03 Capitulo 3 Mecanismos de Accion de Los Farmacos

 

Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

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Mecanismos de acción de los fármacos Francisco Zaragozá García Cristina Zaragozá Arnáez Lucinda Villaescusa Castillo

1.  Introducción 1.

inmunoterapia como estrategia 4.  La 4. antitumoral

2.  Acción y efecto farmacológicos 2.

5.  Resumen final 5.

3.  Mecanismos generales de acción 3.

6.  Bibliografía 6.

1.1. Objetivos

de los fármacos 3.1. Fármacos de acción inespecífica 3.1.  3.2. Fármacos de acción específica 3.2.1.  Tipos de dianas farmacológicas 3.2.1.

7.  Páginas web de interés 7.

 

SIGLARIO Ach: Acetilcolina AMPc: AMP cíclico BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro CDR: Curva dosis-respuesta CTLA-4: Cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4 DAG: Diacilglicerol DE50: Dosis efectiva 50 ECA: Enzima convertidora de angiotensina growth factor  (factor EGF: Epidermal growth  (factor de crecimiento epidérmico) Emáx: Efecto máximo de un fármaco FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos GABA: Ácido gamma amino-butírico GDP: Guanosina difosfato GTP: Guanosina trifosfato HMG CoA reductasa: Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa IP3: Inositoltrifosfato MAO: Monoamino oxidasa MAP cinasas: Mitogen-activated protein protein kinases NA: Noradrenalina NET: Norepinephrine transporter transporter (transportador de noradrenalina)

NGF: Factor de crecimiento nervioso NMDA: N-metil-D-aspartato NO: Óxido nítrico PCSK9: Proproteína convertasa subtilisina/kexin de tipo 9 PD-1: Programm  Programmed ed death receptor  PDE: Fosfodiesterasa PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas PKA: Proteína cinasa A PKC: Proteína cinasa C PKG: Proteína cinasa dependiente de GMPc PLA2: Fosfolipasa A2 PLC: Fosfolipasa C PP: Proteínas fosfatasas RAPG: Receptores acoplados a proteínas G RGC: Receptores con actividad guanilil ciclasa RTK: Receptores con actividad tirosina cinasa SERT: Serotonin transporter transporter (transportador de serotonina) SGLT2: Sodium-glucose co-transport co-transport (cotransportador Na+/Glu) STAT: Signal transducer and activator of transcription

Este capítulo debe ser referenciado como: Zaragozá García F, Zaragozá Zaragozá Arnáez C, Villaescusa Castillo Castill o L. L. Mecanismos  Mecanismos de acción de los fármacos. En: Fundame ntos de l medica mento . Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2016. p. 71-98.

 

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1. Introducción La utilización de los fármacos exige el mejor conocimiento posible de los mismos. Esto es algo evidente; sin embargo, en ocasiones el conocimiento de su mecanismo de acción es visto por el profesional médico como algo puramente teórico, dado que lo que verdaderamente le interesa son los efectos que producen los fármacos. Ciertamente esto es importante, pero conocer el mecanismo de acción de los fármacos no lo es menos, ya que es fundamental para poder comprender su auténtica función en el organismo y todo lo que se puede esperar una vez que ha sido administrado. El estudio del mecanismo de acción de los fármacos ofrece la posibilidad de conocer las acciones y los efectos de los mismos, proporcionando unos criterios de juicio sólidos a la hora de valorar y/o seleccionar un tratamiento. La farmacodinamia es, por tanto, la base para el empleo racional del medicamento, su estudio nos permite identificar y caracterizaryaenque términos moleculares la diana del fármaco en el organismo, así como los cambios bioquímicos y fisiológicos que generan los correspondientes efectos farmacológicos. El conocimiento de su mecanismo de acción, relacionado estrechamente con su estructura química, permite conocer importantes datos sobre su eficacia, su perfil de efectos adversos y las posibles interacciones a las que puede dar lugar. T Todo odo ello de una manera racional. Pero, además, el estudio del mecanismo de acción de los fármacos sirve al investigador para el diseño de nuevos medicamentos, teniendo en cuenta la relación existente entre la estructura química y la actividad farmacológica. Asimismo, identificar la secuencia completa de acontecimientos que conducen al efecto final de un nuevo producto es una cuestión fundamental a la hora de solicitar su aprobación por las autoridades reguladoras y, por tanto, supone un paso previo a su utilización en clínica. En este capítulo se aborda el estudio de los distintos mecanismos generales a través de los cuales los fármacos ejercen sus efectos. Se incluyen ejemplos de fármacos cuyo mecanismo de acción es inespecífico por actuar, en función de sus propiedades fisicoquímicas, sobre estructuras no precisas del organismo y de fármacos con mecanismo de acción específico que deben sus efectos a su unión a sitios de fijación concretos o dianas farmacológicas. Asimismo, se incluyen fármacos cuyo mecanismo de acción se basa en

la modificación de determinados factores de riesgo, como es el caso de los anticuerpos monoclonales. Y en relación con los anticuerpos monoclonales, no podemos dejar de comentar el novedoso mecanismo de acción de algunos de ellos, que han sido autorizados recientemente, y que suponen un cambio de paradigma en el tratamiento de enfermedades neoplásicas neoplásica s por estimular el sistema inmunitario del propio paciente para favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. 1.1. Objetivos • Conocer los aspectos aspectos fundamentales del meca-

nismo de acción de los fármacos con el fin de proporcionar criterios de juicio sólidos a la hora de valorar y/o seleccionar un tratamiento. • Comprender la importancia importancia del mecanismo de

acción de los fármacos a la hora de planificar el diseño nuevas moléculas, teniendofarmacológica. en cuenta la relacióndeestructura química-actividad • Conocer los mecanismos generales de acción

de los fármacos comercializados actualmente, así como los nuevos avances en inmunoterapia que han llevado al descubrimiento de fármacos innovadores en el tratamiento del cáncer. 2. Acción

y efecto farmacológicos farmacológicos

Si bien en ocasiones hablamos indistintamente de acción farmacológica y efecto farmacológico, es conveniente aclarar las diferencias que existen entre ambos términos. La acción farmacológica se define como la modificación de una función orgánica inducida por un fármaco. Los fármacos son capaces de modificar funciones fisiológicas concretas, estimulando o inhibiendo procesos bioquímicos y fisiológicos que tienen lugar en el organismo. Sin embargo, cuando hablamos de efecto farmacológico nos referimos a la consecuencia de dicha acción, que puede ser apreciada por los sentidos del observador o mediante los instrumentos apropiados. Las dihidropiridinas, por ejemplo, inhiben el flujo de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L (acción farmacológica), por lo que producen una vasodilatación periférica potente y, en consecuencia, una disminución de la presión arterial (efecto farmacológico o respuesta apreciable por el observa1).. dor) (Figura 1)

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Pero ¿cómo podemos medir el efecto farmacológico? Aunque la unión al receptor puede medirse directamente, generalmente lo que suele interesar es la respuesta biológica, como puede ser el aumento de la presión arterial, la contracción o relajación de una tira de músculo en un baño de órganos o la activación de una enzima; esto se suele representar gráficamente en forma de una curva de dosis-respuesta (CDR)

Nifedipino

Ca 2+  Medio extracelular 

 Membrana plasmática

Citoplasma

Acción farmacológi farmacológica ca

Vaso asodil dilata atació ciónn periférica

Efecto farmacológico

Reducción Redu cción de la ppresi resión ón arterial

efectoo farmacológicos farmacológicos.. Figura 1.  Ejemplo de acción y efect (Figura 2). 2). El efecto farmacológico puede medirse 3. Mecanismos generales estudiando la relación entre la magnitud de la resde acción de los fármacos puesta y la dosis administrada. Es decir, existe una relación directa entre la concentración o dosis de un fármaco y la magnitud de su efecto biológico. Estas Los efectos de casi todos los fármacos son consecurvas nos permiten calcular la respuesta máxima cuencia de su interacción con componentes macroque puede producir el fármaco (E máx) y la dosis nemoleculares del organismo; dichas interacciones cesaria para originar la mitad de la respuesta máxiinician los cambios bioquímicos y fisiológicos que ma (DE50), unos parámetros que resultan muy útiles caracterizan el efecto del fármaco. para comparar la potencia de diferentes fármacos Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos con efectos cualitativamente similares. La pendiencelulares en el órgano o tejido diana, debe asociarse a te de la curva indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado de respuesta. La Emáx pueIndicador de considerarse como un indicador de la eficacia de eficacia del fármaco. Cada uno de los múltiples efectos que Emáx tiene normalmente un fármaco puede representarse con una CDR.

Emáx /2 IDEAS CLAVE

• Fármaco es toda sustancia capaz de modicar una función biológica en el organismo. • La acción farmacológica es la modicación de una función orgánica inducida por un fármaco. fár maco. • El efecto farmacológico es la consecuencia de la acción farmacológica, que puede ser apreciada por los sentidos del observador o mediante los instrumentos apropiados.

Indicador de potencia

      o         t       c       e          f          E

0 ,2

DE50

2

20

log (dosis)

Figura 2.  Medida del efec efecto to farmacológico. Curv Curvaa dosis-respue dosis-respuesta. sta. DE50: dosis efectiva 50; Emáx: efecto máximo de un fármaco.

 

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IDEAS CLAVE

• Los fármacos de acción inespecífica basan sus efectos en sus características físicas (adsorbentes, protectores, incrementadores de masa, etc.) o químicas (solubilidad, carácter ácido-base, capacidad para formar quelatos, potencial redox, etc.). • Los fármacos de acción específica poseen unos requisitos químicos y una estereoquímica concreta que les permite interaccionar con componentes macromoleculares determinados del organismo (sitios de jación o dianas farmacológicas).

moléculas celulares con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible. Es decir, debe unirse a lugares concretos y específicos del organismo (o sobre el agente causal, en el caso de antibióticos y algunos quimioterápicos).

específica en la función celular, se denominan de forma general receptores farmacológicos, y son   sitios de fijación específica.  Según se fijen sobre uno u otro lugar, hablamos de fármacos de acción inespecífica y fármacos de acción específica específica. 3.1. Fármacos de acción inespecífica

