05. Diuréticos.doc

TEÓRICO 5: DIURÉTICOS. Los diuréticos se utilizan en diversas patologías, tales como edema agudo de pulmón, insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, cirrosis, edema del síndrome neurótico, insuficiencia renal aguda y crónica, hipertensión arterial, hipercalciuria idiopática, hipercalcemias, glaucoma de ángulo abierto, e intoxicaciones, entre otras. Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados en el transporte de determinados iones. Por lo tanto, la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua y electrolitos. Por consiguiente, la comprensión de la acción fisiológica de los diuréticos exige el conocimiento de las funciones específicas de cada segmento tubular. i) Túbulo proximal: Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal de forma isosmótica. Esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de NaCl y NaHCO 3 y la gran permeabilidad de este epitelio para el agua. Al mismo tiempo existe abundante reabsorción de glucosa, aminoácidos y otros solutos orgánicos. En el túbulo proximal, la energía acumulada en el gradiente de Na+ se debe a la bomba ATPasa Na+/K+ que actúa en la membrana basolateral de la célula epitelial expulsando Na+ e ingresando K+. Esta energía se utiliza en la acción del antitransportador Na+/H+, el cual ingresa Na+ y expulsa H+. En la luz del túbulo, el H+ reacciona con el HCO3- filtrado para formar H2CO3, que se rompe rápidamente en CO2 y H2O por la acción de la enzima anhidrasa carbónica presente en el borde luminal de la célula epitelial. El CO 2 difunde a través del epitelio tubular y dentro de la célula vuelve a formar H2CO3, de nuevo bajo la acción de la anhidrasa carbónica citoplásmica. Como la actividad del antitransportador Na+/H+ es constante y mantiene baja la concentración de protones en la célula, el H2CO3 se ioniza espontáneamente para formar H+ y HCO3-. De esta forma se origina un gradiente electroquímico para el HCO3- a través de la membrana basolateral. Este gradiente es utilizado por un cotransportador Na+/HCO3-, que expulsa a ambos iones hacia el espacio intersticial. Junto con el paso neto de NaHCO3, circula agua de forma isotónica. Esto hace que se concentre Cl- en la luz tubular, por lo que difunde a favor de su gradiente de concentración.

En consecuencia, abandona el túbulo proximal una solución que se mantiene isotónica con respecto al plasma.

Además de los procesos de reabsorción existen procesos de secreción activa, específicos para ácidos orgánicos y bases orgánicas. Estos sistemas de secreción son fundamentales, precisamente, para que muchos fármacos diuréticos sean eliminados a la luz tubular y, desde ella, puedan actuar a lo largo de la nefrona. ii) Asa de Henle: Las modificaciones en la osmolaridad del líquido que recorre el asa de Henle está condicionadas por la diferente capacidad de transporte de ambas ramas, ya que mientras la descendente es permeable al agua y carece de sistemas de transporte activo, la ascendente es impermeable al agua y reabsorbe NaCl por transporte activo. Como consecuencia, el asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente y los vasa recta que la acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal. La hipertonía de la porción más interna de la médula está asegurada por el movimiento de urea desde el tubo colector hacia las dos ramas del asa. En estas condiciones, el líquido que abandona el túbulo contorneado proximal y penetra en la rama descendente va perdiendo agua, porque ésta sale a favor del gradiente osmótico que va encontrando en su recorrido hacia la médula. En consecuencia, la orina se hace hipertónica. En la rama ascendente, el Cl - y el Na+ son extraídos activamente si ser acompañados por el agua, por lo que la orina se va haciendo progresivamente hipotónica, y es así como alcanza el túbulo contorneado distal. El sistema de cotransporte Na+/K+/2Cl- existente en la rama gruesa ascendente del asa de Henle transporta estos iones desde la luz del túbulo hasta el interior de la célula renal. Pero para que este cotransporte de la membrana luminal funcione debe captar la energía del gradiente electroquímico de Na+ producido por la bomba ATPasa Na+/K+, la cual se encuentra en la membrana basolateral y expulsa Na + e ingresa K+. De este modo se establece un gradiente electroquímico que permite que el Na+ pueda difundir a través de la membrana luminal. El cotransportador Na+/K+/2Cl- permite que tanto el Cl- como el K+ penetren desde la luz tubular hasta la célula contra gradiente. Los iones Cl- salen después de la célula hacia el espacio intersticial a través de los canales que se encuentran en la membrana basolateral, mientras que los de K+ pueden hacerlo de nuevo hacia la luz tubular por sus propios canales. De forma complementaria, existe otro cotransporte Na +/Cl- en la membrana basolateral que permite al Cl- fluir a favor del gradiente electroquímico, mientras que el Na+ lo hace contra gradiente.

