Tiroiditis de Hashimoto inmunologia

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE MEDICINA HUMANA LABORATORO DE INMUNOLOGÍA GENERAL

“MECANISMOS INMUNOLÓGICOS EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO”

DOCENTES:   

Mejía Delgado, Elva. Romero Espinoza, Edgar. Zárate Arce, Marco.

TURNO: 

Jueves 2:20 pm

Trujillo, 02 de julio del 2015

DEDICATORIA

Este trabajo se lo dedicamos en primer lugar a Dios por darnos la fuerza necesaria día a día para seguir adelante, a nuestros padres por el apoyo incondicional que nos brindan y a todas las personas que padecen de esta enfermedad y que luchan por sobrellevarla.

AGRADECIMIENTOS

AGRADECEMOS A NUESTROS DOCENTES TANTO DE PRÁCTICA COMO TEORÍA POR HABERNOS APOYADO Y ORIENTADO EN EL TRANSCURSO DE LA ELABORACIÓN DE ESTE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN.

TAMBIÉN DAR LAS GRACIAS A TODOS NUESTROS COMPAÑEROS QUE HAN PARTICICIPADO DE UNA U OTRA MANERA EN LA ELABORACIÓN DE ESTE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN.

ÍNDICE

1.

RESUMEN.............................................................................................................. 5

2.

INTRODUCCIÓN:...................................................................................................7

3.

AUTOINMUNIDAD EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:....................................8

4.

AUTOANTÍGENOS:.............................................................................................11 4.1 Tiroglobulina:......................................................................................................11 4.2 Peroxidasa tiroidea:............................................................................................11 4.3 Otros autoanticuerpos:.......................................................................................11

5.

FORMACIÓN DE ESTRUCTURAS LINFÁTICAS TERCIARIAS:........................12

6.

QUIMIOQUINAS:.................................................................................................13

7.

APOPTOSIS EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:............................................14

8.

GENÉTICA DE LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:...............................................16 8.1 Evidencia de la susceptibilidad genética a la tiroiditis de Hashimoto:.................16 8.2 Otros genes:.......................................................................................................16

9.

FISIOPATOLOGÍA:...............................................................................................17

10. CONCLUSIONES.................................................................................................19 11. BIBLIOGRAFÍA:...................................................................................................21

12. ANEXOS:.............................................................................................................23

1. RESUMEN

La tiroiditis crónica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune y constituye la principal causa natural de hipotiroidismo. La prevalencia 10-15 veces mayor en el sexo femenino. El desarrollo de la insuficiencia autoinmune de la tiroides es un proceso de varios pasos, que requieren varias anomalías genéticas y ambientales. En la etapa inicial de la enfermedad es seguida por una fase de expansión clonal y la maduración de linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfáticos de drenaje También se sabe que el yodo es de suma importancia en este tipo de enfermedades ya que un estado de deficiencia grave de yodo conduce a una disminución de la autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado inmunodeficiente. Esto dificulta la generación de células T y la producción de auto anticuerpos autorreactivos. Dentro de los más importantes antígenos tenemos a la tiroglobulina que es la principal proteína sintetizada en la tiroides, sirve tanto en la síntesis, como en el almacenamiento de las hormonas tiroideas; su importancia se radica en su autoantigenicidad. Ademas tenemos a la peroxidasa tiroidea, esta enzima cataliza la oxidación del ion yoduro. Por otro lado, la base de una reacción autoinmune está dada por la interacción aberrante entre tirocitos, células presentadoras de antígeno (CPA) y células T. Las CPA son las células dendríticas (CD). La infiltración linfocitaria es una característica remarcable en TH. Los infiltrados linfáticos se organizan en estructuras muy similares a los folículos linfoides secundarios. Se los denomina órganos linfoides terciarios. Esta incluye tanto mecanismos humorales como celulares. En TH hay aumento en expresión de CXCL 10. Tomando como modelo una de las quimioquinas más estudiadas en ETA: CXCL 10. Son mayores los niveles de CXCL 10 cuando la función tiroidea está alterada. SE sugieren una fuerte contribución genética al desarrollo de la HTA, sugieren que la TH y otra AITD resultados tales como la producción de anticuerpos contra antígenos específicos de tiroides tiene una susceptibilidad heredada sustancial. HT parece ser una enfermedad poligénica con un modo complejo de herencia. En la actualidad, el CTLA-4 (el cromosoma 2q33), tiroglobulina (o Zfat) (8q24) y los genes HLA probables (6p21.3) son la única loci de susceptibilidad para la HTA y la autoinmunidad tiroidea. Los síntomas incluirán disminución de metabolismo basal y aumento de peso ya que las hormonas tiroideas dejaran de ejercer su efecto catabólico, así mismo se presentará disminución de la frecuencia cardiaca, piel seca, enlentecimiento de los movimientos, dificultad de habla, ralentización de la actividad mental, letargo y somnolencia, hinchazón periorbitaria, estreñimiento, pérdida de pelo y disminución menstrual.