Los fármacos de acción inespecífica carecen de una relación estructura-actividad definida y, por tanto, no interactúan con dianas determinadas, sino que deben sus efectos a la capacidad que poseen para alterar propiedades fisicoquímicas del entorno en el que se encuentran (modificación de la osmolaridad, del pH de líquidos corporales, capacidad para formar quelatos, etc.), provocando así la modificación de una función biológica (Tabla 1). La mayoría de los fármacos de acción inespecífi-

ca pueden incluirse dentro de los siguientes el organismo existen innumeraa) Agentes quelantes. El fármaco formagrupos: una esblesTeóricamente, moléculas conenradicales capaces de asociarse al tructura en anillo con un ión metálico o con otra esfármaco y formar un complejo, pero la mayoría de tructura, impidiendo que éstos expresen sus reaccioestas asociaciones no originan respuesta celular alnes químicas normales. Ejemplos de este grupo son guna porque la molécula aceptora no es modificada la penicilamina y la desferrioxamina o deferoxamipor la molécula del fármaco, de forma que pueda rena. La penicilamina es un agente quelante de cobre percutir sobre el resto de la célula. Se trata de sitios utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Wilde fijación inespecífica. Pero el fármaco se une también a otro tipo de moson; la deferoxamina forma complejos con iones i ones trivalentes de hierro y aluminio. Los complejos forléculas que, una vez modificadas por él, originan cammados se excretan totalmente, reduciéndose así los bios fundamentales en la actividad de la célula, ya sea estimulación o inhibición. Los fármacos modifican depósitos patológicos en los órganos. selectivamente los procesos fisiológicos al acTABLA 1 . FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA tuar sobre las enzimas, el ADN, los neurotransmiACCIÓN INESPECÍFICA FÁRMACO USO TERAPÉUTICO sores y otros mediadores Penicilamina Enfermedad de Wilson químicos o componentes Quelantes Hemocromatosis o sobrecarga Deferoxamina de los procesos de señade hierro lización, como los reCo Cole lest stir iram amin ina, a, cole colessti tipo poll Hipo Hipolilipe pem mia iant ntees ceptores. El efecto total Ácido acetohidroxicinámico Diurético Ácidos y bases depende de si un fármaProtamina Antagonista de heparina co favorece o reduce la Lactulosa, lactitiol Laxantes actividad endógena. Osmóticos o incrementadores de masa Mucílagos Laxantes Las moléculas con KMnO , H O Antisépticos las que los fármacos Oxidantes son capaces de inte Taninos Astringentes Precipitantes de proteínas ractuar selectivamenDimeticona Antiatulentos Tensioactivos te, generándose como  Jabones Antisépticos y desinfectantes consecuencia una moI,  Y  Antitumorales Radionúclidos dificación constante y 4

131

90

2

2

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

EJEMPLO

La deferoxamina  ( Desferin®   Desferin® ) es un agente quelante que forma complejos con iones trivalentes de hierro y aluminio, con una notable menor anidad hacia los iones divalentes (calcio, magnesio, etc.). El fármaco es capaz de quelar al hierro, tanto en su forma libre (NTBI/LPI) como en algunas de sus formas ligadas (ferritina y hemosiderina, pero no el ligado a la transferrina o al de la hemoglobina, ni al de otras sustancias que contengan un grupo hemo) y forma el complejo  ferrioxami  ferr ioxamina na, mientras que con el aluminio jado a los tejidos forma el complejo alumin  aluminoxamin oxamina a. Ambos complejos se excretan totalmente por orina y heces, favoreciendo así la eliminación de hierro y aluminio, y reduciendo los depósitos patológicos de ambos metales en los órganos. Ocialmente, el medicamento está indicado en el tratamiento de la hemocromatosis, de la hemosiderosis y en la intoxicación por hierro. Adicionalmente, está indicado en el diagnóstico y tratamiento de la sobrecarga por hierro o por aluminio.

b) Agentes osmóticos e incrementadores de masa. Son fármacos que, debido a sus propiedades osmóticas, poseen capacidad para retener agua. En este grupo se incluyen laxantes salinos, mucílagos con efecto laxante, diuréticos osmóticos o los sustitutos de proteínas plasmáticas. c) Ácidos y bases. Aquí se incluyen antiácidos, resinas aniónicas (colestiramina y colestipol), diuréticos acidificantes (ácido acetohidroxicinámico), protamina (antagonista de heparina), etc. d) Oxidantes o reductores. Integrantes de este grupo son ciertos desinfectantes y antisépticos, algunos contraceptivos, azul de metileno, etc. e) Precipitantes de proteínas.  Generalmente, se emplean como astringentes o hemostáticos. Por ejemplo, ácido tánico, nitrato de plata y cloruro férrico. f) Agentes que crean barreras físicas o sustancias emolientes.  Agentes oleosos, gomas, mucílagos, etc. g) Sustancias adsorbentes. Son sustancias finamente divididas, con gran superficie, como el caolín o el carbón activado. h) Agentes tensioactivos. Son fármacos que se unen a algunos componentes de la membrana y modifican la tensión superficial, rompiendo la membrana. Entre ellos se incluyen los jabones y ciertos antisépticos, antifúngicos y desinfectantes, que se unen a los esteroles de las membranas de los microorganismos. También se incluyen aquí fármacos antiflatulentos,

que actúan reduciendo la tensión superficial de las burbujas de gas, facilitando su disgregación. i) Radionúclidos y radiopacos. Son sustancias que emiten y absorben radiaciones ionizantes y rayos X, respectivamente. El isótopo radiactivo (radionucleido o radionúclido) forma parte de los radiofármacos, a los que aporta la emisión de radiación que servirá para el diagnóstico o tratamiento según los casos. Algunos radioisótopos están unidos a fármacos altamente específicos, como los anticuerpos monoclonales. La conjugación de anticuerpos monoclonales con isótopos radiactivos tiene su aplicación más clara en el tratamiento del cáncer. Mediante el reconocimiento que realiza el anticuerpo específico sobre las células tumorales en cuestión, se intenta hacer llegar de forma selectiva la dosis de radiación terapéutica adecuada para su destrucción. La conjugación con anticuerpos monoclonales convierte al radiofármaco en un fármaco de acción específica. Los radioisótopos radioisótop os conjugadosactualmente con anticuerpos monoclonales comercializados son yodo 131 ( 131I) e itrio 90 90 ( Y), que forman parte de los radiofármacos tositumomab e ibritumomab tiuxetán 90Y, respectivamente. En ocasiones, también se incluyen dentro del grupo de fármacos de acción inespecífica –como cajón de sastre– aquellos de los que se desconoce su mecanismo de acción. 3.2. Fármacos de acción específica

La intensidad de acción y la gran especificidad química y estereoquímica que presentan la mayoría de los fármacos obligaron a admitir que, ciertamente, sus moléculas interaccionan con determinados componentes macromoleculares del organismo, denominados receptores o, de forma más general, lugares diana. Dichas interacciones, ya sea de forma directa o a través de segundos mensajeros, provocan alteraciones del sustrato celular, y con ello inician los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta al fármaco. Para que esta interacción se produzca, las moléculas del fármaco deben estar suficientemente próximas a las estructuras celulares específicas con el fin de que la función de éstas se vea alterada. De ahí la importancia de la distribución selectiva del fármaco en el organismo (vectorización) con el fin de conseguir el efecto deseado. Con fines didácticos, podemos considerar cuatro clases de proteínas reguladoras que actúan como

 

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 ddianas ianas farmacológicas primarias: enzimas, moléculas transportadoras, canales iónicos y receptores propiamente dichos. En muchas ocasiones no resulta clara la diferencia entre algunos de estos lugares diana, pero con esta clasificación perseguimos diferenciar la unión del fármaco a una proteína específica para dicha unión (receptores), de la que se produce con macromoléculas celulares que poseen otras funciones determinadas (canales iónicos, moléculas transportadoras y enzimas). Junto a estos grupos se conocen otros tipos de dianas, que en unos casos son proteínas estructurales, como la tubulina (diana de la colchicina), y en otros son proteínas intracelulares, como las inmunofilinas, que son diana para diversos inmunosupresores como la ciclosporina. También debemos considerar que entre los lugares de acción de agentes quimioterápicos se encuentran el ADN y algunos constituyentes de la pared celular de microorganismos, así como antíge-

TABLA 2.

DIANAS FARMACOLÓGICAS

• Enzimas • Moléculas transportadoras • Canales iónicos • Receptores propiamente dichos • Otras dianas -- Inmunolinas Tubulina - ADN - Constituyentes de la pared celular de microorganismos - Antígenos tumorales

una alta especificidad por sus sustratos, y en muchos casos esta selectividad es casi absoluta para una molécula. Sin embargo, en otras ocasiones la selectividad se refiere a grupos funcionales o enlaces químicos, de modo que una enzima puede actuar sobre los diferentes sustratos que tengan esos sustituyentes o enlaces. Así, por ejemplo, muchas esterasas catali-

Muchos fármacos tienen como diana farmacológica a las enzimas. Las enzimas son dianas farmacológicas en el organismo vivo, tanto del huésped como de los agentes patógenos que lo parasitan. Son moléculas de naturaleza proteica que actúan como catalizadores biológicos. La región específica con capacidad para unirse a su sustrato se denomina sitio activo, y es el lugar en el que aparece alguna alteración fisicoquímica o conformacional que facilita la transfor-

zanenlace la hidrólisis que tengan un éster endesudiferentes estructura,moléculas y las peptidasas pueden romper los enlaces peptídicos de diferentes moléculas. Los fármacos pueden actuar en relación con las enzimas jugando distintos papeles (Figura 3). 3). La mayor parte de los fármacos que actúan sobre enzimas lo hacen inhibiendo su actividad, de manera que puede conseguirse una respuesta clínicamente útil. En general, este mecanismo es llevado ll evado a cabo por fármacos que, actuando como análogos estructurales del sustrato o mediante otros mecanismos, se unen a la enzima, inhibiendo de forma competitiva su actividad catalítica. El caso más evidente y frecuente es el de aquellos fármacos capaces de inhibir una enzima que participa en la síntesis de una molécula con determinada actividad biológica, de modo que la inhibición de esta enzima conllevará la reducción de dicho efecto. En definitiva, en lugar de bloquear los receptores sobre los que actúa, se hacen disminuir los niveles del agonista endógeno. La inhibición enzimática produce acumulación del sustrato o disminución de los metabolitos. En la Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de fármacos que actúan como inhibidores enzimáticos. No siempre resulta fácil encontrar un inhibidor selectivo, ya que muchas enzimas comparten una similitud

mación del sustrato vezsin ocurrida la reacción, la enzimaenseproductos. libera del Una sustrato sufrir ninguna modificación y recupera su capacidad para actuar de nuevo. Normalmente, las enzimas poseen

estructural, lo que puede producirse la inhibición de sistemas por biológicos diferentes. Algunos fármacos actúan como inhibidores selectivos de enzimas ligadas a factores de crecimiento.

nos (Tabla expresados 2). en la superficie de células neoplási2). cas Habitualmente, la interacción entre un fármaco y su diana es de carácter reversible, ya que los enlaces que se forman entre los grupos activos del fármaco y los sitios específicos de la molécula receptora, en la mayoría de los casos, son débiles. El tipo de enlace más frecuente es el iónico, aunque puede estar reforzado con enlaces de fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. En otras ocasiones, como en el caso de los fármacos alquilantes, se pueden formar enlaces de tipo covalente que originan una interacción irreversible. 3.2.1. Tipos de dianas farmacológicas 3.2.1.1. Enzimas

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Generación del fármaco activo

}  

Profármaco

 Inhibidor 

 Sustrato

Producto anómalo Alteración de la vía   metabólica

Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos

  }

Falso sustrato

 Enzima  Inductor   Productos

↑ la actividad catalítica ↑ la concentración de producto  ↓ eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato

Figura 3.  Enzimas como dianas farmacol farmacológicas. ógicas. Acción de los fármacos en relación con las enzimas, y sus consecuencias.

