Ann Nestlé [Esp] 2010;68:7–16 DOI: 10.1159/000320345
Fisiología del embarazo: Interacción materno-infantil Perspectiva general de la interacción nutricional materno-infantil
Irene Cetin Manuela Cardellicchio Departamento Materno-Infantil, Hospital Luigi Sacco, y Centro para la Investigación Fetal Giorgio Pardi, Universidad de Milán, Milán, Italia
Palabras clave Crecimiento fetal ⴢ Nutrición fetal ⴢ Embarazo ⴢ Metabolismo ⴢ Transporte placentario
Resumen En los últimos años los datos han demostrado de qué manera el bienestar vitalicio depende considerablemente del crecimiento y el desarrollo intrauterinos durante la vida dentro del útero. El crecimiento fetal puede alcanzar únicamente su potencial íntegro mediante una interacción adecuada y armonizada entre la madre, la placenta y el feto. Este delicado equilibrio puede ser alterado por varios factores ambientales y maternos, como la dieta, la composición corporal y la situación endocrina maternas. Por otra parte, la función y el metabolismo de la placenta contribuyen y regulan la disponibilidad de nutrientes fetales. Los cambios en este mecanismo complejo pueden comprometer el desenlace del embarazo. En este capítulo pretendemos aclarar los mecanismos fisiológicos que regulan esta interacción y de qué modo, incluso pequeñas modificaciones pueden predisponer a patologías como la limitación del crecimiento intrauterino y la diabetes gravídica, con importantes consecuencias sobre la salud fetal y adulta. Copyright © 2010 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
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Introducción
No hace demasiado tiempo que el embarazo se consideraba un periodo de 9 meses durante el cual las madres eran libres de comer ‘para dos’ con objeto de dar a luz un recién nacido sano y fuerte. En los últimos años, después de realizar innumerables estudios, este punto de vista ha cambiado llegando a ser más evidente que, más allá de una dieta materna equilibrada, otros factores influyen también considerablemente sobre el desarrollo fetal. El embarazo puede ser considerado actualmente un modelo tricompartimental en el cual la madre, la placenta y el feto interactúan para garantizar el crecimiento y el desarrollo fetales (fig. 1). El objetivo de este capítulo es aclarar los mecanismos en los que se basa esta interacción y de qué modo los trastornos de este equilibrio pueden comprometer el desenlace del embarazo.
La madre
Junto a los genes, el determinante principal del crecimiento fetal es la disponibilidad de nutrientes que acceden al feto a través de la vena umbilical. Aunque estos nutrientes son transferidos desde la madre a través de la
Irene Cetin Department of Mother and Child, Hospital Luigi Sacco, University of Milan Via G. B. Grassi 74 IT–20157 Milan (Italy) Tel. +39 02 3904 2264, E-Mail irene.cetin @ unimi.it
Dieta
Metabolismo
PLACENTA Morfología Metabolismo
Nutrientes fetales
Sistemas de transporte
Arterias uterinas
Situación endocrina
Nutrientes maternos
Peso corporal
Tamaño
Venas umbilicales
MADRE
FETO
Potencial genético
Situación endocrina
Metabolismo
Fig. 1. Embarazo: Modelo tricompartimental.