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ABSTRACT Chronic Hashimoto's thyroiditis (TCH) is an autoimmune disease and is the leading natural cause of hypothyroidism. 10-15 times greater prevalence in females. The development of autoimmune thyroid failure is a multistep process, requiring multiple genetic and environmental anomalies. In the initial stage of the disease it is followed by a phase of maturation and clonal expansion of autoreactive T and B lymphocytes in the draining lymph nodes It is also known that iodine is important in such diseases as a state of severe iodine deficiency leads to a decrease of thyroid autoimmunity and thereby to an immunodeficient state. This hinders the generation of T cells and the production of autoreactive antibodies car. Among the most important antigens have to thyroglobulin which is the major protein synthesized in the thyroid, serves both the synthesis and storage of thyroid hormones; its importance lies in its autoantigenicidad. Furthermore we have thyroid peroxidase, the enzyme catalyzes the oxidation of iodide ion. Moreover, the base of an autoimmune reaction is given by the aberrant interaction between thyrocytes, antigen presenting cells (APCs) and T cells APCs are dendritic cells (DC). Lymphocyte infiltration is a remarkable feature in TH. The Departed nodes are organized in very similar to the secondary lymphoid follicles structures. They are called tertiary lymphoid organs. This includes both humoral and cellular mechanisms. In no increase in TH expression CXCL 10. Modeled after one of the most studied chemokine in ETA: 10. CXCL levels are higher CXCL 10 when thyroid function is impaired. SE suggest a strong genetic contribution to the development of hypertension, suggesting that TH AITD and other outcomes such as the production of antibodies against specific antigens of thyroid substantial inherited susceptibility. HT seems to be a polygenic disease with a complex mode of inheritance. Currently, the CTLA-4 (chromosome 2q33), thyroglobulin (or Zfat) (8q24) and probable HLA gene (6p21.3) are the only susceptibility loci for hypertension and thyroid autoimmunity. Symptoms include decreased basal metabolism and weight gain and thyroid hormones cease to exercise their catabolic effect, also decrease in heart rate, dry skin, slowed movements, difficulty speaking, slowing of mental activity is present , lethargy and sleepiness, periorbital swelling, constipation, hair loss and menstrual decline.

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2. INTRODUCCIÓN: La tiroiditis crónica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune y constituye la principal causa natural de hipotiroidismo. Fue descrita por primera vez en 1912 por el Dr. Hakaru Hashimoto, quien detectó la presencia de un infiltrado linfocitario que llamó struma linfomatoso en la tiroides de estos pacientes. Posteriormente, en 1956 Doniach y Roitt identificaron a la tiroglobulina como el principal autoantígeno que desencadenaba el proceso autoinmune; un año después se encontró un segundo autoantígeno en la fracción microsomal, conocido actualmente como peroxidasa tiroidea. Constituye un desorden genético de transmisión dominante caracterizado por una infiltración linfocitaria severa que causa destrucción de los folículos tiroideos causando una elevación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de las hormonas tiroideas, simultáneamente con disminución de la respuesta tisular a la acción de las hormonas tiroideas, hipotiroidismo; cuyos signos y síntomas más frecuentes son bocio, taquicardia sinusal, retraso del crecimiento, edad ósea retardada, hipoacusia sensorineural y trastornos del aprendizaje. Hoy en día, el diagnóstico de TCH se hace en relación a la palpación de una tiroides de tamaño normal o aumentado, de consistencia firme y gomosa, indolora, de bordes netos, superficie irregular; falla funcional tiroidea clínica o subclínica o por la presencia de altos niveles de anticuerpos antitiroideos en sangre (antiperoxidasa, antitiroglobulina o ambos). Sin embargo, no todos los pacientes con anticuerpos antitiroideos tienen la enfermedad, pues también pueden estar presentes en pacientes con enfermedad de Basedow Graves. El tratamiento está basado en la administración de hormonas tiroideas sintéticas para corregir el hipotiroidismo, según sea necesario. La cirugía se realiza cuando el bocio es lo suficientemente grande para causar compresión significativa de las estructuras cervicales circundantes, o cuando algunas zonas de la glándula tiroides presentan características de un nódulo cuya citología no puede determinarse como benigno. El objetivo de este trabajo es dar a conocer los mecanismos inmunológicos implicados en esta enfermedad que, sin bien es cierto no es muy frecuente, son de mucho interés para el desarrollo y aprendizaje de nuestro curso y de nuestra proyección como estudiantes de Medicina Humana.

