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ACTUALIZACIÓN

Leucemias agudas en el adulto D. Hernández Maraver, J. Gracia Colldeforns, T. Cobo Rodríguez y F. Hernández Navarro Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Introducción Las leucemias agudas forman un heterogéneo grupo de enfermedades que difieren en etiología, historia natural, pronóstico y respuesta al tratamiento. Un correcto diagnóstico y clasificación es clave para identificar subtipos específicos con características biológicas particulares que los hacen susceptibles a tratamientos dirigidos. Desde 1976 hasta 1999 las clasificaciones franco-americano-británica (FAB), morfológica-inmunofenotípica-citogenética (MIC) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS), han ido incorporado los avances en inmunofenotipo y análisis genético y molecular a la que sigue siendo la base del diagnóstico, la morfología. El objetivo de este capítulo es proporcionar al médico general, además de las pautas de actuación clínica ante el paciente con sospecha de leucemia, una revisión de los criterios actuales de diagnóstico y clasificación de las leucemias agudas con especial atención a los subtipos más frecuentes, y describir los esquemas actuales de tratamiento quimioterápico, las indicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos y las nuevas terapias dirigidas que han modificado sustancialmente el pronóstico de algunos subgrupos.

Etiología y epidemiología En la población general, la incidencia de leucemia aguda (LA) es de 1 a 10 casos/100.000 habitantes y año. La leucemia linfoblástica aguda (LLA), es principalmente una enfermedad de la infancia (75% de los casos afectan a niños menores de 6 años) y su incidencia disminuye con la edad con un leve incremento después de los 35 años y un segundo pico de incidencia a partir de los 801. La incidencia de LLA ha permanecido estable durante décadas aunque recientemente se ha observado un discreto aumento cuya causa es desconocida, a diferencia de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) cuya incidencia ha permanecido estable desde los años 60 y aumenta con la edad de manera que constituye el 90% de las 1314

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PUNTOS CLAVE Presentación clínica y evaluación diagnóstica. Es un proceso integrador de una historia detallada, exploración física completa, examen morfológico y de laboratorio de la sangre periférica y la médula ósea, estudio de coagulación, bioquímica sérica y punción lumbar diagnóstica. Clasificación. La citología y la citoquímica son el primer paso esencial en el diagnóstico y la clasificación de las leucemias agudas. La información adicional se obtiene del inmunofenotipo, el análisis citogenético y molecular (ADN o ARN). Mecanismos genéticos. En la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son principalmente: a) expresión disregulada de genes estructuralmente intactos (MYC); b) expresión de factores de transcripción quiméricos (TEL-AML1; MLL, etc.); c) translocaciones que codifican proteínas con actividad tirosina kinasa, y d) anomalías numéricas de los cromosomas. Las alteraciones genéticas en la leucemia mieloblástica aguda (LMA) implican la pérdida de genes de supresión tumoral (p53) y la mutación de oncogenes (ras). Por último, las alteraciones numéricas y deleciones cromosómicas son también comunes en la LA. Factores pronósticos. La edad y la t (9;22) son los principales factores pronósticos que condicionan la remisión completa en LLA. La edad es un factor pronóstico independiente en LMA. Tratamiento. El tratamiento de las LLA se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial. En LMA consiste en una frase inicial de inducción a la remisión y una fase posinducción para eliminar enfermedad residual “oculta”.

leucemias agudas en adultos. La etiología sigue siendo desconocida. Existen factores asociados con su desarrollo: predisposición genética (incidencia 10 veces superior en síndrome de Down), irradiación, agentes químicos y víricos2 etc., pero ninguno por sí solo es causa suficiente. 28

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LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

Planteamiento clínico de un paciente con sospecha de leucemia aguda La evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de leucemia aguda es un proceso integrador de una historia detallada, exploración física completa, examen morfológico y de laboratorio de la sangre periférica y la médula ósea, estudio de coagulación, bioquímica sérica y punción lumbar diagnóstica.

Evaluación clínica. Historia detallada y exploración física Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposición a tóxicos (radiación, agentes químicos, etc.) e historia familiar de neoplasias, presentación de los síntomas actuales y duración de los mismos con especial atención a síntomas relacionados con la infiltración de la médula ósea: anemia, trombopenia y neutropenia. En la exploración pondremos especial énfasis en el examen de la mucosa oral y la presencia de hipertrofia gingival, el examen del fondo de ojo para descartar hemorragias o infiltración retiniana, la existencia de sangrado (púrpura o petequias), palidez o infección activa. La existencia de linfadenopatías y hepatoesplenomegalia proporcionan una valiosa información adicional.

Evaluación hematológica El desarrollo actual del área diagnóstica hematológica hace necesaria la realización de técnicas específicas de citogenética y biología molecular para la correcta clasificación de las leucemias. Sin embargo, estas pruebas no deben hacernos retrasar el inicio del tratamiento en ningún caso. Estamos ante pacientes agudos-graves que precisan tratamiento agresivo de inmediato. El hemograma muestra grados variables de leucocitosis o leucopenia, anemia y trombopenia, que se detectan también en el frotis de sangre periférica que en la mayoría de los pacientes muestra ya la presencia de células leucémicas. El aspirado de médula ósea es la principal herramienta diagnóstica. Debe realizarse inmediatamente y preferentemente en cresta ilíaca posterior por el riesgo de sangrado. Las técnicas específicas de tinción panóptica y citoquímica nos permitirán la clasificación morfológica inicial, que se comprueba con la realización del análisis inmunofenotípico. En una segunda fase la citogenética y las técnicas de biología molecular nos informarán sobre factores pronósticos indispensables hoy en día para un tratamiento ajustado al riesgo.

