12. DIURETICE .pdf

MEDICAȚIA MEDICAȚIA APARA APARATULUI TULUI RENAL Diuretice

.

Prof. dr. farm Simona Negreş Facultatea de Farmacie

Bucureşti

DIURETICE Baze fiziopatologice •

Rinichiul Rinichiul = organul organul cu rol în  eliminarea deșeurilor,  asigurarea homeostaziei hidrice, ionice  și  acido-bazice  și echilibrul electrolitic în cele trei spații hidrice

•

 Unitatea morfo-funcțională a rinichiului este = NEFRONUL

•

 Formarea urinii implică 3 mecanisme: 1. Filtrarea glomerulară (FG) – proces pasiv 2. Secreția tubulară (ST) – proces activ 3. Reabsorbția tubulară (RT) (opusă eliminării) -

 Arteră renală

 Arteriola

aferentă   Filtrare Tub contort proximal

Capilare glomerulare

Reabsorbţie

Tub contort distal

Secreţie Reabsorbţie

 

Secreţie

Tub colector 

 Arteriola

eferentă

Capilare peritubulare

Capilare peritubulare

 Ansa Henle Urina

Venă renală

Excreţie

Mecanismele eliminării renale. Formarea urinei Procesul de filtrare glomerulară al urinii poate fi exprimat prin  următoarea formulă matematică: Pf = Ps – (Pt + Pco) Pf = presiunea de filtrare  renală Ps = presiunea sângelui în capilarele care intră în capsula Bowman Pt = presiunea hidrostatică în tubul contort proximal Pco = presiunea coloid-osmotică a sângelui în capilarele glomerulare Normal: Pf = 70- (15+30)= 25 mmHg  Etapele formării  urinii: 1. FG are loc în Capsula Bowman și în urma ei rezultă urina primară (apă și electroliți) (200 L/24h)

1. Tubi renali – RT a electroliților  astfel (24h = 200 L urină primară care în urma RT se elimină 2L/24h): a) Tub contort proximal:

-   reabsorbția   de

Na+

 împreună  cu un echivalent electrochimic de Cl- și  cu echivalent osmotic de apă;

- !!! 70% din ionii eliminați prin FG se reabsorb la acest nivel

-   secreția ionilor de H+ care  rezultă din reacția:  Anhidraza carbonică CO2 + H2O

→

H2CO3 →H+ + HCO3-

b) Porțiunea ascendentă a ansei Henle:

-   Reabsorbție prin co-transport Na +/K+/2Cl- !!! 22% din ionii FG se reabsorb la acest nivel

Formarea urinei c) Porțiunea corticală terminală a ansei Henle și începutul  tubului  contort distal: -   reabsorbție   de Na+ și   echivalent electrochimic de Cl- + echivalent osmotic de apă și Ca2+; - !!! 3-5% din ionii FG se reabsorb la acest nivel d) Tub controt distal: -   reabsorbție   de Na+ și   echivalent electrochimic de Cl- + echivalent osmotic de   apă și   secreție de K+ sub   acțiunea  ADOSTERONULUI (glanda corticosuprarenală) - !!! 1-3% din ionii FG se reabsorb la acest nivel e) Tub colector: -reabsorbția apei sub acțiunea hormonului antiduretic ADH (Anti-

H+

Na+

Cl-

apă

Ca2+

Na+  Cl-

apă

Na+

K+

K+

HCO3-

Reabsorbție cca 3-5%   Reabsorbție cca 1-2%

K+

Reabsorbție cca 78%

Pe tub contort distal nu trecem la reabsorbtie alaturi de Na si apa si Cl?

Na+/K+

2Cl-

Reabsorbție cca 22%

Apă

Formarea urinei. Edeme.

•

•

 !!!! Cantitatea  reabsorbită = 98% (70+22+3/5+1/3); !!! Prin RT se reabsorb 23 000 mEq Na+ ......... 1700 g sare, iar  în urina finală  300 mEg Na+ .......22,17 g sare.