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3. AUTOINMUNIDAD EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

La respuesta autoinmune en la tiroiditis de Hashimoto incluye tanto mecanismos humorales como celulares. Se detectan autoanticuerpos circulantes contra las distintas estructuras de la tiroides (pueden destruirla totalmente o bloquear la síntesis de las hormonas tiroideas) lo que nos conducirá a un estado de hipotiroidismo. Se estima que la prevalencia de la tiroiditis de Hashimoto es 10-15 veces mayor en el sexo femenino. Si bien puede aparecer a cualquier edad, el rango más afectado se sitúa entre los 30 y los 50 años, con el pico de incidencia en los hombres 10-15 años más tarde. La prevalencia global aumenta con la edad, tanto en los hombres como en las mujeres En el tejido se observa una infiltración difusa de células mononucleares de la serie linfocítico o fagocítica, células plasmáticas, macrófagos, así como células de Hurthle o células de Azkanazy (células foliculares en cambio de eosinófilos posiblemente debido a la respuesta celular contra la agresión y zonas de fibrosis). En su desarrollo intervienen factores ambientales y hormonales. Estos factores, en individuos genéticamente predispuestos, pueden llevar a disfunción tiroidea. En situaciones clínicas asociadas con disminución del estrés, pueden provocar activación de respuesta tipo Th1, llevando a inmunidad celular y por lo tanto destrucción de tirocitos. (TH). (Figura 1) El desarrollo de la insuficiencia autoinmune de la tiroides es un proceso de varios pasos, que requieren varias anomalías genéticas y ambientales a converger antes de que la enfermedad se desarrolle por completo, así tenemos:

 En el inicio de la enfermedad, las células del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, las células presentadoras de antígeno (APC), y particularmente las diferentes subclases de los macrófagos, se acumulan en la tiroides.  Las APC presentan autoantígenos tiroideos-específicos a las células T, conduciendo a la activación y expansión clonal de este último.

Por lo tanto, la etapa inicial de la enfermedad es seguida por una fase de expansión clonal y la maduración de linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfáticos de drenaje. Estos defectos inmunes se asocian con la presencia de haplotipos (combinación de alelos de diferentes loci de un cromosoma que son transmitidos juntos) particulares del MHC de clase II, pero otros genes reguladores inmunes (es decir, CTLA-4 y otros) están también involucrados.

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El yodo es un componente necesario de hormonogénesis normal de la tiroides, pues las hormonas tiroideas contienen grandes cantidades de yodo que deben ingerirse adecuadamente con la dieta; otro factor importante es la presencia de tiroglobulina (TG) una glicoproteína que contiene grandes cantidades de tirosina (aminoácido no esencial) que más tarde serán yodados para formar los precursores de las hormonas tiroideas. (Figura 2) El yodo puede promover reacciones inmunitarias antitiroideas por diferentes vías.