Otras medidas En todos los pacientes la realización de una punción lumbar es imprescindible (6% de pacientes afectados en LLA donde el sistema nervioso central [SNC] y testículo constituyen los llamados «santuarios») asegurándonos previamente de que el paciente dispone de un número de plaquetas adecuado. 29

Los hallazgos clínicos deberán confirmarse mediante técnicas de imagen (radiografía [Rx] de tórax, ecografía abdominal, etc.). Por último, inmediatamente iniciaremos un tratamiento de soporte agresivo con hidratación y alcalinización de la orina y alopurinol, para prevenir la nefropatía por ácido úrico y el síndrome de lisis tumoral, transfusiones y tratamiento antibiótico en el paciente febril.

Citología, inmunofenotipo, citogenética y análisis molecular: bases para el diagnóstico y la clasificación de las leucemias agudas El propósito de cualquier clasificación patológica es agrupar aquellos casos con semejanzas fundamentales y que presumiblemente comparten otras características de etiología, patogénesis e historia natural. A pesar de los avances en el estudio molecular, la citología y la citoquímica siguen siendo el primer paso esencial en el diagnóstico y la clasificación de las leucemias agudas. La información adicional para la correcta clasificación se obtiene del inmunofenotipo, el análisis citogenético y molecular (ADN o ARN). La clasificación FAB3 en 1976 estableció por primera vez los criterios para el diagnóstico y la clasificación de las LA basados en las características morfológicas y citoquímicas. Requiere que la sangre periférica y la médula ósea (MO) sean examinadas morfológicamente y que se realice un recuento diferencial en ambas (500 células en MO). Una LA es diagnosticada según la FAB si al menos el 30% de las células nucleadas son blastos o en el caso de que la MO muestre predominio eritroide (eritroblastos son más del 50% de las células nucleadas totales) si al menos el 30% de la células no eritroides son blastos. Además de las características morfológicas las células leucémicas de diferentes tipos expresan antígenos característicos en su superficie, en el citoplasma o en el núcleo cuyo estudio se realiza utilizando anticuerpos monoclonales. La inmunocitoquímica o, con mucha mayor frecuencia, la citometría de flujo son las técnicas empleadas para su estudio. El inmunofenotipo es esencial para la asignación de línea (linfoide o mieloide), el diagnóstico de determinados subtipos (M0 y M7) y el diagnóstico de las leucemias bifenotípicas o de la leucemia indiferenciada (de stem cell). Además el reconocimiento de fenotipos aberrantes en el diagnóstico es de importancia creciente para la monitorización de la enfermedad mínima residual después del tratamiento. El análisis citogenético se realiza convencionalmente mediante análisis microscópico de los cromosomas de las células en metafase. Los cromosomas se tiñen con Giemsa u otra tinción citoquímica para establecer un patrón de bandas característico de cada cromosoma. El análisis citogenético puede suplementarse por técnicas de hibridación in situ, particularmente fluorescencia de hibridación in situ (FISH). Las técnicas de análisis molecular incluyen el análisis de ADN mediante técnicas como el Southern blott o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), o el análisis de ARN mediante PCR de transcriptasa inversa (RT-PCR). El propósito del análisis Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

molecular es el establecimiento de clonalidad mediante la detección de reordenamiento del receptor del linfocito T (TCR) o del linfocito B (Ig) o la identificación de un reordenamiento molecular característico de un específico subtipo de LLA o LMA. Los resultados del análisis molecular y genético deben siempre interpretarse a la luz de la citología ya que la misma anomalía cromosómica puede encontrase en casos de LMA y LLA. El inmunofenotipo y el análisis citogenético y molecular pueden combinarse con los distintos subtipos morfológicos FAB para establecer nuevos grupos pronósticos sobre los que escoger la terapia más adecuada. Ésta es la base de la clasificación MIC y MIC-M, que incorpora los últimos avances en genética molecular de las LA. Finalmente, la clasificación de la OMS4 de las LA forma parte de una amplia clasificación de neoplasias hematopoyéticas, publicada en borrador en 1999 y definitivamente en 2001. Incorpora por vez primera la etiología a la citología y el inmunofenotipo y, para algunas categorías, los resultados del análisis citogenético y molecular. Parece que la clasificación de la OMS, un cuarto de siglo después, tomará el relevo de la clasificación FAB en el futuro. Sea cual sea el criterio, la categorización de las leucemias en linfoide y mieloide y su posterior clasificación es de suma importancia, pues ambos tipos difieren no sólo en su historia natural sino en pronóstico y tratamiento de elección.

