03.026 Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas

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ACTUALIZACIÓN

Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas R. Lecumberri Villamediana, M.P. Sánchez Antón, J. Feliú Sánchez y E. Rocha Hernando Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

PUNTOS CLAVE Concepto. El tromboembolismo venoso (TEV) se considera un proceso multifactorial en el que confluyen diversas causas, congénitas y adquiridas, que superan el determinado “umbral trombótico”. Factores de riesgo. Los déficits de antitrombina III (AT III), proteínas C y S, y especialmente el factor V Leiden, constituyen los principales factores de riesgo genético de TEV. Otros recientemente identificados son la hiperhomocisteinemia, el nivel elevado del factor VIII coagulante y la resistencia a la proteína C activada. Diagnóstico de la trombofilia venosa. Está aceptado el estudio de trombofilia en pacientes menores de 45 años con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atípicas, recurrentes y necrosis cutánea al iniciar la terapia anticoagulante oral. Tratamiento. Para definir la duración de la terapia anticoagulante es importante conocer la posible existencia de alteraciones trombofílicas que pueden aconsejar terapia indefinida.

Introducción

Riesgo trombótico

El tromboembolismo venoso (TEV) es un trastorno frecuente en la sociedad occidental, con una incidencia aproximada de un caso por cada 1.000 habitantes y año1, de ahí la importancia del conocimiento de aquellas situaciones que conllevan un aumento del riesgo de sufrir una trombosis. Hoy en día el TEV es considerado como una enfermedad de etiología multifactorial, que se Episodio trombótico origina por la conjunción de diversas causas, congénitas y adquiridas, que confluyen en un momento concreto en un paciente, Umbral de trombosis de forma que se supera un determinado “umbral trombótico” (fig. 1)2. Normalmente existe una cauRiesgo actual sa desencadenante, evidente o no, Inmovilización que se suma a una combinación Cirugía de factores, más o menos permaTHS Inmovilización nentes, que predisponen al sujeto Cirugía Factor V Leiden a padecer un TEV. Son muchos los factores de riesgo de tromboEdad sis venosa que se conocen en la actualidad. La edad es un factor independiente (la incidencia de Fig. 1. Modelo de patogenia episódica del tromboembolismo venoso basado en la concurrencia de factores de riesgo congénitos y adquiridos con efecto aditivo. Modificada de Martínez Brotons F2. THS: terapia horTEV aumenta con la edad)3, inmonal sustitutiva. movilización, traumatismos, in31

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

tervenciones quirúrgicas (especialmente cirugía ortopédica), neoplasias (Trousseau describió por primera vez esta asociación en 1865)4, consumo de determinados fármacos (anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, antipsicóticos, talidomida)5-7, viajes prolongados (el conocido como síndrome de la clase turista)8, o el embarazo y puerperio9, entre otros.