placenta, la composición de nutrientes en la sangre materna depende de varios factores maternos: dieta, composición corporal, situación endocrina y metabolismo. Dieta materna La dieta se identifica como uno de los principales factores ambientales que influye sobre el desarrollo del embrión y el feto, así como sobre la salud materna. Cada fase del desarrollo embrionario y fetal es influida por los nutrientes maternos, y la cronología de una agresión nutricional ejerce impactos diferentes sobre la naturaleza de las enfermedades del adulto por medio de la programación de la fisiopatología postnatal, lo que indica que el entorno inicial modifica la expresión del genoma. En conjunto, la programación inicial es un concepto establecido en biología: La exposición prenatal a las hormonas sexuales determina el desarrollo del sexo (es decir, programación endocrina), la exposición perinatal a alergenos puede inducir tolerancia (es decir, programación inmunológica) y la expresión monoalélica regulada por la metilación diferencial del ADN induce el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman y otros (es decir, programación epigenética). 8
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En consecuencia, la programación de las funciones y las enfermedades del humano adulto parece estar influida por hormonas, metabolitos y neurotransmisores durante periodos de desarrollo crítico, así como la nutrición inicial [1]. De hecho, la subnutrición de animales en edades tempranas, pero no en edades posteriores, determina el tamaño del cuerpo del adulto [2] y los orígenes del desarrollo de la enfermedad adulta parecen estar relacionados con la nutrición fetal deficiente y el bajo peso al nacer [3]. Existen pruebas a favor de la relación entre la nutrición en la vida inicial y la salud vitalicia, con respecto al riesgo cardiovascular, el riesgo de infección y alergia, las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes de tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, celiaquía), la salud ósea, la función neural y cerebral, así como la obesidad. El embarazo da lugar a un modesto incremento de las necesidades energéticas en comparación con el estado de no gestación: 375, 1.200 y 1.950 kJ/día en el primer, segundo y tercer trimestres, respectivamente [4]. Estas calorías adicionales pueden satisfacerse por medio de un modesto aumento del consumo de una dieta equilibrada (20 a 35% de grasas, 15 a 20% de proteínas y 40 a 50% de hidratos Cetin/Cardellicchio
Tabla 1. Estudios en animales y humanos sobre el impacto de los nutrientes sobre el desenlace del embarazo
Niveles de glucosa elevados en madres diabéticas
Desarrollo e implantación alterados de los blastocistos
Leunda-Casi y cols. [74], 2001, [75], 2002
Ingestión alimentaria elevada de ácidos grasos saturados
Riesgo elevado de anomalías del infundíbulo fetal
Smedts y cols. [76], 2008
Riesgo elevado de enfermedad cardiovascular en la vida adulta
Chechi y cols. [7], 2006, [8], 2009
Ingestión elevada de dieta occidental
Riesgo elevado de labio leporino y fisura palatina
Vujkovic y cols. [77], 2007
Depleción de la ingestión materna de folato
Riesgo elevado de retraso en el crecimiento intrauterino
Van Eijsden y cols. [78], 2008
Riesgo elevado de parto prematuro y malformaciones fetales
Czeizel y cols. [79], 1999 Tamura y Picciano [80], 2006
Ingestión materna insuficiente de hierro
Riesgo elevado de parto prematuro
Zhou y cols. [81], 1998
Ingestión alimentaria materna reducida de vitaminas B
Riesgo elevado de anomalías congénitas cardíacas
Verkleij-Hagoort y cols. [82], 2006
de carbono). Una dieta materna equilibrada es fundamental no sólo para el desarrollo fetal durante el embarazo sino también para la salud a largo plazo de la descendencia. En los últimos años ha llegado a ser evidente que la dieta materna es importante no sólo durante el embarazo sino ya antes de la concepción. Especialmente, el periodo periconceptivo es una fase crítica en la determinación del desarrollo y la salud fetales. El inicio de varias malformaciones y trastornos relacionados con el embarazo (es decir, anomalías congénitas, pérdida fetal, aborto espontáneo, crecimiento fetal insuficiente, parto prematuro, preeclampsia) puede aparecer, de hecho, durante este periodo, en particular cuando se producen desequilibrios de micronutrientes [5, 6] (tabla 1). Mientras que en los países desarrollados las mujeres gestantes pueden escoger cualquier tipo de alimento basándose en su gusto personal, en los países pobres las mujeres pueden estar expuestas a la subnutrición; sin embargo, en ambos casos una dieta desequilibrada puede conllevar consecuencias espectaculares. En estudios de experimentación animal se ha demostrado que un consumo excesivo de ácidos grasos saturados durante el embarazo puede alterar permanentemente el metabolismo fetal de los lípidos en la vida adulta, incrementando el riesgo de enfermedad cardiovascular [7, 8]. Recientemente, Howie y cols. [9] comunicaron que las crías nacidas de ratas alimentadas con una dieta rica en grasa son de menor tamaño y están predispuestas a presentar obesidad independientemente de la dieta postnatal.