Es el caso de los -inib, como gefitinib y erlotinib, que inhiben de manera selectiva la tirosina cinasa del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), inhibiendo como consecuencia la proliferación de la célula tumoral, el bloqueo de la apoptosis, el aumento de la producción de factores angiogénicos y 4). la formación de metástasis (Figura 4). También se incluyen en este grupo los nuevos anticuerpos monoclonales hipocolesterolemiantes inhibidores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab. La proteína PCSK9 está implicada en la degradación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). TABLA 3. FÁRMACOS INHIBIDORES

Al unirse a dichos receptores desencadena que éstos se dirijan a los lisosomas, con la consiguiente degradación. Dichos receptores, por lo tanto, no estarán disponibles para captar más colesterol. Al inhibir dicha molécula, los citados anticuerpos reducen la degradación de los receptores, por lo que hay más capacidad para captar colesterol LDL y disminuir sus niveles. En otras ocasiones, el fármaco es capaz de producir una modifica-

ción enzimática quecataaumenta la actividad lítica de la enzima. La inducción enzimática es el fenómeno menos frecuente desde el punto de vista terapéutico. Un ejemplo lo constituyen el óxido nítrico y sus donadores, que interactúan con la enzima guanililciclasa, causando un aumento en la producción de GMPc a partir de GTP por interacción con el grupo hemo de la enzima. Por otra parte, algunos fármacos tienen importani mportancia como inductores del metabolismo de otros fármacos, lo que suele traducirse en efectos adversos. Ejemplos de inductores enzimáticos son la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y la rifampicina.

ENZIMÁTICOS ENZIMÁ TICOS

FÁRMACO

ENZIMA

ACCIÓN FARMACOL FARMACOLÓGICA ÓGICA

Neostigmina

Acetilcolinesterasa

Ácido acetilsalicílico

Ciclooxigenasa

Alopurinol Captopril, enalapril, lisinopril… Lo Lovvasta astati tina na,, simv simvas asta tati tina na… … Iproniazida Selegilina  Trimetoprim  Trimet oprim

Xantina oxidasa Enzima convertidora de angiotensina (ECA) Hidr Hidrox oxim imet etililgl glut utar arilil coen coenzi zima ma A redu reduct ctas asaa (HMG (HMG CoA CoA re redu duct ctas asa) a) MAO A MAO B Dihidrofolato reductasa

Parasimpaticomimético, anticolinesterásico Analgésico, antitérmico, antiinamatorio, antiagregante plaquetario Antigotoso Antihipertensivos Hipo Hipolilipe pemi mian ante tess Antidepresivo Antiparkinsoniano Antibacteriano

Citarabina Getinib, erlotinib… Evolocumab, alirocumab

ADN polimerasa Tirosina cinasas (TK) Proproteína co convertasa su subtilisina/kexin titipo 9 (PCSK9)

Antineoplásico Antineoplásicos Hipocolesterolemiante

 

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3.2.1.2. Moléculas transportadoras

Ligando (EGF)

Las membranas celulares separan dos compartimentos, intracelular y extracelular, de diferente composición. Puesto que la membrana celular es esencialmente impermeable al agua y a la mayor parte de las moléculas hidrosolubles, como son los iones (H+, Na+, K+, Ca2+, etc.), la glucosa, los aminoácidos y los nucleótidos, se necesitan proteínas situadas en la membrana para transportarlas.

EGFR

Autofosforilación

Citoplasma

TK

P TK

TK

TK

P

Erlotinib Activación de la cascada de transducción ↑ Proliferación celular

↓ Apoptosis

↑ Metástasis

↑ Angiogénesis

crecimiento epidérmico. Figura 4.  Mecanismo de acción de los inhibidores de tirosina cinasas ligadas al factor de crecimiento EGF: factor de crecimiento epidérmico; EGFR: receptor de factor de crecimiento epidérmico; TK: tirosina cinasas.

El fármaco también puede actuar como un  falso sustrato de la enzima, de forma que la molécula se modifica químicamente por la acción de la enzima y se origina un producto anormal, que altera la vía metabólica habitual. Éste es el caso de algunos antitumorales, cuyos productos en el organismo son sustratos anormales que inhiben la actividad de las enzimas involucradas en la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Un ejemplo es el fluorouracilo, un antineoplásico que sustituye al uracilo como producto intermedio en la biosíntesis de purinas, pero que no se puede convertir en timidilato, con lo que bloquea la síntesis de ADN e impide la división celular. Por otra parte, ciertos fármacos ( profármacos) requieren una degradación enzimática para pasar a su forma activa y, en estos casos, la inhibición enzimática conduciría a la pérdida de eficacia farmacológica (Tabla 4) 4)..

Estas proteínas capaces de fijarsólo un son número limitado de moléculas, tras lo cual cambian su conformación, permitiendo el paso de estas sustan5). Cada cias al polo opuesto de la membrana (Figura membrana (Figura 5). tipo de célula del organismo dispone de las proteínas transportadoras necesarias para realizar los intercambios iónicos y metabólicos. Existen dos sistemas fundamentales de transporte: el transporte activo primario y los procesos de transporte secundario. El transporte activo primario se realiza mediante bombas que requieren el aporte de energía, proporcionada fundamentalmente a partir de la hidrólisis de ATP (Figura 6) 6).. Estas bombas son enzimas transmembrana que se conocen como ATPasas, de las cuales existen diferentes tipos que se localizan en membranas tanto extracelulares como intracelu5).. lares (Tabla 5) TABLA 4. PROFÁRMACOS

PROFÁRMACO

FÁRMACO ACTIVO

Enalapril

Enalaprilato

Cortisona

Hidrocortisona

Los fármacos pueden actuar frente a las enzimas de

Prednisona

Prednisolona

diferentes formas: análogos estructurales del sustrato  (inhibición o inducción enzimática), falsos sustratos o profármacos .

Azatioprina Ciclofosfamida

Mercaptopurina Mostaza de fosforamida

Oseltamivir

Oseltamivir ca carboxilato

IDEAS CLAVE

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Sustancia a transportar  A) Fijación de  la sustancia a transportar 

Bicapa lípidica

Proteína transportadora

 B) Cambio  conformacional  que facilita el paso  de sustancias

Figura 5.  Modo de acción ddee las moléculas ttransportadoras ransportadoras..

Los gradientes iónicos generados por el transporte activo representan un de almacén de energía, ya que unprimario ión en exceso a un lado la membrana tenderá a acceder al lado contrario. contra rio. De esta forma, los sistemas de transporte secundario utilizan la fuerza motriz generada por dichos gradientes para la translocación de determinados solutos en contra de su gradiente. Si un transportador traslada dos sustancias en el mismo sentido, se habla de cotransporte; y cuando lo son en sentido contrario, de antitransporte. Existen importantes sistemas de cotransporte, impulsados por los gradientes de Na+  o de H+. Entre ellos se encuentran los transportadores de glucosa y

TABLA 5. PROTEÍNAS

GRUPO

LOCALIZACIÓN Y SUSTRATOS

EJEMPLO

Membrana plasmática y retículo endoplasmático Iones

ATPasa Na  /K 

+

ATPasa H  /K  +

+

ATPasa Ca

2+

ATPasas de tipo V

ATPasas de tipo ABC

( ATP-Bindin  ATP-B indingg Casette Casette)

+ permiten la+ /H contracción rítmica del corazón. intercambio Na  se produce en varios tejidos; El ejemplo importante es el que existe en la membrana apical del túbulo proximal renal, que permite, en la luz tubular, la transformación del bicarbonato en CO2. Las proteínas transportadoras poseen un lugar de reconocimiento que las hace específicas para una determinada especie de moléculas permeables, por lo que estos lugares de reconocimiento pueden ser dianas para los fármacos bloqueantes del sistema transportador o de recaptación de determinados neurotransmisores. El efecto farmacológico consiste,

IMPLICADAS EN LOS PROCESOS DE TRANSPORTE ACTIVO

+

ATPasas de tipo P

aminoácidos al interior de las células o de importantes neurotransmisores, como la noradrenalina, la dopamina, la serotonina o el GABA, entre otros, siguiendo un sistema de ahorro fisiológico (Figura 7) 7).. Dos sistemas de antitransporte de especial relevancia son los interSustancia cambiadores de Na+ /  transportada Ca2+ y de Na+ /H+. El antitransporte Na+ /Ca2+  se lleva a cabo prácticamente en todos los tipos celulares y permite, por ejemplo, la restauración de los gradientes iónicos que

Membranas citoplasmáticas Protones

Membrana plasmática Iones y compuestos orgánicos

FUNCIÓN

• Generación de potencial de membrana de células excitables (músculo cardiaco) • Interviene en el movimiento iónico en distintas celulas endoteliales y epiteliales (túbulo renal epitelio intestinal, etc.) Formación del ácido gástrico Bombea el calcio del citosol al interior del retículo endoplasmático o al exterior celular Acidicación del espacio interno de organelas del sistema vacuolar (implicadas en endocitosis y exocitosis)

Glic Glicop oprrote oteína ína P

Exp Expuls ulsió iónn ddee xen xenob obió ióti tico coss del del int inter erio iorr ccel elul ular  ar 

MDR3 Subfamilia MRP (Multidrug resistanceassociated protein)

Transporta cationes orgánicos y fosfolípidos Su sobreexpresión condiciona la falta de respuesta a la terapia de algunos procesos oncológicos

 

Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

IDEAS CLAVE

• Existen dos sistemas fundamentales de transporte: el transporte activo a ctivo primario, llevado llevado a cabo por ATPasas, y los procesos de transporte secundario. primario • El se realiza mediante bombas quetransporte requieren activo el aporte de energía, proporcionada fundamentalmente a partir de la hidrólisis de ATP. • Los sistemas de transporte secundario utilizan la fuerza motriz generada por gradientes producidos por el transporte primario, para la translocación de determinados solutos en contra de su gradiente. – Si el transportador permite el intercambio de dos sustancias, hablamos de antitransporte.  Dos sistemas de antitransporte de especial relevancia son los intercambiadores de Na  /Ca  y de Na  /H . – Si el transportador traslada ambas sustancias en el mismo sentido, hablamos de cotransporte. El transportador SGLT, por ejemplo, permite la reabsorción de glucosa a nivel renal mediante el cotransporte facilitado Na  /glucosa al interior celular. +

2+

+

+

+

por tanto, en dificultar procesos de transporte activo a través de membranas biológicas. Existen muchos ejemplos de interacción de fármacos con moléculas transportadoras. Las ATPasas son dianas de varios fármacos; así, la Na+ /K+-ATPasa es inhibida por los glucósidos cardiacos, y la H + /K+ATPasa, o bomba de protones, es la diana de antiulcerosos como el omeprazol. Entre los fármacos que interaccionan con sistemas de transporte secundario podemos citar Gradiente de algunos diuréticos que concentración de Na actúan inhibiendo el coGlu + + transportador Na  /K  /  Cl– del asa de Henle; y Extracelular  SGLT  de manera similar, algunos antidepresivos inhiben los transportadores de monoaminas SERT y 6).. NET (Tabla 6)

para conseguir distintos efectos farmacológicos. Puede producirse como consecuencia de un bloqueo físico del canal, como es el caso de los anestésicos locales, que actúan sobre el canal de Na+ voltaje-dependiente, o el diurético amilorida, que bloquea la entrada de Na+ en las células del túbulo renal. Sin embargo, algunos fármacos influyen sobre la función del canal al unirse a ligandos accesorios a las proteínas del canal, como las sulfonilureas en los canales de K + de las células β-pancreáticas y las dihidropiridinas en los canales de Ca2+. Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo de poros y que permiten el flujo rápido y selectivo de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico (Figura eléctrico (Figura 8) 8).. De esta manera, desempeñan un papel fundamental en la fisiología celular, ya que sus señales alteran el potencial de membrana o la composición iónica intracelular. La velocidad y la dirección del movimiento iónico a través poro del agradiente electroquímico paradel el ión endependen cuestión, que su vez depende de la concentración del mismo a uno y otro lado de la membrana, así como del potencial de acción. Los canales iónicos se caracterizan por su selectividad por determinados iones, que depende del tamaño del poro y de las características de su revestimiento; por sus propiedades de apertura-cierre, es decir, los mecanismos que controlan la transición entre los estados de abierto y cerrado del canal, y por su arquitectura molecular.

