 2 Reconhecimento molecular .................. 2 Forças eletrostáticas................... ........ 2 Forças de dispersão ............................ 3 Interações hidrofóbicas .......... ............ 3 Ligações de hidrogênio ....................... 3 Ligações covalentes ................ ............ 4

CLORAFENICOL...................................... 12 Etomidato ...........................................21 Relação de estrutura atividade .......... 12 ASSOCIAÇÃO À ANESTESIA ..................21 TETRACICLINA ....................................... 12 HIPNOANALGÉSICO ............................... 22 Relação estrutura atividade ............... 12 MACROLÍDEOS ...................................... 13 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO...............22 Relação estrutura atividade ............... 13 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO ............22 Relação estrutura atividade ................22 SULFAS .................................................. 13 Relação estrutura atividade ............... 13 MORFINA ...............................................23 Relação estrutura atividade ................23 PENICILINA ......................................... 14 Relação estrutura atividade ............. 14

HEROÍNA .......................................... 24

CEFALOSPORINA ................................ 14

Fenilpiperidinas ...................................24 Difenilpropilaminas .............................24 Antagonistas dos narcóticos ...............24

Relação estrutura atividade ............. 14

HIPNÓTICOS E SEDATIVOS ...................... 16 BENZODIAZEPINAS ................................ 16 Relação estrutura atividade ............... 16 BARBITÚRICOS ...................................... 16 Relação estrutura atividade ............... 16

Fatores estereoquimicos e conformacionais ............................. 4 ANTIDEPRESSIVOS ..................................17 Encaixe induzido ......................... ........ 4

Propriedades fisico-quimicas ................ 4 Lipofilicidade ................... ................... 5

5º SEMESTRE 2013

INIBIDORES MAO................................ 17 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA ................................ 17 TRICÍCLICOS ........................................ 17 Relação estrutura atividade ............... 17

ANTI-INFLAMATÓRIO ............................ 25 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) .................................................25 Salicilatos ............................................25 Ácido salicílico ...................... ............ 25

Derivados do para-aminofeno ............25 Paracetamol ...................... ............... 25

Ácidos acético (Fenilacético) ...............25 Diclofenaco ...................................... 25

Grupo farmacofórico ............................ 5 METABOLISMO ....................................... 5 Fase 1 ................................................... 5 MODIFICAÇÃO MOLECULAR ................... 6 ANESTÉSICOS ......................................... 18 Processos especiais .............................. 6 Introdução de grupos metila ............. .6 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ..................... 18 Relação estrutura atividade ............... 18 Introdução de ligações duplas ............ 7 Ésteres ................................................ 19

Derivados do Pirazol ...........................26

Amidas ............................................... 19

Interferon ............................................27

Fechamento ou abertura de anéis...... 7 Introdução ou remoção de anel ......... 7 Substituição isostérica ................ ........ 8 Halogênização ................. ................... 8 Grupos volumosos apolares .............. .9 Homólogos mais baixos e altos ...... .... 9

Processos gerais ................................... 9 Associação molecular .......... ............... 9 Dissociação molecular ............ ............ 9

Sulfato sódico (Dipirona) ................. 26

Derivados do oxicam ...........................26 Piroxicam ......................................... 26

Derivados do ácido indolacético .........26 Indometacina .................... ............... 26

Inibidores seletivos de COX 2 ................26

Rofecoxib ......................................... 26 Cocaina ............................................ 19 Procaina ........................................... 19 ANTIVIRAIS ............................................ 27 Tetracaina ........................................ 19 Mecanismo de ação ............................27 Benzocaina....................................... 19

Inibidores da neuraminidase ...............27 Lindocaina........................................ 19 Uridina ............................................. 27 Bupivacaina ..................................... 19 Mepivacaina .................................... 19 METILXANTINA ...................................... 28 Ropivacaína ..................................... 19

LATENCIAÇÃO ....................................... 10 Relação estrutura atividade ................28 Macromoléculas transportadoras ...... 10 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ................... 20 DIURÉTICOS ........................................... 29 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (AI) ......... 20 (REA) ................................................ 11 Diuréticos osmóticos ...........................29 Óxido nitroso ...................................... 20 Parâmetros de Solubilidade ............... 11 Manitol ............................................ 29 Éter ..................................................... 20 Parâmetros Eletrônicos Empíricos ...... 11 Diuréticos Tiazídicos ............................29 Halotano ............................................ 20 Parâmetros Estéricos .......................... 11 Tiazida .............................................. 29 Enflurano ............................................ 20 Efeitos gerais de grupamentos ........... 11 Diuréticos diversos ..............................29 Relação estrutura atividade (REA) ..... 20 Grupos Ácidos e Básicos (COOH e Espirolactona ................................... 29 ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS .............. 20 NH2) ...............................................11 Diuréticos de alça ................................29 Midazolam ......................................... 20 Grupos Hidroxila (OH) ......................11 Ácido etacrino ...................... ............ 29 Propofol .............................................. 20 Grupos Tiólico e Dissulfeto ...............11 Cetamina ............................................ 21 Grupo Nitro (NO2) ................... ..........11 Flumazenil .......................................... 21 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS ............. 12

DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para que possamos entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físicoquímico.

FASES CLÍNICAS A agência europeia de fármacos estabelece a seguinte definição para os estudos clínicos: Qu alqu er in ves tig ação em ser es hu m ano s, objetivando descobrir ou verificar efeitos farm acod inâmi cos , farmac ológico s, clínico s e outros efeitos de produtos ou identificar as reações ad ver sas ao p ro d ut o em in ves ti gação, co m o bjetivo de averigu ar sua pres ença e ef ic iên ci a .

Os estudos clínicos são divididos em quatro fases, para se avaliar diversos parâmetros fármaco terapêuticos em humanos. As três primeiras fases são efetuadas previamente à aprovação do fármaco

e demandam novedoanos. O estudo CLASSIFICAÇÃO FÁRMACOS é feito em apósmédia, aprovação fármaco para Os fármacos podem ser DOS classificados de diversas quatro formas: de acordo com a estrutura química, a ação comercialização. farmacológica, e a ação sobre os sistemas Fase 1 fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. São os primeiros estudos em humanos, com duração de 12 a 18 meses e são realizados num Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes pequeno grupo de voluntários sadios. Observam-se naturais, principalmente de plantas; hoje há uma os parâmetros iniciais para estabelecer a tolerância, prevalência de medicamentos de srcem sintética, dose efetiva, relação dose/efeito e duração do isolamento e identificação de moléculas que efeito, além de efeitos colaterais. exercem efeitos biológicos variados. Fase 2 Um grupo de pacientes voluntários, portadores da Fontes de Fármacos patologia em estudo, é estruturado para que se Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, observe a eficácia do medicamento, segurança, biodisponibilidade e bioequivalência. Este estudocálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. hormônios comoAa einsulina, de Organicos: fígado de peixe, vitaminas ,E, saisóleos biliares como precursores para síntese de esteroides, corticoides e hormônios sexuais. 2. Vegetais: Alcaloides, glicosídicos cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenas, taxol. 3. Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. 4. Origem intermediária: Produtos de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. Fontes antigas de medicamentos: Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus

piloto, comterapêuticos duração média de dois anos, analisa os aspectos e toxicológicos relacionados ao medicamento num curto intervalo de tempo.

tratos, abandonaria o corpo doente por causa aparência repugnante, tais docomo urina, fezes da e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de srcem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos: Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de srcem sintética.

proporcionar novas para este fármaco, observar o uso de aplicações terapias conjugadas, estudo toxicológicos crônicos não observados nas fases anteriores, outros estudos adicionais relativo aos perfis terapêuticos.

Fase 3 Nesta fase é estudado um número maior de pacientes em vários centros de pesquisas, em diversos países, para se conhecer mais detalhadamente o perfil terapêutico: indicações, dose e via de administração, efeitos adversos, contra indicações e vantagens terapêuticas a outros produtos existentes. Fase 4 pós-comercialização Ocorre após a liberação do produto para comercialização. É estabelecido para determinar outras reações adversas mais conhecidas,

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SUBSTÂNCIA PROTÓTIPO O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificados numa série congêneres de novas substancias bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados à patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.

Figura 1: ( A ) Cl o ro q uin a; (B ) Ác id o n al id íx ic o . O ácid o n al i d íxic o é protótipo da série, foi primeiramen te obtido com o sub produ to da síntes e de clo roq uin a nos an os 1950 ao 60.