Trombofilia e hipercoagulabilidad Cuando la activación del sistema hemostático sobrepasa la capacidad inhibitoria fisiológica, traduciéndose en un aumento de la generación de trombina, nos encontramos ante un estado de hipercoagulabilidad. Se entiende por trombofilia venosa la tendencia hacia el desarrollo de episodios trombóticos10. Una forma sencilla de clasificar los estados trombofílicos es la división en primarios (congénitos y adquiridos), producidos por anomalías en el propio sistema hemostático (tabla 1), y secundarios, los asociados a diversos procesos clínicos en los que se sabe que la interacción de mecanismos patogénicos complejos da lugar a una situación en la que existe riesgo evidente de que se produzcan complicaciones trombóticas (por ejemplo embarazo y puerperio, cirugías, síndrome nefrótico, síndromes mieloproliferativos, hiperviscosidad plasmática, etc.). TABLA 1 El término de trombofilia heClasificación de los estados trombofílicos reditaria se aplica cuando la tenprimarios dencia a padecer episodios tromTrombofilia primaria boembólicos está determinada por causas genéticas11. Clásicamente, Congénita se ha aplicado el término de tromDéficit de antitrombina bofilia hereditaria a aquellos paDéficit de proteína C cientes con episodios trombóticos Déficit de proteína S con alguno de los siguientes rasFactor V Leiden gos: edad de aparición temprana, Mutación G20210A protrombina localización atípica de la trombosis Adquirida (por ejemplo venas mesentéricas o Síndrome antifosfolípido senos venosos cerebrales), elevada Posiblemente mixta frecuencia de recurrencia, historia Hiperhomocisteinemia familiar de trombosis y respuesta Niveles elevados de factores desproporcionada frente a estímuVIII, IX, XI los trombogénicos conocidos (taResistencia a la proteína C activada sin FV Leiden bla 2). Hasta hace pocos años era posible diagnosticar una causa de trombofilia hereditaria en muy poTABLA 2 cos enfermos con TEV. ActualCaracterísticas clínicas mente este número ha aumentado asociadas a la trombofilia congénita de forma considerable gracias al descubrimiento de nuevas alteraTrombosis en edad temprana ciones con una importante prevaTrombosis en territorios venosos no habituales lencia en la población general. (mesentéricas, cerebrales) Sin embargo, la naturaleza de Recurrencias trombóticas la trombosis es episódica, por lo frecuentes Historia familiar de trombosis que generalmente se requiere la Necrosis cutánea con la interacción con otros factores iniciación del tratamiento para que un paciente con tromboanticoagulante oral filia hereditaria desarrolle una Trombosis o púrpura fulminante neonatal trombosis clínica. 1394

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Factores de riesgo genético del tromboembolismo venoso Deficiencia de anticoagulantes naturales: antitrombina, proteína C y proteína S Antitrombina La antitrombina (AT) es una glucoproteína de síntesis hepática, que ejerce una importante función como regulador fisiológico de la formación de fibrina, mediante la inactivación de la trombina y otras enzimas de la coagulación (especialmente el factor Xa). Dicha función inhibitoria se ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congénita de AT en la población general es baja, oscilando en diversos estudios entre 0,02%-0,3%, mientras que se aproxima al 1% en pacientes no seleccionados con TEV11. La transmisión de la deficiencia de AT es generalmente autosómica dominante y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con niveles de AT entre 40%-70%, siendo muy raros los casos de homocigotos. La existencia de una deficiencia de AT multiplica por 50 el riesgo de trombosis frente a los individuos sin esta deficiencia. Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT: tipo I y tipo II. El tipo I se caracteriza por un descenso tanto de la actividad funcional como de los niveles antigénicos, como consecuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. El tipo II se caracteriza por una disminución en la actividad funcional con normalidad de los niveles antigénicos. El tipo II a su vez se subdivide en tres subtipos en función de la localización del defecto: lugar de unión de la heparina, sitio reactivo o ambos. En muchos de los casos se ha identificado el defecto genético y molecular responsable de la deficiencia, existiendo una base de datos en la web donde se recogen todos los defectos descritos (http://www.med.ic.ac.uk/divisions/7/antithrombin/index.htm). Proteína C La proteína C (PC) es una glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis hepática. La PC se activa por el complejo trombina-trombomodulina en la superficie endotelial degradando proteolíticamente los factores Va y VIIIa, con la proteína S como cofactor. La prevalencia del déficit de PC en la población general oscila entre el 1:200 y 1:70012, y en pacientes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%13. El déficit de PC se asocia con una elevación del riesgo de trombosis entre 2 y 6 veces. Desde el punto de vista fenotípico se pueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC. El tipo I, caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional como en los niveles antigénicos, y el tipo II, en el que la baja actividad funcional contrasta con niveles antigénicos normales como expresión de la existencia de una molécula anormal. La deficiencia de PC se transmite generalmente de modo autosómico dominante, si bien algunos estudios en homocigotos sugieren que algunos defectos pueden transmitirse con un patrón autosómico recesivo. Existe una base de datos con todos los defectos moleculares que afectan al gen de la PC y que son responsables de las deficiencias de PC (http://www.xs4all.nl/~reitsma/Prot_C_home.htm). 32

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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