+

Intracelular

3.2.1.3. Canales iónicos

3 Na

3 Na+  ATPasa  Na+ /K +

ATP

 Intercambiado r  Na+ /Ca 2+

ADP  + Pi ADP 2 K+

Figura 6.

La modulación de célula canales iónicos en la constituye un importante mecanismo de acción

Glu

K+ +

+

2 Ca+

+

  Ejemplo transporte activo primario A ATPasa TPasa Na y de transporte secundario (el transportador dede glucosa dependiente de Na+).(laMientras que-Kel  dependiente) transporte primario exige un gasto de energía, el secundario aprovecha el gradiente químico generado por el primero para movilizar otro sustrato. SGLT: sodium glucose transporter  transpor ter ; Glu: glucosa.

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

es la única circunstancia que en un momento determinado condiciona el paso de su ión específico, pero frecuentemente los canales están cerrados y se abren o se activan en respuesta a señales específicas, entre las que se encuentran:

 Luz tubular 

GLUT2

Glomérulo

Glucosa

Túbulo proximal 

• Despolarización Na+/glucosa Na +

SGLT2

 Epitelio tubular 

Capilar   peritubular 

Dapagliflozina Empagliflozina

o modificación del potencial transmembrana ( canales iónicos dependientes de voltaje). • Activación de ligandos extracelulares, que interactúan con dominios específicos de la

molécula quela conforma el canal, cual se + comporta como auténtiFigura 7.  Cotransportador Na /Glu renal. Dapagliflozina y empaglifloz empagliflozina ina inhiben dicho sistema de co transportador (canacotransporte, produciendo produciendo un aumento de la excreción renal de glucosa y una reducción de los valores plasmáticos de glucosa. les iónicos controlados por ligandos o receptores ionotrópicos). •  Elementos intracelulares  generados previaGeneralmente, los canales muestran selectividad mente por la acción de ligandos sobre sus receptopor cationes o aniones. Los canales catiónicos pue+ 2+ + res o por el propio metabolismo de la célula, como es den ser selectivos para Na , Ca  o K  o no ser selecel caso de los segundos mensajeros, subunidades de tivos y dejar pasar los tres iones. Los canales anióni– proteínas proteín as G, A ATP TP,, et etc. c. cos son fundamentalmente permeables a Cl , aunque también existen otros tipos. • Fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molécula que conforma el canal. Los canales se pueden clasificar en función del ión Por tanto, en función del tipo de señal que los acpara el que muestran permeabilidad selectiva, select iva, o bien en tiva, existen dos grandes familias de canales iónicos: función de las circunstancias que provocan la apertura dependientes de voltaje y controlados por ligandos  ligandos   del canal. Un canal puede estar abierto de forma per(Figura 9). 9). Estos últimos los estudiaremos más ademanente, de manera que el gradiente electroquímico lante como receptores ionotrópicos. La mayoría de los canales dependientes de volta je se abren cuando la membrana se despolariza ((para para TABLA 6. INHIBIDORES DE MOLÉCULAS + algunos canales de K , la conductividad depende TRANSPORTADORAS INHIBIDORES

Digoxina Omeprazol Reboxetina Fluoxetina An Antitide depr pres esiv ivos os Dapagliozina

MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS

Na  /K  -ATPasa H  /K  -ATPasa Sistema de recaptación de noradrenalina Sistema de recaptación de serotonina +

 

+

+

+

Sist Sistem emas as de de reca recapt ptac ació iónn de m mon onoa oami mina nass SE SERT RT y N NET  ET  Cotransportador Na  /Glu (SGLT2) +

NET: transportador de noradrenalina; SERT: transportador de serotonina; SGLT2: sodium-glucose co-transport 

IDEAS CLAVE

El efecto de los fármacos que actúan sobre moléculas transportadoras consiste, generalmente, en dicultar procesos de transporte activo a través de membranas biológicas.

 

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 ttambién ambién de la unión de nucleótidos cíclicos). Constituyen un grupo muy importante, ya que son la base del mecanismo de excitabilidad de las membranas. Los más importantes de este grupo son los canales selectivos para Na+, K+ o Ca 2+. Sirven para propagar potenciales de acción en células eléctricamente excitables, al tiempo que regulan el potencial de membrana y los cambios transitorios en la concentración de Ca2+ intracelular de casi todas las células. Existe gran similitud estructural entre estos canales. Los canales de Na+, Ca2+  y K+ dependientes de voltaje tienen una construcción similar. Todos ellos están formados por varias subunidades que constituyen una estructura transmembrana con simetría cuádruple atravesada por un poro acuoso. En general, en su boca externa presenta el diámetro más estrecho, y funciona así como un filtro de selectividad. La parte interior es más ancha y se estrecha de nuevo en su cara citoplasmática. Los extremos carboxilo y amino terminales Para queson la intracelulares. proteína pueda responder a las alteraciones del potencial de membrana, debe contener dentro de su campo eléctrico (es decir, dentro de la membrana) unos residuos de aminoácidos que estén cargados o que se comporten como un dipolo. Esta región es el sensor de voltaje; cuando el potencial cambia, el campo eléctrico crea una fuerza en el sensor que le obliga a modificar físicamente su disposición y abrir el canal. En la Figura 10 se 10 se muestra una representación esque-+ mática del canal de Na   dependiente de voltaje. Los canales de Na+  son críticos para la excitabilidad eléctrica de Memb Me mbrran anaa las neuronas sensoriaplasmática les y desempeñan un papel muy importanCanal Can al te en la sensación doloabierto rosa. Por esta razón, los fármacos bloqueantes de los canales de Na +  Bloqueantes se estudian el tratamiento del en dolor neuropático asociado a algunas enfermedades o

Moduladores

IDEAS CLAVE

Características de los canales iónicos

• Selectividad (depende del tamaño del poro y del revestimiento). • Propiedades de apertura-cierre. • Arquitectura molecular.

lesiones, debido a su capacidad para disminuir la l a hiperexcitabilidad subyacente. Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje se encuentran en membranas celulares e intracelulares de múltiples tejidos. Se han identificado diferentes subtipos con ubicación y características diferentes. Estos canales son la vía de entrada de Ca 2+ más importante en las células excitables (células musculares, neuronas y glándulas neuroendocrinas). Cuando la célula es excitada, al alcanzarse determinado potencial de membrana se activadelaiones apertura canaldel queporo, permite el flujo selectivo Ca 2+del  a través provocando un aumento considerable de la concentración de Ca2+ libre intracelular debido a la entrada del medio extracelular y/o de su liberación de depósitos intracelulares, iniciándose una variedad de procesos intracelulares.

Subuni Subu nida dades des prot pr otei eica cass del cana canall Cara Ca ra  externa

Cara Ca ra  interna Canal Can al cerrado

Iones  Permeabilidad  bloqueada  Aumentan o disminuyen la probabilidad de  apertura

Figura 8.  Esquema básico de los canales iónicos y posibles efectos de los fármacos sobre los mismos.

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

ejemplo) como no excitables (células epiteliales, eritrocitos). Los canales de Cl–  tienen un importante efecto sobre el mecanismo de la transmisión sináptica, ya que atenúan el efecto excitador de otros canales. Determinados neurotransmisores neuroinhibidores, como el GABA o la glicina, actúan activando canales de Cl– en la membrana neuronal.

A) Ca Cana nall regul regulad adoo por ligando Ligando

Ión

Canal cerr cerrado ado Gr Gradi adien ente te electroquímico

Canal abier abierto to

B) Canal Canal reg regul ulad adoo por voltaje Membra Memb rana na polarizada

Ión

Membra Memb rana na despolarizada

+ + + ++ + + + + + +

– – – – –   – – – – – –

–  –

– – – –

– – – – – –

+ + + ++

++ + + +

Canal abier abierto to

Canal Can al cerrado

3.2.1.4. Receptores Receptores

canaless iónicos en función del estímulo estímulo que provoca su apertur apertura. a. Figura 9.  Clasificación de los canale

Los canales L (Figura 11) intervienen 11) intervienen en la despolarización y contracción de la fibra muscular lisa y de los miocitos cardiacos, y los de tipo N, P y Q se asocian con la liberación de neurotrans neurotransmimisores neuronales. Los canales de K+ presentan también una distribución tisular muy amplia. Son además muy versátiles, por lo que su clasificación no es sencilla (como ya hemos mencionado, existen canales de K+ voltaje-dependientes que precisan de la unión de nucleótidos cíclicos para su activación). Su misión esencial es permitir la entrada masiva de K+ induciendo la hiperpolarización de la membrana, tanto en células excitables excitable s (neuronas, miocitos cardiacos o células β-pancreáticas, por

Los de proteísuperficiereceptores celular son nas integrales de membrana y, como tales, constan de tres dominios básicos: dominio extracelular o zona de unión al ligando, dominio transmembrana y dominio intracelular o citoplasmático, que es la zona efectora o de señalización. Los receptores son los auténticos sensores del sistema

III Sensor de voltaje Filtro de selectividad II

IV

Compuerta de activación

IDEAS CLAVE

• Las señales especícas que provocan la activación o apertura de los canales iónicos son: despolarización de la membrana, activación de ligandos extracelulares, elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc.) o fuerzas mecánicas. • Los canales iónicos se clasican en función del tipo de estímulo quepor losligandos activa en(receptores dependientes de voltaje yo bien en controlados ionotrópicos), función del tipo de iones que dejan pasar (Na , K , Ca Ca , Cl Cl ). +

+

2+

–

I

Compuerta de inactivación (abierta)

Figura 10.  Representació Representaciónn esquemática de un canal de Na+. I-IV: dominios transmembrana transmemb rana del canal, cada uno de los cuales incluye 6 hélices.

