1. Physiologie Des Cycles Menstruels

Cycles menstruels, hormones féminines et reproduction • Introduction : l’ovaire et le cycle ovarien • La folliculogénèse 
• L’ovogenèse • Le cycle ovarien (cycle menstruel) 
– Généralités 
– Les différentes phases du cycle ovarien – Le contrôle hormonal du cycle ovarien : l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

I-

Introduction : l’ovaire et le cycle ovarien

L’ovaire  Partie médiane : médullaire vascularisée  Partie périphérique : cortex  modifications les plus importantes avec différents stades folliculaires - Folliculogénèse : indépendante du contrôle HH - Cycle ovarien : contrôle hormonal complexe et rigoureux 

De la puberté à la ménopause - Fonction endocrine :  Production des stéroïdes sexuels (progestérone et oestrogènes)  Production de polypeptides (inhibines A et B) -

Fonction exocrine  Maturation et croissance des gamètes féminines  Libération des gamètes matures fécondables

-

Régulation lors du cycle ovarien, sous la dépendance de l’axe Hh.

L’unité fonctionnelle : le follicule ovarien - Présent dès la naissance dans une forme quiescente immature = follicules primordiaux développés dès les 1ères semaines de la vie fœtale - Reprennent leur développement à la puberté  évolution sous différents stades = 1ère partie indépendante du contrôle Hh - Puis sensibilité aux hormones dans la 2ème partie

 Contient l’ovocyte dont la croissance et la maturation sont en étroite relation avec la maturation du follicule.

II-

La folliculogénèse

Généralités      

Ensemble des étapes maturatives des follicules ovariens Processus continu A la naissance : environ 1M de follicules primordiaux, seuls 400 atteindront le stade de l’ovulation 99,9% : apoptose Follicules primordiaux : pool de réserve pendant la vie intra-utérine Chaque follicule a sa propre vitesse de croissance

Follicule primordial  Structure : - Ø de 60µm - Unique couche de cellules folliculeuses - Contient ovocyte boqué en P1 - Localisé en périphérie de l’ovaire  

Follicules quiescents Susceptibles d’évoluer à partir de la puberté, à tout moment, jusqu’au stade pré-antral

Follicule primaire  Structure : - Issus des follicules primordiaux - Ø de 60-70µm - Zone pellucide - Couche de cellules cubiques, membrane de Slavjansky  

Non sensible aux gonadotrophines Croissance sous l’influence notamment IGF1, TGFα, EGF …

Follicule secondaire  Ø de 0,2mm  Granulosa : - Multiplications de cellules épithéliales folliculaires concentriques - Expression progressive de récepteurs à la FSH 

Thèque interne : - Multiplication et différenciation à partir de fibroblastes du stroma - Expression des récepteurs à la LH

 

Quand apparition de la thèque interne  follicule pré-antral Dernier stade non sensible aux gonadotrophines.

Follicule tertiaire = follicule antral  Follicule dominant recruté à la fin de la phase lutéale du cycle précédent  Sensible aux gonadotrophines  Ø de 0,2 à 0,5mm  Granulosa épaisse  Antrum  Thèque : - Interne (rôle fonctionnel) - Externe (fibreuse)  continuité follicule – stroma ovarien  Entre 5 et 10 par cycles Follicule pré-ovulatoire ou follicule de De Graaf  Ø de 16-20mm  Granulosa épaisse : - Exprime les récepteurs à la FSH - Production d’oestrogènes (expression de l’aromatase)



Thèque interne - Expression des récepteurs à la LH - Production Δ4 androstène dione



Très volumineux antrum qui contient le liquide folliculaire

 Uniquement un follicule pré-ovulatoire, les autres follicules tertiaires auront dégénéré Le corps jaune  Corps jaune périodique - Issu de la transformation du follicule déhiscent, après l’ovulation - Maintenu au dela de 14j uniquement en cas de grossesse sous l’effet de la sécrétion ↗ de β-HCG 

