1b Caso Clinico 2015

Universidad La Salle. Facultad Mexicana de Medicina. Curso de Extensión Universitaria para la Preparación del Examen Nacional para Aspirantes a Residencias Médicas.

Caso Clínico 1b. Femenino de 50 años de edad, inicia su padecimiento padecimiento actual hace 6 meses aproximadamente, con la presencia de dolor en las muñecas, varias articulaciones metacarpofalángicas (MCF) de ambas manos y la 3ª interfalángica proximal (IFP) derecha. El dolor se presentó en forma intermitente, hasta que 2 meses después empezó a tener inflamación de la 3ª articulación IFP del lado derecho, y aproximadamente 2 semanas después, también de la izquierda. Refiere que apareció entonces, rigidez matutina, que en un principio fue de 20 a 30 minutos y posteriormente se hizo de más de una hora de duración. Hace un mes notó inflamación de la 2ª, 3ª y 4ª articulaciones MCF de ambas manos. AHF. Tía materna con lupus eritematoso sistémico y su abuelo paterno tuvo diabetes mellitus. A la exploración física se encontró encontró F.C. de 84 x’ y T.A. de 130/80. Eritema malar que no respetaba los surcos nasogenianos. Ruidos cardíacos rítmicos. La exploración reumatológica mostró dolor a la movilización del cuello; aumento de volumen y dolor a la palpación en la 2ª y 3ª articulaciones MCF de ambas manos, así como la 2ª y la 3ª articulaciones IFP de ambas manos. Ambas rodillas tenían derrame.

1.-El diagnóstico más probable en esta paciente es:

a) b) c) d)

Osteoartritis Artritis Reumatoide Enfermedad mixta del tejido conectivo Lupus eritematoso sistémico

Aunque  la causa de la AR sigue siendo desconocida , se están produciendo importantes progresos en la investigación de los mecanismos inmunológicos inflamatorios, que conducen a la artritis y al daño articular.

El diagnóstico de la AR puede ser difícil a causa de que puede comenzar gradualmente y por síntomas muy sutiles. Los análisis de sangre y las radiografías pueden ser normales al inicio del proceso. Los síntomas de comienzo, las articulaciones inicialmente afectas y la afección de otros órganos como los ojos, el pulmón o la piel, puede variar entre los distintos individuos.

ARTRITIS REUMATOIDE CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 2010 DE ACR/EULAR Criterios de clasificación para AR (algoritmo basado en puntaje: sumar el puntaje de las categorías A-D: se necesita un puntaje de ≥6/10 para clasificar a un paciente con AR definida A. Involucro articular  1 articulación grande 0 2-10 articulaciones grandes 1 1-3 articulaciones pequeñas (con o sin artic grandes) 2 4-10 articulaciones pequeñas (con o sin artic grandes) 3 > 10 articulaciones (por lo menos 1 articulación pequeña) 5 Aletaha D, et al. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81.

ARTRITIS REUMATOIDE CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 2010 DE ACR/EULAR B. Serología (se necesita por lo menos una prueba positiva) FR y anticuerpos anti-PCC negativos 0 FR bajo positivo o anticuerpos anti-PCC bajos positivos 2 FR alto positivo o anticuerpos anti-PCC altos positivos 3 C. Reactantes de fase aguda (se necesita por lo menos una prueba positiva) PCR y VSG normales 0 PCR o VSG anormal 1 D. Duración de los síntomas < 6 semanas 0 1 ≥ 6 semanas Aletaha D, et al. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81.

2.-Estableciendo su sospecha de diagnóstico, los reactantes de fase aguda le pediría son:

a) b) c) d)

Fubrinógeno y velocidad de sedimentación globular Velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva Amiloide A sérico y niveles de complemento Velocidad de sedimentación globular únicamente

Reactantes de fase aguda Los llamados “reactantes de fase aguda” son esenciales para valorar la actividad de la enfermedad, aunque nunca sustituyen a una correcta evaluación clínica. Sus niveles en sangre, están asociados a la intensidad de la inflamación. Las pruebas más frecuentemente utilizadas en clínica son la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR). . La proteína C reactiva (PCR) es un tipo especial de proteína producida por el hígado, cuya presencia en sangre suele indicar la existencia de un proceso inflamatorio agudo. La medición de sus niveles en sangre, es útil no sólo para valorar la actividad de la enfermedad, sino también para controlar la respuesta a tratamiento. No obstante, en la AR podemos encontrar inflamación junto a valores normales de la proteína C reactiva y, también, se pueden encontrar valores altos de esta proteína en diversas situaciones, alguna fisiológica, sin que exista enfermedad reumatoide, por ejemplo en el periodo final del embarazo o bien con el uso de anticonceptivos orales, enfermedad coronaria… Por lo tanto, un nivel de PCR bajo, no indica siempre, ausencia de inflamación.