 

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IDEAS CLAVE

Medio extracelular Membrana plasmática Citoplasma

• Los canales de Na+ dependientes de voltaje son críticos para la excitabilidad eléctrica de las neuronas sensoriales y desempeñan un papel muy importante en la sensación dolorosa. • Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje se encuentran en membranas celulares e intracelulares de múltiples tejidos. Son la vía de entrada de Ca2+ más importante en las células excitables (células musculares, neuronas y glándulas neuroendocrinas). • La misión esencial de los canales de K + dependientes de voltaje es permitir la entrada masiva de K   induciendo la hiperpolarización de la membrana, tanto en células excitables (neuronas, miocitos cardiacos o células β-pancreáticas, por ejemplo) como no excitables (células epiteliales, eritrocitos). • Los canales de Cl– tienen un importante efecto sobre el mecanismo de la transmisión sináptica, ya que atenúan el efecto excitador de otros canales. +

2+

esquemática de un canal de Ca   Figura 11.  Representación esquemática voltaje-dependiente. Los cuatro dominios transmembrana de la subunidad a , 1

constituyen el poro iónico del canal. Esta subunidad determina las propiedades funcionales del canal y define su tipo (L, T, N, R, P/Q), y las subunidades auxiliares (a2, g , δ, β) modulan las características propias de cada canal. La subunidad a1 del canal de tipo L es la diana de los calcioantagonistas.

NOTA

Se han descrito diversas enfermedades enfer medades congénitas asociadas a la presencia de mutaciones en los genes que codican las subunidades de los canales iónicos. Son enfermedades de los canales iónicos o canalopatías , patologías asociadas a un mal funcionamiento de los canales iónicos. Hoy se sabe que las mutaciones de los canales de Ca , Na , K  y Cl  son responsables de cuadros de epilepsia, ataxia, degeneración neuronal, hipertermia maligna, arritmias o hipoglucemia. El conocimiento de estas canalopatías es relevante para establecer su pronóstico y su tratamiento farmacológico. Pero, por otra parte, las canalopatías representan un modelo clínico-experimental excelente para estudiar el mecanismo de acción de los fármacos y para diseñar nuevas estrategias terapéuticas especícas, “a la carta”, basadas en las consecuencias de la mutación (aumento o disminución de función) responsable de la enfermedad.

de comunicaciones químicas que coordinan la función de todas las células del organismo. Integran información extracelular y amplifican las señales bioquímicas, coordinando las señales de múltiples ligandos. Este efecto amplificador es consecuencia de su vinculación con distintas vías de señalización intracelulares, que se encuentran a su vez interrelacionadas entre sí (pueden compartir segundos mensajeros, enzimas, etc.), de forma que la respuesta celular es el resultado de la integración de estas vías y de la acción de sus mediadores. Muchos fármacos actúan como agonistas o antagonistas de receptores para ligandos endógenos ya conocidos, siendo éste el grupo más numeroso de sustancias útiles en terapéutica. Cuando una molécula del fármaco ocupa un receptor, puede activar o no dicho receptor. Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la elevada afinidad por su fármaco (o ligando), con el

cológico debe interactuar con afinidad y especificidad, y el complejo químico fármaco-receptor resultante de la unión de ambos genera una modificación en la dinámica celular. En otras palabras, el mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afini-

que se fija éste yselaencuentre en una concen-a tración muyaunque pequeña, especificidad , gracias la cual puede distinguir una molécula de otra, aun cuando sean parecidas. Es decir, un receptor farma-

dad con uninteracción, receptor nosurja es motivo suficiente para que, de dicha una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco posea la capacidad de modificar la molécula receptora

2+

+

+

–

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

NOTA

IDEAS CLAVE

Los receptores son las primeras moléculas de una célula, situadas en su interior o en su supercie, que responden a mediadores (un neurotransmisor, una hormona u otra

 PPara ara que la interacción entre un fármaco y su receptor genere la modicación de una función biológica, deben deben cumplirse una serie de requisitos fundamentales: afinidad 

molécula –endógena trans mitencelular. transmiten mensajes, vía transducción, de lao exógena–), molécula a que la maquinaria Los receptores aseguran la delidad de la comunicación intercelular al responder sólo a una molécula determinada o a moléculas con estructuras químicas estrechamente relacionadas. El organismo posee muchos tipos diferentes de receptores para mantener las diferentes vías de comunicación. De hecho, una célula humana en concreto puede expresar uno o varios tipos de receptores, en una cantidad que depende de la edad, el estado siopatológico, etc., pudiendo regularse mediante varios ligandos y mediante interacción entre diferentes tipos de receptores, lo que permite posibilidades de respuesta variadas y sosticadas.

especificidad, gracias a la cual puede por el fármaco, fár maco, distinguir una molécula de otra, y actividad intrínseca o eficacia, que es la capacidad del fármaco fár maco para activar el receptor, modicar modicar diversos procesos de transducción t ransducción y generar una respuesta biológica.

se suelen considerar fármacos con una eficacia negativa, para diferenciarlos de los agonistas (con eficacia positiva) y de los antagonistas (eficacia nula). La actividad agonista inversa justifica, por ejemplo, los efectos paradójicos de algunos fármacos, como las benzodiazepinas, que al disminuir el flujo de Cl– 

en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. Por tanto, la eficacia (actividad intrínseca)  de un fármaco es la capacidad de éste para, a partir de la interacción con el receptor, modificar diversos procesos de transducción de respuesta celular y generar una respuesta biológica. Es decir, por activación entendemos que la molécula unida altera el receptor de tal modo que induce una respuesta tisular. El fármaco que presenta esta característica se denomina agonista, y el que no la presenta, es decir, el que se une al receptor pero no lo activa, antagonis12).. También existen fármacos parcialmenta (Figura 12) te eficaces como agonistas, que reciben el nombre de agonistas parciales. Se dice entonces que poseen niveles intermedios de eficacia, es decir, que la respuesta en el tejido diana es inferior a la máxima, incluso cuando todos los receptores están ocupados. Solemos pensar que los receptores sólo se activan cuando se unen a una molécula agonista; sin embargo, existen casos en los que se observa una activación apreciable, aunque no haya ningún ligando presente, como ocurre con los receptores de benzodiazepinas, cannabinoides, dopamina y algunos otros mediadores. Por otra parte, los receptores sufren mutaciones que provocan una activación significativa sin la presencia de ligandos. Esto es lo que

asiedad, travésen delvez receptor GABAA más bien provocan ande reducirla. Dependiendo de la actividad constitutiva de un sistema receptorial en un tejido, el efecto de un agonista inverso será más o menos significativo o se comportará aparentemente como un antagonista. Los receptores son estructuras proteicas y, por tanto, son sintetizados, ubicados en su localización habitual en la célula, degradados y reemplazados periódicamente. Tanto la presencia de un receptor, como la densidad receptorial en su ubicación, su afinidad por el ligando o su capacidad de respuesta tras la unión al mismo deben estar controladas para evitar que la célula se vea sometida a un estímulo continuado o excesivo, protegiendo su integridad.

se conoce como (Figura 13). Puede ocurrir queactivación un ligandoconstitutiva reduzca el  nivel de13) ac-. tivación constitutiva; constitutiva; estos fármacos reciben el nombre de agonistas inversos. Los agonistas inversos 

Figura 12.  Diferencia entre ocupación y activación del receptor.

Ocupación (afinidad)

Activación (eficacia)

Fármaco A (agonista)

Respuesta Receptor

ARi Fármaco B (antagonista)

Receptor

AR*

Ausencia de respuesta BRi

ARi: complejo fármaco A-receptor inactivo; AR*: complejo fármaco A-receptor activado.

 

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Activación constitutiva

Receptor

Ri

R*  Afinidad 

Agonista Agonis ta inverso

Antagonista

Agonista

Ausencia Ausenc ia de respuesta Disminu Dismi nuye ye la respuesta constitutiva

Ri

R*

Ri

R*

Potenc Pote ncia ia la respuesta constitutiva

Ri

R*

Figura 13.  Estados de actividad del receptor. receptor. Efecto de agonistas y antagonistas sobre sobre los estados receptoriales. Ri: receptor inactivo; R*: receptor activado.

Se puede observar desensibilización o hipersensibilidad de los receptores. La densidad de receptores puede regularse a la baja (down regulation) o al alza (up regulation). La densidad de la población receptorial puede modificarse por incremento o disminución de la síntesis, por la velocidad de endocitosis de los receptores (que puede ser mayor en presencia de ligando, como es el caso de los receptores con actividad tirosina cinasa) o por disminución o incremento de su degradación. El efecto sostenido de un agonista puede originar desensibilización del receptor, que puede producirse de forma rápida (tolerancia aguda o taquifilaxia) o bien de forma lenta (tolerancia crónica). Se habla de desensibilización homóloga cuando implica únicamente al receptor (ya sea porque disminuya la afinidad del ligando por el mismo, disminuya la densidad de receptores o se inhiba el acoplamiento entre el receptor activado y los elementos de transheteróloga cuando ducción); y de desensibilización heteróloga afecta tanto al receptor como a elementos postreceptoriales, que al ser comunes a otros receptores van a conducir a pérdida de eficacia no sólo de los agonistas de este receptor, sino también de los l os de otros. Un ligando endógeno o un fármaco agonista que se unen su receptor pueden ejercer de unaunacción directa (pora ejemplo, inducir la apertura canal iónico) o actuar de forma indirecta mediante diferentes mecanismos de transducción –que veremos más

detalladamente a continuación–, una serie de pasos que permiten vincular la unión de un agonista al receptor con la transmisión de una señal a la célula en la que éste se encuentra o entre compartimentos de una misma 14). célula (Figura 14). En definitiva, tras la fase de reconocimiento, que va seguida de la interacción específica entre el ligando (endógeno o exógeno) y el receptor, se producen determinadas modifi-

caciones molecularescelulares desenca-y denadas por esta asociación, dando lugar a la respuesta funcional, es decir, un efecto observable como consecuencia de la modificación de eventos bioquímicos (Figura 15). 15).

IDEAS CLAVE

 Acciones de los fármacos fárma cos sobre los receptores

• Agonismo: elevada ecacia, respuesta máxima. • Antagonismo: ecacia nula, ausencia de respuesta. • Agonismo parcial: ecacia intermedia, respuesta inferior a la máxima. • Agonismo inverso: disminución de la activación a ctivación constitutiva.

Acción directa

Ape Apertu rtura ra o cier cierre re de un canal iónico

Fármaco Receptor

Mec Mecani anismo smoss de transducción (segundos mensajeros)

Acción indirecta

- Activación/inh Activación/inhibición ibición de una enzima - Modulación de un canal iónico - Transcripción Transcripción ADN

Figura 14.  Mecanismos ddee acción de los ffármacos ármacos de acc acción ión específica.