EDEMUL = acumulare de lichid în spațiul interstițial •

Tipuri de edeme:

 Acumulare

la nivelul seroaselor : - peritoneu (foița care acoperă organele din abdomen) = asc ită - pleură (acoperă plămânii) = hidrotorax - pericard = hidropericard

 Acumulare

la nivelul seroaselor  și la nivelul țesuului subcutanat = edem generalizat = ANASARCĂ

MEDICAMENTE DIURETICE

Clasificare după mecanismul principal de acțiune: A. Cu mecanism extrarenal B. Cu mecanism renal (la nivelul nefronului) = Diuretice saluretice  (acționează  la nivelul tubilor renali  și inhibă reabsorbția de Na+ și H2O)  A. Cu mecanism extrarenal  =  substanțe  care  modifică  presiunea de filtrare glomerul ară  sau care au mecanism osmotic: 1. Xantinele (= vasodilatatoare la nivelul arteriolelor renale = cresc fluxul sanguin renal):  TEOFILINA, TEOBROMINA, CAFEINA 2. DEXTRANII, ALBUMINA, GELATINA = cresc presiunea coloid- osmotică a sângelui atunci când aceasta este scăzută; 3.   GLICOZIDELE CARDIOTONICE cardiace (IC);

–   DIGOXINA =   crește   fluxul

sanguin renal în   cazul   insuficienței

4. Apa + ceaiuri diuretice (flavone) = cresc procesul de FG prin   mecanism indirect   datorită  volumului

Diuretice cu mecanism renal  – Diuretice saluretice - clasificare după loc, structură

chimică și mecanism de acțiune: 1. Diuretice care   acționează la   nivelul tubului contort proximal =   inhibitori ai anhidrazei carbonice: ACETAZOLAMIDA  (inhibă reabsorbția  de Na+  împreună  cu un echivalent electrochimic de Cl- și cu echivalent osmotic de apă și  scade formarea și secreția  ionilor H+ - reabsorbția  Na++ Cl -+ H2O și eliminarea H+ = procese concomitente condiționate 2. Diuretice care  acționează  la nivelul  porțiunii  ascendente a ansei Henle = diuretice de  ansă: FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, INDOCRINONA, TORASEMID (inhibă  co-transport Na+/K+/2Cl-); 3. Diuretice care acționează în  porțiunea contort distal =

terminală corticală  a ansei Henle  și începutul  tubului

a) diuretice tiazide: HIDROCLOROTIAZIDA, CICLOTIAZIDA și POLITIAZIDA (istorie);

Diuretice cu mecanism renal  – Diuretice saluretice - clasificare după loc, structură

chimică și mecanism de acțiune:

4. Diuretice care acționează la nivelul  tubului contort distal = antagoniști ai aldosteronului: a) antagoniști pe receptori: SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID CANRENONIC, EPLERENONA; b) antagoniști de efect: TRIAMTEREN, AMILORID; 5. Diuretice osmotice: MANITOL = se FG, dar nu se RT și atrage apa prin osmoză; 6. Diuretice antagoniști pe receptorii vasopresinei (=ADH): TOLVAPTAN 

H+

Na+

Cl-

apă

Na+  Cl-

apă

Na+

K+

DIURETICE OSMOTICE

apă

Cl-

K+

bicarbonat K+

INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE

TIAZIDE ŞI SUBSTANŢE  ÎNRUDITE STRUCTURAL CU TIAZIDELE

ANTAGONIŞTII ALDOSTERONULUI

Na+/K+

2Cl-

DIURETICE DE ANSĂ

Apă

Clasificare după INTENSITATEA efectului diuretic: I. Diuretice cu eficacitate crescută: diuretice de ansă: FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, INDOCRINONA, TORASEMID II. Diuretice cu eficacitate medie: diuretice tiazide și substanțe înrudite, antagoniști pe receptorii aldosteronului: HIDROCLOROTIAZIDA, CICLOTIAZIDA și POLITIAZIDA; CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID; SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID CANRENONIC, EPLERENONA; III. Diuretice cu eficacitate mică: inhibitori ai anhidrazei carbonice și antagoniști de efect ai aldosteronului: ACETAZOLAMIDA, TRIAMTEREN, AMILORID;

Clasificare după DURATA efectului diuretic: I. Diuretice cu  durată  lungă  (12h):  antagoniști   pe receptorii aldosteronului  și substanțe  înrudite cu tiazidele: SPIRONOLACTONA, EPLERENONA; CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID;

II. Diuretice cu durată  medie (6-12h): diuretice tiazide (hidroclorotiazida) și antagoniști  de efect ai aldosteronului: TRIAMTEREN, AMILORID;

III. Diuretice cu durată scurtă (4-6h): diuretice de ansă: FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, TORASEMID

