1 Pengantar Antiinfeksi Share

TONISITAS, OSMOLARITAS DAN DAPAR

Tim Dosen

TONISITAS

LARUTAN terd rdiri iri dari dari dua  Larutan (solu (soluti tion on)) : Campuran homogen yang te

•

atau atau lebih lebih zat, yang bisa bisa berup berupa a padata padatan, n, caira cairan, n, atau atau gas. gas.

 Larutan jenuh (saturated solution) : laruta larutan n yang

•

mengandung juml didala alam m pelaru pelarut  t  jumlah ah maks maksim imum um zat zat terl terlar arut  ut did pada pada suhu suhu te tert rten entu tu.. •

larutan n yang Larutan tak jenuh (unsaturated (unsaturated solution) : laruta mengan mengandun dung g zat te terla rlarut  rut leb lebih ih sediki sedikit  t diba dibanding ndingkan kan dengan dengan kemampu kemampuann annya ya untuk untuk melarutka melarutkan. n.

•

Larutan lewat jenuh (supersaturated solution) : larutan

yang mengandung lebi lebih h ban banyak zat zat terl terlar arut  ut diba dibandingk ndingkan an yang yang terd te rdapa apatt di dalam dalam larut larutan an jenuh jenuh..

SATUAN KONSENTRASI •Ko Konsentr nsentrasi asi larutan larutan yaitu aitu ban banyakny aknya a

zat te zat terl rlar arut  ut  yang ang ada ada dala dalam m seju sejuml mlah ah te tert rten entu tu larut larutan an

•Persen

berdasarkan massa/ persen bobot(%)   

Per erse sen n bobo bobott (%) (%)

=

Persen bobot (%)

=

  +       

•Mola Molari rita tass (M )

Molaritas (mol/L)

  

=

 

•Molalitas(m)

Molalitas (molal)

=

mol mol zat zat terl terlar arut ut Massa Massa pelaru pelarutt (kg) (kg)

 x 100%

 x 100%

OSMOSIS Setiap senyawa yang larut dalam air menghasilkan tekanan osmotik 

•

Osmosis adalah gerakan molekul pelarut melewati membran semipermeabel dari pelarut murni atau dari larutan encer (konsentrasi rendah) ke larutan yang lebih pekat (konsentrasi tinggi)

•

Larutan yang tekanan osmotiknya sama disebut isotonis, jika lebih pekat disebut hipertonis, dan jika lebih encer disebut hipotonis

•

TONISITAS •

Darah/Cairan Fisiologis

•

Tekanan osmotik ~ NaCl 0,9 %  ISOOSMOTIK

•

Istilah medis ISOTONIS ~ ISOOSMOTIK

•

•

•

Suatu larutan berada dalam kondisi isotonis dengan sel hidup saat  tidak terjadi penambahan atau pengurangan cairan, dan tidak ada perubahan yang tampak pada sel Sediaan IV hipotonis  Hemolisis sel darah merah, tidak dapat  ditoleransi Sediaan injeksi hipertonis  Kerusakan jaringan, sakit saat  penyuntikan, krenasi sel darah merah, dapat ditoleransi

TONISITAS Larutan harus isotonis, agar: 







Mengurangi kerusakan jaringan dan iritasi Mencegah hemolisis sel darah Mencegah ketidakseimbangan elektrolit  Mengurangi sakit pada daerah injeksi

Larutan tidak selalu dapat isotonis, karena: 







Konsentrasi obat tinggi, namun batas volume injeksi kecil Variasi dosis pemberian Metode pemberian Pertimbangan stabilitas produk 

PERHITUNGAN TONISITAS Perhitungan Tonisitas Ekivalensi NACl

Penurunan titik beku

Data Ekivalensi dan Tf

Pustaka (Buku/jurnal)

Menghitung dengan metode Liso

METODE EKIVALENSI NACL Suatu sediaan dikatakan isotonis bila memiliki tekanan osmotik yang sama dengan larutan NaCl 0,9%