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

NOTA Reconocimiento

Algunas patologías se asocian con alteraciones en la cantidad o las propiedades de los receptores . Estas alteraciones pueden ser: • Primarias: la patología es consecuencia de: – Alteracióncuando en el propio receptor: - Por mutaciones que dan lugar a receptores alterados. Por ejemplo, en el adenoma tiroideo hiperfuncionante se produce un receptor r eceptor con mayor actividad constitutiva. - Por inactivación del receptor. Por ejemplo, un tipo infrecuente de diabetes está relacionado con la presencia de anticuerpos frente al receptor de insulina. – Alteración en los sistemas efectores: efector es: por ejemplo, se observan mutaciones de la proteína G en distintas neoplasias endocrinas. • Secundarias: – Al inducirse una respuesta reguladora ante una situación siopatológica. Por ejemplo, la estimulación simpática sostenida que se observa en la insuciencia cardiaca induce la regulación a la baja de los receptores beta cardiacos, disminuyendo disminuyendo así su densidad. – Por alteración de las poblaciones celulares en que se encuentran. Por ejemplo, en procesos neurodegenerativos la alteración celular puede dar lugar a la pérdida de receptores para algunos neurotransmisores.

Agoni Agonista sta

Ant Antag agoni onista sta

Reconocimiento

Cambio Camb io confo conformac rmaciona ionall activo

Cambioo confor Cambi conformaci macional onal in ac act iv ivo

Transdu Tr ansducció cciónn de l a se se ña ña l

Transdu Tr ansducció cciónn de la señal

Acción

Acción

RESPUESTA

RESPUESTA

Figura 15.  Mecanismos ddee transducci transducción: ón: reconocimie reconocimiento, nto, transducción y respuesta funcional.

IDEAS CLAVE

Los receptores asociados a canales iónicos o ionotrópicos están implicados en la transmisión sináptica rápida. Son proteínas oligoméricas constituidas por varios segmentos transmembrana dispuestos alrededor de un poro acuoso central. La jación del ligando y la apertura del canal tienen lugar en milisegundos. Ejemplos: receptor nicotínico de acetilcolina, GABA , NMDA y 5-HT  . A

3

La señalización mediada por receptores transmembrana juega un importante papel tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Recientes y significativos avances en la comprensión de los mecanismos moleculares que vinculan la unión del ligando al receptor con la activación de éste revelan sorprendentes similitudes en los principios mecanicistas básicos de la función de numerosos receptores de la superficie celular. Debido al papel crucial que ejerce la señalización mediada por los receptores en procesos bioquímicos fisiológicos y patológicos, es necesario asumir que comprender los mecanismos moleculares subyacentes y conocer los métodos para modular la respuesta celular a través del control de la transducción de señales transmembrana puede contribuir de manera significativaa a la mejora de tterapias significativ erapias ya existentes y al diseño de nuev nuevas as estrategias terapéuticas en diversas patologías, abriendo nuevas vías al diseño y desarro-

a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en la membrana externa de las células, en el citoplasma o en el núcleo celular. La clasificación de los receptores suele hacerse en función de su estructura y del mecanismo de transducción implicado.   • Receptores ionotrópicos o canales iónicos regulados por ligandos.  Se trata de receptores de membrana acoplados directamente a un canal iónico, responsables de la actividad de los neurotransmisores rápidos, como el receptor nicotínico de acetilcolina (Figura 16), 16), el receptor GABAA y los receptores de glutamato para NMD NMDA A (N-metil-D-aspartato). Todos los integrantes de este grupo poseen una estructura similar. Están formados por varias subunidades transmembrana, generalmente cuatro, parecidas o idénticas entre sí, que se organizan como una formación oligomérica de subunidades independientes, con seis hélices transmembrana, que rodean a un

llo Como de fármacos. ya se ha dicho anteriormente, desde el punto de vista estructural, los receptores son macromoléculas de naturaleza proteica asociadas a veces

poro de taldel manera te de central, la estructura canal.que el receptor forma parLa respuesta de estos receptores se obtiene en milisegundos, lo que significa que el acoplamiento

 

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entre el canal y el receptor es directo. En general, la unión del ligando al receptor tiene lugar en una de las subunidades transmembrana, originándose un cambio en la conformación que provoca un aumento de la permeabilidad de iones (Na+, K+, Ca2+  y Cl–). Como consecuencia de ello, se induce una corriente interna que despolariza la célula y aumenta la probabilidad de generar un potencial de ac (Figura 17). ción (Figura ción 17).

Acetilcolina

Sitio de unión

inactivo

“puerta”

cerrado

Na +

Na +

abierto

• Receptores acoFigura 16.  Receptor nic nicotínico otínico de ac acetilcolina. etilcolina. plados a proteínas G (RAPG), también llamados receptores metabotrópicos . Iones Están N Zona de fijación constituidos por una única cadena polipepC tídica, con un extremo amino terminal extracelular, un carboxilo ×4o5 terminal intracelular y Hiperpolarización Despolarización siete segmentos hidrofóbicos que atraviesan la membrana plasmátiEfectos celulares ca. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del receptor que Escala de tiempo: ms Revestimiento del canal reconoce y se asocia Ejemplo: receptor nicotínico de acetilcolina a la proteína G (Figura 18). 18). Las proteínas G son Figura 17.  Representac Representación ión esquemática de un rece receptor ptor acoplado a un canal iónico. una amplia familia de proteínas que aparecen asociadas a la memComo consecuencia de la distribución variable de brana en su cara interna, y que actúan como mediaestas proteínas en las células, y dependiendo de la nadores y amplificadores. Deben su nombre a la capaturaleza de las mismas, las consecuencias de su acticidad que poseen para fijar nucleótidos de guanina,

guanosina trifosfato (GTP) guanosinaGTPasa difosfato (GDP), además de poseer unay actividad intrínseca. Estos nucleótidos son los responsables de la transmisión de la señal a los sistemas efectores.

vidad En estado reposo, las aproteíaβg ; de nas G son son múltiples. heterotrímeros la subunidad  lleva unida una molécula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y la posterior activación de un

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Iones Zona de fijación E Cambio de excitabilidad Liberación de Ca2+

E G

N

2os mensajeros

Fosforilación de proteínas

Efectos celulares

Otros

Zona de acoplamiento de proteínas

C

Escala de tiempo: s Ejemplo: receptor muscarínico de Ach

Figura 18.  Receptores acoplados acoplados a proteínas G. Esquema de su estructura y mecanismo de transducción de señales. Ach: acetilcolina; E: enzima; G: proteína G.

 rreceptor eceptor metabotrópico RAPG provocan que éste se asocie a la subunidad a de la proteína G. Esto altera la conformación de la subunidad a y conduce al desplazamiento y sustitución del GDP por el GTP unido a la subunidad a. Seguidamente, se produce la separación de las subunidades βg  desde  desde la proteína G y, finalmente, la liberación de la unión receptor-proteína G. Este proceso genera una subunidad a unida a GTP y una subunidad βg  libre,   libre, en las que ambas partes pueden regular la actividad funcional de proteínas efectoras 19).. dentro de la célula (Figura 19) El estado de reposo se recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor y cuando la actividad enzimática de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. GDP. Por último, se produce la reasociación de la subunidad a con las subunidades βg  para  para restaurar el heterotrímero original, que es la proteína G. Los distintos RAPG pueden acoplarse a uno o varios tipos de proteínas G, que van a interactuar a su vez de forma específica (activando o inhibiendo) con uno o varios sistemas efectores. Se han identificado, además, proteínas reguladoras de la señalización de las proteínas G. Este complejo sistema de señalización permite tanto respuestas a corto plazo (por ejemplo, la activación de canales iónicos) como largo plazo afectan a factores de transcripción queamodifican en(si el núcleo el patrón de expresión génica), dependiendo de las vías de transducción implicadas.

La activación de los RAPG se traduce en definitiva en la fosforilación de proteínas específicas (dependiendo del RAPG y el tipo de proteína G a que se una pueden fosforilarse muy diferentes proteínas en cuanto a su estructura, función y ubicación), dando lugar, por tanto, a un amplio abanico de efectos celulares. La intervención de proteínas fosfatasas (PP) puede revertir el efecto de la activación del sistema. Los principales sis-

temas vinculados aefectores las proteínas G son la enzima adenilato ciclasa, el sistema fosfoinosítico, la fosfolipasa C (PLC) y la regulación de ciertos canales iónicos. La adenilato ciclasa cataliza la formación de AMPc como segundo mensajero fundamental en la célula, que se encarga de fosforilar restos de serina y treonina. Su acción está regulada, además, por Ca2+ y proteína cinasas. El AMPc activa una proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), capaz de fosforilar un nutrido grupo de proteínas, entre las que podemos encontrar tanto enzimas (que se activan o inactivan) como proteínas estructurales (que verán modificada funcionalmente su actividad). La acción del AMPc concluye por la acción de la fosfodiesterasa (PDE). El sistema fosfoinosítico conlleva la formación de diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3) como segundos mensajeros, a partir de fosfolípidos de membrana, mediante la actividad de la fosfolipasa C

IDEAS CLAVE

Los receptores acoplados a proteínas G constan de siete segmentos transmembrana. La unión del ligando inicia su su activación y la transducción de señales se realiza mediante proteínas G o jadoras de nucleótidos de guanina. Existen diversos sistemas efectores: adenililciclasa, fosfolipasas y canales iónicos, entre otros.

 

Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

(PLC). El IP3 es el encargado de liberar iones Ca2+  de sus depósitos intracelulares. Mientras, el DAG va a favorecer la activación de la proteína cinasa C (PKC), que se transfiere a la membrana en respuesta a la entrada de Ca2+, y que va a fosforilar residuos serina y treonina en numerosas proteínas intracelulares. Entre los sustratos que pueden ser fosforilados por la PKC encontramos canales iónicos, recepto-

N

R

R

β   g 

β   g 

a

a

GD P

GDP GDP

N

N

Pi

GTP

R

res, (por ejemplo, enzimas la fosfolipasa D) β   g  a e incluso factores de transcripción en el núGTP Activación de cleo celular, activando proteínas efectoras la transcripción génica. El DAG puede convertirse en sustrato de metabotrópicos. ópicos. N: neurotransmisor; neurotransmisor; R: receptor acoplado a Figura 19.  Modo de actuación de los receptores metabotr la fosfolipasa D, dando lugar a ácido fosfatídiproteína G. co, o bien de la fosfolipasa A2 (PLA2), que cataliza la hidrólisis de fosfolípidos por la que se limecanismo de acción totalmente diferente a los dos bera el ácido araquidónico, que dará lugar a los eicotipos anteriores (Figura anteriores (Figura 20) 20).. Estos receptores de memsanoides. brana están constituidos por un dominio de unión a La regulación de canales iónicos no implica ninligando extracelular, una sola hélice transmembrana gún segundo mensajero, ya que la proteína G interacy un dominio efector. La interacción con el ligando ciona directamente con el canal. En este sentido, la acac induce una modificación necesaria para que el dotivación de RAPG (por ejemplo, receptores opioides, minio efector intracelular ejerza su acción sobre el GABAB o adrenérgicos a2) y la consiguiente liberacorrespondiente sustrato. Dentro de este tipo de reción de la subunidad βg  inducen  inducen la activación y aperceptores encontraremos receptores con actividad tura de los canales GIRK, canales rectificadores de la guanilil ciclasa y tirosina cinasa, así como proteína + entrada de K  regulados por proteína G. La subunidad fosfatasa o serina/treonina cinasa. βg  puede  puede reducir la probabilidad de apertura de distinLa investigación sobre el papel del GMPc como tos canales de Ca2+ en respuesta a la despolarización, segundo mensajero condujo a la identificación de mientras que la subunidad a puede activar los canales dos tipos de guanilil ciclasa (hormona que sintetiza 2+ 2+ de Ca  de tipo L y otros canales de Ca . GMPc) en las células: una guanilil ciclasa soluble, En la algunos ejemplos de 77   se muestran RAPG conTabla sus agonistas y antagonistas. • Receptores ligados a cinasas (receptores con actividad enzimática). Poseen una estructura y un

queóxido se encuentra en elecitoplasma y es activada por el nítrico (NO) indirectamente por aquellas sustancias que favorecen la formación de este último (glutamato, acetilcolina, sustancia P, P, histamina o