La hambruna holandesa que aconteció durante la Segunda Guerra Mundial permitió estudiar la subnutrición materna y demostrar que cuando se produce una subnutrición materna grave en el segundo y el tercer trimestres, esta situación afecta al peso al nacer, mientras que el crecimiento placentario compensatorio era capaz de mantener un peso normal al nacer cuando la subnutrición tenía lugar en el primer trimestre [10]. Análogamente a lo que ocurre con la sobrenutrición, los individuos expuestos a subnutrición en el útero presentan una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular [11], diabetes [12, 13] y obesidad [14]. En consecuencia, es fundamental que las mujeres en edad fértil y las mujeres gestantes sean asesoradas para consumir alimentos saludables, así como un surtido diversificado de alimentos en las cantidades correctas, para evitar tanto la subnutrición y la sobrenutrición como los desequilibrios de micronutrientes.
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Composición corporal El peso pregravídico es un factor importante que influye sobre el desenlace fetal y gestacional. Especialmente, el índice de masa corporal (IMC) materno es uno de los mejores marcadores de la situación nutricional. Las normas de la Organización Mundial de la Salud definen el sobrepeso como un IMC de 25 a 29,9, la obesidad como un IMC 630 y el peso inferior al normal como un IMC !19,8. Actualmente, la obesidad constituye una carga muy importante en los países desarrollados. Su incidencia fluctúa entre el 18,5% y el 38,3% en mujeres gestantes en 9
RIESGOS MATERNOS: • Diabetes mellitus gravídica (DMG) • Preeclampsia • Cesárea
MADRE OBESA F Sensibilidad a la insulina
RIESGOS PERINATALES: • Macrosomía
IMC >30
F Nutrientes en sangre
PLACENTA F Intercambio de nutrientes
• Malformaciones • Parto prematuro • Distocia escapular
FETO F Nutrientes en sangre F Niveles de insulina
RIESGOS PARA LA DESCENDENCIA: • Enfermedades cardiovasculares • Diabetes
Fig. 2. Efectos de la obesidad sobre el embarazo, el feto y la descendencia.
EE.UU. [15]. La obesidad materna se asocia a un incremento de los riesgos materno y neonatal con respecto a enfermedades gravídicas, como preeclampsia, diabetes gestacional, cesárea, puntuaciones Apgar bajas, macrosomía y anomalías congénitas del tubo neural [15, 16]. Las mujeres obesas presentan mayores concentraciones hemáticas de nutrientes debido a una menor sensibilidad a la insulina [17]; en consecuencia, aumentan los sustratos disponibles para la transferencia placentaria al feto, contribuyendo al sobrecrecimiento fetal (fig. 2). Por otra parte, el peso materno inferior al normal se asocia a mayores riesgos de parto prematuro, retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU), bajo peso al nacer y anemia materna, esta última probablemente a causa de deficiencias de micronutrientes, como el hierro y el ácido fólico [18, 19]. En consecuencia, tanto las madres con peso inferior al normal como las madres obesas presentan un mayor riesgo de desenlace perinatal adverso. Deben efectuarse importantes esfuerzos para reducir estos riesgos, fomentando un programa de educación nutricional para mujeres 10
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en edad fértil y para mujeres gestantes de diferentes niveles sociales educativos. Endocrinología y metabolismo A partir del comienzo del embarazo, el metabolismo materno experimenta un cierto número de cambios para adaptarse a las necesidades fetales y placentarias. Durante el primer trimestre estas necesidades son principalmente cualitativas para el desarrollo de órganos, dado que el crecimiento embrionario está todavía limitado. En este periodo, la hiperfagia y el aumento de la sensibilidad a la insulina permiten que la madre almacene grasas en el tejido adiposo e incremente su peso corporal neto [20]. Esta situación anabólica se produce incluso en condiciones de malnutrición [21, 22]. En el tercer trimestre, el crecimiento fetal llega a ser exponencial y, al mismo tiempo, aumentan las demandas nutricionales fetales. Con objeto de adaptarse a esta nueva condición, el metabolismo materno se desplaza a una situación catabólica: La progesterona, el cortisol, la prolactina y la leptina dan lugar a una disminución de la Cetin/Cardellicchio
