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FANS – NSAIDS

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Farmaci Antinfiammatori non Steroidei

Nei paesi anglosassoni si chiamano NSAIDS e sta per: Non steroideal anti-inflamatory DrugS Sono tra i farmaci più prescritti al mondo, e appartengono a svariate classi chimiche. Il bello di questi farmaci è che condividono effetti effetti collaterali e meccanismo d’azione. Principalmente hanno 3 azioni: Antiifiammatoria, antidolorifica e antipiretica. Il processo infiammatorio è caratterizzato dai punti cosiddetti punt cardinali: Tumor, Calor, Rubor, e Dolor.. che in ordine significano Rigonfiamento (edema  causa aumento permeabilità dei capillari) Calore (causa vasodilatazione) Rossore (per l’aumento dell’afflusso di sangue) e Dolore (causa liberazione di aldogeni e di sostanze che riducono la soglia delle terminazioni nervose nocicettive). Il processo infiammatorio si scatena scatena per riparare un danno tissutale.. conseguentemente si ha l’attivazione del sistema immunitario. Le molecole pro infiammatorie derivano principalmente dalla cascata dell’acido Arachidonico (AA) generato dalla fosfolipasi di membrana A2 (PLA2). La prostaglandina E2 come abbiamo già visto, stimola le secrezioni mucose del tratto gastrointestinale. Di conseguenza se con i fans blocchiamo le prostaglandine inibendo le Ciclossigenasi, avremo un effetto collaterale ineliminabile di gastrolesività .

Per capire meglio gli effetti collaterali, occorre guardare gli effetti biologici dei prostanoidi. A questo punto.. gli effetti collaterali possono essere: -

Ulcera

-

Nefrotossicità

-

Antialdogeno (non è collaterale xP)

-

L’eccesso di fans inibisce la

contrazione…

quindi

utile

per

la

Dismenorrea… (forse meno utile in gravidanza?)

Esistono 2 isoforme delle Ciclossigenasi (COX) La isoforma 1 e la 2. La Cox-1 è costitutiva ed è sempre attiva nelle cellue che la richiedono.. (è la ciclossigenasi buona) ; la COX-2 COX-2 è Inducibile. Quest’ultima è collegata a un eccesso di risposta infiammatoria (è la ciclossigenasi cattiva   ) . L’azione antiinfiamamtoria è legata all’inibizione della COX -2; peccato che la stragrande maggioranza dei fans siano quasi ttalmente aspecifici per COX-1 e COX-2. L’effetto antiinfiammatorio antiinfiammatorio è dovuto all’inibizione della produzione di prostaglandine con conseguente minore Vasodilatazione e

Edema L’effetto antipiretico si ha in seguito all’inibizione delle COX a livello ipotalamico. I macrofagi rilasciano nel processo infiammatorio l’Interlochina-1 che a livello dell’ipotalamo stimola via COX -2 la produzione di PGE, che induce l’aumento della temperatura. I FANS,

bloccando le COX attivano i meccanismi di dispersione del calore (sudorazione e vasodilatazione) Ovviamente la normale temperatura corporea non è influenzata d ai FANS..

L’Effetto Analgesico è dato dall’inibizione della produzione di PG che sensibilizzano le ter minazioni nervose nocicettive ai mediatori aldogeni dell’infiammazione come la Bradichinina. Sono efficaci solo per un dolore infiammatorio associato a danno cellulare..

Svolgono anche una minore funzione a livello centrale. Possono essere quindi usati per: Dolori artritici, di origine muscolare, mal di testa, dismenorrea, mal di denti, dolore post-partum e post-operatorio, metastasi ossee.. ecc.. Da SOLI non sono estremamente efficaci.. ma se associati a degli oppioidi permettono di ridurre la dose di q uesti. Vediamo quindi schematizzati gli effetti collaterali dei FANS:

Da aggiungere a quello che già c’è scritto:

LVL Gastrointestinale: Gastrointestinale: Ulcera per inibizione della PGE2 LVL Piastrine: aumento del tempo di sanguinamento causa inibizione del troboxano TXA2 LVL renale: nefrotossicità, causa inibizione delle PG renali coinvolte nella regolazione del flusso ematico, della filtrazione glomerulare e della escrezione di acqua e sodio. LVL utero: Ritardo del Travaglio causa perdita dell’effetto contrattile determinato dalle PG sulla muscolatura liscia.