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

El GMPc actúa como segundo mensajero sobre proteína cinasas específicas (PKG –proteína cinasas dependientes de GMPc–) en distintos órganos, que van a fosforilar múltiples proteínas modificando su función, o directamente sobre canales iónicos (por ejemplo, en los bastones de la retina), donde favorece la apertura de los canales catiónicos. Los receptores RGC se encuentran en las células endoteliales, epiteliales (bronquiales, vasculares e intestinales), conos, bastones y células cerebelosas. Los receptores con actividad tirosina  cinasa  (R (RTK) TK) son la diana de ligandos endógenos como factores de crecimiento (el factor de crecimiento epidérmico –EGF–, el factor de crecimiento nervioso –NGF–, el factor de crecimiento derivado de plaquetas –PDGF–, el factor neurotrófico derivado del cerebro –BDNF– o el factor de crecimiento de fibroblastos –FGF–) y hormonas (insulina). La activación de estos receptores conduce, tras una cascada de reac-

TABLA 7. EJEMPLOS

DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (RAPG). AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

RAPG

AGONISTAS

ANTAGONISTAS

Muscarínico

Aceti etilcolina, pilocarpina

Atropina, tiotropio, tropicamida, solifenacina

a-adrenérgico

Nora Noradrena drenalina lina,, adr adrenal enalina ina

Praz Prazosin osina, a, tamsulo tamsulosina sina

β-adrenérgico

Noradrenalina, adrenalina, Propranolol, atenolol, salbutamol, mirabegron carvedilol

H1-histamina

Histamina

Loratadina, ebastina

H2-h -his ista tami mina na

Hi Hist stam amin inaa

Ci Cime meti tidi dina na,, ra rani niti tidi dina na

LT -leu -leuco cottrien rienoos

Leu Leucot cotrien rienoo E

Montelukast

5-HT 

Serotonina

Ketanserina, Ketanserina , risperidon risperidonaa

D2 dop dopami aminér nérgic gicoo

Dop Dopami amina na

Clo Clorpr rproma omazin zinaa

AT-1

Angiotensina

Losartán

1

2

4

bradicinina); y otra asociada a la membrana plasmática, que se comporta como receptor. Los receptores con actividad guanilil ciclasa  (RGC) fijan diversos péptidos (por ejemplo, el péptido natriurético atrial y el cerebral, y que responden igualmente a enterotoxinas de Escherichia coli), y su activación da lugar a la formación de GMPc.

R/E N

Fosforiliación de proteínas

Efectos celulares

Escala de tiempo: minutos Ejemplo: receptor de insulina

ciones, a la activación de la vía de señalización de las protein kinases MAP cinasas (mitogen-activated ), una familia de serina/treonina proteína cinasas implicada en la regulación de la proliferación, la diferenciación, el metabolismo y la superviven supervivencia cia celular. La señal producida por la unión del ligando al RTK se transmite al interior y provoca la activación del dominio efector. Normalmente se produce la dimerización del receptor, lo que permite la autofosforilación autofosforilación de residuos de tirosina. Estos residuos fosforilados son diana de numerosas proteínas intracelulares, Zona de fijación con una secuencia bastante conservada. El resultado es un mecanismo de cascada de cinasas (desde la activación de la proteína Ras, que se fija a Raf, una serina/treonina cinasa que fosforiZona catalítica la a su vez a la cinasa de MAP cinasas, que activa finalmente a las MAP cinasas) que conduce a la amplificación de los efectos mediados por el

Figura 20.  Receptores acoplados a cinasas. Esquema de su estructura y mecanismo de transducción de señales. R/E: complejo receptor-enzima

receptor. LaslaMAP cinasas regulan actividad de numerosos factores de transcripción.

 

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IDEAS CLAVE

IDEAS CLAVE

Los receptores con actividad enzimática  poseen un solo segmento transmembrana y un dominio efector con actividad tirosina cinasa, proteína fosfatasa o serina/treonina cinasa.

Los receptores nucleares son receptores de localización intracelular. Sus ligandos son moléculas liposolubles, como hormonas tiroideas, retinoides, hormonas esteroídicas

El grupo dede receptores concrecimiento, actividad tirosina cinasadeincluye receptores factores de el receptor insulina y receptores de citocinas, entre otros.

yfenómenos vitamina D.deSuexpresión activación provoca la regulación de génica.

El desarrollo de la biología molecular está permitiendo la obtención de medicamentos análogos de estos ligandos, o bien de anticuerpos capaces de interaccionar con los receptores bloqueándolos. Como ejemplo podemos citar el caso de cetuximab, un anticuerpo monoclonal antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se utiliza en combinación con irinotecán en el tratamiento del cáncer de colon metastásico, que expresa el EGFR 21). también receptores que no poseen activi(Figura 21). Existen dad enzimática intrínseca, pero que al ser activados son capaces de interaccionar con proteínas que sí la poseen. Por ejemplo, algunos receptores de citocinas acoplados a la vía de señalización JAK/STAT. JAK es una tirosina cinasa que se activa y fosforila al receptor activado por la citocina. El receptor fosoforilado atrae a un elemento STAT (signal transducer and activator of transcription), que se fosforila a su vez y se internaliza al núcleo, uniéndose a una secuencia promotora del ADN (que controla la expresión de otras secuencias). De esta forma, la activación de este tipo de receptores va a afectar a funciones básicas como el crecimiento, la diferenciación o la muerte celular. • Receptores nucleares.  Se conocen con el nombre de nucleares, aunque la mayoría de ellos se encuentran en el citosol, y no en la membrana nuclear. Son un conjunto de proteínas globulares que actúan como factores de transcripción celulares. En este grupo se incluyen los receptores para hormonas esteroídicas, hormonas tiroideas, corticoides, la vitamina D y los retinoides, ya que se trata de sustancias lipófilas que difunden con facilidad a través de la membrana celular y se unen a sus receptores respectivos en el citoplasma. Poseen una estructura proteica monomérica con un dominio losque diferentes factores, un N-terminal dominio de variable unión al para ADN, contiene una estructura denominada dedos de zinc (Zn) y un dominio C-terminal al que se fija el ligando. La

unión de un ligando induce la dimerización del receptor que se fija a secuencias específicas del ADN (elemento de respuesta hormonal). Con ello incrementa la actividad de la ARN-polimerasa y la pro22). ducción de ARN-mensajeros específicos (Figura 22). En general, funcionan como reguladores de la transcripción; los efectos de su activación se producen, por tanto, como consecuencia de la síntesis proteica alterada, de manera que al principio son lentos. La regulación de la transcripción génica mediante este mecanismo puede producir efectos a largo plazo. 4. La inmunoterapia como estrategia antitumora antitumorall Tradicionalmente, el tratamiento oncológico ha consistido en la administración de fármacos que atacan

Cetuximab Díme Dí mero ro activo act ivo EGFR

Domini Domi nioo de unión uni ón al ligando Domini Domi nioo transmembrana Domini Domi nioo efector tirosina cinasa

Proliferación

Angiogénesis Metástasis

Invasión Inhibición Inhibici ón de la apoptosis

Figura 21.  Mecanismo de acción de cetuximab. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico.

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

C

Dominio de fijación al ligando Dominio de fijación al ADN

Síntesis de ARNm

Dominio N-terminal

Núcleo

N

Síntesis de proteínas

Escala de tiempo: horas Ejemplo: receptores de estrógenos Efectos celulares

Figura 22.  Receptores nucleares. Esquema de su estructura.

de forma directa a las células tumorales, las cuales acaban evadiendo el sistema inmune y sobreviviendo a los tratamientos. Desde finales del siglo XIX se han realizado intentos para abordar el tratamiento del cáncer con maniobras inmunológicas. A lo largo del siglo XX se han estudiado muchas otras formas de inmunoterapia con vacunas, citocinas, etc. Sin embargo, en la mayor parte de las ocasiones, los resultados han sido decepcionantes, con escasa aplicabilidad clínica y con un beneficio prácticamente inexistente. Posteriormente, y a lo largo de varias décadas, los grandes avances en el campo de la inmunología y la oncología están permitiendo dilucidar el mecanismo biológico que emplean algunas células neoplásicas para escapar del sistema inmunológico, permitiendo su supervivencia y crecimiento. En los últimos años se ha avanzado mucho en la comprensión de estos mecanismos, lo que ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos biotecnológicos que, utilizando la compleja red celular del sistema inmune, se dirigen de manera específica y destruyen las células cancerosas. Estos fármacos de origen biológico forman parte de la inmunoterapia. Las últimas investigaciones se han centrado principalmente en el descubrimiento de antígenos tumorales que podrían conferir especificidad a las células inmunes para detectar y destruir las células cancerosas, así como sobre los mecanismos que conducen

a mejorar la actividad de las células inmunes efectoras. El uso de anticuerpos monoclonales frente a antígenos específicos tumorales podría facilitar a los fármacos citotóxicos  con afinidad por estos anticuerpos el acceso selectivo  al tumor. Por otra parte, se han ido describiendo los puntos de control inmunológico,  tanto activadores como inhibidores. Conocemos las diferentes señales acti-

vadoras la respuesta inmune, depero también diferentes vías de regulación negativa que permiten limitar, en condiciones fisiológicas, la activación del sistema, y están implicadas la tolerancia y el control de la autoinmunidad, pero que pueden ser “utilizadas” por las células tumorales para evitar ser atacadas. Las células tumorales expresan antígenos que pueden ser reconocidos eficientemente por el sistema inmune; sin embargo, los tumores generan un microambiente mediante la liberación de factores solubles y expresión de moléculas de superficie que potencian estas vías inhibitorias fisiológicas, que se sobreexpresan en el microambiente tumoral y disminuyen la respuesta citotóxica de las células T contra antígenos tumorales. Estos puntos de control inmunológico incluyen el CTLA-4 (cytotoxic T lymphoASPECTOS HISTÓRICOS

La idea de combatir el cáncer con inmunoterapia no es nueva. Ya en 1898, el Dr. Coley consiguió aumentar la esperanza de vida de algunos pacientes con sarcoma de tejidos blandos inyectándoles estreptococos para producir una infección que despertase al sistema inmunológico y lo empujase a luchar. Coley alcanzó con su método una un a tasa de éxito del 10%. Los resultados fueron muy variables y los efectos secundarios considerables. Con el desarrollo de la radioterapia y los avances en la quimioterapia, la toxina de Coley fue perdiendo interés.

