1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru

FARMAKOKINETIK NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan, 2013

Tujuan Mata Kuliah - Paham aham per perbe beda daan an kin kinet etik ika a lini linier er (dose-independent ) dan non-linier (dose-dependent). - Apa pen penyeba yebab b ter terja jadi di kin kinet etik ika a non non lini linier er ? - Bagaim Bagaimana ana kar karakt akteri erist stik ik farma farmak kokinet okinetik ik berdasa berdasark rkan an persamaan Michelis Menten? - Meng Menganal analis isis is ef efek per perub ubah ahan an par param amet eter er farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.

Tujuan Mata Kuliah - Paham aham per perbe beda daan an kin kinet etik ika a lini linier er (dose-independent ) dan non-linier (dose-dependent). - Apa pen penyeba yebab b ter terja jadi di kin kinet etik ika a non non lini linier er ? - Bagaim Bagaimana ana kar karakt akteri erist stik ik farma farmak kokinet okinetik ik berdasa berdasark rkan an persamaan Michelis Menten? - Meng Menganal analis isis is ef efek per perub ubah ahan an par param amet eter er farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.

Apa beda Farmakokinetik Farmakokinetik Linear &

Farmakokinetika Non-Linear ???

•

•

Linier kinetik plasma dan proporsional.

= Jika dosis meningkat, konsentrasi AUC akan meningkat secara

Tapi, Utk beberapa obat: 1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???

2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang. •

•

Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order ki netics  . Dikenal juga dengan nonlinear  atau dose dependent kineti cs. kinetics  Contoh: vitamin C, riboflavin

Perbedaan linier (dose-independent ) dan nonlinier (dose-dependent kinetic)

DOSIS

KADAR LINEAR (A)

KADAR LINEARNONLINEAR (B)

KADAR NON LINEAR (C)

100

25

25

25

200

50

50

75

300

75

100

150

400

100

200

300

500

125

400

500

•

Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier

Farmakokinetik Linear Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis

Farmakokinetik Non Linear Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn perubahan dosis

(Tidak tergantung dosis / (Tergantung dosis / Dose Dose independent kinetic ) dependent kinetic) Kinetika reaksi orde pertama

Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics) 

Sering juga disebut Saturated kinetic 

1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama  – eliminasinya tdk linear. 2.  Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis. Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim,

tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.

3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose. 4.

Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda.

5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.

Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear •

Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses : 

 Absorpsi



 Distribusi



 Metabolisme



 Eliminasi

1. Kejenuhan pada proses absorbsi

•

•

Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami kejenuhan. cth: absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)

Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear Penyebab

Obat

Absorpsi Saluran pencernaan 1. Saturasi Transporter

Amoksisilin,gabapentin,ribofla vin, sefatrizin

2 Metabolisme Usus

 Nikardipin, Propranolol, salisilamid

3. Kelarutan rendah pada dosis besar 

Chorothiazide, griseofulvin.

2. Pada proses distribusi Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.

Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)



Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.



Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.

Distribution

Penjenuhan dgn ikatan  protein plasma

Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide

Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan

Methotrexate (obat cancer)

•

Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.

Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008) Perubahan

Albumin

Alfa Acid Glikoprotein

Berkurang

Usia (bayi, Manula) Janin AIDS Sirosis hepatik Luka bakar Kontrasepsi oral Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma

Hipertiroid Luka trauma

Meningkat

Tumor tidak ganas Olah raga schizoprenia

Diabetes

Usia lanjut Inflamasi Luka Stres Trauma Leukemia Stroke

Lipoprotein

3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism

•

•

•

Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik. Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tdk proporsional dengan dosis yg diberikan. Contoh : alprenolol

Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,

BERDASAR GAMBAR: 

 [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional.



  tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional.



 saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)

Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten

•

Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h) Km

: Kostanta Michaelis-Menten

C

: Konsentrasi obat 

C p >> K m

 terjadi kejenuhan pada enzim •

Nilai K M dapat diabaikan. •

Laju eliminasi konstan

C p = K m

C p