Clasificare după EFECTULUI ASUPRA IONULUI K +: I. Diuretice care ELIMINĂ ionul K+: a) cu efect intens: diuretice tiazide și  diuretice de  ansă: HIDROCLOROTIAZIDA, CICLOTIAZIDA și   POLITIAZIDA;   FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, TORASEMID b) cu efect redus: substanțe înrudite  cu tiazidele și  inhibitori ai anhidrazei carbonice: CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID; ACETAZOLAMIDA II. Diuretice care  REȚIN  ionul K+:   antagoniști  ai algosteronului (si pe receptor si de efect): SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID CANRENONIC, EPLERENONA; TRIAMTEREN, AMILORID;

DIURETICE - Acțiuni farmacodinamice

•

 Factorii care influențează acțiunea diureticelor:

1.  Retenția hidrosalină : retenție crescută determină creșterea eficacității  diureticelor saluretice; 2. Proteinuria: hipoproteinemie = scade FG, scade eficacitatea; 3.   Circulația   sanguină renală dependentă   de TA: HTA →   scade fluxul sanguin   datorită vasoconstricției pe arterele renale; 4. Autolimitarea efectului diuretic = scăderea acțiunii  diureticelor ca urmare a eliminării  excesive de electroliți; !Efectul anti-HTA apare prin scăderea volemiei și scăderea concentrației Na+ (efect natriuretic).

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect •

rebound 

 Efecte secundare:

a) Dezechilibre electrolitice:

-   Hiponatremie acută: hTA și somnolență  (la doze mari sau la diuretice cu efect intens – la pacienți cu dietă hiposodată ) = se corectează prin adaos de sare;

și   hipoaldosteronism

secundar   (crește secreția   de aldosteron – mecanism compensator):  tulburări  de conducere  nervoasă, contracții   musculare,  crește toxicitatea glicozidelor cardiotonice = se corectează  prin adaos de  săruri de K+ sau se administrează diuretice antagoniști  ai aldosteronului;

-   Hipopotasemie

-   Hiperpotasemie:   ataxie, hiperreflectivitate, modificare EKG cu   scăderea frecvenței cardiace și   a conducerii atrio-ventriculare = se tratează  prin adaos de  săruri  de Ca2+ (efect stimulator cardiac), K+ (efect inhibitor pe inimă și mușchi). -   Hipomagneziemie: tulburări  de conducere nervoasă –  la toate diureticele care elimină K+

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect

•

rebound 

 Efecte secundare:

b) Dezechilibre acido-bazice:

-   Acidoză hipercloremică  (pH sub 7,35) –  inhibarea anhidrazei carbonice, se elimină în urină Na+ și HCO3- (alcalin) și rămâne în sânge  Cl- (acid); -   Alcaloză

hipocloremică   (Diuretice de  ansă,   diuretice tiazide   și înrudite   structural cu

tiazidele) – raportul Na+/Cl- în sânge este de 4/3 = 1,3;   dacă se elimină  Na+ și Cl- în mod egal 3/3 atunci rămâne 1 Na+ care se cuplează  cu HCO3- = pH  sânge alcalin. Se tratează cu CaCl2 sau NH4Cl.

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect

•

 Efecte secundare:

•

rebound 

 Efecte toxice:

a) Dezechilibre metabolice:

-   Sânge: leucopenie, trombocitopenie

-   Hiperglicemie

-   Renale și digestive

- Hiperlipemie

- date de diuretice tiazide

-   Ototoxice – frecvent la diureticele de ansă

-   Hiperuricemie -   Hiperazotemie

Efecte alergice:   erupții   cutanate –   frecvent la duretice tiazide, au structură de sulfonamidă

Dependența și   efectul

rebound : apar mai ales la femei   și în ortostatism (reapar edemele la întreruperea bruscă  a tratamentului).

Diuretice farmacoterapie – indicații terapeutice 1. Edem pulmonar acut = oprirea inimii și   invadarea   plămânilor  cu sânge (incompatibil cu   viața) = FUROSEMID i.v. 2. IR cronică = FUROSEMID în doze mari (po) 3.  Ciroză hepatică și  hiperaldosteronism secundar = antagonisti ai algosteronului 4. Edeme din hiperaldosteronism primar (Sindrom Conn) = antagoniști ai algosteronului 5. IR acută, edem cerebral, glaucom acut congestiv = MANITOL i.v. 6. HTA – toate formele: ușoară, medie, severă. Toate diureticele (p.o.). De elecție  tiazide și înrudite  structural cu tiazidele, iar  în crize HTA: furosemid i.v. 7. Diabet insipid nefrogen = Diuretice tiazide și înrudite  structural cu tiazidele 8. Glaucom și alcaloză sanguină = ACETAZOLAMIDA 9.  Litiază renală oxalică  = Diuretice tiazide (!! sunt singurele care stimulează reabsorbția  ionului de Ca2+ la nivelul tubilor renali (celelalte de ex. Furosemid inhibă!!!!) 10. Intoxicații cu diverse medicamente sau toxici  FUROSEMID i.v. în doze mari deoarece forțează diureza