iii) Túbulo contorneado distal y tubo colector: Las células epiteliales del túbulo contorneado distal poseen en su membrana luminal un cotransportador Na +/Cl- que, al igual que su homólogo de la rama gruesa ascendente (el Na +/K+/2Cl-), utiliza la energía originada por la bomba ATPasa Na +/K+ de la membrana basolateral para crear el gradiente electroquímico para el Na+. De este modo entra el Cl- en la célula contra gradiente y sale después hacia el intersticio. Algunas de las células epiteliales del tubo contorneado distal y tubo colector poseen en su membrana luminal canales de Na+ por los que el ion penetra a favor del gradiente electroquímico. Esto significa que la membrana es altamente permeable al Na+, por lo que es despolarizada y crea una diferencia de potencial transepitelial con un valor negativo en la luz del túbulo. Este potencial transmembrana es la fuerza que atrae al K+ intracelular y hace que este ion salga hacia la luz tubular a través de los canales de K+. Al mismo tiempo, las células del túbulo contorneado distal y del tubo colector poseen receptores de las hormonas mineralocorticoides, especialmente la aldosterona. El complejo hormona-receptor actúa sobre el núcleo y provoca la expresión de diversos productos génicos: a) síntesis, activación y redistribución de canales de Na+, con lo que aumenta su número en la membrana luminal, b) activación de la bomba ATPasa Na+/K+ basolateral, y c) incremento de la actividad mitocondrial con aumento de la formación de ATP. Como consecuencia de estos efectos, aumenta la conductancia para el Na+ en la membrana luminal y la actividad de la bomba ATPasa Na+/K+ en la basolateral, aumenta el transporte transepitelial de NaCl, la negatividad en la luz tubular y la consiguiente eliminación del K+ y del H+ hacia ella. La parathormona también actúa a este nivel, favoreciendo la absorción de Ca 2+, la excreción de PO43-, y la activación de la vitamina D3. La porción final del túbulo contorneado distal presenta un epitelio que, poco a poco, se va transformado en el tubo colector, el cual se caracteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiurética (ADH). La ADH aumenta la permeabilidad de la membrana luminal al agua por un mecanismo que requiere la activación de receptores V2 acoplados a proteína Gs, y la consecuente producción de canales de agua. La orina, que llega hipotónica a este segmento, conforme avanza por el tubo colector hacia la médula renal encuentra un ambiente crecientemente hipertónico, creado por la actividad del segmento tubular de la rama ascendente del asa de Henle. Si existe ADH, el agua difundirá a favor de la concentración osmótica y la orina se irá haciendo hipertónica. Si no hay ADH, la orina no podrá perder agua y saldrá hipotónica. Los diuréticos se clasifican según: i) Diuréticos del asa: Inhiben el cotransportador Na+/K+/2Cl- en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, probablemente uniéndose al sitio al que se fija el Cl-. Comprenden a un conjunto heterogéneo de fármacos que, por su sitio y modo de acción, son los que tienen máxima eficacia diurética. Dentro de este grupo se encuentra la furosemida, la bumetamida, y la torasemida. Con su uso se encuentra inhibida la reabsorción de Na + y Cl-. También inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ porque suprimen la diferencia de potencial transepitelial que normalmente constituye la principal fuerza que promueve esta reabsorción. Aumentan además la eliminación de K+ porque, al aumentar la carga de Na+ que llega al túbulo distal, se incrementa el intercambio con K+ a este nivel.