N.B. L’inibizione del Troboxano piastrinico TXA2 è molto importante, in quanto se c’è già un’ulcera, si corre il rischio di emorragia gastrointestinale. OH

O

Iniziamo ora a vedere tutti i FANS… O

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Il capostipite è L’ASPIRINA; è il più vecchio, e forse può essere considerato il primo farmaco di sintesi1899. Ha una pKA di 3.5.,. quindi potrebbe essere ben assorbito a livello dello stomaco.. anche se si è visto che viene assorbito maggiormente maggiormente nel tratto intestinale. Può essere somministrato via Endovenosa, Intramuscolo come sale di lisina. Si lega per il 90% alle proteine plasmatiche. Problema: si concentra nella mucosa gastrica proprio dove è più dannosa. Ha un t/2 di 15 minuti come aspirina.. ma il metabolita ottenuto per de acetilazione  l’acido salicilico è pur sempre un FANS e ha un t/2 di 3h. Viene escreto prevalentemente per via urinaria tramite coniugazione con glicina o acido glucuronico.

CH3

L’aspirina inibisce acetilando irreversibilmente irreversibilmente COX 1 e 2. Può essere usato come sintomatico, antipiretico, analgesico per d olori lievi. La dose va 0,5-4 gr/day.. e il max è 6- 8… Può però essere usato per la profilassi della trombosi, in quanto inibisce gli enzimi COX all’interno delle piastrine. Questi enzimi potranno essere rigenerati solo con il cambio delle piastrine  10 gg. Per questo la posologia è estremamente ridotta : 75-180 mg/day

Studi in corso cercano di dimostrare che sia anche utile nella prevenzione di cancro al colon-retto e contro l’incidenza di Alzheimer (entrambe su base i nfiammatoria) Controindicazioni: Può spiazzare farmaci (causa legame a prot plasmatiche), asma e allergie, epato e nefropatie, Ulcera, emofilia, NON va usata nelle ultime settimane di gravidanza e NON va usata nei bambini con influenza… se l’influenza è di origine virale, si può avere la sindrome di Reye lesioni epatiche e cerebrali.

CH3 NH

Passiamo ora ai derivati para-amino-fenolici 

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Il PARACETAMOLO, chiamato Acetaminofene nei paesi anglosassoni, anglosassoni, è forse il farmaco più diffuso al mondo.. Da molti non è nemmeno considerato un vero antiinfiammatorio, però ha un ottimo effetto Analgesico e Antipiretico. Sembra inibisca selettivamente le COX-3 (¿a livello dell’ipotalamo?) . E’ scarsamente gastrolesivo, e ad alte dosi può essere epato -nefrotossico. (nei paesi anglosassoni viene usato per suicidarsi O_o)

HO

CH3

Passiamo ai derivati del PIRAZOLONE O

FENILBUTAZONE è un farmaco abbastanza obsoleto anche se non possiamo dire di non vedere in farmacia la Novalgina, molto gradita perché in gocce. Ha una spiccata azione antiinfiammatoria, in compenso ha un alto grado di gastrolesività, inoltre può dare Agranulocitosi (abbassamento delle difese immunitarie) e anemia aplastica (diminuzione della produzione di cellule del sangue nel midollo osseo).

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O

N

N

Ci sono poi i derivati dell’acido Acetico (molto importanti perché notevolmente efficaci) Cl

DICLOFENAC (Voltaren ®): ha un buon assorbimento.. si concentra nel liquido sinoviale (nella cavità articolare).. e’ però gastrolesivo e induce un aumento delle transaminasi. O

HN

-

O +

Na

KETOROLAC KETOROLAC (Toradol ®): Ottimo per il dolore postoperatorio

Cl

Poi abbiamo i FENAMATI … che non ho intenzione di studiare…

Acido mefenamico (lysalgo®) , meclofenamico (movens®) , flufenamico (mobilisin®) CH3

I più comuni farmaci da banco sono i Derivati dell’acido propionico :

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HO

H3C

IBUPROFENE, KETOPROFENE, NAPROSSENE… Hanno notevole efficacia, sono scarsamente gastrolesivi e hanno rari effetti sul sistema ematopoietico. Il Naprossene ha un effetto analgesico 20 volte superiore all’aspirina.

