03.019 Protocolo diagnóstico de la neutrofilia

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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de la neutrofilia M.E. Sánchez-Valle y F. Hernández Navarro Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Introducción .......................................................................................................................................................... Se considera neutrofilia el aumento del número de cayados y segmentados en sangre en al menos dos desviaciones estándar por encima de la media esperable para la edad y el grupo étnico; en la práctica por encima de 7,5 x 109/l1. Los leucocitos son el principal componente celular de las respuestas inflamatoria e inmune2, y los neutrófilos suponen más del 50% (entre el 40% y el 75%) del total de leucocitos, de modo que, dejando aparte las causas tumorales primarias de neutrofilia (leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia neutrofílica crónica y otros síndromes mieloproliferativos) son numerosas las causas de leucocitosis por neutrofilia secundaria o reactiva, tanto de origen infeccioso (causa más frecuente en la práctica clínica diaria, especialmente las de origen bacteriano, que habrá que sospechar especialmente en los casos de neutrofilia moderada acompañada de fiebre) como de origen farmacológico, inflamatorio e incluso tumoral secundario, de modo que en la mayor parte de las ocasiones su hallazgo es inespecífico3. Un dato importante a valorar en los casos de neutrofilia es que el recuento de neutrófilos observado en el hemograma corresponde a los neutrófilos circulantes (con variaciones fisiológicas circadianas), si bien el número mayor de los mismos se encuentra en la médula ósea en forma de reserva y existe también una proporción similar a la circulante en los tejidos. Además de los neutrófilos circulantes, existe en sangre un compartimento marginal adherido al endotelio vascular1,2. En consecuencia, diversas situaciones pueden

movilizar neutrófilos aumentando de este modo de forma brusca los recuentos, a veces en cuestión de minutos como es el caso de la neutrofilia de estrés, a partir de neutrófilos de pulmón, bazo y adheridos al endotelio, y en otras ocasiones en cuestión de horas por movilización de las reservas medulares, como es en parte el caso de la respuesta ante agresiones infecciosas o inflamatorias. Por otro lado la causa puede no manifestarse al inicio, sino en el seguimiento, e incluso existen casos de neutrofilia crónica idiopática, en los que tras un estudio completo y seguimiento adecuado no se llega a identificar ninguna causa4. En estos casos conviene recordar que, por definición, el 2,5% de las personas tendrán un recuento de neutrófilos superior al límite máximo señalado. En el estudio de la neutrofilia es importante conocer los antecedentes personales, por ejemplo en los casos de neutrofilias crónicas, a veces congénitas, o secundarias a procesos patológicos previos ya diagnosticados, o a sus tratamientos, o estudiar posible estrés, fiebre y/o focalidad infecciosa, o síndrome constitucional que lleve a la sospecha de un tumor. Es importante también conocer la evolución de la neutrofilia para discriminar etiología aguda que lleve a resolución en el tiempo en comparación a causas tumorales primarias que conllevan un aumento progresivo o incluso a infecciones sin respuesta al tratamiento instaurado. Es importante también considerar el número total de neutrófilos ya que en el caso de leucocitosis extremas el origen más frecuente es el tumoral5.

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Pruebas complementarias para el diagnóstico (fig. 1) Estudio del hemograma Siempre es conveniente realizar un hemograma de confirmación, especialmente en el caso de que los hallazgos analíticos no sean esperables en el contexto clínico. La morfología del frotis sanguíneo periférico nos permite valorar la 83

presencia de blastos, de rasgos displásicos, la observación de cuerpos de Döhle, granulación tóxica y/o la vacuolización de neutrófilos en casos de infecciones graves, o la reacción leucemoide y los cuadros leucoeritroblásticos.

Fosfatasa alcalina granulocítica La determinación del índice de fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) es útil ante la sospecha de leucemia mieloide crónica en Medicine 2004; 9(21): 1359-1361

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Neutrofilia Confirmación analítica Historia clínica / afectación de otras series

Morfología frotis sanguíneo

Menos de 50 x 109/l Morfología frotis sanguíneo

Más de 50 x 109/l Morfología frotis sanguíneo

Fosfatasa alcalina granulocítica

Fosfatasa alcalina granulocítica Citogenética t(9;22)

Reacción leucemoide Normal o aumentada

Disminuida

Leucemia mieloide crónica Otros síndromes mieloproliferativos

¿Etiología clara, patología previa, no alarmas?

No

Sí

Búsqueda patología infecciosa y tumoral

Vigilar evolución Aspirado y biopsia de médula ósea Inmunofenotipo. Citoquímica. Citogenética

No etiología identificada

Valorar neutrofilia crónica idiopática

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnóstico del paciente con neutrofilia.

caso de estar disminuida, aunque para el diagnóstico será preciso el estudio citogenético y molecular para confirmar la presencia del cromosoma Philadelphia o del gen de fusión BCR/ABL.

