10) Dr. Alfaro - Lupus Eritematoso Sistémico

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • DEFINICION

Enfermedad inflamatoria multisistémica de causa Enfermedad desconocida con manifestaciones clínicas y de laboratorio proteiformes y curso y pronostico variables.

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • EPIDEMIOLOGIA 1. Incidencia ( 100,000 hab/año)

Europa: 4 a 5.8 EE. UU.: 2 a 7.6 2. Prevalencia

Europa: 12.5 a 36.3 EE.UU: 14.6 a 50.8. Negros: 200 3. Edad de in inicio: 15 a 40 a promedio: 29-32. 4. Presentación < 15a: 8-15%.

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • EPIDEMIOLOGIA 5. Relaci lación ón muj muje er/var /varon on: 10/1, GLADEL: 9/1. 6. Mortalidad:

50s : supervivencia < 50% a 5 años. 80s-90s: > 93% a 5 años. >85% a 10 años. (se descubre la penicilina) 80% a 15 años

7. Caus Causas as de muer muertte: varia ariado do.

Patrón Patr ón bimodal:

actividad enfermedad complicaciones complicacion es CV CV..

 

Patogenia • Causa desconocida • Problema central: producción de autoanticuerpos

(hiperactividad (hiperactivi dad de Linfocitos Linfocitos B)

• Autoanticuerpos dirigidos componentes (citoquinas, hormonas, membrana membr ana cel)contra del núcleo, núcleo , citoplasma y superficie

celular. contra proteínas (factores (factores de coagulación, • Autoanticuerpos contra anticuerpos, etc). ( se van a encontrar Autoanticuerpos contra todo) • Enfermedad de autoinmunidad generalizada • Producción de inmunocomplejos (condicionan el daño cel)

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO NUCLEOSOMA • Juegan un papel importante en la patogenia • LES se producen anticuerp anticuerpos os antiDNA • DNA no es una … sino la union de del DNA + histona = nucleosoma, que es el componente principal en al patogenia. .

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PATOGENESIS Particulas apoptoticas que contienen nucleosoma

Presentados a

causas

Activa Activa

Perdida de actividad supresora y del control del idiotipo (son una cadena que une la fracción variable con la fracción constante. Los anticuerpos antibiotipo bloquea la cadena que va uniendo los complejos inmunes

Producir los autoanticuerpos

• Factores ambientales • Retrovirus •  Alt. Con genes de HLA • Polimorfismos de

Todo esto generaria alt. Del sist. inmune

Receptores APC y de anticuerpos • Sist neuroendocrinos, alt del eje hipofisiario o en la produccion de prolactina • Pueden condicionar cambios

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Factores etiológicos y genéticos: Factores 1. Fac acttor orees Horm Hormon onal ales es

•

Radiacion ultravioleta: factor importante en la patogenia. Pacientes deben usar bloqueador solar, evitar

exposicion solar, la radiacion ultravioleta condiciona a nivel Estrogenos/prolactina de los queratinositos, formacion 2. Factores infecciosos. infecciosos. de cuerpos ectopicos y mayor presentación antigénica. Retrovirus/virus Retr ovirus/virus C/Epstein- Barr 3. Factor Factores es ambientales. Fármacos( procainamida,hidralazina)/Luz procainamida,hidralazina)/Luz solar 4. Factor Factores es geneticos: HLA A1+B8+DR3 7

 

Factores genéticos Las cel T se activan, presentan el antigeno a la cel B, esta

activación va a necesitar de el complejo mayor de histocompatibilidad lo que va a genera una segunda activación que es Esta el CD40 ligando cones la CD40. segunda señal que va general la activación de la cel B

 

Interacción entre Linfocitos T y B Las cel T se activan, presentan el antigeno a la cel B, esta activación va a necesitar de el complejo mayor de histocompatibilidad lo que va a genera una segunda activación que es el CD40 ligando con CD40. Esta segunda señal es la que va general la de activación de la cel B y la formación los autoanticuerpos.

