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PIRIDINA,QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS QUÍMICA ORGÁNICA III (QU20307) D.C. César Rogel Rogelio io Solorio Alvarado Agosto-Diciembre 2015

PIRIDINA

! ! ! ! ! !

Son líquidos estables Son relativamente no reactivos Tienen Tien en un olor fuerte (algunas veces desagradable) Son muy utilizados como disolventes y bases Miscibles con agua Producidos Prod ucidos por aislamiento a partir del alquitrán de hulla 1

SUSTITUCION ELECTROFÍLICA NITRACIÓN ! SULFONACIÓN ! HALOGENACIÓN ! A) CLORACIÓN ! B) BROMACIÓN !

1.ELIMINACIÓN 1. ELIMINACIÓN DE PROTÓN

5

NITRACION

18

NO 2

N H

Intermedio plausible

19

SULFONACION SO3H H 2SO 4 SO3 320°C

N

N

SO3H

H 2SO4 HgSO 4/220°C

N

HgHSO 4

N

70%

HgHSO 4 O

"

"

N

< 5%

N

N

S O

O

Posible intermedio

20

HALOGENACION !

Bromo

Br 

Br 2 N

H 2SO4 SO3

N

130˚ C

N SO3

2

HALOGENACION !

Cloro

HALGENACIÓN ELECTROFÍLICA (POLAR) Cl Cl 2

N

H 2SO4 SO3

N

200° C

N

SO3

86%

Intermedio plausible

Cl Cl2

N

 AlCl3

N

100°C

N 33%

 AlCl3

Intermedio plausible

3

HALOGENACION HALGENACIÓN RADICALARIA (NEUTRA) Cl2 300°C

N

N

Cl 2

Cl

2 Cl

300 °C

Cl2

Cl

Cl

300°C

N

N

N

Br 2

N

N

Cl

Br 2

500°C

N

H

500 °C

Cl

2 Br 

Br 

3

ATAQUE ELECTROFILICO ALFA Y GAMMA ACTIVACION PARA ATAQUE NUCLEOFILICO mCPBA

N

N

O

N O H

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

N

N

O

O

O

O

N O

O

O O

H

O

Cl Cl

21

22

OXIDACIONES O Me

o2

OH

Kt OBu

N

DMF

N

Me Me

SeO2 110°C/P 4

N

Me

OH

N O

4

SUSTITUCION NUCLEOFILLICA Alquilación ! Arilación ! Aminación ! Hidroxilación ! Desprotonación ! Litiación ! Reducción !

1. ELIMINACIÓN DE HIDRURO -

H

2. NEUTRALIZACIÓN CON AGUA PARA FORMAR EL HIRÓXIDO CORRESPONDIENTE H H

H2

O

 + LiOH

H

5

ALQUILACION Li N

TBME, 60 ºC

N H LiOH

Li

Li

H N

N Li

Li

N

N H

N

Li H Li H

H2

H O

6

ARILACION

Li

 PhMe

N

100°C

Li N

N

Ph

60%

H

H N Li

Ph

 PhMe 100°C

+ H N

Ph

O H

60%

H2

+ LiOH

7

AMINACION (CHICHIBABIN) NaNH 2

N

PhNMe 2, 100˚ C

+

N

H2

 + NaOH

NH 2

75 %

H O H NaNH 2

N

NH 2 N

PhNMe2, 100˚ C

Na

H

H N

N

H

N

NH Na

H NaOH

N

NH 2

75 %

8

HIDROXILACION

9

10

DESPROTONACION n-BuLi / t BuOK

n-BuLi / t BuOK

Base de Lochman-Schlosser 

N

N

N

H

SUPERBASE

K

H N

K

N

K

Li

K O

11

LITIACION

13

REDUCCION H  

NaBH 4

H

LiAlH 4

NR

N

N

N

H H

B H

H

Na

H

H H  Al

H

Li

H

14

REACCIONES DE AMINOPIRIDINAS NH 2

N

H

N

x= P, Cl, I,

NaNO 2 / H N

X

O H

N

N

F

Cl

Br 

I

N

N

N

N

16

SUSTITUCION ELECTROFILICA Sustitución en “C”. ! Menos rápido y fácil sustitución E +  que en el benceno porque el Nitrogeno en la Py reacciona primero, formando un piridinio, que es muy susceptible a ataques posteriores. ! Puede considerarse un anillo muy desactivado por el efecto inductivo del N. !