O passo seguinte, depois da descoberta de uma substância protótipo possuidora de uma atividade farmacológica, seria sua otimização mediante a aplicação de diferentes tecnologias, como químicas, biológicas e computacionais. A observação da estrutura química como fator determinante dos efeitos manifestados pelos fármacos nos sistemas biológicos possibilitam classificar, os fármacos em estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos. 1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos: São os que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas. Os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas seguintes razões: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação biológica. 2. Fármacos estruturalmente específicos: Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico deve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamadareceptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do

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fármaco, incluindo o arranjoque espacial dos seus grupamentos funcionais, devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sítio receptor). Com o modelo chavefechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a célula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação. 2

Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligantereceptor. ( A ) a c h av e o ri g in al , q u e s e en cai x a ad eq u ad am en te com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia ao antagonis ta natural ou substrato natur al de uma enzima, que interage co m s ítio recepto r e um a respos ta biológica quim icamente sim ilar àquela do agonis ta natural; ( B ) ch av e modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam sem elhan te àch ave or igin al e perm ite seu acess o àfech adu ra e à abertu ra da por ta, sintético o u de ori gem n atur al, capaz de reconh ecer comp lementarmente o sí tio receptor , causando um a resposta biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural; ( C ) ch av e fa ls a, ap re s en ta es tr u tu r as m íni m as qu e perm item seu ac esso à fech adur a, não perm itind o su a abertur a, corresponderia ao antagonista.

As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicos.

Reconhecimento molecular A especificidade na ligação farmaco-sitio receptor é determinadas por interações intermoleculares, que são forças eletrostáticas, dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogenio e covalentes. Forças eletrostáticas São resultantes interação entre dipolo e íons da de cargas opostas,da cuja magnitude depende constante dielétrica do meio entre as cargas. No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados, podendo interagir com fármacos que apresentem grupos carregados negativo ou positivamente. O Flurbiproteno, AINE que atua na prostaglandina, é reconhecido através de interação com resíduos de aminoácidos do sítio receptor, na interação com grupamento carboxilato da forma ionizada, com resíduo de arginina.

Figura 2: reconhecimento molecular do Flurbiprofeno pelo res ídu o Ar g 120 do s ítio a tiv o da p ro st agl and in a, via int eração iônica. ( a ) Fl u r b i p ro te n o ; (b ) fl u rb ip ro te n o io n iz ad o ; (c ) am ino ácid o; ( d ) p ro s ta g la n d in a.

Nas forças eletrostáticas incluimos dois tipos de interação: Íon-dipolo: força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra polarizada com carga oposta áquela do íon: Dipolo-dipolo: interação entre dois grupamentos com polarização de cargas opostas. Essa polarização, decorre da diferença de eletronegatividade entre um heteroátomo e um átomo eletrônico do heteroátomo e uma redução da densidade eletrônica sobre o átomo de 6C. 

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Interações hidrofóbicas São individualmente fracas e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares. As cadeias, as subunidades hidrofóbicas, presentes no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicos promove o colapso da estrutura organizadas da água, permitindo a interação ligante-receptor. em vista do grande número de subunidade hidrofóbicas presentes nas estruturas de peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o reconhecimento de ativação plaquetário com o seu receptor, através do 6C-16 por uma reconhecimento da cadeianaalquilica bolsa lipolifico presente estrutura da proteína receptora.

Fig ur a 3: int eração íon -dip olo e reco nh eci me nt o fárm aco receptor. ( a ) in te ra ção ío n -d ip o lo ; (b ) in te ra ção di p o lo -d i p o lo .

Forças de dispersão Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultados de uma flutuação local transiente de densidade eletrônica onde grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento de dipolo permanente. Geralmente, essas interações são fracas, ocorrem em função da polarização de ligações C-H ou C-C. Apesar de envolverem energias fracas de interações. As forças de dispersão são importantes para o reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor, uma vez que caracteriza interações multiplas que, acarretam contribuições energéticas.

Figura 4: ( a ) in te r ações d i p o lo -d ip o lo p el a p o la r iz ação tran sien te de ligações C-H; ( b ) in te ra ções d ip o lo -d i p o lo p el a po lari zação tran si ent e d e l ig ações C-C.

Figu ra 5: recon heci men to mo lecu lar do PA F via interaç ão hidrofóbica com a b olsa lipofilica de seu biorreceptor. ( a ) b o ls a lipofilica do receptor do PAF; ( b ) in te r ação d o PA F co m biorr eceptor do PAF.

Ligações de hidrogênio São as mais importantes interações não-covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção das conformação bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida α-helice da proteínas e das bases purinaspirimidinas dos ácidos nucléicos. Essas interações são formadas entre heteroátomos eletronegativos, como oxigênio, nitrogênio, fluor, e o átomo de 1H de ligações O-H, N-H e F-H como resultado de sua polarização. Vários exemplos de fármacos que são reconhecidos molecularmente através de ligações de hidrogênio podem ser citados: como exemplo, a interação do antiviral Sanquinovir com o sítio ativo da protease do vírus HIV. O reconhecimento desse inibidor enzimático envolve a participação de ligações de 1H com resíduos de aminoácidos do sítio alvo, diretamente ou intermediada por moléculas de água.

Figura 6: reconhecimento mo lecula r do antivira l saguinavir pelo sítio ativo da p roteas e d o HIV, vi a in terações d e hi dro gênio . ( a ) ác id o asp ar ti c o ; (b ) g li c in a; (c ) is o le u cim a.

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Ligações covalentes São ligações de alta energia. Os complexos farmacos-receptor envolvendo ligações covalentes raramente são desfeitas, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor. Eventualmente ocorre com fármacos que possuem grupamentos com caráter eletrófilico ou bionucleofilos organicos. O AAS e a Benzilpnicilina são dois exemplos de fármacos que atuam como inibidores enzimáticos, cujo reconhecimento molecular envolve a formação de ligações covalentes.

Propriedades físico-químicas As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula capazes de alterar seu perfil farmcoterapêutico são o coeficiente de partição, que expressa a lipofilicidade relativa da molécula, e o coeficiente de ionização pelo pKa. Pka A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Na biofase, fármaco de natureza ácido (HA) pode perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente ( A-), enquanto fármacos de natureza básica ( B) podem ser protonados, levando à formação da espécie +

Fatores entre estereoquimicos e conformaciona Interações a biomacromolecula (receptor)ise a micromolecula (fármaco) apresentam caracteristicas tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofóricos são aspectos fundamentais na compreensão das diferenças nas interação farmaco-receptor.

catiônica (BH de ). ionização de um fármaco é capaz A constante de expressar, dependendo de sua natureza química e do pH do meio a contribuição percentual relativa das espécie ionizadas (A- ou BH+) e não-ionizadas correspondentes (HA ou B).

Encaixe induzido O acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação constitui aspecto fundamental na compreensão de diferença na interação fármacoreceptor. Isso pode ser ilustrado usando os modos de interação da AchE, planejados molecularmente como análogo estruturais da tacrina, primeiro ur a 8: gr au de io niz ação e ab so rção bási ca de áci do s o u bas es fracas. ( 1 ) m ei o extr ac el u la r; (a ) fárm ac o ác id o ; (b ) fár m ac o bási c o ; fármaco aprovado tratamento doença de Fig Alzheimer. Apesarpara da opresença da dasubunidade ( b ) m ei o in tr ac el u la r. farmacoforica tetraidro-4-amino-quinolina, comum aos três inibidores, suas orientações e A equação de Handerson-Hasselbach para a consequentemente seus modos de reconhecimento ionização de ácidos fracos deriva da seguinte molecular pelo sítio alvo da enzima são diferentes. equação: HA + H2O ⇋ A- + H3O+ Onde a constante de ionização Ka pode ser expressa pela relação das concentrações das espécies ionizadas sobre as espécies nãoionizadas.   + [− ]

Ka = 3 [] Sabendo-se que os principais compartimentos biológicos tem pH definidos: Mucosa gástrica = pH 1;  

Mucosa intestinal = pH 5; Plasma = pH 7,4. A equação de Henderson-Hasselbach pode ser usada na previsão de comportamento farmacocinético de substancias terapêuticas úteis, isto é, absorção, distribuição e excreção. Ex.: piroxicam é um fármaco de natureza ácida. a absorção do piroxicam se dá no TGI, sob a forma não ionizada. Uma vez absorvido, o piroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 99,3 é distribuído complexado com proteínas plasmáticas, como a albumina. 

Figu ra 7: so brep osi ção d as co nfo rmações bi oativ as do s compostos e, analogos estruturais da tacrina, após o recon hecimen to m olecular pelo sítio ativo da Ach E. ( a ) ta c r in a, ( b ) e (c ) en zi m a ac et il co li n es te ra s e.