9

 

Inducción de “Blebs” de Superficie Durante la Apoptosis activa

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LUPUS INDUCIDO POR DROGAS • Clorpromazina, metildopa, hidralazina, procainamida, isoniazida, quinidina • Inicio-Término • Manifestaciones Manifestaciones generales (leves): fiebre, serositis, artralgias, leucopenia • Citopenias • ANA +. (a titulos bajos) • Ac anti-histonas LES inducido por drogas: si al usar un medicamento se presiente algun sintoma, al detener el uso, los sintomas clinicos deben desapar desaparecer ecer.. Lupues inducido por drogas se presenta en personas que no tienen lupus. El uso de estos medicamentos no quiere decir que desarrollen la enfermedad. Lupus inducido por drogs no tiene nada que ver con lupus eritematoso sistemico

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • PREVALENCIA 1:1000 • > MUJERES: 6-10X • GEMELOS MONOCIGOTOS:25-57% q el otro desarrolle la enfermedad

(factor hereditario juega un papel importante) • GEMELOS DICIGOTOS: 2-9% • DIFERENCIAS ETNICAS:  – raza negra: más frecuencia, más severidad • más frecuencia de lupus discoide  – Mestizos: compromiso renal, la severidad es igual q los de raza

negra  – Blancos: rash malar (más dfrecuencia) 12

 

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO-CRITERIOS DE CLASIFICACION Nos permite definir un determinado grupo de pacientes pero no todos

1. 2. 3. 4.

Erupción malar. Lupus d diiscoide. Fotosensibilidad. Ulceras o orrales.

5. 6. 7. 8.

Artritis (no erosiva) Sero Serosi siti tis. s. (ple (pleur ural al,, per peric icar ardi dica ca y peri perito tone neal al)) Al Altterac eració ión n rren enal al.. ((p protei einu nurria ↑500mg/2 ↑500mg/24h 4h + cilindros)  Alt Alter eraci acion ones es neur neuroló ológic gicas. as. (p (psic sicosi osis, s, con convul vulsio siones nes:: no asocia asociado do a tr trans ansto torno rnoss hidroelectroliticos, hidroelectr oliticos, metabólico o infec infecciones) ciones)

9.

Alte Al terr)acio acione ness he hema mattol ológ ógic icas as.. (leuc (leucop open enia ia ↓4000, linfopenia ↓1500, trombocit trombocitopenia openia ↓ 100 000

10.

Alteracion Alteraciones es inmuno inmunologic logicas. as. (anti (anti DNA de do doble ble ccadena adena (a (anti nti D DNAds+ NAds+), ), ant antii smith smith++ (anti (anti sm), anti cardiolipina+ (anticcp) ANA (+)

11.

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• Lupus con manifestaciones pleomorficas. La sospecha

clinica es fundamental para el dx., no debe ser basado en exámenes complementarios. Porque las pruebas de anticuerpos no son exclusivas exclusiv as de esa enfermedad. Estos criterios no son criterios de dx; dx ; SON CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. CLASIFICAC IÓN. De acuerdo a esto, deben de cumplir 4

1. deartritis los 11 11 2. para serositis hacer 3. el ANA ANA+ dx; sin + 4.embargo alopeciatenemos 5. raynaud un 6. pac: mielitis transversa; según esto sólo se cumplen 3 de los criterios, sin embargo tiene otros aspectos clínicos que son parte de la enfermedad: alopecia, raynaud. NO ESPEREMOS QUERECIÉN EL PAC.HACER REUNAEL 4 DE 11 CRITERIOS PARA DXLOS DE LES. Dentro de las manifestaciones neurológicas sólo se mencionan: 1. psicosis 2. convulsiones; sin embargo existen otras: 1. mielitis transversa, papiledema, coma, polineuropatia, sd de guillan barré, etc etc. No sólo esas 2 de los criterios de clasificación.

