2.Comprimate Curs II.ppt

COMPRIMATE

Generalitati • Definitie :preparate farmaceutice solide in forma de cilindri plati, sau lenticulara ,obtinute prin comprimarea mecanica a substantelor medicamentoase, la care se asociaza ,in general si substante ajutatoare • Comprimare=a presa • Tabuletta =placuta (forma prep) • Pastillus =bomboana aromatizata, prajitura mica ;bomboane medicinale

Avantaje si dezavantaje • • • • •

•

•

Avantaje: 1- obţinerea unui dozaj corect al substanţei active, 2- conservarea mai bună datorită lipsei umidităţii, 3- posibilitatea prelucrării multor substanţe active sub aceeaşi formă, în special a principiilor active puţin solubile, 4- scăderea percepţiei gustului neplăcut al unor substanţe active şi posibilitatea mascării complete a acestuia prin acoperirea comprimatelor, 5- prin acoperirea comprimatelor cu un înveliş adecvat se poate de asemenea proteja substanţa activă instabilă sau se poate dirija acţiunea medicamentului în anumite porţiuni ale tubului digestiv, 6- posibilitatea realizării de comprimate cu o cedare imediată, una întârziată sau una prelungită

•

• •

• •

7- posibilitatea prelucrării substanţelor incompatibile în aceeaşi formă farmaceutică folosind granularea separată sau realizând comprimate multistraturi, 8- acceptarea de către majoritatea bolnavilor, 9- manipulare facila; comprimatele au un volum mic şi datorită stării solide au o rezistenţă mecanică suficientă pentru a suporta solicitările la condiţionare, transport şi depozitare, 10- productivitate mare datorită procesului de fabricare complet mecanizat, de unde preţul de cost scăzut, 11- formă estetică de prezentare şi condiţionare.

Dezavantaje: • 1- dificultatea unor bolnavi de a ingera comprimatele prin înghiţire (nu sunt indicate pentru copii), • 2- rezorbţia mai lentă comparativ cu a pulberilor, dependenţa de viteza de dezagregare şi posibilitatea pierderii din principii active dacă dezagregarea nu s-a făcut în timp util, • 3- pot fi iritante pentru mucoasa tubului digestiv, în special când conţin substanţe solubile, Preformularea şi formularea comprimatelor necesită studii aprofundate. Excipienţii trebuie aleşi cu grijă şi în cantităţi limitate pentru evitarea efectelor nefavorabile în organism. De asemenea trebuie asigurată desfacerea comprimatelor şi eliberarea substanţelor active în tubul digestiv. •

Conditii 1.rezistenta mecanica buna pt. a rezista in proc de productie,ambalare, transport, eliberare 2. sa fie stabile fizic,chimic, microbiologic 3. sa cedeze medic .in mod reproductibil si previzibil

Clasificare •

1.Dupa nr.de subst. medic -comp.simple -comp.compuse

•

2.Dupa solubilitatea in apa si permeabilitatea s.a. -cp.cu s.a.din cls I -cu solubilit.mare si permeabilitate mare:teofilina, ketoprofen metoprolol -cp.cu s.a.din cls II -solubilitate mica si permeabilitate mare:piroxicam, griseofulvina naproxen -cp.cu s.a.din cls III -solubilitate mare si permeabilitate mica:atenolol, captopril -cp.cu s.a.din cls IV -solubilitate mica permeabilitate mica: furosemid,mebendazol

3.Dupa forma: - rotunde -ovale sau discuri - cu margini intacte -cu suprafata plana sau convexa -cp.plate cu margini -cp.plate cu bordura -cp.bombate -cp.biconvexe •

4.Dupa inscriptionare sau santuri de pe suprafata: -cp. Inscriptionate:semn, marca, dozaj -cp.fractionate:cu santuri

•

•

•

5.Dupa modul de formulare: -cp.neacoperite –cu strat unic - cu straturi multiple -cp.acoperite cu unul sau mai multe str. -cu zahar - cu pelicule (cp.filmate-daca str.este f. subtire) 6.Dupa procedeul de fabricare,cp.neacoperite pot fi: -cu strat unic - cu straturi multiple paralele( sm incompatibile) 7.Dupa viteza de eliberare a subst.active -I-cp.cu eliberare conventionala(clasica) -cp.pt.adm.per orala -cp.pt.adm.pe mucoase -cp.pt.sol.inj.si oftalmice -II-cp.cu elib modificata

•

Cp.cu elib.modificata; 1.-cp.cu eliberare accelerata -cp.efervescente -cp.orodispersabile

2.-cp.cu eliberare prelungita(retard) -intirziata;cp.gastrorezistente sau enterosolubile -repetata (fractionata) -continua (sustinuta) -controlata(programata) Pot fi :cp.cu str.multiple ;cp lenterule,cp.cu doua tipuri de granulate :cp.cu s.a. intr-o retea polimerica (tip matrita) :cp.de tip rezervor cu invelis care controleaza cedarea 3.cp.cu eliberare dirijata la dif.nivele:stomac,intestin subtire, colon

•

• •

• • • •

8.Dupa modul de administrare: -cp.care se adm.ca atare –prin inghitire -cp.pt.solutii(int.sau ext) -cp.pt.dispersii(susp)(int.sau ext) -cp.efervescente -cp.orodispersabile(se dizolva in gura si se inghit) -cp.masticabile -cp.care se sug 9.Dupa calea de administrare-FRX A. Comprimate administrate pe cale orală - din care substanţele active se absorb la nivelul tubului digestiv şi constituie cea mai importantă clasă de comprimate B. Comprimate administrate pe alte căi FR X împarte comprimatele administrate pe cale orală în 2 categorii: - comprimate neacoperite - comprimate acoperite.

