1 HISTAMIN

c
 Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis yang penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-heparin dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa allergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain, deterjen, zat warna, obat makanan dan beberapa turunan amina. Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asam amino histidin. Histamine juga dapat diartikan

IUPAC name Nama IUPAC 2-(1 H -imidazol-4-yl)ethanamine 2 - (1 H-imidazol-4-il) etanamina

Pelepasan histamine terjadi akibat :

O‘

Gusaknya sel

Histamine banyak dibentuk di jaringan yang sedang berkembang dengan cepat atau sedang dalam proses perbaikan, misalnya luka

O‘

Senyawa kimia

]anyak obat atau zat kimia bersifat antigenic,sehingga akan melepaskan histamine dari sel mast dan basofil. Contohnya adalah enzim kemotripsin, fosfolipase, dan tripsin.

O‘

Geaksi hipersensitivitas

Pada orang normal, histamine yang keluar dirusak oleh enzim histamin dan diamin oksidase sehingga histamine tidak mencapai reseptor Histamin. Sedangkan pada penderita yang sensitif terhadap histamine atau mudah terkena alergi jumlah enzim-enzim tersebut lebih rendah daripada keadaan normal.

O‘

Sebab lain

Proses fisik seperti mekanik, thermal, atau radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang akan melepaskan histamin. Histamin berinteraksi dengan reseptor yang spesifik pada berbagai jaringan target. Geseptor histamine dibagi menjadi histamine 1 (H-1) dan histamine 2 (H-2). Pengaruh histamin terhadap sel pada berbagai jaringan tergantung pada fungsi sel dan rasio reseptor H-1 : H-2. stimulasi reseptor H-1 menimbulkan :

O‘

Vasokonstriksi pembuluh-pembuluh yang lebih besar

O‘

montraksi oto bronkus, otot usus dan otot uterus

O‘

montraksi sel-sel otot polos

O‘

menaikan aliran limfe

Stimulasi reseptor H-2 menimbulkan :



Dilatasi pembuluh paru-paru



Meningkatkan frekuensi jantung dan kenaikan kontraktilitas jantung



menaikan sekresi kelenjar terutama dalam mukosa lambung ë‘ Distribusi dan ]iosintesis Histamin O‘ |erdapat pada hewan, tanaman maupun bakteri. O‘ Hampir semua jaringan mamalia mengandung histamin, paling banyak tdpt pd mast cell. O‘ waringan yg banyak mengandung mast cell spt kulit, mukosa pd cab bronkia, dan mukosa usus mengandung banyak histamin. O‘ Setiap mamalia yg mengandung histamin mampu mensintesisnya dari histidine o/ Õhistidine decarboxylase. O‘ Ada 2 macam jalur metabolisme histamin dlm tubuh manusia. ë‘ walur metabolisme histamin pd manusia O‘ walur yang kiri adlh lebih banyak terjadi, yaitu metilasi cincin membentuk Nmethylhistamine. mmdn diubah mjd N-methylimidazolacetic acid yg dikatalisa o/ enzim MAO. Proses ini dihambat o/ MAO inhibitor. O‘ Untuk jalur kanan, tdk terlalu penting karena metabolitnya nantinya akan dikeluarkan beserta urin.

O‘ |erdaptnya N-methylhistamine di dlm urin menunjukkan kemungkinan terjadinya infeksi pd saluran genitourinary o/ bakteri yg dpt mendekarboxilasi histidine. wadi bkan karena adanya histamine O‘ Pd pasien dg mastocytosis tjd kelainan metabolisme histamine, shg pad urine jg dijumapai adanya metabolit histamin FAGMAmODINAMIm PADA SIS| M mAGDIOVASmULAG O‘ |erjadinya dilatasi kapiler sehingga terjadi kemerahan dan rasa panas di wajah (blushing area ), pengaruh H1 lebih kuat dan cepat dibading H2 O‘ Permeabilitas kapiler, histamin meningkatkan permeabilitas kapiler yang menjadi efek sekunder terhadap pembuluh darah kecil, akibatnya protein dan plasma keluar ke ruangan ekstrasel dan menimbulkan udem, efek ini jelas terjadi pada reeseptor H1 O‘ |riple response, bila disuntikan intra dermal akan timbul tiga tanda khas yaitu : bercak merah setempat di sekeliling tempat suntikan, Flare yaitu bercak menyebar 1-3cm dari bercak awal dengan warna lebih terang, udem setempat pada lokasi penyuntikan

O‘ Pembuluh darah besar, histamin cenderung menyebabkan konstriksi pembuluh darah besar yang intensitasnya berbeda antara berbagai spesies, kadang menutupi efek dilatasi kapiler sehingga justru terjadi resistensi perifer

O‘ wantung, histamin mempengaruhi elektrisitas dan kontraktilitas jantung. Histamin mempengaruhi depolarisasi diastole di nodus SA sehingga frekwensi denyut meningkat, memperlambat konduksi AV dan meningkatkan otomatisitas sehingga rawan terjadi aritmia pada dosis besar. Umumnya reseptor yang bekerja adalah H1, kecuali konduksi AV bekerja dengan H2