Proteína S La proteína S (PS) es el principal cofactor de la PC activada. Es una glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis predominantemente hepática y endotelial. La PS circula en forma libre en un 40%, y el resto circula unida a la fracción C4b del complemento, siendo esta fracción inactiva como cofactor de la PC. La prevalencia de la deficiencia de PS en la población general no se conoce con exactitud, mientras que en pacientes con trombosis no seleccionados es del 1%-2%11. La evidencia sobre el riesgo trombótico inherente a la deficiencia de PS es menor que para la PC, si bien este riesgo no está claramente cuantificado14. Se distinguen tres tipos distintos de déficit de PS: el tipo I, caracterizado por disminución de la concentración antigénica de PS total y libre y disminución de la actividad funcional; el tipo II, con niveles antigénicos normales de PS total y libre y disminución de la actividad funcional; y el tipo III, caracterizado por niveles normales de PS antigénica total y disminución tanto de la PS libre y la actividad funcional. Los defectos moleculares responsables de la deficiencia de PS son muy variados, y la caracterización de los mismos resulta mucho más compleja que para la PC, probablemente por la particularidad de la estructura de la proteína. La transmisión suele ser autosómica dominante y también en este caso existe una base de datos que recoge todos los defectos identificados (http://www.med.unc.edu/isth/proteins.htm).

Factor V Leiden

acción proteolítica de la PCA (fig. 2). Dado que el gen del factor V se localiza en el cromosoma 1, la transmisión del FV Leiden es de carácter autosómico dominante. La prevalencia del factor V Leiden varía considerablemente en función de la raza, frecuente en la caucásica (2%-7%), y ausente en la raza negra africana o extremo oriente17. En España, la prevalencia en la población general es aproximadamente del 3%, y en pacientes con TEV ronda el 10%. La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer tromboembolia venosa de 3 a 5 veces en heterocigotos, siendo el riesgo mucho mayor en el caso de homocigotos para la mutación18. Resulta especialmente evidente en el caso del factor V Leiden la importancia de las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Se ha observado un efecto sinérgico sobre el riesgo de trombosis en el caso de la asociación del factor V Leiden con otros factores de riesgo congénitos, como la mutación G20210A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de TEV hasta 30 veces con respecto a la población general19.

Mutación G20210A de la protrombina Esta mutación, descrita por primera vez en 1996, consiste en la sustitución (G por A) del nucleótido 20210 del gen de la protrombina, que se encuentra en la región 3’ no traducida20. La variante 20210A se ha asociado con la presencia de mayores niveles de protrombina (molécula precursora de la trombina, molécula clave en el balance hemostático) en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombótico, aunque el mecanismo exacto aún no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigotos de la mutación tienen un riesgo de padecer un episodio de TEV tres veces mayor que los no portadores. La prevalencia de la mutación varía nuevamente en función de la raza y ori-

Mediante el estudio de los anticoagulantes naturales era posible encontrar un factor de riesgo genético en un número reducido (aproximadamente 5%-6%) de pacientes con TEV. En 1993 Dahlbäck y colaboradores describieron el fenómeno de la resistencia a la proteína C activada (RPCA) estudiando el plasma de pacientes con historia personal y familiar de TEV15. En algunos de estos pacientes el tiempo de tromboplastina parcial activado se alargaba menos tras la adición de PCA que Gen FV en los sujetos sanos. Un año más E1 E25 tarde, se demostró que la alteración responsable del 80% de los 5’ 3’ casos de RPCA es una sustitución Exón 10 Factor V Leiden del aminoácido 506 de la molécula A del factor V (glutamina en lugar de arginina). Esta sustitución es con1487 1691 1701 secuencia de una mutación puntual Proteína FV Leiden (G por A) en el nucleótido 1691 del gen del factor V, mutación que fue PCA denominada factor V Leiden16. El factor V Leiden es la causa más frecuente de trombofilia hereditaria en Arg 306 Glu 506 Arg 679 nuestro medio. La PCA inactiva al A1 A2 A3, C1, C2 NH2 COOH factor Va mediante una proteólisis 1 303 317 656 709 1546 2196 ordenada, rompiendo secuencialmente los enlaces en posición Arg 506, Arg 306 y Arg 679. La sustituFig. 2. Factor V Leiden. La sustitución de un nucleótido (G por A) en el nucleótido 1691 se traduce en el cambio de Arg por Glu en el aminoácido 506 de la cadena proteica. Dicha sustitución dificulta la proteólisis orción de Arg por Glu en la posición denada del factor V por la proteína C activada. PCA: proteína C activada. 506 condiciona una resistencia a la 33

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

gen geográfico, oscilando entre 0,5% y 4% (en España la prevalencia en la población general es del 3,5%), mientras que en los pacientes con TEV es del 5%-18% (en nuestro país 17%).