Indispensable à la sécrétion de progestérone en 2ème partie de cycle : - Transformation des cellules de la granulosa en cellules lutéales qui interviennent dans la synthèse de

progestérone 

Transformation des cellules de la thèque en cellules para-lutéales : synthèse d’oestradiol

Elimination du corps jaune laisse une cicatrice : corpus albicans

Dynamique et contrôle de la folliculogénèse

   

Initiation = développement des follicules primordiaux pendant la vie IU et jusqu’à la naissance Croissance folliculaire basale : Sous la dépendance de facteurs de croissance Recrutement : début de cycle ovarien  J25-J28 : une 10aine de follicules recrutés Sélection / dominance : un seul follicule devient dominant - Follicule qui a le seuil de sensibilité à la FSH le plus bas (le 1er à exprimer l’aromatase et à synthétiser des oestrogènes) - Croissance sous l’effet de la FSH durant la 1ère partie du cycle



Ovulation : pic de LH (36h avant l’ovulation) : arrêt de la croissance folliculaire



Lutéinisation en corps jaunes

III-

L’ovogénèse

Généralités    

Le follicule contient l’ovocyte : gamète féminine Ovogènèse : maturation de la gamète femelle De la puberté à la ménopause Processus discontinu, en étroite interaction avec la maturation folliculaire

L’ovocyte primaire 

Au sein du follicule primordial et jusqu’au stade de follicule antral : Ovocyte primaire bloqué en prophase 1

L’ovocyte secondaire 

Pic de LH = ovocyte secondaire par : - Reprise de la 1ère division méiotique - Initiation de la 2ème division et blocage en métaphase II (ovocyte secondaire) - Modifications nucléaires et cytoplasmiques préparant une éventuelle fécondation - Fin de méiose uniquement en cas de fécondation

IV-

Le cycle ovarien (cycle menstruel)

A- Généralités 



Ensemble des modifications physiologiques cycliques que subit l’organisme féminin pour préparer une éventuelle grossesse Apparaît à la puberté et se termine à la ménopause Durée habituelle de 28j Débute le 1er jour des menstruations 2 périodes de 14 jours : - Phase folliculaire (ou phase proliférative) - Phase lutéale - Entre les 2 : phase ovulatoire (J14) Aboutit en absence de grossesse et de lactation aux menstruations



Sous la dépendance des gonadotrophines Hh

   

Cycle ovarien et hormones 

Hypothalamus : sécrétion pulsatile de GnRH ou LHRH



Hypophyse : sécrétion pulsatile / cyclique de : - FSH = hormone folliculo-stimulante - LH = hormone lutéinisante



Ovaire : - Oestrogènes - Progestérone B- Différentes phases du cycle ovarien

Phase folliculaire 

Entre J1 et J14 - Débute le 1er jour des menstruations - Se termine avec l’ovulation

-

De durée habituellement de 14j (mais variabilité +++) Phase de prolifération folliculaire



Au niveau hormonal : - Sécrétion ovarienne oestrogénique : 17-β-oestradiol et oestrone (par la granulosa du follicule dominant) - Ø de progestérone en début de cycle !! - Sécrétion d’androgènes par la thèque interne - Sécrétion Hh :  FSH : ↗ en début de cycle, discret pré-ovulatoire  LH : discrète ↗ au cours du cycle mais surtout PIC OVULATOIRE 36h avant l’ovulation



Maturation folliculaire : - Phase de recrutement et de maturation du follicule dominant - Sous l’effet de la FSH : développement de la granulosa, expression de l’aromatase - ↗ progressive de la synthèse d’oestrogènes

Collaboration ++ entre les cellules de la thèque et des cellules de la granulosa dans la synthèse des oestrogènes  Aromatase = enzyme clé qui permet la transformation de la β4 androstènedione en oestrogènes. 