O‘ |ekanan darah, efek vasodilatasi kapiler mengakibatkan penurunan tekanan darah secara sistemik sehingga diwaspadai terjadinya syok pada pemakaian histamin dosis besar

ë‘ Pada otot Polos non vaskular Histamin merangsang atau menghambat kontraksi otot polos, kontraksi terjadi karena aktivasi H1 sedangkan relaksasi terjadi akibat aktivasi H2, efek yang jelas terjadinya bronkokonstriksi pada penderita asma

ë‘ Pada melenjar eksokrin Histamin dalam dosis rendah akan klebih berpengaruh pada asam lambung daripada tekanan darah, blokade pada reseptor H2 tidak hanya menurunkan produksi asanm lambung tetapi juga mengurangi efek gastrin atau aktivitas vagal

ë‘ Pada Ujung syaraf sensoris

|erjadinya nyeri dan gatal seperti efek flare sebagai akibat refleks akson, ini merupakan cara kerja H1 dengan merangsang ujung saraf sensoris Pada medula adrenal dan ganglia. Histamin dalam dosis besar juga merangsang sel kromafin medula adrenal dan sel ganglion otonom

HIS|AMIN NDOG N DAN mSOG N 1. HIS|AMIN NDOG N

Histamin berperan penting dalam respon fisiologis dan patologis terutama pada anafilaksis, alergi, trauma dan syok, histamin juga sebagai mediator sekresi cairan lambung dan mungkin berperann dalam regulasi mikroserkular Histamin endogen terdapat di hampir semua jaringan tubuh mamalia, semua sel mamalia memprodoksi histamin, misalnya leukosit dapat membentuk histamin dari histidin, enzim pembentuknya disebut L- histidin dekarboksilase. Produksi dan aktivasi terjadi pada mast cell dan basofil.

Fungsi histamin endogen antara lain: O‘ reaksi anafilaksis dan alergi O‘ pelepasan histamin oleh zat kimia dan obat, beberapa zat bersifat antigenik sehingga mengaktivasi mast cell dan basofil, zat tersebut diantaranya enzim kimotripsin lipase, beberapa surface actve agents seperti detergen, garam empedu , racun atau endotoksin, polipeptida alkali, zat deng berat molekul tinggi, zat bersifat basa seperti morfin, kodein , antibiotik dan media kontras O‘ pelepasan histamin oleh sebab lain, seperti radiasi, thermal, fisik atau mekanik cukup dapat mengaktivasi nast cell untuk melepoaskan histamin O‘ pertumbuhan dan perbaikan jaringan O‘ sekresi cairan lambung

2. HIS|AMIN mSOG N

Histamin ini diperoleh dari daging dan bakteri dalam ususs yang membentuk histidin dan histamin Farmakokinetik histamin eksogen terjadi dalam dua jalur yaitu metilasi oleh histamin ±N-metil transferase menjadi N- metilhistamin, deaminasi oleh histaminase atao diaminooksidase yang non spesifik menjadi asam imidazol asetat Intoksikasi jarang terjadi namun gejala yang umum adalah vasodilatasi, tekanan darah turun sampai syok, gangguan penglihatan dan sakit kepala ( histamin cepalgia ) Sediaan berupa histamin fosfat injeksi 0,275 atau 0,55 mg/ml, dengann

O‘ indikasi sebagi berikut :

O‘ Penetapan kemampuan asam lambung ( stress test pada lambung )

O‘ |es integritas serabut syaraf sensoris

O‘ |es reaktivitas bronkus

O‘ Diagnosis feokrositoma

ë‘ Fungsi Histamin

O‘ Fungsi fisiologis sbg mediator yg tersimpan dlm mast cell dan dilepaskan karena adanya interaksi antara antigen dan Ig

di permukaan mast cell (respon immediate

hypersensitivity dan allergy) O‘ Aksi histamin pd otot polos bronkial dan pembuluh darah merupakan bagian dr simtom allergi. O‘ ]erperan penting dlm regulasi sekresi asam lambung dan merupakan modulator pelepasan neurotransmitter. O‘ Histamin dpt dilepaskan karena obat, protein, bisa dan senyawa lain. Dpt menyebabkan reaksi anaphylactoid, ³red man syndrom´ dan hipotensi. O‘ Histamin dpt jg dilepaskan krn faktor2 lain spt dingin, kolinergik, sinar matahari ataupun kerusakan sel yg tdk spesifik

 
 Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada reseptor H-1, H-2 dan H-3.