Otros factores de riesgo de tromboembolismo venoso de posible origen genético Hiperhomocisteinemia La homocisteína es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, y se ha demostrado que incrementos leves-moderados en sus niveles plasmáticos constituyen un factor de riesgo trombótico (tanto a nivel venoso como arterial)21. La hiperhomocisteinemia moderada (>15 µmol/l) aumenta dos veces el riesgo de trombosis venosa. El mecanismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al riesgo trombótico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha descrito una acción citotóxica sobre el endotelio vascular. Es posible encontrar niveles plasmáticos elevados de homocisteína en aproximadamente el 5% de la población general. Dichos niveles están influenciados por factores tanto ambientales como genéticos22. Dentro de los ambientales el más importante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12 (cofactores en el metabolismo de homocisteína). Entre los factores genéticos destaca un polimorfismo genético en una enzima que participa en el metabolismo de la metionina: la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una mutación puntual (C por T) en el nucleótido 677 del gen de la MTHFR se traduce en un cambio de alanina por valina en el aminoácido 223, y esta sustitución condiciona una termolabilidad de la enzima, de forma que a 37°C su actividad es un 50% menor que la de la variante normal23. No está claro que esta variante de la MTHFR constituya por sí misma un factor de riesgo trombótico, pero sí se ha demostrado un aumento en la incidencia de trombosis en los portadores homocigotos de la misma, especialmente en casos de deficiencia vitamínica concomitante.

Niveles plasmáticos de factores de la coagulación El nivel elevado de factor VIII coagulante es un factor de riesgo de TEV recientemente identificado. Los niveles plasmáticos elevados están presentes en el 10% de la población general y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa24. Además, los niveles elevados de factor VIII son también un factor de riesgo de recurrencia trombótica25. El principal determinante de los niveles plasmáticos de factor VIII es el grupo sanguíneo (más elevados en personas con grupo distinto al 0). Sin embargo, la agregación familiar persiste después de ajustar el efecto del grupo sanguíneo, por lo que deben existir otros factores genéticos, aún no identificados, implicados en la regulación de la concentración plasmática de FVIII que expliquen la tendencia familiar a presentar niveles plasmáticos elevados de FVIII. 1396

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Por otra parte, también los niveles elevados de otros factores de la coagulación como el fibrinógeno, factor IX, factor XI o el factor inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgo de TEV26,27 (tabla 3). No obstante, se requieren nuevos estudios que confirmen el papel de estos factores en el desarrollo del TEV.

Resistencia a la proteína C activada no asociada al factor V Leiden Aunque la causa más frecuente de RPCA es la presencia del factor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos ante un paciente con RPCA en ausencia de dicha mutación. Esta RPCA no causada por el factor V Leiden puede ser de origen genético o adquirido. El origen genético se ha sugerido por la existencia de familias con RPCA sin factor V Leiden, y por la descripción de otras variantes genéticas causantes de RPCA como el haplotipo HR228, si bien la importancia clínica de estas variantes parece ser menor que la del factor V Leiden. Entre las causas adquiridas de RPCA, las mejor conocidas son el embarazo, el consumo de anticonceptivos orales, o algunos tumores. En un estudio amplio se ha podido demostrar que la presencia de RPCA en ausencia de factor V Leiden se asocia a un aumento del riesgo de TEV29.