•

Suatu faktor yang dikonversikan terhadap sejumlah tertentu zat  terlarut terhadap jumlah NaCl yang memberikan efek osmotik yang sama

•

Dengan mengalikan konsentrasi zat (%) dengan ekivalensinya kita bisa tahu kesetarataannya dengan larutan NaCl 0,9%

•

Misal: ekivalensi asam borat terhadap NaCl adl 0,50  artinya 1 gram asam borat dalam larutan memberikan jumlah partikel yang sama dengan 0,50 gram NaCl

•

•

Daftar Ekivalensi dapat dilihat di Farmakope Indonesia IV

CONTOH Buatlah larutan isotonis yang mengandung 0,7% Asam Borat (E Asam Borat = 0,5)? 

E asam borat 0,5  1 gr asam borat ~ 0,5 gr NaCl Ekivalensi NaCl  0,7 % ~ (0,7x0,5=0,35% NaCl) NaCl yang harus ditambahkan 0,9%-0,35%=0,55%

CONTOH R/

Ranitidin HCl

2,79 g (E=0,16)

Na2HPO4

0,1 g (E=0,44)

KH2PO4

0,15 g (E=0,48)

Aqua pro injection

ad 100 ml

Apakah sediaan tsb isotonis, hipotonis, hipertonis ?

Jawaban

R/

Ranitidin HCl

2,79 g (E=0,16)

Na2HPO4

0,1 g (E=0,44)

KH2PO4

0,15 g (E=0,48)

Aqua pro injection

ad 100 ml



Step 1 Untuk setiap zat (%) x E (2,79%x0,16)+(0,1%x0,44)+(0,15%x0,48)



Step 2

 0,9% - total

step 1



Total Step 1 0,5624 % < 0,9 %



Total step 2 0,3376%



Ditambah NaCl 0,3376 gram

 Hipotonis

•

Suatu injeksi mengandung: Atropin sulfat 10 mg (E=0,45) Natrium benzoat 1 mg (E=0,22) BHA 5 mg (E=0,6) API ad 5 mL

 –

 –

 –

 –

a) Injeksi yang dihasilkan merupakan larutan jenis apa? (isotonis/hipotonis/hipertonis) b)Bila bukan merupakan injeksi isotonis hal apa yang akan kalian lakukan? c)Bagaimana bila zat inkompatibel dengan NaCl?

Atropin sulfat Natrium benzoat BHA API

 –

 –

 –

 –

•

10 mg (E=0,45) 1 mg (E=0,22) 5 mg (E=0,6) ad 5 mL

Diubah kedalam gram  diubah dalam % Atropin sulfat Natrium benzoat BHA API

 –

 –

 –

 –

0,01 g : 0,2% (E=0,45) 1x10-3 g : 0,02% (E=0,22) 5x10-3 g : 0,1% (E=0,6) ad 5 mL

•

Isotonis  –  hasil tonisitas formula

•

0,9 % - 0,154 % = 0,746%

•

0,746 % x 5 mL = 0,0448 gram = 44,76 mg

METODE PENURUNAN TITIK BEKU Larutan NaCl 0,9% memberikan penurunan titik beku sebanyak 0,52 C Larutan isotonis dapat dihasilkan bila zat terlarut  menyebabkan penurunan titik beku 0,52 C

Penurunan titik beku suatu zat A (1%) adalah 0,4. berapa NaCl yang harus ditambahkan untuk membuat 100 mL larutan isotonis yang mengandung 0,5% zat A? Jawab: Step 1 

•

•

0,5% 

=

0,4 

 ΔTf

0,5% A = 0,2

Step 2  ΔTf Isotonis 0,52  Butuh : 0,52-0,2 = 0,32

Step 3 

•

1% 

0,9%  % 

=

0,52 0,32

 0,55% NaCl

Step 4  100 mL x 0,55% = 0,55 gram

•

CONTOH Zat 

  Tf  1%

Konsentrasi zat (%)