fek

antihistamin bukan suatu reaksi antigen antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas. Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen Ig . ïromolyn dan Nedocromil diduga mempunyai efek tersebut dan digunakan pada pengobatan asma, walaupun mekanisme molekuler yang mendasari efek tersebut belum diketahui hingga saat ini. ]erdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu : v

   
c terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi

v

   
 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan

penderita pada tukak lambung v

   
 sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam

penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental.      
c Antagonis reseptor H-1 adalah senyawa yang secara kompetitif menghambat histamin pada reseptor H-1 dan telah digunakan secara klinis dalam beberapa tahun. ]eberapa tersedia untuk

dijual bebas, baik sebagai tunggal maupun di dalam formulasi kombinasi seperti pil flu dan pil untuk membantu tidur. Antagonis H-1 sering disebut antihistamin klasik atau antihistamin H-1. antagonis H-1 menghambat efek histamin dengan cara antagonisme kompetitif yang reversibel pada reseptor H1. Mereka mempunyai kemampuan yang diabaikan pada reseptor H-2 dan kecil pada reseptor H3, contohnya : induksi kontraksi yang disebabkan histamin pada otot polos bronkioler ataupun saluran cerna dapat dihambat secara lengkap oleh agen-agen tersebut, tetapi efek pada sekresi asam lambung dan jantung tidak termodifikasi. Antagonis H-1 dibagi menjadi agen generasi pertama dan generasi kedua. Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek sedatif yang relatif kuat, karena agen generasi pertama lebih mempunyai sifat menghambat reseptor autonom. Sedangkan antagonis H-1 generasi kedua kurang bersifat sedatif disebabkan distribusinya yang tidak lengkap dalam sistem saraf pusat. Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai banyak efek yang tidak berhubungan dengan penghambatan terhadap efek histamin. Sejumlah besar efek tersebut diduga dihasilkan dari kesamaan struktur umumnya dengan struktur obat yang mempunyai efek pada kolinoseptor muskarinik, adrenoreseptor-Į, serotonin dan situs reseptor anestetika lokal. ]eberapa dari efek tersebut mempunyai nilai terapeutik dan beberapa lainnya tidak dikehendaki. fek yang tidak disebabkan oleh penghambatan reseptor histamin : 1.‘

fek sedasi

fek umum dari antagonis H-1 generasi pertama adalah efek sedasi. |etapi intensitas efek tersebut bervariasi. feknya cukup besar pada beberapa agen membuatnya sebagai bantuan tidur dan tidak cocok digunakan di siang hari.

fek tersebut menyerupai beberapa obat

antimuskarinik. 1.‘

fek antimual dan antimuntah

]eberapa antagonis H-1 generasi pertama mempunyai aktivitas mampu mencegah terjadinya motion sickness. Contoh obatnya : Doxylamine. 1.‘ merja antikolinoreseptor ]anyak agen dari generasi pertama mempunyai efek seperti atropin yang bermakna pada muskarinik perifer. 1.‘ merja penghambatan adrenoreseptor fek penghambatan reseptor alfa dapat dibuktikan pada beberapa antagonis H-1, namun penghambatan terhadap reseptor beta tidak terjadi. Penghambatan terhadap reseptor alfa tersebut dapat menyebabkan hipotensi ortostatik. Contoh obatnya adalah Promethazine. 1.‘ merja penghambatan serotonin fek penghambatan terhadap reseptor serotonin dapat dibuktikan pada agen antagonis H-1 generasi pertama. Contoh obat : Cyproheptadine.

1.‘

fek parkinsonisme

Hal ini karena kemampuan agen antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek antikolinergik. Contoh obat antagonis H-1 generasi pertama dan mekanismenya adalah : 1.‘ Doxylamine Doxylamine berkompetisi dengan histamin untuk menempati reseptor histamin 1, mengeblok kemoreseptor, mengurangi stimulasi vestibular dan menekan fungsi labyrinthine melalui aktivitas kolinergik pusatnya. 1.‘ Clemastine Clemastine berkompetisi dengan histamin untuk menempati reseptor histamin 1 pada efektor di saluran pencernaan, pembuluh darah, dan saluran pernapasan.         c    Pada reaksi alergi, alergen (semacam antigen) berinteraksi dan membentuk ikatan silang dengan permukaan dari antibodi Ig

pada sel mast dan basofil. metika terjadi kompleks sel mast

antibodi-antigen, akan memacu terjadinya degranulasi dan pelepasan histamin (dan mediator lainnya) dari dalam sel mast maupun basofil. Setelah dilepaskan,histamin dapat bereaksi (menimbulkan efek) pada jaringan yang terdapat reseptor histamin. Proses release histamin tidak terjadi secara langsung, melainkan diawali dengan transduksi signal. Proses transduksi signal adalah proses masuknya signal ke dalam sel sehingga membuat sel bereaksi dan menimbulkan efek. metika alergen masuk pertama kali ke dalam tubuh, |H-2 limfosit akan mengeluarkan IL-4, IL-4 menghasilkan signal yang merangsang ]-sel (suatu sel