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CELULAS LE 95 % de paciente con lupus tienen ANA+.( se considera considera positivo a títulos mayores 1/80); si un paciente llega con el límite 1/80 + manifestaciones: hay que hacer caso al resultado). Valores menores de 1/80 … es más inespecífico.  inespecífico. 

15

15  

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES(ANA) POR IFI • El patron es importante porque personas que tienen • patron homogeneo es el más inespecífico. Son los que

con frecuencia de los reusltados falsos positivos. • Los patrones nucleados, nucleonar son más específicos de LUPUS. Sin embargo el patron nucleolar nucleolar,, se puede presentar en Lupus y esclerosis sistémica (es específico) • Patron periferico: compromiso renal • Patron moteado: asoc. A anticuerpos anti Ro y anti La (estos resultados son raros de ver en falsos positivos)

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•

LABORATORIO (ANA)  – 5% ANA+ : en sanos, y esta positividad se incrementa con la edad, con la aparición de neoplaias, infecciones

• • • • •

AUTOANTICUERPOS Celulas LE Anticuerpos antinucleares(ANA) AntiDNA doble cadena/Anti Smith ENA: antigenos nucleares extractables

•

Ro/la/RNP/Smith/Scl-70. CONSUMO DE COMPLEMENTO (característica importante enfermedad activa) C3 C4

Paciente con sospecha: se pide 1. hemograma (leucopenia, linfop linfopenia, enia, anemia) en caso de ser anemia hemolítica: DHL, DHL , granulocitos, granuloci tos, test de coombs, haptoglobina. Enfeermedad activa: ferritina elevada Les: 80% no elevan PCR

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO •

LABORATORIO VSG PCR (80-90% Les: no eleva PCR) si es negativo, y hace fiebre: es dificil de diferenciar diferenci ar si el probelma es una infección o es propio de la enfermedad; generalmente generalmen te cuando PCR (-) y hay fiebre: BUSCAR INFECCIÓN) PROTEINOGRAMA PRO TEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO ELECTROFORÉTICO.. util para ver la curva de la gammaglobulina. LES: ↑de la fracción alfa1 y gamma

PERFIL LIPIDICO. La ateroesclerosis ateroesclerosis acelerada es un factor importante de mortalidad en estos pacientes; evaluar los factores de riesgo CV (ó de Framingham: obesidad, diabetes, tabaquismo, etc) lupus tb esta considerado un factor de riesgo Mujer joven en emergencia + dolor precordial: descartar infarto de miocardio por LES (cardiopatía isquémica)

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•  ANTICUERPOS ANTINUCLEARE ANTINUCLEARES S (ANA) NO SIRVEN SIRVEN P PARA ARA HACER

SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: SI ELEVA LOS TITULOS O BAJEN NO IMPORTA, SÓLO SIRVE PARA SABER QUE TIENE LES. • Para el seguimiento se necesita: antiDNA ds (de doble cadena) 4060%, si disminuyen: respuesta favorable del paciente •  ANTICUERPO ANTISMITH: SÓLO PARA PARA AYUDA DE DX (no de seguimiento). Poco especifico pero tiene una positividad en LES del 30%, tiene una especificidad 99%. •   clinica lo + paciente antismel(+) demuestre contrario,con refuerza dx.: tiene LES hasta que se

• Anticue Anticuerpos rpos anti Ro (+), anti La. (+): en mujer mujeres es emba embaraza razada… da…

vigilancia meticulosa, porq po rq el feto puede d desarrollar esarrollar bloqueo AV AV de III grado. No todos los paciente con Ro y La tendran esto, pero es un

advertenci ay hayseque hacer seguimiento. Si se detecta tempranamente da dexametasona (atravieza barrera hematoplacentaria) para evitar problemas en el feto. • Ro y La (+) : ≈ lupus cutáneo subagudo ó sd. De Sjogren. • Scl-70 (+) : ≈ compromiso pulmonar intersticial. 

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SINTOMAS GENERALES SINTOMAS 1. As Asttenia enia:: 80 80-1 -100 00%. %.