Leucemia linfoblástica aguda Desarrollo La población linfoide en individuos sanos sufre en el desarrollo un gran número de reordenamientos clonales en los genes de los receptores de inmunoglobulinas o de TCR. Este proceso, seguido de una proliferación estrictamente regulada genera células B y T con las especificidades necesarias para generar un sistema inmune competente5. Sin embargo, cuando una célula linfoide progenitora se altera genéticamente el resultado es la expansión clonal disregulada que, eventualmente, dará lugar a una LLA. El estudio de grandes poblaciones de células blásticas cuya maduración se ha detenido en estadios determinados de la diferenciación ha proporcionado el modelo para comprender las vías de regulación interrumpidas por cambios genéticos. En la mayoría de los casos la fisiopatología de las LLA refleja la expresión alterada de genes cuyos productos contribuyen a los fenotipos B y T de progenitores linfoides pero, en otros casos, está implicada la expresión aberrante de genes quiescentes en condiciones normales.

Clasificación

TABLA 1

Clasificación franco-americano-británica de leucemia linfoblástica aguda Morfología Tamaño celula Relación N/C Nucleolo Vacuolización Basofilia

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L2

L3

Pequeño Elevada

Grande heterogénea Menor en >25%

Grande homogénea Variable

No prominente 0-1

Prominente ≥ 1

Múltiples, prominentes

No evidente

No evidente

Evidente

Moderada

Moderada

Intensa

Citoquímica MPO

-

-

–

PAS

+

+

–

ENE

±

±

–

30%

60%

10%

Frecuencia adultos

N/C: relación núcleo/citoplasma; MPO: mieloperoxidasa; PAS: ácido peryódico de Shiff; ENE: esterasas no específicas.

ósea es generalmente hipercelular, reemplazada por una población homogénea de blastos leucémicos. Hipocelularidad con aumento en el número de blastos linfoides o médula ósea necrótica son hallazgos menos frecuentes. La FAB3 describe tres tipos de LLA (L1, L2 y L3) en función del tamaño celular y del citoplasma, basofilia y presencia de vacuolas (tabla 1). Por definición los blastos en LLA son mieloperoxidasa negativos aunque una positividad del 3%-5% ha sido descrita en algunos casos sin presencia de marcadores mieloides en inmunofenotipo. La OMS4 establece que un 20% de blastos son suficientes para el diagnóstico de LLA y sugiere que la distinción morfológica L1, L2 o L3 no es necesaria pues las morfologías L1 y L2 no predicen inmunofenotipo, anomalías genéticas o presentación clínica. Inmunofenotipo Clásicamente se ha considerado que las células leucémicas han quedado «congeladas» en una etapa temprana de diferenciación celular. Un importante avance en el conocimiento de la LLA ha sido la demostración de que los linfoblastos comparten características inmunofenotípicas de progenitores linfoides normales, pero se caracterizan por asincronismo en la expresión genética que se traduce en sutiles variaciones inmunofenotípicas. Alteraciones genéticas ligadas a determinados inmunofenotipos constituyen los grupos pronósticos actuales en los que se basa la terapia dirigida actual6,7 (tabla 2).

TABLA 2

Clasificación inmunológica de leucemias linfoblásticas agudas de adultos Línea celular B

Frecuencia (%)

Marcador

Pre-pre-B

11

Común

51

HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+

Pre-B

10

HLA-DR+, TdT+, CD10±, Ig citoplasmática +

4

HLA-DR+, CD10±, CD19+, Ig+

B

Clasificación morfológica: de la clasificación FAB a los criterios de la OMS El análisis morfológico y las técnicas de citoquímica son esenciales en el estudio diagnóstico de la LLA. La médula

L1

HLA-DR+, TdT+, CD19+

Línea celular T Pre-T T

7

TdT+, CD3 citoplasmático+, CD7+

17

TdT+, CD3 citoplasmático+, CD1a/2/3+

HLA: antígeno leucocitario común; TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal.

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LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