limfosit) untuk menghasilkan antibodi Ig . metika alergen menyerang untuk yang kedua kalinya, Ig berikatan dengan alergen dan dibawa menuju sel mast. Pada sel mast kompleks Ig -alergen akan terikat pada reseptor Fcİ ( psilon-C reseptor). Ikatan ini akan menghasilkan signal ke dalam sel yang akan mengaktifkan enzim fosfolipase. Fosfolipase akan mengubah phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) yang akan memobilisasi Ca2+ dari organel penyimpan dalam sel mast. Ca2+ merupakan second messenger bagi terjadinya kontraksi otot atau sel. Second messenger inilah yang memacu proses degranulasi sel mast sehingga histamin akan terlepas. Histamin bereaksi pada reseptor H-1, dapat menyebabkan pruritus (gatal-gatal), vasodilatasi, hipotensi, wajah memerah, pusing, takikardia, bronkokonstriksi, menaikkan permeabilitas vaskular, rasa sakit dan lain-lain. Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asan amino histidin. Histamin terdapat dalam sel mast dan leukosit basofil dalam bentuk tidak aktif secara biologik dan disimpan terikat dalam heparin dan protein basa. Histamin akan dibebaskan pada reaksi hipersensitivitas pada rusaknya sel dan akibat senyawa kimia. Antihistamin adalah obat yang mampu mengusir histamin secara kompetitif dari reseptornya sehingga mampu meniadakan histamin. Geseptor H-1 disebut juga metabotropik G-protein coupled reseptor. G-protein yang terdapat dalam reseptor H-1 menghasilkan fosfolipase dan fosfatidylinositol. medua senyawa inilah yang bertindak sebagai penunjuk jalan histamine sampai ke reseptor H-1. Pelepasan histamin dapat diinduksi oleh produksi enzim prostaglandin sintase. Sebagai akibatnya terjadi pelepasan histamine yang berlebihan sehingga menyebabkan vasodilatasi karena histamine menginduksi endotel vaskuler yang menghasilkan cGMP di otot polos. cGMP inilah yang menyebabkan

vasodilatasi.

fek ini dapat dihilangkan dengan adanya antagonis histamin H-1 dimana

mekanisme kerjanya bersifat inhibitor kompetitif terhadap reseptor-reseptor histamin. Antagonis histamin H-1 terdiri dari 3 generasi : generasi 1,generasi 2 dan generasi 3. Perbedaan antara generasi 1 dan generasi 2 terletak pada efek samping yang ditimbulkan, generasi 1 menimbulkan efek sedatif sedangkan generasi 2 pada umumnya non sedatif karena generasi 2 pada umumnya tidak dapat menembus blood brain barrier (bersifat lipofobik dan bulky), sehingga tidak mempengaruhi sistem saraf pusat. Selain itu, antihistamin H-1 generasi 2 bersifat spesifik karena hanya terikat pada reseptor H-1. ]eberapa obat generasi 2 dapat menghambat pelepasan mediator histamin oleh sel mast. Obat antihistamin H-1 generasi 2 tidak bisa digolongkan berdasarkan struktur kimianya karena meskipun memiliki struktur kimia dasar yang sama, obat tersebut masih memiliki gugus fungsional tambahan yang berbeda. Contoh : sterfenadine, aztemizole, nuratadine, ketotifen, levokaloastin, mempunyai cincin piperidin tetapi tidak dapat dimasukkan dalam satu golongan karena mempunyai gugus fungsional tambahan yang berbeda. fek samping antagonis histamin H-1 G2 : -

Allergic ± photosensitivity, anaphylactic shock, drug rash, dermatitis

-

Central nervous system* ± somnolence / drowsiness, headache fatigue, sedation

-

Gespiratory** ± dry mouth, nose and throat (cetirizine, loratadine)

-

Gastrointestinal** ± nausea, vomiting, abdominal distress (cetirizine, fexofenadine

Obat-obat antagonis histamin H-1 G2 :

O‘

ï     

Cetirizine HCl merupakan antagonis reseptor H-1. Nama kimianya adalah ( ) chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic

acid.

Gumus

[2-[4-[(4-

empirisnya

adalah

C12H25C4N2O3.2HCl dan ]mnya 461,82. Cetirizine dapat menurunkan jumlah histamin dengan mengurangi jumlah produksi prostaglandin dan menghambat migrasi basofil yang diinduksi oleh antigen. Indikasi : seasonal allergic rhinitis (karena pollen, rumput). Perennial allergic rhinitis (karena debu, bulu binatang, dan jamur). Chronic urticaria. fek samping : anoreksia, tachycardia, migraine, konstipasi, dehidrasi.

O‘

^   

Fexofenadine HCl (paten: Allegra dan |elfast) adalah suatu obat antihistamin yang digunakan untuk pengobatan demam dan gejala alergi yang mirip lainnya. Obat ini merupakan obat alternatif dari terfenadine yang memiliki kontra indikasi yang serius. Fexofenadine seperti antagonis H1 generasi 2 dan 3 lainnya, tidak dapat melewati blood brain barrier dan kurang menyebabkan efek sedative dibandingkan dengan obat generasi 1. kerja dari obat ini adalah sebagai antagonis dari reseptor H1. Indikasi : seasonal allergic rhinitis, chronic idiopathic urticaria. fek samping : dizziness, back pain, cough, stomach discomfort, pain in extremity. montraindikasi : pada pasien dengan hipersensitifitas dengan fexofenadine dan beberapa aksus lainnya yang jarang terjadi menyebabkan angiodema, sesak nafas, kemerahan pada kulit dan anafilaksis.

