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EJE CÓRTICO-LÍMBICO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO- SOMATOTRÓFICO (C-L-H-H-S)

El eje de secreción de hormona de crecimiento y de los factores de crecimiento sistémicos es de relevante importancia para el desarrollo, la maduración y el control de todos los tejidos celulares. Recordemos a modo de resumen que nos facilita crecer no solo en largo y ancho, sino en inteligencia y capacidad adaptativa. Comenzaremos como en las otras entregas, por el producto final revisando, luego, los factores centrales y su regulación.

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) La hormona de crecimiento (GH) es la única hormona hipofisaria que no actúa activando otra glándula, sino que ejerce directa o indirectamente sus efectos sistémicos. Su liberación es inducida por un factor hipotalámico, el GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone o Factor Liberador de Hormona de Crecimiento o de Somatohormona) e inhibida por otro factor, con mayor tono, que es el Factor Inhibidor de la secreción de GH o somatostatina. Este último factor tiene posibilidades de bloquear la producción de otras hormonas hipofisarias, por lo cual también se lo conoce como "paninhibina".

Síntesis y circulación La hormona de crecimiento o growth hormone (GH) es sintetizada, almacenada y secretada en las células somatotropas (35-50%) de la adenohipófisis. Filogenéticamente, pertenece a la familia molecular de la prolactina y el lactógeno placentario, por este motivo puede actuar por su gran similitud estructural sobre receptores de dicha familia. El receptor de GH perteneciente a la superfamilia de receptores de citoquinas-hematopoyetina, se encuentra emparentado con los factores de crecimiento, con la tirosin quinasa, con las proteínas G y de diversas citoquinas. Al producirse la interacción GH-receptor, este se dimeriza activando el mecanismo de tirosina quinasa, fosforilándola junto al mismo receptor. Son ejemplos de esta interacción la estimulación de la proteína asociada a microtúbulos (MAP), la proteinquinasa C, los sustratos del receptor de insulina (SRI), los factores de trascripción STAT, el fosfatidilinositol 3’ y el calcio libre intracelular. De esta forma se producen activaciones de moléculas amplificando la señal intracelular, y determinando acciones a nivel genómico al interactuar con receptores del núcleo celular. Consecuentemente se involucrará la expresión de determinados genes, dando origen a respuestas de carácter agudo frente a la estimulación de la GH (expresión de oncogenes estimulando clones celulares), o bien de tipo crónico (expresión de genes para IGF-I). La sumatoria de estos procesos biológicos modifica la actividad enzimática de las células, generando proliferaciones y crecimiento de las mismas. Existen descriptas, dos moléculas de GH, una de 22 Kd y otra de 20 Kd. Se considera a la de 22 Kd como la forma más conocida y abundante (70%), es una proteína lineal de 198 aminoácidos. La hormona de crecimiento circula libre en plasma, por lo que su vida media es breve, requiriendo como mediadores para su acción sobre el hueso, grasa y músculos a las somatomedinas o IGF ( llamados así

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por tratarse de Insulin Growth Factors por su semejanza a factores insulínicos), los cuales poseen mayor vida media y son quienes reflejan realmente la función de la GH.

Acciones Las acciones de GH son varias, destacándose como principales las siguientes: •

Lipolítica (efecto crónico o contrainsulínico) disminuye la masa grasa, favoreciendo la beta oxidación de los ácidos grasos, aumentando éstos en plasma

•

Lipogénica (efecto agudo o insulínico)

•

Hiperglucemiante; produce una disminución de la captación de glucosa por las células y estimula la gluconeogénesis

•

Acción insulino símil, 10 y 30 minutos posteriores a su administración, a través del IGF-1

•

Estimulante de los factores de crecimiento neuronal

•

Estimulante del metabolismo basal (aumento de la síntesis de ADN, de la retención de nitrógeno y transporte de aminoácidos, o sea, se estimula la síntesis proteica)

•

Estimulante del cartílago de crecimiento y del hueso (por proliferación y diferenciación celular)

•

Estimula el crecimiento de tejidos blandos y vísceras (por proliferación y trofismo celular)