CH3 OH

H3C

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OH H3C O

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Se però servono farmaci più potenti abbiamoi Derivati Indolici:

INDOMETACINA e SULDINAC: Sono ottimi per osteoartrosi, artrite reumatoide.. Hanno però gravi effetti collaterali…

infine abbiamo gli OXICAM-DERIVATI OXICAM-DERIVATI  PIROXICAM Sono molto simili all’indometacina, hanno una lunga emivita.. ma hanno anche moltissimi effetti collaterali. Non sono farmaci di prima scelta.

Il grafico qui sopra ↑ mostra i farmaci in ordine di selettività per le COX 1 e 2. Quest’altro grafico ↑ invece mostra cosa rende un farmaco più o meno selettivo per una determinata COX. L’accesso al sito catalitico della COX-1 E’ molto più stretto di quello della COX -2.. di conseguenza farmaci troppo grandi non potranno passare. In compenso alcuni di questi farmaci potranno entrare più facilmente nel sito catalitico delle COX-2 e bloccarlo. Lo bloccano provocando un ingombro sterico formando 2 legami covalenti.

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CH 3

I farmaci COX-2 Selettivi presentano quindi alcuni effetti collaterali in meno   : non provocano Ulcera, in quanto non bloccano la sintesi di PGE2, e non inibiscono l’azione piastrinica . In compenso possono sempre determinare un ritardo del travaglio, dare reazioni di ipersensibilità e Nefrotossicità.

NIMESULIDE (Aulin ®): Ha un profilo molto particolare . Inibisce la sintesi di PG, ma ha una parziale selettività per le COX-2 , antiossidante ).. inoltre inibisce il rilascio di istamina . Inibisce la produzione di anioni superossido (effetto antiossidante Ha un buon effetto analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio (teoricamente maggiore dei normali FANS). Dovrebbe inoltre avere una inferiore gastrolesività e un minor tempo di emorragia. Provoca sempre invece Ritenzione idrosalina.

Nel maggio 2007, l EMEA ha iniziato una revisione complessiva della sicurezza epatica di nimesulide a seguito di casi di insufficienza epatica grave, alcuni dei quali fatali, provenienti dall Irlanda e che portarono l Autorità Irlandese a sospendere nel proprio Paese la commercializzazione dei prodotti a base di nimesulide. ’

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Il 16 ottobre 2009 la Commissione Europea ha confermato il parere del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell EMEA che, considerando il profilo beneficio/rischio di nimesulide come favorevole, ha confermato la validità del mantenimento delle autorizzazioni all immissione in commercio. ’

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Passiamo ora ai veri e propri FANS COX-2 Selettivi:

ROFECOXIB: inibisce selettivamente le COX-2, scarsa gastrolesività, non aumenta il tempo di emorragia, è un buon antiinfiammatorio, antiinfiammatorio, antipiretico, antialdogeno (analgesico). Ha però vari effetti collaterali come la tipica ritenzione idrosalina, provoca nefrotossicità. Inoltre da delle reazioni cardiovascolari gravi. Per questo è stato ritirato dal commercio. Ancora in commercio c’è invece il CELECOXIB Come il rofecoxib, ma più sicuro… Purtroppo per le case farmaceutiche, i COX-2 selettivi hanno degli effetti collaterali peggiori dei FANS non s elettivi… di conseguenza vanno usati solo in pazienti che hanno comprovate storie cliniche di ulcera gastroduodenale, sanguinamento o perforazione gastrointestinale… insomma.. tanti soldi investiti per niente… xD

Ultima parteeee‼ si passa agli antiinfiammatori steroidei… dopo di che  malattie neurodegenerative..

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