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Lipofilicidade METABOLISMO É definida pelo coeficiente de partição de uma Compreende o processo enzimático capaz de substância entre uma fase aquosa e uma fase alterar a estrutura de um fármaco. A fase 1 compreende o metabolismo de um orgânica. Os fármacos que apresentam maior fármaco na biofase, engloba reações de coeficiente de partição, ou seja, tem maior afinidade oxidação, redução e hidrólise. pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior A fase 2 do metabolismo é a etapa de facilidade as biomembranas hidrofóbicas, conjugação , envolvendo reações de apresentando melhor perfil de biodisponibilidade. A glicuronidação, sulfatação, conjugação com introdução da OH altera o coeficiente de partição e, glicina, acilação, metilação e a formação de a absorção gastrointestinal dos fármacos aductos com glutatião. cardiotônicos digitoxina e digoxina. O conhecimento prévio das prováveis mudanças estruturais que um determinado fármaco pode sofre Grupo f armacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da na biofase permite que se antecipem dados sobre a 

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substância protótipo. Essasintéticos, identificação é efetuada através de procedimentos usando dados espectrométricos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.

Figura 9: ( A ) Co c aín a; ( B ) Be n zo c ai n a; ( C ) Pro c ai n a. As ár ea s em destaqu e são o s g rupo s farm acofórico.

sua provável estabilidade antessua do eficiência método em de isolamento escolhido, garantindo termos quantitativos. As transformações enzimáticas causadas na estrutura química dos fármacos podem acarretar alterações na resposta biológica, uma vez que modificações moleculares, podem alterar o farmacofóro, dificultando sua interação com o receptor srcinal, favorecer novas interações com outras biomacromoleculas correspondendo a novos efeitos biológicos. Se antecipa e introduz, determinadas modificações estruturais de forma a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficácia.

Fase 1 Compreende a conversão do fármaco lipofilico num metabolito mais polar. Compreende a inserção de um átomo uma molécula de O2 em de suaoxigênio, estrutura.srcinário A maiorde polaridade desse metabólito de fase 1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela via renal. Eles sofrerão reações enzimaticas subsequentes.

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MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado, constitui e um meio natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes. São dois os objetivos deste método: Descobrir o grupamento farmacofórico; Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, administração ou manejo,

Processos especiais O método da modificação molecular usa varios processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2) Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como: Fechamento ou abertura de anel; Formação de homólogos mais baixos ou mais altos;

estabilidade e custoprotótipo, de produção. Efetuada na molécula através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas também da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônicas e tamanho moleculares, entre outras. Fatores conformacionais: As interações entre a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa

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Introdução de ligaçõesouduplas; Introdução, retiradas substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui: Substituição isostérica; Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; Introdução de grupos alquilantes; Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos. 

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Introdução de grupos metila (-CH3) Introduzindo grupamentos –CH3, temos aumento da lipofilicidade das substâncias e restrições estéricas. Também, temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica (potência). Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos forma, o volume molecular do ligante, as e cíclicos, aumenta a dimensão, distâncias Inter-atômicas e o arranjo espacial lineares lipofilicidade das substâncias. A introdução desses entre os grupamentos farmacofórico compõem grupos promove a passagem através da membrana aspectos fundamentais na compreensão das biológica. diferenças na interação fármaco-receptor. Conformação e atividade biológica: As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas à energia inferior a 10 kcal/mol, caracterizam as formações. Este tipo particular Figura 10: ( A ) Di fe nid r am in a; (B ) an álo g o 0-m et il ; (b ) im p ed im en to estéric o en tre o s átom os de h idro gênio e os pares iso lado s; ( C ) de estéreo isomeria é extremamente relevante análog os p-met il; ( c ) n en hu m im p ed im en to es téric o en tr e o s para o reconhecimento molecular de uma áto m o s d e hi d r og ên io e o s p ar es is o la d o s. molécula, inclusive endógena, e explica as diferenças de atividades biológicas, A introdução do -CH3 em posição orto-antidependentes da modulação de diferentes histamínico-difenidramina, pode causar impedimento estérico entre o átomo de 1H metílico e o par subtipos de receptores. A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos eletrônico do 8O da cadeia lateral, restringindo a livre

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de receptores: Os receptores , e os muscarínicos . Entretanto, os diferentes receptores nicotínicos efeitos biológicos promovidos por esses autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sítio receptor correspondente.

rotação emQuando torno dao ligação C-Oem e provoca da atividade. –CH3 está posiçãoperda oposta, observar-se aumento da potência em relação à difenidramina.

Figura 4: ( A ) Dif en id ra m in a; (B ) An álo g o o -m et il -d if en id r am in a; ( C ) A n álo g o p-m et il -d if en id r am in a.

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Os efeitos da introdução de –CH3 no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação do -CH3 para -COOH. A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva.

Fechamento ou abertura de anéis São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenimetrazina.

Figura 5: ( A ) Cl o r p r om az in a (an ti p s ic ót ic o s ); (B ) Cl o m ip r am i n a (antidepressivo).

Figura 13: ( A ) Ef re d in a; (B ) Fe n im et r azin a. (A ) es tr ad io l; (B ) Dietilestilbertrol.

Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: Modificam a estereoquimica do fármaco poderão dar srcem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica. A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor.Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência antiinflamatória 30 vezes maior que a análoga hidrocortisona (cortisol).

Introdução ou remoção de anel A introdução causa mudanças na conformação e aumento do tamanho global do análogo. É difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade. O aumento do tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo que irá fortalecer a ligação do fármaco ao alvo. 1. Introdução de anéis pequenos: reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis.

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Figura 14: ( A ) Tr an i lc ip r om in a( m ai s fenil eteno (meno s es tável).

es táv el );

(B ) 1- A m i n o -2-

Introduções de anéis aromáticos causam: Rigidez na estrutura; Aumento do tamanho do análogo; Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo; Sistema aromático heterocíclico, a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. 2. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico.   

Figura 11: ( A ) Hi d ro c o r ti s on a; (B ) Pr ed ni s o lo n a.

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A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do Figura 15: ( A ) Ben zi lp en ic il i n a (sensível à β-lactamase) ; (B ) crescimento de plantas, enquanto que Difeni cili na(resis tente àβ-lactamase). correspondente hidrogenado, o ácido β-fenilO aumento das dimensões moleculares pela propiônico, é inativo. introdução de um pode ser extremamente útil quando existe umaanel cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio Figura 12: ( A ) ácido β-fenil-propiônico (inativo); ( B ) ác id o Zcinâ mico (regulado r do crescimen to de plantas). catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro, associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potência do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxifenil)-butirolactam, em relação ao análogo rolibram.

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Biosósteros: são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo numa molécula bioativas, Figura 16: ( A ) 3-( 3, 4 d im et o x i- fe n il ) b u t ir o la cta m ; (B ) Ro li b ra m . desde que não comprometa a atividade Substituição do anel aromático da adrenalina pelo farmacológica. A substituição biosostérica do átomo sistema conjugado naftalênico, como observado no do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β - preparação de análogos. Por exemplo, a estrutura receptores que possuem maior superfície com geral dos anti-histamínicos é a seguinte: capacidade de formarem muito mais interações de Van Der Waals do que os α-receptores. Onde –X- pode ser qualquer um dos seguintes grupos de Isósteros: O -NH ou –CH2. Figura 17: ( A ) adrenalina (seletiva aos α e -receptores); ( β pronetalol (seletivo aos-receptores). β

B)

Substituição isostérica Isósteros: são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isosteros, são átomos, grupos de átomos, íonsou moléculas cuja camada externa eletrônica são semelhantes. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isosteros de OH, -S-, NH- e –CH2- são Isósterosde –O-. Isósteros clássicos:Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica na camada externa. -S-,e–CH=CH-

Figura 18: ( A ) A d en in a; (B ) h ip o x an ti n a; (C ) 6- m er cap to u ri n a (antitumoral).

Figura 19: Isósteros: ( A ) p r o c aín a; (B ) Pr o cai n am id a; (C ) Carbutamin a; ( D ) To lb u ta m in a; (E ) Ni co ti n am i d a; (F ) Pi r azi n am id a.

Halogênização A introdução de halogênios causa aumento da lipofilia (tendência de acumular-se nos tecidos adiposos). C-F é mais forte que C-H, C-Cl C-Br e CI são mais fracos que C-H que é o composto mais reativo. Cl e C-F3 possuem tamanhos semelhantes, dependem da posição da substituição. Os halogênios exercem três tipos de efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação, nessa posição seguida de conjugação com o ácido glicurônico.

Tabela: gr up os e átom os B ios ósteros cláss ico s.

Isósteros não-clássicos: Os que, substituídos numa determinada molécula, dão srcem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz. Mas, não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos Isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares. Exemplo de pares desses Isósteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e – PO(OH)NH2

Figura 20: ( A ) hidroxifenobarbital.

fe n o b ar b it al ;

(B )

p -c lo r o fe n o b ar b i ta l;

(C )

p-

A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipofílico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos.