|erdapat obat-obat generasi dua yang dapat mengakibatkan cardiotoxic seperti astemizole. Obat astemizole dapat berikatan dengan potassium (m) channel, yang merupakan reglator potensial membrane sel. Ikatan ini dapat menyebabkan terganggunya fungsi potassium channel menyebabkan Long Q| Syndrome. Long D| Syndrome merupakan perpanjangan dari Q| interval. Apabila Q| interval panjang, secara otomatis ritme jantung akan menurun, disebut juga dengan bradycardia. ]radycardia akan menyebabkan kurngnya supply oksigen dalam tubuh dan juga penyumbatan aliran darah (heart block).   ]ilamana suatu protein tertentu dimasukkan ke dalam aliran darah kita, maka zat asing ini mengakibatkan terbentuknya protein-protein spesifik, yang disebut ³antibodies´. Apabila kemudian protein yang sama itu, yang disebut ³antigen´, masuk lagi ke dalam tubuh kita maka terjadilah reaksi antara antibody dan antigen. Sebagai akibat dari reaksi ini, histamin yang berada diantara sel-sel dalam keadaan inaktif dibebaskan, mungkin dibawah pengaruh ³serotonin´, suatu hormon saraf yang banyak terdapat didalam sel-sel. Dengan demikian kadar histamin dalam darah naik secara mendadak, sehingga mengakibatkan efek-efek farmakologi seperti diuraikan diatas. meadaan ini dinamakan ³alergi´ dan gejala-gejalanya berkisar dari gatal-gatal (urticaria, eczema) yang bersifat ringan hingga demam, muntah-muntah, diarrea dan ³reaksi-reaksi anafilaksi´ yang hebat dan mematikan (ana = tanpa, phylaxis = perlindungan; dalam arti kata, bahwa pemberian protein yang pertama meninggalkan badan tanpa perlindungan terhadap pemberian protein selanjutnya). Dalam pada ini termasuk juga gejala hebat yang disebut ³shock´, dan disebabkan antara lain oleh cedera-cedera besar dan luka-luka terbakar hebat. Shock ini diakibatkan oleh pengaruhnya histamin yang dilepaskan oleh jaringan-jaringan mati.

Pada umumnya zat-zat yang berkhasiat sebagai antigen dan dengan demikian menimbulkan sensibilisasi (sensitasi) adalah protein-protein, tetapi juga polisakarida dan lemak-lemak yang bermolekuler tinggi dapat menyebabkan alergi. ]egitu pula obat-obat kimiawi dengan berat molekul rendah, kadang-kadang mempunyai kerja antigenik, misalnya alkohol, penisilin dan sulfonamida-sulfonamida. Obat-obat ini diperkirakan berlaku sebagai ³hapten´, yaitu bagian dari antigen yang menentukan spesifitas imunologinya, yang setelah bersenyawa dengan suatu protein darah dapat mendorong terbentuknya ³antibodies´ itu. |iap-tiap protein dapat menimbulkan sensibilisasi, misalnya protein-protein yang dimakan (udang, ikan dan sebagainya) atau yang masuk kedalam tubuh melalui saluran nafas (debu). Setelah sensibilisasi ini terjadi, maka hanya jumlah yang sangat kecil saja dari antigen spesifik yang sama, misalnya bekas-bekas protein dalam bentuk rambut hewan yang selalu ada dalam debu, dapat menimbulkan reaksi-reaksi alergi dan anafilaksi. mini diterima oleh umum, bahwa kecenderungan akan sensibilasi adalah sifat yang turun-temurun. ¢     Dalam mencari obat-obat yang dapat memusnahkan atau melawan efek-efek histamin pada alergi, maka pertama-tama telah digunakan enzim histaminase yang terdapat dijaringan paru-paru, selaput lendir usus, hati dan terutama didalam plasenta. madar histaminase ini dalam tubuh menurun pada keadaan-keadaan alergi. Hasil pengobatan dengan enzim ini mengecewakan, karena dengan sendirinya mudah terurai. memudian digunakan obat-obat simpatomimetik yang dalam khasiatnya merupakan antagonis dari histamin yang dapat dianggap sebagai suatu zat parasimpatolitik seperti asetilkolin. |ernyata bahwa obat-obat ini, yaitu efedrin, fenilpropanolamin dan terutama adrenalin manjur sekali untuk menghilangkan gejala

dari reaksi-reaksi alergi dan anafilaksi. Akhirnya baru ditemukan zat-zat antihistaminik yang sangat berguna untuk memperlunak gejala gejala alergi.       !   !"      !

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi. ]ila dilihat dari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugusan etilamin ini seringkali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat

pula

merupakan

bagian

dari

suatu

struktur

siklik,

misalnya

antazolin.

Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamin seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ´competitive inhibition´. Obat-obat inipun tidak menghalang-halangi pembentukan histamin pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamin kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminik mengikat diri dengan reseptor-reseptor yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat dianggap etilamin lah dari antihistaminika yang bersaing dengan histamin untuk sel-sel reseptor tersebut. #$

 Pada pengobatan dari berbagai gangguan alergi dan anafilaksi, antihistaminika dapat menghilangkan sebagian besar dari gejala-gejala tanpa melenyapkan sebab-sebab utamanya. Meskipun kerjanya tidak begitu lengkap dan cepat seperti adrenalin atau aminofilin, namun obatobat antihistaminik kini banyak digunakan untuk mengobati keadaan-keadaan alergi. Misalnya

pada keadaan gatal-gatal (³kaligata´), urticaria karena makanan (udang) atau obat-obat tertentu (asetosal, penisilin), dan penyakit serum (³serum sickness´) setelah suntikan dengan suatu serum asing. wuga untuk mencegah atau mengurangi reaksi-reaksi alergi, seringkali diberikan antihistaminika satu jam sebelum dilakukan penyuntikan dengan suatu antigen spesifik (misalnya serum, penisilin). Untuk mengobati penyakit asma (bronchiale), antihistaminika tidak begitu

berkhasiat,

karena

hanya

dapat

meringankan

saja

gejala-gejalanya.

Penggunaan lainnya adalah sebagai obat anti emetik yang dapat melawan rasa mual dan muntahmuntah pada mabuk perjalanan (³motion sickness´) dan selama hamil (³morning-sickness´, hyperemesis gravidarum). Untuk

maksud

ini

biasanya

digunakan

garam

klorotheofilinatnya,

misalnya

difenhidramin dan promethazin klorotheofilinat, yang lebih berkhasiat daripada persenyawaanpersenyawaan induknya. Disamping peranannya dalam persaingan substrat dengan histamin, antihistaminika juga memiliki khasiat antikolinergik lemah dan kegiatan vasokonstriksi. ]erdasarkan hal ini antihistaminika seringkali digunakan untuk meringankan gejala ³common cold´ misalnya selesma, dengan atau tanpa dikombinasi dengan analgetika. ]egitupula banyak sirop batuk mengandung obat-obat ini, guna mengurangi rasa gatal di tenggorokan. Antihistaminika juga berkhasiat terhadap vertigo (pusing-pusing) dengan jalan menekan kegiatan reseptor-reseptor saraf vestibuler di bagian dalam telinga dan merintangi kegiatan kolinergik sentral. Dalam hal ini antihistaminika yang sering digunakan adalah sinarizin, siklizin, dimenhidrinat, meklozin dan promethazin. Antihistaminika dapat diberikan secara oral atau parenteral dengan resorpsi yang baik. Pada pemberian oral, efek mulai tampak setelah 15 ± 30 menit, sedangkan pada umumnya lama kerjanya hanya lebih kurang 4 jam, terkecuali promethazin, meklizin dan buklizin, yang memiliki kerja panjang (lebih kurang 16 jam).

mhasiat dan terutama dosisnya, juga toleransi untuk obat-obat ini adalah sangat individual; suatu antihistaminika yang manjur untuk mengobati A dengan dosis kecil, mungkin sama sekali tidak ada efeknya untuk mengobati penyakit yang sama pada ]. 6   Pada umumnya antihistaminika diberikan oral 3 ± 4 kali sehari 1 satuan dosis (tablet, kapsul). Hanya pada obat-obat yang memiliki kerja panjang (promethazin) cukup dengan 1 ± 2 dosis sehari. Untuk feniramin dosisnya adalah lebih kecil, yaitu 3 ± 4 kali sehari 2 ± 4 mg. %! &     marena antihistaminika juga memiliki khasiat menekan pada susunan saraf pusat, maka efek sampingannya yang terpenting adalah sifat menenangkan dan menidurkannya. Sifat sedatif ini adalah paling kuat pada difenhidramin dan promethazin, dan sangat ringan pada pirilamin dan klorfeniramin. madang-kadang terdapat stimulasi dari pusat, misalnya pada fenindamin. Guna melawan sifat-sifat ini yang seringkali tidak diinginkan pemberian antihistaminika dapat disertai suatu obat perangsang pusat, sebagai amfetamin. mombinasi dengan obat-obat pereda dan narkotika sebaiknya dihindarkan.

fek sampingan lainnya adalah agak ringan dan merupakan

efek daripada khasiat parasimpatolitiknya yang lemah, yaitu perasaan kering di mulut dan tenggorokan, gangguan-gangguan pada saluran lambung usus, misalnya mual, sembelit dan diarrea. Pemberian antihistaminika pada waktu makan dapat mengurangi efek sampingan ini.