La bumetamida es cuarenta veces más potente que la furosemida, y la torasemida es tres veces más potente y presenta una duración de acción más prolongada. Los diuréticos que actúan a este nivel tienen una elevada eficacia debido a que en este segmento se absorbe un 35% del ultrafiltrado. A su acción fundamental, algunos de ellos suman una acción inhibidora de la anhidrasa carbónica, viéndose así aumentada la eliminación de HCO3- y de PO43-. La mayoría de las reacciones adversas derivan de su propia acción diurética. Destacan la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia, la retracción del volumen extracelular, la hiponatremia, la hipopotasemia, la hipocalcemia, la hipomagnesemia, el hiperaldosteronismo, y las variaciones en la eliminación de urea (hipouricemia en el tratamiento agudo e hiperuricemia en el tratamiento crónico). La hipopotasemia y la hipomagnesemia pueden ser suficientemente graves como para producir alteraciones del ritmo cardíaco y agravamiento de la toxicidad digitálica. La hipopotasemia no permite la liberación de insulina desde las células pancreáticas y provoca en consecuencia hiperglucemia. La ortotoxicidad es una reacción adversa que puede ser provocada cuando se administran estos diuréticos a dosis elevadas, en general por vía parenteral o en enfermos con insuficiencia renal. Consiste en la pérdida de la audición y la aparición de vértigo, y se debe a una lesión directa e indirecta de las células ciliares. La ortotoxicidad es claramente potenciada por la asociación con los antibióticos aminoglucósidos. Los diuréticos del asa incrementan además los niveles de LDL y disminuyen los de HDL. En lo referente a las interacciones con otros fármacos, los aminoglucósidos y el cisplatino (un antineoplásico) incrementan la ortotoxicidad. La acción de los antidiuréticos orales y de la insulina se van a ver disminuidas como consecuencia de la hipopotasemia, a diferencia de lo que ocurre con la acción de los digitálicos que se ve incrementada también como consecuencia de la hipopotasemia. Los anticoagulantes ven disminuida su acción debido a la estimulación de la síntesis de factores coagulantes por parte de los diuréticos del asa. El litio y el propranolol ven incrementada su concentración plasmática. Los AINE reducen la actividad diurética por interferir en la acción de las prostaglandinas (los diuréticos estimulan la síntesis de prostaglandinas). No deben combinarse diuréticos del asa con tiazidas debido la drástica hipotensión que su administración conjunta puede causar. Los IECA producen hipopotasemia e hipotensión, las cuales pueden verse aumentadas al administrarse con diuréticos del asa. La hipopotasemia también puede verse incrementada con anfotericina B y con corticoides. Los efectos adversos causados por la hipopotasemia pueden ser apaciguados mediante la administración de suplementos con K+ o de diuréticos ahorradores de K+. Su aplicación terapéutica incluye al edema pulmonar, puesto que la furosemida es además un dilatador venoso, por lo que reduce la congestión pulmonar. En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos reducen la presión y el volumen diastólico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestión. En la insuficiencia cardíaca crónica es cada vez más frecuente controlar al paciente con un diurético y sólo añadir un digitálico o un vasodilatador si la respuesta no es adecuada. Los principales problemas que deben tenerse en cuenta en este último caso son el riesgo de hipopotasemia e hipomagnesemia, que facilitan la aparición de arritmias digitálicas. En la hipertensión se utilizan preferentemente tiazidas debido a su mayor duración de acción, pero en pacientes con alteraciones renales es necesario utilizar furosemida (en las urgencias hipertensivas también se utiliza furosemida, esta vez por vía parenteral). En los edemas del síndrome nefrótico se debe comenzar con dosis bajas, y luego incrementarla paulatinamente.