LLA de célula B precursora (LLA pre-pre-B, LLA común y LLA pre-B). Un 80% de los pacientes con LLA poseen linfoblastos con fenotipo correspondiente a progenitores linfoides y se clasifican en función de la expresión de CD19 y al menos otro marcador línea-específico: CD20, CD22, CD24, CD21 o CD79. El 90%-95% de los casos expresan también CD10 (antígeno común de LLA) y pueden expresar deoxinucleotidil transferasa terminal en el núcleo (TdT) o CD34 (cuya expresión en condiciones normales está restringida a los precursores hematopoyéticos). La expresión en citoplasma de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (µ) diferencia el subtipo pre-B constituido por blastos más diferenciados que en el subtipo pre-pre-B. Asocia además la t(1;19) en un elevado número de casos siendo de peor pronóstico en niños que en adultos. La LLA común, denominada así porque expresa el antígeno CD10, constituye el fenotipo más frecuente en niños y adultos, asociando en un 50% de los casos el cromosoma Philadelphia, lo que le confiere un pronóstico adverso, especialmente en adultos. LLA-B. Este subtipo se caracteriza por la presencia de Ig de superficie en las células leucémicas, generalmente IgM y por la ausencia de TdT. Este raro fenotipo supone un 3%-5% de todas las LLA y se asocia a una morfología característica designada L3 en la clasificación FAB y a translocaciones entre el locus c-myc en el cromosoma 8q24 y uno de los locus de los genes de las cadenas pesadas o ligeras de las Igs (14q32, 2p12, 22q11). Define así mismo el linfoma linfoblástico tipo Burkitt que constituye por sus características clínicas y de respuesta a tratamiento una entidad independiente. LLA-T. Se identifica y clasifica por la expresión de marcadores de superficie específicos de línea T de acuerdo a la ontogenia normal. CD3 citoplasmático es el marcador más específico de línea T. CD4 y CD8 son positivos o negativos ambos y CD2 es negativo. Los subtipos más maduros expresan CD3 citoplasmático y de superficie, CD2 y CD4 o CD8 pero no ambos. CD7 no es, sin embargo, específico pues lo pueden expresar casos de LMA o natural killer. Leucemias mixtas. Un 15%-50% de los casos de LLA en adultos coexpresan marcadores mieloides, principalmente CD13 y CD33. No está claro el origen aunque se postula la transformación maligna de un progenitor pluripotencial capaz de diferenciación linfoide y mieloide. Bases genéticas El análisis de las alteraciones genéticas de las células leucémicas ha contribuido a la comprensión de la patogénesis y pronóstico de la LLA. Los mecanismos genéticos subyacentes (fig. 1) incluyen la expresión aberrante de protooncogenes, translocaciones cromosómicas que crean genes de fusión que codifican kinasas y factores de transcripción alterados, y alteraciones numéricas de los cromosomas. De esta forma se afectan procesos reguladores clave, manteniendo o incrementado una ilimitada capacidad de autorrenovación, ignorando los controles de la proliferación normal, bloqueando la diferenciación y facilitando la resistencia a las señales de apoptosis8(fig. 2). 31

24%

10% 1% 0% 27% 12%

8% 2% 7%

2% 4%

3%

BCR-ABL t(9;22) Otros MLL t(4;11), t(11;19), t(9;11) HOX 11L2 LyL1 TAL1 HOX11 E2A-PBX1 (t(1;19) MYC t(8;14), t(2;8), t(8;22) TEL-AML1 t(12;21) > 50 cromosomas < 45 cromosomas

Fig. 1. Frecuencia de alteraciones genéticas. Leucemia linfoblástica aguda de adultos.

Principales mecanismos genéticos en la inducción de LLA. Expresión disregulada de genes estructuralmente intactos: activación de MYC en la LLA-B. Es el resultado de la t(8;14) (q24;q32) y sus variantes menos frecuentes, t(8;22) (q24;q11) y t(2;8) (p12;q24) e implica la translocación de un alelo del gen myc en el cromosoma 8 a la vecindad de un gen de inmunoglobulinas, bien el gen de la cadena pesada en el cromosoma 14q32, bien los genes de las cadenas ligeras κ y λ en los cromosomas 2 y 22. La disregulación de myc (sobreexpresión) altera las interacciones de la proteína myc con otros factores de transcripción (MAX y MAD) produciendo niveles elevados de heterodímeros myc/MAX que activan la transcripción de oncogenes aún no identificados9.

Respuesta alterada a señales de no proliferación

Autorrenovación

Diferenciación

Apoptosis Fig. 2. Patogénesis de leucemias linfoblásticas agudas.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Factores de transcripción quiméricos: gen de fusión TELAML1, gen MLL, genes HOX y cofactores HOX. La t(12;21) crea un gen de fusión que incluye la porción 5´ de TEL (miembro de la familia de genes de factores de transcripción ETS), y la región codificante de otro gen de factor de transcripción, AML1. El factor quimérico de transcripción TELAML1 constituye una alteración genética detectada en el 25% de los casos de LLA-B pediátricos siendo el pronóstico favorable en los casos con fenotipo pre-B. El significado pronóstico en adultos es incierto8,10. La t(4;11) es la más frecuente de las translocaciones que afectan al gen de la leucemia de línea mixta (MLL) en el cromosoma 11 banda q23 y se detectan en el 80% de LLA pediátricas, 5% de LMA y 85% de LMA secundarias en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II11. Su detección se asocia a un pronóstico adverso a pesar de tratamiento intensivo. Dos translocaciones afectan a 19p13, t(1;19)(q23;p13) y la rara variante t(17;19)(q21;p13). La t(1;19) yuxtapone el gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 para generar el gen de fusión E2A-PBX1. En pacientes con fenotipo preB se asocia a un pronóstico adverso con esquemas estándar, no tanto en los subtipos pre-pre-B12. TEL-AML1 y MLL comparten la vía reguladora HOX (fig. 3) que, en definitiva, y en cooperación con determinados cofactores incluyendo la proteína PBX, induce la transcripción de genes cuyos productos intervienen en la autorrenovación, proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas10. Genes tirosina cinasa: cromosoma Philadelphia. Un 4% de los casos de LLA infantil y hasta un 25% de adultos se asocian a la t(9;22) (q34;q11). Aunque citogenéticamente indistinguible de la translocación que presentan los pacientes con leucemia mieloide crónica, estudios moleculares de los protooncogenes bcr y abl revelan importantes diferencias. En LLA el reordenamiento produce un tránscrito de fusión de 6,5-7 kb y una proteina híbrida (p190) de 185-190 kb que altera vías que controlan la proliferación, supervivencia y autorrenovación de las células progenitoras hematopoyéticas. La expresión de bcr-abl se asocia a fenotipo pre-B, expresión de CD10 y marcadores mieloides. En adultos implica un

E2A-PBX1 Proteínas de fusión MLL

PBX1 HOX

PcG MLL TEL-AML1 AML1

HOX Secuencia reguladora de la transcripción

Fig. 3. Vía HOX.