Modifications physiologiques endométriales : - Prolifération de la muqueuse endométriale et de la vascularisation



Autres organes cibles : - Muscle utérin : ↗ contraction du muscle lisse utérin - Col utérin : stimulation des glandes de la muqueuse cervicale favorisant l’apparition d’une glaire abondante, filante, propice au passage des spz - Muqueuse vaginale : prolifération et maturation de l’épithélium vaginal, favorise la prolifération du bacille de Döderlein responsable du pH acide vaginal - Seins : prolifération des canaux galactophoriques. Phase ovulatoire 

J14 : - 36h après le pic de LH (induit par l’↗ des oestrogènes = pic) - Fonction exocrine de l’ovaire avec la libération de l’ovocyte I dans la trompe utérine

Phase lutéale 

Entre J14 et J28 (durée stable) - Débute après l’ovulation - Se termine avec les menstruations en absence de grossesse - De durée fixe de 14J  dégénérescence programmée du corps jaune



Au niveau hormonal : - Sécrétion de progestérone par les cellules lutéales - Poursuite de la sécrétion des oestrogènes par les cellules para-lutéales



Corps jaune - Issu de la déhiscence du follicule après l’ovulation - Sécrétion progestérone par les cellules lutéales (transformations des cellules de la granulosa) - Sécrétion d’oestrogènes par les cellules para-lutéales (thèque interne)



Modifications endométriales : préparation de la nidation - Sous l’effet de la progestérone - Uniquement sur une muqueuse préalablement impregnée par les oestrogènes - Glandulaire : apparition de phénomènes sécrétoires au niveau des glandes - Stroma : œdème, décidualisation - Vasculaire : la paroi des artérioles s’épaissit et prennent une disposition en hélice : artérioles spiralées - Action anti-oestrogènes : antiproliférative



Autres organes cibles : - Sur le myomètre : Ø contraction du muscle utérin - Sur le col utérin : ↘ production et coagulation de la glaire cervicale - Sur la muqueuse vaginale : effet inverse des oestrogènes - Sur les seins : prolifération des acini mammaires - Effets métaboliques : ↗ de la thermogénèse



Fin de la phase lutéale : -

Ovule fécondé et implanté (J23)  Trophoblaste sécrète de la β-HCG qui mime les effets de la LH  Sous l’effet de l’HCG le corps jaune est « sauvé » de la lutéolyse et sécrète des quantités ↗ d’oestrogènes et de progestérone  Endomètre et embryon sont maintenus en place par ces stéroïdes  Rôle capital du corps jaune jusqu’au 2ème mois de grossesse puis relai pris par le placenta.

-

Pas de fécondation  Involution du CJ en 12-14j

 Effondrement des taux d’oestrogènes et de progestérone  Au niveau de l’endomètre : stase vasculaire et VC  nécrose  hémorragies menstruelles par desquamation de la muqueuse endométriale. C- Contrôle hormonal : axe Hh Hypothalamus  

Petite structure à la base du V3 contenant des neurones sécrétoires Noyau arqué de l’hypothalamus



Sécrétion de GnRH (LH-RH) : - GnRH : gonadotrophin releasing hormone - Décapeptide commun à tous les mammifères - Pulsatile toutes les 90mn, grâce à la décharge de neurones  « pacemaker » - Stimule la libération de FSH et de LH au niveau de l’antéhypophyse.

 

Contrôle de la sécrétion hypothalamique Phénomène de RC (positif ou négatif) : mal connu Action du SNC - Complexe ++ - Rôle de multiples molécules dans le caractère pulsatile de GnRH (le GABA, les endorphines, le VIP, le NO) - Effet inhibiteur des endorphines, de la sérotonine - Explique l’effet du stress et autres troubles psychologiques dans les troubles du cycle menstruel

Hypophyse 

Sécrétion par les cellules antéhypophysaires gonadotropes de : - FSH : hormone folliculo-stimulante - LH : hormone lutéinisante - Possèdent 2 sous-unités  Sous-unité α commune  Sous-unité β spécifique - Sécrétion pulsatile et cyclique



Effets de la FSH : principal facteur de maturation folliculaire - Prolifération et différenciation des cellules de la granulosa - Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans la granulosa et notamment celle de l’aromatase - Apparition des récepteurs de la LH sur les cellules de la thèque - Sécrétion de l’inhibine β et de l’IGF 1



Effets de la LH (en fin de phase folliculaire) - Inhibe la prolifération des cellules de la granulosa - Stimule la stéroïdogénèse en favorisant la synthèse des androgènes par la thèque et leur conversion en oestrogènes par la granulosa - Induit le pic ovulatoire (par activation d’enzymes protéolytiques responsables de la dégradation secondaire de l’apex du follicule et de sa rupture) - Reprise de la division méiotique - Stimule la transformation du follicule dominant en corps jaune.