Anticuerpos antifosfolípido Los anticuerpos antifosfolípido son autoanticuerpos dirigidos frente al complejo formado por fosfolípidos aniónicos y determinadas proteínas. Existen diversos anticuerpos antifosfolípido en función de su reactividad frente a diferentes fosfolípidos. En el laboratorio pueden detectarse como anticuerpos anticardiolipina (dirigidos frente al complejo cardiolipina-β2-glucoproteína I) o con la positividad del anticoagulante lúpico, que interfiere con las pruebas de coagulación de laboratorio in vitro dependientes de fosfolípidos. También se han detectado anticuerpos frente a la protrombina, la trombomodulina, la anexina V o el receptor endotelial de la proteína C. El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la asociación de episodios trombó-

TABLA 3

Niveles de factores de la coagulación y asociación con el riesgo de tromboembolismo venoso26 Factor de la coagulación

Odds ratio (IC 95%)

Fibrinógeno (> 500 mg/dl)

4,3 (1,7-10,5)

Factor II (> 108%)

1,9 (1,1-3,2)

Factor V (> 150%)

1,3 (0,9-1,8)

Factor VII (> 110%)

0,8 (0,4-1,5)

Factor VIII (> 150%)

4,8 (2,3-10)

Factor IX (> 129%)

2,3 (1,6-3,5)

Factor XI (> 121%)

2,2 (1,5-3,2)

Factor XII (< 57%)

1,2 (0,6-2,4)

IC: intervalo de confianza.

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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

ticos (tanto arteriales, como venosos), abortos de repetición, trombopenia y presencia de anticuerpos antifosfolípido. Se distingue entre SAF primario y secundario, este último cuando se asocia con otras enfermedades, la más frecuente el lupus eritematoso sistémico. La presencia de anticuerpos antifosfolípido, independientemente de la existencia o no de patología asociada, supone un aumento del riesgo de trombosis. Algunos estudios han sugerido que este riesgo llega a multiplicarse hasta 9 veces30. Este aumento del riesgo parece ser algo mayor en el caso del anticoagulante lúpico que para los anticuerpos anticardiolipina31. En nuestro país, aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolípido, mientras que sólo están presentes en el 1%-2% de la población sana.

de pequeños vasos con necrosis cutánea y subcutánea. Un cuadro poco frecuente, pero característico de la deficiencia heterocigota de la PC, y también de la PS, es la necrosis cutánea inducida por dicumarínicos al iniciarse el tratamiento anticoagulante oral (TAO). Otra manifestación clínica asociada a la trombofilia, que ha motivado un gran interés en los últimos años, son las complicaciones obstétricas como la eclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, y los abortos de repetición34. En este sentido, un reciente metaanálisis mostraba que, tanto el factor V Leiden como la mutación G20210A de la protrombina, se asocian con abortos tempranos y tardíos con odds ratios entre 2 y 335.

Diagnóstico de la trombofilia venosa

Implicaciones clínicas de la trombofilia Características clínicas del tromboembolismo venoso en pacientes con trombofilia Las manifestaciones clínicas de los pacientes con trombofilia congénita son similares en cualquiera de los defectos mencionados anteriormente. En el 90% de los casos el hecho más frecuente es la aparición de trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores, con o sin embolismo pulmonar (EP). Las trombosis venosas en localizaciones atípicas (venas mesentéricas, hepáticas, cerebrales) son poco frecuentes en términos relativos (menos del 5%), pero características de este tipo de defectos, especialmente de las deficiencias de anticoagulantes naturales32. Los episodios trombóticos son en muchas ocasiones idiopáticos, es decir, sin que se identifique un factor de riesgo desencadenante claro. No obstante, la importancia de las interacciones entre factores genéticos y adquiridos en la precipitación de un episodio trombótico es cada vez más reconocida. Así, cuando en una mujer coincide el factor V Leiden y el uso de anticonceptivos orales el riesgo de TEV aumenta hasta 30 veces, siendo este riesgo combinado mucho mayor que el conferido por los anticonceptivos o por el defecto trombofílico. El primer episodio de trombosis suele aparecer a edades tempranas, sobre todo en el caso de deficiencias de AT, PC o PS donde en el 80% de los casos se produce antes de los 40 años. El riesgo de recurrencia de un episodio tromboembólico es más elevado en aquellos pacientes con déficit de anticoagulantes naturales o SAF, y también parece serlo en el caso de elevación de los niveles plasmáticos de FVIII. En el caso del factor V Leiden o la mutación de la protrombina, existen resultados contradictorios sobre el riesgo de recurrencia, si bien parece clara su asociación en el caso de pacientes dobles heterocigotos y en los homocigotos para el factor V Leiden33. La deficiencia homocigota de PC o PS es muy rara, cursa con niveles indetectables de la proteína, y se asocia muy frecuentemente a la aparición de un cuadro de púrpura fulminante poco después del nacimiento, debido a la trombosis 35