 Varios estudios sugieren que la yodación de TG es crucial para su reconocimiento por las células T reactivas.  El exceso de yodo puede afectar la molécula TG directamente, creando nuevos epítopos o exponer epítopos "crípticos".  Se ha demostrado que una molécula de tiroglobulina altamente yodada es un mejor inmunógeno de TG con bajo contenido de yodo. Por lo tanto, la tiroglobulina altamente yodada puede facilitar la captación y el procesamiento de antígenos por las APC.  Altas dosis de yodo, pueden afectar directamente a los macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y T, lo que resulta en la estimulación de la actividad de la mieloperoxidasa de los macrófagos, la aceleración de la maduración de las células dendríticas, aumentar el número de células T circulantes y estimular la producción de inmunoglobulina de células B.

Las cantidades excesivas de ion yoduro se oxidan rápidamente por la enzima tiroidoperoxidasa a su forma I2, generándose también cantidades excesivas de compuestos intermedios reactivos, tales como radicales de ácido y oxígeno hipoyodoso. Estos causan daños oxidativos, especialmente en la membrana celular del tirocito, por oxidación de los lípidos de membrana y proteínas causando finamente la necrosis del mismo. Por el contrario un estado de estado de deficiencia grave de yodo conduce a una disminución de la autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado inmunodeficiente. Esto dificulta la generación de células T y la producción de autoanticuerpos autorreactivos. Una afluencia de células dendríticas y los macrófagos de la tiroides puede ocurrir como consecuencia de eventos inflamatorios en la glándula. La infección temprana inespecífica de tirocitos puede ser debido a toxinas (por ejemplo yodo, etc.), o tal vez a una infección viral o bacteriana, que pueden llegar a estas células a la tiroides. Por otra parte, estas células inmunes son constituyentes normales de la tiroides que son capaces de regular el crecimiento y la función de los tirocitos a través de la interleucina-1 (IL-1) y las vías mediadas por IL-6. Una fase central se caracteriza por el reconocimiento de autoantígenos presentados por los linfocitos, seguido de una producción incontrolada aparente de las células T autorreactivas CD4 +, células CD8 + T citotóxicas y de inmunoglobulina G (IgG).

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Inicialmente, la producción de células autorreactivas y autoanticuerpos se produce en los ganglios linfáticos de drenaje, más tarde el tejido linfático se desarrolla a menudo directamente en la glándula tiroides. Este tejido está generalmente muy bien organizado, con cuerdas de TG – antiproductoras y la presencia de anticuerpos producidos por las células plasmáticas en la periferia.

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4. AUTOANTÍGENOS:

4.1 Tiroglobulina: Principal proteína sintetizada en el tiroides, sirve tanto en la síntesis y en el almacenamiento de las hormonas tiroideas. Las moléculas de TG en el humano contienen al menos cuatro sitios de síntesis de la hormona tiroidea de los residuos de tirosina yodados en las posiciones 5, 2553, 2567 y 2746. Los sitios de síntesis de la hormona y el contenido de yodo de TG juegan un papel importante en su autoantigenicidad. La TG es uno de los principales autoantígenos en los estudios de autoinmunidad de la tiroides y estudios serológicos han demostrado que hay al menos 40 epítopos antigénicos sobre TG humano. TG – anticuerpos se detectan en casi todos los pacientes con enfermedades autoinmunes tiroideas. Los anticuerpos antitiroglobulina también fueron reportados en hasta un 27% de los individuos normales. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado claramente que el patrón de reconocimiento epítopo de los anticuerpos anti – TG naturales se diferencian de la de anticuerpos anti – TG asociados. Se ha demostrado un patrón de reconocimiento epítopo restringido de sujetos con enfermedades tiroideas autoinmunes por anticuerpos anti – TG, en contraste con la reactividad policlonal observada en anticuerpos anti – TG de individuos sanos. La inducción es HLA – dependiente que implica una interacción entre la molécula de TG y las glicoproteínas del MHC. Además, las alteraciones de TG podrían explicar las interacciones entre factores genéticos y ambientales en la etiología de la tiroiditis de Hashimoto.