reactividad a la insulina [23, 24] con un incremento consecuente de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y glicerol. En este momento están disponibles mayores concentraciones de sustratos maternos para atravesar la placenta y acceder al feto. Esta adaptación fisiológica se intensifica en embarazos complicados por diabetes gravídica, en los cuales la sensibilidad a la insulina se reduce significativamente dando lugar a mayores concentraciones maternas de glucosa y ácidos grasos libres. La obesidad es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes mellitus gravídica (DMG). Las madres obesas presentan un riesgo tres veces mayor de presentar una DMG en comparación con las madres no obesas [25, 26]. Actualmente, la prevalencia de obesidad y, en consecuencia de DMG, aumenta en todo el mundo junto a complicaciones maternas y fetales [25]. La DMG y la obesidad predisponen tanto a la madre como al niño/a a presentar el síndrome metabólico, así como a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [27].
La placenta
La función placentaria es uno de los factores principales capaces de determinar la nutrición y el crecimiento fetales. Este órgano no es una membrana inerte, dado que regula los nutrientes y el flujo de oxígeno al feto, tanto cuantitativa como cualitativamente, a través de sus sistemas de transporte y su metabolismo [20, 28]. El papel de la placenta se demuestra en condiciones patológicas de alteración del crecimiento fetal, como el RCIU y la DMG, ambos caracterizados por fenotipos placentarios específicos [29]. La implantación y la placentación comienzan en los primeros días del embarazo y continúan durante toda la gestación. En el curso de este extenso periodo, la estructura y la función de la placenta experimentan cambios importantes para satisfacer las demandas fetales: incremento progresivo del área de la superficie, disminución del espesor [30, 20] y modificación de los sistemas de transporte de nutrientes. La capacidad de transferencia de la placenta depende de su tamaño, morfología, circulación sanguínea y abundancia de transportadores [31]. Por otra parte, la placenta también influye sobre la tasa de crecimiento fetal con su capacidad para sintetizar hormonas y metabolizar nutrientes [32].
Fisiología del embarazo: Interacción materno-infantil
Tamaño, morfología y metabolismo En la mitad del embarazo, la placenta utiliza la mitad del oxígeno y la glucosa que recibe de la circulación materna para su propio crecimiento y metabolismo, mientras que en la segunda mitad del embarazo transfiere la mayor parte de los nutrientes al feto [33]. Su eficiencia se define como gramos de feto producidos por gramo de placenta [34] y en el humano este valor es aproximadamente de 5:1 en la proximidad de la gestación a término [35]. Aunque el cociente entre el peso fetal y el peso placentario está determinado genéticamente, puede ser modificado por condiciones ambientales durante el embarazo [36]. En estudios de experimentación animal se ha demostrado que la eficiencia placentaria se reduce disminuyendo la circulación sanguínea uterina o por medio de hipoxemia, mientras que la privación de calorías o proteínas alimentarias da lugar a un aumento de la eficiencia en la primera parte de la gestación y a una disminución de la misma en la fase más próxima a término [37, 38]. En general, en condiciones de oxigenación normales, en el humano las placentas más ligeras son más eficientes que las más pesadas [36]. En las fases iniciales del desarrollo