Dado que las técnicas a realizar en el diagnóstico de una trombofilia venosa no son ni simples ni baratas, resulta imprescindible definir a qué sujetos se les debe realizar dicho estudio, y qué pruebas deben ser incluidas en el mismo. No existe unanimidad acerca de la indicación de la realización de un estudio de trombofilia venosa. El principal argumento en contra es que la investigación en muchos casos no va a suponer ningún cambio en el manejo del paciente con trombosis. Argumentos a favor son que en casos de detectarse un defecto trombofílico grave, asociado a una elevada tasa de recurrencia, dicha detección puede ayudar a prevenirlas, así como a prevenir la aparición de un episodio trombótico en familiares asintomáticos. Está mayoritariamente aceptada la indicación de realizar el estudio en pacientes menores de 45 años con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atípicas, trombosis recurrentes o necrosis cutánea al iniciar TAO. También está aceptado de manera extendida el estudio de los pacientes con TEV idiopático. Sin embargo, tal y como se ha mencionado anteriormente, la trombosis venosa es una enfermedad multifactorial en la que las interacciones gen-gen y gen-ambiente desempeñan un papel fundamental. Por ello, cabe plantearse extender la realización del estudio aunque exista un factor de riesgo desencadenante evidente. En el caso de identificarse algún factor de riesgo biológico en el paciente, está indicado el estudio de dicha alteración en los familiares, aunque éstos no hayan presentado clínica trombótica de ningún tipo, dado el beneficio de la profilaxis primaria en estos pacientes ante situaciones de riesgo trombótico. Por el contrario, no está indicada la realización del estudio a individuos asintomáticos sin historia personal ni familiar de TEV. Un ejemplo típico sería la realización del despistaje antes de la iniciación de tratamiento anticonceptivo oral o terapia hormonal sustitutiva en mujeres sanas. Aproximadamente habría que estudiar 10.000 mujeres asintomáticas para prevenir un episodio anual de TEV asociado al consumo de anticonceptivos orales, por lo que esta estrategia distaría mucho de ser coste-efectiva. En cuanto a las pruebas de laboratorio escogidas para realizar un estudio de trombofilia, los requisitos principales son que sean específicas, limitadas en número y, por supuesto, clínicamente relevantes. Las pruebas diagnósticas que se Medicine 2004; 9(22): 1393-1400

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) TABLA 4

incluyen hoy en día dentro del estudio de la trombofilia aparecen recogidas en la tabla 4. Inicialmente, para el diagnósPruebas iniciales tico de las deficiencias de AT, PC Antitrombina funcional y PS se emplean métodos funcioProteína C funcional nales. En caso de confirmarse en Proteína S funcional una primera etapa una deficiencia Prueba de resistencia a la proteína C activada de alguna de ellas, en una segunda Mutación factor V Leiden fase se utilizarían técnicas inmuMutación G20210A protrombina nológicas con el objeto de deterHomocisteinemia en ayunas minar la actividad antigénica de la Anticoagulante lúpico proteína deficitaria y poder subAnticuerpos anticardiolipina clasificar el tipo de deficiencia10. Factor VIII:C En último término cabría la realización de un estudio molecular Pruebas a realizar en una segunda etapa para tratar de identificar el defecNiveles antigénicos de AT, PC o to causante de la deficiencia (si PS (si existe algún déficit funcional) bien el interés en este caso sería Polimorfismo C677T de la más científico que práctico). El MTHFR diagnóstico del factor V Leiden y la mutación G20210A de la protrombina se realiza a partir del análisis del ADN mediante técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (fig. 3). Para detectar los pacientes que sin ser portadores del factor V Leiden puedan tener una RPCA por otra causa, se debe realizar también una prueba funcional para detectar la existencia de dicha RPCA. La hiperhomocisteinemia se detecta mediante la medición, en ayunas, de los niveles plasmáticos de homocisteína. Hace un tiempo se recomendaba realizar dicha determinación tras someter al paciente a una sobrecarga de metionina, aunque hoy en día esta práctica está en desuso. El papel del polimorfismo C677T de la MTHFR es discutible, por lo que su determinación puede tener interés sólo en aquellos pacientes en los que se detecte una hiperhomocisteinemia. Para estaPruebas incluidas en el estudio de la trombofilia venosa