• • • • • •

• • •

FR X diferenţiază comprimatele orale în funcţie de modul de administrare şi de locul în care are loc eliberarea substanţei active, în: a) comprimate care se înghit (din care absorbţia s.a. se face în stomac sau intestin): - ca atare (acoperite sau neacoperite) - cu sau fără efervescenţă ,după dizolvare sau dispersare în apă, b) comprimate care se menţin în gură (desfacerea comprimatelor se face în gură) De altfel majoritatea clasificărilor au drept criterii modul de administrare, locul în care are loc eliberarea şi absorbţia substanţei active, sau viteza cu care are loc această eliberare. Se disting deci: a) comprimate din care substanţele active se absorb la nivelul tubului digestiv b) comprimate care se desfac la nivelul altor organe sau ţesuturi sau care se utilizează în alte scopuri.

• • • • • • • • • • • • •

a) Din prima categorie fac parte:( substanţele active se absorb la nivelul tubului digestiv) 1. Comprimatele neacoperite care se înghit ca atare, comprimate obişnuite şi care formează majoritatea comprimatelor. 2. Comprimate acoperite care de asemenea se înghit, şi care pot fi: - cu învelişuri gastrosolubile sau - cu învelişuri gastrorezistente (sau enterosolubile, comprimate cu acţiune întârziată) 3. Comprimatele efervescente 4. Comprimate de mestecat 5. Comprimate de supt 6. Comprimate sublinguale 7. Comprimate bucale 8. Comprimate cu mai multe straturi 9. Comprimate cu eliberare modificată (cu acţiune prelungită)

• • • • • • •

b) Comprimatele care se desfac la nivelul altor organe sau ţesuturi sau care se utilizează în alte scopuri sunt: - Comprimatele vaginale - Comprimatele rectale - Comprimatele pentru implante - Comprimatele pentru soluţii - Comprimatele pentru reactivi. Aceste comprimate sunt considerate de către unii autori comprimate de uz special.

Cai de administrare •

A .Calea perorala (digestiva, gastrointestinala sau enterala)= inghitirea cp. –act.generala sau sistemica dar si locala (cav.bucala sau bucofaringiana) -1.Calea orala cu subcaile: - gastrointestinala -colonica -2.Calea bucofaringiana cu subcaile; -calea bucala -calea faringiana -calea sublinguala -calea gingivala -calea alveolara -3.Calea rectala

Formularea comprimatelor • • • •

Administrarea comprimatelor autoindividual - sunt mai profitabile decit alte forme farm.care necesita personal de specialitate Sunt forme preferate de producatori datorita costurilor joase de productie,ambalaj, transport. Cedeaza s.a. la locul de actiune in concentratie suficienta si cu viteza adecvata Criterii pentru o buna formulare si actiune 1-exactitate si uniformitate a s.a. pe fiecare unitate si lot 2-dizolvare optima a s.a. 3-stabilitate fizico-chimica: stabilitatea s.a., dezagregarea, viteza si timp de dizolvare a s.a.pt.o perioada de timp indelungata 4-acceptabilitatea pacientului 5-fabricare avantajoasa: o productie eficienta, practica,la un pret de cost mic.

Materii prime • Sunt:

• • • • • • • • •

-substanta medicamentoasa -substante auxiliare -materiale si recipiente de conditionare- ambalare 1.Substante medicamentoase - Sunt supuse comprimarii directe sau indirecte (granulare uscata, granulare umeda, sferonizare) - Subst.delicvescente se preseaza mai dificil - Subst.lichide fot fi formulate sub forma de comp. numai in cant.mici si cu ajutorul s.auxiliare - Subst.alterabile in prezenta agentilor atmosferici pot crea o problema intr-o formulare adecvata sub forma de comp. In general exista o singura subst.medic care alcatuieste comp.dar pot exista mai multe s.medic. In acest caz un rol imp.il are cunoasterea interactiunilor dintre s.medic.

• În mare, substanţele care se administrează sub formă de comprimate pot fi: • - substanţe insolubile care îşi exercită efectul local în tractul gastrointestinal (antiacide, adsorbante, etc) • - subst mai mult sau mai puţin solubile care au un efect sistemic, după dizolvare în tubul digestiv şi aborbţie prin mucoase. • Când substanţele active sunt insolubile este important ca preparatul să fie uşor redispersabil pentru a produce particule fine cu o suprafaţă specifică mare. • În cazul substanţelor care trebuie să exercite un efect sistemic, prin formularea corespunzătoare se va urmări realizarea unui preparat care să se dezagrege şi să elibereze substanţa activă cu o anumita viteză în funcţie de locul la care aceasta se absoarbe în tubul digestiv. Un rol deosebit îl joacă proprietăţile de solubilitate ale substanţe active la locul de absorbţie.