#        &
 Antihistaminika yang dibicarakan diatas ternyata tidak dapat melawan seluruh efek histamin, misalnya penciutan otot-otot licin dari bronchia dan usus serta dilatasi pembuluhpembuluh perifer dirintangi olehnya, dimana efeknya berlangsung melalui jenis reseptor tertentu yang terdapat dipermukaan sel-sel efektor dari organ-organ bersangkutan yang disebut reseptorresep[tor H1. Sedangkan efek terhadap stimulasi dari produksi asam lambung berlangsung melalui reseptor-reseptor lain, yaitu reseptor-reseptor H2 yang terdapat dalam mukosa lambung. Penelitian-penelitian akan zat-zat yang dapat melawan efek histamin H2 tersebut telah menghasilkan penemuan suatu kelompok zat-zat baru yaitu antihistaminika reseptor-reseptor H2 atau disingkat H2- blockers seperti burimamida, metiamida dan simetidin. Zat-zat ini merupakan antagonis-antagonis persaingan dari histamin, yang memiliki afinitas besar terhadap reseptorreseptor H2 tanpa sendirinya memiliki khasiat histamin. Dengan menduduki reseptor-reseptor tersebut,

maka

efek

histamin

dirintangi

dan

sekresi

asam

lambung

dikurangi.

Dari ketiga obat baru tersebut hanya imetidin digunakan dalam praktek pada pengobatan borokborok lambung dan usus. Obat-obat lambung burimamida kurang kuat khasiatnya dan resorpsinya dari usus buruk sedangkan metiamida diserap baik, tetapi toksis bagi darah (agranulocytosis).

#   Antihistaminika A.

dapat

digolongkan

menurut

struktur

kimianya

sebagai

berikut

:

Persenyawaan-persenyawaan aminoalkileter (dalam rumus umum X = O) difenhidramin dan

turunan-turunannya; klorfenoksamin (Systral), karbinoksamin (Ghinopront), feniltoloksamin dalam Codipront. Persenyawaan-persenyawaan ini memiliki daya kerja seperti atropin dan

bekerja depresif terhadap susunan saraf pusat.

fek sampingannya: mulut kering, gangguan

penglihatan dan perasaan mengantuk. Persenyawaan-persenyawaan alkilendiamin (X = N) tripelenamin, antazolin, klemizol dan

].

mepiramin. megiatan depresif dari persenyawaan ini terhadap susunan saraf pusat hanya lemah. fek C.

sampingannya:

gangguan

lambung

usus

dan

perasaan

lesu.

Persenyawaan-persenyawaan alkilamin (X = C) feniramin dan turunan-turunannya,

tripolidin.

Didalam kelompok antihistaminika ini terdapat zat-zat yang memiliki kegiatan

merangsang maupun depresif terhadap susunan saraf pusat. D.

Persenyawaan-persenyawaan

piperazin:

siklizin

dan

turunan-turunannya,

sinarizin

Pada percobaan binatang beberapa persenyawaan dari kelompok ini ternyata memiliki kegiatan teratogen, yang berkaitan dengan struktur siklis etilaminnya. Walaupun sifat teratogen ini tidak dapat dibuktikan pada manusia, namun sebaiknya obat-obat demikian tidak diberikan pada wanita hamil. 1.

Difenhidramin : ]enadryl (Parke Davis). Disamping khasiat antihistaminiknya yang kuat,

difenhidramin juga bersifat spasmolitik sehingga dapat digunakan pada pengobatan penyakit parkinson, dalam kombinasi dengan obat-obat lain yang khusus digunakan untuk penyakit ini. Dosis : oral 4 kali sehari 25 ± 50 mg, i.v. 10-50 mg ‡

Dimenhidrinat: difenhidramin-8-klorotheofilinat, Dramamin (Searle), Antimo (Phapros).

Pertama kali digunakan pada mabuk laut (³motion sickness´) dan muntah-muntah sewaktu hamil. Dosis : oral 4 kali sehari 50 ± 100 mg, i.m. 50 mg.

‡

Metildifenhidramin : Neo-]enodin (]rocades) Adalah derivat, yang khasiatnya sama dengan

persenyawaan induknya, tetapi sedikit lebih kuat. Dosis : oral 3 kali sehari 20 ± 40 mg. 2.‘ |ripelenamin : Pyribenzamin (Ciba-Geigy), Azaron (Organon) Gumus bangun dari zat ini menyerupai mepiramin, tetapi tanpa gugusan metoksil (OCH3). mhasiatnya sama dengan difenhidramin, hanya efek sampingannya lebih sedikit. Dosis : oral 3 kali sehari 50 ± 100 mg. 3. Antazolin : fenazolin, Antistine (Ciba-Geigy) mhasiat antihistaminiknya tidak begitu kuat seperti yang lain, tetapi kebaikannya terletak pada sifatnya yang tidak merangsang selaput lendir. Maka seringkali digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi pada mata dan hidung (selesma) Antistine-Pirivine, Ciba Geigy Dosis : oral 2 ± 4 kali sehari 50 ± 100 mg 4. Feniramin : profenpiridamin, Avil (hoechst) |erutama digunakan sebagai garam paminosalisilatnya Dosis : oral 3 kali sehari 25 mg *

klorfenamin (klorfeniramin, Methyrit-SmF; C|M, mF; Pehaclor, Phapros) adalah derivat

klor, Substitusi dari satu atom klor pada molekul feniramin meningkatkan khasiatnya 20 kali lebih kuat, tetapi derajat toksisitasnya praktis tidak berubah.

fek sampingan dari obat ini hanya

sedikit dan tidak memiliki sifat menidurkan. Dosis : oral 4 kali sehari 2 ± 8 mg, parenteral 5 ± 10 mg. * deksklorfeniramin (Polaramin, Schering) adalah d- isomer dari klorfeniramin (terdiri dari suatu campuran rasemis) yang terutama bertanggung jawab untuk kegiatan antihistaminiknya. |oksisitasnya dari campuran d-isomer ini tidak melebihi daripada campuran rasemiknya. Dosis : oral 3 kali sehari 2 mg.