Ritmo de secreción La secreción de GH es pulsátil con ondas de mayor amplitud cada tres o cuatro horas, con un patrón de secreción a predominio nocturno. El mayor pico ocurre a las dos horas de iniciado el sueño y se pospone en función del mismo. Existen reportes que demuestran la menor liberación de la hormona GH en función a la disminución de ondas lentas del sueño. La infusión de GHRH en forma parenteral continua provoca disminución de la secreción de GH, corroborando que la secreción pulsátil es indispensable para su acción (fenómeno similar al observado con la infusión continua de agonistas LHRH y la anulación del eje gonadal). La pulsatilidad está regulada por el tono de somatostatina. Nuevos estudios consideran que la galanina, un aminoácido esencial que comienza a considerarse un neuromodulador es un regulador de la secreción pulsátil de GH. Este aminoácido colocaliza en las mismas vesículas que el GHRH en el núcleo arcuato, es estimulado por la ingesta y por el alto tenor estrógenico. El ciclo vital de la hormona comienza en el primer trimestre fetal. Se mantiene en aumento durante toda la niñez, presenta un importante pico puberal y comienza a declinar con la edad al mismo tiempo que pierde su pulsatilidad.

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SOMATOMEDINAS O FACTORES INSULINOSIMILES (IGF) La GH requiere como mediadores para su acción sobre el hueso, el tejido adiposo y los músculos a las somatomedinas o los llamados Insulin Growth Factors (IGF), por su semejanza con factores insulínicos. Estos factores poseen mayor vida media que la GH y son quienes reflejan realmente la función de la misma. Hay 6 tipos de IGF descriptos hasta la actualidad (IGF I-VI), siendo los tres primeros los más conocidos en la literatura. También han sido propuestos varios tipos de receptores. Con respecto a la síntesis del IGF-II o somatomedina A, no es influida por la GH, sospechándose que se encuentra relacionada con el crecimiento fetal. Estos factores circulan unidos a proteínas transportadoras que impiden su acción biológica. También se conocen sustancias estimuladoras e inhibidoras de estas proteínas de transporte. El aumento en la síntesis de IGF-I inhibe la secreción de GH, mientras que un descenso en sus concentraciones la estimula. Cada somatomedina tiene su proteína transportadora cuyo exceso inhibe su acción (IGF-1BP, IGF2-BP e IGF-3BP, etc) Por esto, los mecanismos implicados en la modulación del crecimiento son tan complejos, que fallas específicas en algún paso de esta cadena de mediadores de acción, puede determinar enfermedades endocrinológicas de retardo o exceso de crecimiento (la mayor parte de ellas con complicadísimos nombres propios y pocos casos descriptos; según donde este la falla responden o no a la terapeútica con hormonas de crecimiento recombinantes). En la acromegalia hay exceso de producción tanto de GH como de IGF 1 y su tratamiento con octeotride u otros compuestos somatostatino-símiles interfieren con el metabolismo de los hidratos de carbono por inhibición de la secreción de insulina. En general, disminuyen los IGF por aumento de sus proteínas transportadoras.

SOMATOSTATINA La somatostatina (SRIF, SS o GHIF) fue descubierta en el SNC en 1973, aunque su función intestinal ya se conocía y su función central había sido sugerida algunos años antes. En 1977, Guillemin obtiene el premio Nobel por lograr sintetizarla y demostrar que las hormonas hipofisarias no sólo tenían factores liberadores, sino también inhibidores, y que por otra parte las hormonas gastrointestinales poseen funciones centrales.