Figura 21: ( A ) (2,6 Di c lo ro -f en i l) -i m id az o li d in -2-i li d en o -am i n a (Clonidina); ( B ) (3, 4-D ic lo r o -f en il ) i m id azo li d in -2- il id en o -am in a.

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Os grupos hidroxilas quando introduzidos em Processos gerais estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e Há dois processos gerais usados no método da aumenta a solubilidade em água, além de modificação: Associação molecular proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor. Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: 1. Adição molecular: associação de grupamentos diferentes por forças fracas; 

Figura 22:( A ) Is o p re n al i n a (ag oni s ta ); (B ) p ro p an o lo l (A n ta g on is ta ).

Grupos volumosos apolares Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. diferença entre agonista e antagonistas é a Apresença de grupos 26: ( A )D if en id r am in a; (B ) 8- c lo ro t eo fi li n a; (C ) Di m en id ri nat o . volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia Figura A asso ciação de difen idr amin a e 8-clor oteo filin a geram de introduzir grupos substituintes para formação de Dimenidrin ato um anti-histamí nico . análogos de substância protótipos produz molecular: associação de compostos com propriedades farmacodinâmicas, 2.Replicação grupamentos idênticos através de formação de farmacocinéticas e toxicológicas. ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular. 

Figura 27: ( A ) A cet il co li n a; (B ) Su c ci nil co li n a. A Su c c in i lc o li n a é um a as so ciação de du as m olécu las de Acet ilco lina .

3.Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes ou mistos através de Um exemplo interessante encontra-se nas formação de ligação covalente. penicilinas resistentes à lactamases. Grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima tornando as penicilinas assim formadas Figura 28: ( A ) ác id o s al ic íli co ; (B ) p ar ac et am o l; (C ) resistentes a elas. acetam ino ssalo l. O Acet amin oss alol éa as soc iação d o ácid o salic ílico e par acetam ol . 

Figura 23: ( A ) A g o ni s ta s ; (B ) A nta g o n i s ta .

Figura 24: ( A ) Gr u p o v o lu m o so ; ( a ) Me ti cil in a; (b ) Ox ac i cli n a; (c ) Cloxacilina; ( d ) Di c lo x ac il in a; (e ) Na fe li n a. (B ) p en ic i li n a r es i s te n te s àβ-lactamase.

Homólogos mais baixos e altos São facilmente formadas series alcânicaspolimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos: A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;

Figura 25: ( A ) Ti o p en ta l; (B ) B ar b it al ; (C ) fe n o b ar b it al .

Dissociação molecular Consiste na síntese de análogos, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa

Figura 29: ( A ) Co c aín a; (B ) B en zo c ai n a; Tet rac aína ; ( E ) B u te ta m in a.

(C ) Pr o c aín a;

(D )

Fig ur a 30: O p ro ces so de dis ju nção no m é to do da var iação aplicada à molécula d o estradio l resulto u n o trans -dietilbestrol, que apresenta a m esma p otência estrogê nica que o seu p rotótipo estradiol e pode ser adminis trada por via oral.

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LATENCIAÇÃO O termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.O fárm aco lat ent e é uma

Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador).Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.

espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este

engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo. As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos alvo. 1. Pró-fármacos: é qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus farmacológicos. Algunsefeitos critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco: Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró-fármaco; Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco; Estabilidade química de pró-fármaco; Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz; A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “in vivo”, por via química ou enzimática. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, 

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Figura 32: No caso dos 17β-estradi ol, a esteri ficação do gru po fenólicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.Est rut ura q uími ca de 17- β-estradiol ( A ) e s eu p ró -f árm ac o o ( B ) O- s ac ar in il m et i l- 17 -β-estradiol.

Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estes se convertem em dopamina, provocandoa dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo.

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Macromoléculas transportadoras É um dos sistemas baseados no princípio da latenciação, para diminuir toxicidade de um fármaco. Os transportadores macromoleculares devem apresentar as seguintes características: Ser de preferência, biodegradáveis; se converte em morfina para promover seus efeitos Não apresentar toxicidade ou antigenicidade narcóticos. intrínseca; Não acumular no organismo; Apresentar grupos funcionais para ligação química; Manter a atividade srcinal do fármaco liberado até que este atinja o local de ação. Macromoléculas naturais Proteínas (albumina, globulina); Polissacarídeos (dextrano, quitina, quitosano, inulina); Figu ra 31: Rep resen tação es qu emática do co nc eito de p róMacromoléculas sintéticas: fárm ac o . Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poli A Levodopa, utilizada para o tratamento da aspártico, ácido poliglutâmico). Síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dosneurotransmissores da dopamina. Como a Macromoléculas mistas: Copolímero de anidrido estireno de ácido dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa 

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atravessar a barreira mas como maléico (SMA); nesta barreira existe hemato-encefálica, um sistema transportador de Copolímero de anidrido éter divinilmaléico aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a (DIVEMA); Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é Copolímero de N-(2-hidroxipropil) descarboxilada, formando a dopamina, fármaco metacrilamida (HPMA); ativo. Polietilenoglicol (PEG); Os métodos mais usados de latenciação são Álcool polivinílico (PVA). esterificação e a amidificação. O processo de latenciação dos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. 

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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Os fármacos agem num sítio específico: Enzima; Receptor. Essas diferenças estruturalmente relacionadas são referidas como REA.Os estudos das REA de um composto protótipo determinam partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais.Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar: Aumento da atividade; Atividade diferente; Menos efeitos colaterais indesejados; Maior facilidade de administração ao paciente.

Efeitos gerais de grupamentos A atividade biológica de um fármaco estruturalmente específico depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem dois tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por dois motivos: São essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial; Modificam a intensidade de determinada ação biológica.

Parâmetros Solubilidade A atividade biológicadede vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares. Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, na ordem decrescente de eficiência, os seguintes: ROSO2ONa, ←RCOONa,←RSO2Na,←ROSO2H←RSO2H. Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes. Como exemplos têm:Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos aril-alquílicos e grupos de hidrocarbonetos policíclicos.

químicas determinam básicos dos fármacosas em características que estão presentes, físicoinfluindo nas atividades biológicas.Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos.

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Parâmetros Eletrônicos Empíricos A atividade biológica de determinados ácidos e

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Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2) Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e

Grupos Hidroxila (OH) Exercem dois efeitos farmacológicos principais: Alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor). Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar produtos: Menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; Mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; Diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz.

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basesdeestão diretamente relacionadas comnao forma seu grau ionização. Enquanto alguns agem Grupos Tiólico e Dissulfeto molecular (fenóis e ácidos carboxílicos), outros o Têm a capacidade de: fazem na forma ionizada (sais de amônio Interconverter-se em dissulfetos mediante quaternário). O aumento da ionização aumenta a reações de oxidação-redução (atraídoao hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, consequentemente, dificulta sua receptor por forças eletrostáticas e pontes absorção e passagem através das barreiras e de H); membranas biológicas. Adicionar-se a ligações duplas; Formar complexos nãodissociados com metais Parâmetros Estéricos pesados; Representam a forma e o tamanho do substituinte Formar complexos de adição com o anel introduzido na molécula do composto matriz.Efeito piridínico de certas enzimas. estérico:Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, Grupo Nitro (NO2) assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução Entre os efeitos exercidos pelo grupo nitro, os da acidez ou da basicidade. principais são: físico-químicos, bioquímicos e farmacológicos.Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: a) Formarquelatos; b) Modificar de uma quelação preexistente; Figura 6: ( A ) ác id o b en zo i co p K a= 5, 05 ; (B ) ác id o 2,6 -d it -b u ti l c) Modificar a polarização da molécula. benzoic o pKa=6,2 5 . O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitratos permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não nitratos e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A ação quimioterápica dos compostos nitratos é consequência de sua redução à aminas. 

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FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Antibiótico é único entre os compostos naturais pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um derivado do ácido dicloro acético. A forma biologicamente ativa é a levorrotatória. . Relação de estrutura atividade Sua estrutura fundamental é essencial para atividade. O grupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade, por outros grupos puxadores de elétrons: acetil ( CH3CO– cetofenicol); metilsulfonila [CH 3SO2 – tianfenicol].  

TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação.A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Relação estrutura atividade A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade; 

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A inativação dá por acetilação dasa hidroxilas, Aresulta fraçãoem4-metilamino , a remoção deste grupo perda substancial da atividade; portanto eles se devem estar livres para substância esteroquimica correta da fração apresentar a atividadebiológica.A amina deve ser A acimamencionada, as 4-epitetrociclinas são sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos Figura 33: ( A ) a p r es en ça d a u n id ad e Pr o p an od ia l éc ru ci al a de atividade mínima ou até compostos atividade; ( B ) o s g r u p o s OH n ão p o d em s er p ro te g id o s , pr ov avel m ent e estão rel aci on ado s à fo rm ação de p on tes d e complementares inativos. 

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hidr ogênio o r eceptor; ( C ) a d ic lo ro ac et am id a éim p or ta n te pa r a a atividade, mas pod e ser subs tituída por outro s gru pos ele tronegativos; ( D ) o gr u p o NO 2 pod e ser sub stituído por outro que entre em resso nância com o anel; ( E ) a es te r eo q u im ic a R, R écru cial p ara ativ idad e.

Produtos de biotransformação do clorafenicol

Figura 35: Esqu ema do sítio de ligação das tetraci clin as ao RNAr e inf orm ações de Oxitetraciclina; ( C ) Do x ic ic li n a.

REA.

( A)

Te tr ac ic li n a;

(B )

Figura 34: ( A ) s íti o d e g li c u ro n id ação ; (B ) s íti o d e r ed u ção . An álog os do clo ranf enic ol ob tido s po r sub stit uição bi oi so st é ri ca .

Figura 36: ( A ) r eg ião co m li b er d ad ep ar a m o d if i cação mo le c u la r ; ( B ) Re g ião li m it ad a q u an to as al te r ações es tr u tu r ai s .

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MACROLÍDEOS Contém um anel de lactona com muitos membros ao qual se ligam desoxi-açucares. A citromicina difere da eritromicina apenas pela metilação do grupo hidroxila na aposição 6, enquanto a azitromicina difere pela adição de um átomo de nitrogênio metil substituído de anel lactona. Essas modificações estruturais melhoram a estabilidade em um meio ácido e a penetração tecidual e ampliamo espectro da atividade. Os macrolídeostambém sofrem latenciação para diminuir ação dos efeitos adversos. Relação estrutura atividade

Figura 38: ( A ) Su lf an il am id a; (B ) PA BA ; ( a ) li g ação de H; (b ) Va n

SãoGrande caracterizados por 5(éster estruturas em com comum: anel lactona cíclico) 12 a 17 carbonos; 1 grupo cetona; 1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas; 1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo; 1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar. 

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Figura 37:Eritromicina ( am in oaçúcar .

A ) m ac r o la cto n a;

(B )

açúca r ;

SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909,como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-amino-benzenosulfonamida. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroatosintase.

(C )

Der Waals; ( c ) li g ação iôni c a.

Todos os requisitos estruturais para ação antibacteriana estão reunidos na própria sulfanilamida. O grupo SO2NH2 não é essencial, mas tem a importante característica de o enxofre estar diretamente ligado ao anel benzeno. O grupo para –NH2 é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. A substituição dos núcleos aromáticos heterocíclicos em N1 produz compostos altamente potentes.

Relação estrutura atividade O grupo -N H 2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9.

Figu ra 39: as m olécu las d e sul fon ami das e as de PAB A s ão muito semelhante s. ( A ) PA BA ; ( B ) Su lf o n am id a.

Figura 405: ( A ) s u lf an i la m id a, p r o tó ti p o d a c la s s e sulfonamidas; ( B ) s u lf ad ia zi n a; (C ) s u lf am et o x az o l; sulfadimetoxina; ( F) ft al il s u lf ac et am id a; sulfametoxipiridozina.

d as (D ) (G )

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PENICILINA A estrutura básica da penicilina consiste num anel tiazolidina (A) ligado a um anel β-lactâmico, ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina constitui requisito estrutural para a atividade biológica. A transformação metabólica e a ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a atividade antibacteriana e farmacológica de um tipo de partícula de penicilina. Relação estrutura atividade As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos por três β-lactâmicosclássicos,caracterizado aspectos estruturais em comum: Estrutura β-lactâmicos; Carboxila livre; Grupo amino.

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CEFALOSPORINA Contém uma cadeia lateral derivada do ácido D-αaminoadípico que é condensado com um sistema de anel diidrotiazuna β-lactâmico. Os compostos que contém ácido 7-aminocefalor porinâmicos são relativamente estáveis em ácido diluído e altamente persistente à penicilinase, independentemente da natureza de suas cadeias laterais e de sua afinidade com a mesma enzima.

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Relação estrutura atividade Cefalosporina clássica: Anel β-lactâmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tensão que as

penicilinas. Grupo carboxílico na posição 4. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R´). Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano (R´´). CH3- em C7, aumenta a resistência à βlactamase. Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. Dois centrosquirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros6R:7R apresenta ativação biológica. Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade.

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Figura 416:( A ) β-lactama; ( B ) Ti azo li d i n a; (C ) n úcl eo d a penicilina; ( D ) d et er m in a p ro p r ie d ad e fa r m ac o ló g ic a; (E ) essencial para atividade antibiótica .

Menos potente que a penicilina. A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de Todas as penicilinas possuem mesma estrutura reatividade, pela presença do grupo acetoxi que geral B-lactamico com três quirais.Devido ao grupo funciona como um bom grupo abandonante no carboxílico ligado ao anel condensado, todas as mecanismo de inibição.Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que paraas penicilinas penicilinas são ácidos fortes. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel β-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases por ação catalítica de enzimas; acilase ee βtambém -lactamase.

Presença de -lactamase Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina.  

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Figura 42: ( A ) β-lactamase.

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O sistema biciclico é importante O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer modificações: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo Substituição extra no carbono 7

O reconhecimento molécular dos fármacos β -

lactamicos pelo sitio catalitico da enzima é função do peptideoglicano. Entretando, a ligação peptidica inclusa no anel β-lactâmico se caracteriza como centro altamente eletrofilico, dessa forma o ataque nucleofilico da hidroxila do resíduo serina da triade catalitica da enzima ao centro eletrofilico, promove a abertura do anel de quatro membros e a formação de uma ligação covalente, responsável pela inibição irreversível da enzima.

Fig ur a 43: mec ani sm o de in ib ição ir rev ers ível da carb ox ipep tidas e bact erian a pela benzilp enic ilin a, via form ação de lig ação co vale nt e.

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BARBITÚRICOS Relação estrutura atividade A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo BENZODIAZEPINAS Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou entre eles temos: alprazolam, cetazolam, muito curto são obtidos comsubstituintes ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos sedativa, estes fármacos, são mais usados como saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longa. ansiolítico. Sãomoduladoresalostéricosdoreceptor,sóproduzem efeito seoGABAtiversidoliberadodoneurônioprésinápticoeseencontrarnoreceptor. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são

HIPNÓTICOS E SEDATIVOS

indicados para pessoas com síndrome ansiedade,dotranstorno de ansiedade, convulsões, pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc.

Relação estrutura atividade O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5arilas.

Figura 48: ( A ) o au m en to d o n úme ro d e c ar b o n o au m en ta a lip of ili ci dad e: ram ifi cação, ins atu ração, su bs titu ição de arom ático s e cic los po r alifático s, aum enta a ativi dad e e en cu rt a a ação . Hal og êni o em R 1 e R 2= alquila aumenta a po tênc ia. ( B ) al q u il as em R3 enc urt am ação, alq uilas no s d ois ni tr og êni os , in ati va a m ol é cu la (n ão-áci do ). ( C ) en xo fr e (S) en cu rt a a ção .   

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Figura 44: ( A ) an el ar om áti c o o u h et er o ar o m áti co e s s en cia l p ar a atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substitu intes em 6, 8 e 9 dimin ui a atividade; ( B ) In te r ação c o m resíduo s de n o recep tortriazol e im idazol-benzoadiasepia aum enta a afinidade; ( B3 ) 3- OH -ex c re ção fa c il it ad a: (C ) Gr u p o ac es s ór io relação c om plan aridad e do an el A, 5-feni l-1,4- benzo diazepi n-2ona.

Figura 45: ( A ) an el be n zêni co ; (B ) an el di az ep íni co ; (C ) s ub s ti tu in te 5-arila.

Figura 46: ( A ) L o r azep an ; (B ) Es ta o la n ; (C ) Fl u ra ze p an .

.

Figura 47: ( A ) Cef al o za n ; (B ) Oxaz o la m ; (C ) Clo b az am , a v ar ia ção da p osi ção d os átom os de n itro gênio (1,4) só co ndu ziu a d erivad os ativos n o caso d as 1,5 -benzodiazepinas . ( A B ) o s d er iv ad o s d o tip o hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e ox azo lam ) são p ró-fárm aco s qu e se tran sf or m am ap ós ativ ação em benzodiazepino s clássico s .