placentario, ramas de las arterías uterinas son convertidas en vasos de baja resistencia por el trofoblasto extravelloso placentario [39]. El embarazo con RCIU se caracteriza por una invasión incompleta de la arteria espiral y, en consecuencia, por una situación de hipoxia e hipoperfusión. No obstante, las placentas del RCIU se caracterizan por un menor coeficiente de extracción de oxígeno y por un aumento del contenido uterino en O2 venoso, lo que permite suponer una incapacidad de las vellosidades fetales para extraer oxígeno independientemente del flujo sanguíneo [40]. En realidad, las placentas del RCIU se caracterizan por una pauta anormal de morfología vellosa y por un incremento del espesor de la barrera de intercambio; estas dos anomalías parecen reducir la permeabilidad al oxígeno y a los nutrientes [29]. Datos recientes demuestran que el contenido en ADN de las mitocondrias aumenta significativamente en las placentas del RCIU y que este incremento guarda una relación inversa con el oxígeno venoso umbilical [41]. El incremento del ADN de las mitocondrias placentarias puede representar un mecanismo compensatorio frente a la hipoxia o una adaptación metabólica placentaria frente a la reducida disponibilidad de nutrientes. Se ha comunicado un aumento del cociente peso placentario/peso fetal en embarazos complicados con DMG, incluso en presencia de un control óptimo de la glucemia materna [42]. El aumento de la masa placentaria podría incrementar el intercambio de nutrientes por medio de la Ann Nestlé [Esp] 2010;68:7–16
11
PESO MATERNO INFERIOR AL NORMAL DISMINUCIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO UTERINO
HYPOXEMIA
FENOTIPO PLACENTARIO • Reducción de la transferencia de aminoácidos • Alteración del intercambio de ácidos grasos • Aumento del espesor de la barrera de intercambio • Alteración de la morfología de las vellosidades • Aumento del ADN mitocóndrico
FETO CON RCIU MORTALIDAD Y MORBILIDAD PERINATALES ELEVADAS
RIESGO DE SÍNDROME METABÓLICO EN LA EDAD ADULTA
Fig. 3. Fisiopatología del RCIU.
expansión del área de la superficie disponible para la transferencia de sustratos. Sistemas de transporte La glucosa, el nutriente más importante y esencial para el crecimiento fetal, es transportada de la madre al feto por medio de un sistema de difusión facilitada, y su concentración fetal es constantemente menor y dependiente de la concentración materna y la edad gestacional [43]. Los aminoácidos son transportados por portadores activos, en particular los aminoácidos neutros, por medio de un sistema de transporte dependiente del sodio, mientras que los aminoácidos ramificados, fenilalanina y lisina, son vehiculizados por un transportador independiente del sodio [44]. Durante el embarazo, las concentraciones fetales de aminoácidos son constantemente superiores a las de la madre [45]. En estudios realizados con isótopos estables se ha demostrado que aminoácidos no esenciales fetales (es decir, glicina y prolina) derivan principalmente de la producción placentaria a partir de aminoácidos metabólicamente relacionados. Especialmente, para la glicina y la serina y para el glutamato y la glutamina se ha 12
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planteado la hipótesis de un ciclo interórganos entre la placenta y el hígado fetal [46, 47], mientras que los aminoácidos esenciales maternos son captados por la placenta y acceden al feto bastante rápidamente en estudios de emboladas [46, 47]. Recientemente, Jansson y cols. [48] han dejado entrever que la placenta es un ‘detector de nutrientes’ capaz de modificar su función de transporte con arreglo al suministro materno de nutrientes y las necesidades fetales. Los ácidos grasos pueden atravesar la placenta en forma de ácidos grasos libres por difusión simple o como lipoproteínas que conectan con proteínas de unión específica y son liberados a continuación por medio de lipoproteinlipasas placentarias específicas [49]. La difusión simple acontece por la presencia de un gradiente de concentraciones maternofetales. La concentración fetal es constantemente menor que la materna, pero también cualitativamente diferente; los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL), como el ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico, están presentes en mayores proporciones en comparación con sus precursores, ácido linoleico y ácido ␣-linolénico [50]. Este fenómeno, denominado ‘biomagnificación’, está causado por la caCetin/Cardellicchio