 

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NOTA

La activación de las células T cooperadoras (T CD4+ o Th) depende de la habilidad del receptor de dichas células (TCR) para reconocer péptidos antigénicos expresados sobre el complejo principal de histocompatibilidad en laRsupercie de las células dendríticas. La unión antígeno-TC antígeno-TCR se ve favorecida por la unión de la proteína CD28 del linfocito, con proteínas de la familia B7 (CD80 y CD86) de la célula dendrítica, con una función que, más allá de la adhesión, proporciona señales coactivadoras. Pero la activación de la célula facilita la expresión en la supercie del linfocito de una variante de CD28, el CTLA-4, que se une a las proteínas B7 con mayor anidad que éste, pero son incapaces de generar esa señal coestimuladora. Se inhibe de esta forma la activación de la célula Th, disminuyendo disminuyendo la liberación de citocinas que facilitan la activación de las células T citotóxicas (T CD8+) o Tc). En cuanto a los linfocitos T citotóxicos (T CD8+ o Tc), la activación del TCR al reconocer un antígeno desencadena la activación de la célula. La proteína PD-1, también perteneciente a la familia CD28, se expresa en diferentes células inmunes (T, B, monocitos, NK, etc.). Esta proteína tiene dos ligandos: PD-L2, que se expresa sólo en macrófagos y células dendríticas, y PD-L1, presente en células T y B en reposo, macrófagos, células dendríticas y endoteliales. La unión de PD-1 con sus ligandos induce su expresión en células activadas y limita la actividad de las células Tc. Algunos tumores presentan una elevada expresión de PD-L1, lo que les permite inducir esta vía inmunorreguladora a su favor.

antitumoral, cuyo efecto está mediado por una estimulación de la respuesta inmunitaria. Más recientemente, se ha investigado la implicación de PD-1 y su ligando PD-L1 en el pronóstico de pacientes con cáncer. Una elevada expresión de PDL1 en células tumorales se correlaciona con un mal pronóstico en estos pacientes, por lo que el bloqueo de la interacción entre el receptor PD-1 y PD-L1 proporciona una importante respuesta antitumoral. Pembrolizumab ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico, refractario al tratamiento con ipilimumab, ya que bloquea el receptor PD-1 del linfocito, evitando así la inactivación de éste. También ha sido aprobado por la FDA nivolumab, otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 indicado en el tratamiento de cáncer de pulmón de células escamosas, que ha demostrado resultados eficaces en otros tipos de tumores (renal y melanoma). La posibilidad de sustituir la quimioterapia fármacos que estimulen el sistema inmunológico por del propio organismo para combatir los tumores se instala como una nueva esperanza. Estamos, por tanto, ante uno de los principales avances de los últimos tiempos en el tratamiento contra el cáncer, la inmunoterapia, un cambio importante en la estrategia de abordaje de esta patología. 5. Resumen final

cyte associate antigen-4) y la PD-1 ( programmed  programmed cell death protein-1) (Figura 23) 23)..

La estrategia antitumoral consiste, por tanto, en bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema inmune inducidas por el tumor. Por lo tanto, el bloqueo de CTLA-4 y PD-1, o su ligando PD-L1, representa un importante mecanismo para favorecer la estimulación de las células T y potenciar su respuesta contra las células tumorales. En la actualidad, la inmunoterapia, combinada con otros tratamientos, representa un novedos novedosoo mecanismo de acción que puede suponer un cambio en la historia natural de determinados tipos de tumores. Un ejemplo lo constituye ipilimumab, un anti-

El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos, objeto de estudio de la farmacodinamia, nos aporta importantes datos sobre su eficacia, su perfil de efectos adversos y las posibles interacciones a las que puede dar lugar. Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares del organismo; dichas interacciones inician los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan el efecto del fármaco. En líneas generales, podemos clasificar los mecanismos de la acción farmacológica en dos grupos: específicos e inespecíficos. Los fármacos de acción inespecífica basan sus efectos en sus características físicas (adsorbentes, protectores, incrementadores

cuerpo de tipolaIgG1k dirigido frentemonoclonal a CTLA-4,humano que promueve activación y proliferación de los linfocitos T, así como su infiltración en los tumores. Se trata por tanto de un fármaco

de masa, capacidad etc.) o químicas (solubilidad, carácter ácido-base, para formar quelatos, potencial redox, etc.). Los fármacos de acción específica poseen unos requisitos químicos y una estereoquímica

 

03   I   MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

A)

Célulaa Célul presentad prese ntadora ora de antígeno

 Señal inhibidora  de la célula T 

B7

Inh Inhibi ibidor dor de CTLA-4

Cél Célula ula pres pr esen enta tado dorade rade antígeno

MHC

Ant Antíge ígeno no

TCR Célula Célula T (CD4+)

Ant Antíge ígeno no B7

CD28

 Señal  coactivadora de  coactivadora  de  la célula T 

B)

Célula T Célula (CD8+)

CD28

Antíge ígeno no TCR Ant

MHC

Célula T Célula (CD8+)

Célula Célula tumoral PD-1

Célula Célula tumoral PD-1

Inhibidor PD-1 PD-L1

Célul Célula aT (CD4+)

 Señal  coactivadora  de  la célula T 

 Señal activadora  de la célula T  Ant Antíge ígeno no TCR MHC

 Atenuación de la  Atenuación de  la  señal del del TCR

CTLA-4

MHC TCR

B7

 

B7

CTLA-4

 Bloqueo de la  señal inhibidora  de la célulaT  célulaT 

 Alternativas de  de  Alternativas  bloqueo de  bloqueo  de la  la  señal inhibidora  de la célula T 

PD-L1

Inhibidor PD-L1

permiten el flujo rápido y selectivo de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico. Se caracterizan por poseer una gran selectividad, determinadas propiedades de apertura-cierre del canal y una arquitectura molecular determinada. Los canales iónicos se clasifican en función del tipo de estímulo que los activa en dependientes de voltaje y controlados por ligandos (receptores ionotrópicos), o bien en función del tipo de iones +

que dejan 2+ – K+, Ca , Clpasar ). Los(Na ca-, Figura 23.  Activación de las células nales de Na+ dependiencélulas T e intervención sobre los ppuntos untos de control inmunológico. inmunológico. A) Activación A)  Activación de la células T (CD4+) cooperadoras (Th) por la célula presentadora de antígeno. El bloqueo de tes de voltaje son crítiCTLA-4 mediante un anticuerpo monoclonal impide su acción inhibidora y aumenta la disponibilidad de B7 cos para la excitabilidad eléctrica de las neuronas para unirse a CD28, potenciando la señal activadora. + B) B) Activación sensoriales, y desempe Activación de la célula T (CD8 ) citotóxica (Tc). Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 pueden evitar la unión de ñan un papel muy imla célula tumoral a PD-1, permitiendo así que la célula T siga activada para atacar a la célula tumoral. portante en la sensación dolorosa. Los canales de 2+ Ca  dependientes de voltaje son la vía de entrada de  concreta que les permite interaccionar con componenconcreta Ca2+  más importante en las células excitables (célutes macromoleculares determinados del organismo las musculares, neuronas y glándulas neuroendocri(sitios de fijación o dianas farmacológicas). nas). La misión esencial de los canales de K + depenPodemos considerar cuatro clases de dianas fardientes de voltaje es permitir la entrada masiva de K+, macológicas primarias: enzimas, moléculas transinduciendo la hiperpolarización de la membrana, tanportadoras, canales iónicos y receptores propiamente to en células excitables (neuronas, miocitos cardiacos dichos. Los fármacos pueden actuar en relación con o células β-pancreáticas, por ejemplo) como no excilas enzimas, jugando distintos papeles: análogos estables (células epiteliales, eritrocitos). Los canales de tructurales del sustrato (inhibición o inducción enzimática), falsos sustratos o profármacos; pero la mayoría de ellos actúan como inhibidores enzimáticos, IDEAS CLAVE obteniendo una respuesta clínicamente útil. En relación con las proteínas transportadoras, ésLa inmunoterapia como estrategia antitumoral se ha tas poseen un lugar de reconocimiento que las hace espresentado bajo una doble orientación: pecíficas para una determinada especie de moléculas • Estimular la respuesta del sistema inmunitario. permeables, por lo que estos lugares de reconocimien• Bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema to pueden ser dianas para diferentes fármacos, cuyo efecto generalmente consiste en dificultarbiológicas. procesos de transporte activo a través de membranas Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo de poros y que

inmunitario que potencian el tumor. En este sentido, el bloqueo de CTLA-4 y PD-1 representa un importante mecanismo para favorecer la estimulación de las células T y potenciar su respuesta contra las células tumorales.

 

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Cl– tienen un importante efecto sobre el mecanismo de la transmisión sináptica, ya que atenúan el efecto excitador de otros canales. Los receptores son las primeras moléculas de una célula, situadas en su interior o en su superficie, que responden a mediadores (un neurotransmisor, una hormona u otra molécula –endógena o exógena–), que transmiten mensajes vía transducción de la molécula a la maquinaria celular. Son los auténticos sensores del sistema de comunicaciones químicas que coordinan la función de todas las células del organismo. Integran información extracelular y amplifican las señales bioquímicas, coordinando las señales de múltiples ligandos. Los fármacos pueden actuar sobre los receptores de diferentes formas: como agonistas, con elevada eficacia, respuesta máxima; como antagonistas, con eficacia nula, ausencia de respuesta; como agonistas parciales, con eficacia intermedia, respuesta inferior a la máxima; y como agonistas inversos, que disminuyen

inicia su activación y la transducción de señales se realiza mediante proteínas G o fijadoras de nucleótidos de guanina. Existen diversos sistemas efectores: adenililciclasa, fosfolipasas y canales iónicos, entre otros. Los receptores con actividad enzimática poseen un solo segmento transmembrana y un dominio efector con actividad tirosina cinasa, proteína fosfatasa o serina/treonina cinasa. El grupo de receptores con actividad tirosina cinasa incluye receptores de factores de crecimiento, el receptor de insulina y receptores re ceptores de citocinas, entre otros. Los receptores nucleares son receptores de localización intracelular. Entre sus ligandos se encuentran retinoides, hormonas esteroídicas y la vitamina D, y su activación provoca la regulación de fenómenos de expresión génica. Por último, y aunque forma parte de otro capítulo de este curso, conviene mencionar brevemente la nueva estrategia antitumoral en la que se basa la inmuno-

la activación constitutiva del areceptor. Los receptores asociados canales iónicos o ionotrópicos están implicados en la transmisión sináptica rápida. Entre ellos se encuentran el receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA, NMDA y 5-HT3. Los receptores acoplados a proteínas G constan de siete segmentos transmembrana. La unión del ligando

terapia el cáncer, que consiste en sobre bloquear las señalescontra inhibitorias que yejerce el tumor el sistema inmune, mediante la utilización de anticuerpos monoclonales. En este sentido, el bloqueo de CTLA-4 y PD-1 representa un importante mecanismo para favorecer la estimulación de las células T y potenciar la respuesta contra las células tumorales.

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