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Deriva de la pre-pro-SS (116 aa.) y pro-SS (76 aa.) presentando dos formas biológicamente activas (14 y 28 aa.). Esta última forma de 28 aa. se comporta como una prehormona, posee una mayor vida media y actúa biológicamente como el inhibidor más potente de GH e insulina. Posee 5 tipos de receptores con distintas afinidades acoplados a la proteína G, con diferentes mecanismos de segundos mensajeros. Tiene localización periférica (estómago, islotes de Langerhans (células D), intestino delgado, plexo mientérico) con acción parácrina y endocrina. También se encuentra ampliamente distribuida a nivel central (corteza cerebral 49%, médula 30%, tronco 12%, hipotálamo 7%, cintilla olfatoria y cerebelo 1%) con acción de neurotransmisor y/o de hormona. Cabe destacar que la hormona muestra mayor afinidad que el neurotransmisor por los receptores hipotalámicos y corticales. Sus acciones biológicas son claves no sólo para la modulación de este eje, sino también para la actividad inhibitoria sobre otros ejes endocrinos. Por ello, se la denomina "paninhibina". Aclarando este concepto, consignemos que inhibe a la GH y a la TSH, tanto en forma basal como estimulada. Y si bien no influye corrientemente, en las concentraciones de la FSH, la LH, la prolactina y la ACTH, logra inhibir la secreción de estas hormonas en casos patológicos (Adisson, acromegalia, depresión). Es decir, en estos ejes no tiene función fisiológica de inhibición pero si tiene función especial de inhibición en casos de hipersecreción patológica. La somatostatina es capaz de inhibir la secreción de GH, así como también la respuesta de GH a sus secretagogos, sin generar cambios en los niveles de ARNm de la GH. Como acción extrahipotalámica, puede disminuir la secreción exocrina de la vesícula biliar, el páncreas y el intestino, disminuyendo la gastrina, la secretina, la motilina, el enteroglucagon, el VIP, la insulina y la renina. Es destacable que puede aumentar el consumo de alimentos, antagonizando a la CRH

HORMONA DE LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA O GHRH O STHRH (factor liberador de somatotrofina u hormona de crecimiento)

La GHRH es estimulada en forma positiva por todas las neuroaminas centrales, el stress mediado por mecanismos opiodes, la hipoglucemia, el sueño profundo, los estrógenos, la hipoglucemia y el ejercicio. La activación de receptores B adrenérgicos y de todas las sustancias que activen la somatostatina (el CRH, la IL-1, el VIP, entre otros) disminuyen su liberación. La GHRH pertenece a una familia de hormonas donde se hallan además la secretina, el péptido vasoactivo intestinal (VIP), el péptido gástrico inhibidor (GIP) y el glucagon. En relación con este dato, no debería llamarnos la atención que esta hormona también se encuentre en la mucosa intestinal, ejerciendo modulaciones a nivel digestivo local.

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La respuesta de GH a la GHRH es influenciada por: •

Hormonas gonadales (incrementada por estrógenos);

•

Obesidad (un IMC superior al 15% del ideal disminuye su acción)

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Alimentación (incrementada en el ayuno).

En relación al sexo, los estrógenos producen un antagonismo periférico a la acción de GH, mientras que ocurre lo contrario con los andrógenos. La infusión de GHRH en forma parenteral continua, provoca disminución de la secreción de GH, corroborando que la secreción pulsátil es indispensable para su acción (éste mismo fenómeno se observa con la infusión continua de agonistas LHRH y la anulación del eje gonadal). Sin embargo, la pulsatilidad está regulada fundamentalmente por el tono de somatostatina. Nuevos estudios consideran que la galanina (aminoácido esencial) debe considerarse como un neuromodulador involucrado en la pulsatilidad de la GH. Este aminoácido, que colocaliza en las mismas vesículas que el GHRH parece influir en los mecanismos adipocitarios de ingesta y saciedad (que veremos en la entrega N° 10)

SECRETAGOGOS DE GH (GHRELINAS) Las Ghrelinas son moléculas sintéticas peptídicas y no peptídicas que actúan (vía nasal, oral o subcutánea) como potentes estimulantes de la secreción de GH. Se los descubrió como intentos terapeúticos para terapias de suplementación hormonal para enfermedades endocrinas con alteración de crecimiento. No tienen homología estructural con la GHRH y actúan sobre receptores específicos hipofisarios e hipotalámicos. Presentan acción sinérgica con GHRH al administrarlas juntas. Más interesantes aún es el hecho de que mantienen la capacidad estimulatoria de GH aún en casos de estados hipersecretorios (acromegalia, anorexia, inanición, hipertiroidismo). Si bien pierden algo de capacidad en estados de hiporrespuesta GH (obesidad, hipotiroidismo, deficiencia GH), sólo anulan su acción en estados que abolen la GHRH (hiperglucemia, aumento de glucocorticoides, Cushing, exceso de somatostatina). Parecía que la somatostatina es capaz de inhibir secreción de estas sustancias aunque esto es discutido hoy en día. Los compuestos más conocidos son la GHRP6, la GHRP1, la GHRP2 y la hexarrelina, entre los peptídicos y la L696,492, la L692,585 y la MK677 entre los no peptídicos. De todas la más potente es la hexarrelina.