17

Síntesis de Piridinas

! ! ! !

A partir de 1,5-dicarbonilo Síntesis de Guareschi Síntesis de Hantzch-Dihidropiridinas Síntesis de Bohlman-Rahtz

23

Síntesis a partir de 1,5-dicarbonilo

24

25

Síntesis de Guareschi

26

Síntesis de Hantzch-Dihidropiridinas

27

28

29

30

Síntesis de Bohlman-Rahtz

31

32

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS N

N ! !

!

Liquido Aislada 1834 por Friederich Ferdinand Runge. Soluble en agua.

! !

Solido 1885 por Hoogerwerf y el profesor Van Dorp

!

Soluble en agua Aisladas del alquitran

!

Olor ligeramente dulce

!

Analogos de naftaleno En comparación con la Py, es un anillo mas rico en

!

! !

Las reacciones proceden en condiciones menos drasticas

! "#        

23

Importancia ! Productos naturales Vg Quinina. ! Organocatalisis. ! Farmacológica Vg Antimalaria: Quinina, Cloroquina, methoxatin, morfina, emetina. " Reacciones con %#         ! Reacciones en N de la Py, ocurren en Quinolinas e Isoquinolinas. ! Quinolinas e Isoquinolinas son menos básicas que la Py.

24

INTERCAMBIO DE PROTONES

25

H

H

N conc.

N

N

H

H

N

H

N

H

H H

O

H

26

NITRACION O2N

HNO3

C8

C5

C5 Y C8

NO 2

H

+

H 2SO4

N

N

N

1:1

45%

N

NO 2

H

H

N H

45%

NO 2

H

HNO3

N

O2N

N

H 2SO4 72%

+

NO 2

N 8%

N Intermedio

27

SULFONACION

28

HALOGENACION Br  Br 2

N

HCl

N

80 ºC

> 50%

Br  Br 2

N

HCl

N

80 ºC

29

40%

ALQUILACIÓN Y ARILACION  Alquil-Li  Ar-Li  Ar 

Et 2O, 23˚C

N

N Li

H 68%

n-BuLi N

H 2O N H

 Ar  H

200˚C PhNO 2

Ar  N 45%

H 2O

PhH / 23˚C

N H

N Li

n-Bu

H

Li

n-Bu

200˚C PhNO 2

N n-Bu

40

AMINACIÓN

O

KNH 2 N NH 3(liq) -65˚C

N H

K

NH 2

N NH 2

41

H

NH 2

KNH 2 N

Migración [1,5]-NH 2

NH 3(liq)  -65˚C

N

NH 2

-45˚C

N

K

K

O

-40˚C -65˚C

O NH 2

N

NH 2

N

42

HIDROXILACION !

Con KOH

43

O

KOH OH

240˚C N

N K

H

N

O

N

OK

K

N H

44

O

!

Adición eliminación

45

REDUCCIONES

46

SINTESIS DE QUINOLINAS

30

1.-SINTESIS DE COMBE OMe Me

OMe O

H 2SO4

NH2 O OMe

N

Me

OMe

31

2.-SINTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNOR O

O

EtO

OEt

NH 2

O

1

O

3

3  N H

 2 3 ° C

Me

Me

Me

Me

Me

1

1 4  0  °  C  

N H

O

N H

O

N H

O

33

3.-SINTESIS DE SKRAUP

O NH 2

H N

34

Mecanismo de Reacción O

O

NH 2

H

H

H

O H

H

OH

OH

H

H

N

N

N

N

H H

H

H

H

B

H H O O N

H N H

N H

35

4.-SINTESIS DE FRIENLANER Ph

Ph

Ph

H 2SO4

O

KOH

 AcOH

EtOH

N

NH 2

Et

N

O

OH Ph

O

O NH 2

Ph

H

O

Et

O NH 2

H HO

O

36

SINTESIS DE ISOQUINOLINAS

37

1.-BISCHELER-NAPIERALSKI

38

2.-PICTER-GAMS

40

3.-PICTET-SPENGLER

41