Los diuréticos del asa producen tolerancia con el tiempo. Una de las principales explicaciones es el hiperaldosteronismo que producen como consecuencia de la disminución del Na+ circulante. La aldosterona se comporta como antidiurético a nivel de la membrana basolateral del túbulo distal, produciendo retención de Na + y eliminación de K+. La tolerancia también puede deberse por hipertrofia del epitelio renal del túbulo distal, que produce incremento en la reabsorción de Na +. O bien puede ser causada por una desensibilización de los receptores de los diuréticos en el asa de Henle. Su unión a proteínas plasmáticas es muy elevada, por lo que son filtrados en el glomérulo en escasa cantidad. En cambio, son segregados por transporte activo en el túbulo proximal. La bumetanida pasa al líquido tubular también por difusión, debido a su elevada liposolubilidad. La biodisponibilidad de la furosemida es del 50% y de la de bumetanida del 90%. Es dudoso que por vía intravenosa pueda conseguirse un efecto de mayor intensidad que el obtenido con dosis similares por vía oral, mientras que la ortotoxicidad es más frecuente por vía intravenosa. Por ello, la vía oral es la de elección. ii) Diuréticos que actúan en la porción terminal del segmento diluyente cortical y primer segmento del túbulo contorneado distal, donde inhiben el cotransportador Na+/Cl-. Pertenecen a este grupo las tiazidas y sus derivados, y su eficacia es moderada. Las tiazidas, como la hidroclorotiazida, poseen también cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica y es por ello que actúan adicionalmente en el túbulo proximal. Sin embargo, este efecto no tiene repercusión global en la acción diurética, pero explica el hecho de que exista una menor disponibilidad de H + en el túbulo distal para ser intercambiados con el Na +, y tenga que ser compensada con un mayor intercambio con K+. Tras su administración se ven incrementadas la excreción de Na+, de Cl-, de K+, de Mg2+, pero se ve reducida la eliminación de Ca2+. La acción de la parathormona es probablemente la que evita la pérdida de Ca 2+. Elevan ligeramente también la eliminación de HCO3- y de PO43- como consecuencia de la inhibición de la anhidrasa carbónica. La mayoría de las reacciones adversas derivan de su propia acción diurética. La hipopotasemia y la hipomagnesemia pueden ser suficientemente graves como para producir alteraciones del ritmo cardíaco y agravamiento de la toxicidad digitálica. La hipopotasemia no permite la liberación de insulina desde las células pancreáticas y provoca en consecuencia hiperglucemia. Los diuréticos del asa incrementan además los niveles de LDL y disminuyen los de HDL. El efecto sobre la disminución de K+ y sobre los lípidos es mayor para las tiazidas que para los diuréticos del asa. Producen además disfunción sexual. En lo referente a las interacciones con otros fármacos, la acción de los antidiuréticos orales y de la insulina se van a ver disminuidas como consecuencia de la hipopotasemia, a diferencia de lo que ocurre con la acción de los digitálicos que se ve incrementada también como consecuencia de la hipopotasemia. Los anticoagulantes ven disminuida su acción debido a la estimulación de la síntesis de factores coagulantes por parte de los diuréticos del asa. La hipopotasemia también puede verse incrementada con anfotericina B y con corticoides. Las tiazidas incrementan la síntesis de vitamina D y, en consecuencia, la reabsorción de Ca 2+. La colestiramina disminuye la absorción de las tiazidas. Por otra parte, se ve incrementada la capacidad de la quinidina para inducir ciertas arritmias cardíacas (torsades de pointes). En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos reducen la presión y el volumen diastólico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestión. En la insuficiencia

cardíaca crónica es cada vez más frecuente controlar al paciente con un diurético y sólo añadir un digitálico o un vasodilatador si la respuesta no es adecuada. Los principales problemas que deben tenerse en cuenta en este último caso son el riesgo de hipopotasemia e hipomagnesemia, que facilitan la aparición de arritmias digitálicas. En la hipertensión se utilizan preferentemente tiazidas debido a su mayor duración de acción, pero en pacientes con alteraciones renales es necesario utilizar furosemida. En los edemas del síndrome nefrótico se debe comenzar con dosis bajas, y luego incrementarla paulatinamente. iii) Diuréticos que inhiben los canales de Na+ en el último segmento del túbulo contorneado distal y primero del túbulo colector. Este