Kons. Zat X    Tf  1%

Ranitidin HCl

0.1

2.79

0.279

Na2HPO4 dihidrat

0.24

0.11

0.0264

KH2PO4

0.25

0.15

0.0375

Jumlah

0.3429 ~ 0.34

METODE L iso Bila data ekivalensi NaCl zat dipustaka tidak ditemukan maka nilai ekivalensi bisa dihitung dengan metode Liso ΔTf = Liso x C

C=

  1000   

E = 17 x •

ΔTf : Penurunan titik beku

•

Liso : harga tetapan (Tabel)

•

C : Konsentrasi dalam molar

 

Jenis ion

Liso

 

Contoh

Non-electrolyte

1,9

Sucrose, dextrose, gliserin

Weak electrolyte

2,0

Boric acid, citric acid

Divalent-divalent electrolyte

2,0

MgSO4, ZnSO4

Univalent-univalent electrolyte

3,4

NaCl, AgNO3

Univalent-divalent electrolyte

4,3

Atropin sulfate, Na2CO3

Divalent-univalent electrolyte

4,8

CaCl2, Ca-gluconate

Univalent-trivalent electrolyte

5,2

Na-citrate, K-citrate

Trivalent-univalent electrolyte

6,0

AlCl3, FeCl3

Tetraborate

7,6

Na-borate, K-borate

METODE WHITE-VINCENT Tonisitas yang diinginkan dicapai dengan penambahan air sampai isotonis

•

V = w x E x 111,1 •

V : Volume dalam mL

•

w : berat dalam gram

•

E : Ekivalensi NaCl

•

Suatu injeksi mengandung: Atropin sulfat 10 mg (E=0,45) Natrium benzoat 1 mg (E=0,22) BHA 5 mg (E=0,6) API ad 5 mL

 –

 –

 –

 –

Metode White Vincent  V = W x E x 111,1 V = {(0,01x0,45)+(1x10-3 x 0,22)+(5x10-3 x 0,6)} x 111,1 V = 0,858 mL Jadi, dibutuhkan air sebanyak 0,858 mL agar sediaan tsb isotonis Kemudian di ad 5 mL dengan cairan isotonis (Larutan NaCl 0,9%)

SOAL 1. R/ Efedrin sulfat NaCl API

0,3 g (E= 0,23) ( ΔTf = 0,13) q.s (ΔTf = 0,58) ad 30 mL

2. R/ Oksitetrasiklin HCl Klorbutanol NaCl API

0,05 g (E= 0,12) ( ΔTf = 0,075) 0,1 g (E=0,24) (ΔTf = 0,14) q.s (ΔTf = 0,58) ad 30 mL

Berapa NaCl yang perlu ditambahkan untuk mencapai isotonis ? Hitung dengan 3 metode : Ekivaensi NaCl, PTB dan white vincent 

3. Berapa jumlah air yang harus ditambahkan untuk   mencapai isotonis dengan menggunakan 0,4 gram zat aktif  sebagai berikut : a. Antipirin (E= 0,17) b. Efedrin sulfat (E= 0,23) c. Zinc sulfat (E= 0,15) d. Pilocarpin HCl (E= 0,24) e. Tetrasiklin HCl (E= 0,12)

OSMOLARITAS

OSMOLARITAS (INFUS) Etiket pada larutan yang diberikan secara intra vena untuk melengkapi cairan, makanan bergizi, atau elektrolit dan injeksi manitol sebagai diuretika osmotik, disyaratkan untuk mencantumkan kadar osmolarnya. Keterangan kadar osmolar pada etiket suatu larutan parenteral membantu untuk memberikan informasi pada dokter apakah larutan tersebut hipo-osmotik, iso-osmotik, atau hiper-osmotik.