• S.medic.cu doze terapeutice mici pot fi ameliorate folosind excipienti adecvati care sa asigure curgerea si compresibilitatea • S. medic cu doze terapeutice mari nu pot fi prelucrate prin comprimare directa decit in nr. mic (KCl,NaCl).Majoritatea se prelucreaza prin granulare umeda sau uscata • In cazul in care umiditatea si caldura influenteaza negativ stabilitatea (acid ascorbic, aspirina) sau daca se obtin cp.cu duritate scazuta (paracetamolul) au fost concepute forme speciale de s.a. obtinind substante direct compresibile(granulatoare cu pat fluidizat)

Substante auxiliare • Se mai numesc excipienti,aditivi, sau adjuvanti • Ca excipient se poate folosi orice substanta capabila sa contribue la obtinerea unui amestec ce poate fi usor presat sub forma de comprimat. • Clasificare • 1. Dupa utilizare: -diluanti sau de umplere(fillers sau diluents) - lianti, aglutinanti adezivi sau de legare(binders) -dezagreganti (desintegrands), superdezagreganti (super desintegrands) -antifrictionali (antifrictional agents) -lubrifianti(lubrifiant agents) -glisanti (glidant agents) -antiaderenti(antiadherent agents)

-modificatori ai dizolvarii (dissolution modifiers) sau agenti pt. eliberare controlata(controlled-release agents) -ag.formatori de film (film coating agents) -ag.absorbanti (absorbent agents) -aromatizanti (flower agents) -edulcoranti (sweetner agents) -coloranti (coloring agents) -umectanti (wetting agents) -antioxidanti (antioxidants) -conservanti (preservatives)

• 2.Dupa procedeul de fabricare a comp. -excipienti pt.comprimarea directa: -excipienti unitari -produse coprocesate -excip.pt.comp.indirecta • 3.Dupa rolul in asigurarea calitatii comp. finite -subst. care contribuie la obt.unor caracteristici satisfacatoare ale amestecului:diluanti, aglutinanti, adezivii,glisantii, lubrifiantii -subst.care confera comp.anumite caract.fizice; dezagreganti, coloranti, corectori de gust,aromatizanti stabilizanti

Conditii pt.subst.auxiliare 1-netoxici si acceptate in toate tarile unde sunt folosite 2-disponibile sub aspect comercial la un pret acceptabil in toate tarile unde se fabrica 3-sa nu fie contraindicate pt.anumite segmente ale populetiei: zahar, sodiu 4-stabilitate buna (fizica si chimica) ca atare cit si in asociere 5-microbiologic pure sau o contaminare microbiana in limite admise standardelor 6- compatibile cu colorantii si sa nu modifice culoarea 7-daca produsele se clasifica ca alimente sau suplimente nutritive ,atunci excipientii tb.sa fie aprobati ca aditivi alimentari 8-sa nu influenteze biodisponibilitatea s.a. din comp.

Diluanti •

• •

Definitie:sunt substante auxiliare solide, care se adauga in forme farmaceutice solide :pulberi. granule, comprimate, pelete, extracte uscate, in scopul de a completa masa unitatii de dozare la o anumita greutate atunci cind s.a. isi manifesta actiunea in doze terapeutice f. mici. Se mai numesc substante de umplere Daca doza de s.a. este destul de mare agentul poate sa lipseasca Un comp. tb sa cintareasca cel putin 50 mg.

• • • • • • • • • •

Conditiile diluantilor: -inertie fizico-chimica -sa nu fie higroscopici -lipsa de toxicitate -biocompatibilitate -prop.biofarmaceutice:solubilitate, hidrofilie -prop.tehnologice:fluiditate, compresibilitate, compactibilitate -sa nu interfereze cu biodisponibilitatea s.a. -sa poata indeplini mai multe roluri: adsorbant, absorbant, aglutinant, dezagregant -pret de cost scazut

• • •

• • • •

Potentialul de diluare: cantitatea procentuala de s.a. care poate fi comprimata cu o anumita cantitate de diluant in vederea obtinerii unor comprimate cu o friabilitate pina la 1% sau mai mica Pentru comprimate cu eliberare imediata se utilizeaza frecvent unul sau doi diluanti Pentru s.a.noi tb.avut in vedere compatibilitatea cu acestea:ex:sarurile de calciu utilizate ca excipienti diluanti pt tetracicline interfereaza cu absorbtia substantei in tractul gastrointestinal -Diluantii cu capacitate de absorbtie mare ex;caolinul,bentonita, tb.sa fie evitati la fabricarea comprimate in doze mici:alcaloizi, glicozide,cardiotonice estrogeni In formulari cu eliberare controlata polimerul hidroxipropilmetil celuloza(HPMC)are doua roluri:de a -prelungi eliberarea dar si -de a forma un film la suprafata comp.