bloqueo puede ser competitivo o no competitivo según la concentración del fármaco. El bloqueo del canal hace que la membrana luminal pierda su potencial transmembrana y se hiperpolarice. En consecuencia se pierde la carga negativa transluminal que hacía salir a los cationes K+, H+, Ca2+, y Mg2+. Se caracterizan entonces por su capacidad de reducir la eliminación de K+, por lo que también se denominan ahorradores de K+. Su eficacia diurética sin embargo es escasa debido a que la inhibición de la reabsorción de Na+ se produce en grado muy moderado. Pertenecen a este grupo las bases orgánicas triamtereno y amilorida. El triamtereno se metaboliza con rapidez por p-hidroxilación en el hígado. El derivado phidroxilado se conjuga con un éster sulfato que mantiene la actividad biológica y se elimina por el riñón. La amilorida se elimina por orina sin metabolizar. Dentro de las reacciones adversas, la hiperpotasemia es la más importante, por lo que están contraindicados estos diuréticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K +, como es el caso de pacientes que toman IECA, AINE o suplementos de K +. El triamtereno, debido a su estructura, puede comportarse como un débil antagonista del ácido fólico y desarrollar megaloblastosis. iv) Antagonistas de la aldosterona: La aldosterona, luego de interactuar con su receptor intracelular, ingresa al núcleo celular y provoca la expresión de diversos productos génicos: a) síntesis, activación y redistribución de canales de Na +, con lo que aumenta su número en la membrana luminal, b) activación de la bomba ATPasa Na+/K+ basolateral, y c) incremento de la actividad mitocondrial con aumento de la formación de ATP. Los antagonistas de la aldosterona actúan en el último segmento del túbulo contorneado distal y primero del túbulo colector, y bloquean selectivamente el receptor de aldosterona, por lo que también ahorran K+. Su eficacia diurética depende de la intensidad con que la aldosterona esté contribuyendo a la retención de Na+ y agua, y a la pérdida de K+. Por el modo en que llevan a acabo su acción, los inhibidores de la aldosterona tardan en actuar 1-2 días. Además, no deben ingresar al riñón para ejercer su acción, ya que su efecto se produce por vía sistémica al actuar sobre los receptores basolaterales. La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la aldosterona. El canreonato de potasio es la sal potásica de un derivado -hidroxiácido de la canrenona, la cual a su vez, es un metabolito de la espironolactona que ha perdido el radical tioacetilo. La espironolactona presenta una biodisponibilidad del 90%. Parte se metaboliza en canrenona, al que debe el 33-75% de la actividad biológica antialdosterónica. El resto de la actividad se debe a otros metabolitos que mantienen el radical tiocetilo. La canrenona se convierte en ácido canrenoico, que es conjugado y se elimina por orina y bilis. Dentro de las reacciones adversas, las más frecuente es la hiperpotasemia, por lo que están contraindicados estos diuréticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K +, como es el caso de

pacientes que toman IECA, AINE o suplementos de K +. Como son inhibidores de receptores androgénicos, en varones sometidos a tratamiento crónico puede aparecer ginecomastía por competir con la fijación de las dihidroxitestosterona a su receptor tisular. Disminuyen la líbido en el hombre y la mujer. En la mujer además se observan irregularidades menstruales. La espleronona es otro antagonista de los receptores de aldosterona que carece de los efectos adversos a nivel sexual que si poseen la aldosterona y el canreonato de potasio. La espleronona, además, produce menor hiperpotasemia. Su uso es útil en casos de hiperaldosteronismo secundario, dados por la insuficiencia cardíaca, cirrosis, y en los edemas del síndrome nefrótico. v) Diuréticos osmóticos: Deben su actividad diurética a la acción osmótica que ejercen preferentemente en el asa de Henle y, en menor grado, en el túbulo contorneado proximal. La eficacia diurética puede ser elevada. Se trata de sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y farmacológicamente inertes, que son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidas (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son manitol, urea, glicerina e isosorbida. Pueden administrarse por vía oral (glicerina) o por vía intravenosa (manitol). En el túbulo proximal retienen agua e impiden que acompañe al Na + en su reabsorción. Este hecho contribuye a que la concentración de Na + vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma que al