ARTRITIS REUMATOIDE ESTUDIOS DE LABORATORIO No existe ningún estudio de laboratorio que sea ESPECÍFICO para el diagnóstico de AR Estudios de APOYO para el dx y el monitoreo de la evolución de la enfermedad : Factor reumatoide  Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados  Reactantes de fase aguda (VSG, PrCR)  Anemia  Trombocitosis 

3.- Se reportan resultados de reactantes de fase aguda elevados. Los otros estudios de laboratorio o gabinete solicitaría a continuación son:

a) b) c) d)

Anticuerpos anti-RNP Radiografías de las manos Factor reumatoide y anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados Anticuerpos antinucleares y niveles del complemento

Los anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados (Ac. anti-CCP) son un importante marcador diagnóstico de la artritis reumatoide (AR) utilizados en el cribaje de las poliartritis indiferenciadas. La mayoría de trabajos descritos en la literatura muestran una alta especificidad (con cifras cercanas al 100%) de los Ac. anti-CCP en el diagnóstico diferencial de la AR en fases iniciales de la enfermedad. No obstante, y a pesar de la elevada especificidad encontrada, también se ha descrito la existencia de falsos positivos en presencia de otras patologías reumáticas. Schellekens y cols. (7) desarrollaron un primer estudio con la técnica de radioinmunoanálisis (Elisa) mediante la modificación de los péptidos citrulinados, en concreto mediante el ciclado de algunos de los péptidos, el desarrollo de un Elisa con péptidos cíclicos que mejoraba la sensibilidad y especificidad de los primeros péptidos citrulinados, llegando a una sensibilidad del 68% y con una especificidad del 98% para la AR.

Se trata de una prueba basada en la técnica de Elisa para la detección semicuantitativa de anticuerpos IgG contra la CCP en el suero de pacientes. El antígeno usado es Elisa CCP IgG. Es un péptido sintético cíclico con citrulina, de gran sensibilidad y especificidad para detectar anticuerpos en AR. Se une el antígeno a la superficie de las placas, uniéndose durante la incubación los anticuerpos anti-CCPIgG al antígeno que los recubre. El resto de los componentes no unidos se eliminan en el lavado. Se añade conjugado antiIgG humana a cada pocillo. En una segunda incubación, el conjugado se une a los presentes  y, tras un lavado para eliminar el conjugado sobrante, se añade un cromogénico, y la actividad enzimática presente en el pocillo debe ser proporcional a la intensidad de color desarrollado (3). El hecho de que estos autoanticuerpos se puedan determinar mediante Elisa permite que estén al alcance de cualquier laboratorio de inmunología y, además, que se trate de una cuantitativa y estandarizable, y por tanto con posibilidad de utilización extensiva (3, 4). Algunos estudios intentaron correlacionar la presencia de los anticuerpos anti-CCP y la agresividad de la AR valorada como progresión radiológica, otros la determinación de los anti-CCP como un buen indicador de la afectación radiológica. En este sentido, Nell y cols. Presentaron un trabajo en el que estudiaban qué factores presentes al inicio de la clínica se asocian con el desarrollo de una artritis persistente y con el desarrollo de una artritis erosiva (una verdadera AR) y concluyeron que los factores que mejor predicen el desarrollo de una AR son la asociación FR-anti-CCP, seguida de la presencia de anti-CCP. De acuerdo con el trabajo de Kroot y cols. (6) los pacientes cuyo suero resultó positivo por anti-CCP presentan mayor daño radiológico después de seis años de seguimiento, comparados con pacientes anti-CCP negativos. El valor predictivo de anti-CCP disminuye cuando se combina con otros factores pronósticos. La determinación de anti-CCP combinada con FR-IgM tiene valor adicional sobre la determinación aislada de FR en pacientes con poliartritis temprana. En un estudio se demostró que al combinar la determinación de anti-AFA o anti-CCP con FR la especificidad de AR alcanzó el cien por cien. Otro estudio demostró una especificidad del 80 a 90%. La determinación de estos anticuerpos resulta de mayor valor diagnóstico cuando el FR no es detectable (1, 2). Así, se podría afirmar que la determinación de anti-PCC en las artritis reciente podría contribuir a facilitar el diagnóstico de las AR en fase precoz, tanto por sí solos como en combinación con el FR (12, 3, 4). BIBLIOGRAFÍA: 1. Hoffman IE, Peene I, Pottel H, Union A, Hulstaert F, Meheus L, Lebeer K, De Clercq L, Schatteman L, Poriau S, Mielants H, Veys EM, De Keyser F. Diagnostic performance and predictive value of rheumatoid factor, anti-citrullinated peptide antibodies, and the HLA shared epitope for diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chem 2005 Jan; 51(1): 12-3. 2. Kamoun M. Diagnostic performance and predictive value of anti-citrullinated peptide antibodies for diagnosis of rheumatoid arthritis: toward more accurate detection? Clin Chem 2005 Jan; 51(1): 261-3. 3. Gómez, A. Anticuerposanti-PCC: nuevos autoanticuepos en la arthritis reumatoide. Revista Española de Reumatología 2005, Volumen 32, Número 03. 4. Bermúdez GV. Anticuerpos anti-péptido citrulinado en el diagnóstico de Artritis Reumatoide. Rev méd Hosp Nac Niños (Costa Rica), v. 38, n. 1-2, San José 2003. 5. Lee DM, Schur PH. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic

diseases. Ann Rheum Dis. 2003 Sep; 62(9): 870-4. 6. Kroot EJ, De Jong BA, Van Leeuwen MA, Swinkels H, Van den Hoogen FH, Van’t Hof M, Van de Putte LB, Van Rijswijk MH, Van Venrooij WJ, Van Riel PL. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000 Aug; 43(8): 1831-5. 7. Schellekens GA, De Jong BA, Van den Hoogen FH, Van de Putte LB, Van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998 Jan 1; 101(1): 273-81. 8. Sebbag M, Simon M, Vincent C, Masson-Bessiere C, Girbal E, Durieux JJ, Serre G. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1995 Jun; 95(6): 2672-9.

4.- Una manifestación radiológica típica de esta enfermedad es: a) b) c) d)

Presencia de osteofitos Erosiones marginales Erosiones “en gancho” Erosiones en “puente sobrecolgante”

En un comienzo se trata de erosiones marginales, mientras que en etapas más avanzadas éstas comprometen el hueso subcondral central aunque no necesariamente asociadas a la disminución del espacio articular. Hay reabsorción de las superficies bajo las bursas y a nivel de las inserciones tendinosas, particularmente en el pie, superficie posterior del calcáneo y muñeca. Un hallazgo prominente en esta clase de artritis es la aparición de proliferación ósea lineal de contornos difuminados en la forma de reacción periostótica en metacarpos, matatarsos, diáfisis de las falanges, región maleolar de tobillos y rodillas. En sitios de erosión ósea hay

producción de hueso en los márgenes y en situación intraarticular, con esclerosis subcondral y periostitis. La anquilosis ósea es menos frecuente que en la espondiloartritis anquilosante

5.- Una vez establecido su diagnóstico, en éste caso su tratamiento médico es:

a) b) c) d)

Hidroxicloroquina y prednisona Un antiinflamatorio no esteroideo, hidroxicloroquina y metotrexato. Un antiinflamatorio no esteroideo Un antiinflamatorio no esteroideo y metotrexato

Antiinflamatorios no Esteroides : Los AINES, los salicilatos o los inhibidores de la ciclooxigenasa 2, se aplican en el inicio de la AR para reducir el dolor y la tumefacción de las articulaciones. Debido a que no alteran la evolución de la enfermedad, no deben administrarse solos. Los pacientes con AR tienen un riesgo doble de sufrir complicaciones más graves como consecuencia de la ingesta de AINES. Debe controlarse la aparición de síntomas gastrointestinales que oscilan desde gastritis a la úlcera preferentemente gástrica. Son aún más susceptibles pacientes con edad avanzada e historia previa de epigastralgia o de úlcera péptica. Por todo esto, se aconseja la toma de un protector gástrico. Los AINES también poseen efectos secundarios sobre riñón, hígado , sangre y sistema nervioso. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad : Los medicamentos más usados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, infiximab y el etanercept. El metotrexato es un antagonista del ácido fólico. Administrado a dosis bajas, 7.5-25 mg semanales por vía oral o parenteral, es generalmente bien tolerado. Se sabe que el metotrexato actúa a nivel celular sobre las citocinas, sugiriendo que además de antiinflamatorio posee acción inmunosupresora, por lo tanto, exige frecuentes controles clínicos y bioquímicos para descartar posibles efectos secundarios. La cloroquina e hidroxicloroquina son antipalúdicos que inhiben la liberación de prostaglandinas enzimas lisosomales, además déla proliferación linfocítica y producción de inmunoglobulinas, probablemente vía bloqueo de interleuquina I y la modificación del procesamiento de antígenos por las moléculas HLA II alterando el PH lisosomal. La dosis aconsejable es de 250mg/día de cloroquina y 200400 mg/día de hidroxicloroquina. Aunque no es frecuente, su principal efecto secundario es la toxicidad retiniana, la cual obliga a control esoftalmológicos seriados.(9)