Diluanti • •

• • • • • • • • •

1. Lactoza: - se prepara din zerul de lapte dupa purificare, centrifugare, si uscare ; inerta chimic - se prezintă sub formă de pulbere albă, cu gust plăcut, uşor solubilă în apă, puţin higroscopică şi cu reacţie neutră. - este cel mai folosit diluant, având si calitatea de a favoriza legarea(liant) materialului supus comprimării. - se deosebesc doua tipuri de lactoza: anhidra si monohidrat -este solubila in apa -se recomanda ca excipient la prepararea comprimatelor pt. solutii inj., comprimate implant, comprimate homeopate -daca cantitatea de lactoza este mare –duritate marita –timp de dezagregare marit ; se asociaza cu amidonul -pot apare incompatibilitati: cu nitroglicerina = caramerizarea lactozei si cp.se pot colora in timp Tipuri de lactoza: -lactoza “spray-dried” este diluantul cel mai utilizat pt.presarea directa; are si proprietati de curgere -lactoza “fast-flo”-lactoza cristalina si amorfa are proprietati bune de dizolvare si compresibilitate

•

• •

•

•

- are slabe proprietăţi de curgere. Acest neajuns a fost înlăturat prin realizarea unor sorturi de lactoză cu proprietăţi superioare (cum ar fi lactoza uscată prin spray, cu particule sferice care curg uşor sau lactoza anhidră) şi care se pot folosi ca excipienţi în special pentru comprimarea directă. - dezagregarea comprimatelor care conţin lactoză poate fi favorizată prin asocierea acesteia cu amidon. - se recomandă ca diluant în mod special în comprimatele vaginale, având influenţă favorabilă asupra pH-ului şi florei vaginale (este mediu nutritiv pentru bacilul Doderlein care prin metabolizare formează acid lactic cu pH acid). - un dezavantaj îl reprezintă faptul că datorită funcţiei aldehidice, lactoza reacţionează în mediu alcalin şi în prezenţa umidităţii cu substanţe cu gruparea amino, provocând brunificarea comprimatelor. Alte tipuri de lactoza :nutraflow(Meggle),Microcelac-100,Cellactose-80 – confera cp.fluiditate, compactibilitate, dizolvare superioara

2.Amidonul: • • • • • • • • • • • •

-regleaza umiditatea si confera elasticitate comp. -poate fi si aglutinant si dezagregant -se adauga in prop.de 30% fata de masa comp.,in cant mai mari devin friabile -se foloseste amidon de griu, porumb,sau de cartof -tipuri de amidon: “Sta-Rx” –cu capacitate de curgere f.buna;”Emdex” ,”Celutab” care cont.90-92% dextroza,si 3-5% maltoza cu cap.fluidifianta buna in comprimarea directa -se asociaza cu lactoza –asigurind patrunderea apei in comp.si deci o buna dezagregare -are avantajul unei substante inerte ,cu pret de cost scazut,si culoare alba - amidonul comercial conţine umiditate în proporţie de 11-14%. Unele sorturi de amidon, după uscare, au 2-4% umiditate şi sunt indicate când se aplică granularea uscată sau comprimarea directă 3.Celuloza microcristalina(Avicel, Pharmacel, Microcel) -culoare stabila, stabilitate chimica -dau rezistenta mecanica comprimatelor - acţionează atât ca diluant - liant cât şi ca dezagregant.

• •

• •

4.Zahar -este o subst.higroscopica aderenta de matrita,poansoane.si ca diluant se foloseste in cant.mici -rezistenta mecanica mare – dezagregare mai lenta -se foloseste la fabricarea comprimatelor de subt sau sublinguale la care se cere o dizolvare lenta -se poate asocia cu subst.”zahar compresibil” pt.a fi fol.la comprimarea directa -sortimente: “Sugar-tab”;”Di-pac”;”Nu-Tab”

• •

5.Glucoza Diluant in comp.de subt si comp.vaginale

• • • • • •

6.Manitolul -diluant pt. comp.de subt si masticabile -are 50% din puterea de indulcire a zaharului- se foloseste pentru diabetici -la dizolvare lasa o senzatie de racoare -nu este higroscopic,este inert chimic stabil la actiunea caldurii, umiditatii -produse comerciale “Mannogem granular” “ Partech M” etc

• •

• • • • • • • • • • • • • •

Sorbitolul Izomer optic al manitolului cu aplicare limitata ptr ca este o subst higroscopica; den comerciale :C SORBIDEX P , C SORBISEX S ( Cerestar) Se recomanda ca diluant ptr comprimate de mestecat si pastile adm la diabetici de obicei in asociere cu polietilenglicol 6000 Este noncariogenic si noncaloric Dextroza Produs comercial : C Pharm dextrose monohydrate – recomandat in comprimarea directa ptr fabricarea comprimatelor de mestecat Maltodextrina – Este o subst nutritiva si poate fi folosita la micsorarea gradului de indulcire Maltoza Are 33 % putere de indulcire din puterea zaharului Prod comercial advantose 100 Maltose – la comprimarea directa ptr obt comprimatelor de mestecat Fructoza Este cu 117 % mai dulce decat zaharul Prod comrcial Advantose FS 95 Fructose – comprimare directa

• Carbonat de calciu • Se comercializeaza sub den Pharma- carb LL – ptr granulare umeda • Clorura de sodiu • Diluant ptr comprimatele din care se obtin sol injectabile sau solutii pentru uz extern • Se comprima usor direct • Produce uzarea rapida a pieselor masinii de comprimat – mare dezavantaj • Fosfat dicalcic , dihidrat • Se fol in asociere cu alti excipienti – Emcompress ( + amidon )