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Genes diana Secuencia reguladora de la transcripción

pronóstico extremadamente adverso con los protocolos estándar13. Anomalías numéricas en los cromosomas. No se asocian a translocaciones específicas pero constituyen un factor pronóstico independiente, siendo los casos con más de 55 cromosomas los asociados a un mejor pronóstico probablemente por su sensibilidad incrementada a la acción de los antimetabolitos14. Mutaciones cooperativas. Los oncogenes activados por reordenamientos cromosómicos son insuficientes para causar leucemias y las alteraciones genéticas descritas hasta ahora y que afectan a la diferenciación celular “cooperan” con un segundo tipo de mutaciones que alteran la proliferación y supervivencia de los progenitores hematopoyéticos. La sobreexpresión FLT-3 y el gen TP53 son algunos ejemplos. La sobreexpresión FLT-3, un receptor con actividad tirosina-kinasa se asocia a LLA con reordenamientos MLL o hiperdiploidía de más de 50 cromosomas y contribuye al crecimiento anómalo de células leucémicas. El gen TP53 codifica el factor de transcripción p53, raramente afectado en LLA. Sin embargo sí son frecuentes las mutaciones de componentes de la vía p53. La elevada frecuencia de deleciones homocigotas en P14ARF P16INK4a sugieren que la vía de p53 colabora en la patogénesis de LLA y desempeña un papel central en la supresión tumoral y la respuesta de las células tumorales a la quimioterapia. Por tanto componentes de esta vía son potenciales dianas terapéuticas3. Metilación del ADN. Se han descrito patrones de inactivación por metilación que afectan a MDR1 p15 y p16 al diagnóstico y en las recidivas. En la mayoría de los pacientes el patrón de metilación permanece estable en la recidiva, dominando por tanto el clon maligno original. Pacientes con patrones de metilación conocidos al diagnóstico serían susceptibles de tratamiento con agentes hipometilantes15,16.

Factores pronósticos La edad (el pronóstico empeora a partir de los primeros signos de adolescencia y con cada década a partir de entonces) y la t(9;22) son los principales factores de impacto para alcanzar la remisión completa en pacientes con LLA. La sensibilidad a la quimioterapia de inducción, específicamente la cinética de la citorreducción en los priAutorrenovación meros 7 o 14 días de quimioterapia de inducción se ha asociado tamProliferación bién a una menor supervivencia libre de enfermedad. Estos y otros factores pronósticos condicionan la Diferenciación duración de la remisión y la supervivencia global (tabla 3). Las significativas diferencias en el pronóstico de los distintos subti32

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LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO TABLA 3

Factores de mal pronóstico en leucemias linfoblásticas agudas

tificación de alteraciones genéticas no conocidas cuya expresión tenga implicaciones pronósticas20 y terapéuticas.

Edad avanzada; >35->50->60 años Recuento leucocitario: >10.000->30.000->100.000/106/l Respuesta tardía a la quimioterapia: >4 semanas Cinética de respuesta: persistencia de blastos en sangre periférica el día +7 y en médula ósea el día +14 Subtipos inmunológicos: LLA-T, pre-T, pre-pre-B Anomalías genéticas: t(9;22), t(4;11) Otras características: sobreexpresión P53, metilación P15INK4b

pos de LLA pueden atribuirse a sensibilidad o resistencia de los blastos leucémicos a los distintos fármacos. Los mecanismos que asocian estas diferencias a las anomalías genéticas de las células han sido definidos recientemente8: Cariotipo hiperdiploide La inusual sensibilidad a la quimioterapia de los blastos con cariotipo hiperdiploide se correlaciona con su tendencia a la apoptosis espontánea en cultivos in vitro y a las elevadas concentraciones intracelulares de metotrexato y metabolitos activos de poliglutamato tras el tratamiento in vivo. Más del 97% de los blastos hiperdiploides tienen un número superior de copias de cromosoma 21 que contiene el gen que codifica el transportador de los folatos al interior de las células. Este incremento en la “dosis” genética provoca un aumento en la concentración intracelular de poliglutamatos de metotrexato en leucemias hiperdiploides17. Por el contrario los blastos leucémicos de subtipos T de LLA forman menos poliglutamatos y requieren por tanto dosis superiores de metotrexato para una respuesta adecuada. Proteína de fusión TEL-AML1 Los casos de LLA que expresan la proteina de fusión TELAML1 tienen una respuesta única al tratamiento, lo que atribuyó inicialmente a estos pacientes un excelente pronóstico. Análisis recientes han discriminado la evolución favorable sólo en los protocolos que contienen asparaginasa. Esta característica sensibilidad a la asparaginasa también objetivada en estudios in vitro es sin embargo de causa desconocida18. Niveles aumentados de hENT1 Dosis altas de citarabina han conseguido mejorar el pronóstico de la LLA en niños y adultos con t(4;11) que afecta al gen MLL19. Los niveles aumentados de hENT1 que transporta citarabina a través de la célula parecen responsables de esta sensibilidad aumentada al arabinósido de citosina (Ara C). t(1;19)/E2A-PBX1 La LLA con t(1;19)/E2A-PBX1 era inicialmente considerada de alto riesgo con esquemas estándar basados en antimetabolitos. Sin embargo los regímenes intensivos actuales consiguen supervivencias libres de enfermedad cercanas al 90% comparables a los subtipos hiperdiploides. Los perfiles de expresión génica con técnicas de microarrays de ADN, que hacen posible el análisis simultáneo de miles de genes, constituyen un importante avance en la iden33