Diuretice - i nteracțiuni medicamentoase: 1.  Interacțiuni  dorite = diuretice care  elimină  K+ + diuretice care rețin  K + (deoarece  mențin echilibrul acestui ion   în sânge)   Ex: furosemid +   spironolactonă ; hidroclorotiazida + amilorid/triamteren; 2. Interacțiuni  nedorite: a) AINS și AIS  antagonizează  efectul diureticelor =  retenție hidrosalină  (inh. COX, scad sinteza de PG vasodilatatoare renale) b) Diureticele tiazide  antagonizează  efectul hipogicemiantelor  și  uricozuricelor; pot produce diabet tiazidic sau hiperuricemie severă c) Diureticele tiazide potențează  toxicitatea glicozidelor cardiotonice și  litiului (prin hipopotasemie); d) Efectul hipotensor al diureticelor poate fi potențat  de vasodilatatoare, deprimante SNC (ex: alcool), alte anti-HTA

Diuretice tiazide Hidroclorotiazida - administrare p.o.: L= 2h; D = 8-12h. Fdin.: - anti-HTA: crește eliminarea Na+ → scade volemia; - litiază renală oxalică - diabet insipid nefrogen (scade permeabilitatea pentru apă a tubilor renali  →  nu se mai produce  reabsorbția apei la acest nivel = apare diureza   apoasă): tiazidele cresc   concentrația  AMPc (prin inhibarea fosfodiesterazei; mesager secund)care va stimula reabsorbția apei la nivelul tubilor renali.

Doza = 25-100 mg (p.o.) cu pauze !NB Administrarea – dimineața, maxim prânz (NU seara).

RA:  Efecte secundare: Dezechilibre electrolitice și   acidobazice: - hiponatremie, hipopotasemie, alcaloză hipocloremică Dezechilibre metabolice: hiperglicemie, hiperlipidemie (crește colesterolul total, crește LDL-colesterol, crește VLDLcolesterol, scade HDL-colesterol); hiperuricemie; hiperazotemie; hipocalciurie cu hiperparatiroidism - scade volemia →hTA ortostatică, - diabet tiazidic Efecte toxice: - leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză; - vomă, anorexie, pancreatită,  alergii cutanate Indicații terapeutice: - edeme (+/- antagoniști de efecte ai aldosteronului); - HTA – prima treaptă preferențial; - diabet insipid nefrogen; - hipercalciurie idiopatică;

Diuretice tiazide Clopamid   (D = 24h), clortalidon (D 24-48h)   prezintă caracteristici asemănătoare hidroclorotiazidei. Xipamid este diuretic care inhibă reabsorbția  Na+/Cl- de la inceputul tubului contort distal,  stimulează secreția  de K+; la doze mari  inhibă anhidraza carbonică de la nivelul tubului contort proximal. RA: - hipopotasemie severă - hTA - hipomagneziemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică intense; Indicații terapeutice: -edeme și  HTA cu monitorizarea K+, creatininei, acidului uric,

Indapamid = utilizat ca anti -HTA - inhibă reabsorbția Na+/Cl- la nivelul tubului contort distal (efect diuretic); - acțiune  vasodilatatoare proprie prin blocarea influxului de Ca2+  în mușchii netezi vasculari. !!NB RA asupra K+ și  RA metabolice (glucidic si lipidic) sunt mai  scăzute față de hidroclorotiazidă. Potență   mare 2,5 mg/zi sau 1,5 mg/zi SR (susteined release = eliberare prelungită), durata 24-36h;

Diuretice de ansă Furosemid -   acțiune diuretică intensă   prin inhibarea co-transportului Na+/K+/2Cl- și  efect antihipertensiv marcat  (în urgențe  HTA poate fi utilizat i.v.) RA:

Torasemid - Edem pulmonar, edeme din insuficiența hepatică sau

- dezechilibre electrolitice și   acido-bazice mai frecvente   față de hidroclorotiazidă, induce clinic deshidratare si hTA ortostatică;

renală - doze 5-20 mg/zi p.o.