Búsqueda infecciosa Por su frecuencia clínica es especialmente importante la valoración de etiología infecciosa, por lo que ante su sospecha pueden ser útiles técnicas que permitan la detección del foco 1360

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(radiografía de tórax, hemocultivos y urocultivos) y la solicitud de serologías específicas.

Marcadores tumorales Si existe sospecha clínica de enfermedad inflamatoria crónica o etiología tumoral además de otras técnicas de despistaje puede ser útil la determinación de velocidad de sedimentación y marcadores tumorales. 84

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA NEUTROFILIA

Estudio de médula ósea

Reacción leucemoide

En ocasiones será necesaria la realización de aspirado y/o biopsia de médula ósea para el diagnóstico de determinados síndromes mieloproliferativos y para despistaje de leucemias agudas u otras posibles causas de neutrofilia.

Se habla de la misma cuando el recuento de leucocitos supera los 50 × 109/l, más frecuentemente por aumento del número de neutrófilos con presencia de formas inmaduras en sangre, de carácter reactivo. Entre las posibles causas se incluyen tumores (de pulmón, de riñón, de estómago o de mama), infecciones graves (osteomielitis, septicemia, empiema, tuberculosis miliar) y determinadas intoxicaciones. En caso de mieloptisis (invasión directa de la médula ósea por tumores, fibrosis idiopática o secundaria, enfermedades granulomatosas) pueden aparecer eritroblastos, hematíes nucleados, y dacriocitos en sangre (reacción leucoeritroblástica).

Neutrofilia reactiva (tabla 1) Neutrofilia infecciosa Es la causa más frecuente en la práctica clínica, generalmente por infecciones de origen bacteriano y se produce por diferentes mecanismos, incluyendo factores estimulantes y factores mediados por el daño tisular. En la mayor parte de las ocasiones existe fiebre y se trata de neutrofilia moderada con desviación izquierda (aumento de neutrófilos inmaduros).

Neutrofilia primaria (tabla 1) Síndromes mieloproliferativos crónicos

Neutrofilia de estrés El ejercicio físico vigoroso, una situación de fuerte estrés emocional, hemorragia importante, o cualquier situación que suponga liberación de catecolaminas, puede aumentar rápidamente el número de neutrófilos circulante, que generalmente se acompaña de aumento simultáneo de linfocitos y monocitos.

TABLA 1

Causas de neutrofilia

Se trata de trastornos clonales de la célula progenitora hematopoyética caracterizados por la proliferación en médula ósea de una o más líneas celulares mieloides con maduración relativamente normal y efectiva. Entre las causas más frecuentes de neutrofilia primaria destaca la leucemia mieloide crónica, caracterizada además por basofilia y disminución de la fosfatasa alcalina granulocítica, cuyo diagnóstico exige la detección de la translocación (9;22) (cromosoma Philadelphia) o del gen de fusión BCR/ABL, ausente en otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la leucemia neutrofílica crónica.

Primarias Formas congénitas Neutrofilia crónica idiopática Leucemia mieloide aguda Síndromes mieloproliferativos crónicos: leucemia mieloide crónica; leucemia neutrofílica crónica; otros Reactivas agudas Infecciones, principalmente de origen bacteriano Fármacos: glucocorticoides, factores estimulantes de progenitores granulocíticos, adrenalina Estrés físico, metabólico o emocional: convulsiones, ejercicio, embarazo, parto, dolor, cirugía, cetoacidosis diabética, hipertiroidismo, otros Inflamación o necrosis tisular: infarto, quemaduras, otros Reactivas crónicas Infecciones crónicas Inflamación crónica: vasculitis, colitis, dermatitis, hepatitis, hemólisis o hemorragia crónica, otras Tumores: gástricos, pulmonares, renales, linfomas, otros Hipoesplenismo, esplenectomía Fármacos: litio. Otros Síndrome de Down Tabaquismo Otras causas

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Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. •• Dale DC. Neutropenia and neutrophilia. En: Beutler E, Licht✔ man MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editors. Williams Hematology. 6th ed. Estados Unidos de América: McGraw-Hill, 2001; p. 823-34. Holland SM, Gallin JI. Trastornos de los granulocitos y monocitos. En: BraunWald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison Principios de Medicina Interna. 15ª ed. España: McGraw-Hill-Interamericana, 2002; p. 431-41. Shapiro MF, Greenfield S. The complete blood count and leukocyte differential count. Ann Intern Med 1987;106:65-74. Ward HN, Reinhard EH. Chronic idiopathic leukocytosis. Ann Intern Med 1971; 75: 193-8. Reding MT, Hibbs JR, Morrison VA, Swaim WR, Filice GA. Diagnosis and outcome of 100 consecutive patients with extreme granulocytic leukocytosis. Am J Med 1998;104:12-6.

2. •• ✔ 3. ✔ 4. ✔ 5. ✔

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