blecer la positividad del anticoagulante lúpico se requiere la prolongación de un tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (el más usado es la prueba del veneno de víbora Russel diluido), ausencia de normalización tras la incubación con plasma normal (se confirma la presencia de un inhibidor) y demostración de que el inhibidor es fosfolípido dependiente mediante la adición de un exceso de fosfolípidos. La cuantificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar mediante métodos comerciales. La determinación de los niveles de factor VIII también deberían incluirse en el estudio plasmático, considerando elevados aquéllos superiores al percentil 90 de la población general. Un último aspecto del diagnóstico de laboratorio es la decisión del momento óptimo para la realización del estudio. Las determinaciones funcionales pueden verse artefactadas en el momento del episodio trombótico agudo, como consecuencia de la reacción de fase aguda provocada por la trombosis. En este sentido, sería recomendable esperar al menos tres meses tras el episodio agudo. Por otra parte, tampoco se deben realizar las determinaciones funcionales mientras se siga el tratamiento anticoagulante, ya que éste artefactará también los resultados. Así, en el momento agudo se podrían determinar los niveles de homocisteína, la mutación del factor V Leiden y G20210A de la protrombina y los anticuerpos anticardiolipina, y en una segunda etapa, al menos dos semanas después de la suspensión del tratamiento anticoagulante, se completaría el estudio con el resto de las determinaciones32.

Implicaciones terapéuticas de la trombofilia Tratamiento del episodio agudo

El tratamiento del episodio trombótico agudo en los pacientes con algún defecto trombofílico es similar al de otros enfermos con TEV, con alguna salvedad. Los pacientes con deficiencia FV Leiden G20210A de AT pueden presentar cierta “resistencia” a la acción anticoagulante de la heparina. En estos casos, cuando no se logra una adecuada anticoagulación con heparina, o cuando pese a una adecuada 200 pb anticoagulación aparece una recu163 pb rrencia, puede estar indicada la administración de concentrados de 345 pb AT. 67 pb En el caso de la deficiencia de 322 pb PC o PS es necesario tener una precaución especial en la iniciación del TAO. Hay que esperar a que el paciente se encuentre adecuadamente heparinizado antes de ini1 2 3 4 1 2 3 4 ciar el solapamiento de los anticoaFig. 3. Análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa, digestión con enzima de restricción y electrofogulantes orales, que debe ser resis en gel de agarosa. Izquierda: FV Leiden, la enzima utilizada es MnlI. 1: marcador pares de bases, 2: FV noriniciado a dosis bajas y posteriormal, 3: heterocigoto FV Leiden, 4: homocigoto FV Leiden. Derecha: protrombina G20210A, la enzima empleada es mente aumentado de forma graHind III. 1: marcador pares de bases, 2: normal, 3: heterocigoto G/A, 4: homocigoto A/A. pb: pares de bares. 1398

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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

dual, para evitar la aparición de una necrosis cutánea inducida por dicumarínicos. En caso de púrpura fulminante neonatal, se precisa la administración de PC, preferiblemente mediante concentrados de PC, e instaurar a largo plazo TAO con valores de INR elevados (2,5-4,0). En los pacientes con hiperhomocisteinemia se debe iniciar un tratamiento con suplementos de ácido fólico y/o vitamina B12, con el objeto de normalizar los niveles plasmáticos de homocisteína36.