16

Ação longa- grupo fenilainsaturado em 5; Ação curta- cadeia longa em 5; Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ação-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5.

Figura 49: ( A ) Am o rb ar b it al ; (B ) bu ta b ar b it al ; (C ) pe n to b ar b i ta l; ( D ) fe n i lb ar b it al ; (E ) s ec o b ar b it al .

ANTIDEPRESSIVOS O mecanismo de ação dos antidepressivos baseiase no aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso há mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina.

TRICÍCLICOS São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptaçãode NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptaçãoneuronal.Estãoassociados às suas similaridades conformacionais com a NE. Relação estrutura atividade Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária.

INIBIDORES MAO A MAO éna uma enzima portadora de flavina,e localizada membrana externa das mitocôndrias encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estasenzimasoxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B.

Figura 51: ( A ) am i tr i p ti li n a; (B ) im ip r am in a; (C ) c lo m ip ra m i n a; ( D ) d o x ep in a; (E ) tr im ip ra m i n a.

Figura 50:( A ) Iso c ar b o xaz id a; (B ) fen el zi n a; ( C ) ir p o n ia zi d a; (D )

Figura 52: ( A ) n o rt r ip ti li n a; (B ) d es ip r om in a; (C ) p r o tr ip ti li n a. Os tric íclic os mais seletiv os para inib ição d e recap tur a de NOR

m oc lob em id a ini bi do r rev ers ível M AO-A 3ªger ação .

apresenta sec un dáriaanel . tric

íclico, cadeia c

om 3 carbon os e amina

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA A luoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, pelo aumento da liberação de 5HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.

17

ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. Os ALs são constituidos, por um grupo lipofilico ligado por uma cadeia intermediária, por meio de um éster ou de uma amida, a um grupo ionizavel. Como as ligações éster tem tendencia a sofrer hidrolise mais do que as ligações amidas, os ésteres apresentam uma duração de ação mais curta. Os ALs são bases fracas que, estão disponiveis na forma de sais para aumentar a solubilidade e a estabilidade. Relação estrutura atividade A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica (grupamento amina) e outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por um grupo polar do tipo éster ou amida.

Figura 53: ( A ) Re s íd u o ar om áti c o (l ip o fíli co ); (B ) c ad ei a in term edi ária é st er ou ami da; ( C ) r es íd u o am ín ic o te r ci ári o (hi dr of ílic o).

Figura 54: Fórmula geral dos ALs. ( A ) Ce n tr o li p o fíli c o ; (B ) Cadeia inter med iária; ( C ) cen tr o h id ro fíli c o .

O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo aminaionizável sofre influência do pH domeio,influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregável. Por serem moléculas anfifílicas, os Als têm grande afinidade pelas membranas celulares. A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO2) na posição para do anel fenílico diminui esta Cδ+ e Oδ-, reduzindo a potência do anestésico local.

Figura 55: – Influência dos g rupo s sub stituintes n arom ático do s AL s. ( A ) Fa v o r ável ; (B ) d es fa v o rável .

o anel

No primeiro caso, o composto resultante se união ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor, quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. 18

O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel aromático deslocalizarse até o oxigênio da carbonila.

Figura 56: Efeito sobr e a nuvem eletrô nica π, da in tro du ção d e u m grupo –CH 2- entre o anel aromá tico e o g rupo carbon ila.

Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática e da hidrofobicidade dos compostos. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzoico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada ( B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas.

Ésteres Amidas A ligação molecular que existe nos ALs do tipo Compreende três grupos: éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação Amidas básica, representada pela cinchocaína; molecular do grupo amida, por isso os ésteres são Anilidas, toluididas e xilididas, representada pela mais estáveis em solução e não podem ser lidocaína; armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Amidas terciárias, representads pela oxetacaina. Os dois primeiros grupos são resultantes da Cocaina substituição do átomo de oxigenio estérico dos Pouco solúvel em água. É um éster do ácido derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Tal benzóico, constituido de um grupo benzoila, com substituição aumenta a estabilidade e a resistência um grupo ecgonina unidas por um éster. A ecgonina à hidrolise. contém uma amina terciária. Lindocaina São pós cristalinos de odor caracteristico. É o mais  



estável dos Als conhecidos, mostrando-se a resistente à hidrolise. Possui doi grupo metil ligados em posição orto do anel benzenico e dois grupos etil ligados ao nitrogenio. Figu ra 57: REA da m olécu la de c oc aina.

Procaina Usada na forma de cloridrato. É um éster do ácido p-aminobenzoico, com uma amina terciária em posição para.

Figu ra 58: REA da m olécu la de p roc aina.

Tetracaina É sólido ceráceo branco a amarelo-cloro,, pouco solúvel em água. Éster do ácido p-aminobenzoico. É um amino éster de longa ação, mais potente que procaina. Possui um grupo butil ligado a amino do benzeno.

Figu ra 61: REA d a mo lé cu la de lin do cain a.

Bupivacaina Pós cristalino branco, solúvel em ágia e em etanol. Com duração maior do que a da lidocaina, sua potencia é igual à da tetraciclina, mas quatro vezes maior do que a da mepivacaína.

Figu ra 62: REA d a mo lé cul a de bu piv acaina.

Mepivacaina Possui um grupo metil ligado ao nitrogenio do anel benzeno. Figu ra 59: REA da m olécu la de tetracain a.

Benzocaina É um éster de ácido p-aminobenzoico. Por ter uma lipofilicidade muito acentuada. É um AL de estrutura bem simples com apenas dois carbonos ligado ao éster.

Figu ra 63: REA da m olécu la de Mep ivac aina.

Ropivacaína

Figu ra 60: REA da m olécu la de b enzo cain a. Fig ur a 64: REA da m olécu la d a Rop iv acaína.

19

ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC. Classificação: Os AGs são divididos em anesté sicos por inalação e anestésicos intravenosos.

ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (AI) Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam quanto à potência, segurança e a capacidade em induzir anestesia e relaxamento muscular. Com base em sua estrutura química, os líquidos voláteis são divididos em éteres e hidro carbonetos halogenados.

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Os anestésicos intravenosos são sólidos nãoexplosivos. Produzem perda rápida de consciência. Os mais usados são os barbitúricos de ação ultrarrápida e cetamina. Todos são usados como anestésicos basais, são usados para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico.

Figura 66: barbitú

ricos

(hipnótico-sedativo

s); X= O e S

mais

li p o fíli co ;R ´´= H e C H 3 efeit o ex ci tatór io i nd esej áveis ; R e R´= cadei a alquímic a long a e ramificad a.

Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N2O Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odorpungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol.

Halotano Líquido nãoinflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos. É preparados pelo tratamento do 1cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2trifluoretano com cloro.

Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano.

Relação estrutura atividade (REA)

Figura 65: ( A ) g r up o et íli c o : c o m áto m o s d e H s ub s ti tu íd o s p o r hal og êni os F e Cl; ( B ) g r u p o m et íli co s : c om áto m o s d e H su bs titu ído s por halo gênio s F e Cl. Não p od em ter to do s átom os de H s ub stitu ídos po r halo gênio s.

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Figura 67: ( A ) He x o b ar b it al ; (B ) Me to ex it al ; (C ) Ti o p en ta l.

Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose.

Propofol Fármacodeultracurtaduração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte.

Cetamina Uma droga dissociativa usada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca.

ASSOCIAÇÃO À ANESTESIA Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações préanestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolépticosfenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam. Controle da dor: a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon. Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, 



Flumazenil É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocada pelos escopolamina hiosciamina. Prevenção dee anáusea e vômito: usando benzodiazepínicos.Ele se liga com alta afinidade a antieméticosfenotiazínicos, propiomazina, e locais específicos sobre o receptor GABA, onde tietil piperazina. impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos Produção do relaxamento do músculo esquelético, benzodiazepínicos. os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio. 



Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado indução de anestesia Algumas de suasemparticularidades são geral. a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides), o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pósoperatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico.

Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são: Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático. Anestésicos intravenosos: depressão 

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ventilatória acentuada e apneia injeção rápida ou superdose.

após

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HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usado para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor.

HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos.

comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas. Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupunturaatribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésicoendógeno.Várias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésiconarcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos.Asmodificaçõesestruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem

foi desenvolvida na Alemanha durante dependência, enem apresentam as atividades metadona antifúngicas na morfina e seus aA 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e antidiarreicas testaram centenas de substâncias quimicamente derivados. relacionadas. Estas modificações moleculares resultaram na introdução dedextromoramida, dipipanona, isometado e fármacos similares.

Figura 69: ( A ) en c ef al in a; (B ) m o r fi n a; (C ) o ri p av in a.