4.2 Peroxidasa tiroidea: Esta enzima cataliza la oxidación del ion yoduro a una especie de yodado que forma yodotirosina en una molécula de TG y posteriormente yodotironina. Los anticuerpos TPO son heterogéneos, hasta la fecha, alrededor de 180 anticuerpos TPO humanos se han clonado y secuenciado. 4.3 Otros autoanticuerpos: También se encontraron autoanticuerpos contra otros antígenos del tiroides específico tales como el receptor de tirotropina y symporter yoduro de sodio en el suero de los pacientes HT. Sin embargo, estos anticuerpos se producen a baja frecuencia y no parecen contribuir ningún poder diagnóstico de HT. En un paso final, destructiva de la tiroiditis de Hashimoto, las células T autorreactivas difusamente se acumulan en grandes cantidades y se infiltran en el parénquima de la tiroides.

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5. FORMACIÓN DE ESTRUCTURAS LINFÁTICAS TERCIARIAS: La base de una reacción autoinmune está dada por la interacción aberrante entre tirocitos, células presentadoras de antígenos (CPA) y células T. La presencia de CPA dentro de la tiroides de individuos susceptibles puede ser consecuencia de señales inflamatorias. Dichas señales inflamatorias pueden ser debidas a necrosis de células blanco por toxinas, infección viral, bacteriana, exceso de yodo, alteraciones en el microambiente o metabolismo de las células tiroideas. Las principales CPA son las células dendríticas (CD) que son móviles y migran de los tejidos periféricos a los órganos linfáticos vía sangre o linfa. Están especializadas en la captura de antígenos, y al madurar en respuesta al antígeno apropiado pierden esta capacidad y se hacen eficientes en la presentación antigénica y activación de células T. Inicialmente, la producción de Linfocitos T autoreactivos y autoanticuerpos tiene lugar en los nódulos linfáticos, pero más tarde se desarrolla tejido linfático localmente, en la misma tiroides. Los linfocitos T autoreactivos infiltran la tiroides y reclutan "in situ" células B y T CD8+, con formación de centros germinales ectópicos. Las células T CD4+ activadas liberan interferón γ (IFN γ) que induce expresión aberrante de Antígenos de Histocompatibilidad de Clase II sobre las células epiteliales tiroideas, estas presentan autoantígenos tiroideos a las células T CD4+, que al activarse, estimulan a través de la producción de citoquinas, la respuesta inmune celular y/o humoral. La infiltración linfocitaria es una característica remarcable en TH. Los infiltrados linfáticos se organizan en estructuras muy similares a los folículos linfoides secundarios. Se los denomina órganos linfoides terciarios. Los centros germinales intratiroideos contienen células B que se unen a autoantígenos tiroideos: TPO y TG. Las células B en los folículos linfoideos intratiroideos están en una ubicación privilegiada para capturar grandes cantidades de autoantígenos y presentarlos a los linfocitos T. Al estar fuera de los límites de los órganos linfáticos pueden obviar los mecanismos normales de tolerancia periférica. Estos folículos terciarios correlacionan con el título de Autoanticuerpos. En tiroides de pacientes con ETA se detectaron vénulas de endotelio alto y esto puede explicar cómo los linfocitos vírgenes ingresan dentro de las glándulas tiroideas. La expresión de moléculas de adhesión y quimioquinas confirma la capacidad de estos folículos de organizarse y autoperpetuarse.

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6. QUIMIOQUINAS: Superfamilia de citoquinas, dirigen la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde desempeñan sus funciones. Para cada quimioquina se han identificado más de un receptor, es decir que receptores individuales pueden reconocer una o varias quimioquinas. Los tirocitos estimulados por IFN γ; TNF α o IL – 1 secretan: -

CXCL 10 CXCL9 CCL2 CCL5

Estas quimioquinas que son potentes quimioatractantes de subpoblaciones específicas de linfocitos activados. Cuando se compara con linfocitos autólogos de sangre periférica, los linfocitos intratiroideos de pacientes con ETA muestran mayor expresión de los receptores de quimioquinas CXCR3 (receptor de CXCL-9, CXCL10 y CXCL11), CCR2 (receptor de CCL 2) y CCR5 (receptor de CCL5). Los tirocitos pueden estar involucrados en forma directa en la producción de quimioquinas que median la acumulación local de células T en ETA. Su expresión se correlaciona con la presencia de infiltrado inflamatorio, independientemente del diagnóstico clínico. En TH hay aumento en la expresión de CXCL 10. Tomando como modelo una de las quimioquinas más estudiadas en ETA: CXCL 10, las principales características en su expresión en TH son:  CXCL 10 en pacientes con tiroiditis de Hashimoto.  Los niveles séricos de CXCL 10 están aumentados.  Son mayores los niveles de CXCL 10 cuando la función tiroidea está alterada y sus valores se asocian con la severidad del hipotiroidismo, TSH y grado de hipoecogenicidad. 