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Como en otros casos al descubrirse la acción de estos compuestos sobre receptores específicos se buscaron con éxito las sustancias endógenas similares y su sitio de producción. Dentro de ellos, la hexarelina es producida por el estómago, donde comparte su receptor con la motilina. Está involucrada en el circuito de control de la ingesta-saciedad donde es regulada negativamente por leptinas y por IL1 beta. Actúa aumentando la expresión de NY en el núcleo arcuato. Por ello aumenta conductas orexígenas y disminuye mecanismos anorexígenos. La insulina es un regulador negativo de las Ghrelinas endógenas, no habiendo sido hallada relación Ghrelinas-glucagon., a pesar de que el último estimula la secreción de GH. Se postula la existencia de otros secretagogos endógenos lo cual confirmaría la interacción entre el aparato gastrointestinal, el tejido adiposo y el hipotálamo para regular la conducta alimentaria. Entre ellos, la obestatina es un anoréxigeno estomacal , codificado en otra porción del gen para Ghrelina pero con acción opuesta. Este nuevo péptido anorexígeno, contrariamente a las Ghrelinas, disminuye el consumo de alimentos, enlentece el vaciamiento gástrico e intestinal y disminuye la ganancia de peso.

FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES Una conceptualización moderna de los factores asociados a este eje incorpora a los factores de crecimiento neurales. Los FCN pertenecen a una enorme familia de proteínas donde se incluyen factores inmunológicos y reguladores de crecimiento o necrosis tisular y están constituidos por: ▪

Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa sobre TrK B

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Neurotrofinas (NT-4/ NT-5), que actúan sobre TrK B

▪

Factor neurotrófico de crecimiento (NGF), que actúa sobre TrK A

▪

Neurotrofina 3 (NT-3), que actúa sobre TrK C

Exceden totalmente al objetivo de esta entrega detallar las funciones de los factores de crecimiento que llevarían libros enteros, amén de estar en permanente revisión. Solo consignaremos que tienen funciones

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Funciones provida 

Facilitación de la acción estrogénica



Estimulación de la formación de receptores colinérgicos



Estimulación de la inducción de stem cells para neurogénesis



Estabilización de ARNm para tubulina


Funciones anti muerte 

Supresión de la expresión de genes suicidas



Estabilización homeostática del calcio



Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis)



Inducción de proteínas contra el stress oxidativo



Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12)

EJE INMUNO-SOMATOTRÓFICO. Este eje tiene importantes propiedades inmunoprotectoras. Someramente recalquemos que tanto la GHRH como IGF-1 son estimuladores de la inmunidad y que las células del sistema inmune sintetizan y liberan GH y IGF-1. Así mismo la GH circulante actúa sobre receptores linfocitarios propios y de prolactina, dado que pertenecen a la misma superfamilia. La IL-1 y la IL-6 actúan aumentando los IGF y facilitando la acción hormonal si ésta está presente. Por otro lado, la somatostatina disminuye la actividad inmune por disminución de TRH y de prolactina. Para revisar extensamente esto remitimos a la entrega N° 11.

ESTUDIO FUNCIONAL La medición de GH tras el estímulo con GHRH se utiliza para diferenciar patologías de crecimiento. En psiquiatría la prueba

más conocida para estudiar la funcionalidad del eje es la prueba de

hipoglucemia provocada. En individuos normales se espera un aumento de la GH de más de 5 mg. cuando la glucemia disminuye en un 50% (recordemos que la hipoglucemia y el ayuno son los principales inductores de la secreción de GH).