Figu ra 70:r esídu o Leu/Met; tiro sin a;Phe: remo ção de Tyr dim inu i a atividad e;Sub stit uição de L -aa por D-aa prod uz res ist ênc ia a p ep tid ases ;Vária s c on fo rm ações c aus am lig ação em diferentes tipos de receptores opióides.

Figura 68: ( A ) Ex tr ação ; Papaverina; ( E ) Ou tr o s .

(B )

Mo fi n a;

(C )

Co d eín a;

(D )

HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados.Chamadaendorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade Hughes isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade  

22

Mecanismo de ação: As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos ea ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: 1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH2-CH2- que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado.

MORFINA A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Substância cristalina branca e inodora, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. Relação estrutura atividade Os estudos da relação estrutura derivados da morfina permitiram que atividadenos chegar-se às seguintes conclusões: 1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante; 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no a potencia 6 aumenta 5. carbono Hidrogenação da dupla ligação analgésica; em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos derivados da morfina são usados na forma de sal.

Figura 71: ( A ) Mo r fi n a; ( B ) Mo d i fi c ação no 3- OH ; (C ) 3,6 diac etilm orfi na (her oína); ( D ) m od if ic ação n o an el E; (E ) etorfina; ( F ) ad i ção no 14b et a- OH ; (G ) s u b s ti tu i ção do 6-O H p or meio metileno.

Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH).

Figu ra 72: molécul a da mo rfin a. É co ns titu ída po r um anel aromático e do is heterociclic os.( A ) ar o m áti c o ; (B ) ci clo h ex an o ; ( C ) cic lo h ax en o ; (D ) ap ip er id in a; (E ) te tr ah id ro fu r an o .

Figura 73: Modelo dos 3 p ontos d e Beckett &Casy´s. ( A ); Gr u p o fenólico; ( B ) Re g ião hid r o fó b ic a; (C ) Gr u p o i ôni c o.

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HEROÍNA Heroína é obtida pela reação da morfinacom anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina.O nome cientifico da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência.

Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ-fenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona. Antagonistas dos narcóticos

São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores Efeitos adversos: Podem provocar depressão dos hipnoanalgésicos, com os quais são respiratória, constipação, vômitos, náuseas, estruturalmente aparentados, sendo a única distúrbios cardiovasculares e diversos outros diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização aminico. e alterações do humor. O uso crônico pode causar Também são usados em testes de dependência tolerância e dependência física e psíquica.No narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa tratamento de desintoxicação de pacientes dilatação da pupila em indivíduos dependente e dependente de heroína e outros agentes diminuição das dimensões da pupila em não viciados.Os antagonistas dos narcóticos competem morfinóides usam-se fármacos diversos: com estes pelos mesmos receptores, pois são Metadona, por via oral; parecidos com os narcóticos, diferindo apenas Misturas de metadona e naloxona, por via oral; pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio Acetilmetado, pró-fármaco do metadol. amínico. Fig ur a 74: Reaç ão d o an idr id o ( A ) c om m o r fi n a ( B ) ac é ti co for man do a hero ína ( C ).g ru p o am in o n ão car re g ad o p o d e atraves sar a BHE e, carr egado n a inter ação co m recep tor.

  

Fenilpiperidinas Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quaternário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina.

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ANTI-INFLAMATÓRIO

O AAS apresenta interação farmaco-receptor de natureza irreversível em função de uma ligação covalente resultante do ataque nucleofilico da RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade hidroxila do aminoácido serina-530 ao grupamento anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos eletrofilico acetila, promovendo a trans-acetilação acéticos indóies, tendo como protótipo a deste sítio enzimático. indometacina.A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1 ácido central; 1 anel aromático ou heteroaromático; 1 centro lipofílico adicional.   

Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. As contêm um grupo responsável pelaaspirinas inativação da enzima COX.acetilo, O ácido salicílico é o produto final quando a aspirina é desatilada.

Fig ur a 75:de sat ilação d a aspi rin a. acet ils alic ílic o); (b) áci do sal icílic o.

(a)

As pi rin a

Figura 76: ( A ) In at iv o s .

 

Derivados do para-aminofeno Tanto a acetanilida quanto a fenacetina são metabolizadas a paracetamol, a substância ativa. O paracetamol ou acetaminofeno são os principais representantes deste grupo.

(áci do

Ácido salicílico Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui-se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou meta , gera perda da atividade.



Figu ra 78: mec anis mo de in ibição irr evers ível d a pro stag ladin a pel o AA S, vi a fo rm ação de lig ação co val ent e.

Figura 79: ( a ) ac et an il id a; (b ) p ar ac et am o l; (c ) fe n ac et in a.

Paracetamol O grupo HO é característico de álcoois, e a CO (carbonila) (nitrogênio) classificamdoo composto junto como com umao Namida. Na molécula paracetamol temos a presença dos grupos funcionais como carbonila, hidroxila e uma estrutura aromática (anel benzeno) e uma nitrila (-CN).

Halogênio no anel aromático gera aumento da atividade e toxicidade. Substituição no C5no ácido salicílico gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem Figura 80:Paracetamol ser obtidos por: Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo Ácidos acético (Fenilacético) carboxila; Diclofenaco Substituição do grupo OH; Os átomos de Cl forçam o anel benzenico para fora Modificação de ambos os grupos funcionais. Em geral, os salicilados atuam em virtude de seu do plano favorecendo a ligação com o sítio ativo da conteúdo de ácido salicílico. As substituições nos COX. grupos carboxilas hidroxilas Aalteram potência ou a toxicidade dosousalicilados. posiçãoa orto do grupo hidroxila constitui um elemento importante para ação dos salicilado. Os efeitos de substituição simples no anel benzeno foram muito estudos. Figura 81: Diclofenaco (voltaren

R

)

Figura 77: fórmu las estrutu rais do s salicilad os. (a) ácido Salic ílic o; (b ) áci do ac eti lsal icílic o; (c) m etil sal ic ilad o.

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Derivados do Pirazol Compreeende os derivados da 5-pirazolona. Os fármacos mais usados deste grupo são. Aminofenazona, dipirona e fenazona.

protegido o grupo carboxílico, a função amínica do éster é acilada com cloreto de p-clorbenzoíla, fornecendo o intermediário (c). a retirada do grupo t-butílico por pirólise resulta indometacina.

Sulfato sódico (Dipirona)

Figura 82: ( a ) fe n i lb u t azo n a; (b ) d ip i ro n a.

Figura 83: ( a ) 3,5 pi r azo li d i no d io n a; (b ) 5- p i ra zo lo n a.

Derivados do oxicam Os oxicams possuem atividade ótima quando R1=CH3. Boa atividade quando R2= aril ou heteroaril. As maiores atividades foram verificadas onde R2= anel-piridil ou trazolil. No piroxicam a estabilização do ânion enolato é feito pelo N da piridina.

Figu ra 86: síntes e da ind om etacin a.

Temos aumento da atividade na posição 5. Substituição na posição para com: F, Cl, CF3. OCH3 e tiometil. Substituintes no anel indólico como: F, CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Temos uma redução na atividade pela, acilação da N indólica com ácidos carboxílicos alifáticos, gerando amidas.

Figu ra 84: OXICAM Figura 87: I ndo metacina. Anel indo

lico na caixa ros

a.

Piroxicam Opiroxicam é um dos derivados do oxicam, uma Inibidores seletivos de COX2 classe de ácidos enólicos com atividade São derivados hidrofóbicos do ácido sulfônico. São, antinflamatória, analgésica e antipirética. em geral, moléculas maiores do que os AINEs. Rofecoxib

Figura 85: P iroxicam

Derivados do ácido indolacético Seu prototipos é a indometacina. Indometacina É obtida a partir do ácido 2-metil-5-metoindolacético (a); tratado com dicloexilcarbodiimidas e t-butanol em presença de cloreto de zinco, este ácido dá o éster t-butilico correspondente (b). Estando assim 26

ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste 1938, não apenas por triagem empírica e por modificação molecular de substâncias ativas, mas também por métodos mais racionais: Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral; Inibição da síntese de ácidos nucleicos; Inibição da tradução do RNAm viral; Inibição da transcriptase reversa (TR); 

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Inibição das proteases virais. As substâncias que apresentam atividade antiviral pertencem às seguintes classes: Adamantanas: amantadina, rimantadina e tromantadina; Nucleosideos, nucleotídeos e análogos: ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8dimetilaminoadenilico; Tiossemicarbazonos: citenozona, metisoprinol; Amidinas, guanidinas e análogos: canavanina, guanidina; Isoquinolinas: famofina, memotina; Benzimidazois. As características desejadas de um antiviralsão: Amplo espectro; Inibição completa da replicação viral; Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro; Toxicidade mínima; Atividade frente a mutantes resistentes. 