CXCL 10 no correlaciona con los títulos de anticuerpos a TPO o TG.

El IFN γ producido por células Th1 induce la expresión por diferentes tipos de células de CXCL-9, CXCL-10 y CXCL-11. Estas quimioquinas pueden atraer y reclutar células Th1 vía receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y son coestimuladores selectivos de la producción de IFN γ por células T en respuestas antígeno – dependientes. CXCR3 e IFN γ amplifican la respuesta inmune de células Th1. (Figura 3)

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7. APOPTOSIS EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

Respuestas autoinmunes contra antígenos específicos son determinantes primarios en la autoinmunidad tiroidea. Otros mecanismos moleculares que incluyen la apoptosis de células pueden jugar un papel en la determinación de los resultados fenotípicos opuestos de AITD tal como la destrucción de la tiroides en HT y la hiperplasia de la tiroides en GD. Los linfocitos T auxiliares producen citoquinas que influyen tanto en las células inmunes y de destino a varios niveles. El predominio de Th1 o Th2 podría regular la supervivencia de tirocitos a través de la inducción de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. Mecanismos de Th1 mediada conducen a los tirocitos al agotamiento en la tiroiditis de Hashimoto a través de la participación de los receptores de muerte y de citoquinas reguladoras de vías de apoptosis. Se ha demostrado que la glándula tiroides normal actúa como un sitio inmunoprivilegiado, pues tiene mecanismos cuidadosamente regulados de la muerte celular y la autoprotección contra el ataque, por la infiltración de células T activadas inducidas por apoptosis. La apoptosis de la célula se produce en la glándula tiroides normal en un nivel bajo, a medida que se producen nuevos tirocitos, las células viejas se destruyen con el fin de mantener el volumen de la tiroides y la función normales. La desregulación de la apoptosis, que se determina débilmente por la susceptibilidad genética, puede conducir a procesos destructivos. La iniciación de un mecanismo de apoptosis fuera de control en las células de la tiroides puede ser causada por varias lesiones no genéticas que afectan a la expresión del inhibidor de la apoptosis molécula FasL Bcl-2 o membrana – ligando. Tirocitos de las glándulas tiroideas HT son capaces de hiperproducir Fas y FasL en sus superficies induciendo así la apoptosis. La IL 1β, abundantemente producida en las glándulas HT, induce la expresión de Fas en tirocitos normales, el entrecruzamiento de Fas que resulta en una apoptosis tirocito masiva, esto puede desempeñar un papel en la progresión de la tiroiditis de Hashimoto. La apoptosis mediada inmunológicamente por tirocitos está dirigida por células CD8 +. Los receptores en la célula diana se desencadenan por ligandos de linfocitos y/o factores solubles liberados que se entregan a la célula diana. Los receptores implicados en la apoptosis mediada inmunológicamente incluyen al receptor TNF R1, los receptores de receptores de muerte Fas y DR3 y DR4, mientras que los mediadores solubles incluyen sustancias tales como perforinas y TNF. La vía apoptótica común consiste en la posterior activación de las proteasas intracelulares específicas conocidas como caspasas. Estas son activadas en sí mismas por escisión proteolítica específica o pueden ser activadas por escisión realizada por otras caspasas.