Tabla 2. Genes marcados que participan en el crecimiento fetal
Gnas
Cromosoma 2
Cattanach y cols. [83], 2000
Peg 1 Peg 3 Peg 10 Grb 10 Gtl 2 Rtl 1
Cromosoma 6 Cromosoma 7 Cromosoma 6 Cromosoma 11 Cromosoma 12 Cromosoma 12
Coan y cols. [84], 2005
Igf 2 Slc238a4 Dlk 1 Plagl 1
Cromosoma 7 Cromosoma 15 Cromosoma 12 Cromosoma 10
Bressan y cols. [85], 2009
pacidad de la placenta para transferir preferentemente AGPICL con objeto de garantizar un desarrollo neural correcto del feto; sin embargo, el mecanismo subyacente todavía no se conoce a ciencia cierta [51]. El RCIU, un estado caracterizado por la incapacidad del feto para alcanzar su potencial de crecimiento íntegro [28], es una causa importante de mortalidad y morbilidad perinatales e incrementa el riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares en la vida adulta (fig. 3) [52]. En las placentas con RCIU están alterados el metabolismo placentario y los sistemas de transporte de nutrientes [29]; las concentraciones fetales de aminoácidos son menores en los fetos con RCIU [53], y en algunos estudios se ha demostrado una reducción de la actividad de un cierto número de sistemas de transporte de aminoácidos [54]. Aunque los niveles plasmáticos totales de ácidos grasos son los mismos en los fetos con RCIU [55], la composición relativa es diferente, con un cociente fetal/materno significativamente menor para los AGPICL, ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico [56]. Estos cambios pueden explicar la elevada propensión de los fetos con RCIU al daño cerebral vascular. Los embarazos con DMG se caracterizan por sobrecrecimiento fetal debido a un incremento de la disponibilidad de nutrientes. No obstante, en los últimos años, se ha demostrado que el riesgo de crecimiento fetal excesivo es elevado incluso en presencia de un control metabólico materno estricto [57]. Este dato, junto a los estudios in vitro, da a entender que incluso periodos cortos de desequilibrio en la fase temprana pueden afectar a los sistemas de transporte placentario [58]. Los transportadores de aminoácidos neutros aumentan notablemente en el sincitiotrofoblasto de embarazos con DMG, mientras que el sistema de transporte de la glucosa se regula por increFisiología del embarazo: Interacción materno-infantil
mento sólo en embarazos complicados con diabetes mellitus de tipo 1 pero no con DMG [59, 60]. Datos obtenidos en los embarazos con DMG en el momento de practicar una cesárea demuestran que los niveles de glucosa fetal son mayores que en los embarazos normales, incluso cuando la madre presenta niveles de glucosa dentro de los límites normales. En estos mismos embarazos, los niveles de oxígeno fetal disminuyen y las concentraciones de lactato aumentan, lo que confirma las alteraciones placentarias [61]. Por otra parte, las concentraciones fetales de la mayoría de aminoácidos aumentan significativamente en los embarazos con DMG [62]. La notable resistencia a la insulina de la DMG y el incremento consecuente de la lipolisis determina un gradiente de concentraciones maternofetales rico en grasa y, subsiguientemente, una mayor transferencia de ácidos grasos al feto. Esta transferencia también es favorecida por un aumento de la expresión de una proteína específica que se une a ácidos grasos (PEUAG) en la membrana de la microvellosidad [63].