•

2. Perdi erdida da de peso peso,, < 10% 10% en en 60% 60% cas casos os 3. Fieb Fiebre re:: 8080-97% 97% . (no (no má máss de de 38.5° 38.5°;; si es es más más descartar infección infección y acordar de PCR ↑) Prueba nueva: la de la procalcitonina útil para definir infección en estos pacientes.

No patrón característico. Descartar infección. Cansancio, palpar el pulso es importante:en enf. enf. activa suele tener taquicardia, enf. enf. Controlada: pulso normal

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Manifestaciones del aparato locomotor 1. Man Manif ifes estac tacion iones es art articu icular lares/ es/lig ligame ament ntos/ os/mus muscul culo. o. artralgias.

•

artritis. Artropatia de Jaccoud: 10-13% Necrosis aseptica:5%- 37% Tendonitis Ruptura tendinosa. (del tendon de aquiles) Musculares: miositis/miopatia esteroidea Fibromialgia. Paciente con dedos en cuello de cisne, desviación cubital, Rx: cortical preservada,

deformidades reductibles (se articulaciones se enderezan ≠de AR: no se enderezan)   

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO •

MANIFEST MANIF ESTACIONES ACIONES CUTANEAS. CUTANEAS.

1.

Especificas LECC(crónico):discoide LECSA(subaguda): dos formas a.anular b.papuloescamoso (ó psoriasiforme). LECA (aguda): rash malar

2.

Inesepcificas. Livedo reticularis/ulceras-gangrena reticularis/ulceras-gangrena periferica. vasculitis, purpura palpable, vesiculas, necrosis subcutanea

Lupus discoide: Lesiones cicatrizantes

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Rash respeta el surco s urco nasogeniano Rash elevado. Pac q toma corticoides: su piel es suave sin elevación

•  Alopecia difusa, el cabello se cae muy

facilmente es como un cabello de bebe. Quebradizo Purpura palpable o vasculitis leucositoclastica (frecuente en Lupus).

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 60 - 70%NEFROPATIA LUPICA (una de las más importantes) •• CLASIFICACION DE LA OMS. 1. Norm rmaal o con con camb ambios ios min minim imo os 2. Glomerulonefritis( GMN ) mesangial (más leves… puede evolucionar a tipo 3 o 4) - Afección exclusiva con escasa celularidad. - Hipercelularidad moderada. 3. GMN prolif lifer eraati tivva fo focal 4. GMN pro prolif lifera erativ tivaa di difusa fusa (MÁS GRA GRAVE) VE) sd sd ne nefritic fritico-ne o-nefro frotico tico (HTA, (HTA, falla de rasgos nefroticos), puede regresionar a tipo 3renal, o tipoproteinuria 2 5. GMN mem membr brano anosa: sa: sd ne nefr froti otico co (e (evo voluc lución ión len lenta ta)) Puede llevar en pocas semanas a la muerte como puede ser leve Fiebre + malestar + artritis + anasarca + rash malar : 4 semanas : alt del estado de conciencia, sopor, sopor, coma: 8 semanas: muerte

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • •

NEFROPATIA LUPICA CLASIFICACION DE LA OMS.

5. G N me memembranosa mbranosa pura. a)MGMN b) Asociada a lesiones del tipo II. c) Asociada a lesiones del tipo III.* III.* d) Asociada a lesiones del tipo IV.* IV.* • *Estos subtipos subtipos pueden ser clasificados cl asificados en el tipo IV

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO GMN mesangial:escasa proteinuria, microhematuria. (evolución más lenta) • GMN Tipo III: Proteinuria/microhematuria ocasionalmente sd. Nefrotico. IR moderada. • GMN tipo IV HTA/Proteinuria/IR/Hematuria/ ↑AntiDNA ds ↓ C3-C4. (hipocomplementemia) •

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • •

Biopsia Renal: 8 glomerulos Indice de actividad:

1. Le Lesi sion ones es glom glomer erul ular ares es Proliferación celula celularr. Necrosis fibrinoide/cariorrexis. fibrinoide/cariorrexis. Trombos hialinos Semilunas celulares (más severa, q condiciona IR) Infiltración leucocitaria. (PMN)

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Indice de actividad: INTERSTICIAL 2. Le Lesi sion ones es tub tubul uloi oin nter tersti tici cial ales es Infiltración de células mononucleadas. • Indice de cronicidad. 1. Lesiones glo glomerula larres Glomerulos esclerosa esclerosados. dos.