Lianti – aglutinanti , adezivi , ag de legare , ag de alutinare •

•

• • • • • • •

Definitie :excipienti care se folosesc ptr a mari coeziunea dintre particulele amestecului de pulberi si contribuie la formarea granulelor care se preteaza mai bine la comprimare deoarece se amelioreaza curgerea materialului si se asigura umplerea matritei Se utilizeaza sub forma de solutii sau dispersii apoase ( mucilagii ) de anumite concentratii – ag de granulare se adauga amestecului de sa si subst auxiliare , apoi se transforma intr-o masa consistenta din care se prepara granule ( metoda granularii umede ) , ulterior supusa uscarii Conditii : -Sa fie inerti -Compatibili cu sa -Prop adezive -Folosind o cant prea mare de aglutinant se obtin comprimate f dure -Natura aglutinantului poate influenta si ef terapeutic ( ef hipoglicemiant al tolbutamidei ) Se adauga in cant mare cand dorim sa obtinem o actiune prelungita a sa , sau o desfacere lenta la locul aplicarii ( compr de supt sau masticabile )

• • • • • • • • • • • •

Zaharul Se fol sub forma de sirop 64 % , sau 50% ca atare sau dupa diluare Granulatele obtinute trebuie sa fie bine uscate Pentru obt comprimatelor sunt necesare presiuni mari – se folosesc pentru comprimate care tb sa se dizolve lent – compr masticabile Amidonul Se fol sub forma de mucilag , gel in conc 10-15 % Se fol ca aglutinant pentru medicamente greu solubile Amidonul solubil se prepara prin hidroliza partiala a amidonului de cartof cu sol de HCl la 30 grade si uscare Guma arabica Se foloseste Guma arabica desenzimata in conc 10 – 20 % care se dilueaza pana la 2-5 % in momentul folosirii Tragacanta Se foloseste sub forma de gel 1-3 % , aglutinant ptr pulberi cu o slaba capacitate adeziva cum sunt pulberile vegetale , carbunele

• • • • • • • • • •

Gelatina in conc 1-3 % , sol de gelatina se aduga incalzite , nu se fol la rece ptr ca gelatina se solidifica si da nastere la grunji care se disting pe suprafata comprimatelor Alginatul de sodiu – 0.5 – 3% Pvp (polivinil pirolidona) -1-5 % , se fol la compr care contin coloranti solubili Derivatii de celuloza -Mc , cmc na , HO propil celuloza , Ho propil metil celuloza , etil celuloza , - 1-5 % Avicel PEG-URI cu masa moleculara mare 4000-6000 Lianti ptr granulare uscata Polietilen glicolii – conc 15 -20 % sub forma de pulbere fina Ac stearic , parafina , untul de cacao ptr comprimatele de supt

LIANTI –IN COMPRIMAREA DIRECTA • • • • • • • • • • • •

Excipienţi diluanţi - lianţi folositi in comprimarea directa  se pot clasifica în: solubili şi insolubili. Dintre cei solubili cei mai folosiţi sunt cei proveniţi de la lactoză, de la zaharoză şi de la glucoză. Lactoza uscată prin spray, prima substanţă folosită în comprimarea directă, cu putere de diluare slabă (poate lega prin comprimare directă max 20% substanţă activă). Fast - Flo - Lactose Tabletoza Lactoza anhidră Zahărul modificat (direct compresibil) este reprezentat de produsele Di-Pac şi NuTab. Glucoza direct compresibilă (Emdex) Sorbitol direct compresibil Manitolul direct compresibil Celuloza microcristalină (Avicel)

•

• • • • • • •

Cele mai folosite în comprimarea directă fiind Avicel PH 101 (primul introdus în tehnologia comprimării) şi Avicel PH 102 (mai aglomerat, cu particule mai mari, mai fluid, dar cu compresibilitate asemănătoare Avicelului PH 101. Fosfatul de calciu dibazic dihidrat este cel mai folosit excipient direct compresibil din grupa sărurilor anorganice de calciu. Fosfatul tricalcic (Tritab) Sulfatul de calciu dihidrat (Delaflo) Au fost realizate şi combinaţii de excipienţi direct compresibili. Cel-0-Cal - o combinaţie de 30% celuloză microcristalină şi 70% sulfat de calciu anhidru. Celactoză, compus din 25% celuloză microfină şi 75% lactoză monohidrat coprocesate prin uscare prin spray. Microcellac cu 25% celuloză microcristalină şi 75% lactoză monohidrat.