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En la depresión unipolar se ven curvas hiporrespondientes en casi un 50% de pacientes, comportándose como marcador de rasgo. Para muchos autores es el marcador biológico más exacto para el diagnóstico de depresión endógena. Existen pruebas basadas en la estimulación de secreción de GH con diferentes agonistas de neurotrasmisores. Así se utiliza: •

clonidina como agonista noradrenérgico

•

fenfluramina y clorimipramina como agonistas serotoninérgico,

•

l-dopa o bromocriptina como agonista dopaminérgico

•

colina como agonista acetilcolinérgico.

En condiciones normales la administración de estas sustancias potencian varias veces la secreción de GH. En casos de estados patológicos de receptores hiporrespondientes (como en el distress o la depresión) se describen curvas de respuesta plana. Estos hallazgos pueden orientar terapéuticamente al sugerirnos sobre qué vía de neurotrasmisión podemos actuar

APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-L-H-H-S Las modificaciones del eje que aparecen con la edad son consecuentes a la disminución en la sensibilidad hipofisaria a GHRH. Así también debe tenerse presente que en adultos mayores que presentan insomnio o disminución en el tiempo de sueño, puede verse una disminución de la secreción basal de GH y de la respuesta a sus agonistas (este tema se profundizará en la entrega N° 14 sobre envejecimiento) Los niños con déficit de GH presentan alteraciones en el sueño, inmadurez psicológica y alteraciones en el desarrollo de la personalidad. Es importante remarcar que el déficit de GH no demuestra inmunodeficiencias, dado que existen otras sustancias que compensan tal déficit, como por ejemplo la prolactina. En la anorexia nerviosa, la hormona de crecimiento se halla aumentada en forma basal, lo cual puede ser secundario al ayuno o al ejercicio excesivo, pero no se traduce en signos de acromegalia porque se acompaña de una disminución de la IGF-I (probablemente secundaria a disfunción hepática por malnutrición). Dicho de otro modo, en la anorexia nerviosa se puede observar un aumento de valores basales de GH pero la disminución consecuente de IGF-1, 2, 3 la hace carente de función. Se demostró además, en esta patología, un aumento de las proteínas transportadoras IGF-1BP, IGF2-BP e IGF-3BP, lo cual inactiva aún más la acción somatotrófica. Se evidencian además, respuestas planas en las pruebas L-dopa/GH y apomorfina/GH.

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El circuito alterado normaliza con el aumento de peso. Sin embargo, hay respuestas a L-dopa/GH planas, que no normalizan con la recuperación ponderal. Evidentemente, esto nos hace inferir alteraciones diferenciales en distintos receptores dopaminérgicos.. Las alteraciones del eje en los trastornos de la alimentación, producen una situación anómala donde encontramos GH y CRH aumentados (consignemos que la normalidad del equilibrio de este circuito debería producir disminución de GH en presencia de aumento de CRH ya que un efecto primordial de este es promover la secreción de somatostatina). Las investigaciones más recientes demuestran que también existen en la anorexia, alteraciones de la secreción circadiana con aumento de pulsos secretorios sin respuesta a estímulos habituales. Esto se debe, probablemente, a un tono de somatostatina reducido o a una falta de feed-back inhibitorio de IGF1 a GHRH. La recuperación ponderal no es suficiente para normalizar la pulsatilidad de secreción de GH. En la depresión endógena, la medición basal de hormona de crecimiento suele ser normal en los pacientes adultos, pero puede estar alterada en los adolescentes (sobre todo en su pico de secreción nocturno). En realidad, si se toma en cuenta la fluctuación circadiana pueden observarse alteraciones, detectándose en los depresivos adultos un incremento de los valores de GH diurnos con disminución de los nocturnos; en cambio, el aumento de secreción es nocturno en los adolescentes depresivos. Esto se corresponde con las diferentes alteraciones del sueño en ambos grupos etarios, ya que en la depresión endógena adulta hay insomnio tardío, con notoria disminución de las fases III y IV no-REM, y en las depresiones infanto-juveniles hay hipersomnia con aumento de todas las fases de sueño lento. Es característica la alteración en las respuestas a las pruebas de estimulación que se observan en esta patología. En la depresión endógena unipolar se ven curvas hiporrespondientes o chatas a distintas pruebas funcionales (hipoglucemia inducida, clonidina, apomorfina, etc) en casi un 50% de los casos para marcar el estado de los receptores postsinápticos. Pero se comportan sólo como marcadores de estado. Trabajos recientes vuelven a recalcar la importancia de descubrir marcadores biológicos de rasgo, dada la alta prevalencia genética de la depresión y se publican respuestas planas de GHRH/GH en niños y adolescentes depresivos y en eutímicos con riesgo familiar. También la obtención de una respuesta plana apomorfina/GH como predictor de suicidio. En el stress crónico se pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida neuronal, por aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular y reducción de los niveles de FCN. En estos cuadros la hiperactividad CRH estimula a la somatostatina e inhibe a la GH y a la somatomedina C. Esta hipofuncionalidad del eje por situaciones de stress permite explicar la disminución de estatura y de maduración psicofísica que presentan los bebés o niños sometidos a stress temprano por abandono o maltrato En los trastornos de ansiedad, las alteraciones dependen de la presencia o no de depresión, tan habitual en estas patologías tanto como fenómenos de comorbilidad como de depresiones secundarias. Así, en los