Contrôle de la sécrétion hypophysaire 2 phénomènes - Action stimulante directe de la sécrétion de GnRH hypothalamique sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse - Phénomène de RC : contrôle des stéroïdes ovariens sur l’hypophyse (et l’hypothalamus)



Double contrôle -

En aval : RC (feedback) par les stéroïdes ovariens sur l’hypophyse (et l’H) et par les inhibines A (inhibition sécrétion de FSH)  Tant que le taux d’oestro est bas en début de cycle : RC – mais faible  Effet seuil : quand la concentration en oestro atteint une certaine valeur, et que ce seuil est maintenu > 24h  RC + de la sécrétion sur l’antéhypophyse.  Après l’ovulation : production de progestérone  RC – revient sur la FSH et la LH en 2ème partie de cycle

Etapes :  O : élimination du CJ entraîne un ↘↘ oestrogènes et progestérone  ↘ du RC – sur l’hypophyse et faible ↗ de la FSH en début de phase folliculaire  1 : début de prolifération folliculaire = faibles ↗ des oestrogènes  faible RC -  faible ↗ LH et FSH  2 : sous l’effet de la FSH : ↗ follicules antraux sécréteurs d’oestrogènes  3 : le follicule dominant (seuil le plus bas à la FSH) va être responsable de l’↗↗ importante des oestrogènes (5)  6 : RC – de l’œstrogène sur la sécrétion de FSH : ↘ FSH  involution des autres follicules antraux  7 : lorsque oestrogènes atteignent un seuil (200pg/mL) : inversion du RC – en un RC +  pic de LH (8)  9 : pic de LH entraîne une reprise de la méiose ovocytaire et permet une ovulation en 36h (10)  11 : maturation du CJ : ↗ de la sécrétion d’oestrogènes et de progestérone (12)  13 : la progestérone exerce un RC – sur l’axe Hh (↘ FSH et LH)  14 : involution du CJ induit une ↘ des oestrogènes et progestérone  LH et FSH en fin de cycle (16 et 0)

Ovaire 

Contrôle des sécrétions ovariennes est double (comme pour l’axe Hh) - Régulation en amont par les gonadostimulines - Régulation paracrine (de l’ovaire lui-même) et autocrine (régulation s’exerce au niveau de la même cellule, une substance modulant la synthèse d’une autre substance)  La plupart des substances ovariennes ont une action à la fois paracrine et autocrine. 

Les oestrogènes - Stimulent l’expression des récepteurs à la FSH dans la granulosa : ↗ effet de la FSH sur la synthèse oestrogénique



La progestérone : - Inhibe l’expression des récepteurs à œstrogène

Synthèse 1. La phase folliculaire a) ↗ taux de FSH b) Accroissement des follicules ovariens c) ↗ oestrogènes sécrétées par ces follicules d) ↘ sécrétion FSH due à un RC – des oestrogènes sur l’hypophyse 2. Phase ovulatoire a) ↗ taux de LH due à un RC + des oestrogènes b) Libération de l’ovocyte par rupture folliculaire. Transformation du follicule rompu en CJ sécrétoire 3. Phase lutéale a) ↗ de la progestérone sécrétée par le CJ b) Taux bas de FSH et LH c) Persistance d’une sécrétion de LH d) Maintien du CJ CCL : -

Cycle menstruel = phase émergée et visible d’une cascade d’évènements Hh, ovariens et endométriaux. Correspond au destin d’une minorité de follicules sauvés de l’apoptose par la FSH et entrés en croissance longtemps avant le début du cycle concerné L’ensemble des processus a pour objectif la préparation à une fécondation et à une grossesse.