Dezagreganti si superdezagreganti • • • • • • • •

Definitie :asigura desfacerea comprimatelor in particule primare intrun timp corespunzator cand sunt aduse intr-un mediu apos Comprimatele se considera dezagregate cand substantele active s-au dizolvat in apa sau in lichide gastrice In cazul comprimatelor cu subst hidrofobe si insolubile , dezagregarea consta in desfacerea in granulate sau in pulbere initiala Dezagragantii – subst sau amestecuri de subst care au rolul de a anula eficacitatea liantilor si efectele fortelor fizice care au actionat la comprimare Operatia inversa comprimarii Timpul de dezagregare depinde de compozitia comprimatelor si duritatea acestora Dezagragarea comprimatelor cu subst insolubile tb sa realizeze descompunerea compr in granulate si apoi a acestora in pulbere initiala In practica agentul de dezagregare se adauga numai dupa obtinerea granulatelor

• Ca mecanism de act : dezagregarea se datoreste maririi volumului agentului de dezagregare in contact cu apa ; • Dezagreganţii pot fi adăugaţi: • -înainte de granulare, • -după granulare sau • - în ambele faze, caz în care se favorizează mai întâi dezintegrarea (desfacerea în granulate) şi apoi dezagregarea granulatelor în pulbere. • Adăugarea dezagregantului la amestecul de granulate (extragranular) este cel mai folosit procedeu şi duce la desfacerea mai rapidă a comprimatelor în granulate, în schimb introducerea lui în amestecul de pulberi înainte de granulare asigură o dispersare mai fină a componentelor din formulare în prezenţa apei, de aceea uneori este mai utilă incorporarea dezagregantului în ambele faze.

•

Datorita capilaritatii apa patrunde in int comprimatului , exercita o presiune hidrostatica si dizolva legaturile interparticulare de liant ; este foarte importanta penetrarea lichidului prin reteaua de pori si capilare existente in comprimat

• Lichidul patrunde in interior si dizolva puntile de agent liant , iar dezagregarea este terminata cand liantul este dizolvat in intregime • Timpul de dezagregare necorespunzator constatat la compr cu sa usor solubila se explica tot datorita capilaritatii – in aceste cazuri lichidul dizolva cantitati mari de sa si astfel se astupa capilarele de transport si dezagregarea este prelungita

Dezagreganti • Amestecuri efervescente – dezagregarea se produce ca urmare a formarii de CO2 in prezenta apei • Se fol asocieri de bicarbonat de na si ac tartric sau citric • Comprimatele trebuie sa se dizolve complet in apa • Se fol cand dezagregantii obisnuiti nu au eficacitate sau cand se doreste o dezagregare rapida • Enzime – actioneaza asupra agentului de aglutinare descompunandu-l in mediu apos • Cand se foloseste amidon ca liant ,sunt necesare amilaze ptr dezagragare, celulaza pentru celuloza • Subst tensioactive – act indirect ca dezagregant favorizind desfacerea unor comprimate cu subst hidrofobe inlesnind patrunderea apei in comprimat ; se folosesc tween-uri , lauril sulfatul de na

Amidonul •

•

• •

• •

Amidonul este cel mai utilizat dezagregant, incorporat fie numai în amestecul de pulberi înainte de granulare, fie numai în granulate, împreună cu lubrifianţii, înainte de comprimare, fie o parte (2/3) în pulbere şi restul (1/3) în granulate. Acţiunea dezagregantă este atribuită legăturilor intermoleculare de hidrogen formate în timpul comprimării şi care se desfac brusc în prezenţa apei. Ca dezagregant amidonul se foloseşte de obicei în proporţie de 5-20% din masa comprimatului. Este important ca amidonul folosit ca dezagregant să fie în prealabil uscat la 80-900C (maxim 1,5% umiditate) şi conservat corespunzător (pentru că are tendinţa să adsoarbă apă pentru a atinge valoarea de echilibru de 11-13% umiditate). Amidonuri modificate -> "carboximetilamidonurile", cunoscute şi sub numele impropriu de glicolat de amidon sodic (Explotab, Primogel). Amidonul parţial expandat (cu grăunţi parţial sparţi), "Sta-RX-1500".

• •

•

•

Derivaţii de celuloză (metilceluloza şi carboximetilceluloza sodică) au şi proprietăţi dezagregante moderate dar sunt folosiţi mai rar în acest scop. Ac-Di-Sol este o formă insolubilă în apă a carboximetilcelulozei sodice, care conţine legături încrucişate intermoleculare şi care are o mare afinitate pentru apă, ducând la desfacerea rapidă a comprimatelor (este un superdezagregant). Celuloza microcristalină se comportă ca dezagregant, cu acţiune optimă când se află în proporţie mai mică de 10% în compoziţia comprimatelor. Ea permite pătrunderea apei prin porii comprimatului iar aceasta produce desfacerea punţilor de hidrogen dintre legăturile adiacente ale microcristalelor de celuloză. Alginaţii Povidone XL (sau "Poliplasdone XL"), este un sort de polivinilpirolidonă cu legături încrucişate, un dezagregant activ atât la comprimatele obţinute prin granulare umedă cît şi la cele realizate prin comprimare directă.

Excipienţi lubrifianţi •

•

• •

1. Lubrifianţii sunt necesari deoarece granulatele (sau pulberile) deformate prin comprimare, exercită o presiune radială pe peretele matriţei, presiune care poate fi atât de mare încât să împiedice expulzarea comprimatelor. -Lubrifiantul este o substanţă care se deformează uşor când este forfecată între două suprafeţe şi prin urmare, atunci când se interpune între tabletă şi peretele matriţei, formează un film uşor deformabil. 1-Funcţia primară a lubrifianţilor este deci aceea de a reduce frecarea dintre tabletă şi pereţii matriţei, uşurând expulzarea comprimatului. -Ei micşorează de asemenea frecarea dintre particule asigurând o mai bună transmisie a forţei de comprimare în masa de material. Excipienţii care îndeplinesc în primul rând aceste roluri se numesc lubrifianţi propriu zişi (cu acţiune de antifrecare).