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Figura 88: ( A ) Da m an t an as ; (B ) A m an ta d in a; (C ) Ri m an ta d in a.

Interferon O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o inicio da síntese de proteínas virais é impedido sem interferência na tradução do RNAm da célula hospedeira.osinterferons são eficazes contra vírus da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e câncer.

Inibidores da neuraminidase Representam a nova classe de agentes anti-víricos para o tratamento da gripe. Um dos primeiros compostos que atuam como inibidordaneuraminidase, foi o derivado 2-desoxi2,3-didesidro do ácido siálico. A substituição de um grupo hidroxila deste composto por um grupo quanidino levou ao aparecimento de um inibidor muito mais potente, que é o zanamivir. A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas entre ácido siálico e açúcar adjacente causando danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ. Uridina É uma molécula formada quando uma uracila é ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação

glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus.

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Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral. A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras. A amantadina e rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M2. Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2. 

Figura 89: ( A ); ( B ) Id o x u r id in a; (C ) Ci ta r ab in a; Fluordesoxiuridina; ( E) Bro m od es o x iu ri d in a; (E ) aminoidoxuridina.

(D ) 5-

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METILXANTINA São alcalóides com alto poder de estimular o SNC. São antagonistas dos receptores de adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e na inbição da enzima fosfodiesterase. São substâncias químicas encontradas em bebidas alimenticias ou estimulantes não alcoólicas como café, chá da índia, guaraná, cola e chocolate. As mais abundantes são: cafeína, teofilina e teobromina. Apresentam caráter anfótero (comportam-se como ácidos ou bases fracas). São solúveis em aquosas ácidas a quente e etanol a quente, solvente orgânicos clorados e solçoes alcalinas. Agem diminui sobre oa sensação SNC estimulando-o e inibindo o sono, de fadiiga, etc.

Relação estrutura atividade N1 e N2: sem substituição, perde atividade. N1 e N3: substituintes grandes, não polares aumenta atividade. C8: aromático aumenta a afinidade por receptores da adenosina cicloexil, ciclopentil diminuem a inibição do nucleotideofosfodiesteraseciclica.

Os principais precursores da metilxantinas são as bases púricas livres. A adenina é a mais importante. A purina contem um anel de 6 membros (piridimidínico) fundido com um anel de 5 membros (imidazólico).

Figura 90: Princip ais estrutur as químic as das pr incip ais metilxantina s: ( A ) Ca fe ín a; (B ) Te o fi li n a; (C ) Te ob r om in a.

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DIURÉTICOS De acordo com sua constituição química os diuréticos, podem ser divididas nas seguintes classes: Xantinas; Diuréticos osmóticos; Compostos mercuriais; Inibidores da anidrase carbônica; Tiazidas; Compostos sulfamídicos relacionado; Diuréticos diversos.

Alquilação em N2 diminuem a polaridade e aumentam a duração da ação.

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Xandinas teofilina é usada como diuréticos, isolados ou em associação com diuréticos orgamercuriais. a teofilina é de sabor amargo e pouco solúvel em água fria. Diuréticos osmóticos Como exemplo, o Manitol. Que age no túbulo contorcido proximal. Manitol O manitol é um açúcar-álcool ou poliálccol (poliol) constituído por seis carbonos de fórmula química. É um sólido branco e cristalino. Do ponto de vista estrutural possui quatro carbonos quirais. O manitol é encontrado na natureza, em vegetais como aipo, cebola, beterraba, azeite etc.

Diuréticos Tiazídicos As tiazidas são um grupo de fármacos diuréticos, que atuam no rim, são parecidos com sulfamícos, são saluréticos, inibem a reabsorção de sódio, cloreto e água. Tiazida Compostos fracamente ácidos; O H do de N2elétrons é maisdoácido causa do efeito retirador grupopor sulfona; O grupo sulfonamida em C7 aumenta a acidez (menor que o prótons de N2). Atividade: A presença do grupo retirador em C6 (Cl) aumenta a atividade e a duração da ação; A sulfonamida é um grupo essencial; A saturação de C2 srcina compostos 10 vezes mais ativos que a instauração; Grupos lipofílicos em C3 aumentam a atividade e a duração da ação;

Figura 91: ( a ) c lo r o ti az id a; (b ) hid r o c lo r o ti az id a.

Diuréticos diversos Esta classe é constituida de diuréticos de constituição químicas diversas. Espirolactona Quase insolúveis em água. É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto.

Diuréticos de alça Inibem seletivamente a reabsorção de NaCl. Os dois prototipos desse grupo são a furosemida e o ácido etacrinico, são derivados da sulfonamida. Ácido etacrino Não é um derivado das sulfonamidas, é um derivado do ácido fenoxiacético, que contém uma cetona e um grupo metileno adjacente. O grupo metila forma um produto de adição com o grupo sulfidrila livre da cisteína. O produto de adição de cisteína parece constitui uma forma ativa do fármaco.

Figu ra 85: ácid o etacrin o. Os dois cl oro s no anel benzê nico caus am aum ento d o caráter lipo fílico e dim inu i a so lub ilid ade em água. (a) ceton a; (b) gru po meti leno ; (c) ácid o carb ox ílico .

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HISTAMINA A histamina é formada pela descarboxilação do aminoácido L-histidina, uma reação catalisada nos tecidos pela enzima histidina.

Figura 92: histamin

a (Anel imidazol).

Anti-histamínico H1 de 1ª geração A estrutura geral dos anti-histamínicos H1 de 1ª geração consiste num arcabouço de etilamina substituída, com dois anéis aromáticos terminais.

Figura 94: a lquilamin as

São usados como anti-histaminicos. Os mais usados são: Cloriramina; Feniramina; Iproptina; Dirrobutamina.

Cada estrutura uma dasgeral. seis Os subclasses é uma Hvariação dessa anti-histamínicos 1 de 1ª geração são compostos neutros em pH fisiológico, que atravessam rapidamente a BHE. Piperazinas Estes fármacos são divididos em 6 subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas: Fenotiazinas; Etilenodiaminas; Alquilaminas; Piperazinas; Etanolamina. A difenidramina, a hidroxiazina, a clorfeniramina e Figura 95: a prometazina estão entre os anti-histamínicos H1 de 1ª geração são compostos neutros em pH Alguns possuem propriedades anti-histaminicas. Os fisiológico que atravessam rapidamente a BHE. principais são:     

Fenotiazinas

Ciclicina; Clorciclizina; Hidroxizina. Etanolida Figura 96: Etanolida

Figura 93: fenotiazina

São usados como agentes anti-histamincos os principais são: Dimelazina; Dioxoprometazina; Homofenozaina. Etilenodiaminas

São usadas como prinecipais são: Bromopiramina; Bromopirileno; Cloropiramina. Aquilaminas

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anti-histaminicos.

Os

são antihistaminiso, os mais usados são: difenidramina; bromazina; carbinoxamina; doxilamina.

Anti-histaminico de 2ª geração Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração podem ser estruturalmente divididos em outras subclasses: alquilaminas; Piperizinas; Talazinonas; piperidinas. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração são ionizadas em pH fisiológico e não atravessam bem a BHE. Essa diferencia na penetração da BHE responde pelo grau diferenciação de sedação associado ao uso dos anti-histamínicos H2 de 1ª e 2ª geração.

Cimetidina

Figura 98: cimetidin Ranitidina

a (a nel imidazol)

Figura 99: Ranitidina (anel furano)

famotidina

Figu ra 97: a histam ina éform ada pela des carb oxi lação da histid ina. ( a ) his ti n a; (b ) h i s ta m in a.

Anti-histaminico H2 São estruturalmente parecidos com à histamina. Contém o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificação na extremidade, constituida de 8 átomos, das quais o 2º, o 5º são N amínicos secundários, o grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidinico, é polarisado, e essa caracteristica possibilita a ligação deste grupo adjacente do receptor, de comformidade com a teoria da charneira, conferindo a este composto a propriedade de antagonistas.

Figura 100: famo

tidina (anel Tiazol)

Nizatina

Figura 101: nizatina

(anel tiazol)

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SÍNTESE DE FÁRMACOS PARACETAMOL a síntese do paracetamol inicia-se pelo nitrobenzeno, que foi submetido a uma reação de redução com zinco metálico, na presença do cloreto de amônio procedimento que leva à formação do sólido instável N-fenil-hidroxilamina, tratado com um solução de ácido sulfurico para obtermos o p-aminofenol, que é acetilado, isolando o paracetamol.

ÁCIDO SALICILICO (AAS) o ácido salicilico é preparado pela reação do fenol com dióxido de 6C. o fenol é preparado apartir do benzeno.

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