final del túbulo proximal se origina un movimiento pasivo de salida de Na+ hacia la luz del túbulo. El sitio de mayor influencia, sin embargo, es el asa de Henle. Al extraer agua del compartimiento intracelular, reducen la viscosidad de la sangre e inhiben la secreción de renina. En consecuencia aumenta el flujo sanguíneo de la región medular, y ello contribuye a reducir la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda en la rama fina descendente del asa, con lo cual disminuye también ahí la reabsorción de agua. vi) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Ejercen esta acción preferentemente en el túbulo contorneado proximal y, en menor grado, en el túbulo colector. Su eficacia diurética es escasa y facilitarían la eliminación de HCO 3-. Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida. En la aplicación directa ocular se utilizan la brindazolamida y la dorzolamida. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben ambas formas de la enzima, tanto la isoforma I, que se encuentra en la membrana del borde luminal, como la isoforma II citoplásmica y la isoforma IV basolateral, suprimiendo casi por completo la reabsorción de HCO3- (y consiguientemente la de Na+ y Cl-) en el túbulo proximal y aumentando así la eliminación de estos iones que llegarán en gran proporción al asa de Henle. En este sitio, sin embargo, se reabsorbe una alta cantidad de ambos iones, por que, en parte, se compensa la acción del diurético. Ésta es la razón de que su eficacia diurética, en términos de fracción de Na+ eliminada, sea moderada. En cambio, la fracción de K+ que se elimina alcanza el 70 % debido a la mayor existencia de Na+ que llega al túbulo distal. La alcalinización de la orina debido al incremento de HCO3- provoca acidosis metabólica, que reduce la eficacia de la dosis siguientes del diurético. También actúan en la producción de humor acuoso en la cámara anterior del ojo, en cuyos cuerpos ciliares actúa la isoforma II de la enzima. Los inhibidores reducen esta producción, por lo que se emplean en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. En ciertas formas de epilepsia, la acetazolamida puede mostrar alguna utilidad como consecuencia de uno de sus efectos adversos: la acidosis metabólica. Su acción sin

embargo está limitada por la aparición de tolerancia en 3-6 meses. Su acción se prolonga si se administra asociada a otros fármacos, como suele ser lo habitual. En el mal de montaña agudo se produce alcalosis respiratoria. Es útil la acetazolamida administrada antes de la exposición inicial a una gran altura y durante ella. Mejora los síntomas agudos probablemente por producir acidosis metabólica y estimulación respiratoria, pero no reduce el riesgo del edema pulmonar o cerebral o de hemorragias retinianas. Son de utilidad en las sobredosis de salicilatos y fenobarbital por la alcalinidad que producen en la orina. Además, la mayoría de los diuréticos excretores de K + produce alcalosis metabólica, y los inhibidores de la anhidrasa carbónica son útiles para combatir dicha alcalosis por la acidosis que provocan. El amoniaco se produce fundamentalmente a nivel renal a partir del glutamato. La alcalosis de la orina producida por los inhibidores de la anhidrasa carbónica reduce la excreción de amoníaco. En caso de enfermedades hepáticas, la acumulación de amoníaco puede llevar a una encefalopatía. La alcalinización de la orina no posibilita tampoco la reabsorción de PO43-, el cual precipita en presencia de Ca 2+ y da lugar a la formación de cálculos renales. Hay circunstancias que reducen la eficacia de los diuréticos, exigiendo el empleo de dosis más elevadas. Entre las causas de resistencia se encuentras: a) los edemas, que aumentan la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal; b) la azoemia, que reduce el paso de los diuréticos a su lugar de acción; y c) la acción de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Para combatir la resistencia, se debe proceder al reposo en cama para mejorar la circulación renal, y a la administración de dosis menores a mayor frecuencia. También puede administrarse un IECA, el cual favorece eliminación de sodio por inhibición de la síntesis de aldosterona. El desarrollo de tolerancia puede tener diversas causas. La más frecuente es la aparición de hipoeraldosteronismo debido a la acción misma de los diuréticos. Otras son la disminución del filtrado glomerular en el caso de las tiazidas, del triamtereno y de la amilorida, así como también a la aparición de estasis en el túbulo proximal provocado por tiazidas y diuréticos del asa.