ARME Modernos: En la actualidad, han a parecido fármacos con mecanismos de acción nuevos, como la leflunomida, los antagonistas del factor de necrosis tumoral y la anakinra. La leflunomida es un inhibidor de una enzima intracelular necesaria para la síntesis de novo

de las pirimidinas por los linfocitos activados, con lo cual retrasa la progresión radiológica de la lesión articular. Además se comprobó que previene la aparición de lesiones en el 80% de los pacientes durante un lapso de 2años.(10) Los antagonistas del factor de necrosis tumoral disminuyen los niveles de TNF-alfa, los cuales se hallan aumentados en el líquido sinovialde los pacientes con AR. El etanerceptes una proteína de fusión soluble del receptorde TNF, alivia los síntomas con mayor rapidez aproximadamente en dos semanas.(11) La Food and Drug administration (FDA) aprobó el tratamiento con rituximab, un anticuerpo de un receptor de superficie de las células.

ARTRITIS REUMATOIDE TX FARMACOLÓGICO: AGENTES DE REMISIÓN ANTIMALÁRICOS: Cloroquina: 4.5 mg/kg/día. 150 mg  Hidroxicloroquina: 6 mg/kg/día. 200 mg 

SULFASALACINA: 500 mg – 3 g/día. 500 mg METOTREXATO: 5 – 25 mg/semana vía oral. 2.5 mg LEFLUNOMIDA: 100 mg/día por 3 días; 20 mg/día. 100 y 20 mg GLUCOCORTICOIDES: Prednisona en casos estrictamente necesarios; 10-15 mg/día

ARTRITIS REUMATOIDE TX FARMACOLÓGICO: AGENTES BIOLÓGICOS (ANTI-TNF) INFLIXIMAB: 3, 6 mg/kg/dosis IV. Semanas 0, 2, 6; cada 8 semanas ETANERCEPT: 25 mg SC 2 veces a la semana. 50 mg SC una vez a la semana ADALIMUMAB: 40 mg SC cada 2 semanas GOLIMUMAB: 50 mg SC cada mes CERTOLIZUMAB PEGOL: 200-400 mg SC cada 2 semanas

ARTRITIS REUMATOIDE TX FARMACOLÓGICO: AGENTES BIOLÓGICOS ANAKINRA: 100 mg/día SC RITUXIMAB: 1 g IV a las semanas 0 y 2 TOCILIZUMAB: 8 mg/kg/mes IV ABATACEPT: 10 mg/kg/mes IV. 500 mg-1 g

Bibliografía:

1. Cassidy J. JRA. In Textbook of Rheumatology. Kelley W (ed). Third edition, 1989. 2. Criteria for the diagnosis of Juvenile Rheumatoid Arthritis. Primer on Rheumatic Disease. Ninth edition. Edited by R Schumacher. The Arthritis Foundation. Atlanta GA, 1988; pp 318. 3. Jacob J. Juvenile Rheumatoid arthritis. in Jacobs J (ed): Pediatric Rheurnatology. New York, Springer-Verlag, 1982. 4. Lipnick RN, Tsokos GC, Magilavy DB. Inmune abnormalities in the pathogenesis of  juvenile rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North A m. 1991; 17: 843. 5. Tucker LB. Juvenile Rheumatoid Arthritis. Curr Opin Rheumatol 1993; 5: 619. 6. Javis JN, Kaplan J, Fine N. Increase in CD5 + B cells in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 204. 7. Martini A, Massa M, De Benedetti F, et al. CD5 positive B lymphocytes in seronegative  juvenile arthritis. J Rheumatol 1990; 17: 932. 8. Mc Cune WJ, Wise PT, Cassidy JT. A comparison of antibody tests in children with  juvenile rheumatoid arthritis on HEp-2 cell and mouse liver substrates. J Rheumatol 1986; 13: 980. 9. Southwood TR, Malleson PN. Antinuclear antibodies and juvenile chronic arthitis (JCA): Search for a specific autoantibody associated with JCA. Ann Rheum. Dis 1991; 50: 595. 10. Leak AM, Tuaillon N, Muller S, et al. Study of antibodies to histones and histone synthetic peptides in pauciarticular juvenile arthritis. Br J Rheumatol 1993; 32: 426. 11. Szer IS, Sierakowska H, Szer W. A new autoantibody to the putative oncogene dek is highly specific for pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis (paujra). Arthritis Rheum 1993; 36: S55. 12. Moore TL, Dorne RW. Rheumatoid factors. Clin Biochem 1993; 26: 75.