Tratamiento Se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial que combinan en distintas fases y a distinta intensidad de dosis los fármacos más activos. El objetivo es la rápida restauración de la hematopoyesis normal, prevención del desarrollo de clones resistentes, la profilaxis adecuada del SNC y la eliminación de la enfermedad mínima residual mediante el tratamiento de consolidación. Se divide en varias fases: Inducción La inducción estándar en la mayoría de los esquemas se basa en la administración combinada de vincristina, prednisona, asparaginasa y un antraciclínico. Esta combinación obtiene remisión completa (RC) en el 70%-85% de los casos con una duración media de 18 meses21. La incorporación de ciclofosfamida y Ara C no incrementa la tasa de RC pero posiblemente mejora la calidad de la remisión y son particularmente útiles en el tratamiento inicial de determinados subtipos como LLA-T. La mortalidad en la inducción es menor del 10% en adultos y el riesgo de mortalidad aumenta con la edad hasta un 20%-30% en mayores de 60 años. La principal causa de mortalidad es la infección, principalmente fúngica. La utilización de factores de crecimiento durante la inducción minimiza estas complicaciones y permite la utilización de regímenes más intensivos22. El 15%-20% de los adultos con LLA no alcanzan RC tras la quimioterapia de inducción, siendo el 10% primariamente refractarios, cifra que con regímenes actuales más intensivos está disminuyendo. Específicamente la intensificación de la inducción con Ara C a altas dosis y los regímenes con ciclofosfamida hiperfraccionada y metotrexato a altas dosis influyen en la duración de la remisión y supervivencia en LLA-T y LLAB respectivamente23. Consolidación El tratamiento de consolidación hace referencia a la reinducción modificada, programas de consolidación secuencial y trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Las estrategias actuales establecen programas de consolidación adaptados al riesgo. La quimioterapia a altas dosis permite superar la resistencia a determinados fármacos y alcanzar niveles terapéuticos en líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque existe controversia sobre la dosis óptima, el tratamiento con Ara C a altas dosis se incluye en la mayoría de esquemas de consolidación. Como hemos visto, algunos subgrupos de LLA, t(4;11) y t(1;19), se benefician especialmente. Existe evidencia de que con dosis de 3 g/m2 se alcanzan niveles elevados de Ara C trifosfato en LCR. La utilización de metotrexato a altas dosis en esquemas de adultos está basada en la eficacia mostrada en los esquemas pediátricos, especialmente en la prevención de recidivas sistémicas y testiculares así como su eficacia en la LLA con afectación del SNC. La combinación de altas dosis de Ara C y metotrexato durante la consolidación ha mostrado en diversos estudios suMedicine 2004; 9(21): 1314-1324

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

pervivencia libre de enfermedad del 32% con rango del 17%-48%.

Leucemias mieloblásticas agudas

Mantenimiento Su objetivo es eliminar la enfermedad mínima residual (EMR) pero se desconoce la duración óptima del tratamiento de mantenimiento. Los esquemas más utilizados combinan dosis diarias de 6-mercaptopurina, con metotrexato semanal y pulsos de vincristina y prednisona mensual durante 2-3 años (POMP). No existe aún una forma de mantenimiento estándar probablemente porque está supeditada al desarrollo de métodos adecuados de detección de EMR pero su omisión se asocia a menor supervivencia libre de enfermedad (SLE)24. En LLA-B no se administra mantenimiento pues las recidivas después del primer año en remisión son infrecuentes.

Desarrollo El desarrollo de la LMA es la consecuencia de una cadena de acontecimientos secundarios a alteraciones genéticas en los precursores hematopoyéticos. El resultado es acumulación en médula ósea (MO) y sangre periférica (SP) de un elevado número de células mieloides anormalmente inmaduras que conservan intacta la capacidad de división y proliferación pero que han perdido la habilidad para diferenciarse en células hematopoyéticas maduras.