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La cascada de caspasas en última instancia induce enzimas que destruyen progresivamente la célula y su material genético, finalmente conducen a la muerte celular. La apoptosis, o muerte celular programada, puede ser iniciada por unión a ligandos de muerte, tales como TNF, ligando relacionado con TNF-apoptosisinduced (TRAIL) y FasL, a la superficie celular. Esto a su vez se inicia en cascada de señales intracelulares de las caspasas. Varias vías de señalización de la apoptosis, iniciadas por moléculas tales como FasL y TRAIL, se ha demostrado que pueden ser activas en tirocitos y pueden estar implicadas en la tiroiditis destructiva. La apoptosis mediada por Fas parece ser un mecanismo general de la destrucción de células en AITD. En pacientes con EG, los niveles de Fas, FasL están reducidos, y los niveles de molécula antiapoptótica Bcl-2, la supervivencia celular a favor de la tiroides y la apoptosis de los linfocitos infiltrantes están aumentados. Por el contrario, la regulación de Fas, FasL y la expresión de Bcl-2 en el TC puede promover tirocito apoptosis a través homophylic interacciones Fas – FasL y una reducción gradual en el número de tirocitos conduce a hipotiroidismo. Es así como la tasa de tirocito apoptosis dicta el resultado clínico de la autoinmunidad de la tiroides. Aunque es raro en la tiroides normal, aumenta notablemente durante HT. Por lo tanto, la regulación de la supervivencia de tirocitos es un determinante patogénico crucial.

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8. GENÉTICA DE LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

8.1 Evidencia de la susceptibilidad genética a la tiroiditis de Hashimoto: Abundantes datos epidemiológicos (estudios basados en la población y en la familia; el estudio de los gemelos) sugieren una fuerte contribución genética al desarrollo de la HTA, sugieren que la TH y otra AITD resultados tales como la producción de anticuerpos contra antígenos específicos de tiroides tiene una susceptibilidad heredada sustancial. La HT parece ser una enfermedad poligénica con un modo complejo de herencia. Se espera que los genes inmunomoduladores desempeñen un papel importante en la predisposición y la modulación de la patogénesis de la tiroiditis de Hashimoto.

8.2 Otros genes: Debido a la prevalencia de autoinmunidad tiroidea en las mujeres, los genes relacionados con el género también podrían ser considerados como candidatos putativos de susceptibilidad HT. Algunos de estos genes, como el gen de la aromatasa de codificación CYP19 que participa en la síntesis de estrógenos, y los genes para los receptores de estrógenos – α (ESR1) y estrógenos – β (ESR2), se examinaron pero no mostró vinculación con HT. Los genes ESR1 y ESR2 demostraron ninguna asociación con AITD. Parece que la CYP19 y ambos genes del receptor de estrógeno no predisponen a HT y AITD. Otros genes específicos de género podrían contribuir a AITD. Una posible implicación de estos genes se ha demostrado con el descubrimiento de un locus en el cromosoma X que lo hace susceptible. En la actualidad, el CTLA-4 (el cromosoma 2q33), tiroglobulina (o Zfat) (8q24) y los genes HLA probables (6p21.3) son la única loci de susceptibilidad para la HTA y la autoinmunidad tiroidea.

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9. FISIOPATOLOGÍA:

La TH es la causa más frecuente de hipotiroidismo, por tanto las concentraciones de triyodotironina y tetrayodotironina o tiroxina se verán disminuidas; mientras que los niveles de TSH (hormona estimulante de tiroides) estarán aumentados por la retroalimentación negativa que se establece en el eje hipotálamo – hipófisis anterior – tiroides. (Figura 4). A menudo coexisten en el mismo paciente otras enfermedades autoinmunes asociadas, principalmente la diabetes mellitus tipo 1, la enfermedad celíaca, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y el vitíligo.

El hipotiroidismo suele ser de comienzo insidioso, con signos y síntomas que progresan lentamente durante meses o años. El curso temporal está influenciado por la rapidez del inicio y la gravedad del estado clínico de hipotiroidismo. La presentación de los pacientes con hipotiroidismo puede ser subclínica, sin síntomas, y puede ser detectada simplemente a partir del análisis de rutina de la función tiroidea. El hallazgo habitual es un nivel elevado de TSH.

El aumento compensatorio a principios de TSH tiende a mantener una función casi normal de la tiroides y mantiene al paciente en un estado eutiroideo. Con mayor frecuencia, los pacientes se presentan con síntomas inespecíficos sugestivos de hipotiroidismo manifiesto. En los pacientes con larga data, el hipotiroidismo severo puede presentarse en este tipo de coma, precipitado por un poco de estrés grave o infección.