•

Semilunas fibrosas 2. Le Lesi sion ones es tub tubul uloi oin nter tersti tici cial ales es Atrofia tubular Fibrosis intersticial

Esclerosis superficial con esclerosis tubular

 

GMN MESANGIAL (II) Proliferación del mesangio sin incremento de # cel

GMN PROLIFERATIVA FOCAL( III) Hay proliferaicpon sólo en la parte superior o inferior. Menos del 50% de glomerulos evaludados estan afectados.

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GMN PROLIFERATIV PROLIFERATIVA A DIFUSA( IV) •

Proliferacipón lenta, no se ve capsula de bowman

MICROANGIOPATIA TROMBOTICA EN LES + SINFROME ANTIFOSFOLIPIDICO Espacio entre la capsula capsula de bowman: el pancho es más pequeño. Hay una lesión isquémica que esta condicionando esto. Microangiopatía trombotica asoc a condicionando SAF… GENERALMENTE HACEN H ACEN FALLA FALLA RENAL  RENAL  

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIA MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS TRICAS 1. Neurologicas •

Centrales: DVC, DVC, cefalea aseptica,mielopatia, lupica (global, no calma con analgésico), meningitis convulsiones. Perifericas: mononeuropatia/plexopatia/miastenia gravis 2. Psiquiatricas Ansiedad/Depresión/Psicosis.

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO •

MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS Investigacion diagnóstica Punción lumbar Neuroimagenes: TAC RMN EMG y VCN. SPECT.

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• Pac con alteracion de estado de conciencia: hacer

puncion lumbar. Ejm: paciente con lupus sey habia caido (golpeado la ceja) fue a emergencia pensaron que podria tener un hematoma subdural, paciente sigue soporoso, se le realiza punción lumbar y se encuentra criptococo; el paciente tenia una meningitis criptocococica. Es por ello que no todas las complicaciones seran por la enfermedad, tener la sospecha por la inmunosupresión de una infección • Vasculitis cerebrales poco frecuentes como manifestacion manifestacio n de lupus.

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LES: LESIONES INFLAMATORIAS CEREBRALES Cefalea lupica

LES- CUERPOS CITOIDES Es importante que al paciente con lupus se le realice un Fondo de ojo: manchas algodonosas: cuerpos citoides

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Compromiso Pleuro-pulmonar 1. Pleuritis 2. Neumonitis

•

Endocarditis de libman sacks asoc a sindrome antifosfolitpidico

(anticuerpos 3. EPID anticardiolipina) 4. Disfu isfun nci ció ón di diaafr fraagma gmati ticca 5. Hem Hemorr orragi agiaa pul pulmon monar ar.. (má (máss sever severa) a) mo mort rtali alida dad d 50% ju junt nto o con llaa pancreatitis necrohemorragica

• • • •

Compromiso Cardiaco. Pericarditis Más frecuente es la serositis, sin embargo los Miocarditis. pacientes pueden tener vasculitis intersticial, Endocarditis. fibrosis, bronquiolitis bronquiolitis obliterante, obliterante, disfunción disfunción diafragmatica, Hipertension pulmonar diafragmatica,

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Compromiso Hematologico 1. Anemia: • • •

Anemia por enf e nfermedad ermedad cronica. Anemia hemolitica autoinmune 1. Leucopenia. 2. Tro rombo mbocit citope openia nia.. Sever Severa: a: menos menos d 50 000