Clasificación Trasplante de progenitores hematopoyéticos Varios estudios han comparado los resultados del trasplante alogénico de donantes emparentados frente al tratamiento con quimioterapia25,26. El tipo de TPH autólogo o alogénico y el momento óptimo depende del grupo de riesgo: 1. Pacientes en el grupo de bajo riesgo (SLE 50% con quimioterapia): TPH alogénico sólo en recidiva y RC2. 2. Pacientes en el grupo de alto riesgo: trasplante alogénico en RC1 (SLE 30%-40%). 3. En pacientes de muy alto riesgo (Phi+) sin donante familiar compatible se recomienda TPH de donante no emparentado en jóvenes y TPH autólogo en ancianos. Estudios recientes sin embargo apuntan el posible beneficio para pacientes con riesgo estándar con TPH alogénico RC127. Nuevas terapias Con los regímenes de quimioterapia actuales se obtienen cifras de RC aproximadas del 90% y sin embargo SLE del 30%-40%. El pronóstico ha mejorado especialmente en determinados subtipos (LLA-T y LLA-B). Los pacientes con LLA Phi+ y otras alteraciones genéticas de alto riesgo siguen teniendo un pronóstico adverso por lo que son objeto de la mayoría de los estudios con nuevos fármacos (tabla 4). Los estudios de M.D. Anderson combinando imatinib con Hyper-CVAD han mostrado resultados preliminares con elevadas tasas de RC. Nuevos agentes (clofarabina, vincristina liposomal), anticuerpos monoclonales (rituximab en LLA-B, alemtuzumab, anti-CD19, anti-CD22), y esquemas de acondicionamiento no mieloablativo seguidos de TPH constituyen las nuevas herramientas en el tratamiento de la LLA.

Clasificación FAB e inmunofenotipo Hasta hace poco, los distintos subtipos de LMA se establecían de acuerdo a criterios morfológicos, citoquímicos e inmunológicos. En el 85% de los casos morfología y citoquímica son suficientes para asignar correctamente la estirpe de los blastos leucémicos y agruparlos en subtipos FAB3, (tabla 5). En el 15% restante el inmunofenotipo proporciona la distinción entre LMA inmadura y LLA. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en LLA el inmunofenotipo de las LMA ha mostrado que la mayoría de los blastos mieloides expresan de forma no sincrónica los marcadores de diferenciación y no permite establecer subgrupos específicos con implicación pronóstica ya que en muchos casos los antígenos de superficie no se correlacionan con las características morfológicas o citoquímicas. El inmunofenotipo es particularmente importante en el diagnóstico de determinados subtipos FAB: M0 (mínimamente diferenciada), M6 (eritro-

TABLA 5

Clasificación franco-americano-británica (FAB) de leucemia mieloblástica aguda. Características clínicas Tipo FAB M0

≥30% blastos>3% blastos MPO+, SBB+; CD33+, CD13+, CD34±, TdT±

M1

≥30% blastos≥3% blastos MPO+, SBB+; 3% blastos MPO+, SBB+; ≥10% de las células nucleadas de la MO son promielocitos o neutrófilos maduros; t(8;21)

M3

≥30% blastos y promielocitos anómalos. Intensa MPO+, SBB+; promielocitos y blastos con bastones de Auer; t(15;17)

M4

≥30% mieloblastos, monoblastos y promonocitos. ≥20% células monocíticas en MO. ≤5x109/l monocitos en SP. ≥20% neutrófilos y precursores en MO. Monocitos NSE+. Inv(16)

M5a

≥80% células monocíticas (monoblastos). Monoblastos y promonocitos NSE+. Monoblastos MPO-y SBB-

M5b

≥80% células monocíticas (predominan promonocitos). Monoblastos y promonocitos NSE+. Promonocitos pueden ser MPO+y SBB+

M6

≥50% precursores eritroides. ≥30% de precursores no eritroides son mieloblastos. Bastones de Auer en mieloblastos. Precursores eritroides displásicos son PAS+

M7

≥30% blastos. ≥50% de las células son megacarioblastos por morfología o microscopio electrónico. CD41+, CD61+

TABLA 4

Nuevas terapias en leucemias linfoblásticas agudas Tipo

Agente

Anticuerpos monoclonales

Anti-CD20 (rituximab) Anti-CD52 (alemtuzumab)

Inhibidores de tirosina kinasas

Imatinib Inhibidores de farnesyl transferasa

Análogos de nucleósidos Otros

Clofarabina/nelarabina Vincristina liposomal, Ara-C liposomal, Asparraginasa pegilada, BCX1777

Ara C: arabinósido de citosina.

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Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

Características clínicas

NSE: esterasas no específicas; MPO: mieloperoxidasa; SBB: Sudán negro; TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal; MO: médula ósea; SP: sangre periférica; PAS: reacción del ácido peryódico de Schiff.