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pocos trabajos de pacientes obseso-compulsivos sin depresión se detectan curvas de hiperrespuesta de GH al estímulo serotoninérgico con clorimipramina y al estímulo directo con GHRH. En los pacientes obsesivo-compulsivos con depresión se observan respuestas planas iguales a las halladas en la depresión endógena. En pacientes fóbicos o con trastorno de pánico no se publicaron alteraciones. En la esquizofrenia, las pruebas de estimulación con agonistas dopaminérgicos permiten dividir a las esquizofrenias en productivas y defectuales. Las primeras responden con hiperrespuesta GH mostrando una hipersensibilidad y las segundas presentan faltas de respuesta mostrando una hiposensibilidad del receptor. En el envejecimiento fisiológico y más aún en las demencias, es notoria la disminución de la capacidad fisiológica de la hormona de crecimiento y de todos los péptidos reguladores de crecimiento asociados a dicha hormona (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento neuronal, IGF, etc). Hay trabajos que encuentran aumento de somatostatina en LCR de pacientes con demencia de tipo vascular y Alzheimer. Otros autores hablan de una respuesta plana de la GH a la clonidina en depresiones involutivas y no en demencia. Se hallan en experimentación fármacos con acción estimulante del eje. En la entrega sobre envejecimiento desarrollaremos este tema en forma más exhaustiva

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA
Lavin N.: Manual of Endocrinology and Metabolism (2nd edition). Ed Little Brown and Company. New York, USA. 1994.
Lopez Mato A.; Boullosa O..: Psiquiatría Psiconeuroinmunoendocrinológica. Vertex, Revista Argentina de Psiquiatría 10 (38) pp. 269-280. 2000.
Lopez Mato, A, Illa G. Eje Córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-somatotrófico. En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Aspectos epistemológicos, clínicos y terapeúticos. Editorial Polemos. Buenos Aires., Argentina. 2002.
Nemeroff ChB.; Loosen ET.: Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. Ed. Wiley J & Sons. New York, USA. 1987.
Nemeroff Ch.B.: Neuroendocrinology. Ed. CRC Press. Florida, USA. 1992.
Thorner MO.; Vance ML.; Laws ER.; et al.: The Anterior Pituitary (cap. 9) In Wilson J.D.; Foster D.W.; Kronenberg H.M.; Reed Larsen P.: Williams Textbook of Endocrinology (9th Edition). Ed. W.B. Sanders. Philadelphia. USA. 1998.


Soule S; Pemberton C; Hunt P et al. Prandial Regulation of Ghrelin Secretion in Humans: Does Glucagon Contribute to the Preprandial Increase in Circulating Ghrelin? Clinical Endocrinology. 63 (4). 2005.

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Zhang J, Ren P, Avsian-Kretchmer O, Luo C, Rauch R, Klein C, Hsueh A: "Obestatin, a Peptide Encoded by the Ghrelin Gene, Opposes Ghrelin's Effects on Food Intake", Science, 2005.

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