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TRATAMIENTO 1. 2. • • • •

3. •

4.

todos los pacientes se les tiene que dar pulsos de Cco Gluc Glucoc ocor orti ticcoide oides: s: or oral ales es/E /EV V 1mg/kilo/día: ES INCORRECTO! Porque si un paciente tiene Inmunosupresores artritis y rash malar para qué le vamos a dar prednisona; en Ciclofosfamida estos casos usar ANTIMALARICOS + A AINES INES Y derrepente 7.5 mg de prednisona. Micofenolato Micofenolat o mofetil Las manifestaciones clínicas nos van a dar una idea de Ciclosporina. nuestro tto Azatioprina (1gr/kg) Antimaláricos. Hidroxicloroquina Hidro xicloroquina (5-7mg/kg) base de todo tto para tratar LES (util (ut il para tratar artritis, alt cutaneas en les y reduce las recurencias en les). RAMS: maculopatias

1% (fosfa (fosfato tológica deica: cloroquina ya (bloq noloquea seuea usa)Lb Terapi erapia a biológ bio : Rituxi Rituximab mab (b Lb bloque bloqueado ado CD20 CD20 anticu anticuerp erpo o mon monocl oclonal onal anti CD20, de esa forma reduce la formación de anticuerpos. Es más util para pac con manifestaciones manifestaciones hematologicas, por ejm: anemia hemolitica hemolitica o plaquetopenia; tb se puede usar en otras alt. Renales, etc), Belimumab (es nuevo, es para manifestacioness leves a moderado) manifestacione En AR el tto con rituximab: es

crónico; en LES no  

• Pac GMN lupica IV (severa): • pulsos de metilprednesolona 1gr/día por 3 días si hay

hipoalbuminemia se corrige de 500 a 350 mg/día

• Control de electrolitos electrolitos (cuidar de hipocalemia: dar K+) • Las complicaciones complicaciones + importantes de pulsos de MTP: es la

muerte súbita • +

• Tto inmunosupresor: ciclofosfamida ciclofosfamida (500mg x 6 dosis) o

micofenolato mofetil micofenolato mofetil (dpende de edad: si es una mujer joven que aún quiere tener hijos: NO DAR ciclofos ciclofosfamida famida por sus efectos de toxicidad ovarica, infertilidad.)

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• Evitar radiación ultravioleta, los fluorescentes tb dan radiación ultravioleta.

Usar bloqueador solar fuera o dentro de casa. El hecho que estemos dentro de casa no quiere decir que no lleve radiación ultravioleta. No exponer a la radiación solar desde las 10 am hasta las 4 pm (periodo donde hay mayor radiación ultravioleta) • Evitar Jugo de alfalfa y apio: m-canabalina (jugo de alfalfa) condiciona una activación de esta enfermedad • Educación: paciente tiene la enf por toda la vida y hay que saber explicarle todo. • tratamiento de forma individual. (considerar los efectos secuendarios de los medicamentos) •  AL PACIENTE CON LUPU LUPUS S No se le puede prohibir no tener hijos. • Supongamos que micofenolato no es una opcion op cion y la ciclofosfamida esta

indicada: hay 2 esquemas por seguir

• Ciclofosfamida 500mgr x 6 dosis y de ahí dosis de salida de azatriotrpina 1 gr/ kg • Ciclofosfamida 500mg x m2 de superficie corporal con dosis escalonadas inusual

hasta dosis maxima de 1gr x m2 de superficie corporal  – (son dosis que se pueden usar de acuerdo a la severidad del paciente; por ejemplo si es una mujer joven lo preferible es darle las dosis acortadas (1) para evitar toxicidad  – UN USO ESPECIFICO DE LA AZATIOPRINA EN LES ES: DISFUNCIÓN DIAFRAGMÁTICA. MEMBR ANOSA O  – CICLOSPORINA uso especifico en LES: NEFRITIS LÚPICA, MEMBRANOSA