Los síntomas incluirán disminución de metabolismo basal y aumento de peso, ya que las hormonas tiroideas dejarán de ejercer su efecto catabólico, así mismo se presentará disminución de la frecuencia cardíaca, piel seca, enlentecimiento de los movimientos, dificultad para el habla, ralentización de la actividad mental, letargo, somnolencia, hinchazón periorbitaria, estreñimiento, pérdida de pelo y disminución menstrual. Si se deja sin tratamiento, el hipotiroidismo causado por la enfermedad de Hashimoto puede producir complicaciones graves, tales como:

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Bocio, que puede interferir con la capacidad de tragar o respirar. Problemas cardíacos como agrandamiento del corazón o fallo cardíaco. Problemas mentales como depresión, disminución del deseo sexual y entorpecimiento de las funciones mentales.

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Coma por mixedema, una enfermedad poco común y potencialmente mortal que puede ocurrir si el hipotiroidismo se deja sin tratar por mucho tiempo. La

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coma por mixedema requiere tratamiento de emergencia. Defectos congénitos: Los bebés de mujeres que tienen hipotiroidismo y no han recibido tratamiento son más propensos a nacer muertos o prematuros. Además, pueden tener un cociente intelectual bajo debido a que el cerebro no se desarrolló bien en el útero.

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10. CONCLUSIONES

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La tiroiditis crónica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune que constituye un desorden genético de transmisión dominante. La TCH se caracteriza por una infiltración linfocitaria severa que causa destrucción de los folículos tiroideos provocando una elevación de la hormona estimulante del tiroides (TSH). La respuesta autoinmune en la tiroiditis de Hashimoto incluye tantos mecanismos humorales, celulares, ambientales y hormonales. La prevalencia de la tiroiditis de Hashimoto es mayor en el sexo femenino y va aumentando con la edad. La etapa inicial de la enfermedad es seguida por una fase de expansión clonar y la maduración de linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfáticos de drenaje. El yodo es un componente necesario de hormonogénesis normal de la tiroides sin embargo puede promover a reacciones inmunitarias antitiroideas por diferentes vías. El yodo en un estado de deficiencia conduce a una disminución de la autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado inmunodeficiente. La base de una reacción autoinmune está dada por la interacción entre los tirocitos, células presentadoras de antígenos y células T. Cuando hay una desregulación de la apoptosis, que se determina débilmente por la susceptibilidad genética, puede conducir a procesos destructivos. La enfermedad de Hashimoto puede tener complicaciones graves si se deja sin tratamiento como problemas cardíacos, mentales, mixedemas, defectos congénitos, entre otros.

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Sobre el diagnóstico, en primera instancia se realiza un examen físico con la intención de encontrar alguna anomalía y, luego se realiza un examen de laboratorio para encontrar alguna falla funcional tiroidea o presencia de altos niveles de anticuerpos antitiroideos en sangre (antiperoxidasa, antitiroglobulina o ambos). Sin embargo es necesario más exámenes para tener un diagnostico concreto.

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El tratamiento se puede realizar administrando hormonas tiroideas o en otros casos más extremos, la cirugía.

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Se ha determinado que la glándula tiroides normal tiene mecanismos cuidadosamente regulados de la muerte celular y la auto-protección contra el ataque por la infiltración de células T, sin embargo en la Tiroiditis de Hashimoto existe un mecanismo de apoptosis fuera de control en las células de la tiroides que puede ser causada por varias lesiones no genéticas que afectan a la expresión del inhibidor de la apoptosis molécula FasL Bcl-2.

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La regulación de la supervivencia tirocito es un determinante patogénico crucial. Es una característica remarcable de la tiroiditis de Hashimoto la infiltración linfocitaria en la tiroides. La infiltración linfocitaria es una característica remarcable en TH. Los infiltrados linfáticos se organizan como los folículos linfoides secundarios. Se los denomina órganos linfoides terciarios. En la Tiroiditis de Hashimoto hay aumento en expresión de CXCL 10, que atraen y reclutan células Th1 vía receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y son coestimuladores selectivos de la producción de IFN γ por células T en respuestas antígeno – dependientes.

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11. BIBLIOGRAFÍA:

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12. ANEXOS:

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Figura 1. La autoinmunidad en la tiroiditis de Hashimoto

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Figura 2. Etapas de la síntesis de hormonas tiroideas en las células foliculares de la tiroides.

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Figura 3

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Figura 4. Regulación de las hormonas tiroideas.

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