•

•

• • • •

2. Lubrifianţii au de asemenea rolul de a diminua aderarea materialului de piesele maşinii, substanţele care au în special această funcţie se numesc antiaderenţi (antiadezivi). 3. Excipienţii lubrifianţi mai îndeplinesc funcţia de mărire a fluidităţii (curgerii) materialului (granulate sau pulbere); cei care au mai ales acest rol se numesc glisanţi sau agenţi de curgere (cu acţiune de curgere). 4.Pe lângă rolul funcţional, lubrifianţii mai au proprietatea de a da un aspect estetic, lucios, comprimatelor. Există în prezent tendinţa de a se clasifica -într-o grupă, cea a "lubrifianţilor", atât lubrifianţii propriu zişi, cât şi cei antiaderenţi şi -o grupă aparte de excipienţi "agenţii de curgere".

Lubrifianti • • • • • • •

Lubrifiere = act de ungere , iar un lubrefiant este un material lichid , semifluid sau lichid care se interpune intre suprafetele a doua solide aflate in contact de frecare Ei usureaza efortul masinii si diminueaza uzarea poansonelor si matritelor in special cand se lucreaza cu subst abrazive Formeaza la supr granulatelor un film uniform care diminueaza frecarea Din punct de vedere al mecanismului de acţiune se pot deosebi 3 categorii de lubrifianţi: 1) lubrifianţi de tip hidrodinamic sau fluid 2) lubrifianţi de tip limită 3) lubrifianţi solizi de tip laminar.

•

 •

•

 1.Lubrifiantii de tip hidrodinamic sau fluid - lubrifianţii al căror mecanism de acţiune se explică prin separarea celor 2 suprafeţe în mişcare printr-un strat fin, continuu de lubrifiant fluid. Un exemplu tipic de lubrifiant fluid îl reprezintă uleiurile minerale (hidrocarburi), compuşi apolari – act pe baza vascozitatii cand suprafetele in frecare sunt separate de un film de lubrefiant fluid – hc , ac stearic 2. Lubrefianti de tip limita sau bipolar –acţionează prin aderarea partii polare a moleculei la suprafaţa metalică a peretelui matriţei; -Aderenţa grupărilor polare la peretele matriţei, respectiv la suprafaţa de metal, este mai mare decât cea a lubrifianţilor de tip fluid care sunt compuşi nepolari. Cei mai eficienţi lubrifianţi tip limită sunt sărurile metalice ale acizilor graşi şi în special stearatul de magneziu.

•

• •

•

•

3.Lubrefianti solizi de tip laminar – la care act rezulta datorita orientarii cristaline in timpul presiunii ( Talcul este un astfel de lubrifiant. ) Cei mai folosiţi lubrifianţi insolubili sunt stearaţii (de Mg, Ca, Na) acidul stearic, grăsimile, talcul; Lubrifianţii solubili - cei mai utilizaţi sunt: benzoatul de sodiu, acidul boric (mai putin datorită toxicităţii), carbowax 4000 sau 6000, acetatul de sodiu, laurilsulfatul de sodiu sau de magneziu, ş.a. Lubrifianţii se adaugă de obicei ca pulberi în momentul când celelalte componente sunt omogenizate şi se mai continuă amestecarea 2-5 minute. -O amestecare mai lungă duce la diminuarea caracteristicilor de dezagregare - dizolvare şi la scăderea capacităţii de legare a materialului supus comprimării

Concluzii lubrifianti • Dupa functiile pe care o indeplinesc deosebim : – Lubrefianti propriu zisi care diminueaza frecarea suprafetei laterale a compr de matrita si fav expulzarea – Glisanti – care imbunatatesc curgerea granulatelor din palnie in matrita si permit o umplere uniforma a acesteia Cei mai buni agenţi de curgere sunt diferitele sorturi de dioxid de siliciu coloidal: aerosil, Cab-o-sil, Syloid. – Antiaderenti sau antiadezivi care micsoreaza aderarea ( lipirea ) materialului de matrita si ponsoane • De obicei se fol asocieri : stearat de mg +amidon + talc • Cant de lubrefiant este de 1% - 5%

Exemple de lubrifianti • • • • • •

• •

TALCUL – cel mai folosit Efectul talcului: antiaderent si usureaza curgerea granulatului in palnie Calitatea de lubrefiant se datoreaza caracteristicilor cristalelor care datorita onctuozitatii aluneca intre ele Supuse unor forte de frecare tangentiale cristalele de talc se desfac lamelar –sunt favorizate de apa absorbita intre straturile cristalului Duritatea scazuta a talcului contribuie deasemenea la lubrefiere Marimea particulelor determina ef de lubrefiere – un talc obisnuit (nepulverizat) in conc de 8 % realizeaza acelasi ef cu un talc in conc de 3% sau un talc in conc de 1 % care a fost pulverizat timp de 5 ore in moara cu bile Dezvantaj – prop absorbante datorita carora pot fi retinute unele medicamente – alcaloizi Se poate fol si in amestec talc – aerosil – stearat de mg in prop de 8-1-1