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LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

leucemia) y M7 (leucemia megacarioblástica) y en la detección de la enfermedad mínima residual. Bases genéticas Al igual que en la LLA las alteraciones genéticas en la LMA pueden implicar la pérdida de genes de supresión tumoral (p53) y la mutación de oncogenes (ras). Sin embargo la identificación de anomalías cromosómicas específicas recurrentes ha proporcionado una nueva vía en el conocimiento de las LMA y su naturaleza heterogénea. Muchas de estas translocaciones afectan al grupo de factores de transcripción del core binding factor (CBF)28 (fig. 4) cuyos componentes funcionan como un heterodímero con dos subunidades: α en contacto con el ADN y β que favorece el contacto de la subunidad α. Ambas subunidades contienen factores reguladores de la función de genes diana implicados en la diferenciación celular. Las translocaciones más frecuentemente implicadas son: AML1-ETO en la t(8;21)(q22;q22). Constituye la primera translocación recurrente identificada, en asociación al subtipo FAB M229. CBFβ-MYH1 en la inv(16)(p13q22) y la t(16;16) (p13; q22). Observadas en el subtipo M4Eo. AML1 y CBFβ son esenciales para la hematopoyesis y ambos son requeridos para el correcto funcionamiento del heterodímero CBF. Familia RARα. PML-RARα en t(15;17)(q22;q11-12), y con menos frecuencia PLZF-RARα en la t(11;17)(q23;q12) y NPM-RARα en la t(5;17)(q35-q12), constituyen la marca citogenética de LMA M3. EL tránscrito de fusión resultante de las translocaciones que implican al receptor del ácido retinoico (RAR) afecta a la capacidad de diferenciación de las células hematopoyéticas y constituyen a su vez una diana terapéutica singular ya que con ácido todo-trans-retinoico (ATRA) es posible inducir la diferenciación del clon maligno30. Familia MLL. Al igual que en LLA, las translocaciones que afectan a la banda cromosómica 11q23, se han descrito en LMA31. Hasta 30 cromosomas recíprocos participan en estas translocaciones recurrentes. Constituyen la anomalía genéti-

ca más frecuente en leucemias agudas en niños aunque se detectan también en adultos en especial en LMA secundarias a tratamiento quimioterápico previo. Se asocian a subtipo FAB M4 y M5 con coexpresión frecuente de marcadores linfoides, lo que sugiere que los reordenamientos MLL afectan a una célula progenitora pluripotencial o a una vía común en la diferenciación linfoide y mieloide. Por último, las pérdidas o ganancias de material cromosómico (5q-7q-trisomía 8...) contribuyen a la leucemogénesis (leucemias secundarias). Clasificación de la OMS: etiología y nuevos criterios para la clasificación de las LMA La clasificación de la OMS4 (tabla 6) define 4 categorías: a) LMA con anomalías cromosómicas recurrentes; b) LMA con displasia multilineal; c) LMA relacionada con el tratamiento y d) LMA no incluida en otras categorías (fig. 5). La tres primeras categorías reconocen la importancia de diversos factores en la biología del proceso leucémico y su correlación con la respuesta al tratamiento y la supervivencia. En la tabla 7 se resumen los subtipos con anomalías cromosómicas recurrentes. Las LMA con displasia multilineal afectan a individuos de edad avanzada y se asocian frecuentemente a anomalías citogenéticas desfavorables: -/del (7q), -5/ del (5q). Presentan asimismo una elevada incidencia de la glucoproteína asociada a multirresistencia a fármacos (MDR1) y la respuesta al tratamiento es menos favorable que en el grupo anterior. El grupo de LMA relacionadas con el tratamiento son similares en pronóstico y alteraciones genéticas a las LMA de novo con displasia multilineal y se asocian a tratamiento alquilante

TABLA 6

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de leucemias mieloblásticas agudas LMA con anomalías citogenéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO) LMA con eosinófilos anómalos en MO inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22) LA promielocítica con t (15;17)(q22;q11) (PML/RARα) y variantes LMA con anomalías en 11q23 (MLL) LMA con displasia multilineal Después de un SMD o SMD/SMP Sin antecedente de SMD LMA y SMD relacionados con el tratamiento Relacionadas con agentes alquilantes Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa II Otros tipos LMA no categorizada

CBFβ CBFβ-MYH11

LMA mínimamente diferenciada LMA sin maduración LMA con maduración

AML1 AML1-ETO AML1-EAP/MDS1/EVI1 TEL-AML1

L aguda mielomonocítica L aguda monocítica y monoblástica L aguda eritroide L aguda megacarioblástica

CBF

Genes diana

L aguda basofílica Panmielosis con mielofibrosis Sarcoma mieloide

Fig. 4. Core binding factor (CBF)

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SMD: síndrome mielodisplásico; SMP: síndrome mieloproliferativo; LMA: leucemia mieloblástica aguda; MO: médula ósea. Medicine 2004; 9(21): 1314-1324

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02 Actualización 1314-1324 11/11/04 09:40 Página 1322

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

¿Cumple criterios de LMA? Sí

No

LMA

SMD u otra patología

¿Tiene antecedentes de exposición a quimioterapia?

No ¿Tiene t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), o morfología de M3 o reordenamiento 11q23/MLL?

Sí

LMA relacionada con tratamiento

Sí LMA con anomalías citogenéticas recurrentes

No ¿Tiene displasia multilineal?

son la rapidez en alcanzar RC (con uno o dos ciclos de inducción) y el elevado recuento leucocitario al diagnóstico. Las características citogenéticas han permitido establecer tres subgrupos pronósticos: a) favorable (probabilidad de recidiva