- hiperglicemie - crește calciuria

Indicații terapeutice: - diuretic în   toate tipurile de edeme, inclusiv edemele refractare la tratament; - edeme din urgență (edem pulmonar acut, edem cerebral); - intoxicații medicamentoase

Acid etacrinic - diuretic foarte intens - în   edeme severe, refractare la alte tratamente, poate scădea  greutatea corporală  cu 7 kg în 24h

Diuretice antialdosteronice Spironolactona - biodisponibilitatea p.o. redusă datorită biotransformării  intense, dar la etapa I de metabolizare rezultă doi metaboliți  activi: canrenona și acid canrenonic. - efect diuretic slab: latență lungă  peste 24h, efect maxim în 2-3 zile, durata 2-3 zile după întreruperea  tratamentului - antiHTA - anabolizant și virilizant

Indicații terapeutice: - edeme cu hiperaldosteronism primar sau secundar doze 25-100 mg - edeme refractare + furosemid - corectarea hipopotasemiei date de diureticele care elimină K

Diuretice antialdosteronice Eplerenona - diuretic de   elecție   la bolnavi cu   insuficiență ventriculară stângă, deoarece în  asociere cu beta-blocante scade mortalitatea din cauze cardiovasculare. - doze 25-50 mg/zi p.o. Triamteren și Amilorid - eficacitate   diuretică scăzută,   dar se   asociază   cu hidroclorotiazida pentru a menține echilibru K+

Inhibitori ai anhidrazei carbonice Acetazolamida (nu se mai  utilizează)

Prezintă mai multe acțiuni, deoarece inhibă anhidraza carbonică la mai multe niveluri: - diuretic (nivel renal); - anti-ulceros (nivel gastric) - scade presiunea intaoculară, util în glaucom (nivel ocular) -adjuvant în epilepsie (nivel cerebral) RA: -hipopotasemie - acidoză hipercloremică - litiază urinară prin precipitarea anumitor  substanțe insolubile în urina alcalină - hiperglicemie - hiperuricemie - efecte toxice sanguine  și cutanate - efecte alergice - inhibiție SNC

Diuretice osmotice Manitol   (i.v., perfuzie sau bolus): - profilaxia anuriei la bolnavii  în stare de șoc sau cu arsuri -  intoxicații  acute deoarece prin mecanism osmotic atrage apa și substanțele toxice - edem cerebral - glaucom acut congestiv

Antagoniști ai vasopresinei = ADH Tolvaptan -  blochează  receptorii vasopresinei V2, receptori pentru care are afinitate mai mare decât substanța endogenă =  crește excreția urinară  a apei  (crește concentrația  de Na+), scade osmolaritatea urinii (diureză apoasă). Indicații terapeutice: - adulți cu hiponatremie secundară sindromului de secreție inadecvată  de ADH

DIABET INSIPID

Diabetul insipid: a) hipofizar (90% cazuri): primar/ereditar  sau secundar altor boli:   tulburări circulatorii, tumori, inflamații; b)   nefrogen (10%): datorat   prezenței unor   mutații în  structura aquaporinei 2 implicată în (AQP2)=   proteină reabsorbția   apei sau unor   afecţiuni genetice;

Clasificarea medicamentelor active în   diabetul insipid: 1.Substanțe   naturale și    analogi de sinteză: VASOPRESINA, DESMOPRESINA, LYPRESINA; 2. Substanţe de sinteză: - diuretice tiazide  și substanțe înrudite  structural cu tiazidele: HIDROCLOROTIAZIDA; - antidiabeticele orale: CLORPROPRAMIDA; - antiepileptice: CARBAMAZEPINA.

Vasopresina = hormon antidiuretic retrohipofizar  (ADH) - se absoarbe rapid prin injectare sau prin mucoasa  nazală; -   activează   receptorii V2   de la nivelul tubilor renali   (crește   AMPc): stimulează reabsorbția pasivă   a apei în  tubii distali, scade diureza și concentrează urina; crește permeabilitatea tubilor renali pentru apă. - alte acțiuni: activează receptorii V1 din muschii netezi, stimulează PLC și crește concentrația plasmatică de Ca2+: -   vasoconstricție, coronaroconstricție,   bronhoconstricție,   contracția mușchiului uterin; RA: - HTA; - crize de angină pectorală; - avort la gravide - crește presiunea intraoculară  Adm: spray nasal

Desmopresina – analog de ADH - efect antidiuretic mai intens și de lungă durata (24 h); - administrare:  instilații  nazale sau cp. (p.o.)