• • • • • • • • • • •

Amidonul – regleaza curgerea granulatului in palnie – 10- 20 % ; se adauga granulatelor uscate inainte de comprimare Fct de ag de curgere + ag dezagregant Ac stearic – 1-2 % - ptr lubrefierea granulatelor care contin o cant mare de zahar Stearatul de magneziu Uleiuri minerale – ul de parafina Grasimi , uleiuri , ceruri – se fol dizolvati in prealabil in eter Dezav – pot prelungi timpul de dezagregare Se fol : unt de caco , unt de cocos , tristearat de gliceril , ceara de albine Siliconi – 1- 2 % Aerosilul Lubrefiantii solubili peg – ptr compr care se dizolva in apa

Antistatici • Pulberile foarte fine acumuleaza la suprafata particulelor o cant mare de energie • Unii electroni sunt indepartati de la suprafata cristalelor si trecuti in alta parte ; aceasta separare de sarcina are loc intre materialul macinat si partile metalice ale morii • Particulele rezultate au sarcini electrice de acelasi semn – se resping intre ele si de aceea pulberea devine voluminoasa • Daca part sunt incarcate cu sarcini de semn contrar se produce o aglomerare intensa a materialului • Subst antistatice produc marirea conductibilitatii si distrug campul electric

Alte subst auxiliare • •

• • • •

Adsorbanti La prelucrarea compr cu subst.lichide ; t-ri , extr fluide , uleiuri , esente , vitamine liposolubile , produse fluide , amestecuri eutectice se folosesc substante care adsorb umiditatea : amidon – ptr cant mici de lichide Caolin , bentonita , fosfat tricalcic , ac silicic coloidal , celuloza microcristalina Fixarea mol de apa are loc ca urmare a unei rc de chemosorbtie – prin formarea puntilor de hidrogen Exista riscul , datorita capacitatii mari de adsorbtie ca unele s.a. sa fie adsorbite ireversibil sau sa fie cedate greu Adsorbanti ptr subst solide = cand subst solida este prescrisa in cantitati foarte mici ( mg ) – medicamentul dizolvat intr-un solvent adecvat este amestecat cu o subst solida dupa care urmeaza evaporarea solventului iar s.a. ramane depusa pe part solide : lactoza , amidon , celuloza microcristalina etc

• • • • • • • • •

Colorantii – maj compr sunt de culoare alba Colorarea se face ptr a atrage atentia asupra -activitatii -ptr a evita accidente -ptr a indica o concentratie diferita de sa -din considerente de ordin cosmetic sau comercial Ex:rosu de amarand , galben de tartrazina , albastru de metilen , violet de gentiana , betacarotenul , antocianina , riboflavina , ac carminic Colorantul se poate incorpora sub forma de pulbere la celelalte componente realizand un amestec omogen si uniform Se mai poate dizolva in alcool sau in lichidul de aglutinare

• • •

• • •

Aromatizanti si edulcoranti Aromatizanţii Sunt folosiţi în special pentru comprimatele care se menţin în gură, sau pentru comprimatele efervescente. Aromatizarea se realizează de obicei prin pulverizarea unei soluţii alcoolice sau eterice de ulei volatil sau de alt aromatizant peste granulate, înainte de comprimare. Ele sunt lăsate după amestecare câtva timp în recipiente bine închise pentru a permite pătrunderea aromei în interior Sunt avantajoase deoarece se inlatura adaosul de subst uleioase care pot influenta negativ stabilitatea medicamentelor Cel mai cunoscut edulcorant este zahărul, care are o putere de îndulcire moderată, necesitând proporţii mari în amestec, şi întârziind astfel dezagregarea. Zaharina se foloseşte mai ales sub forma sa solubilă - sarea de sodiu. Este necesară în cantităţi mici, având putere de îndulcire de peste 300 de ori mai mare decât zahărul.

• •

• • •

Se recomandă pentru diabetici, dar lasă o senzaţie de gust neplăcut. Ciclamatul de sodiu conferă preparatelor un gust mai plăcut iar puterea sa edulcorantă este de aprox. 30 de ori mai mare decât a zahărului. Se recomandă de asemenea pentru diabetici. Prin asociere de ciclamat şi zaharină se obţin amestecuri cu efect îndulcitor sporit. Aspartamul este un edulcorant artificial nemedicamentos, de 180 de ori mai dulce decât zahărul şi aprobat pentru alimentaţie. Datorită posibilei acţiuni cancerigene a îndulcitorilor artificiali (ciclamat şi zaharină) se prefera ca gustul dulce să fie asigurat de hidraţii de carbon.

• • • • • •

Zaharoza =1 Cicamatul de na , ca= 30 Zaharina = 550 Dulcina = 250 Sorbitol = 0,5 Stabilizanti : substante tampon care sunt folosite pt. medicamente stabile la un anumit ph sau pentru medicamente sensibile la lumina • Exemple de asemenea substanţe: carbonat, citrat, fosfat, gluconat de calciu, citrat de sodiu, aminoacizi (glicocol).

Va multumesc

pentru

atentie