CARA PERHITUNGAN Satuan kadar osmolar = miliosmol (disingkat mOsm) zat terlarut per liter larutan Kadar osmolar ideal dapat ditentukan dengan rumus : mOsm =

 

  ( )

Glukosa  n=1 NaCl  n=2 CaCl2  n=3 Na Sitrat  n=4



x jumlah ion (n) x 1000

CONTOH: Osmolaritas ideal injeksi NaCl 0,9% 0,9% NaCl = 0,9 g/100ml = 9 g/L BM NaCl = 58,4 mOsm =

9 58,4

n=2

x 2 x 1000 = 308 mOsm/L [Isotonis]

Osmolaritas

Tonisitas

(mosM/L) >350

Hipertonis

329-350

Sedikit hipertonis

270-328

Isotonis

250-269

Sedikit isotonis

0-249

Hipotonis

SOAL Dibuat infus mengandung KCl 2,98 g/L dan dekstrosa 42,09 g/L, hitung osmolaritas total infus tersebut ! Perlukah ditambahkan NaCl untuk mencapai isotonis ? (K+ Cl-  n=2) BM : 74,55 Dekstrosa : n=1 BM : 198,2 Dicari osmolaritas KCl dan dekstrosa !

JAWABAN mOsm= (konsentrasi zat (g/L) / bobot molekul) x jumlah ion (n) x 1000 mOsm = •



x jumlah ion (n) x 1000

KCl

mOsm = •

 

  ( )

2,98 74,55

x 2 x 1000 = 79,946

Dekstrosa

mOsm =

42,09 198,2

x 1 x 1000 = 212,361

Jadi mOsm total : 292,307 mOsm/L (Isotonis)

BAGAIMANA BILA HIPOTONIS ? Misalkan osmolaritas yang didapatkan adalah 200 mOsm Isotonis : 270-328 (dipilih target yang diinginkan) Misalkan target yang diinginkan adalah 300 mOsm Jadi osmolaritas yang dibutuhkan : 300-200 = 100 mOsm Zat pengisotonis NaCl ( BM 58,443 dan n=2) mOsm = 100 = 100 =



x n x 1000

 

58,443

x 2 x 1000

2000 58,443

x = 2,922 g/L

Jadi, untuk mencapai osmolaritas sebanyak 300 mOsm (isoosmosis) perlu ditambahkan NaCl sebanyak 2,922 g/L

KAPASITAS DAPAR

PH LARUTAN pH yang tidak tepat dapat  





Berpengaruh pada tubuh terutama darah Berpengaruh pada kestabilan obat saat penyimpanan, karena terdegradasi Berpengaruh pada wadah terutama wadah gelas, plastik, dan tutup karet 

Pengaturan pH berguna untuk  







Menjamin stabilitas larutan Mencegah perubahan warna Mendapatkan efek terapi yang optimal Menghindari kemungkinan terjadi reaksi lain pada sediaan

LARUTAN DAPAR Suatu senyawa, yang ketika dilarutkan dalam suatu pelarut, senyawa ini mampu mempertahankan pH ketika suatu asam atau basa ditambahkan

•

Pemilihan dapar tergantung dari pH dan kapasitas dapar yang diinginkan

•

Dapar harus dapat tercampurkan dengan senyawa lain dan mempunyai toksisitas rendah

•

•

Dapar yang sering digunakan: 



Karbonat, sitrat, glukonat, laktat, fosfat/tartrat. Borat umumnya digunakan untuk penggunaan luar

LARUTAN DAPAR Biasanya dapar terdiri dari campuran asam lemah dan garamnya, atau basa lemah dan garamnya Larutan dapar sebaiknya disiapkan segar Dibuat pada wadah gelas bebas alkali Digunakan tidak lebih dari 3 bulan setelah tanggal pembuatan

Kriteria dapar: 

Mempunyai kapasitas cukup dalam range pH yang diinginkan



Secara biologis harus aman untuk penggunaan jangka panjang



Sedikit/tidak ada efek yang mengganggu stabilitas sediaan jadi



Dapat menerima perisa dan pewarna dari produk 

LARUTAN DAPAR Pembuatan dapar harus memperhatikan: 