5. Siklizin : Marezin (]urroughs Welcome) Zat ini khusus digunakan sebagai obat mabuk perjalanan. Dosis : oral 3 kali sehari 50 mg. * meklozin (meclizin,Suprinal) Sifat antihistaminiknya kuat dan terutama digunakan untuk menghindarkan dan mengobati perasaan mual karena mabuk jalan dan pusing-pusing (vertigo). Mulai bekerjanya lambat, tetapi berlangsung lama (9 ± 24 jam). ]erhubung dengan peristiwa thalidomide, zat ini dilarang penggunaannya di Indonesia. merja teratogennya hingga kini belum dibuktikan. 6. Sinarizin : Cinnipirine(ACF), Stugeron (wansen) Adalah suatu antihistaminika dengan daya kerja lama dan sedikit saja sifat menidurkannya. Disamping ini juga memiliki sifat menghilangkan rasa pusing-pusing, maka sangat efektif pada bermacam-macam jenis vertigo (dizzines, tujuh keliling); mekanisme kerjanya belum diketahui. Selain itu sinarizin memiliki khasiat kardiovaskuler, yakni melindungi jantung terhadap rangsangan-rangsangan iritasi dan konstriksi. Perdarahan di pembuluh-pembuluh otak dan perifer (betis, kaki, tangan) diperbaiki dengan jalan vasodilatasi, tetapi tanpa menyebabkan tachycardia dan hipertensi secara reflektoris seperti halnya dengan vasodilator-vasodilator lainnya. Dosis : pada vertigo 1 ± 3 kali sehari 25 ± 50 mg, untuk memperbaiki sirkulasi: oral 3 kali sehari 75 mg * primatour (ACF) adalah kombinasi dari sinarizin 12,5 mg dan klorsiklizin HCl 25 mg. Preparat ini adalah kombinasi dari dua antihistaminika dengan kerja yang panjang dan Singkat. Obat ini khusus digunakan terhadap mabuk jalan dan mulai kerjanya cepat, yaitu ¼ sampai ½ jam dan berlangsung cukup lama. Dosis : dewasa 1 tablet. 7.

Oksomemazin : Doxergan, |oplexil (Specia) Adalah suatu persenyawaan fenothiazin

dengan khasiat antihistaminikum yang sangat kuat, tetapi toksisitasnya rendah. Penggunaan dan

efek

sampingannya

sama

seperti

antihistaminika

lain

dari

golongan

fenothiazin.

Dosis : 10 ± 40 mg seharinya 8.

Promethazin : Phenergan (Ghodia) Persenyawaan fenothiazin ini adalah antihistaminikum

yang kuat dan memiliki kegiatan yang lama (16 jam). Memiliki kegiatan potensiasi untuk zat-zat penghalang rasa nyeri (analgetika) dan zat-zat pereda (sedativa). ]erhubung sifat menidurkannya yang kuat maka sebaiknya diberikan pada malam hari. Dosis : oral 3 kali sehari 25 ± 50 mg; parenteral 25 mg lazimnya sampai 1 mg per mg berat badan * promethazin-8-klorotheofilinat (Avomin) adalah turunan dari promethazin yang memiliki khasiat dan penggunaan yang sama dengan dimenhidrinat, tetapi tanpa efek menidurkan. 9.

|hiazinamium : Multergan (Specia) Disamping khasiatnya sebagai antihistaminikum juga

memiliki khasiat antikolinergik yang kuat, sehingga banyak dugunakan pada asma bronchiale dengan sekresi yang berlebihan. 10.

Siproheptadin

:

Periactin

(Specia)

Persenyawaan

piperidin

ini

adalah

suatu

antihistaminikum dengan khasiat antikolinergik lemah dan merupakan satu-satunya zat penambah nafsu makan tanpa khasiat hormonal. Zat ini merupakan antagonis serotonin seperti zat dengan rumus pizotifen (Sandomigran), sehingga dianjurkan sebagai obat interval pada migrain. fek sampingannya : perasaan mengantuk, pusing-pusing, mual dan mulut kering. |idak boleh diberikan pada penderita glaucoma, retensi urine dan pada wanita hamil. 11.

Mebhidrolin : Incidal (]ayer) Mengandung 50 mg zat aktif, yakni suatu antihistaminikum

yang praktis tidak memiliki sifat-sifat menidurkan. Dosis : rata-rata 100 ± 300 mg seharinya