Profilaxis secundaria del tromboembolismo venoso El tratamiento anticoagulante tras un episodio de TEV se prolonga durante un período de 3-6 meses con el objeto de reducir la incidencia de recurrencias trombóticas, más frecuentes cuanto más reciente es el episodio trombótico. Sin embargo, en los últimos años, basándose en los resultados de diferentes estudios, se ha establecido una tendencia hacia la prolongación del período de profilaxis secundaria, especialmente en aquellos casos con mayor riesgo de recurrencia, como sucede en el caso de los pacientes con algún tipo de trombofilia (aunque los resultados de diversos estudios que analizaron el riesgo de recurrencia asociados al factor V Leiden o la mutación G20210A de la protrombina mostraron resultados discordantes). En este sentido, la sexta guía para el tratamiento antitrombótico y para la prevención y tratamiento de la trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP) del año 2000 recomienda mantener el tratamiento anticoagulante durante al menos 12 meses en pacientes con deficiencia de antitrombina o con síndrome antifosfolípido, además de aquéllos con TABLA 5 TEV idiopático recurrente, mienDuración del tratamiento anticoagulante según la tras que la duración debe ser indiconferencia consenso de la vidualizada en el caso de las defi37 ACCP (2000) ciencias de PC y PS, factor V 3-6 meses Leiden o hiperhomocisteinemia37 Primer episodio TEV con factor (tabla 5). de riesgo reversible A la hora de valorar la relación Al menos 6 meses beneficio/riesgo de una anticoaPrimer episodio de TEV de gulación a largo plazo hay que carácter idiopático tener en cuenta los siguientes fac≥ 12 meses (hasta indefinido) tores: carácter espontáneo o sePrimer episodio de TEV con cundario del episodio trombótico, factor de riesgo permanente edad, sexo y estilo de vida del paCáncer (mientras permanezca activo) ciente, historia familiar de TEV, Déficit de antitrombina localización y gravedad del episoSíndrome antifosfolípido dio trombótico, tipo e intensidad TEV recurrente (idiopático o de la anomalía congénita. con trombofilia) Los problemas de la prolonIndividualizar duración en gación del TAO son, por un lado Déficit de PC y PS, el riesgo hemorrágico inherente hiperhomocisteinemia, múltiples defectos trombofílicos, al mismo y, por otro, el hecho de homocigotos FV Leiden que se ha observado que el beneACCP: American College of Chest Physicians; TEV: tromboembolismo ficio obtenido en términos de disvenoso; PC: proteína C; PS: minución de la recurrencia tromproteína S. 37

bótica durante el tratamiento desaparece tras la finalización del mismo. En estudios en los que se prolongaba el período de profilaxis secundaria hasta 12 meses, se observó una incidencia de recurrencias tras la finalización del mismo similar a la observada tras tres meses de tratamiento anticoagulante (aproximadamente 5% por paciente y año)38. Recientemente se ha analizado la posibilidad de prolongar el TAO de forma indefinida con una intensidad reducida (INR 1,5-2,0) en los pacientes con trombosis idiopáticas, objetivándose una disminución en la incidencia de nuevas trombosis sin provocar un aumento de las complicaciones hemorrágicas39. Sin embargo, se necesitan más estudios que confirmen estos hallazgos antes de recomendar su aplicación generalizada.

Profilaxis primaria del tromboembolismo venoso En cuanto a la profilaxis primaria, no está justificado el empleo de profilaxis a largo plazo, en pacientes asintomáticos con trombofilia congénita, cuando no están expuestos a situaciones de riesgo trombótico. Los individuos asintomáticos deben recibir consejo respecto a las implicaciones de la anomalía que padecen y sobre los signos y síntomas que pueden requerir una atención inmediata. Sí debe iniciarse profilaxis antitrombótica en los pacientes con trombofilia expuestos a situaciones de riesgo, como por ejemplo cirugía, inmovilización, embarazo y puerperio. En este último supuesto hay que reseñar que dicha profilaxis debe mantenerse hasta 4 semanas después del parto40.

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