Ketercampuran dengan kandungan larutan Inert  Tidak toksik  Kapasitas dapar

Dapar dibuat dengan tujuan untuk: 









Menjaga larutan pada pH tertentu Meningkatkan stabilitas obat; penguraian minimal Mengurangi rasa nyeri, iritasi, nekrosis Meningkatkan aktivitas fisiologis obat  Menghambat pertumbuhan mikroorganisme; dengan pH sangat asam atau sangat basa mencegah pertumbuhan mikroorganisme

PERSAMAAN DAPAR Handerson-Hasselbach

Untuk dapar asam 

pH = pKa + log [garam]/ [asam]

Untuk dapar basa 

pOH = pKb + Log [garam]/[basa]



pH = 14-pOH

KAPASITAS DAPAR Kapasitas dapar : ukuran kemampuan dari larutan asam atau basa dalam mempertahankan pH pada penambahan sejumlah kecil asam atau basa Jika kapasitas dapar sebesar 1  1 L larutan membutuhkan 1 gram asam atau basa kuat untuk mengubah 1 unit pH Sediaan optalmik dan parenteral  0,1-0,01 (USP 36)

Kapasitas Dapar : besarnya penahanan perubahan pH oleh dapar atau

•

perbandingan penambahan basa kuat (atau asam) dengan perubahan pH yang terjadi akibat penambahan basa

•

 β

=

Δ

Δ

(β = kapasitas dapar; ∆B = basa/asam yang ditambahkan (gr/liter) )

•

Ka.[H3O+] 2,303 C { K a + [ H3O+] }2

β

=

ß

= Kapasitas dapar, ß = 0,01 – 0,1

C

= Konsentrasi total dapar (mol/L) C = [garam]+[asam]

Ka

= Konstanta asam = antilog (-pKa)

[H3O+]

= Konsentrasi ion Hidrogen = antilog (-pH)

FORMULASI LARUTAN DAPAR 1.

Pilih asam lemah yang memiliki pKa mendekati nilai pH agar diperoleh kapasitas dapar yang maksimal

2.

Hitung perbandingan Asam dan Garam yang harus dibuat 

3.

Tentukan konsentrasi asam dan garam untuk  memperoleh pH yang diinginkan

Dapar fosfat: pKa 1 = 2,21; pKa2 = 7,21; pKa3 = 12,67

DAPAR DI BIDANG FARMASI Syarat pH Larutan Parenteral 1. Tidak jauh berbeda dengan pH cairan tubuh yang bersangkutan 2. Kapasitas dapar yang dimilikinya memungkinkan penyimpanan lama dan dapat menyesuaikan dengan pH cairan tubuh yaitu 7,4

CONTOH Dalam 1 mL larutan mengandung Ranitidin HCl, pH stabilitas = 6,7-7,3 di dapar pada pH = 7, Kapasitas dapar yang digunakan 0,01. Dapar fosfat pH = 5 – 8 pKa 1 = 2,1

pKa2 = 7,21

pKa3 = 12,3

Dapar yang baik jika pH = pKa kurang lebih 1, maka dipilih NaH2PO4 dan NaHPO4 pKa2 = 7,21 (Ka = 6,17 . 10-8)  antilog (-pKa) ([H3O+] = 10 -7 )  antilog (-pH)

[asam] + [garam]

= 0,018 M

[asam] + 0,617 [asam]

= 0,018

[asam]

= 0,011 mol/L

( BM asam KH2PO4

= 141,96 )

Massa asam

= 0,011 X 141,96 = 1,58 mg

[garam]

= 0,617 [asam]

[garam]

= 0,617 x 0,011

[garam]

= 6,787 . 10 -3 mol/L

(BM Na2HPO4 anhidrat = 136,09) [garam] = 6,787 . 10-3 X 136,09 = 0,924 mg

Jadi dapar yang digunakan adalah (Asam) KH 2PO4 1,5 mg dan (garam) Na2HPO4 0,928 mg