El feto
El feto recibe una mezcla de nutrientes que viene determinada por la madre y la placenta. Ambas son capaces de influir sobre la dieta fetal y, en consecuencia, sobre el crecimiento fetal diario. No obstante, el feto es también un protagonista fundamental de su propio desarrollo a través de sus genes y el entorno endocrino. Además de la herencia genética mendeliana tradicional, algunos genes heredados, denominados genes marcados, actúan de manera diferente en relación con su pertenencia materna o paterna (tabla 2). Los genes maternos actúan como supresores del crecimiento mientras que los paternos son fomentadores del mismo; en consecuencia, un desequilibrio en su expresión puede alterar el crecimiento fetal y placentario, tal como se observa en la disomía uniparental [64]. Diferentes condiciones ambientales, como la dieta materna o el flujo sanguíneo uterino, influyen sobre el crecimiento fetal y pueden comprometer este potencial genético. La situación endocrina del feto cambia y la eficiencia placentaria es influida por esas agresiones. En particular, en condiciones favorables, el feto incrementa las hormonas anabólicas, como la insulina y los factores de crecimiento de tipo insulínico (FCI), mientras que en condiciones adversas aumentan las hormonas catabólicas, como el cortisol y las catecolaminas [32]. Ann Nestlé [Esp] 2010;68:7–16
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Entre las hormonas, los FCI parecen desempeñar un papel predominante en la regulación del crecimiento fetal: Son expresados a partir de tejidos tanto maternos como fetales y son capaces de regular la eficiencia placentaria por modificación de su capacidad de transferencia. En estudios de experimentación animal e in vitro se demuestra que el peso, el espesor y el área de la superficie placentarios guardan una relación directa con las concentraciones maternas de FCI-I [65, 66]. En la placenta humana, el FCI-1 materno incrementa la captación de aminoácidos [67]. En cambio, el FCI-I parece participar en el crecimiento fetal pero no en el placentario; los ratones con deleción del gen Igf-I presentan limitación del crecimiento [68]. El Igf-II también participa en el desarrollo fetoplacentario; su sobreexpresión determina sobrecrecimiento fetal y placentario, mientras que su deleción causa limitación del crecimiento [69]. La producción de FCI-II es regulada por un gen marcado con expresión paterna. En ratones Igf-II KO, tanto los pesos fetales como los pesos placentarios se reducen fuertemente, con cambios significativos en los sistemas de transporte placentario de aminoácidos, que se producen ya en la mitad del embarazo [70]. Aunque los mecanismos moleculares reales que subyacen a la capacidad de los FCI para influir sobre el crecimiento fetal y placentario no se conocen todavía a ciencia cierta, datos recientes dan a entender que pueden regular las concentraciones de transportadores placentarios, influyendo sobre la vía mTOR [71].
Por otra parte, cuando se altera el intercambio fetal de nutrientes, el feto puede modificar también su propio metabolismo con objeto de tratar de adaptarse al entorno adverso. Especialmente, los datos preliminares registrados en fetos con RCIU indican un valor de captación de oxígeno umbilical sobre la base por kilogramo significativamente menor, dejando entrever que su índice metabólico está significativamente reducido [72]. En el otro extremo del espectro del crecimiento fecal, los fetos de madres con DMG muestran niveles reducidos de ácido araquidónico (20:4 n–6) y ácido docosahexaenoico (22:6 n–3). En datos recientes se demuestra que, si bien esta diferencia es evidente en la arteria umbilical no lo es en la vena umbilical, permitiendo suponer, por lo tanto, cambios en el metabolismo fetal de los AGPICL antes bien que una transferencia placentaria alterada [73].
Conclusiones
Cuando factores externos obstaculizan el potencial de crecimiento genético fetal, tanto el feto como la placenta ponen en marcha mecanismos de adaptación morfológicos y funcionales para reducir el desequilibrio. No obstante, cuando estos cambios compensatorios son insuficientes, aparece una limitación del crecimiento o un sobrecrecimiento con los consecuentes trastornos intrauterinos y de la salud adulta.
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